KR20090012150A - 아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

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앤드류 윌슨 왕
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에어 프로덕츠 앤드 케미칼스, 인코오포레이티드
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Abstract

본 명세서에서 본 발명은 알코올성 유기 화합물의 아미노벤조에이트 에스테르 제조 방법을 제공한다. 일 양상에서, (a) 알킬 아미노벤조에이트, 알코올 시약 및 적절한 트랜스에스테르화 촉매를 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계; (b) 반응 혼합물에 보조 알코올을 도입하는 단계; 및 (c) 반응 혼합물을 아미노벤조에이트 에스테르를 포함하는 최종 생성 혼합물을 생성하기에 효과적인 조건에 노출시키는 단계를 포함하는 아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법이 제공된다.

Description

아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING AMINOBENZOATE ESTERS}
본 발명은 일반적으로 아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 일반적으로 하나 이상의 히드록실기를 함유하는 알코올성 유기 화합물의 아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 알코올성 유기 화합물은 2 내지 300개의 반복 단위를 갖는 올리고머 또는 폴리머 골격을 갖는다.
아미노벤조에이트 에스테르는 이에 한정되는 것은 아니지만 에폭시계 재료용 강화제(toughener) 또는 유연제(flexibilizer), 몰딩 제품, 주조가능한 엘라스토머, 접착제 및 코팅과 같은 다양한 분야에서 올리고머 아민 경화제(curative)로서 유용하다. 이러한 유기 에스테르를 생성하는 반응은 통상적으로 반응식 1에 나타내는 것과 같은 트랜스에스테르화 반응이고, 여기서 알킬 아미노벤조에이트(1)는 촉매(나타내지 않음)의 존재 하에서 알코올 시약(2)과 반응하여, 아미노벤조에이트 에스테르(3) 및 상응하는 부산물인 알킬 알코올(4)을 형성한다. 이러한 반응은 통상적으로 과량의 일 반응물이 사용되고, 생성물이 예를 들어, 증류 또는 분별에 의 해 반응 혼합물로부터 제거되는 경우에 거의 완전히 진행되는 평형 반응이다.
Figure 112008053571317-PAT00001
아미노벤조에이트 에스테르를 제조하는데 사용될 수 있는 알킬 아미노벤조에이트 중 하나는 벤조카인이라고도 알려진 에틸 4-아미노벤조에이트이다. 그러나, 에틸 4-아미노벤조에이트의 비교적 높은 증기압은 반응 혼합물로부터 이를 손실시켜 아미노벤조에이트 에스테르 최종 생성물의 수율의 감소를 가져올 뿐만 아니라, 반응 장치 내에 고체 에틸 4-아미노벤조에이트를 침착시킬 수 있다. 그 결과, 통상적 산업적 실시에서는 부탐벤이라고도 알려진 부틸 4-아미노벤조에이트와 같은 휘발성이 더 낮은 시약을 사용하고, 이는 반응 혼합물에 별도로 첨가되거나, 제자리에서(in situ) 반응 혼합물 내에서 형성될 수 있다. 아미노벤조에이트 에스테르를 제조하는데 부틸 4-아미노벤조에이트를 사용하는 것은 몇몇 단점이 있다. 현재, 부틸 4-아미노벤조에이트는 에틸 4-아미노벤조에이트보다 경제성이 더 낮은 시약이다. 또한, 알코올 시약과 부틸 4-아미노벤조에이트와의 반응은 에틸 4-아미노벤조에이트와의 반응보다 상당히 더 느리다.
반응 혼합물로부터 에틸 4-아미노벤조에이트의 손실을 방지하기 위한 다른 방안은 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 자일렌을 반응 혼합물 내로 도입하는 것일 수 있다. 탄화수소 용매는 환류를 제공하여, 반응 혼합물 내의 시약을 유지시키고 반응 효율성을 개선시킨다. 그러나, 이러한 용액은 예를 들어, 스트리핑 등에 의해 이러한 용매를 최종 생성물로부터 제거하는 추가 단계를 일반적으로 요구한다. 또한, 이러한 용매의 대부분이 건강에 유해하고, 이의 화학적 특성이 반응에 존재하는 시약, 부산물, 및 생성물과 꽤 다르기 때문에, 이를 매우 낮은 수준으로 제거하여 상업적으로 이용가능한 제품을 생성하는 것이 일반적으로 요구된다.
아미노벤조에이트 에스테르 및 다른 유기 에스테르의 제조는 당업계에 공지되었지만, 아미노벤조에이트 에스테르를 제조하는 개선된 방법이 여전히 당업자에 의해 시도되고 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,111,129호 또는 '129 특허는 폴리우레탄 우레아 제조용 경화 제제로 유용한 알칸디올-디아미노벤조에이트의 제조를 교시한다. 알칸디올-디아미노벤조에이트는 트랜스에스테르화 촉매의 존재 하에서 알킬-p-아미노벤조에이트와 비폴리머화 디올(통상적으로, 알킬-p-아미노벤조에이트:디올 = 2:1 이상의 화학량론적 비)의 트랜스에스테르화 반응에 의해 제조된다. '129 특허는 반응에 사용될 수 있는 알킬-p-아미노벤조에이트로서 벤조카인을 개시한다. '129 특허는 알코올을 사용한 결정화에 의한 알칸디올-디아미노벤조에이트 생성물의 이어지는 정제를 더 교시한다.
유사하게, 미국 특허 제4,732,959호 또는 '959 특허는 폴리이소시아네이트와 폴리에스테르 폴리올의 p-아미노벤조에이트 유도체와의 반응에 의한 폴리(우레탄)우레아미드의 제조를 교시한다. 후자의 유도체는 아미노벤조산 알킬 에스테르와 폴 리에스테르폴리올의 트랜스에스테르화에 의해 제조된다. '959 특허의 실시예 1은 에틸 p-아미노벤조에이트 또는 벤조카인과 락톤형 폴리에스테르폴리올의 트랜스에스테르화 반응 및 반응의 부산물, 또는 형성된 에탄올의 제거를 교시한다. 실시예 1은 또한 3시간 동안 진공에서 200℃로 혼합물을 가열함으로써 반응하지 않은 벤조카인을 반응 혼합물로부터 제거하여, 폴리에스테르폴리올 유도체를 생성하는 것을 교시한다.
미국 특허 제5,792,800호 또는 '800 특허는 고무-와이어 접착 프로모터로서 아미노벤조에이트 에스테르를 사용하는 것을 언급한다. '800 특허의 실시예 1은 혼합 자일렌을 함유하는 반응 혼합물 내에서 1:1의 화학량론적 비로 벤조카인과 1-옥타데카놀을 트랜스에스테르화 반응시켜 옥타데실-4-아미노벤조에이트를 제조하는 것을 개시한다.
참조문헌 M.G. Abdullaev, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 35 No. 10 (2001), pp. 556-559의 "Development of the Method of Novacain Production" 또는 "Abdullaev"는 수소화 및 트랜스에스테르화 반응 모두에 활성인 촉매 시스템을 사용하여 수소화 및 트랜스에스테르화 반응을 동시에 수행함으로써, 출발 시약으로서 에틸 p-니트로벤조에이트를 사용하여 노보카인을 합성하는 것을 교시한다. 동시 반응은 비교적 낮은 온도 또는 45℃ 근방에서 수행된다. 이러한 비교적 낮은 온도 때문에, 반응 혼합물 내의 에틸 4-아미노벤조에이트의 휘발성 및 반응 장치 내의 고체 에틸 4-아미노벤조에이트의 침착을 고려하지 않아도 된다.
따라서, 알킬 아미노벤조에이트의 휘발성과 연관되는, 수율의 손실, 느린 반 응 시간, 및/또는 공정상의 문제점 없이 알킬 아미노벤조에이트를 사용하여 알코올성 유기 화합물의 아미노벤조에이트 에스테르를 제조하는 방법이 요구된다.
발명의 요약
일 양상에서, 본 발명은 이러한 요구를 만족시키는 식 (I) (NH2C6H4COO)xR2(OH)y[여기서, R2는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된, 3 내지 300개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 및/또는 알킬렌기이며, x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 100 사이의 수이고, x 또는 y가 동시에 0일 수는 없음]를 포함하는 알코올성 유기 화합물의 아미노벤조에이트 에스테르를 제조하는 개선된 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(a) 식 (II) NH2C6H4COOR1[여기서, R1은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기임]를 포함하는 알킬 아미노벤조에이트, 식 (III) (HO)nR2[여기서, R2는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된, 3 내지 300개의 탄소 원자를 갖는 알킬 및/또는 알킬렌기이고, n은 "x + y"의 합임]를 포함하는 알코올 시약 및 알킬 아미노벤조에이트와 아미노벤조에이트 에스테르의 증기압보다 높은 증기압을 갖는 보조 알코올을 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계, 및
(b) 반응 혼합물을 아미노벤조에이트 에스테르를 포함하는 최종 생성 혼합물을 생성하기에 효과적인 조건에 노출시키는 단계.
다른 양상에서, (a) 알킬 아미노벤조에이트 및 알코올 시약을 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계; (b) 보조 알코올을 반응 혼합물에 도입하는 단계로서, 보조 알코올이 알킬 아미노벤조에이트의 끓는점 및 아미노벤조에이트 에스테르의 끓는점보다 낮은 끓는점을 갖는 것인 단계; 및 (c) 아미노벤조에이트 에스테르를 포함하는 최종 생성 혼합물을 생성하기에 충분한 시간 동안 반응 혼합물을 120℃ 이상의 온도로 가열하는 단계를 포함하는 아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법이 제공된다.
또 다른 양상에서, (a) 알킬 아미노벤조에이트 및 알코올 시약을 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계; (b) 보조 알코올을 반응 혼합물에 도입하는 단계로서, 반응 혼합물 내의 보조 알코올의 적어도 일부가 반응하여 알코올 부산물을 생성하고, 알코올 부산물은 보조 알코올의 증기압보다 높은 증기압을 갖는 것인 단계; 및 (c) 반응 혼합물을 아미노벤조에이트 에스테르를 포함하는 최종 생성 혼합물을 생성하기에 효과적인 조건에 노출시키는 단계를 포함하는 아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법이 제공된다. 특정 구체예에서 반응 혼합물 내의 보조 알코올의 적어도 일부가 반응하여 알코올 부산물을 형성하고, 알코올 부산물은 보조 알코올의 증기압보다 높은 증기압을 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 기술된 방법은 반응 혼합물로부터 알킬 아미노벤조에이트 시약의 손실로 인한 수율의 손실, 느린 반응 시간, 및/또는 공정상의 문제점을 피할 수 있는, 알킬 아미노벤조에이트로부터 알코올성 유기 화합물의 아미노벤조에이트 에스테르를 제조하는 개선된 방법이다. 본 명세서에 기술된 방법은 알킬 아미노벤조에이트의 끓는점 및 아미노벤조에이트 에스테르의 끓는점보다 낮은 끓는점을 갖는 보조 알코올을 반응 혼합물 내로 도입함으로써 이러한 문제점을 피한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "보조 알코올"은 알킬 아미노벤조에이트 시약과 반응하여 반응 혼합물 내의 알코올 시약 및 자신보다 더욱 휘발성인 알코올 부산물을 형성하는 알코올을 나타낸다.
특정 일 구체예에서, 반응 혼합물에 첨가되는 보조 알코올은 1-부탄올이고, 알킬 아미노벤조에이트는 에틸 4-아미노벤조에이트이다. 1-부탄올 보조 알코올은 에틸 4-아미노벤조테이트보다 더 휘발성이고, 따라서 반응 혼합물 내의 알코올 시약은 환류를 제공한다. 이론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니나, 이러한 환류는 에틸 4-아미노벤조에이트가 반응 혼합물을 이탈하는 것과 오버헤드 배관 및 장치에 고체 침착이 형성되는 것을 방지하는 것으로 생각된다. 또한, 1-부탄올의 적어도 일부는 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응하여, 알코올 부산물 또는 에탄올을 생성한다. 1-부탄올의 휘발성이 에탄올보다 더 낮기 때문에, 1-부탄올의 유의한 손실 없이도 에탄올이 반응 혼합물로부터 선택적으로 제거될 수 있다. 특정 구체예에서, 대부분의 에탄올 부산물의 제거가 일단 완료되면, 1-부탄올을 제거할 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법은 현재까지 사용가능한 다른 방법들에 비해 하나 이상의 또는 하기의 이점을 제공한다. 첫째로, 상기 방법은 비교적 값이 싼 시약의 사용을 허용한다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 상기 방법은 일반적으로 사용되는 시약인 부틸 4-아미노벤조에이트 대신 에틸 4-아미노벤조에이트 시약을 사용할 수 있다. 현재까지, 에틸 4-아미노벤조에이트가 부틸 4-아미노벤조에이트보다 비용적으로 더 유리하다. 둘째로, 본 명세서에 기술된 방법은 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 헥산 등과 같은 탄화수소 용매의 사용을 피할 수 있다. 대신에, 본 명세서에 기술된 방법에서, 알킬 벤조에이트와 보조 알코올의 반응의 부산물(예를 들어, 에틸 4-아미노벤조에이트와 보조 알코올인 1-부탄올 간의 반응의 부산물인 에탄올)은 더욱 쉽게 최종 생성 혼합물로부터 제거되고 그리고/또는 최종 생성 혼합물 내의 유해 불순물로서 존재하지 않는다. 보조 알코올은 반응 중에 반응 혼합물 내의 환류를 제공하고, 탄화수소 용매와 달리 알킬 아미노벤조에이트와 더욱 반응하여 반응 혼합물 내에 존재하는 알킬 아미노벤조에이트의 양을 감소시키는 것으로 생각된다. 특정 구체예에서, 보조 알코올 자체 및 보조 알코올과 알킬 아미노벤조에이트와의 반응에 의해 생성된 알코올 부산물은 증류, 분별, 스트리핑, 또는 다른 수단을 사용하여 반응 혼합물로부터 쉽게 제거될 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법은 또한 에틸 4-아미노벤조에이트와 같은 알킬 아미노벤조에이트의 반응기로부터의 손실 위험 및/또는 고체 알킬 아미노벤조에이트 및 이의 반응 생성물의 반응 장치에의 침착 위험을 감소시킨다.
반응식 2는 아미노벤조에이트 에스테르(3)를 함유하는 최종 생성 혼합물을 형성하는데 사용되는 본 명세서에 기재된 방법의 일 구체예를 나타낸다. 반응식 2에서, 알킬 아미노벤조에이트(1) 및 알코올 시약(2)이 반응 혼합물을 형성한다. 식 R3OH[여기서, R3는 알킬 아미노벤조에이트(1) 및 아미노벤조에이트 에스테르(3) 둘 모두의 끓는점보다 낮은 끓는점을 갖고, 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 알킬렌기를 나타냄]를 갖는 보조 알코올(5)이 반응 혼합물 내로 도입된다. 보조 알코올(5)은 알킬 아미노벤조에이트(1) 및 알코올 시약(2)와 반응하여, 알코올 부산물(4)을 형성한다. 보조 알코올(5) 및 알코올 부산물(4)은 증류, 분별, 스트리핑, 또는 다른 수단을 사용하여 반응 혼합물로부터 쉽게 제거될 수 있다. 보조 알코올(5) 및 알킬 아미노벤조에이트(1)와의 반응에 의해 생성된 부산물 알코올(4)의 제거를 촉진하기 위하여, 반응의 일부를 부분 또는 완전 진공 하에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
Figure 112008053571317-PAT00002
반응 혼합물은 하나 이상의 알킬 아미노벤조에이트를 함유한다. 적절한 알킬 아미노벤조에이트는 식 (II): NH2C6H4COOR1를 갖는 것을 포함한다. 식 (II)에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄의, 1 내지 20, 또는 1 내지 12, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 부분, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 및 이의 이성질체이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 또한 할로알킬, 알카릴, 또는 아랄킬과 같은 다른 기를 함유하는 알킬 부분에도 사용된다. 특정 구체예에서, 알킬 아미노벤조에이트는 메틸 4-아미노벤조에이트, 부틸 4-아미노벤조에이트, 에틸 4-아미노벤조에이트, 또는 이의 조합일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 알킬 아미노벤조에이트는 에틸 4-아미노벤조에이트이다. 반응 혼합물 내에 존재하는 알킬 아미노벤조에이트의 양은 알코올 시약의 폴리올 히드록실기의 1 당량에 대해 0.1 내지 2.0, 또는 0.5 내지 1.1, 또는 0.8 내지 1.0 당량의 범위일 수 있다.
특정 바람직한 구체예에서, 알킬 아미노벤조에이트는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 구체예에서, 알킬기 내에 더 적은 탄소 원자를 갖는 알킬 아미노벤조에이트의 사용은 반응 시간을 단축시켜 최종 생성 혼합물을 생성한다. 예를 들어, 알킬 아미노벤조에이트 시약이 부틸 4-아미노벤조에이트가 아니라 에틸 4-아미노벤조에이트인 구체예에서, 에틸 4-아미노벤조에이트와 알코올의 반응시간은 부틸 4-아미노벤조에이트와 알코올의 반응시간보다 실질적으로 더 짧다. 이러한 구체예에서, 저분자량 알킬 아미노벤조에이트는 고 분자량 알킬 4-아미노벤조에이트보다 높은 고유 반응 속도를 제공할 뿐만 아니라, 지속적 환류를 제공하기 위해 보조 알코올이 반응 혼합물 내로 도입되는 경우에 반응 혼합물로부터 알킬 아미노벤조에이트의 손실 없이 더 높은 온도, 예를 들어, 120 ℃ 이상의 온도에서 반응이 수행될 수 있어, 반응 시간이 더욱 감소된다.
반응 혼합물은 또한 하나 이상의 알코올 시약을 함유한다. 알코올 시약의 분자량은 60 내지 10000, 또는 200 내지 5000, 또는 500 내지 2000의 범위일 수 있다. 알코올 시약의 예는 올리고머 또는 폴리머 알코올 또는 폴리올, 예를 들어, 폴리(테트라히드로퓨란), 폴리(프로필렌 글리콜), 1,4-부탄디올, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 알코올 시약의 예는 식 (III): (OH)nR2[여기서, R2는 치환 또는 비치환될 수 있는, 알킬 및/또는 알킬렌기의 임의의 선형 또는 분지형 조합일 수 있고, n은 결합된 히드록실기의 수임]를 갖는 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치환된"은 하나 이상의 다른 기본 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 및/또는 탄소 원자 이외의 다른 원자를 함유할 수 있는 알킬 및/또는 알킬렌기를 의미한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 알킬 및/또는 알킬렌기는 산소 원자로 치환될 수 있다. 적절한 R2기의 예는 -(CH2)11-CH3, -CH2-CH2-CH2-, -[CH2-CH2-CH2-CH2-O]m-CH2-CH2-CH2-CH2-, 및 -[CH2-CH2-O]m-CH2-CH2-(상기 식에서, m은 반복 단위의 수를 나타냄)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 알코올은 폴리(테트라히드로퓨란)이다. 본 명세서에 기재된 방법에서, 보조 알코올 및 알코올 부산물의 우선적 제거가 가능하도록 알코올이 충 분히 비휘발성인 것이 바람직하다. 즉, 반응 혼합물 내에 사용된 알코올 시약은 바람직하게는 반응 혼합물 내의 하나 이상의 시약, 알코올 부산물 및 보조 알코올보다 높은 끓는점을 갖는다. 예를 들어, 일 구체예에서, 반응 혼합물은 에틸 4-아미노벤조에이트, 수산기가(hydroxyl number)가 112 mg KOH/g인 폴리(테트라히드로퓨란), 및 1-부탄올을 함유한다. 이러한 구체예에서, 폴리테트라히드로퓨란은 1-부탄올의 정상 끓는점 또는 116℃ 및 82℃인 에탄올 또는 에틸 4-아미노벤조에이트와 1-부탄올 간의 반응의 알코올 부산물의 정상 끓는점보다 높은 150℃의 온도에서 10 mm 수은보다 낮은 증기압을 갖는다.
본 명세서에 기술된 방법에서, 알킬 아미노벤조에이트와 알코올 시약 사이의 반응의 적어도 일부는 하나 이상의 보조 알코올의 존재하에서 일어난다. 보조 알코올은 반응 혼합물 자체 내에 존재할 수 있고, 또는 알킬 아미노벤조에이트와 알코올 시약의 반응이 개시되기 전, 도중, 및/또는 후에 도입될 수 있다. 이와 관련하여, 완전한 알코올 충전, 또는 이의 일부가 반응의 시작 전에, 반응 단계 중에 계속해서, 또는 이의 조합으로 첨가될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 보조 알코올은 식 R3OH[여기서, R3는 1 내지 14개, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알킬렌기, 예를 들어, n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, n-프로판올, 메탄올, 2-프로판올, 프로판올, 이소부탄올, 펜탄올, 이소아밀알코올, 2-에틸-1-헥산올, 2-메틸-1-부탄올 및 이의 조합이나, 이에 한정되지는 않음]를 갖는 알코올이다. 상기한 것 중, 보조 알코올 자체 및/또는 보조 알코올과 반응 혼합물 내의 하나 이상의 시 약의 반응의 알코올 부산물이 최종 생성물을 손상시키지 않으면서 최종 생성 혼합물로부터 쉽게 제거되는 것이 바람직하다. 대안적 구체예에서, 보조 알코올은 최종 생성 혼합물 내에 최종 생성 혼합물의 5 중량 퍼센트 이하, 또는 최종 생성 혼합물의 0.5 중량 퍼센트 이하의 양으로 존재할 수 있다. 반응 혼합물 내에 존재하는 보조 알코올의 양은 알킬 아미노벤조에이트 1 몰당 0.1 내지 5.0, 또는 0.1 내지 2.0, 또는 0.5 내지 2.0 몰의 범위일 수 있다. 특정 일 구체예에서, 반응 혼합물 내의 보조 알코올:알킬 아미노벤조에이트의 화학량론적 비는 1.0:1.0이다.
알코올 시약과 알킬 아미노벤조에이트와의 반응은 트랜스에스테르화 반응에 적절한 촉매의 존재하에서 일어난다. 반응 혼합물 내에 존재하는 촉매의 양은 알킬 아미노벤조에이트와 알코올 시약 사이의 반응을 촉진하기에 충분한 양이고, 약 0.001 내지 약 10 중량 퍼센트, 또는 약 0.001 내지 약 5 중량 퍼센트, 또는 약 0.005 내지 약 0.01 중량 퍼센트의 범위일 수 있다. 본 명세서에 기술하는 방법에 사용될 수 있는 적절한 트랜스에스테르화 촉매의 예는 주석 옥토에이트, 주석 옥살레이트, 디부틸틴디라우레이트, 디옥틸틴디라우레이트, 디부틸틴디-2-에틸헥소에이트, 테트라이소프로필 티타네이트, 테트라부틸 티타네이트, 테트라키스-2-에틸헥실 티타네이트, 디부틸틴디라우릴 머캅타이드, 디부틸틴디이소옥틸머캅토 아세테이트, 디옥틸틴디라우릴 머캅타이드, 디메틸틴디라우릴 머캅타이드, 디메틸틴디이소옥틸머캅토 아세테이트, 디부틸틴 옥사이드, 부틸 주석산, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
반응 혼합물은 알킬 아미노벤조에이트 에스테르를 함유하는 최종 생성 혼합 물을 생성하기에 충분한 조건에 노출된다. 특정 구체예에서, 최종 생성 혼합물은 주 성분으로서 식 (I): (NH2C6H4COO)xR2(OH)y[여기서, R2는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된, 3 내지 300개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 및/또는 알킬렌기이고, x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 100 사이의 수이고, x 및 y는 동시에 0일 수는 없음]을 갖는 알킬 아미노벤조에이트 에스테르를 함유한다. 식 (I)에서, x는 에스테르화된 수산기의 수이고, y는 에스테르화되지 않은 수산기의 수이다. 알코올 시약이 식 (III) 또는 (OH)nR2를 갖는 구체예에서, 식 (I)의 "x+y"의 합은 히드록실 단위의 총 수 또는 식 (III)에서의 'n'과 같다. 최종 생성 혼합물은 순수 에스테르(예를 들어, 상기 식에서 y=0)를 함유하거나 또는 화합물의 알코올 작용기가 다양한 정도로 에스테르화된 종의 혼합을 함유할 수 있다. 후자의 구체예에서, 최종 생성 혼합물은 부분적 및 전체적으로 에스테르화된 물질 (NH2C6H4COO)x(OH)n- xR2 모두를 함유하여, x가 1 내지 n 또는 반응 혼합물에 충전되는 알코올 시약의 히드록실기의 수일 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법이 수행될 수 있는 여러 방법이 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 반응 혼합물은 이에 함유되는 시약이 반응하여 최종 생성 혼합물 및 반응 혼합물 내에 함유되는 시약 및 반응 용매의 하나 이상의 부산물을 형성하기에 충분한 시간 및 온도로 가열된다. 반응 혼합물 내에 함유되는 시약에 따라, 반응 온도는 80℃ 내지 200℃, 또는 120℃ 내지 200℃, 또는 120℃ 내지 180℃의 범위일 수 있다. 반응 시간은 약 0 시간 또는 즉시 내지 약 100 시간, 또는 약 0 시간 내지 약 60 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 48 시간의 범위 일 수 있다. 특정 구체예에서, 알킬 아미노벤조에이트 에스테르는 증류, 크로마토그래피, 재결정, 및/또는 적정과 같은 표준 방법에 의해 최종 생성 혼합물로부터 제거될 수 있다. 다른 구체예에서, 최종 생성 혼합물 내의 알킬 아미노벤조에이트 에스테르의 퍼센트 수율은 추가 공정 단계가 필요없을 정도로 충분히 높을 수 있다. 이러한 또는 다른 구체예에서, 물질의 휘발성 때문에 최종 생성 혼합물 내에 존재하는 반응하지 않은 물질의 양은 충분히 낮을 수 있고(예를 들어, 최종 생성 혼합물의 5 중량% 이하), 또는 물질이 생성물 내에 허용가능한 불순물이기 때문에 최종 생성 혼합물 내에 남아 있을 수 있다.
일 구체예에서, 시약(예를 들어, 알킬 아미노벤조에이트, 알코올 시약, 보조 알코올, 및 트랜스에스테르화 촉매)은 알킬 아미노벤조에이트와 보조 알코올, 알코올 시약, 또는 둘 모두와의 유의한 반응을 달성하기에 충분한 시간 동안 전체 환류 조건 하에서 적절한 온도 및 압력에서 반응할 수 있다. 이러한 전환은 일단 반응기 내의 알킬 아미노벤조에이트의 농도가 휘발성이 더 이상 공정가능성 또는 수율의 측면에서 문제가 되지 않을 정도로 감소되는 것으로 충분하다. 이러한 반응은 전형적으로 평형에 의해 제한되기 때문에, 이러한 구체예에서 알킬 아미노벤조에이트 농도의 목적하는 감소를 달성하기 위해 더 높은 수준의 보조 알코올을 사용하는 것이 필요할 것이다. 일단 알킬 아미노벤조에이트의 이러한 고갈이 달성되면, 평형 제한을 제거하고 목적하는 반응을 진행시키기 위해, 환류가 제거되고 보조 알코올 및 알코올 부산물 모두가 오버헤드 응축물로 제거될 수 있다.
특정 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 증류 방법을 사용하여 수행된다. 이러한 구체예에서, 적어도 일부의 보조 알코올이 반응 혼합물 내에 남아 있으면서도 보조 알코올 및 하나 이상의 시약 사이의 반응 부산물이 선택적으로 제거될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물이 에틸 4-아미노벤조에이트 및 1-부탄올을 함유하는 구체예에서, 에탄올(에틸 4-아미노벤조에이트 및 1-부탄올 및/또는 알코올 시약 사이의 반응의 부산물)이 우선적으로 반응 혼합물로부터 제거되고, 1-부탄올이 환류되도록 오버헤드 증기가 분별될 수 있다. 이러한 구체예에서, 바람직하게는 반응기 및 컬럼 사이의 모든 배관이 환류에 의해 젖어서(또는 에틸 4-아미노벤조에이트의 녹는점, 88℃ 이상을 유지하여), 고체 에틸 4-아미노벤조에이트의 침착이 최소화되도록 증류 장치가 배열된다. 이러한 구체예에서, 에탄올 부산물은 먼저 반응 혼합물로부터 우선적으로 제거되고, 이어서 1-부탄올 보조 알코올로부터 제거된다. 일단 대부분의 알코올 부산물이 분별 증류에 의해 제거되면, 평형 제한을 제거하고 목적하는 반응을 진행시키기 위해, 환류는 제거되고 보조 알코올 및 잔류량의 부산물 알코올 모두가 오버헤드 응축물로서 제거될 수 있다. 이러한 구체예에서, 1-부탄올 보조 알코올이 응축된 오버헤드는 이어지는 배치(batch)에서 재사용될 수 있을 정도로 충분히 순수할 것이다.
본 명세서에서 기술되는 방법의 교시는 큰 규모(분당 1000 표준 리터를 넘는제조 속도), 중간 벤치 규모(분당 1000 내지 10 표준 리터의 제조 속도), 작은 규모(분당 10 표준 리터 미만의 제조 속도), 및 이들 사이의 모든 규모에 적용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법은 발명의 요약 및 청구항에서와 같이 특정 알파벳 문자를 사용하여 기술될 수 있다. 이것이 연대 순서를 내포함을 의미하는 것은 아니다. 실제로, 달리 특정되지 않는 한, 방법 또는 제조 단계는 예를 들어, 동시에, 연속적으로 등과 같은 다양한 다른 순서로 수행될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법을 하기 실시예를 통해 더욱 자세히 설명할 것이나, 이에 의해 방법을 제한하고자 하는 의도는 아님을 이해하여야 할 것이다.
실시예
하기 실시예에서, 가스 크로마토그래프("GC") 분석은 30m x 0.25mm x 0.25㎛ HP5-MS 모세관 컬럼에서 수행되었다. 실시예에서 NMR 분석은 470.67.4 MHz (19F), 500.29 MHz (1H)에서 작동되는 Bruker DRX 400 FT-NMR 분광계에서 얻었다. 화학적 이동은 CFCl3 용매를 대조로 하였다.
비교 실시예 1: 에틸 4-아미노벤조에이트로부터 평균 분자량 1000의 폴리(테트라히드로퓨란)의 4-아미노벤조에이트 디에스테르를 순수 실험실적으로 제조
에틸 4-아미노벤조에이트 (47.08 g) 및 폴리(테트라히드로퓨란) (112.0의 수산기가의 물질 147.40 g)를 자석 교반 막대, 질소 살포기 및 물 냉각 오버헤드 콘덴서 및 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 조립이 장착된 250 mL 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 반응기를 질소로 정화시켰다. 테트라(n-부톡사이드)-티타늄 (IV) (0.18 g)를 첨가하고, 반응 성분을 휘저으면서 대기압에서 165℃로 가열하였다. 반 응을 165-171℃에서 24시간 동안 유지시키고, 에틸 4-아미노벤조에이트의 전환을 추적하기 위해 주기적으로 샘플링하였다. 24시간 후에, 2.8 중량 퍼센트의 잔류 에틸 4-아미노벤조에이트 농도로 반응을 중단하였다. 샘플링으로 인한 손실을 고려한 최종 수율은 이론값의 95%였다. 그러나, 딘-스타크 트랩에 이르는 유리 튜브의 1/2"의 대략 1" 길이는 침상 결정으로 완전히 교상결합(bridge)되었다. 이를 메탄올에 용해시키고, 가스 크로마토그래피로 분석하여, 본질적으로 순수한 에틸 4-아미노벤조에이트임을 확인하였다.
실시예 2: 1 당량의 1-부탄올을 사용하여 에틸 4-아미노벤조에이트로부터 평균 분자량 1000의 폴리(테트라히드로퓨란)의 4-아미노벤조에이트 디에스테르를 실험실적으로 제조
에틸 4-아미노벤조에이트 (46.94 g), 폴리(테트라히드로퓨란) (112.0의 수산기가의 물질 147.5 g) 및 1-부탄올 (20.91 g)을 자석 교반 막대, 질소 살포기 및 물 냉각 오버헤드 콘덴서 및 딘-스타크 트랩 조립이 장착된 250 mL 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 반응기를 질소로 정화시켰다. 테트라(n-부톡사이드)-티타늄 (IV) (0.18 g)를 첨가하고, 반응 성분을 휘저으면서 대기압에서 150℃로 가열하였다. 반응을 150-157℃에서 16시간 동안 유지시키고, 에틸 4-아미노벤조에이트의 전환을 추적하기 위해 주기적으로 샘플링하였다. 이 시점에서 반응기 온도를 165-170℃로 높이고, 76시간 동안 더 유지시켰으며, 이 때 0.09 중량 퍼센트의 잔류 에틸 4-아미노벤조에이트 및 1.60 중량 퍼센트의 잔류 부틸 4-아미노벤조에이트가 존재하였다. 샘플링으로 인한 손실을 고려한 최종 수율은 이론값의 96%였다. 비교 실시예 1 과는 달리, 오버헤드 유리기구 내에서 고체 침착이 발견되지 않았다.
실시예 3: 1 당량의 2-에틸헥산올을 사용하여 에틸 4-아미노벤조에이트로부터 평균 분자량 1000의 폴리(테트라히드로퓨란)의 4-아미노벤조에이트 디에스테르를 1 리터 실험실적으로 제조
에틸 4-아미노벤조에이트 (165.2 g), 폴리(테트라히드로퓨란) (115.2의 수산기가의 물질 507.3 g) 및 2-에틸헥산올 (130.3 g)을 직접 구동 임펠러(direct drive impeller), 질소 살포기, 프로파크(Propak) 랜덤 패킹을 갖는 1 피트 유리 증류 컬럼 및 콘덴서 및 적절한 환류 스플리터 조립이 장착된 1 리터 유리 그릇에 넣었다. 반응기를 질소로 정화시키고, 성분을 휘저으면서 8.3 mm Hg 절대 압력에서 환류로 가열하였다. 대략 12 mL의 증류물을 제거하여 반응기 성분이 본질적으로 물을 함유하지 않도록 하였다. 티타늄 (IV) 부톡사이드(0.50 g)를 첨가하고, 절대 압력을 60 mm Hg로 낮추고, 반응 성분을 휘저으면서 환류로 재가열(150 ℃ 근방)하였다. 반응을 150-170℃에서 총 75 시간 동안 유지시켰다. 최종 24시간 동안 컬럼을 단순한 포트-대-포트(pot-to-pot) 증류 조립으로 교체하고, 질소 정화를 잔류 2-에틸헥산올을 끌어오는 것을 도울 수 있도록 유의하게 증가시켰다. 최종 생성물을 가스 크로마토그래피 및 13C NMR로 분석하였다. 2-에틸헥산올 및 2-에틸헥실-4-아미노벤조에이트 모두 0.1 중량 퍼센트 미만으로 존재하였다. 샘플링으로 인한 손실을 고려한 최종 수율은 본질적으로 이론값의 100%였다. 오버헤드 유리기구 내에서 고체 침착이 발견되지 않았다.
실시예 4: 평균 분자량 1000의 폴리(테트라히드로퓨란)과 에틸 4-아미노벤조에이트 및 부틸 4-아미노벤조에이트의 반응의 비교 속도
에틸 4-아미노벤조에이트 (0.225 mol) 및 부틸 4-아미노벤조에이트 (0.225 mol)를 직접 구동 임펠러, 질소 살포기, 프로파크 랜덤 패킹을 갖는 1 피트 유리 증류 컬럼 및 콘덴서 및 적절한 환류 스플리터 조립이 장착된 1 리터 유리 그릇에 넣었다. 폴리(테트라히드로퓨란) (115.0의 수산기가의 물질 228.3 g) 및 180 mL의 자일렌을 첨가하였다. 자일렌의 기능은 에탄올 및 1-부탄올은 빠져나가면서 에틸 4-아미노벤조에이트는 반응기 내에 보유할 수 있도록 환류를 유지하는 것이었다. 반응 메스(mass)를 진공 하에서 전체 환류로 가열하고(580 mm Hg 절대 압력에서 150℃), 시스템으로부터 임의의 미량의 물을 제거하기 위하여 소량의 물질을 오버헤드에서 취하였다. 티타늄 (IV) 부톡사이드 (0.45 g)를 그 후 첨가하고, 전체 환류를 회복시켰다. 156℃의 반응기 온도 및 대기압에서 일단 안정 상태가 달성되면,형성된 알코올을 제거하기 위해 증류물의 매우 느린 제거를 개시하였다. 소량의 자일렌도 또한 손실될 수 있을 것이다. 반응기 절대 압력을 점차 감소시킴으로써 반응기 온도를 160-175℃로 유지하였다. 시료를 주기적으로 인출하고 가스 크로마토그래피에 의해 에틸 4-아미노벤조에이트 및 부틸 4-아미노벤조에이트 함량을 분석하였다. 세미로그 방식으로 각 성분의 몰 대 시간으로써, 데이터를 도 1에 플롯화하였다. 이 결과는 에틸 4-아미노벤조에이트와 폴리(테트라히드로퓨란)의 반응 속도가 부틸 4-아미노벤조에이트의 경우보다 대략 2배 빠름을 보여준다. 이는 부틸 4-아미노벤조에이트 대신 에틸 4-아미노벤조에이트를 사용하는 것이 총 반응 시간 을 단축시켜주는 이점과 함께 원료 물질 비용의 이점을 증명한다.
실시예 5: 1 당량의 1-부탄올을 사용하여 에틸 4-아미노벤조에이트로부터 평균 분자량 1000의 폴리(테트라히드로퓨란)의 4-아미노벤조에이트 디에스테르를 상업적 규모로 제조
에틸 4-아미노벤조에이트 (4960 파운드), 폴리(테트라히드로퓨란) (109.4의 수산기가를 갖는 16020 파운드의 물질) 및 1-부탄올 (2244 파운드)를 냉각 코일, 3개의 피치 블레이드 임펠러, 및 오버헤드 증류 컬럼 및 콘덴서가 있는 상업적 재킷 반응기에 넣었다. 반응기 성분의 분석은 0.05% 미만의 물을 나타냈다. 티타늄 (IV) 부톡사이드 (10 파운드)를 첨가하고, 반응기 성분을 휘저으면서 대략 610 mm Hg의 절대 압력에서 150℃로 가열하였다. 80℃ 미만으로 떨어지는 오버헤드 온도에 의해 나타나는 바와 같이 오버헤드가 에탄올로 풍부해질 때까지 전체 환류를 유지하였다. 이 시점에서, 증류물 제거를 개시하였다. 대략 3시간 후에, 반응기 온도를 170℃ 미만으로 유지하기 위해 절대 압력을 낮추기 시작할 필요가 생기기 시작했고, 결국 재킷에의 증기 속도를 저지하는 것도 필요하게 되었다. 일단 증류물의 생성이 중단되게 되면, 질소 살포 및 휘저음으로 반응기를 160-170℃에서 유지하여, 반응을 완료시켰다. 증류물의 제거가 개시된 시간으로부터 총 27시간 후에, 잔류 부틸 4-아미노벤조에이트 수준은 2.0 중량 퍼센트였고, 33시간 후에는 1.2 중량 퍼센트였다. 이 시점에서 반응기 성분을 냉각하고 포장하였다. 최종 수율은 이론값의 97%였다. 오버헤드 배관 또는 증류 장치 내에서 고체 침착이 관찰되지 않았다.
몇몇 시료를 환류 라인으로부터 인출하여, 그 시점에서의 증류물의 조성을 측정하고, 이러한 시료의 조성 및 온도를 도 2에 백색 마름모 및 흑색 원으로 각각 나타냈다. 실시예는 반응기 내에 벌크 1-부탄올을 보유하면서, 에탄올 부산물이 에틸 4-아미노벤조에이트와 1-부탄올 또는 폴리(테트라히드로퓨란)과의 반응으로부터 선택적으로 제거될 수 있음을 보여준다.
실시예 6: 1 당량의 1-부탄올을 사용하여 에틸 4-아미노벤조에이트로부터 평균 분자량 2000의 폴리(프로필렌 글리콜)의 4-아미노벤조에이트 디에스테르를 실험실적으로 제조
에틸 4-아미노벤조에이트 (82.6 g), 폴리(프로필렌 글리콜) (55.39의 수산기가의 물질 536.8 g) 및 1-부탄올 (55.6 g)을 직접 구동 임펠러, 질소 살포기, 프로파크 랜덤 패킹을 갖는 1 피트 유리 증류 컬럼 및 콘덴서 및 적절한 환류 스플리터 조립이 장착된 1 리터 유리 그릇 넣었다. 반응기를 질소로 정화하고, 성분을 휘저으면서 300 mm Hg의 절대 압력에서 환류로 가열하였다. 대략 12 g의 증류물을 제거하여 반응기 성분이 본질적으로 물을 함유하지 않도록 하였다. 티타늄 (IV) 부톡사이드 (1.05 g)를 첨가하고, 절대 압력을 300 mm Hg로 낮추고, 반응기 성분을 휘저으면서 환류로 재가열(170℃ 근방)하였다. 절대 압력을 점차 감소시켜 끓음(boil-up) 및 환류를 유지하였다. 반응을 170-175℃에서 총 28.6 시간 동안 유지하였고; 대략 최종 25시간 동안 절대 압력은 10 mm Hg 미만이었다. 최종 생성물을 가스 크로마토그래피 및 13C NMR에 의해 분석하였다. PABA가 생성물 에스테르로 95.5% 전환됨을 측정하였고, 모노에스테르 및 디에스테르 생성물을 동정하였다. 오버헤드 유 리기구 내에서 고체 침착이 관찰되지 않았다.
도 1은 실시예 4에 기술하는 방법의 폴리(테트라히드로퓨란)으로 에틸 4-아미노벤조에이트와 부탐벤의 반응 속도를 비교한다.
도 2는 실시예 5에서 얻어진 다양한 증류물 시료의 가스 크로마토그래피("GC") 분석 결과를 제공한다.

Claims (16)

  1. 식 (I) (NH2C6H4COO)xR2(OH)y[여기서, R2는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된, 3 내지 300개의 탄소 원자를 갖는 알킬 및/또는 알킬렌기이고, x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 100 사이의 수이며, x 또는 y가 동시에 0일 수는 없음]를 포함하는 아미노벤조에이트 에스테르를 포함하는 최종 생성 혼합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 제조 방법:
    (a) 식 (II) NH2C6H4COOR1[여기서, R1은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기임]를 포함하는 알킬 아미노벤조에이트, 식 (HO)nR2[여기서, n은 "x + y"의 합임]를 포함하는 알코올 시약 및 알킬 아미노벤조에이트와 아미노벤조에이트 에스테르의 증기압보다 높은 증기압을 갖는 보조 알코올을 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 반응 혼합물을 아미노벤조에이트 에스테르를 포함하는 최종 생성 혼합물을 생성하기에 효과적인 조건에 노출시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 반응 혼합물 내의 알킬 아미노벤조에이트:알코올 작용기의 화학양론적 비가 2:1 미만인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응 혼합물 내에 존재하는 알킬 아미노벤조에이트에 대한 보조 알코올의 양이 0.1 내지 5.0의 범위인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응 혼합물 내의 보조 알코올:알킬 아미노벤조에이트의 화학양론적 비가 1.0:1.0인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1이 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R1이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 알킬 아미노벤조에이트가 에틸 4-아미노벤조에이트인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 보조 알코올이 1-부탄올인 방법.
  9. (a) 알킬 아미노벤조에이트 및 알코올 시약을 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 보조 알코올을 반응 혼합물에 도입하는 단계로서, 보조 알코올이 알킬 아미노벤조에이트의 끓는점 및 아미노벤조에이트 에스테르의 끓는점보다 낮은 끓는점을 갖는 것인 단계; 및
    (c) 아미노벤조에이트 에스테르를 포함하는 최종 생성 혼합물을 생성하기에 충분한 시간 동안 반응 혼합물을 120℃ 이상의 온도로 가열하는 단계
    를 포함하는 아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (a)의 적어도 일부 중에 수행되는 것인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 단계 (b)가 단계 (c)의 적어도 일부 중에 수행되는 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 단계 (c)가 증류 컬럼을 사용하여 수행되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계 (c)로부터 알코올 부산물을 제거하는 단계인 단계 (d)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  14. (a) 알킬 아미노벤조에이트, 알코올 시약 및 트랜스에스테르화 촉매를 포함하는 반응 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 보조 알코올을 반응 혼합물에 도입하는 단계로서, 반응 혼합물 내의 보조 알코올의 적어도 일부가 반응하여 알코올 부산물을 생성하고, 알코올 부산물은 보조 알코올의 증기압보다 높은 증기압을 갖는 것인 단계; 및
    (c) 반응 혼합물을 아미노벤조에이트 에스테르를 포함하는 최종 생성 혼합물을 생성하기에 효과적인 조건에 노출시키는 단계
    를 포함하는 폴리머화 알코올의 아미노벤조에이트 에스테르의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 보조 알코올의 적어도 일부가 반응 혼합물 내에 남아있는 반응 혼합물로부터 알코올 부산물의 적어도 일부를 제거하는 단계인 단계 (d)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제거 단계 (d)가 증류 컬럼을 사용하여 수행되는 것인 방법.
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