KR20090010093A - N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives - Google Patents

Abstract

The invention concerns N-oxides of certain pyridylmethylpiperazine and-piperidine derivatives as alternatives or as 'prodrugs' of their respective parent compounds, to pharmaceutical compositions containing these N-oxides, to methods for preparing them, and methods for preparing compositions. The invention relates to N-oxides of compounds having formula (a), wherein the symbols have the meanings given in the description, and wherein the oxidized nitrogen atom may be the nitrogen atom in the pyridyl ring of R5, or the nitrogen atom in the piperidine ring (when Z is carbon) or either one of the nitrogen atoms in the piperazine ring (when Z is nitrogen), or both the nitrogen atom connected to R5 via a methylene group, and the nitrogen atom in the pyridyl ring of R5, and tautomers, stereoisomers, pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates thereof. The invention also relates to the uses of such N-oxides and compositions, particularly for the manufacture of a medicament useful in the treatment of affections or diseases of the central nervous system caused by disturbances in either the dopaminergic or serotinergic systems, for example Parkinson's disease, aggression, anxiety disorders, autism, vertigo, depression, disturbances of cognition or memory and in particular schizophrenia and other psychotic disorders.

Description

피리딜메틸피페라진 및 피리딜메틸피페리딘 유도체의 Ｎ-옥사이드 {N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives}N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives}

향정신성 피리딜메틸피페라진 및 피리딜메틸피페리딘 유도체는 유럽 특허공보 제0 908 458호에 기재되어 있다. 그 중에서도 특히, 상기 특허 공보에서는 SLV313, 도파민-D₂ 수용체 길항제 및 세로토닌-5-HT_1A 수용체 효능제로서 공지되고, 임상 시험에서는 통상적이지 않은 항정신병제로서 공지된, 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]메틸]-5-(4-플루오로페닐)피리딘을 기술하고 있다. 사람의 대사작용 연구로 SLV313의 주요 대사물 중의 하나가 이의 피리딘-N-옥사이드인 것으로 밝혀졌다. 이는, 당해 N-옥사이드가 독소학적 연구에서 화합물이 투여된 래트 및 개의 혈장에서는 입증될 수 없었기 때문에, 놀라운 것이다. 독소학적 연구에 사용된 사람이나 동물 종의 어디에서도, SLV313의 피페라진-N-옥사이드는 화합물의 대사물로서 검출되지 않았었다.Psychotropic pyridylmethylpiperazine and pyridylmethylpiperidine derivatives are described in European Patent Publication No. 0 908 458. Among them, 3-[[4- () is known in the patent publication as SLV313, dopamine-D ₂ receptor antagonist and serotonin-5-HT _1A receptor agonist, and in clinical trials as an antipsychotic. 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl] methyl] -5- (4-fluorophenyl) pyridine is described. Human metabolism studies have shown that one of the major metabolites of SLV313 is its pyridine-N-oxide. This is surprising because the N-oxide could not be demonstrated in the plasma of rats and dogs to which the compound was administered in toxin studies. In either human or animal species used for toxicological studies, piperazine-N-oxide of SLV313 was not detected as a metabolite of the compound.

3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]메틸]-5-(4-플루오로페닐)-피리딘,3-[[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl] methyl] -5- (4-fluorophenyl) -pyridine,

1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-1-옥시도-3-피리디닐]-메틸]-피페라진,1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -1-oxido-3-pyridinyl] -methyl] Piperazine,

1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]메틸]-4-옥시도-피페라진1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl] methyl] -4-oxido- Piperazine

(각각, SLV313, 이의 피리딘-N-옥사이드 및 이의 피페라진-N-옥사이드)(SLV313, pyridine-N-oxide and piperazine-N-oxide thereof, respectively)

N-옥사이드는 1894년 이래로 공지되었다. 지금까지, N-옥사이드는 많은 3급 아민의 대사물이며, 대부분의 경우, 또한 3급 아민과 이들의 N-탈알킬화 동족체 간의 중간체라고 매우 널리 공지되어 있다. 모두는 아니지만, 대부분 3급 아민 약물은 N-옥사이드를 생성한다. 이는, 예를 들면, 단지 소수만 명명되는 모르핀, 이미프라민, 프로마진, 신나리진 및 니코틴에 의한 경우이다. N-산화가 얼마나 많이 일어나는 지의 정도는 미량으로부터 거의 정량적(near quantitative) 전환으로 변한다. 일부 N-옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민보다 효능있는 것으로 나타났다. 이들중 가장 유명한 예는 정신병 및 일반적인 약제에서 가장 빈번히 사용되는 약물 중의 하나인 클로르디아제폭시드(Librium

)이다. 그러나, 더 많은 경우, N- 옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민보다 덜 효능있는 것으로 밝혀졌고, N-산화는 대부분 통상적으로 대사적 불활성화인 것으로 여겨진다. N-옥사이드가 화학적 방법에 의해 이들의 상응하는 3급 아민으로 용이하게 환원되는 반면에, 사람의 몸에서, 이는 변하는 정도로 발생한다. N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 거의 정량적 환원성 전환을 수행하며, 다른 경우, 전환은 거의 미미한 반응이거나, 심지어 완전히 존재하지 않는다[참조: Bickel, 1969]. 따라서, N-옥사이드 및 이들의 상응하는 3급 아민의 형성은 예상할 수 없다. 형성되면, N-옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민보다 더 활성이거나, 덜 활성이거나, 심지어 완전히 불활성이 될 수 있다. N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 환원되거나 되지 않을 수 있다. 이들이 존재하면, 반응은 거의 미량이거나 거의 정량적일 수 있다.N-oxides have been known since 1894. To date, N-oxides are metabolites of many tertiary amines, and in most cases are also very well known as intermediates between tertiary amines and their N-dealkylated homologs. Most, but not all, tertiary amine drugs produce N-oxides. This is the case, for example, with only a few named morphine, imipramine, promazine, cinnarizine and nicotine. The extent of how much N-oxidation occurs varies from traces to near quantitative conversions. Some N-oxides have been shown to be more potent than their corresponding tertiary amines. The most famous of these is chlorrium, one of the most frequently used drugs in psychosis and general medicine.

)to be. In more cases, however, N-oxides have been found to be less potent than their corresponding tertiary amines, and N-oxidation is most commonly believed to be metabolic inactivation. While N-oxides are readily reduced to their corresponding tertiary amines by chemical methods, in the human body, this occurs to varying degrees. N-oxides perform almost quantitative reductive conversion with the corresponding tertiary amine, in other cases the conversion is almost insignificant or even completely absent (Bickel, 1969). Thus, the formation of N-oxides and their corresponding tertiary amines is unpredictable. Once formed, the N-oxides can be more active, less active or even completely inactive than their corresponding tertiary amines. N-oxides may or may not be reduced to the corresponding tertiary amines. If they are present, the reaction can be almost trace or almost quantitative.

파라셀서스(Paracelsus)('Sola dosis facit venenum') 이래로, 일반적으로 약물의 독성 효과 뿐만 아니라, 치료학적 효과는 관련 표적 부위에서 이들의 농도에 관련있다고 받아들여지고 있다. 일반적으로 말하면, 후자가 용이하게 접근할 수 없기 때문에, 혈장 수준은 관련 약물 농도의 근사치로서 사용된다. 약물 개발 과정에서, 효능에 대한 하한선 또는 범위 및, 부작용이 나타나기 시작하는 상한 범위를 제공하는 적절한 혈장 농도의 창이 한정된다. 이상적인 상황에서, 2개 농도는 너무 멀어서, 효과적이지만, 부작용을 일으키지 않는 방법으로 약물을 투여하는 것이 용이하다. 실제로, 상황은 거의 이상적이지 않으며, 대부분의 약물은 부작용을 나타낸다. 대부분의 경우, 부작용의 발생은 부작용의 발생과 관련된 더욱 낮은 수준을 초과하는 피크 혈장 농도에 연결될 수 있다. 표준 제형으로 경구 투여되는 경우, SLV313은 원치않는 부작용을 일으키는 피크 혈장 농도를 생성한다. 이러한 현상은 경구 투여후 관찰되는 피크 혈장 농도로 인하여 아주 이례적인데, 이는 독소학적 연구시 사용되는 동물 종중 어디에서도 일어나지 않기 때문이다. 문제점은 특별한 투여 섭생에 의해 또는 SLV313의 정교한 서방출 제형에 의해 극복할 수 있다. 다른 해결책은 상이한 화합물일 수 있다. 동일한 약리학적 프로파일을 갖지만, 훨씬 더 많이 유용한 약동학적 프로파일을 갖는 것이다. Paracelsus (' Sola dosis facit Since venenum '), it is generally accepted that not only the toxic effects of drugs, but also the therapeutic effects are related to their concentration at the relevant target sites. Generally speaking, the plasma level is used as an approximation of the relevant drug concentration since the latter is not easily accessible. In the course of drug development, a window of appropriate plasma concentrations is defined that provides a lower limit or range for efficacy and an upper range in which side effects begin to occur. In an ideal situation, the two concentrations are so far away that it is effective but easy to administer the drug in a way that does not cause side effects. In fact, the situation is rarely ideal, and most drugs have side effects. In most cases, the occurrence of side effects may be linked to peak plasma concentrations above the lower levels associated with the occurrence of side effects. When administered orally in standard formulations, SLV313 produces peak plasma concentrations that cause unwanted side effects. This phenomenon is very unusual due to the peak plasma concentrations observed after oral administration because it does not occur in any of the animal species used in the toxin studies. The problem can be overcome by special dosing regimens or by the sophisticated slow release formulation of SLV313. Another solution may be a different compound. They have the same pharmacokinetic profile, but with much more useful pharmacokinetic profiles.

시험관 내에서, SLV313의 피리딘-N-옥사이드 또는 이의 동족체는 대략 이들의 모 화합물과 동등하게 효능있고, 투여 경로에 따라, 생체내에서도, 이들은 이들 화합물에 대해 기술된 바[참조; EP 0 908 458]와 같이 동일한 치료학적 가능성을 제공한다. 피페라진 또는 피페리딘 환의 3급 N-원자의 산화에 의해 형성되는 N-옥사이드는 실제로 시험관 내에서 불활성이다. 그러나, 경구 투여시, 이들은 프로드럭으로서 작용한다: 이들은 신속히 이들의 모 화합물로 전환된다.In vitro, the pyridine-N-oxides or their analogs of SLV313 are approximately as effective as their parent compounds and, depending on the route of administration, even in vivo, they have been described for these compounds [see; EP 0 908 458, which provides the same therapeutic possibilities. N-oxides formed by oxidation of the tertiary N-atoms of a piperazine or piperidine ring are actually inert in vitro. However, upon oral administration, they act as prodrugs: they are quickly converted to their parent compound.

본 발명은 화학식 a의 N-옥사이드 화합물, 이의 호변이성체, 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. The present invention relates to N-oxide compounds of formula a, tautomers, stereoisomers, pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

위의 화학식 a에서, In the formula a above,

A는 그룹 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7개 환 원자의 헤테로사이클릭 그룹이고,A is a heterocyclic group of 5 to 7 ring atoms comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the groups O, N and S,

R₁은 수소 또는 플루오로이고,R ₁ is hydrogen or fluoro,

R₂는 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 옥소 그룹이고,R ₂ is C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or oxo group,

p는 0, 1 또는 2이고,p is 0, 1 or 2,

Z는 탄소 또는 질소이며, 점선은 Z가 질소인 경우에는 단일 결합이고, Z가 탄소인 경우에는 단일 결합 또는 이중 결합이며,Z is carbon or nitrogen, dotted line is single bond if Z is nitrogen, single bond or double bond if Z is carbon,

R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이고,R ₃ and R ₄ are independently hydrogen or C _1-4 alkyl,

n은 1 또는 2의 값이며, n is a value of 1 or 2,

R₅는 그룹 Y와의 메틸렌 브릿지에 대해 메타-위치에서 치환되며 임의로는 (R₆)q에 의해 치환되는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,R ₅ is 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl substituted at the meta-position to the methylene bridge with group Y and optionally substituted by (R ₆ ) q,

Y는 하이드록시, 할로겐, CF₃, C_1-4알콕시, C_1-4알킬, 시아노, 아미노카보닐, 모노-_1-4알킬아미노카보닐 및 디-C_1-4알킬아미노카보닐 중의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 푸라닐 또는 티에닐이며, Y is hydroxy, halogen, CF ₃ , C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl, cyano, aminocarbonyl, mono- _1-4 alkylaminocarbonyl and di-C _1-4 alkylaminocarbonyl Phenyl, furanyl or thienyl, which may be substituted by 1 to 3 substituents,

R₆은 할로겐, 하이드록시, C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬이고, R ₆ is halogen, hydroxy, C _1-4 alkoxy or C _1-4 alkyl,

q는 0, 1, 2 또는 3이며,q is 0, 1, 2 or 3,

여기서, 산화된 질소 원자는 R₅의 피리딜 환에서의 질소 원자일 수 있거나, 피페리딘 환(Z가 탄소인 경우)에서의 질소 원자일 수 있거나, 피페라진 환(Z가 질소인 경우)에서의 질소 원자들 중의 하나일 수 있거나, 메틸렌 그룹을 통해 R₅에 연결된 질소 원자 및 R₅의 피리딜 환에서의 질소 원자 둘 다일 수 있다.Wherein the oxidized nitrogen atom may be a nitrogen atom in the pyridyl ring of R ₅ , or a nitrogen atom in a piperidine ring (if Z is carbon), or a piperazine ring (if Z is nitrogen) It may be one of the nitrogen atoms in, or may be both a nitrogen atom connected to R ₅ through a methylene group and a nitrogen atom in the pyridyl ring of R ₅ .

본 발명의 N-옥사이드는 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]-메틸]-5-(4-플루오로페닐)피리딘이 실질적으로 부재할 수 있다.N-oxides of the invention are 3-[[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl] -methyl] -5- (4-fluoro Rophenyl) pyridine may be substantially free.

본 발명은 화학식 a의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물 및 개별적인 입체이성체와, 이의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물과 적절한 산(예: 무기산 또는 유기산)을 혼합하여 수득할 수 있다.The present invention relates to racemates, mixtures of diastereomers and individual stereoisomers of the compounds of the formula (a) and to their hydrates and solvates thereof. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained using, for example, standard methods well known in the art, for example, by mixing the compound of the invention with an appropriate acid, such as an inorganic acid or an organic acid.

본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드(이때 산화된 질소 원자는 R₅의 피리딜 환에서의 질소 원자이다), 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드중 '피리딘 N-옥사이드' 및 이의 호변이성체, 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다. Preferred compounds according to the invention are N-oxides of compounds of formula a, wherein the oxidized nitrogen atoms are nitrogen atoms in the pyridyl ring of R ₅ , 'pyridine N-oxides' in the N-oxides of compounds of formula a And tautomers, stereoisomers, pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

또한, 산화된 질소 원자가 메틸렌 그룹을 통해 R₅에 결합된 질소 원자인 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드, 및 이의 호변이성체, 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이 바람직하다.Also preferred are the N-oxides of the compounds of formula a, wherein the oxidized nitrogen atoms are nitrogen atoms bonded to R ₅ via a methylene group, and tautomers, stereoisomers, pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.

다음의 화학식의 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-1-옥시도-3-피리디닐]메틸]-피페라진, 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]메틸]-4-옥시도-피페라진 및 4-(2,3-디 하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일-1-[5-4-플루오로페닐]-1-옥시-피리딘-3-일메틸)피페라진-1-옥사이드가 가장 바람직하다(이들은 각각 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]-메틸]-5-(4-플루오로페닐)피리딘(SLV313)의 '피리딘 N-옥사이드', '피페라진 N-옥사이드' 및 '비스-N-옥사이드'이다):1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -1-oxido-3-pyridinyl of the formula ] Methyl] -piperazine, 1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl] methyl ] -4-oxido-piperazine and 4- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-yl-1- [5-4-fluorophenyl] -1-oxy-pyridine Most preferred are 3-ylmethyl) piperazin-1-oxides (these are 3-[[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-pipera, respectively) Genyl] -methyl] -5- (4-fluorophenyl) pyridine (SLV313) is 'pyridine N-oxide', 'piperazine N-oxide' and 'bis-N-oxide':

화학식 a의 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 및 약리학적으로 허용되는 이의 염은 도파민-D₂ 수용체 길항 및 5-HT_1A 수용체 효능 활성을 갖는다. 이들은 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료시 유용하다.N-oxides and pharmacologically acceptable salts thereof of the compounds of the present invention have the dopamine-D ₂ receptor antagonist and 5-HT _1A receptor agonist activity. They are useful in the treatment of Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially schizophrenia and other psychotic disorders.

본 발명은 또한 다음을 포함한다:The invention also includes:

예를 들면, 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 도파민-D₂ 수용체를 길항시키고/시키거나 5-HT_1A 수용체를 활성화시킴으로써 치료할 수 있는 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물;For example, by containing an N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and by antagonizing the dopamine-D ₂ receptor and / or activating the 5-HT _1A receptor Pharmaceutical compositions for the treatment of disorders or conditions treatable;

도파민-D₂ 수용체를 길항시키고/시키거나, 5-HT_1A 수용체를 활성화시킴으로써 치료할 수 있는 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 도파민-D₂ 수용체를 길항시키고/시키거나 5-HT_1A 수용체를 활성화시킴으로써 치료할 수 있는 장애 또는 상태의 치료 방법;N-oxide or pharmaceutically acceptable thereof of a compound of Formula a to a mammal in need of treatment of a disorder or condition that can be treated by antagonizing the dopamine-D ₂ receptor and / or activating the 5-HT _1A receptor A method of treating a disorder or condition that can be treated by antagonizing the dopamine-D ₂ receptor and / or activating the 5-HT _1A receptor, comprising administering a salt;

예를 들면, 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물;Pharmaceutical compositions for the treatment of disorders or conditions selected from, for example, Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders and especially schizophrenia and other psychotic disorders;

본 명세서에 제시된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 본 명세서에 제시된 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법;Disorders set forth herein, comprising administering an N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof of a compound of Formula a to a mammal in need thereof treating a disorder or condition selected from the group consisting of the disorders set forth herein A method of treating a disorder or condition selected from the group consisting of:

화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물;Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially mental, comprising N-oxides or pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula a and pharmaceutically acceptable carriers Pharmaceutical compositions for the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders;

파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료 방법.N-oxides or pharmaceutical preparations of the compounds of Formula (A) in mammals in need of treatment for Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially schizophrenia and other psychotic disorders A method of treating Parkinson's disease, aggression, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially schizophrenia and other psychotic disorders, including administering acceptable salts thereof.

본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 이의 염의 용도를 제공한다.The invention also provides the use of an N-oxide or salt thereof of the compound of formula a for the manufacture of a medicament.

본 발명은 또한 병용 치료 방법에 관한 것으로, 여기서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형은 제시된 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제(들)과 동시에 또는 순차적으로 투여하거나 병용 제제로서 투여한다. 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.The present invention also relates to a method of combination therapy, wherein a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition or formulation comprising a compound of the present invention is another therapeutic agent for treating one or more conditions presented. It may be administered simultaneously or sequentially with (s) or as a combination formulation. Such other therapeutic agent (s) may be administered before, concurrently with or after administration of the compound of the invention.

본 발명은 또한 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애를 치료하기 위한 화합물, 약제학적 조성물, 키트; 및 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 질환들의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 질환들의 치료 방법을 제공한다.The invention also provides compounds, pharmaceutical compositions, kits for treating Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially schizophrenia and other psychotic disorders; And administering an N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the compound of Formula a to a mammal in need thereof.

본 발명의 화합물은 도파민-D₂ 수용체 길항 활성 및 5-HT_1A 수용체 효능 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 (길항)효능 활성은, 예를 들면, 본 명세서에 기술되거나 당해 분야에 공지된 하나 이상의 검정법을 사용하여 용이하게 설명된다.Compounds of the present invention have dopamine-D ₂ receptor antagonistic activity and 5-HT _1A receptor agonistic activity. The (antagonistic) potency activity of the compounds of the present invention is readily described using, for example, one or more assays described herein or known in the art.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법 및 당해 방법에 사용되는 중간체를 제공한다.The invention also provides a process for the preparation of the compounds of the invention and the intermediates used in the process.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별적인 부 분입체이성체로서 생성될 수 있다.The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers, and thus may be produced as racemates and racemate mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual minor diastereomers.

다양한 치환체의 특성에 따라, 분자는 부가의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 두 개의 광학 이성체를 생성할 것이다. 혼합물로 및 순수하거나 부분 정제된 화합물로서의, 가능한 모든 광학 이성체 및 부분입체이성체가 본 발명에 속한다. 본 발명은 이들 화합물의 이와 같은 이성체 형태를 모두 포함한다. 화학식 a는 바람직한 입체화학이 부재하는 화합물 그룹의 구조를 나타낸다. 이들 부분입체이성체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본 명세서에 기술된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 성취할 수 있다. 이들의 절대 입체화학은 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X-선 결정학에 의해 추정할 수 있으며, 이는, 경우 따라, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약에 의해 유도체화된다. 화합물의 라세미체 혼합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법으로, 예를 들면, 화합물의 라세미체 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성시킨 다음, 표준 방법(예: 분별 결정 또는 크로마토그래피)에 의해 개별적인 부분입체이성체를 분리시켜, 개별적인 에난티오머로 분리할 수 있다. 당해 커플링은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기, 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용한 염의 형성으로 이루어진다. 이어서, 당해 부분입체이성체 유도체는, 부가된 키랄 잔기의 개열에 의해 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미체 혼합물은 또한 당해 분야에 널리 공지된 방법인 키랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리 할 수 있다. 또한, 화합물의 에난티오머는, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.Depending on the nature of the various substituents, the molecule may have additional asymmetric centers. These asymmetric centers will each independently generate two optical isomers. All possible optical isomers and diastereomers, in mixtures and as pure or partially purified compounds, belong to the invention. The present invention includes all such isomeric forms of these compounds. Formula a shows the structure of a compound group in the absence of preferred stereochemistry. Independent synthesis of these diastereomers or their chromatographic separation can be accomplished as known in the art by appropriate modifications of the methods described herein. Their absolute stereochemistry can be estimated by X-ray crystallography of crystalline products or crystalline intermediates, which are optionally derivatized with reagents containing asymmetric centers of known absolute configuration. Racemic mixtures of compounds are well known in the art, for example by coupling a racemic mixture of compounds to an enantiomeric pure compound to form a diastereomeric mixture, followed by standard methods (eg Separate diastereomers can be separated by separate enantiomers. This coupling often involves enantiomerically pure acids or bases, such as (-)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid and / or (+)-di-p-toluoyl-L-tartaric acid. It consists of the formation of the salt used. The diastereomeric derivative can then be converted to pure enantiomers by cleavage of the added chiral residues. Racemic mixtures of compounds can also be separated directly by chromatographic methods using chiral stationary phases, which are well known in the art. In addition, the enantiomers of the compounds can be obtained by stereoselective synthesis using optically pure starting materials or reagents in coordination known by methods well known in the art.

화학식 a의 화합물의 N-옥사이드의 시스 및 트랜스 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또한 본 발명에 속하며, 이는 또한 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 N-옥사이드의 호변이성체에 적용된다.The cis and trans isomers of the N-oxides of the compounds of formula a, or pharmaceutically acceptable salts thereof, also belong to the present invention, which also includes the N-oxides of the N-oxides of the compounds of formula a or pharmaceutically acceptable salts thereof. Applies to tautomers.

당해 화합물에 대한 일부 결정성 형태는 동소체로서 존재할 수 있으며, 당해 동소체 또한 본 발명에 포함시키고자 한다. 또한, 당해 화합물의 일부는 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물 또한 본 발명의 범위에 속한다.Some crystalline forms for the compounds may exist as allotropes, which are also intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates (ie hydrates) with water or solvates with conventional organic solvents. Such solvates also fall within the scope of the present invention.

또한, PET 또는 SPECT에 의해 검출 가능한 동위원소-표지된 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드의 N-옥사이드를 포함하는, 동위원소적-표지된 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 본 발명의 범위에 속한다. 이는, 수용체 결합 또는 대사작용 연구에 적합한, [¹³C]-, [¹⁴C]-, [³H]-, [¹⁸F]-, [¹²⁵I]- 또는 다른 동위원소적으로 풍부한 원자에 의해 표지된 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드의 N-옥사이드에 동일하게 적용된다.In addition, N-oxides or pharmaceutically acceptable compounds of isotopically-labelled compounds of Formula a, including N-oxides of N-oxides of isotope-labeled compounds of Formula a detectable by PET or SPECT Salts thereof belong to the scope of the present invention. This is accomplished by [ ¹³ C]-, [ ¹⁴ C]-, [ ³ H]-, [ ¹⁸ F]-, [ ¹²⁵ I]-or other isotope-rich atoms suitable for receptor binding or metabolism studies. The same applies to the N-oxides of the N-oxides of the compound of formula a.

특정 피리딜메틸피페라진 및 피리딜메틸피페리딘 유도체의 N-옥사이드 대사물이 대안으로서 또는 이들 각각의 모 화합물의 '프로드럭'으로서 유용함을 발견하 는 기회는, 개선된 부작용 프로파일을 유도하는, 연장된 작용 지속기간 및 무딘(blunted) 피크 혈장 농도의 임상학적 이점을 갖는 대안으로서 이들 화합물을 사용할 가능성을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 모 화합물 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]-메틸]-5-(4-플루오로페닐)피리딘(SLV-313)이 실질적으로 부재하도록 제공될 수 있다. "실질적으로 부재함"은 본 발명의 화합물이 약 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.5% 미만을 함유하거나, 검출 가능한 범위내에서, 불순물로서의 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]-메틸]-5-(4-플루오로페닐)피리딘(SLV-313)이 부재함을 의미한다. SLV-313이 실질적으로 부재하는, SLV-313의 N-옥사이드를 함유하는 약제학적 조성물이 본 발명에 따라 예상된다.The opportunity to find N-oxide metabolites of certain pyridylmethylpiperazine and pyridylmethylpiperidine derivatives as alternatives or as 'prodrugs' of their respective parent compounds may lead to improved side effects profiles. It offers the possibility of using these compounds as an alternative with clinical advantages of prolonged duration of action and blunted peak plasma concentrations. Thus, in some embodiments of the invention, the compound of the invention is a parent compound 3-[[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl]- Methyl] -5- (4-fluorophenyl) pyridine (SLV-313) may be provided to be substantially free. “Substantially free” means that the compound of the present invention contains less than about 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1%, 0.5%, or, within the detectable range, as an impurity, 3-[[ 4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl] -methyl] -5- (4-fluorophenyl) pyridine (SLV-313) is absent It means. Pharmaceutical compositions containing the N-oxides of SLV-313, substantially free of SLV-313, are contemplated in accordance with the present invention.

화학물질 및 다른 용어의 정의Definition of Chemicals and Other Terms

'알킬'은 직쇄 또는 측쇄형의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 'C_1-3 알킬'은 메틸, 에틸, n-프로파일 또는 이소프로파일을 의미하며, 'C_1-4 알킬'은 메틸, 에틸, n-프로파일, 이소프로파일, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 2-메틸-n-프로파일을 의미한다. '할로' 또는 '할로겐'은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, '헤테로알킬', '헤테로 방향족' 등에서의 '헤테로'는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유함을 의미한다. '헤테로알킬'은 N-결합되거나, O-결합되거나, S-결합된 알킬 그룹을 포함하는, 특정 위치에 헤테로 원자를 갖는 알킬 그룹을 포 함한다. 또 다른 그룹의 일부로서 본 명세서에서 사용된 '옥시', '티오' 및 '카보'는 각각, 예를 들면, 하이드록실, 옥시알킬, 티오알킬, 카복시알킬 등과 같이, 2개 그룹 사이에서 결합으로서 작용하는 산소 원자, 황 원자 및 카보닐(C=O) 그룹을 의미한다. 본 명세서에서 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서의 용어 '아미노'는 말단이거나, 2개의 다른 그룹들 사이의 결합일 수 있는 질소 원자를 의미하며, 여기서, 당해 그룹은 1급(2개 수소 원자가 질소 원자에 결합된다), 2급(하나의 수소 원자가 질소 원자에 결합된다) 또는 3급(어떠한 수소 원자도 질소 원자에 결합되지 않는다) 아민일 수 있다."Alkyl" means a straight or branched chain saturated hydrocarbon radical. 'C _1-3 alkyl' means methyl, ethyl, n-profile or isopropyl, and 'C _1-4 alkyl' means methyl, ethyl, n-profile, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, iso Butyl or 2-methyl-n-profile. 'Halo' or 'halogen' means chloro, fluoro, bromo or iodo, and 'hetero' in 'heteroalkyl', 'hetero aromatic', etc. means containing one or more N, O or S atoms do. 'Heteroalkyl' includes an alkyl group having a hetero atom at a specific position, including an N-bonded, O-bonded or S-bonded alkyl group. As used herein as part of another group, 'oxy', 'thio' and 'carbo' are each represented as a bond between two groups, such as, for example, hydroxyl, oxyalkyl, thioalkyl, carboxyalkyl and the like. Oxygen atoms, sulfur atoms and carbonyl (C═O) groups which act. The term 'amino' as used herein alone or as part of another group refers to a nitrogen atom that may be terminal or a bond between two other groups, where the group is a primary (two hydrogen atom) It may be bonded to a nitrogen atom), secondary (one hydrogen atom is bonded to a nitrogen atom) or tertiary (no hydrogen atom is bonded to a nitrogen atom).

치환체에 있어서, 용어 '독립적으로'는 하나 이상의 이러한 치환체가 가능한 경우, 이들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 보다 구체적인 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 제공된 몇몇 정량적 표현은 용어 '약'으로 특성화되지 못한다. 용어 '약'이 명확하게 사용되거나 명확하지 않게 사용되든지 간에, 본 명세서에 제시된 모든 양은 실제 제공된 값을 의미함을 이해해야 하며, 또한 제공된 값에 대한 실험적 조건 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함한, 제시된 값이 당해 분야의 통상의 숙련가를 기준으로 합리적으로 추론되어지도록 하는 근사치를 정의함을 의미한다. 본 명세서의 설명 및 청구의 범위에 걸쳐, '포함한다' 및 '포함하는'과 같은 용어의 변형태는 다른 부가제, 성분들, 정수 또는 단계들을 배제하지 않고자 한다. 본 명세서에 사용된 '조성물'은 명시된 양으로 명시된 성분들을 배합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물 뿐만 아니라, 명시된 성분들을 소정의 양 또는 비율로 포함하는 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여, 당해 용어는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함한 임의 담체를 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 2개 이상의 성분의 혼합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 형태의 반응이나 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 ㄸ또는 이들 둘 다와 균일하고 철저히 결합시킨 다음, 경우 따라, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조한다. 당해 약제학적 조성물은, 질환의 진행 정도 또는 상태에 따라 원하는 효과를 생성하기에 충분한 활성 목적 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조한 조성물을 포함한다.For substituents, the term 'independently' means that if one or more such substituents are possible, they can be the same or different from one another. To provide a more specific description, some quantitative expressions provided herein are not characterized by the term 'about'. Whether the term 'about' is used explicitly or not explicitly, it is to be understood that all quantities given herein mean the values actually provided, and also include approximations due to experimental and / or measurement conditions for the values provided, It is meant that the stated values define approximations that can reasonably be inferred based on the person skilled in the art. Throughout the description and claims of this specification, variations of the terms 'comprise' and 'comprising' are not intended to exclude other additives, components, integers, or steps. As used herein, a 'composition' includes any product produced directly or indirectly by combining the specified ingredients in the specified amounts, as well as products comprising the specified ingredients in a predetermined amount or proportion. In the context of a pharmaceutical composition, the term refers to a product comprising one or more active ingredients and any carrier comprising an inert ingredient, as well as from mixing, complexing or agglomerating two or more ingredients, or from dissociation of one or more ingredients, or And products produced directly or indirectly from reactions or interactions with other forms of one or more components. In general, pharmaceutical compositions are prepared by uniformly and thoroughly binding the active ingredient to liquid carriers or finely divided solid carriers or both and then optionally molding the product into the desired formulation. The pharmaceutical composition comprises an active target compound sufficient to produce the desired effect depending on the extent or condition of the disease. Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention includes a composition prepared by mixing the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

본 출원의 내용에서, '병용 제제'는 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나의 제제(예: 정제 또는 주입용 액체)에 물리적으로 배합되는 기타 약제를 의미하는 실제 배합물; 및 성분 화합물의 투여시 준수 사항을 용이하게 하는 추가 수단(예를 들면, 라벨 또는 도면)이 임의로 있는 사용 지시서와 함께, 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고 SLV313 또는 다른 약제를 포함하는 '부분 키트(kit-of-parts)'를 별도의 투여 형태로 포함한다. 실제 배합물의 경우, 정의에 의한 약물요법은 동시에 발생한다. '부분 키트'의 내용물들은 동시에 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 동시 또는 연속적 치료 방법은 사용되는 다른 약제의 특성, 작용의 개시 및 지속기간과 같은 특성, 혈장 수준, 투명성 뿐만 아니라 질환, 이의 단 계 및 개별적인 환자의 특성 등에 따라 좌우된다.In the context of the present application, 'combination agent' means an N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof of a compound of formula a and other agents which are physically combined in one agent (e.g. tablet or liquid for injection). Actual blends; And N-oxides or pharmaceutically acceptable salts thereof of the compound of Formula (a), with optional instructions for optional use (e.g., label or drawing) to facilitate compliance in the administration of the component compounds; 'Kit-of-parts' comprising SLV313 or other agents in a separate dosage form. In actual formulations, pharmacotherapy by definition occurs simultaneously. The contents of the 'partial kit' can be administered simultaneously or at different time intervals. Concurrent or continuous treatment methods depend on the nature of the other agents used, such as the onset and duration of action, plasma levels, transparency as well as the disease, its stages and the characteristics of the individual patient.

'약제학적으로 허용됨'은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼화성이어야 하고, 이의 복용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. 용량: 도파민-D₂ 및 5-HT_1A 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 하기에 기술된 바와 같이 결정한다. 제시된 화학식 a의 화합물에 대해 측정된 결합 친화도로부터, 이론적인 최저 유효 투여량을 측정할 수 있다. 측정된 K_i-값의 2배에 상응하는 화합물의 농도에서, 수용체의 거의 100%가 상기 화합물에 의해 점유당할 것이다. 당해 농도를 환자 체중(kg)당 화합물의 양(mg)으로 전환시킴으로써, 이상적인 생체이용율을 가정하는 이론적인 최저 유효 투여량이 수득된다. 약동학적, 약력학적 및 기타 고려 사항에 의해 실제 투여되는 용량을 더 높거나 더 낮은 양으로 바꿀 수 있다. 투여되는 화합물의 용량은 관련 지시, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 좌우되며, 의사가 결정할 수 있다. 투여 용량은 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/㎏의 범위이다. 통상, 활성 성분의 1일 투여량은 넓은 범위에서 가변적이며, 관련 지시, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 요인에 따라 좌우되고, 의사가 결정할 수 있다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여 용량은 총 활성 성분의 0.1 내지 1,000mg/day의 범위이다. 본 명세서에 사용된 '치료학적 유효량'은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 치료제의 양을 의미한다. 당해 양은 조직계, 동물 또는 사람에서 검출 가능한 치료학적, 예방학적 또는 완화적 반응을 나타내기에 충분한 양이다. 당해 효과는, 예를 들면, 본 명세서에 제시된 상태의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 개체에 대한 정확한 유효량은 개체의 크기 및 건강, 치료 대상 상태의 특성 및 정도, 치료 전문가(연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상가)의 추천 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 배합물에 따라 좌우된다. 따라서, 정확한 양을 미리 명시하는 것이 유용하지 않다. '약제학적으로 허용되는 염'은, 의사의 판단 범위내에서, 적합치 못한 독성, 자극 및 알러지 반응 등이 없이, 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 알맞는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 당해 염은, 동일 반응계내에서, 본 발명의 화합물을 마지막으로 분리 및 정제시키거나, 별도로 이들을 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 명세서에 사용된 '치료'는 포유동물, 바람직하게는 사람의 상태 또는 질환의 치료를 의미하며, (1) 아직 질환을 갖는 것으로 진단된 것은 아니지만 질환에 걸리기 쉬운 개체에서 일어나는 질환 또는 상태의 예방, (2) 질환 또는 상태의 억제, 즉 질환 또는 상태의 발병의 저지, (3) 질환 또는 상태의 완화, 즉 상태의 퇴보의 유발 또는 (4) 질환의 증상의 정지를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 '의학적 치료법(medical therapy)'은 사람 또는 다른 포유동물에서 생체내 또는 생체외에서 수행되는 예방학적, 진단학적 및 치료학적 섭생을 포함하고자 한다. 본 명세서에 사용된 '개체'는 치료, 관찰 또는 실험의 개체이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.'Pharmaceutically acceptable' means that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the formulation and not be harmful to its taker. Dose: The affinity of the compounds of the invention for the dopamine-D ₂ and 5-HT _1A receptors is determined as described below. From the binding affinity measured for the compounds of formula a shown, the theoretical lowest effective dose can be determined. At the concentration of the compound corresponding to twice the K _i -value measured, nearly 100% of the receptor will be occupied by the compound. By converting this concentration into the amount of compound per mg of body weight in mg, the theoretical lowest effective dose assuming an ideal bioavailability is obtained. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and other considerations may alter the actual administered dose to a higher or lower amount. The dose of the compound administered depends on the relevant indication, the age, weight and sex of the patient and can be determined by the physician. Dosage doses preferably range from 0.01 to 10 mg / kg. In general, the daily dosage of the active ingredient varies over a wide range and depends on various factors such as the relevant indication, route of administration, age, weight and sex of the patient and can be determined by the physician. Generally, oral and parenteral doses range from 0.1 to 1,000 mg / day of total active ingredient. As used herein, 'therapeutically effective amount' means an amount of therapeutic agent for treating or preventing a condition that can be treated by administering a composition of the present invention. This amount is an amount sufficient to produce a detectable therapeutic, prophylactic or palliative response in the tissue system, animal or human. The effect can include, for example, treating or preventing the conditions set forth herein. The exact effective amount for an individual will depend on the size and health of the individual, the nature and extent of the condition being treated, the therapeutic agent or combination of therapeutic agents selected for the recommendation and administration of the therapist (researcher, veterinarian, doctor or other clinician). Therefore, it is not useful to specify the exact amount in advance. 'Pharmaceutically acceptable salts' are suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without reasonable toxicity, irritation and allergic reactions, within the judgment of the physician, and at reasonable benefit / risk ratios. Means a suitable salt. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. The salts may be prepared in situ by finally isolating and purifying the compounds of the invention, or separately by reacting them with pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. have. 'Treatment' as used herein refers to the treatment of a condition or disease in a mammal, preferably a human, and (1) prevention of a disease or condition that occurs in a subject who is not yet diagnosed as having a disease but is susceptible to the disease. , (2) inhibiting the disease or condition, ie, preventing the onset of the disease or condition, (3) alleviating the disease or condition, ie, causing the degeneration of the condition or (4) stopping the symptoms of the disease. As used herein, the term 'medical therapy' is intended to include prophylactic, diagnostic and therapeutic regimens which are performed in vivo or ex vivo in humans or other mammals. As used herein, 'individual' means an animal, preferably a mammal, most preferably a human being, being the subject of a treatment, observation or experiment.

실시예Example 1: 분석법 1: method

액체 크로마토그래피-질량 분석 (LC-MS)Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS)

LC-MS 시스템은 2개의 Perkin elmer series 200 마이크로 펌프로 이루어진다. 당해 펌프는 Gilson 215 자동 샘플러에 연결된, 50㎕ 티 믹서(tee mixer)에 의해 서로 연결된다. 방법은 다음과 같다.The LC-MS system consists of two Perkin elmer series 200 micro pumps. The pumps are connected to each other by a 50 μl tee mixer, connected to a Gilson 215 automatic sampler. The method is as follows.

단계step 총 시간Total time 유량(㎕/min)Flow rate (μl / min) A(%)A (%) B(%)B (%) 00 00 20002000 9595 55 1One 1.81.8 20002000 00 100100 22 2.52.5 20002000 00 100100 33 2.72.7 20002000 9595 55 44 3.03.0 20002000 9595 55

A = 0.025% HCOOH 및 10mmol NH₄HCOO를 함유하는 100% 물 (pH=±3)A = 100% water with 0.025% HCOOH and 10 mmol NH ₄ HCOO (pH = ± 3)

B = 0.025% HCOOH를 함유하는 100% ACNB = 100% ACN with 0.025% HCOOH

당해 오토 샘플러는 2㎕ 주입 루프를 갖는다. 당해 오토 샘플러를 3㎛ 입자를 갖는 Waters Atlantis C18 30×4.6㎜ 칼럼에 연결한다. 당해 칼럼은 40℃인 Perkin elmer series 200 칼럼 오븐에서 언급된 써모(thermo)이다. 당해 칼럼을 2.7㎕ 플로우셀을 갖는 Perkin elmer series 200 UV 미터에 연결한다. 파장은 254㎚로 조절한다. UV 미터를 Sciex API 150EX 질량 분석기에 연결한다. 질량 분석기는, 스캔 범위: 150 내지 900a.m.u., 극성: 포지티브, 스캔 모드: 프로파일, 해상도 Q1: UNIT, 단계 크기: 0.10a.m.u., 스캔 1회당 시간: 0.500초, NEB: 10, CUR: 10, IS: 5200, TEM: 325, DF: 30, FP: 225 및 EP: 10과 같은 파라미터를 갖는다. 광 산란 감지기를 Sciex API 150에 연결한다. 당해 광 산란 감지기는 50℃ 및 3bar N₂에서 작동하는 Sedere Sedex 55이다. 완전한 시스템은 G3 파워맥으로 조절한다.The auto sampler has a 2 μl injection loop. The auto sampler is connected to a Waters Atlantis C18 30 × 4.6 mm column with 3 μm particles. This column is the thermo mentioned in the Perkin elmer series 200 column oven at 40 ° C. The column is connected to a Perkin elmer series 200 UV meter with 2.7 μl flow cell. The wavelength is adjusted to 254 nm. Connect the UV meter to the Sciex API 150EX mass spectrometer. The mass spectrometer is scan range: 150 to 900a.mu, polarity: positive, scan mode: profile, resolution Q1: UNIT, step size: 0.10amu, time per scan: 0.500 sec, NEB: 10, CUR: 10, IS : 5200, TEM: 325, DF: 30, FP: 225 and EP: 10. Connect the light scattering detector to the Sciex API 150. The light scattering detector is Sedere Sedex 55 operating at 50 ° C. and 3 bar N ₂ . The complete system is controlled by a G3 PowerMac.

실시예 2: 특정 화합물의 합성Example 2: Synthesis of Specific Compounds

이의 합성법은 하기에 기술된 특정 화합물은 보다 상세히 본 발명을 더 설명하기 위한 것이므로, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한해서는 안된다. 본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기술된 본 발명의 명세서 및 실행을 고려함으로써 당해 분야의 숙련가에게 명확할 것이다. 따라서, 명세서 및 실시예는 단지 예로서 간주하고자 한다.Its synthesis is intended to further illustrate the invention in more detail the specific compounds described below, and therefore should not limit the scope of the invention in any way. Other aspects of the invention will be apparent to those skilled in the art upon consideration of the specification and practice of the invention described herein. Accordingly, the specification and examples are to be regarded only as an example.

1-(2,3-1- (2,3- 디하이드로Dehydro -1,4--1,4- 벤조디옥신Benzodioxin -5-일)-4-[[5-(4--5-yl) -4-[[5- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-1-)-One- 옥시도Oxygen -3-피-3-p 리디Reedy 닐]Neil] 메틸methyl ]피페라진, 화합물 1, Piperazine, Compound 1, SLV313SLV313 의 '피리딘 N-Pyridine N- 옥사이드Oxide ''

1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-1-옥시도-3-피리디닐]메틸]피페라진(1)의 합성이 반응식 1에 제시되어 있다. 피리펜클로라이드(2)의 N-산화에 의해 피리펜-클로라이드-N-옥사이드(3)가 수득되며, 이는 엘토프라진(4)과 커플링되어 의도하는 N-옥사이드가 수득된다.1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -1-oxido-3-pyridinyl] methyl] pipe The synthesis of Razine (1) is shown in Scheme 1. N-oxidation of pyrifenchloride (2) gives pyriphene-chloride-N-oxide (3), which is coupled with eltoprazine (4) to give the desired N-oxide.

단계 1: HStep 1: H ₂₂ OO ₂₂ 에 의한 피리펜클로라이드(2)의 산화Of pyrifen chloride (2) by

3-(클로로메틸)-5-(4-플루오로페닐)피리딘(피리펜클로라이드(2), 유럽 특허 제0 908 458호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다) 4.66g(21.0mmol), 아세트산 70㎖ 및 35% H₂O₂ 6㎖의 혼합물을 70℃로 가열한다. 95시간 동안 반응시킨 후, 35% H₂O₂ 2㎖의 또 다른 부분을 첨가한다. 70℃에서 또 다시 23시간 동안 교반한 다음, 과량의 35% H₂O₂ 2㎖를 부가한다. 반응 혼합물을 추가로 70℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 회전식 증발기를 사용하여 갈색 오일로 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄 100㎖에 용해시킨다. 10% 탄산나트륨 수용액 50㎖를 첨가한 다음, 층을 분리한다. 유기층을 디클로로메탄 100㎖ 및 디클로로메탄 50㎖로 각각 추출한다. 합한 유기층을 회전식 증발기를 사용하여 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 제조용 HPLC(Inertsil ODS-3 칼럼, 0.1% HCOOH를 함유하는 10/90% 아세토니트릴/물 내지 90/10% 아세토니트릴/물로부터의 용출제 구배)를 사용하여 정제하여, 상응하는 N-옥사이드(3) 1.48g(29mmol, 30% 수율)을 수득한다.3- (chloromethyl) -5- (4-fluorophenyl) pyridine (pyriphenchloride (2), obtainable as described in EP 0 908 458) 4.66 g (21.0 mmol), acetic acid 70 The mixture of ml and 6 ml of 35% H ₂ O ₂ is heated to 70 ° C. After reacting for 95 hours, another portion of ₂ ml of 35% H ₂ O ₂ is added. Stir again at 70 ° C. for 23 h, then add ₂ ml of excess 35% H ₂ O ₂ . The reaction mixture is further stirred at 70 ° C. overnight. The reaction mixture is concentrated to a brown oil using a rotary evaporator. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane. 50 ml of 10% aqueous sodium carbonate solution is added, and then the layers are separated. The organic layer is extracted with 100 ml of dichloromethane and 50 ml of dichloromethane, respectively. The combined organic layers are concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator. The crude product was purified using preparative HPLC (Inertsil ODS-3 column, eluent gradient from 10/90% acetonitrile / water containing 0.1% HCOOH to 90/10% acetonitrile / water), corresponding N 1.48 g (29 mmol, 30% yield) of oxide (3) are obtained.

단계 1Step 1 ^aa : 메타클로로퍼벤조산(mCPBA)에 의한 피리펜클로라이드(2)의 산화: Oxidation of pyriphene chloride (2) by metachloroperbenzoic acid (mCPBA)

CPBA 1.11g을 DCM 20㎖ 중에서 교반한다. 피리펜클로라이드(2) 1.0g을 DCM 20㎖에 용해시키고, 황색 용액을 실온에서 교반하에 m-CPBA 용액으로 첨가한다. 맑은 황색 용액을 90분 동안 교반한 후에, 또 다른 m-CPBA 0.55g을 첨가한다. 또 다시 1시간 동안 계속해서 교반하며, 이때 물 25㎖ 및 NaHCO₃ 1g을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 당해 층을 분리하고, 물 10㎖ 및 2N NaOH 2㎖를 첨가한다. 교반 후에, 층을 분리하고 물 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조될 때까지 농축시켜 상응하는 N-옥사이드 0.98g(91% c/c)을 오렌지색 고체로서 수득한다.1.11 g CPBA is stirred in 20 mL DCM. 1.0 g of pyrifenchloride (2) is dissolved in 20 ml of DCM and the yellow solution is added as m-CPBA solution under stirring at room temperature. After stirring the clear yellow solution for 90 minutes, another 0.55 g of m-CPBA is added. Stirring is continued for another hour, at which time 25 ml of water and 1 g of NaHCO ₃ are added and the reaction mixture is stirred for 10 minutes. The layer is separated and 10 ml of water and 2 ml of 2N NaOH are added. After stirring, the layers are separated and the water layer is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with water and concentrated to dryness to yield 0.98 g (91% c / c) of the corresponding N-oxide as an orange solid.

대규모에서, 합성은 다음과 같이 진행한다.At large scale, the synthesis proceeds as follows.

모노하이드로클로라이드 염으로서의 3-(클로로메틸)-5-(4-플루오로페닐)피리딘(2) 192g(0.745mol)을 DCM 1ℓ에 현탁시킨다. NaHCO₃ 140g을 첨가한 다음, 15분 동안 물 2ℓ를 투여한다. mCPBA(1.25당량) 239g을 DCM 1350㎖에서 교반하고, 당해 용액을 20분 동안 DCM/물 중의 피리펜클로라이드 현탁액에 적가한다. 맑은 황색 용액을 90분 동안 교반한다. 당해 층을 분리한다. 물 층을 DCM 335㎖로 추출한다. 합한 유기층을 물 1675㎖ 및 2N NaOH 670㎖의 혼합물로 추출한다. 당해 층을 분리한 다음, 물 층을 DCM 670㎖로 추출한다. DCM 약 2.4ℓ를 증류하여 제거한다. MtBE(메틸-3급 부틸 에테르) 2.7ℓ를 첨가하면, 생성물의 결정화가 발생한다. DCM/MtBE 혼합물 2.5ℓ를 증류시킨다. 혼합물을 30분 동안 5℃로 냉각시키고, 해당 온도에서 30분 동안 교반한다. 고체 물질을 여과에 의해 분리하여 백색 결정성의 상응하는 N-옥사이드 161g(91%)을 수득한다.192 g (0.745 mol) of 3- (chloromethyl) -5- (4-fluorophenyl) pyridine (2) as a monohydrochloride salt are suspended in 1 L of DCM. 140 g NaHCO ₃ is added, followed by 2 liters of water for 15 minutes. 239 g of mCPBA (1.25 equiv) are stirred in 1350 mL DCM and the solution is added dropwise to the pyrifenchloride suspension in DCM / water for 20 minutes. The clear yellow solution is stirred for 90 minutes. The layer is separated. The water layer is extracted with 335 mL DCM. The combined organic layers are extracted with a mixture of 1675 mL water and 670 mL 2N NaOH. The layer is separated and the water layer is extracted with 670 mL of DCM. Approximately 2.4 liters of DCM is distilled off. Addition of 2.7 L of MtBE (methyl-tert-butyl ether) results in crystallization of the product. 2.5 L of the DCM / MtBE mixture is distilled off. The mixture is cooled to 5 ° C. for 30 minutes and stirred at that temperature for 30 minutes. The solid material is separated by filtration to give 161 g (91%) of the corresponding N-oxide of white crystalline.

단계 2: 피리펜클로라이드 N-옥사이드(3)와 엘토프라진(4)의 커플링Step 2: Coupling of Pyrifenchloride N-oxide (3) and Eltoprazine (4)

피리펜클로라이드 N-옥사이드(3) 1.48g(6.23mmol), 유럽 특허 제0 189 612호에 기재된 바와 같이 수득될 수 있는 엘토프라진ㆍHCl(4) 1.63g(1.0당량), 탄산칼륨 1.04g(1.2당량) 및 2-부타논 27.5㎖의 현탁액에 물 1.5㎖를 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 환류(74℃) 가열한다. 실온으로 냉각시킨 다음, 물 27.5㎖를 첨가한다. 모든 물질을 용해시킨다. 당해 층을 분리한다. 물 층을 2-부타논 45㎖로 2회 추출한 다음, 합한 유기층을 물 30㎖로 세척한다. 합한 유기층을 회전식 증발기를 사용하여 농축시킨다. 조 생성물은 제조용 HPLC(Inertsil ODS-3 칼럼, 0.1% HCOOH를 함유하는 10/90% 아세토니트릴/물 내지 90/10% 아세토니트릴/물로부터의 용출제 구배)를 사용하여 정제하여 상응하는 SLV313-N-옥사이드인 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-1-옥시도-3-피리디닐]메틸]피페라진[융점(DSC): 171℃] 1.83g(4.34mmol, 70% 수율)을 수득한다.1.48 g (6.23 mmol) of pyrifenchloride N-oxide (3), 1.63 g (1.0 equiv) of eltoprazine-HCl (4 equivalent), 1.04 g of potassium carbonate, obtainable as described in EP 0 189 612 (1.2 equiv) and 27.5 mL of 2-butanone are added 1.5 mL of water. The mixture is heated to reflux (74 ° C.) for 20 hours. After cooling to room temperature, 27.5 ml of water are added. Dissolve all material. The layer is separated. The water layer was extracted twice with 45 mL of 2-butanone and then the combined organic layers were washed with 30 mL of water. The combined organic layers are concentrated using a rotary evaporator. The crude product was purified using preparative HPLC (Inertsil ODS-3 column, eluent gradient from 10/90% acetonitrile / water containing 0.1% HCOOH to 90/10% acetonitrile / water) to correspond to the corresponding SLV313- N-oxide 1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -1-oxido-3-pyridinyl ] 1.83 g (4.34 mmol, 70% yield) of methyl] piperazine [melting point (DSC): 171 ° C.].

대규모에서, 합성은 다음과 같이 진행한다.At large scale, the synthesis proceeds as follows.

물 155㎖를 N-옥사이드(3) 155g(652mmol), 엘토프라진ㆍHCl(4) 167.5g(1당량), 분말 탄산칼륨 108.2g(781mmol) 및 2-부타논 2.5ℓ의 교반된 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류(76℃)시킨다. 혼합물을 약 50℃로 냉각시키고, 해 당 온도에서 물 500㎖로 3회 추출한다. 합한 물 층을 MEK 200㎖로 추출한다. 유기층을 합하고, 2-부타논 1.6ℓ를 증류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 용액을 35℃에서 씨딩시킨다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 고체 물질을 여과에 의해 분리하여 조 SLV313-N-옥사이드 257.3g(94%)을 수득한다. 조 N-옥사이드를 EtOAc 3.5ℓ로부터 재결정화하여 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-1-옥시도-3-피리디닐]메틸]피페라진[융점(DSC): 171℃](화합물 1) 404g(84% 수율)을 수득한다.155 ml of water was added to a stirred suspension of 155 g (652 mmol) of N-oxide (3), 167.5 g (1 equivalent) of eltoprazineHCl (4), 108.2 g (781 mmol) of powdered potassium carbonate and 2.5 L of 2-butanone. Add. The mixture is refluxed (76 ° C.) for 3 hours. The mixture is cooled to about 50 ° C. and extracted three times with 500 ml of water at that temperature. The combined water layers are extracted with 200 ml of MEK. The organic layers are combined and 1.6 L of 2-butanone is distilled off. The mixture is cooled to 0 ° C. The solution is seeded at 35 ° C. The resulting suspension is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The solid material was separated by filtration to give 257.3 g (94%) of crude SLV313-N-oxide. Crude N-oxide was recrystallized from 3.5 L of EtOAc to give 1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -1 404 g (84% yield) of -oxido-3-pyridinyl] methyl] piperazine [melting point (DSC): 171 ° C] (compound 1) were obtained.

1-(2,3-1- (2,3- 디하이드로Dehydro -1,4--1,4- 벤조디옥신Benzodioxin -5-일)-4-[[5-(4--5-yl) -4-[[5- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-3-) -3- 피리디Pyridi 닐]Neil] 메틸methyl ]-4-]-4- 옥시도Oxygen -피페라진, 화합물 2, Piperazine, compound 2, SLV313SLV313 의 '피페라진-N-'Piperazine-N- 옥사이드Oxide ''

1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]메틸]피페라진 모노하이드로클로라이드(SLV313.HCl)(1) 4.4g(10mmol)을 DCM 25㎖에 현탁시킨다. 5% 중탄산나트륨 용액 42㎖를 첨가한다. mCPBA 3.08g(1.25당량)을 DCM 20㎖에 용해시킨다. 당해 용액을 1분 동안 DCM/물 중 교반된 SLV313 현 탁액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 당해 층을 분리한다. 물 층을 EtOAc 10㎖로 추출한다. 합한 유기층을 물 25㎖ 및 2N NaOH 10㎖로 추출한다. 유기층을 건조될 때까지 농축시킨다. 조 생성물(2.83g)을 아세트니트릴 40㎖로부터 결정화시킨다. 고체 물질을 여과에 의해 분리한다. 건조(50℃, 진공) 후에, 백색의 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]메틸]-4-옥시도-피페라진인 화합물 2 1.63g(39%)이 수득된다. 융점(DSC): 181 내지 182℃.1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl] methyl] piperazine monohydrochloride ( 4.4 g (10 mmol) of SLV313.HCl) (1) are suspended in 25 ml of DCM. Add 42 ml of 5% sodium bicarbonate solution. 3.08 g (1.25 equiv) of mCPBA are dissolved in 20 mL of DCM. The solution is added to the stirred SLV313 suspension in DCM / water for 1 minute. The mixture is stirred at room temperature for 2.5 hours. The layer is separated. The water layer is extracted with 10 mL of EtOAc. The combined organic layers are extracted with 25 ml of water and 10 ml of 2N NaOH. The organic layer is concentrated until dry. The crude product (2.83 g) is crystallized from 40 ml of acetonitrile. Solid material is separated by filtration. After drying (50 ° C., vacuum), the white 1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -3- 1.63 g (39%) of compound 2, which is pyridinyl] methyl] -4-oxido-piperazine, are obtained. Melting point (DSC): 181 to 182 ° C.

4-(2,3-4- (2,3- 디하이드로Dehydro -- 벤조[1,4]디옥신Benzo [1,4] dioxin -5-일-1-[5-4--5-yl-1- [5-4- 플루오로페닐Fluorophenyl ]-1-]-One- 옥시Oxy -피리딘-3--Pyridine-3- 일메틸Methyl )피페라진-1-Piperazine-1- 옥사이드Oxide , 화합물 3, , Compound 3, SLV313SLV313 의 of 비스Vis -N--N- 옥사이드Oxide

1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-1-옥시도-3-피리디닐]메틸]-피페라진, SLV313의 '피리딘 N-옥사이드' 0.5g(1.19mmol)을 아세톤 40㎖에 현탁시킨다. mCPBA 0.32g(1.85mmol)을 첨가한다. 맑은 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DMA 1), 4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일-1-[5-4-플 루오로페닐]-1-옥시-피리딘-3-일메틸)피페라진-1-옥사이드인 화합물 3 0.26g(50%)을 수득한다. 융점: 170 내지 173℃.1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -1-oxido-3-pyridinyl] methyl]- Piperazine, 0.5 g (1.19 mmol) of 'pyridine N-oxide' of SLV313 is suspended in 40 ml of acetone. Add 0.32 g (1.85 mmol) of mCPBA. The clear solution is stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (DMA 1) to give 4- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-yl-1- [5-4 0.26 g (50%) of Compound 3, which is -fluorophenyl] -1-oxy-pyridin-3-ylmethyl) piperazin-1-oxide. Melting point: 170-173 ° C.

유사하게, 화학식 a의 다른 화합물의 N-옥사이드를 합성할 수 있다.Similarly, N-oxides of other compounds of formula a can be synthesized.

특별한 합성법의 선택은 사용되는 시약과 작용기의 혼화성, 보호 그룹, 촉매, 활성화 및 커플링 시약의 사용 가능성 및 제조되는 최종 화합물에 존재하는 궁극적인 구조적 특징과 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 요인에 따라 좌우된다.The choice of particular synthesis method depends on factors known to those skilled in the art, such as the compatibility of the reagents and functional groups used, the availability of protecting groups, catalysts, activation and coupling reagents, and the ultimate structural features present in the final compounds produced. It depends.

실시예 3: 동물 연구시 사용되는 제형Example 3: Formulations Used in Animal Studies

경구 투여용: 유리관 중에 원하는 양(0.5 내지 5㎎)의 고체 시험 화합물에 일부 유리 비드를 첨가하고, 당해 고체를 2분 동안 와류에 의해 분쇄하였다. 물 중의 1% 메틸셀룰로즈 및 2%(v/v) Poloxamer 188(Lutrol F68)의 용액 1㎖를 첨가한 후에, 당해 화합물을 10분 동안 와류에 의해 현탁시켰다. pH는 7로 조절하였다. 현탁액 중의 나머지 입자는 초음파 욕을 사용하여 추가로 현탁시켰다.For Oral Administration: Some glass beads were added to the desired amount (0.5-5 mg) of solid test compound in a glass tube and the solid was ground by vortex for 2 minutes. After addition of 1 ml of a solution of 1% methylcellulose and 2% (v / v) Poloxamer 188 (Lutrol F68) in water, the compound was suspended by vortexing for 10 minutes. pH was adjusted to 7. The remaining particles in the suspension were further suspended using an ultrasonic bath.

정맥내 투여용: 화합물을 생리 식염수(0.9% NaCl)에 용해시키고, pH는 7로 조절하였다.For Intravenous Administration: The compound was dissolved in physiological saline (0.9% NaCl) and the pH was adjusted to 7.

실시예 4: 약리학적 방법Example 4: Pharmacological Method

신경 전달계 수용체에 대한 시험관내 친화도: 하기에 수거된 결합 데이터를 잘 문서화된 표준 방법을 사용하여 CEREP(128, rue Danton, 92500 Rueil-Malmaison, France) 또는 솔베이 파마슈티칼즈 비.브이.(Solvay Pharmaceuticals B.V)(C.J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, The Nethelands)에 의해 수득하였다. 도파민-D₂ 및 5-HT_1A 수용체에 대한 친화도는, 예를 들면, 크리스(Creese)(1997) 및 고즐란(Gozlan)(1983)에 의해 각각 기술된 바와 같이 측정하였다. In vitro affinity for neurotransmitter receptors: The binding data collected below are either CEREP (128, rue Danton, 92500 Rueil-Malmaison, France) or Solvay Palmaticals V. V. Obtained by Solvay Pharmaceuticals BV) (CJ van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, The Nethelands). Affinity for the dopamine-D ₂ and 5-HT _1A receptors was measured, for example, as described by Creese (1997) and Gozlan (1983), respectively.

시험관내 (길항)효능 활성: 사람에서, D₂ 수용체 및 5-HT_1A 수용체는, 각각 이들 클론화 수용체를 발현하는 CHO 세포주 중의 아데닐레이트 사이클라제의 형성에 대 해 솔로몬(Solomon)(1974) 및 바이스(Weiss)(1985)에 의해 기술된 방법에 따라 측정하였다. In Vitro (antagonistic) Efficacy Activity: In humans, the D ₂ receptor and the 5-HT _1A receptor, respectively, are characterized by Solomon (1974) for the formation of adenylate cyclase in CHO cell lines expressing these cloned receptors. And according to the method described by Weiss (1985).

아랫입술 수축: 세로토닌 5-HT_1A 수용체 효능 활성에 대한 생체내 동물 모델은 베렌드센(Berendsen)(1989)에 의해 기술된 방법에 따라 측정하였다. Lower Lip Contraction: In vivo animal models for serotonin 5-HT _1A receptor agonistic activity were measured according to the method described by Berendsen (1989).

마우스에서 아포모르핀-유도된 기어오름 거동: 도파민-D₂ 수용체 길항 활성에 대한 생체내 동물 모델은 코스탈(Costall)(1978)에 의해 기술된 방법에 따라 측정하였다.Apomorphine-induced Climbing Behavior in Mice: In vivo animal models for dopamine-D ₂ receptor antagonistic activity were determined according to the method described by Costall (1978).

화학식 a의 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 및 약리학적으로 허용되는 이의 염은 5-HT_1A 수용체 효능 활성과 조합된 도파민-D₂ 수용체 길항 활성을 갖는 모 화합물 또는 이의 프로드럭에 대한 대안이다. 이들은, 도파민 또는 세로틴 시스템에서 장애에 의해 유발되는 중추신경계 감염 또는 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료시 유용하다.N-oxides and pharmacologically acceptable salts thereof of the compounds of the present invention are alternatives to parent compounds or prodrugs thereof having dopamine-D ₂ receptor antagonistic activity in combination with 5-HT _1A receptor agonistic activity. These are central nervous system infections or diseases caused by disorders in the dopamine or serotonin systems, such as Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially schizophrenia and other psychosis Useful in the treatment of sexual disorders.

실시예 5: 약리학적 시험 결과Example 5: Pharmacological Test Results

명백히, SLV313 및 이의 피리딘 N-옥사이드의 시험관내 및 생체내 약리학적 프로파일은 동일하다. 이들 화합물에 비해, 피페라진 N-옥사이드는 시험관내에서는 거의 불활성이지만, 생체내에서는 동일한 효능이 있다. 원형 프로드럭.Clearly, the in vitro and in vivo pharmacological profiles of SLV313 and its pyridine N-oxides are identical. Compared to these compounds, piperazine N-oxides are nearly inert in vitro but have the same efficacy in vivo. Round Prodrug.

SLV313 및 이의 피리딘 N-옥사이드를 마우스(시점당 동물 3마리)에 개별적으로 정맥내 또는 경구 투여한 다음, 이들의 혈액을 SLV313 및 이의 피리딘 N-옥사이드에 대해 LC-MS(방법은 상기 참조)로 분석한다. 데이터를 평균하고(n=3), 표 2에 수집한다.SLV313 and its pyridine N-oxides are administered intravenously or orally individually to mice (3 animals per time point), and then their blood is subjected to LC-MS (see method above) for SLV313 and its pyridine N-oxides. Analyze The data are averaged (n = 3) and collected in Table 2.

마우스에 한계 정도(marginal extend)로 정맥내 또는 경구 투여되는 경우, SLV313은 이의 피리딘 N-옥사이드로 대사된다. 이의 농도는 모 화합물의 농도의 1 내지 2%를 결코 초과하지 못한다. N-옥사이드 자체를 투여하는 경우, 단지 매우 적은 정도로(1% 미만) 이의 모 화합물로 환원된다.When administered intravenously or orally at a marginal extent to mice, SLV313 is metabolized to its pyridine N-oxide. Its concentration never exceeds 1 to 2% of the concentration of the parent compound. When the N-oxide itself is administered, it is reduced to only a very small amount (less than 1%) of its parent compound.

마우스에서, 피리딘 N-옥사이드는 오히려 SLV313의 프로드럭보다는 SLV313에 대한 대안이다.In mice, pyridine N-oxide is an alternative to SLV313 rather than the prodrug of SLV313.

SLV313 및 이의 피페라진 N-옥사이드를 마우스(시점당 동물 3마리)에 개별적으로 정맥내 또는 경구 투여한 다음, 이들의 혈액을 SLV313 및 이의 피페라진 N-옥사이드에 대해 LC-MS(방법은 상기 참조)로 분석한다. 데이터를 평균하고(n=3), 표 3에 수집한다.SLV313 and its piperazine N-oxides were administered intravenously or orally individually to mice (3 animals per time point), and then their blood was LC-MS (see method above for SLV313 and its piperazine N-oxides). Analyze with). The data are averaged (n = 3) and collected in Table 3.

마우스에 정맥내 또는 경구 투여되는 경우, SLV313은 이의 피페라진-N-옥사이드로 대사되지 않는다.When administered intravenously or orally to mice, SLV313 is not metabolized to its piperazine-N-oxide.

피페라진-N-옥사이드 자체를 투여하는 경우, 30분 이내에 혈장 중의 이의 농도는 모 분자의 농도를 초과한다. 피페라진-N-옥사이드는 확실히 SLV313의 프로드럭이다.When piperazine-N-oxide itself is administered, within 30 minutes its concentration in plasma exceeds that of the parent molecule. Piperazine-N-oxide is certainly a prodrug of SLV313.

SLV313 및 이의 피페라진 N-옥사이드를 마우스(시점당 동물 3마리)에 개별적으로 정맥내 또는 경구 투여한 다음, 이들의 뇌를 SLV313 및 이의 피페라진 N-옥사이드에 대해 LC-MS(방법은 상기 참조)로 분석한다. 데이터를 평균하고(n=3), 표 4에 수집한다.SLV313 and its piperazine N-oxides were administered intravenously or orally individually to mice (3 animals per time point), and then their brains were LC-MS (see method above for SLV313 and its piperazine N-oxides). Analyze with). The data are averaged (n = 3) and collected in Table 4.

마우스에 정맥내 또는 경구 투여되는 경우, 피페라진-N-옥사이드를 뇌에서 거의 감지할 수 없지만, 모 화합물 SLV313의 존재는 분명하다.When intravenously or orally administered to mice, piperazine-N-oxide is hardly detectable in the brain, but the presence of the parent compound SLV313 is evident.

분포 용적Distribution volume

'겉보기 분포 용적'으로 또한 공지된 분포 용적(V_D)은 경구 또는 비경구 투여후 몸을 통한 약물의 분포를 정량화하기 위해 사용되는 약리학적 용어이다. 약물의 양은 관찰된 농도를 생성하기 위해 균일하게 분포되어야 하는 용적으로서 정의된다[참조: Widmark, 1919].Distribution volume (V _D ), also known as 'apparent distribution volume', is a pharmacological term used to quantify the distribution of drugs through the body after oral or parenteral administration. The amount of drug is defined as the volume that must be uniformly distributed to produce the observed concentration (Widmark, 1919).

SLV313 및 이의 피리딘 N-옥사이드의 분포 용적은 마우스에서 당해 분야에 널리 공지된 표준 방법을 사용하여 측정한다.The distribution volume of SLV313 and its pyridine N-oxides is measured in mice using standard methods well known in the art.

상기 제시된 데이터로부터, SLV313에 대한 분포 용적은 이의 피리딘 N-옥사이드의 용적보다 5배 더 높음을 금방 알 수 있다.From the data presented above, it can be readily seen that the volume of distribution for SLV313 is five times higher than that of its pyridine N-oxide.

당해 분포 용적은 생리학적 용적이 아니며, 오히려 몸 중의 약물의 총 량과 혈장 중에서의 약물의 농도 사이의 비이다. 일반적으로, 분포 용적은 종에 대한 것보다 더 많거나 더 적을 수 있으며, 이것을 실험실용 동물에서 측정시, 사람에 대해 높은 예상 값을 갖는 파라미터로 만들 수 있는 것이 허용되고 있다.The volume of distribution is not a physiological volume, but rather the ratio between the total amount of drug in the body and the concentration of drug in plasma. In general, the volume of distribution can be more or less than that for species, and it is allowed to make this a parameter with a high expected value for humans when measured in laboratory animals.

평균 체중이 70㎏인 사람에 대해 계산된 350ℓ의 값은 그 사람의 몸의 용적보다 훨씬 더 크며, 이는 화합물이 조직 속으로 광범위하게 분포되어 혈장에 낮은 농도로 남아 있음을 가리킨다. SLV313의 피리딘 N-옥사이드는 체중이 70㎏인 사람에 대해 70ℓ의 계산된 분포 용적을 가지며, 이는, 분포가 전체 몸의 물로 넓게 한정됨을 가리킨다.The calculated value of 350 L for a person with an average body weight of 70 kg is much larger than the volume of the person's body, indicating that the compound is widely distributed into tissues and remains at low concentrations in plasma. The pyridine N-oxide of SLV313 has a calculated distribution volume of 70 L for a person weighing 70 kg, indicating that the distribution is limited to water of the entire body.

분배 계수Distribution factor

SLV313 및 이의 N-옥사이드의 분배 계수(logP)는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 계산하고 측정한다(pH 7.0에서).The partition coefficient (logP) of SLV313 and its N-oxides is calculated and measured (at pH 7.0) by methods well known in the art.

확실히, SLV313의 N-옥사이드는 이들의 모 화합물보다 덜 친지성이다. 동일한 양으로 경구 투여되는 경우, N-옥사이드는 SLV313보다 더 느리게 혈류로 들어가서, 이들의 피크 농도는 SLV313 후에 관찰된 것보다 더 낮다.Clearly, the N-oxides of SLV313 are less lipophilic than their parent compounds. When administered orally in the same amount, N-oxides enter the bloodstream more slowly than SLV313, so their peak concentrations are lower than those observed after SLV313.

하기의 반응식은 본 발명을 설명한다: 화학식 a의 화합물 중 하나인, SLV313의 상이한 N-옥사이드. '피페라진 N-옥사이드'는 대사물로서 발견되는 것이 아니며, 실제로 시험관내에서 불활성이지만 경구 투여 후 모 분자 SLV313으로 신속히 환원된다. 사람의 대사물인 '피리딘 N-옥사이드'는 모 화합물의 것과 밀접하게 상응하는 약리학적 프로파일을 갖는다. 이는 활성 대사물이다.The following scheme illustrates the invention: Different N-oxides of SLV313, one of the compounds of formula a. 'Pirazine N-oxide' is not found as a metabolite and is actually inert in vitro but rapidly reduced to the parent molecule SLV313 after oral administration. The human metabolite 'pyridine N-oxide' has a pharmacological profile that closely matches that of the parent compound. It is an active metabolite.

유사하게, SLV313-비스-N-옥사이드(피리딘 N-옥사이드의 '피페라진 N-옥사이드')는 시험관내에서 불활성이지만, 이의 상응하는 모 분자인 피리딘 N-옥사이드와 동등한 효능을 갖는 것으로 확인할 수 있다. '비스-N-옥사이드'는 활성 대사물의 프로드럭이다.Similarly, SLV313-bis-N-oxides ('piperazine N-oxides' of pyridine N-oxides) are inert in vitro but can be identified as having equivalent efficacy to their corresponding parent molecule, pyridine N-oxides. . 'Bis-N-oxide' is a prodrug of an active metabolite.

실시예 6: 약제학적 제제Example 6: Pharmaceutical Formulations

임상학적 사용을 위해, 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드는 이들이 화합물, 보다 특히 본 명세서에 기술된 특정 화합물을 함유하기 때문에, 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로 제형화된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 형태로는, 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐제(마이크로캡슐제 포함), 액제, 비경구용 액제, 연고(크림 및 겔), 좌제, 및 본 명세서에 기술되고 당업계의 명세서 및 일반적인 지식으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백한 다른 형태가 비제한적으로 포함된다. 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 기관, 기관지, 비내, 폐, 경피, 입, 직장내, 비경구 또는 다른 투여 방법을 위해 사용된다. 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 하나 이상의 화학식 a의 화합물을 함유한다. 활성 성분의 총 량은 적절하게는 제형의 약 0.1 내지 약 95%(w/w), 적절하게는 0.5 내지 50%(w/w), 바람직하게는 1 내지 25%(w/w)의 범위이다.For clinical use, the N-oxides of the compounds of formula a are formulated into pharmaceutical compositions, which are an important and novel aspect of the present invention because they contain compounds, more particularly the specific compounds described herein. Forms of pharmaceutical compositions that can be used include tablets, chewable tablets, capsules (including microcapsules), solutions, parenteral solutions, ointments (creams and gels), suppositories, and are described herein and Other forms, which are apparent to those skilled in the art from the specification and general knowledge of the disclosure, are included without limitation. The compositions are used for oral, intravenous, subcutaneous, tracheal, bronchial, nasal, pulmonary, transdermal, mouth, rectal, parenteral or other methods of administration. Pharmaceutical formulations contain one or more compounds of Formula (a) together with pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents and / or carriers. The total amount of active ingredient suitably ranges from about 0.1 to about 95% (w / w), suitably from 0.5 to 50% (w / w), preferably from 1 to 25% (w / w) of the formulation. to be.

본 발명의 화합물은 보조 물질, 예를 들면, 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충 물질과 같은 액체 또는 고체, 분말화된 성분을 사용하여 통상의 공정에 의해 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다. 빈번히 사용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨 및 다른 당; 또는 당 알콜, 활석, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물 및 식물성 오일(예: 어간유, 해바라기, 땅콩 또는 참깨유), 폴리에틸렌 글리콜 및 용매(예를 들면, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜(예: 글리세롤)), 붕해제 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스)를 포함한다. 이어서, 혼합물은 과립으로 가공하거나, 정제로 압착시킬 수 있다.Compounds of the present invention may be used to prepare auxiliary substances such as liquid or solid, powdered components such as pharmaceutically customary liquid or solid fillers and extenders, solvents, emulsifiers, lubricants, flavoring agents, colorants and / or buffering substances. Can be used to form a form suitable for administration by conventional procedures. Frequently used auxiliary substances include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol and other sugars; Or sugar alcohols, talc, lactoprotein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose and derivatives thereof, animal and vegetable oils (e.g. liver oil, sunflower, peanut or sesame oil), polyethylene glycols and solvents (e.g. sterile water and 1 Divalent or polyhydric alcohols such as glycerol), disintegrants and lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol waxes. The mixture can then be processed into granules or compressed into tablets.

제형을 형성하기 위해 활성 성분을 혼합하기 전에, 다른 불활성 성분과 별도로 미리 혼합할 수 있다. 활성 성분은 또한 서로 혼합된 다음, 불활성 성분과 혼합되어 제형을 형성할 수 있다.Prior to mixing the active ingredient to form the formulation, it may be premixed separately with the other inactive ingredients. The active ingredients can also be mixed with each other and then with the inert ingredients to form a formulation.

연질 젤라틴 캡슐제는 본 발명의 활성 성분, 식물성 오일, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐제용으로 적합한 다른 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 또한 고체 분말 성분(예: 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴)과 함께 활성 성분을 함유할 수 있다. 직장 투여를 위한 용량 단위는 (i) 천연 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌제의 형태로, (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장내 캡슐을 위해 적합한 다른 비히클과 함께 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장용 캡슐제의 형태로, (iii) 즉시-제조되는 마이크로 관장약의 형태로, 또는 (iv) 투여 직전에 적절한 용매에서 재구성되는 무수 마이크로 관장약 제형의 형태로 제조될 수 있다.Soft gelatin capsules may be prepared in capsules containing a mixture of the active ingredient, vegetable oils, fats or other vehicles suitable for soft gelatin capsules of the present invention. Hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredient. Hard gelatin capsules may also contain the active ingredient together with solid powder ingredients (eg, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose derivatives or gelatin). Dosage units for rectal administration are in the form of (i) suppositories containing the active substance mixed with natural fatty bases, and (ii) containing the active substance in combination with vegetable oils, paraffin oils or other vehicles suitable for gelatinous rectal capsules. In the form of gelatin rectal capsules, (iii) in the form of an immediate-prepared micro enema, or (iv) in the form of an anhydrous micro enema formulation reconstituted in a suitable solvent immediately prior to administration.

액체 제제는 시럽, 엘릭시르, 농축 드롭제 또는 현탁액의 형태로, 예를 들면, 활성 성분과, 예를 들면, 당 또는 당 알콜 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로파일렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 나머지를 함유하는 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 경우 따라, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 보존제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로즈 또는 다른 농후화제를 함유할 수 있다. 액체 제제는 또한 무수 분말의 형태로 제조되며, 사용 전에 적절한 용매로 재구성될 수 있다. 비경구 투여용 액제는 약제학적으로 허용되는 용매중 본 발명의 제형의 용액으로서 제조할 수 있다. 이들 액제는 또한 안정화 성분, 보존제 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 액제는 또한 건조 제제로서 제조될 수 있으며, 사용 전에 적절한 용매에 의해 재구성될 수 있다.The liquid formulation is in the form of a syrup, elixir, concentrated dropping agent or suspension, for example the remainder consisting of a mixture of the active ingredient with, for example, sugars or sugar alcohols and ethanol, water, glycerol, propylene glycol and polyethylene glycol It can be prepared as a solution or suspension containing. If desired, such liquid formulations may contain colorants, flavors, preservatives, saccharin and carboxymethyl cellulose or other thickening agents. Liquid formulations are also prepared in the form of dry powder and can be reconstituted with a suitable solvent before use. Liquids for parenteral administration can be prepared as solutions of the formulations of the invention in pharmaceutically acceptable solvents. These solutions may also contain stabilizing ingredients, preservatives and / or buffering ingredients. Liquids for parenteral administration can also be prepared as dry preparations and reconstituted with a suitable solvent before use.

또한, 본 발명에 따라 의학적 치료 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 약제학적 조성물의 성분중 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제형 및 '부분 키트'가 제공된다. 이러한 용기(들)는 사용 지시서, 제조를 조절하는 정부 부서에서 기술한 형태인 통지서(이때 통지서는 제조 에이젼시에 의한 승인을 반영한다), 또는 약제 제품의 용도 또는 판매, 사람 또는 수의학적 투여를 위한 용도 또는 판매와 같은 다양한 문서와 관련이 있을 수 있다. 도파민-D₂ 수용체의 길항작용 및/또는 5-HT_1A 수용체의 활성화가 필요하거나 요망되는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시 본 발명의 제형의 용도, 및 도파민-D₂ 수용체의 길항작용 및/또는 5-HT_1A 수용체의 활성화가 필요하거나 요망되는 상태로 고생하거나 이러한 상태에 처하기 쉬운 환자에게, 그 자체로 또는 프로드럭의 경우는 투여 후에 하나 이상의 화학식 a의 화합물이 치료학적으로 효과적인 총 양으로 투여됨을 포함하는 의학적 치료 방법이 제공된다.Also provided are formulations and 'partial kits' comprising one or more containers filled with one or more of the components of a pharmaceutical composition of the present invention for use in a method of medical treatment in accordance with the present invention. Such container (s) may be provided for instructions for use, a notice in the form described by the governmental department that controls the manufacture, the notice reflects approval by the manufacturing agency, or for use or sale of pharmaceutical products, for human or veterinary administration. It may be related to various documents such as usage or sales. Antagonism of the Dopamine-D ₂ Receptor and / or Use of the Formulations of the Invention in the manufacture of a medicament for use in the treatment of a condition in need or desire for activation of the 5-HT _1A Receptor, and antagonism of the Dopamine-D ₂ Receptor And / or one or more compounds of formula (a) are therapeutically effective after administration, either on their own or in the case of prodrugs, to patients suffering from or in need of activation of the 5-HT _1A receptor. Provided are methods of medical treatment comprising administration in a total amount.

[참조문헌]References

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[인용된 특허 및 특허원][Cited patents and patent applications]

유럽 특허 제0 189 612호 및 유럽 특허 제0 908 458호European Patent 0 189 612 and European Patent 0 908 458

Claims (20)

화학식 a의 피리딜메틸피페라진 및 피리딜메틸피페리딘 유도체의 N-옥사이드, 이의 호변이성체, 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.N-oxides, tautomers, stereoisomers, pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates of pyridylmethylpiperazine and pyridylmethylpiperidine derivatives of formula a. 화학식 aFormula a

위의 화학식 a에서, In the formula a above, A는 그룹 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7개 환 원자의 헤테로사이클릭 그룹이고,A is a heterocyclic group of 5 to 7 ring atoms comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the groups O, N and S, R₁은 수소 또는 플루오로이고,R ₁ is hydrogen or fluoro, R₂는 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 옥소 그룹이고,R ₂ is C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or oxo group, p는 0, 1 또는 2이고,p is 0, 1 or 2, Z는 탄소 또는 질소이며, 점선은 Z가 질소인 경우에는 단일 결합이고, Z가 탄소인 경우에는 단일 결합 또는 이중 결합이며,Z is carbon or nitrogen, dotted line is single bond if Z is nitrogen, single bond or double bond if Z is carbon, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이고,R ₃ and R ₄ are independently hydrogen or C _1-4 alkyl, n은 1 또는 2의 값이며, n is a value of 1 or 2, R₅는 그룹 Y와의 메틸렌 브릿지에 대해 메타-위치에서 치환되며 임의로는 (R₆)q에 의해 치환되는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,R ₅ is 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl substituted at the meta-position to the methylene bridge with group Y and optionally substituted by (R ₆ ) q, Y는 하이드록시, 할로겐, CF₃, C_1-4알콕시, C_1-4알킬, 시아노, 아미노카보닐, 모노-_1-4알킬아미노카보닐 및 디-C_1-4알킬아미노카보닐 중의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 푸라닐 또는 티에닐이며, Y is hydroxy, halogen, CF ₃ , C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl, cyano, aminocarbonyl, mono- _1-4 alkylaminocarbonyl and di-C _1-4 alkylaminocarbonyl Phenyl, furanyl or thienyl, which may be substituted by 1 to 3 substituents, R₆은 할로겐, 하이드록시, C_1-4알콕시 또는 C_1-4알킬이고, R ₆ is halogen, hydroxy, C _1-4 alkoxy or C _1-4 alkyl, q는 0, 1, 2 또는 3이며,q is 0, 1, 2 or 3, 여기서, 산화된 질소 원자는 R₅의 피리딜 환에서의 질소 원자일 수 있거나, 피페리딘 환(Z가 탄소인 경우)에서의 질소 원자일 수 있거나, 피페라진 환(Z가 질소인 경우)에서의 질소 원자들 중의 하나일 수 있거나, 메틸렌 그룹을 통해 R₅에 연결된 질소 원자 및 R₅의 피리딜 환에서의 질소 원자 둘 다일 수 있다.Wherein the oxidized nitrogen atom may be a nitrogen atom in the pyridyl ring of R ₅ , or a nitrogen atom in a piperidine ring (if Z is carbon), or a piperazine ring (if Z is nitrogen) It may be one of the nitrogen atoms in, or may be both a nitrogen atom connected to R ₅ through a methylene group and a nitrogen atom in the pyridyl ring of R ₅ . 제1항에 있어서, 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-피리딘이 실질적으로 부재하는, N-옥사이드.The compound of claim 1, wherein 3-[[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl] -methyl] -5- (4-fluoro N-oxide, substantially free of phenyl) -pyridine. 제1항에 있어서, 상기 산화된 질소 원자가 R₅의 피리딜 환에서의 질소 원자인, N-옥사이드, 이의 호변이성체, 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.The N-oxide, tautomer, stereoisomer, pharmacologically acceptable salt, hydrate and solvate of claim 1, wherein the oxidized nitrogen atom is a nitrogen atom in a pyridyl ring of R ₅ . 제1항에 있어서, 상기 산화된 질소 원자가 메틸렌 그룹을 통해 R₅에 연결된 질소인, N-옥사이드, 이의 호변이성체, 입체이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물. The N-oxide, its tautomer, stereoisomer, pharmacologically acceptable salt, hydrate and solvate of claim 1, wherein the oxidized nitrogen atom is nitrogen linked to R ₅ via a methylene group. 제1항에 있어서, 화학식

의 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-1-옥시도-3-피리디닐]메틸]-피페라진인, 화합물.The chemical formula of claim 1 wherein

1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -1-oxido-3-pyridinyl] methyl] A compound that is piperazine. 제5항에 있어서, 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-피리딘이 실질적으로 부재하는, 화합물.The compound of claim 5, wherein 3-[[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl] -methyl] -5- (4-fluoro Phenyl) -pyridine substantially free. 제1항에 있어서, 화학식

의 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4-[[5-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]메틸]-4-옥시도-피페라진인, 화 합물.The chemical formula of claim 1 wherein

1- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -4-[[5- (4-fluorophenyl) -3-pyridinyl] methyl] -4-oxido -Piperazine, compound. 제7항에 있어서, 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-피리딘이 실질적으로 부재하는, 화합물.8. The compound of claim 7, wherein 3-[[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl] -methyl] -5- (4-fluoro Phenyl) -pyridine substantially free. 제1항에 있어서, 화학식

의 4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-[5-4-플루오로페닐]-1-옥시-피리딘-3-일메틸)피페라진-1-옥사이드인, 화합물.The chemical formula of claim 1 wherein

4- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-yl)-[5-4-fluorophenyl] -1-oxy-pyridin-3-ylmethyl) piperazine-1 An oxide. 제9항에 있어서, 3-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1-피페라지닐]-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-피리딘이 실질적으로 부재하는, 화합물.The compound of claim 9, wherein 3-[[4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl) -1-piperazinyl] -methyl] -5- (4-fluoro Phenyl) -pyridine substantially free. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제.A pharmaceutical comprising a compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmacologically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질 이외에, 활성 성분으로서 하나 이상의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항 에 따르는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 약리학적 활성량으로 포함하는, 약제학적 조성물.In addition to a pharmaceutically acceptable carrier and / or one or more pharmaceutically acceptable auxiliary substances, as an active ingredient, one or more of the compounds according to any one of claims 1 to 10 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate thereof or A pharmaceutical composition comprising solvate in a pharmacologically active amount. 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물(i) 및 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료시 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 또 다른 치료제(ii)를 포함하는, 병용 약제학적 제제.N-oxides or pharmacologically acceptable salts, hydrates or solvates (i) of compounds of formula (a) and Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and in particular schizophrenia and A combination pharmaceutical formulation comprising another therapeutic agent (ii) for use simultaneously, separately or sequentially in the treatment of other psychotic disorders. 제13항에 있어서, 상기 또 다른 치료제가 SLV313인, 병용 약제학적 제제.The combination pharmaceutical formulation of claim 13, wherein the another therapeutic agent is SLV313. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료를 위한, 화합물.The compound according to any one of claims 1 to 10, for the treatment of Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorder, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially schizophrenia and other psychotic disorders. 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.Any one of claims 1 to 10 for the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of Parkinson's disease, aggressiveness, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially schizophrenia and other psychotic disorders. Use of a compound according to claim 1. 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장 애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자에게 제1항에 따르는 화학식 a의 화합물의 N-옥사이드를 치료에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 환자의 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료 방법.Compounds of formula (a) according to claim 1 for Parkinson's disease, aggression, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive impairment, memory disorders, and especially human or animal patients in need of treatment for schizophrenia and other psychotic disorders Requiring treatment of Parkinson's disease, aggression, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive disorders, memory disorders, and especially schizophrenia and other psychotic disorders, comprising administering N-oxides in therapeutically effective amounts Parkinson's disease, aggression, anxiety disorders, autism, dizziness, depression, cognitive impairment, memory impairment, and especially schizophrenia and other psychotic disorders in human or animal patients. 파킨슨병, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 및 특히 정신분열병 및 기타 정신병성 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제13항 따르는 병용 약제학적 제제의 용도.Of the combination pharmaceutical preparation according to claim 13 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of Parkinson's disease, aggression, anxiety disorder, autism, dizziness, depression, cognitive disorder, memory disorder and especially schizophrenia and other psychotic disorders. Usage. 하기의 반응식과 같이, 화학식 a의 화합물을 과산화수소로 산화시켜 화학식 a^*의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.A process for preparing a compound according to claim 1, characterized in that the compound of formula a is oxidized with hydrogen peroxide to yield a compound of formula a ^* as in the following scheme.

위의 반응식에서,In the above scheme, 라디칼들은 제1항에 정의한 바와 같다.The radicals are as defined in claim 1. 화학식 Hal-CH₂-R₅(여기서, Hal은 할로겐이고, R₅는 제1항에 정의한 바와 같다)의 화합물을 바람직하게는 과산화수소 또는 메타클로로퍼벤조산을 사용하여 이의 N-옥사이드로 산화시키고, 후속적으로 바람직하게는 온화하게 염기성인 조건하에, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 2-부타논과 같은 극성 용매 중에서, 혼합물을 환류 온도로 가열함으로써, 상기 N-옥사이드를 화학식

(여기서, 라디칼들은 제1항에 정의한 바와 같다)의 화합물과 커플링시키는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.A compound of formula Hal-CH ₂ -R ₅ , wherein Hal is halogen and R ₅ is as defined in claim 1, is preferably oxidized to its N-oxide using hydrogen peroxide or metachloroperbenzoic acid, The N-oxide is subsequently formulated by heating the mixture to reflux in a polar solvent such as 2-butanone, preferably under mildly basic conditions, for example in the presence of potassium carbonate.

A process for preparing a compound according to claim 1, wherein the compound is coupled with a compound of formula wherein the radicals are as defined in claim 1.