KR20090007608A

KR20090007608A - 니메술리드를 포함하는 새로운 형태의 저복용 약학조성물 및 이의 조제 및 사용방법

Info

Publication number: KR20090007608A
Application number: KR1020087028726A
Authority: KR
Inventors: 라제쉬 제인; 코르 샨드 진달
Original assignee: 파나세아 바이오테크 리미티드
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-23
Publication date: 2009-01-19
Also published as: CN101431992A; BRPI0710916A2; AU2007242405A1; EP2015740A1; US20090258947A1; MX2008013605A; EA200870469A1; MA30413B1; CR10454A; RS20080497A; CA2649620A1; EP2015740A4; JP2009534462A; WO2007122637A1

Abstract

본 발명은 니메술리드 또는 이의 약학적으로 용인되는 염제, 에스테르, 프로드러그, 용매화합물, 수화물 또는 이들의 유도제를 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)와 함께 포함하는 새로운 형태의 저복용 약학제형 (Dosage form)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기와 같은 제형을 조제하기 위한 방법과 상기 제형을 사용하는 치료학적 방법을 제공한다. 상기 저복용 조성물은 생체이용률, 특히 관절염과 같은 장기간의 치료를 요하는 NSAID 지시형 질환치료에 효과적인 생체 이용률을 나타내도록 구성된다. 상기 조성물은 장기간의 치료를 요하는 병의 치료비용을 줄이고, 조제하기가 수월하며, 결과적으로 니메술리드 치료와 연관된 복용량 관련 부작용을 감소시킨다.

약학제형

Description

니메술리드를 포함하는 새로운 형태의 저복용 약학조성물 및 이의 조제 및 사용방법{Novel Low Dose Pharmaceutical Compositions Comprising Nimesulide, Preparation and Use thereof}

본 발명은 니메술리드 또는 이의 약학적으로 용인되는 염제, 에스테르, 프로드러그, 용매화합물, 수화물 또는 이들의 유도제를 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)와 함께 포함하는 새로운 형태의 저복용 약학제형(Dosage form)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기와 같은 제형을 조제하기 위한 방법과 상기 제형을 사용하는 치료학적 방법을 제공한다. 상기 저복용 조성물은 생체이용률, 특히 관절염과 같은 장기간의 치료를 요하는 NSAID 지시형 질환치료에 효과적인 생체 이용률을 나타내도록 구성된다. 상기 조성물은 장기간의 치료를 요하는 병의 치료비용을 줄이고, 조제하기가 수월하며, 결과적으로 니메술리드 치료와 연관된 복용량 관련 부작용을 감소시킨다.

사이클로옥시지네이즈-1(COX-1)은 염증 부위 및 복부를 포함한 신체의 다양한 부위에서 보통 나타나는 효소를 일컫는다. 복부에서 나타나는 상기 COX-1 효소는 복부의 내부를 보호하는 자연점막내층을 보장해 주는 일정한 형태의 화학적 전달자(프로스타글란딘)를 생성한다. 아스피린과 같은 일반적인 항염증성 약제는 또 다른 효소인 COX-2와 함께 상기 COX-1 효소가 가진 기능을 차단해 준다. 이렇게 COX-1 효소가 차단되면 염증은 줄어들지만 복부의 보호역할을 하는 점막내층 또한 줄어들기 때문에 복통, 궤양 및 복부와 장기의 출혈 등을 유발한다.

사이클로옥시지네이즈-2(COX-2) 억제제는 COX-2 효소를 선택적으로 차단하는 새로운 형태의 염증용 개발약제이다. 상기 효소를 차단함으로써 관절염 및 관절의 붓기현상을 유발하는 화학적 전달자(프로스타글란딘)의 생성을 지연시킬 수 있다. COX-2 억제제는 새로운 계통의 비스테로이드성 항염증제(NSAID)이다. 이들이 COX-1 효소가 아닌 COX-2 효소를 선택적으로 차단하기 때문에 상기 약제들은 기존의 NSAID와는 분명히 다르다. 이러한 선택적인 작용으로 인해 복부를 자극하지 않고도 염증을 줄일 수 있는 이점이 있다. 게다가, 상기 약제들은 복부 궤양 및 출혈등을 전혀 유발시키지 않는 작용으로 인해 기존의 항염증성 약제들과 비교해 볼 때 유리한 입장에 있다. 상기 COX-2 억제제는 쎌레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 이타콕시브 (Itacoxib), 데라콕시브 (Deracoxib) 등을 포함한다.

비스테로이드성 항염증제(NSAID)는 관절 및 그 밖의 다른 신체조직의 염증, 예를 들어 건염(tendinitis) 및 활액낭염(bursitis) 등의 염증을 일반적으로 처방하는 약제이다. NSAID의 예로써, 아스피린, 인도메타신, 니메술리드, 케토롤락, 디클로페탁, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 나부메톤 등이 있다. 니메술리드는 효능있는 NSAID로써 류머티즘성 관절염으로 인한 고통스런 염증상태를 치료하는데 현재 사용되고 있고, 해열활동 또한 보여주고 있다. 다른 NSAID에 비해, 니메술리드는 보다 양호한 치료율, 낮은 위(胃)의 독성(gastrotoxicity) 및 일반적으로 좋은 인내도를 나타낸다.

니메술리드(4-nitro-2-phenoxymethane-sulfonanilide)는 약한 산성(pKa 6.5)을 띄고 있으며, 화학적 구조가 부분적인 술폰아닐리드를 산성그룹으로써 포함하는 그 밖의 다른 NSAID와는 다르다. 이것은 양호한 항염증, 진통 및 해열활동을 보여주며, 환자들이 잘 참는다. 전통적으로, 이것은 하루 두 번 100mg 또는 200mg의 정제를 구강투여한다. 니메술리드는 사이클로옥시지네이즈-2(COX-2)를 경유하여 프로스타글란딘 합성을 선택적으로 억제한 첫 번째 출시품이며, 결과적으로 위장점막과 신장내에서 낮은 독성을 보여준다. 다른 NSAID와 비교해 볼 때 위와 신장과 관련된 안전적인 측면에서 특히 중요하다. 건강한 지원자에게 구강투여한 니메술리드는 음식의 존재여부와 관계없이 급속히 확산되어 흡수된다. 50mg의 복용량을 구강투여한 후, 평균정점혈장농도(C_max)의 경우 2.51시간 부터 3.00시간 까지 C_max(t_max)에 도달하면서 1.98 내지 2.30의 범위를 보여주었다. 단식한 건강한 지원자들에게 100mg의 복용량을 구강투여한 후, 투여 후 1.22 내지 2.75 시간내에 2.86 내지 6.50mg/L의 C_max 값이 나타났다. 투여 후 처음 샘플링 시간(30분)에서 약 25 내지 80%의 C_max의 니메술리드 농도가 나타났다. 혈장농도 대 시간 곡선(AUC)에 따른 영역과 관련하여, 단식한 개인들에게 100mg의 니메술리드를 단일형태로 구강복용시킨 후 AUC는 14.65 내지 54.09mg.h/L의 범위로 측정되었다. 정점농도(t_max)에 도달한 시간의 경우 100mg 복용 후에는 1 내지 4시간, 200mg을 복용시킨 후에는 1 내지 6시간으로 결과가 나왔으며, 이들 각각의 평균은 2.50 및 3.17시간이다. 측정된 소실 반감 기(Terminal elimination half-life)(t_1/2z)는 약 1.80 내지 4.73 시간으로 변화되었다. 니메술리드는 주로 대사성 변형에 의해 소실되며, 주요 대사물질로는 4'-hydroxy-nimesulide가 있다. 100mg의 니메술리드를 단일복용형태로 투여한 후, 4-히드록시-유도제의 C_max 값은 0.96 내지 1.57mg/L로 나왔으며 2.61 내지 6.33 시간(t_max), 예를 들어 모물질(Parent compound) 보다 더 늦은 1 내지 3시간내에 달성되었다. 다른 비스테로이드성 항염증제에 비해, 니메술리드는 치료학상으로 유리하며 최소한의 급성 위장내 독성을 가지고 있고 일반적으로 양호한 내성을 보여준다.

다양한 형태가 현재 출시되어 있는데, 예를 들어, 하루 두 번 투여용의 니메술리드 50mg, 특히 Nimulid®이라는 상표명으로 사용가능한 50mg/5ml 부유형태 또는 50mg의 아이용 정제의 형태로 주로 소아복용을 위한 약제로 구성되어 있다. 또한, 50mg의 니메술리드와 125-500mg의 파라세타몰 결합제와 같은 응고형 복용정제도 이용가능하다. 그러나, 성인용으로 바람직한 저복용 니메술리드로써, 전체 니메술리드 복용량을 매일 투여하는 것이 적어도 약 200mg의 니메술리드를 매일 투여한 종래의 정제보다 적고 일부 사이클로옥시지네이즈 효소 억제관여 또는 NSAID 표시형 질환을 치료하는데 여전히 효과적인 조성물은 아직 없었다.

니메술리드는 실질적으로 물에 녹지 않는 강력한 소수성 물질이며, 실온에서 물의 가용성은 약 0.01mg/ml이다. 약제가 지닌 매우 빈약한 수성 용해성과 젖음성(Wettability)으로 인해 좋은 방출 및 불변의 생체이용률을 지닌 약학 형성물 조제시 문제점이 야기된다. 따라서, 니메술리드가 지닌 빈약한 수성 용해성 및 젖음 성과 연관된 단점을 극복하는 것이 바람직하다. 한 가지 가능한 방법으로 니메술리드의 복용량을 감소시킴으로써 조성물의 소수성 함량을 줄이는 것이 본 발명의 목적이다.

미국특허 No. 6,017,932는 활성성분으로써 니메술리드, 나부메톤, 테폭살린 및 플로술리드를 구성하고 피페린과 같은 생체이용률 강화제로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 NSAID를 포함하여 치료상의 효능을 증가시키는 약학조성물에 대해 기술하고 있다.

그러나, 저복용 니메술리드로써, 전체 니메술리드 복용량을 매일 투여하는 것이 적어도 약 200mg의 니메술리드를 매일 투여한 종래의 정제보다 적고 별도의 생체 강화제를 필요로 하지 않으면서도 복용과 관련된 독성을 야기시키지 않거나 적어도 최소화시키면서 병리학적 상태를 완화시킬 만큼 충분한 양으로 바람직한 방식을 통해 약제를 여전히 방출하며, 비용면에서 효과적인 방식으로 쉽게 조제될 수 있는 약학조성물을 개발할 필요가 여전히 존재한다.

본 발명의 발명자들은 부작용을 감소시키고 서로 다른 종래의 첨가제를 사용하여 쉽게 형성되는 저복용 형태의 니메술리드로 구성된 제형조성물을 개발하기 위해, 종래 기술에 존재하는 단점을 줄이기 위한 몇 가지 실험을 실시하고 광범위한 조사를 수행함으로써 종래기술보다 상당히 발전된 기술을 선보였다.

본 발명의 목적은 니메술리드 또는 이의 약학적으로 용인되는 염제, 에스테르, 프로드러그, 용매화합물, 수화물 또는 이들의 유도제를 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)와 함께 포함하는 새로운 형태의 저복용 약학제형을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 전체 니메술리드 복용량을 매일 투여하는 것이 적어도 약 200mg의 니메술리드를 매일 투여한 종래의 정제보다 적은 니메술리드로 구성된 새로운 형태의 저복용 약학제형을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 하루 한 번 투여를 목적으로 단일투여를 위해 200mg 이하의 니메술리드를 투여하고, 전체 니메술리드 복용량을 매일 투여하는 것이 적어도 약 200mg의 니메술리드를 매일 투여한 종래의 정제보다 적은 니메술리드로 구성된 새로운 형태의 저복용 약학제형을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 하루 두 번 투여를 목적으로 단일투여를 위해 100mg 이하의 니메술리드를 개별투여하고, 전체 니메술리드 복용량을 매일 투여하는 것이 적어도 약 200mg의 니메술리드를 매일 투여한 종래의 정제보다 적은 니메술리드로 구성된 새로운 형태의 저복용 약학제형을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 동시투여를 통해 하나 또는 그 이상의 병리학적 상태 치료시 유용하게 작용하는 하나 또는 그 이상의 활성제(들)를 선택적으로 사용한 니메술리드로 구성된 새로운 형태의 저복용 약학제형을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 저복용 니메술리드 또는 이의 약학적으로 용인되는 염제, 에스테르, 프로드러그, 용매화합물, 수화물 또는 이들의 유도제를 포함하여, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)와 함께 니메술리드 치료를 하고, 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 활성제(들)를 선택적으로 추가하며, 적절한 제형으로 형성시키는 제형의 조제방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 약학적으로 효과적인 양의 조성물을 필요로 하는 대상물에 투여하는 단계로 구성되는 사이클로옥시지네이즈 효소관여 질환 및/또는 사이클로옥시지네이즈 억제제 표시형 질환을 관리하기 위한 니메술리드를 포함하는 저복용 약학제형의 사용방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 사이클로옥시지네이즈 효소관여 질환 및/또는 사이클로옥시지네이즈 억제제 표시형 질환의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 니메술리드를 포함하여, 약학적으로 효과적인 양의 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계로 구성되는 저복용 약학제형의 사용방법을 제공하는 것이다.

상기 저복용 조성물은 생체이용률, 특히 관절염과 같은 장기간의 치료를 요하는 NSAID 지시형 질환치료에 효과적인 생체 이용률을 나타내도록 구성된다. 상기 조성물은 장기간의 치료를 요하는 병의 치료비용을 줄이고, 결과적으로 니메술리드 치료와 연관된 복용량 관련 부작용을 감소시킨다.

따라서, 본 발명의 목적은 저복용 약학제형을 제공하는 것으로써, 상기 제형은 인간에게 투여한 후 부작용을 감소시키는 니메술리드가 지닌 치료학상의 효과적인 생체이용률을 제공할 수 있다.

도 1: 상기 도면은 쥐의 바로 뒷발에서 카라기난으로 야기된 발부종 부피상에 나타난 니메술리드의 효과를 보여준다. 각각의 막대는 6 마리 쥐의 평균± S.E.M.을 보여준다. ^*p<0.05;^**p<0.001 vs.제어; 일원 ANOVA 실시 후 Dunnett's Multiple Comparison Test.

도 2: 상기 도면은 카라기난으로 야기된 쥐의 발부종에서 니메술리드의 항염증 활동율(%)을 보여준다.

도 3: 상기 도면은 1%의 아세트산으로 야기된 쥐의 몸부림시 니메술리드의 효과를 보여준다. 각각의 막대는 6-9 마리 쥐의 평균±S.E.M.을 보여준다. ^**p<0.01;^***p<0.001 vs.제어; 일원 ANOVA 실시 후 본페로니의 다수 비교 테스트 (Bonferroni's Multiple Comparison Test).

도 4: 상기 도면은 방사열에 의해 야기된 꼬리를 치우는 반응 (Tail Flick) 잠복기시 니메술리드의 효과를 보여준다. 각각의 막대는 6 마리 쥐의 평균±S.E.M.을 보여준다. ^*p<0.05;^**p<0.01 vs.제어; 일원 ANOVA 실시 후 둔네의 다수 비교 테스트 (Dunnett's Multiple Comparison Test).

니메술리드는 본래 염증질환, 통증, 관절염 등의 치료를 위해 100-200mg의 정제나 캡슐형태로 하루 두 번 또는 50mg/ml의 부유물형태로 제공된다. 니메술리드를 많이 복용하는 조성물은 사이클로옥시지네이즈 효소억제로 인해 유발되는 위(胃)의 독성이나 간의 독성, 심지어 일부 심장질환이나 그 밖의 다른 질환과 같은 부작용에 관련되어 있다. 본 발명의 발명가들은 종래에 투여된 니메술리드의 복용 량을 줄임으로써 니메술리드와 연관된 부작용을 완화시키거나 적어도 감소시키려는 노력을 했다. 더욱이, 저복용 조성물은 용해성을 개선시켰으며 차례로 생체이용률을 향상시켰고, 조제하기가 수월하다. 게다가, 상기와 같은 새로운 형태의 조성물은 보다 적은 양의 첨가제를 필요로 하기 때문에 종래 제형과 비교해 볼 때 바람직하게는 규모가 더 작고, 그 결과 더 나은 환자의 수용상태를 보여준다. 바람직하게, 본 발명의 상기 조성물은 특별한 생체강화제 등을 사용할 필요가 없다.

여기에서 사용된 '저복용'이라는 용어는 치료학적인 효과를 나타내는데 필요한 종래의 복용량이나 일반적인 복용량보다 덜 사용되면서도 치료학적인 효과를 보여주는 니메술리드의 복용량을 일컫는다.

본 발명은 니메술리드 또는 이의 약학적으로 용인되는 염제, 에스테르, 프로드러그, 용매화합물, 수화물 또는 이들의 유도제를 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)와 함께 포함하는 새로운 형태의 저복용 약학제형(Dosage form)을 제공한다. 바람직하게, 상기 조성물은 종래에 투여되는 성인용 경구 복용량보다 덜 사용되면서 하루 한 번이나 하루 두 번을 목적으로 투여하기 위한 니메술리드로 구성되는데, 이때 이것은 종래에 투여되는 소아용 경구복용량보다 덜 복용되거나 정제형으로 하루 두 번 투여되는 약 100mg의 니메술리드이고, 정제형으로 하루 두 번 투여되는 약 50mg의 니메술리드를 일컫는다.

본 발명의 일실시예에서, 니메술리드를 날마다 복용하면 장기간의 NSAID 표시형 질환치료를 위해 추천된 종래의 복용량보다 더 적은 양을 투여하는 것이다. 또 다른 실시예에서는 니메술리드로 구성되는 저복용 약학제형 조성물이 제공되는 데, 이때 전체 니메술리드 복용량을 날마다 투여하는 것은 적어도 약 200mg의 니메술리드를 매일 투여한 종래의 정제보다 더 적은 양이다.

본 발명의 또 다른 실시예에서는 니메술리드로 구성되는 새로운 형태의 저복용 약학제형이 제공되는데, 이때 니메술리드의 개별적인 복용량은 하루 두 번 투여를 목적으로 단일투여용으로 100mg 이하의 양으로 정하며, 전체 니메술리드 복용량을 날마다 투여하는 것은 적어도 약 200mg의 니메술리드를 매일 투여한 종래의 정제보다 더 적은 양이다. 니메술리드의 개별적인 복용량은 바람직하게는 약 10 내지 약 95mg의 범위를 갖고, 더 바람직하게는, 니메술리드의 개별적인 복용량이 하루 두 번 투여를 목적으로 단일투여용으로 약 25 내지 약 85mg의 범위를 갖도록 한다.

본 발명의 일실시예에서, 니메술리드의 상기 저복용 약학제형은 하루 한 번 투여를 목적으로 200mg 이하의 양, 바람직하게는 약 125mg 내지 약 180mg의 범위를 갖는 니메술리드 복용량을 구비한다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 니메술리드의 상기 저복용 약학제형은 하루 한 번 투여를 목적으로 200mg 이하의 양으로 구성된 니메술리드 복용량을 포함하며, 이때 하루 한 번 투여를 목적으로 한 상기 니메술리드의 저복용량은 단일단위나 다중단위 중 어느 하나의 단위로 투여된다. 특히, 하루 한 번 투여를 목적으로 하는 니메술리드의 저복용량은 단일단위, 바람직하게는 정제형태로 투여된다.

일실시예에서, 본 발명의 새로운 조성물에 나타나는 니메술리드의 혈장농도 및 생체이용률은 진통 및/또는 항염증 및/또는 해열효과 등과 같은 원하는 약리학적 효과를 구현하기에 충분하다. 특히, 본 발명의 저복용 약학제형은 인간을 대상 으로 투여한 후에 부작용을 감소시키면서 치료학적으로 효과적인 니메술리드의 생체이용률을 제공할 수 있다.

특별히, 본 발명의 조성물은 포유동물, 더 특별하게는 사람에게 매우 유용하게 사용되는데, 예를 들어 급성 통증, 하요통과 같은 갑자기 고통스런 상황, 이른 아침에 겪는 병리현상, 수술 후에 나타나는 외상, 암과 관련된 통증, 수술 후 통증, 운동시 상해, 월경곤란, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 통증, 관절염, 특발성 통증, 근막성 통증, 골 관절염, 신경병증성 통증, 섬유근통 및 류머티즘성 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 통증과 같이 NSAID 표시형 질환을 치료할 때 특히 효과적이다. 신경병증성 통증에는 신경상해에 버금가는 통증과 같은 고통을 포함하고, 포진 후 신경통, 당뇨병 신경병증, 절단 후 통증, 단일 및 다발성 신경병변, 신경근병증, 중추성 통증, 대상포진, 삼차신경통, 악관절 질환과 같은 통증; 암으로 인한 통증; 만성통증; 교감신경관여 통증, 레이노병, 만성통증증후군(CPS: Chronic Pain Syndrome); 긴장 및 편두통, 의족으로 인한 통증, 결절성 다관절염, 골수염, 엉덩이를 포함한 신경손상, 에이즈 관련 통증 증후군, 및 전신성 홍반성 낭창, 전신성 경화증, 다발성 근염 및 피부근염, 그 밖의 다른 퇴행성 관절질환과 같은 연결조직 질환, 또는 특별히 사이클로옥시지네이즈 효소 등에 의해 유발된 질환이나 일부 질환 또는 다른 연관된 질환들의 결합체 등이 포함된다. 또한, 니메술리드를 포함하는 저복용 조성물은 항산화제나 혈소판응집 억제약물 또는 항암제로써 유용하게 사용된다.

일실시예에서, 본 발명의 상기 조성물은 니메술리드의 복용량은 감소시키면 서도 예방이나 치료학적인 효과는 여전히 나타내기 때문에 장기간의 치료를 요하는 관절염과 같은 병의 치료비용을 줄이는 장점이 있다. 또한, 니메술리드의 저복용 조성물은 NSAID 치료와 연관된 복용량 관련 부작용을 결과적으로 줄이는 효과가 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 저복용 니메술리드는 아세트아미노펜과 같은 해열제, 세티리진 또는 로라타딘 또는 펙소페나딘과 같은 항알레르기 물질, 알도스테론 수용체 길항제, 항생물질, 다양한 효소, 항무스카린제, 항바이러스제, 단백질 키나제 억제제, α2-아드레날린 작용약, ACE 억제제, 오포이드 진통제 (opoid analgesics), 스테로이드제, 류코트라이인 B₄(LTB₄) 수용체 길항제, 류코트라이인 A₄(LTA₄) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용약, HMG CoA 억제제, H₂ 길항제, 항종양제, 항혈소판 약제, 트롬빈 억제제, 충혈 완화제, 이뇨제, 안정 또는 비안정성 항히스타민제, 저해제 (inducible nitric oxide synthase) 억제제, 오포이드, 진통제, 헬리코박터피로리 억제제, 기관지 확장제, 스코폴라민 또는 글루카곤과 같은 진경약, 근육이완제, 양자 펌프 억제제, 이소프로스탄 (isoprostane) 억제제, PDE4-억제제, 다른 종류의 NSAID, 선택형 또는 우위의 COX-2 억제제, COX-1 억제제, 브로모헥사인 (bromohexine) 및 염산수도에페드린 (pseudoephedrine) 과 같은 거담약(expectorant), 코데인 및 클로르족사존 및 메페나믹산과 트라마돌과 같은 진통제, 항구토제, 라세메티오닌과 같은 비뇨산미제(urinary acidifier), 콘티로이틴, 글루코사민, MSM(Methyl Sulfonyl Methane), 아스피린, 항울제, 항정신병약, 항편두통제 등 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 활성제(들)와 함께 존재한다.

본 발명의 새로운 유도제는 원하는 약학조성물 속에 쉽게 형성될 수 있으며, 경구적, 비경구적, 국소적, 경피성, 직장투여 또는 다른 어떠한 경로의 투여를 통해서도 적용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 환약, 부유물, 용액, 에멀젼 등과 같은 경구형 제형의 형태, 더 바람직하게는 정제나 캡슐과 같은 고형 경구제형의 형태로 제공된다. 상기 정제는 습식 과립형, 직접압축형, 또는 건식압축형(슬러깅) 중 어느 하나에 의해 조제될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 경구조성물은 습식과립형에 의해 조제된다. 과립기법은 수용성이나 비수용성 중 어느 하나에 해당한다. 사용된 비수용성 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로필 알코올이나 메틸렌 클로라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 일실시예에서, 본 발명의 상기 조성물은 압축된 정제, 몰드형 정제, 미니 정제, 캡슐, 환약, 및 압출이나 필름 캐스트 등에 의해 조제된 생성물 및 과립형의 형태로 만들어진다. 상기 정제/미니 정제는 비기능적인 층을 형성하기 위해 선택적으로 비기능적 코팅으로 코팅될 수 있다. 또한, 상기 정제/미니 정제는 선택적으로 캡슐로 구성될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 약학조성물은 동시발생적인 투여가 유용하게 작용할 수 있는 그 밖의 다른 약리학적 활성제(들)를 포함할 수도 있다.

일실시예에서, 본 발명의 약학적으로 용인되는 첨가제는 pH에 의존하는 폴리머; pH에 독자적인 폴리머; 팽창형 폴리머; 친수성 폴리머; 소수성 폴리머 및/또는 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 소수성 물질; 알긴산 나트륨, 카보머, 칼슘 카르복실메틸셀룰로오스 또는 나트륨 카르복실메틸셀룰로오스와 같은 이온계 폴리머; 히록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 비이온계 폴리머; 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로셀룰로오스, 덱스트린, 한천 (agar), 카라기난 (carrageenan), 펙틴, 퍼셀라란, 전분 및 전분 유도제, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 합성 또는 천연 다당류로 구성된 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 중합물질을 바람직하게 구성한다. 본 발명에 사용된 상기 중합물질은 셀룰로오스 폴리머, 메타크릴레이트 폴리머, PVP, 알지네이트, PVP-PVA 코폴리머, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 propionate(저, 중간 또는 고 분자량), 셀룰로오스 아세테이트 propionate, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리(알킬 메타크릴레이트), 폴리(이소데씰 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(알킬 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리(에틸렌), 폴리(알킬렌), 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리(알킬렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 이소부틸 에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드) 및 폴리우레탄 또는 독자적으로 사용되거나 결합체로 사용되는 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 실시예에서, 본 발명에 유용하게 사용되는 검은 산탄검, 구아검, 아라비아 고무, 카라게난검, 카라야검, 로커스트콩검, 아카시아검, 트래거캔스고무, 한천 (agar) 또는 이들의 혼합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 유용하게 사용된 계면활성제는 음이온계면활성제, 양이온계면활성제, 비이온계 계면활성제, 쯔비터이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합체로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 유용하게 사용된 착화제(Complexing agent)는 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 베타하이드록시-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 및 하이드록시프로필 시클로덱스트린 등으로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 시클로덱스트린이나 당업자에게 알려진 그 밖의 다른 착화제이다.

또 다른 실시예에서 새로운 형태의 니메술리드 저복용 조성물을 조제하기 위한 방법이 제공되며, 하기와 같다:

i) 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 사용하여 니메술리드를 처리한다.

ii) 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 활성제(들)를 첨가한다.

iii) 적절한 제형으로 형성시킨다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 약학조성물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 또 다른 활성제(들)를 선택적으로 사용하여 하나 또는 그 이상의 약학적 첨가제(들)와 니메술리드를 혼합시킴으로써 조제될 수 있다. 또한, 직접압축법, 과립형, 컴팩트형, 압출형, 몰딩형이나 종래의 첨가제를 사용하는 기법과 같이 알려져 있는 방법에 의해 고형제형을 생성시킬 수 있다. 고형의 첨가제이외에도 반고형이나 액상조제를 위해, 당업자에게 알려진 액상 및/또는 반고형 첨가제가 사용된다. 정맥내 또는 근육내 주입과 같은 주입형 조성물 조제를 위해, 용매, 버퍼 등과 같이 당업자에게 알려진 약학적 첨가제를 사용하여 새로운 유도제를 처리한다.

본 발명의 조성물에 유용하게 사용되는 상기 약학적으로 용인되는 첨가제는 필러, 결합제, 붕괴제, 활제, 윤활제, 착색제; 안정제; 방부제, 킬레이트제; 부형약; 다량의 팽화제; 다량의 안정제; 다량의 방부제; 친수성 폴리머; 글리세린 및 다양한 등급의 폴리에틸렌 산화물 그리고 트랜스쿠톨(transcutol) 및 그리코푸롤(glycofurol)과 같은 가용성 강화제들; 탄력조절제; 국소 마취제; pH 조절제; 항산화제; 삼투압제; 다량의 킬레이트제; 다량의 비스코시파이잉(viscosifying) 제제; 침윤제; 유화제; 산; 당 알코올; 환원당; 비환원당 및 독자적으로 사용되거나 결합체로 사용되는 물질, 예를 들어, 락토오스, 매니톨, 소르비톨, 전분, 미정질의 셀룰로오스, 크실리톨, 과당, 자당, 포도당, 인산이칼슘, 황산칼슘과 같은 희석제; 팽화제 및 유기 산과 같이 당업자에게 일반적으로 알려진 첨가제 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용된 붕괴제는 전분 또는 이의 유도제, 부분적인 호화한 마이즈 전분 (pregelatinized maize starch)(Starch 1500®), 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 독자적 또는 결합체로 사용되는 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용된 윤활제는 탈크(talc), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 수소처리 식물성 유지, 및 독자적 또는 결합체로 사용되는 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다. 본 발명에 사용하기에 적절한 상기 부형약은 디메틸아세트아미드, N-메틸 피롤리돈의 디메틸술포사이드(dimethylsulphoxide) 및 디메틸디메틸포름아미드, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 에틸올레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 피마자유(Cremophor® EL), 폴리에틸렌 글리콜 MW 200 내지 6000, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트(상업적으로 이용가능한 Solutrol® HS15)와 같은 글리콜 유도제 및 부틸렌 글리콜로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 조성물은 바람직하게는 2.0% v/v의 조성물 농도에서 벤질 알코올과 같은 항균성 방부제를 추가로 구성한다. 본 조성물에 사용된 일정한 첨가제는 하나 이상의 목적을 위해 제공된다는 점을 이해해야 할 것이다. 본 발명의 실시예에서, 상기 조성물은 아스코르빌파르미테이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필갤레이트 및 α-토코페롤과 같이 일반적으로 알려진 항산화제를 추가로 구성한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 조성물은 정제, 캡슐, 액상 분산액, 경구용 부유물, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 빠르게 녹는 형태, 동결건조형태, 주입형, 제어방출 형성물, 지연방출 형성물, 확장방출 형성물, 맥동성 방출 형성물, 그리고 즉각적인 방출 및 제어방출 형성물이 혼합된 형태로 구성된 그룹으로부터 선택된 제형으로 만들어질 수 있다. 바람직하게, 상기 저복용 제형은 하나 또는 그 이상의 기능성 또는 비기능성 코팅층으로 코팅된 정제의 형태로 만들어진다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, NSAID 표시형 질환을 치료하기 위한 저복용 니메술리드로 구성되는 제형조성물을 사용하는 방법으로써, 필요로 하는 대상에게 약학적으로 효과적인 양의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 제형을 사용하여 골관절염, 인대성 통증, 활액낭염, 건염, 요통, 수술 후 통증, 발치 또는 치과수술과 연관된 염증 및/또는 통증; 복제 정맥 절제술(saphenectomy) 또는 서혜부의 탈장성형술(inguinal hernioplasty); 해몰호이덱토미(haemorrhoidectomy); 급성 근골격성 상해; 귀, 코 또는 목구멍의 질환; 산부인과 관련 질환; 암으로 인한 통증; 알츠하이머병; 혈전정맥염(thrombophlebitis); 비뇨생식기상의 질환; 활액낭염 또는 건염; 류머티즘성 관절염과 연관된 아침 강직, 특발성 통증, 근막통증, 골관절염, 신경성 통증, 류머티즘성 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 통증 및 섬유근통을 관리, 예방 또는 치료하는 것이다. 신경병증성 통증에는 신경상해에 버금가는 통증과 같은 고통을 포함하고, 포진 후 신경통, 당뇨병 신경병증, 절단 후 통증, 단일 및 다발성 신경병변, 신경근병증, 중추성 통증, 대상포진, 삼차신경통, 악관절 질환과 같은 통증; 암으로 인한 통증; 만성통증; 급성통증; 돌발성 통증, 교감신경관여 통증, 레이노병, 만성통증증후군(CPS: Chronic Pain Syndrome); 긴장 및 편두통, 의족으로 인한 통증, 결절성 다관절염, 골수염, 엉덩이를 포함한 신경손상, 에이즈 관련 통증 증후군, 및 전신성 홍반성 낭창, 전신성 경화증, 다발성 근염 및 피부근염, 그 밖의 다른 퇴행성 관절질환과 같은 연결조직 질환 등이 포함된다.

일실시예에서, 니메술리드를 포함하는 상기 저복용 조성물은 본래가 만성적인 특성을 보이면서 장기간이지만 적정한 수준의 치료를 필요로 하는 NSAID 표시형 질환치료에 특히 효과적이며, 심지어 낮은 양의 니메술리드에 의해 완화되거나 이 에 우호적으로 반응하는 일부 급성적인 상태에도 효과적이다. 상기 저복용 조성물은 예방이나 치료용으로 사용되는 병리학적 상황에 따라 예방이나 치료목적으로 사용될 수 있도록 한다.

또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 저복용 조성물은 염증 및 통증, 위궤양, 간헐적 또는 발작적 통증, 신생혈관형성, 바이러스 감염, 심장혈관 질환, 종양형성, 암, 요실금, 박테리아 감염, 관절염, 편두통, 천식 등과 같은 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 관련질환을 관리하는데 있어 유용하게 작용한다.

약리학적 연구:

위스타 쥐(Wistar rat)내 카라기난으로부터 유발된 발부종에 대해 저복용 니메술리드의 항염증효과를 연구하기 위한 약리학적 연구가 실시되었다. 하루 연구를 위해 각 그룹 당 6 마리의 동물로 구성된 위스타 숫쥐(180-250g)를 선택하였다. 사용된 부형약은 0.1%의 Tween®80내 0.5%의 CMC 였으며 투여경로는 경구투여(p.o.)로 진행되었다. 전날 밤에 금식한 쥐들에게 5ml/kg의 보통 염수를 사용하여 다양한 니메술리드 복용량을 경구투여하였다. 1시간 후, 1%의 카라기난 0.1ml이 쥐의 뒷 발에 바로 피하 투여되었다. 카라기난 주입 후 0(처음), 0.5, 1, 2, 3 및 5 시간(h)에 걸쳐 디지털 프레쏘스모미터(Plethosmometer)(Cat. No. 7140, Ugo Basile, Italy)를 사용하여 염증의 정도를 측정하였으며, 그 값을 기록하였다. 각각의 시간 동안, 살짝 담근 발에서 적어도 2-3 수치를 획득하였으며 나중에 이에 대한 평균을 냈다. 0 시간부터 n번째에 획득한 수치를 감산하여 발 부피(ml)의 증가율을 계산하 였으며, 활동에 대한 퍼센트 역시 계산하였다. 발부종 수치(ml)내 변화가 평균±S.E.M 으로 나타났다. 일원분산분석(One-way analysis of variance) 방식을 사용한 후 두네트의 다중 비교 테스트(Dunnett's Multiple Comparison Test)를 이용하여 특정한 1시간 동안 제어수치와 치료수치를 상호 비교하였다. p<0.05의 값은 통계적으로 상당한 것으로 인식되었다. 1, 3 및 10mg/kg, p.o.에서의 니메술리드는 2 내지 5시간(표-1 및 도-1)내 발부피에서 나타난 복용량 의존형 감소효과를 보여주었다. 그러나, 이러한 현상은 30mg/kg 에서는 관찰되지 않았는데, 여기서 항염증 활동의 정도는 2-5 시간(표-2 및 도-2)에서 약 30%에 달했다. 3 시간내 3 및 10mg/kg에서의 니메술리드와 5 시간내 10mg/kg에서의 니메술리드는 제어수치와 비교해 봤을 때 발부피가 통계적으로 상당량 감소했다는 사실을 보여주었다. 10mg/kg의 복용량에서 니메술리드는 모든 시간 간격으로 거의 일관된 항염증 활동을 보여주었다는 결론이 나왔다. 표 1은 쥐의 카라기난 발부종 유형에서 발부종 변화시 니메술리드의 효과를 보여준다.

치료	복용량	시간(h) 당 부피(ml) 변화
(n=6)	(mg/kg;p.o.)	0.5h	1h	2h	3h	5h
제어	-	0.176±0.028	0.173±0.016	0.292±0.036	0.494±0.055	0.635±0.047
니메술리드	1	0.148±0.033	0.186±0.042	0.312±0.081	0.398±0.092	0.549±0.114
	3	0.137±0.038	0.126±0.028	0.196±0.056	0.168±0.11^*	0.354±0.104^*
	10	0.118±0.027	0.143±0.016	0.110±0.018	0.203±0.032^*	0.264±0.035^**
	30	0.126±0.027	0.193±0.024	0.214±0.028	0.307±0.020	0.443±0.035

수치는 평균±S.E.M.이며, n=그룹 당 쥐의 수; ^*p<0.05;^**p<0.001 vs.제어; 일원(one-way) ANOVA 실시 후 두네트의 다중 비교 테스트(Dunnett's Multiple Comparison Test).

표 2는 쥐의 카라기난 발부종 유형내 니메술리드의 항염증 활동 퍼센트율을 보여준다.

치료	복용량	시간(h) 당 항염증 활동 퍼센트율
(n=6)	(mg/kg;p.o.)	0.5h	1h	2h	3h	5h
니메술리드	1	16	-8	-7	20	14
	3	22	27	33	66^*	44
	10	33	17	62	59^*	58^**
	30	28	-12	27	38	30

참고로, p 값은 표 1의 데이터에 언급되어 있다. ^*p<0.05; ^**p<0.001 vs. 제어; 일원 ANOVA 실시 후 돈네의 다수비교 테스트 (Dunnett's Multiple Comparison Test).

두 마리 쥐를 대상으로 니메술리드의 진통활동을 연구하기 위해 또 다른 약리학적 연구를 실시하였다. 각 그룹 당 6 마리의 동물로 구성된 스위스 숫쥐(18-22g)를 선택하였다. 복용량은 쥐의 체중 10g 당 0.1ml이었으며, 투여경로는 경구투여(p.o)로 진행되었다. 두 가지 테스트를 실시하였다. 아세트산 유도형 몸부림치는 테스트(writhing test)에서, 2시간 동안 금식한 쥐에 다양한 니메술리드 복용량(0.03, 0.1, 0.3, 1mg/kg)을 투여하였다. 1시간 후, 쥐가 몸부림 치도록 1%의 아세트산 용액(10ml/kg, i.p.)을 사용하였다. 아세트산으로 인한 쥐의 몸부림치는 횟수(복부수축, 몸통돌기(꼬기), 및 뒷쪽 팔다리의 확장)가 고통스러운 반응으로 나타났다. 아세트산 주입 후 3분을 시작으로 20분의 기간 동안 각 동물 당 몸부림치는 횟수를 카운트했다. 두 번째 테스트, 예를 들어 테일 프릭 테스트(Tail Flick Test)에서, Tail flick 기구에 의해 생성된 방사열에 쥐의 꼬리를 위치시킨 후, 각 동물의 꼬리를 치우는 반응(Tail Flick Response)를 기록하였다(세 가지 흔적을 실시함). 방사되는 열원(3-5s)으로부터 꼬리를 움츠려들기 위한 잠복기를 구비하는 동물을 연구용으로 선별하였다. 선별된 쥐들을 그룹으로 묶은 후 니메술리드(0.1, 0.3, 1, 3mg/kg)를 2시간 동안 금식한 동물들에게 투여하였다. 1, 2, 4, 5 시간 후, Tail Flick 잠복기를 기록하였으며 잠복기의 변화 및 최대 보호 효과 (%MPE: Maximum Protective Effect)를 계산하였다. 꼬리에 어떠한 손상이 가해지지 않도록 10초간의 컷오프 시간을 사용하였다. Tail Flick 잠복기의 변화와 몸부림치는 횟수를 평균±S.E.M.으로 나타냈다. 일원분산분석(One-way analysis of variance) 방식을 사용한 후 Dunnett's 또는 본페로니의 다중 비교 테스트(Bonferroni's Multiple Comparison Test)를 이용하여 특정한 1시간 동안 제어수치와 치료수치를 상호 비교하였다. p<0.05의 값은 통계적으로 상당한 것으로 인식되었다. 0.03, 0.1, 0.3 및 1mg/kg 에서의 니메술리드는 1%의 아세트산을 주입하여 야기시킨 쥐의 몸부림치는 횟수에서 복용량 의존형 감소효과를 보여주었다(표 3 및 도 3). 0.1, 0.3 및 1mg/kg의 복용량은 몸부림치는 횟수를 통계적으로 상당량 감소시켰다는 것을 보여주며, 보호율(%)은 각각 39, 52 및 75로 측정되었다. Tail Flick 분석표에서, 서로 다른 복용량(0.1, 0.3, 1 및 3mg/kg)의 경우 테스트된 모든 시간 간격(1, 2, 3 및 5시간, 표 4 및 도 4)에서 방사열에 대한 Tail Flick 잠복기내 어떠한 복용량 의존형 감소효과도 보여주지 않았다. 또한, 최대보호율(%)이 모든 시간 간격과 모든 복용레벨 (표 5) 에서 통계적으로 상당량 증가했다. 결과적으로, 니메술리드는 낮은 복용량(아세트산 Writhing Test시 0.3mg/kg 복용량이 약 50%의 보호율을 보여주었다)에서도 진통활동을 수행했다. 중심기전(Central mechanism)을 통한 진통활동보다는 우세한 주변 진통활동을 반영하는 Tail Flick 분석표에 비해, 아세트산 Writhing 유형에서 더 일관된 결과가 나타났다.

표 3 은 1%의 아세트산 유발성 몸부림 테스트시 니메술리드의 효과를 나타낸다.

치료	복용량	N	몸부림 횟수	보호율(%)
	(mg/kg; p.o.)
제어	-	9	32.00±1.39	-
니메술리드	0.03	6	23.17±3.38	28
	0.1	6	19.67±2.73^**	39
	0.3	6	15.50±1.88^***	52
	1.0	6	8.00±1.15^***	75

수치는 평균±S.E.M.이며, N=그룹 당 쥐의 수; ^**p<0.01;^***p<0.001 vs.제어; 일원(one-way) ANOVA 실시 후 본페로니 다수 비교 테스트 (Bonferroni's Multiple Comparison Test).

표 4 는 Tail Flick 분석시 니메술리드 효과를 나타낸다.

치료	복용량	시간(h) 당 Tail Flick 잠복기
(N=6)	(mg/kg; p.o.)	1h	2h	3h	5h
제어	-	0.00±0.18	-0.08±0.24	0.25±0.21	-0.33±0.11
니메술리드	0.1	3.00±0.58^**	5.50±0.18^**	6.17±0.33^**	1.42±0.35^*
	0.3	3.17±0.51^**	5.33±0.38^**	5.75±0.21^**	3.08±0.27^**
	1.0	3.17±0.67^**	5.25±0.25^**	5.25±0.28^**	2.17±0.28^**
	3.0	5.17±0.73^**	6.33±0.33^**	6.25±0.21^**	5.33±0.85^**

수치는 평균±S.E.M.이며, N=그룹 당 쥐의 수; ^*p<0.05;^**p<0.01 vs.제어; 일원 ANOVA 실시 후 둔네의 다수 비교 테스트 (Dunnett's Multiple Comparison Test).

표-5 는 Tail Flick 분석시 니메술리드의 최대진통효과(%)

치료	복용량	시간(h) 당 MPE(%)
(N=6)	(mg/kg; p.o.)	1h	2h	3h	5h
제어	-	1.0±6.4	-3.0±8.2	8.0±7.5	-11.0±3.6
니메술리드	0.1	137.0±37.1^**	251.0±59.9^**	279.0±49.4^**	28.0±6.1^**
	0.3	114.0±16.8^*	193.0±9.5^**	209.0±4.3^**	54.0±6.6^**
	1.0	112.0±22.5^*	187.0±11.9^**	187.0±12.0^**	38.0±6.1^**
	3.0	205.0±32.9^**	250.0±21.9^**	248.0±20.4^**	70.0±9.5^**

수치는 평균±S.E.M.이며, N=그룹 당 쥐의 수; ^*p<0.05; ^**p<0.01 vs.제어; 일원 ANOVA 실시 후 둔네의 다수 비교 테스트 (Dunnett's Multiple Comparison Test).

하기의 예는 본 발명의 서로 다른 실시예를 보다 상세히 도시하기 위한 목적으로만 사용되며, 따라서 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.

예

예-1: 정제

S. No. 성분 양/정제(mg)

1. 니메술리드 75.0

2. 미정질 셀룰로오스 285.0

3. 락토오스 100.0

4. 크로스카멜로오스 나트륨 20.0

5. 이소프로필 알코올 충분한 양(처리시 소실)

6. 수소화된 피마자유 7.5

7. 순수 탈크 7.5

8. 콜로이드성 이산화규소 7.5

절차:

i) 니메술리드, 락토오스, 미정질 셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨을 #40 체에 친 후 상호 혼합시킨다.

ii) (i) 단계의 혼합물을 이소프로필 알코올을 사용하여 과립으로 만든다.

iii) (ii) 단계의 젖은 덩어리를 #24 체에 친 후 획득된 과립자를 건조시킨다.

iv) 수소화된 피마자유, 순수 탈크 및 콜로이드성 이산화규소를 #40 체에 친 후 상호 혼합시킨다.

v) (iii) 단계의 과립자를 (iv) 단계의 혼합물과 섞는다.

vi) (v) 단계의 물질을 정제압축기계를 사용하여 정제로 압축시킨다.

예-2: 정제

S. No. 성분 양/정제(mg)

1. 니메술리드 50.0

2. 매니톨 80.0

3. 나트륨 전분 글리콜레이트 5.0

4. 콜로이드성 이산화규소 3.0

5. 옥수수 전분 10.0

6. 피비돈(K-30) 3.0

7. SLS(Sodium Lauryl Sulphate) 1.0

8. 순수(Purified water) 충분한 양(처리시 소실)

9. 스테아르산 마그네슘 1.0

10. 크로스카멜로오스 나트륨 8.0

절차:

i) 니메술리드, 매니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 옥수수 전분을 상호 혼합시킨 후 망 #30 체에 친다.

ii) 피비돈(K-30) 및 SLS를 순수속에 용해시켜 균질한 용액을 획득한다.

iii) (i) 단계의 물질을 (ii) 단계의 물질과 과립시킨 후 건조시키고 망 #16 체에 친다.

iv) 스테아르산 마그네슘 및 크로스카멜로오스 나트륨을 망 #40 체에 친다.

v) (iv) 단계의 물질을 (iii) 단계의 물질과 혼합시킨다.

예-3: 캡슐(단단한 젤라틴)

S. No. 성분 양/캡슐(mg)

1. 니메술리드 25.00

2. 탄산마그네슘 150.00

3. 인산이칼슘 131.25

4. 크로스포비돈 30.00

5. 스테아르산 마그네슘 10.00

절차:

i) 니메술리드, 탄산마그네슘, 인산이칼슘, 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 #40 체에 친 후 상호 혼합시킨다.

ii) (i) 단계의 혼합물을 꽉 채운 후 채운 물질을 #30 체에 통과시킨다.

iii) (ii) 단계의 과립자를 #60 체를 통과한 스테아르산 마그네슘으로 매끄럽게 만든다.

iv) (iii) 단계의 물질을 단단한 젤라틴 캡슐 속에 채운다.

예-4: 변형방출정제

S. No. 성분 양/정제(mg)

1. 니메술리드 75.0

2. 세티리진 2.0

3. 매니톨 49.0

4. 크로스카멜로오스 나트륨 10.0

5. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 20.0

6. 이소프로필 알코올 충분한 양(처리시 소실)

7. 콜로이드성 이산화규소 2.0

8. 수소화된 식물성 유지 2.0

절차:

i) 니메술리드, 세티리진, 매니톨 및 크로스카멜로오스 나트륨을 #30 체에 친 후 상호 혼합시킨다.

ii) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 이소프로필 알코올 속에 용해시켜 균질한 분산액을 획득한다.

iii) (i) 단계의 혼합물을 (ii) 단계의 분산액을 사용하여 과립자로 만든다.

iv) (iii) 단계의 과립자를 건조시킨 후 #24 체에 친다.

v) 콜로이드성 이산화규소 및 수소화된 식물성 유지를 #40 체에 친다.

vi) (v) 단계의 물질을 (iv) 단계의 물질과 혼합시킨 후 정제로 압축시킨다.

예-5: 캡슐(단단한 젤라틴)

S. No. 성분 양/정제(mg)

1. 니메술리드 25.0

2. 프로필렌 글리콜 108.0

3. 폴리 옥실 40 수소화된 피마자유 10.0

(Cremophor®RH40)

4. 프로필렌 글리콜 라우린산 130.0

절차:

i) 프로필렌 글리콜을 Cremophor®RH40과 혼합시킨 후 55 내지 60℃ 에서 가열하고, 이들 혼합결과물에 니메술리드를 용해시킨다.

ii) 프로필렌 글리콜 라우린산을 (i) 단계의 혼합물에 첨가한 후 혼합시킨다. 그리고 나서, 이들 혼합결과물을 여과시킨다.

iii) (ii) 단계의 혼합물을 단단한 젤라틴 캡슐 속에 채운 후 밀봉한다.

예-6: 캡슐(부드러운 젤라틴)

S. No. 성분 양/캡슐(mg)

1. 니메술리드 20.0

2. 프로필렌 글리콜 85.0

3. Cremophor®RH40 5.0

4. 프로필렌 글리콜 라우린산 107.0

5. 프로필렌 글리콜 디캡리라트/디캡라트 5.0

(Dicaprylate/dicaprate)

6. 트리아세틴 1.5

절차:

ii) 프로필렌 글리콜 라우린산을 (i) 단계의 혼합물에 첨가한 후 혼합시킨다.

iii) 트리아세틴 다음에 프로필렌 글리콜 디캡리라트/디캡라트 (Dicaprylate/dicaprate) 를 (ii) 단계의 혼합물에 첨가시킨다. 그리고 나서, 이들 혼합결과물을 여과시킨다.

iv) (iii) 단계의 혼합물을 부드러운 젤라틴 캡슐 속에 채운다.

예-7: 주입

S. No. 성분 양/100ml

1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 30.0 ml

2. 프로필렌 글리콜 20.0 ml

3. 글리신 버퍼 pH 11.3 35.0 ml

4. 니메술리드 1.0 g

5. 수산화 나트륨(NaOH) 용액 4.0% w/v 10.0 ml

절차:

i) 특정한 양 (30.0ml)의 PEG-400을 용기 속에 담는다.

ii) 프로필렌 글리콜(20.0ml)을 (i) 단계에 첨가한 후 기계적인 교반기를 사용하여 지속적으로 휘젓는다.

iii) 약 30.0ml의 글리신 버퍼 pH 11.3을 (ii) 단계에 첨가한 후 지속적으로 휘저어서 균질한 혼합물을 형성한다.

iv) 측정된 양(1.0g)의 니메술리드를 #60 체에 통과시킨 후 (iii) 단계에 첨가하여 지속적으로 휘젓는다.

v) 특정한 양(10.0ml)의 수산화 나트륨(NaOH) 4.0% w/v 용액을 (iv) 단계로 첨가한 후 지속적으로 휘저어서 균질한 용액을 형성한다.

vi) (v) 단계의 용액을 지속적으로 휘저으면서 약 30분 동안 혼합시킨다.

vii) 남아있는 글리신 버퍼 pH 11.3 을 첨가하여 부피를 100 ml로 만든다.

viii) (vii) 단계의 용액을 지속적으로 휘저으면서 약 10분 동안 혼합시킨다.

ix) 수산화 나트륨(NaOH) 4.0% w/v 용액을 첨가하여 최종 pH를 10.0으로 조정한다.

x) (ix) 단계의 용액을 지속적으로 휘저으면서 약 10분 동안 혼합시킨다.

예-8: 경구 부유물(Oral suspension)

S. No. 성분 양(mg/5ml)

1. 니메술리드 40.0

2. 시트르산 모노하이드레이트 1.5

3. 히드록시에틸 셀룰로오스 20.0

4. 소르비톨 용액(70% w/v) 50.0

5. 사카린 나트륨 0.5

6. 나트륨 벤조에이트 1.0

7. 라즈베리 향미제 충분한 양

8. 순수 충분한 양 내지 5 ml

절차:

i) 니메술리드 및 히드록시에틸 셀룰로오스를 #40 체에 친 후 상호 혼합시킨다.

ii) 시트르산 모노하이드레이트, 사카린 나트륨, 나트륨 벤조에이트, 라즈베리 향미제 및 소르비톨 용액을 순수 속에 상호 분산시킨다.

iii) (i) 단계의 물질을 지속적으로 휘저으면서 (ii) 단계의 물질 속에 첨가하여 균질한 부유물을 획득한다.

예-9: 캡슐 속에 채운 니메술리드 변형방출 미니정제

A) 즉각적인 방출파편

S. No. 성분 양(mg)

1. 니메술리드 25.0

2. 매니톨 10.0

3. 나트륨 전분 글리콜레이트 8.0

4. 옥수수 전분 5.0

5. 폴리소르베이트 80 1.0

6. 스테아르산 마그네슘 1.0

절차:

i) 니메술리드, 매니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 및 폴리소르베이트 80을 상호 혼합시킨 후 망 #30 체에 친다.

ii) 스테아르산 마그네슘을 망 #40 체에 친다.

iii) (i) 단계의 물질을 (ii) 단계의 물질과 혼합한 후 미니정제로 압축시킨다.

B) 지연형 방출파편:

S. No. 성분 양(mg)

1. 니메술리드 25.0

2. 락토오스 모노하이드레이트 6.5

3. 도쿠세이트 나트륨 2.0

4. 포비돈(K-30) 3.0

5. 콜로이드성 이산화규소 3.0

6. 스테아르산 마그네슘 3.0

7. 메타크릴레이트 폴리머 5.0

8. 트리에틸 시트르산 1.5

9. 이소프로필 알코올 충분한 양(처리시 소실)

10. 메틸렌 클로라이드 충분한 양(처리시 소실)

절차:

i) 니메술리드, 락토오스 모노하이드레이트, 도쿠세이트 나트륨, 포비돈(K-30) 및 콜로이드성 이산화규소를 상호 혼합시킨 후 망 #30 체에 친다.

ii) 스테아르산 마그네슘을 망 #40 체에 친다.

iii) (i) 단계의 물질을 (ii) 단계의 물질과 혼합시킨 후 미니정제로 압축시킨다.

iv) 메타크릴레이트 폴리머 및 트리에틸 시트르산을 이소프로필 알코올 및 메틸렌 클로라이드 혼합물에 분산시킨 후 혼합시킨다.

v) (iii) 단계의 미니정제를 (iv) 단계의 물질로 코팅한다.

C) 지속형 방출파편:

S. No. 성분 양(mg)

1. 니메술리드 50.0

2. 락토오스 모노하이드레이트 8.0

3. 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 6.0

4. 도쿠세이트 나트륨 2.0

5. 포비돈(K-30) 2.0

6. 순수 충분한 양(처리시 소실)

7. 콜로이드성 이산화규소 3.0

8. 스테아르산 마그네슘 3.0

절차:

i) 니메술리드, 락토오스 모노하이드레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 상호 혼합시킨 후 망 #30 체에 친다.

ii) 도쿠세이트 나트륨 및 포비돈(K-30)을 물 속에 용해시켜 균질한 분산액을 형성한다.

iii) (i) 단계의 물질을 (ii) 단계의 물질을 사용하여 과립형으로 만든 후 건조시키고, 망#18 체에 친다.

iv) 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 망 #40 체에 친다.

v) (iii) 단계의 물질을 (iv) 단계의 물질과 혼합시킨 후 미니정제로 압축시킨다.

(A)의 (iii) 단계 및 (B) 와 (C)의 (v) 단계에서 획득한 미니정제는 단단한 젤라틴 캡슐 속에 채워 넣는다.

예-10: 니메술리드 겔

S. No. 성분 양(g/100gm)

1. 니메술리드 10.0

2. 디메틸아세트아미드 10.0

3. 에틸 알코올 20.0

4. 아세톤 5.0

5. Cremophor®RH40 1.0

6. 프로필렌 글리콜 20.0

7. 카보폴 934 1.2

8. 순수 20

9. 디에틸아민 0.6

절차:

i) 디메틸아세트아미드를 에틸 알코올 및 아세톤과 용기속에서 혼합시킨 후 휘젓는다.

ii) 획득한 혼합물에 니메술리드를 첨가한 후 완전히 용해될 때까지 휘젓는다.

iii) 프로필렌 글리콜 및 Cremophor® RH40 을 순수 속에 첨가한 후 균질화기에서 혼합시킨다. 획득한 균질화된 혼합물에 카보폴 934를 첨가한 후 다시 균질화시킨다.

iv) (ii) 단계에서 획득한 혼합물을 (iii) 단계에서 획득한 혼합물 속에 첨가한 후 휘젓는다.

v) 획득한 혼합물을 디에틸아민을 천천히 첨가하여 느리게 휘저어서 중성화시킴으로써 원하는 겔을 생성한다.

예-11: 제어형 방출매트릭스 정제유형

S. No. 성분 양/정제(mg)

1. 니메술리드 180

2. 락토오스 80

3. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 80

4. 스테아르산 마그네슘 5

5. 순수 탈크 5

절차:

i) 니메술리드, 락토오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 및 순수 탈크를 망 #30 (BSS) 체에 친다.

ii) (i) 단계의 물질을 상호 혼합시킨다.

iii) (ii) 단계에서 획득한 혼합물을 정제로 압축시킨다.

예-12: 확장형 방출막 확산제어 정제유형

S. No. 성분 양/정제(mg)

1. 니메술리드 125

2. 미정질 셀룰로오스 80

3. 락토오스 80

4. 옥수수 전분 10

5. 순수 탈크 3.5

6. 에틸 셀룰로오스 10

(수용성 분산액)

7. 폴리에틸렌 글리콜 3.5

절차:

i) 니메술리드, 미정질 셀룰로오스 및 락토오스를 전분 반죽을 사용하여 과립자로 만든다.

ii) (i) 단계의 과립자를 망 #22 (BSS) 체에 친다.

iii) 체에 친 과립자를 건조시킨 후 순수 탈크로 매끄럽게 만든다.

iv) 건조된 과립자를 정제로 압축시킨다.

v) 에틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜 분산액을 조제한 후 (iv) 단계의 정제를 코팅한다.

Claims

새로운 형태의 저복용 약학제형에 있어서, 니메술리드 또는 이의 약학적으로 용인되는 염제, 에스테르, 프로드러그, 용매화합물, 수화물 또는 이들의 유도제를 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 1항에 있어서,

상기 전체 니메술리드 복용량을 날마다 투여하는 것은 적어도 약 200mg의 니메술리드를 매일 투여한 종래의 정제보다 더 적은 양인 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 2항에 있어서,

상기 니메술리드의 복용량은 하루 한 번 투여를 목적으로 200mg 이하의 양인 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 3항에 있어서,

상기 니메술리드의 복용량은 하루 한 번 투여를 목적으로 약 125mg 내지 약 180mg의 범위로 책정되는 것을 특징으로 하는 약학제형.
상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,

하루 한 번 투여를 목적으로 한 상기 저복용 니메술리드는 단일단위나 다중단위 중 어느 하나의 단위로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학제형.
상기 항들 중 어느 한 항에 있어서,

하루 한 번 투여를 목적으로 한 상기 저복용 니메술리드는 단일단위, 바람직하게는 정제형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 2항에 있어서,

상기 니메술리드의 개별 복용량은 하루 두 번 투여를 목적으로 한 단일 투여를 위해 100 mg 이하의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 7항에 있어서,

상기 니메술리드의 개별 복용량은 하루 두 번 투여를 목적으로 한 단일 투여를 위해 약 25mg 내지 약 85mg의 범위에서 책정되는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 1항에 있어서,

상기 약학적으로 용인되는 첨가제(들)는 중합물질, 검 (gum), 계면활성제, 착화제, 희석제, 붕괴제, 결합제, 점막점착제, 필러(fillers), 팽화제, 항고착제, 항산화제, 완충제, 착색제, 향미제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 윤활제, 활 제, 킬레이트제, 및 단독으로 사용되거나 결합체로 사용되는 물질들 중에 선택되는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 1항에 있어서,

상기 제형은 해열제, 항알레르기 물질, 알도스테론 수용체 길항제, 항생물질, 다양한 효소, 항무스카린제, 항바이러스제, 단백질 키나제 억제제, β2-아드레날린 작용약, ACE 억제제, 오포이드 진통제 (opoid analgesics), 스테로이드제, 류코트라이인 B4 (LTB4) 수용체 길항제, 류코트라이인 A4 (LTA4) 가수분해효소 억제제, 5-HT 작용약, HMG CoA 억제제, H2 길항제, 항종양제, 항혈소판 약제, 트롬빈 억제제, 충혈 완화제, 이뇨제, 안정 또는 비안정성 항히스타민제, 저해제 (inducible nitric oxide synthase) 억제제, 오피오이드, 진통제, 헬리코박터피로리 억제제, 기관지 확장제, 진경약, 근육이완제, 양자 펌프 억제제, 이소프로스탄 (isoprostane) 억제제, PDE4-억제제, 다른 종류의 NSAID, 선택형 또는 우위의 COX-2 억제제, COX-1 억제제, 거담약 (expectorant), 진통제, 항구토제, 비뇨산미제(urinary acidifier), 항울제, 항정신병약, 항편두통제 등 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 활성제(들)를 추가로 구성하는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 1항에 있어서,

상기 제형은 정제, 캡슐, 액상 분산액, 경구용 부유물, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 빠르게 녹는 형태, 동결건조형태, 주입형, 제어방출 형성물, 지연방출 형성물, 확장방출 형성물, 맥동성 방출 형성물, 그리고 즉각적인 방출 및 제어방출 형성물이 혼합된 형태로 구성된 물질 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 11항에 있어서,

상기 제형은 정제의 형태로 이루어지고, 하나 또는 그 이상의 기능적 또는 비기능적 코팅층으로 코팅될 수 있는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 1항에 있어서,

상기 제형은 다음과 같은 방법으로 구성된 단계에 의해 조제되는데:

i) 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 사용하여 니메술리드를 처리하는 단계;

ii) 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 활성제(들)를 첨가하는 단계; 및

iii) 적절한 제형으로 형성시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 1항에 있어서,

상기 제형은 인간을 대상으로 투여한 후 부작용은 감소시키면서 니메술리드의 치료학적으로 효과적인 생체이용률을 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
제 1항에 있어서,

상기 제형은 사이클로옥시지네이즈 효소관여 질환 및/또는 사이클로옥시지네이즈 억제제 표시형 질환의 관리시 유용하게 사용되는 것을 특징으로 하는 약학제형.
제 1항에 따른 새로운 형태의 저복용 약학제형을 사용하기 위한 방법에 있어서,

NSAID 표시형 질환, 이른 아침에 겪는 병리현상, 수술 후에 나타나는 외상, 암과 관련된 통증, 수술 후 통증, 운동시 상해, 월경곤란, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 통증, 관절염, 특발성 통증, 근막성 통증, 골 관절염, 신경병증성 통증, 섬유근통 및 염증성 통증; 암으로 인한 통증; 만성통증; 교감신경관여 통증, 레이노병, 만성통증증후군 (CPS: Chronic Pain Syndrome); 긴장 및 편두통, 의족으로 인한 통증, 결절성 다관절염, 골수염, 엉덩이를 포함한 신경손상, 에이즈 관련 통증 증후군, 연결조직 질환, 그 밖의 다른 퇴행성 관절질환이나 특별히 사이클로옥시지네이즈 효소 등에 의해 유발된 질환, 골관절염과 연관된 통증 및/또는 염증, 인대성 통증, 활액낭염, 건염, 하요통, 수술 후 통증, 발치 또는 치과수술; 복제 정맥 절제술(saphenectomy) 또는 서혜부의 탈장성형술 (inguinal hernioplasty); 치핵절제술 (haemorrhoidectomy); 급성 근골격성 상해; 귀, 코 또는 목구멍의 질환; 산부인과 관련 질환; 암으로 인한 통증; 알츠하이머병; 혈전정맥염 (thrombophlebitis); 비뇨생식기상의 질환; 활액낭염 또는 건염; 류머티즘성 관절염과 연관된 아침 강직, 대상포진, 삼차신경통, 악관절질환; 암으로 인한 통증 또는 일부 복합적인 질환들이나 그 밖의 다른 연관질환을 치료하는 것을 특징으로 하는 새로운 형태의 저복용 약학제형을 사용하기 위한 방법.
제 1항에 따른 새로운 형태의 저복용 약학제형 용도에 있어서, NSAID 표시형 질환, 이른 아침에 겪는 병리현상, 수술 후에 나타나는 외상, 암과 관련된 통증, 수술 후 통증, 운동시 상해, 월경곤란, 편두통, 신경상의 아픔 및 좌골 신경통 및 척추염과 연관된 통증, 관절염, 특발성 통증, 근막성 통증, 골 관절염, 신경병증성 통증, 섬유근통 및 염증성 통증; 암으로 인한 통증; 만성통증; 교감신경관여 통증, 레이노병, 만성통증증후군(CPS: Chronic Pain Syndrome); 긴장 및 편두통, 의족으로 인한 통증, 결절성 다관절염, 골수염, 엉덩이를 포함한 신경손상, 에이즈 관련 통증 증후군, 연결조직 질환, 그 밖의 다른 퇴행성 관절질환이나 특별히 사이클로옥시지네이즈 효소 등에 의해 유발된 질환, 골관절염과 연관된 통증 및/또는 염증, 인대성 통증, 활액낭염, 건염, 하요통, 수술 후 통증, 발치 또는 치과수술; 복제 정맥 절제술 (saphenectomy) 또는 서혜부의 탈장성형술(inguinal hernioplasty); 치핵절제술 (haemorrhoidectomy); 급성 근골격성 상해; 귀, 코 또는 목구멍의 질환; 산부인과 관련 질환; 암으로 인한 통증; 알츠하이머병; 혈전정맥염 (thrombophlebitis); 비뇨생식기상의 질환; 활액낭염 또는 건염; 류머티즘성 관절 염과 연관된 아침 강직, 대상포진, 삼차신경통, 악관절질환; 암으로 인한 통증 또는 일부 복합적인 질환들이나 그 밖의 다른 연관질환을 치료하는 것을 특징으로 하는 새로운 형태의 저복용 약학제형 용도.