KR20080111021A - 철 대사 장애의 치료를 위한 스트로빌루린의 용도 - Google Patents

철 대사 장애의 치료를 위한 스트로빌루린의 용도 Download PDF

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베르너 멜레르트
조지아 코엘호 팔레르모 쿤하
클라우스 데카르트
하인츠 키크츠카
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Abstract

본 발명은 포유류에서 철 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용할 수 있는 스트로빌루린 유도체에 관한 것이다.
철 대사 장애, 스트로빌루린 유도체

Description

철 대사 장애의 치료를 위한 스트로빌루린의 용도 {USE OF STROBILURINS FOR TREATING MALFUNCTIONS OF THE IRON METABOLISM}
본 발명은 스트로빌루린 및 그의 합성 유사체의 사용에 의해 철 대사 장애의 치료 및 예방에 관한 것이다.
철은 자연상에 광범위하게 분포되어 있고, 동물 및 식물 유기체의 거의 모든 세포에서 검출될 수 있는 원소이다. 필수 미량 원소로서, 철 및 그의 화합물은 인간을 포함한 포유류의 건강한 영양물 섭취에서 중요한 역할을 수행한다. 각종 철-결핍 질병은 인간 및 동물, 뿐만 아니라 식물에서 자연적으로 발생하지만, 상승된 철 수준에 기초한 철 대사 장애도 관찰된다. 수의학 분야 및 인간 영양물 섭취에서 철(II) 또는 철(III) 화합물 형태로 철을 보통 포함하는 철 제품을 섭취함으로써 철-결핍 질병을 제거할 수 있다.
철(II)이 인간 및 동물에서는 십이지장에서 주로 흡수되는 것으로 공지되어 있다. 철(III)은 보통 먼저 환원되고, 이어서 흡수된다. 인간 체내에서 철의 약 2/3가 헤모글로빈에 결합하며, 철의 1/3은 다른 단백질 형태, 예를 들어 미오글로빈 또는 페리틴에 저장된다. 인간 및 동물에서의 대부분의 철 요구는 헤모글로빈의 분해시 유리된 철의 재사용에 의해 충족될 수 있는 것에 반해 잔여 헤모글로빈 은 식이요법을 통해 제공되어야 한다.
철 화합물이 부식 작용 및 더 높은 투여량으로 점막-자극 및 급성 독성 영향을 가질 수도 있음이 수십년 동안 공지되어 왔다. 독성의 심각한 징후는 혈액 중의 저장 단백질의 결합능이 과잉일 경우에 발생할 수 있다. 위장관 및 또한 간의 피하 세포 손상은 전이 금속 이온 철(II) 및 철(III)에 의해 물 및 산소로부터 유리 라디칼을 형성함으로써 특히 설명될 수 있다. 강력한 산화제인 히드록실 유리 라디칼의 발생이 증가한다. 히드록실 유리 라디칼은 세포 중의 각종 유기 분자와 반응하여 전체 기관에 심각한 손상 또는 파괴를 유도한다. 급성 독성 (LD 50), 예를 들어 황산철(II)에 대한 투여량은 마우스 약 700 mg/kg 체중, 래트 약 300 mg/kg 체중 및 래빗 약 600 mg/kg 체중이다.
그러나, 인간 및 동물은 철 투여 수시간 후에 보통 나타내는 급성 중독 (예컨대, 소아가 매우 많은 비타민 정제를 삼킬 경우의 우발적 중독) 뿐만 아니라 식이요법에서 금속, 특히 철을 정기적으로 과잉으로 공급하여 관찰되는 만성 중독 (예를 들어, 헤모시데린증 참조)을 경험한다.
중독의 전형적 증상은 특히 위장관 (예를 들어 장 출혈 및 설사), 요로 (소변 변색), 심장혈관계 (예를 들어 대사산증 및 순환 쇼크) 및 피부 (점막 손상, 부종)에 관련된다.
상기 철 대사 장애 외에 철의 증가된 섭취로 인해 유전학적 요인이 또한 필수적 역할을 수행한다. 예를 들어, 혈색소침착증에서는 체내에 철의 흡수가 증가하고, 각종 기관에서 철이 침착되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 경우에, 변경된 피 부 착색 및 심근 손상에 의해 종종 증상적으로 검출가능하게 췌장 및 간에서 경변증 변형이 일어난다.
"정맥절개술"에 의해 치료적으로 철 대사 장애 또는 철 중독을 앓고 있는 환자를 수세기 전에 돕는게 가능하였지만, 상이한 치료 방법이 최근에 개발되었다.
금속 중독의 치료법은 종종 발생하는 순환 및 호흡 문제의 징후 치료를 먼저 대개 목표로 하고 있지만, 다음으로 적합한 해독제를 투여함으로써 철 수준을 감소시킬 수 있다. 임상적 실무에 사용되는 해독제의 예는 투여량 80 mg/kg/일 이하로 정맥내 투여할 수 있지만 낮은 주입 비율로 정확하게 유지될 필요가 있는 킬레이트제 데페록사민 메실레이트이다.
본 발명의 한 목적은 철 대사 장애에 대해 더 용이하게 수행될 수 있고, 부작용이 거의 없는 더 유효한 치료 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 스트로빌루린 및 그의 합성 유사체가 철 대사 장애의 치료 및 예방에 유효하게 사용될 수 있음을 발견하였다.
스트로빌루린은 포유류, 특히 인간에서 철 대사 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
스트로빌루린은 수십년 동안 천연물로서 알려져 왔다. 이들은 스트로빌루루스(Strobilurus) 속의 진균에 의해 자연적으로 생산되지만, 또한 합성 경로에 의해 만족스럽게 제조될 수 있다. 자연 발생 스트로불린 A는 광 노출시에 쉽게 분해되기 때문에, 최근 수년 동안 다수의 유도체가 합성적으로 제조되었고, 이들 중 일부는 살진균 제제에 활성 성분으로서 상업적으로 사용되고 있다.
스트로빌루린은 현재까지 각종 곡물 종에 진균 해충의 예방적 방제에 사용되고 있다. 이들은 미토콘드리아에서 작용하고, 호흡 연쇄에서 전자 전달의 차단을 유도함으로써 세포 호흡 과정을 간섭한다.
EP-A 477631, WO 97/15552 및 WO 03/075663은 예를 들어 적합한 스트로빌루린 유도체를 기재하고 있다.
따라서, 본 발명은 일반적으로 의약으로서, 특히 포유류, 특히 인간에서 철 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서의 스트로빌루린의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 철 대사 장애의 치료 및 예방용 의약 또는 제약 조성물을 제조하기 위한 스트로빌루린 유도체의 용도에 관한 것이다.
다양한 구조의 스트로빌루린 유도체가 사용될 수 있지만, 하기 화학식 I의 스트로빌루린 유도체가 바람직하게는 본 발명에 따라 사용된다.
관련 화합물은 하기 화학식 I을 가진다.
Figure 112008067621464-PCT00001
여기서, 치환체는 하기 의미를 가진다:
X는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
m은 0 또는 1이고;
Q는 C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N(-OCH3)-COOCH3 또는
Figure 112008067621464-PCT00002
이고;
A는 -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2ON=C(R1)-B, -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3,
Figure 112008067621464-PCT00003
또는
Figure 112008067621464-PCT00004
이며;
여기서,
B는 페닐, 나프틸, 5-원 또는 6-원 헤트아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 (이는 1 내지 3개의 N 원자 및/또는 1개의 O 또는 S 원자 또는 1 또는 2개의 O 및/또는 S 원자를 포함함)이며, 여기서 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환되고:
Ra는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아 미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시, C(=NORα)-ORβ, C(NORα)-Rβ, 또는 OC(Rα)2-C(Rβ)=NORβ이며, 여기서 시클릭 라디칼은 또한 1 내지 3개의 라디칼 Rb에 의해 치환 또는 비치환되고:
Rb는 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 또는 C(=NORα)-ORβ이고;
Rα, Rβ는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R1은 수소, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알 콕시이고;
R2는 페닐, 페닐카르보닐, 페닐술포닐, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴카르보닐 또는 5- 또는 6-원 헤트아릴술포닐 (여기서, 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환됨),
C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬카르보닐, C2-C10-알케닐카르보닐, C3-C10-알키닐카르보닐 C1-C10-알킬술포닐, 또는 C(Rα)=NORβ (여기서, 이들 기의 탄화수소 라디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환됨)이고;
Rc는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 및 헤트아릴티오이며, 여기서 시클릭기는 또한 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나 또는 1 내지 3개의 라디칼 Ra를 가질 수 있고;
R3은 수소,
C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐이며, 여기서 이들 기의 탄화수소 라디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환된다.
추가 실시양태에서, 치환체는 하기 의미를 가진다:
X는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
m은 0 또는 1이고;
Q는 C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3 또는 N(-OCH3)-COOCH3이고;
A는 -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2ON=C(R1)-B 또는 -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3, 바람직하게는 -O-B, -CH2OB, 또는 CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3이며, 여기서
B는 페닐, 나프틸, 5-원 또는 6-원 헤트아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 (이는 1 내지 3개의 N 원자 및/또는 1개의 O 또는 S 원자 또는 1 또는 2개의 O 및/또는 S 원자를 포함함)이며, 여기서 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환되고;
Ra는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시, C(=NORα)-ORβ 또는 OC(Rα)2-C(Rβ)=NORβ이며, 여기서 시클릭 라디칼은 또한 1 내지 3개의 라디칼 Rb에 의해 치환 또는 비치환되고;
Rb는 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미 노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 또는 C(=NORα)-ORβ이고;
Rα, Rβ은 수소 또는 C1-C6-알킬; 특히 수소 또는 메틸이고;
R1은 수소, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시이고;
R2는 페닐, 페닐카르보닐, 페닐술포닐, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5 또는 6-원 헤트아릴카르보닐 또는 5- 또는 6-원 헤트아릴술포닐 (여기서, 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환됨),
C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬카르보닐, C2-C10-알케닐카르보닐, C3-C10-알키닐카르보닐, C1-C10-알킬술포닐, 또는 C(Rα)=NORβ (여기서, 이들 기의 탄화수소는 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환됨)이고:
Rc는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로 겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 및 헤트아릴티오이며, 여기서 시클릭기는 또한 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나 또는 1 내지 3개의 라디칼 Ra를 가질 수 있고;
R3은 수소,
C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐이며, 여기서 이들 기의 탄화수소 라디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환된다.
본 발명의 방법에 바람직한 활성 성분은 Q가 C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CO-NHCH3 또는 N(-OCH3)-COOCH3, 특히 C(=N-OCH3)-CO-NH-CH3인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I에서 B에 대한 바람직한 의미는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아 졸릴 및 피라졸릴, 특히 페닐 또는 피리딜이다.
본 발명의 방법에 특히 바람직한 활성 성분은 특히 V가 OCH3 및 NHCH3, 특히 NHCH3이고, Y가 CH 및 N, 특히 N인 화학식 II 내지 V의 화합물이다.
Q가 N(-OCH3)-COOCH3인 화학식 I의 바람직한 활성 성분은 명세서 WO-A 93/15046 및 WO-A 96/01256에 기재된 화합물이다.
Q가 C(=CH-OCH3)-COOCH3인 화학식 I의 바람직한 활성 성분은 명세서 EP-A 178 826 및 EP-A 278 595에 기재된 화합물이다.
Q가 C(=N-OCH3)-COOCH3인 화학식 I의 바람직한 활성 성분은 명세서 EP-A 253 213 및 EP-A 254 426에 기재된 화합물이다.
Q가 C(=N-OCH3)-CONHCH3인 화학식 I의 바람직한 활성 성분은 명세서 EP-A 398 692, EP-A 477 631 및 EP-A 28 540에 기재된 화합물이다.
Q가 C(=CH-CH3)-COOCH3인 화학식 I의 바람직한 활성 성분은 명세서 EP-A 280 185 및 EP-A 350 691에 기재된 화합물이다.
A가 -CH20-N=C(R1)-B인 화학식 I의 바람직한 활성 성분은 명세서 EP-A 460 575 및 EP-A 463 488에 기재된 화합물이다.
A가 -O-B인 화학식 I의 바람직한 활성 성분은 명세서 EP-A 382 375 및 EP-A 398 692에 기재된 화합물이다.
A가 -CH20-N=C(R1)-C(R2)=NOR3인 화학식 I의 바람직한 활성 성분은 명세서 WO-A 95/18789, WO-A 95/21153, WO-A 95/21154, WO-A 97/05103 및 WO-A 97/06133에 기재된 화합물이다.
추가로 바람직한 활성 성분은 하기 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112008067621464-PCT00005
식 중,
V는 OCH3 또는 NHCH3이고,
Y는 N이고,
Ra는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시이다.
특히 바람직한 활성 성분은 V가 OCH3 또는 NH-CH3이고, Ra가 할로겐, 메틸, 디메틸 또는 트리플루오로메틸, 특히 메틸 또는 디메틸인 화학식 II의 화합물이다.
그의 사용에 관하여, 하기 표에 열거되는 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112008067621464-PCT00006
Figure 112008067621464-PCT00007
Figure 112008067621464-PCT00008
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Figure 112008067621464-PCT00011
Figure 112008067621464-PCT00012
Figure 112008067621464-PCT00013
시험되는 스트로빌루린 화합물의 추가 예는 또한 하기와 같다:
Figure 112008067621464-PCT00014
Figure 112008067621464-PCT00015
Figure 112008067621464-PCT00016
Figure 112008067621464-PCT00017
바람직한 용도를 위해 언급될 수 있는 스트로빌루린 유도체는 추가로 하기와 같다:
Figure 112008067621464-PCT00018
(디목시스트로빈)
Figure 112008067621464-PCT00019
(오리사스트로빈)
또한, 본 발명은 포유류에서 급성 중독의 치료, 및 만성적으로 상승되는 철 수준, 특히 인간의 만성 질병의 치료 및 예방을 위한 스트로빌루린의 용도 모두에 관한 것이다.
스트로빌루린 유도체 외에, 철 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 추가 활성 성분 (예컨대, 아스코르브산)을 사용할 수도 있다.
본 발명은 또한 매우 일반적으로 1종 이상의 스트로빌루린 유도체, 특히 화학식 I의 화합물, 및 제약상 적합한 부형제를 포함하는 의약에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 제약상 적합한 부형제와 혼합하고, 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시키는, 1종 이상의 스트로빌루린, 특히 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약을 제조하는 방법도 마찬가지로 본 발명의 측면이다.
본 발명은 또한 스트로빌루린의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 제약상 허용가능한 염은 그의 수용성이 염기성 화합물에 비해 높기 때문에 종종 특히 의약적 용도에 적합하다. 이들 염은 제약상 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가진다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 산 부가 염에는 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, p-톨루엔술폰산 및 타르타르산의 염이 있다.
적합한 제약상 허용가능한 염기성 염에는 특히 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염, 및 알칼리 토금속 염, 특히 마그네슘 및 칼슘 염, 및 트로메타몰 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)의 염, 디에탄올아민, 리신 및 에틸렌디아민이 있다.
본원에 사용되는 용어 "생리학상 기능적 유도체"는 포유류, 예컨대 마우스, 래트 또는 그밖에 인간에게 투여시에 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사물질을 직접적으로 또는 간접적으로 형성할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 생리학상 허용되는 유도체, 예컨대 에스테르를 나타낸다.
또한, 본 발명에 관한 생리학상 기능적 유도체에는 또한 예를 들어 문헌 [H. Okada et al. in Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 소위 프로드러그가 포함된다. 이러한 프로드러그는 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드러그는 그 자신이 활성이거나 또는 아닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 종종 상이한 다형성 형태, 예컨대 무정형 및 결정질 다형성 형태로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 다형성 형태에 관한 것이다.
본 발명에 나타내는 모든 "화학식 I에 따른 화합물"은 상기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체에 관한 것이다. 화학식 II, III, IV 및 V의 화합물에도 동일하게 적용한다.
각종 제제은 스트로빌루린의 치료적 용도를 위해 제공될 수 있다. 목적 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 다수의 인자, 예컨대 선택된 스트로빌루린 화합물, 치료될 포유류 (예컨대, 마우스 또는 인간), 의도된 용도 (예컨대, 중독 유형), 투여 유형 및 환자의 연령, 성별 및 임상적 조건에 따라 변한다.
인간에 대한 일일 투여량은 일반적으로 1 mg 내지 100 mg (바람직하게는 3 mg 내지 80 mg)/일/체중(kg)의 범위이다.
정맥내 투여량은 예를 들어 또한 0.05 mg 내지 5 mg/kg/분의 주입으로서 투여될 수 있는 예를 들어 1 mg 내지 50 mg/kg의 범위일 수 있다. 이들 목적에 적합한 주입 용액은 예를 들어 0.01 mg 내지 10 mg/ml를 포함할 수 있다. 단일 투여량은 예를 들어 1 mg 내지 1000 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은 예를 들어 10 mg 내지 1000 mg을 포함할 수 있다.
경구적으로, 예컨대, 정제 또는 캡슐, 예를 들어 1 내지 2000 mg, 전형적으로 50 내지 1000 mg의 활성 화합물을 투여할 수 있는 단일-투여 제형을 사용할 수 있다.
Fe 수준의 상기 질병의 치료 및 예방을 위해 스트로빌루린, 특히 화학식 I에 따른 화합물, 화합물로서 그 자신을 사용할 수 있지만, 이들은 바람직하게는 제약 조성물 또는 제제 형태에 허용가능한 부형제와 함께 존재한다.
부형제는 허용가능하여야 하는데, 즉 조성물의 다른 성분과 상용가능하여야 하고, 환자 건강에 유해하지 않아야 한다. 부형제는 예를 들어 고체 및/또는 액체일 수 있고, 바람직하게는 0.05 내지 95 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있는, 단일 투여형, 예를 들어 정제로서 활성 성분 화합물과 배합된다.
추가 제약상 활성 물질은 마찬가지로 추가로 본 발명의 스트로빌루린, 특히 화학식 I의 화합물을 포함하며 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분(들) 및 약리학상 허용가능한 부형제를 강력하게 혼합하고, 이어서 목적 형태로 전환시킨다.
특히 적합한 본 발명의 제약 조성물은 경구 (oral 및 peroral) (예컨대, 설하), 및 비경구 (예컨대, 피하, 근육내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것, 또한 직장 또는 국소적 투여에 적합한 것이다.
본 발명은 또한 코팅 제형 및 서방형 제형에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 산 및 위액에 내성인 제형에 관한 것이다. 위액에 내성인 적합한 코팅에는 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및/또는 메트아크릴산 및/또는 메틸 메트아크릴레이트의 음이온성 중합체가 포함된다.
경구 투여에 적합한 제약 제제는 예를 들어 캡슐, 홀짝 먹을 수 있는(suckable) 정제, 또는 정제로서 개별 단위 형태일 수 있으며, 이들 각각은 특정 양의 화학식 I에 따른 화합물을 포함한다. 이들은 수성 또는 비수성 액체 중에 용액 또는 현탁액의 분말 또는 과립 형태일 수도 있다. 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서의 제형도 가능하다.
이들 조성물은 활성 성분 및 부형제 (이는 다수의 성분으로 이루어질 수도 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 제약 방법에 의해 제조할 수 있다.
조성물은 활성 성분을 액체 및/또는 미분 고체 부가물과 균일 및 균질하게 혼합한 후에, 생성물을 필요에 따라 성형하고, 그 후에 팩킹함으로써 일반적으로 제조한다. 따라서, 예를 들어 활성 화합물의 분말 또는 과립을 적절하다면 1종 이상의 부형제와 함께 압착 또는 성형하여 정제를 제조할 수 있다. 압착 정제는 화합물을 자유-유동 형태, 예컨대, 분말 또는 과립, 적절하다면 적합한 기계에서 결합제, 윤활제, 희석제 및/또는 분산 수단과 혼합하여 정제화함으로써 제조할 수도 있다. 성형 정제는 분말 형태이고 액체 희석제로 적합한 기계에서 습윤화되는 활성 화합물을 성형함으로써 제조할 수도 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 예를 들어 화학식 I에 따른 화합물을 향미제, 보통 수크로스 및 아라비아 고무, 및 파스텔 (이는 화합물을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 또는 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아 고무에 포함함)과 포함하는 홀짝 먹을 수 있는 정제이다.
비경구 투여에 적합한 제약 조성물은 바람직하게는 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 바람직하게는 스트로빌루린, 특히 화학식 I에 따른 화합물의 멸균 수성 제제이다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여된다. 투여는 피하, 근육내 또는 피내 주사될 수도 있다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하여 용액 멸균 및 수용자의 혈액과 등장성을 얻음으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 주사가능 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5 중량%의 활성 성분을 포함한다.
직장 투여에 적합한 제약 조성물은 예를 들어 단일-투여 좌제의 형태이고, 이들 제조는 당업자에게 대체적으로 공지되어 있다.
피부상의 국소적 사용에 적합한 제약 조성물은 특히 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일이다. 사용될 수 있는 부형제의 예에는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글로콜, 알콜 및 이들 물질의 조합물이 있다. 활성 성분은 일반적으로 농도가 0.1 내지 15 중량%, 특히 0.5 내지 2 중량%의 조성물로 존재한다.
경피 투여도 원칙적으로 가능하다. 경피 사용에 적합한 제약 조성물은 환자 표피와의 장기적 근접 접촉에 적합한 단일 패치 형태일 수 있다. 이러한 패치는 임의로 완충 수용액에 용해되고/거나 접착제에 분산되거나 또는 활성 성분을 점진적으로 방출하는 중합체에 분산된 활성 성분을 포함한다. 적합한 활성 성분 농도는 예를 들어 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다.
스트로빌루린, 특히 화학식 I의 화합물이 철 대사 장애에 바람직한 효과에 의해 특징지어지는 것이 마우스 및 래트에 대한 동물 실험에서 관찰할 수 있었다. 이들은 특히 담즙 및 변에서 철의 배설에 영향을 미치고, 철의 흡수를 저하시킨다. 따라서, 이들은 특히 체내 (및 혈중)에서 철 수준을 저하시키고, 철-과잉 질병의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 마찬가지로 예를 들어 철 대사 장애 또는 그와 관련된 질병에 유익한 효과를 갖는 1종 이상의 추가 약리학상 활성 물질과 조합하여 투여할 수 있다.
IUPAC 명명법 (E)-2(메톡시미노)-N-메틸-2-[α(2,5-크실릴록시)-O-톨릴]아세트아미드에 따른 디목시스트로빈 및 IUPAC (2E)-2(메톡시미노)-2-[2-[(3E,5E,6E)-5-(메톡시미노)-4,6-디메틸-2,8-디옥사-3,7-디아자노나-3,6-디엔-1-일]페닐]-N-메틸아세트아미드에 따른 오리사스트로빈은 특히 적합한 것으로 입증되었다.
하기 특정되는 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다:
실시예 1: 상승된 철 수준을 갖는 래트의 치료
페닐아세트산 유도체 오리사스트로빈 2 g을 공지된 방법에 의해 제조하고, 통상적 방법에 의해 정제하였다.
6주령 수컷 비스타(Wistar) 래트 (프랑스 소재의 엘레바게 잔비에르(Elevage Janvier))를 실험에 사용하였다. 통상적 조건 (20-24℃, 30-70% 습도, 12시간 조명, 표준 식이)하에 수용하는 이들 래트를 동일 크기의 5군으로 나누었다.
제1 군을 철 화합물이 없고 스트로빌루린 유도체가 없는 것으로 처리하였다.
제2 군을 200 mg의 페닐아세트산 유도체 오리사스트로빈 (가바즈에 의한 현탁액으로서) 만으로 처리하였다.
제3 군에 철(III) 히드록시드-덱스트란 복합체 (미요퍼(Myofer)® 100) 50 mg/kg, 복합체 320 mg (Fe(OH)3 195 mg과 동등함)을 포함하는 주사 용액 1 ml의 단일 근육내 주사를 투여하였다.
제4 군에 철 복합체 50 mg/kg의 주사 및 6시간 후에 스트로빌루린 유도체 200 mg/kg의 투여량 (가바즈에 의함) 모두를 투여하였다.
제5 군에 철 복합체 50 mg/kg의 주사 및 24시간 후에 스트로빌루린 유도체 200 mg/kg의 투여량 (가바즈에 의함) 모두를 투여하였다.
시험 시작 24시간 전에 혈액 샘플을 모든 래트로부터 취하고, 각 경우에 전일의 오전 8시에 취하여 분석하였다. 철 복합체 및/또는 스트로빌루린 유도체를 실험일 오전 8시에 투여하였다. 추가 혈액 샘플을 모든 래트로부터 실험일 오후 2시 및 다음날 오전 8시에 취하고 이를 분석하였다.
하기 결과를 얻었다:
평균 철 함량 47.8 μmol/l가 비처리 대조군의 혈중에서 측정되었다.
래트의 제2 군의 혈중의 철 수준을 측정한 결과 스트로빌루린 유도체의 투여 6시간 후에 20.6 μmol/l, 및 24시간 후에 26.3 μmol/l 값을 나타냈다.
철을 근육내 투여한 제3 군의 혈중에서 측정된 철 함량은 6시간 후에 153.9 μmol/l 및 24시간 후에 147.8 μmol/l이었다.
철의 독성 섭취 및 스트로빌루린 유도체 오리사스트로빈의 투여량 모두를 근육내 투여한 제4 군의 혈중 철 함량의 측정은 6시간 후에 83.1 μmol/l를 나타냈다.
제5 군에서 측정된 혈중 철 수준은 24시간 후에 91.9 μmol/l이었다.
결과는 철 염의 근육내 섭취가 혈중 철 농도를 과격한 상승으로 유도한다는 것을 명백히 나타낸다. 스트로빌루린 유도체 오리사스트로빈이 단지 단시간 내에 시험 동물의 혈중에서 철 함량을 실질적으로 저하시키기에 특히 적합함이 추가적으로 명백하다.
실시예 2: HFE 마우스의 처리
철 대사가 이상인 경우에 상기 화합물의 치료 효과를 입증하기 위해, 하기 시험을 특정 품종의 마우스로 수행하였으며, 여기서 상기 마우스는 HFE 유전자에 돌연변이를 나타낸다.
이 유전학적 결함은 간에서 상승된 철 수준을 갖는 HFE 마우스를 유도하고, 이는 인간에서 혈색소침착증 질병의 모델로서 제공될 수 있다. 실험에 사용되는 HFE 마우스는 12 내지 23주령이었다 (런던 대학 생화학 및 분자생물학부(University College London, Department of Biochemistry and Molecular Biology)로부터 얻음).
마우스의 수용 조건은 실시예 1에 기재한 바와 같은 전형적 조건에 상응하였다. 실험에서, 조사를 수컷 HFE 마우스 및 암컷 HFE 마우스 모두로 수행하였다. 각 경우에 동물 중 1군에 7일의 기간에 걸쳐 페닐아세트산 유도체 오리사스트로빈 2000 ppm을 매일 투여하였다. 제품을 음식과 함께 자유롭게 제공하였다. 비교군에는 단지 정규 식이만 투여하였다.
하기 실험 결과를 얻었다:
수컷 마우스의 대조군은 1주 후에 평균 40.06 μmol/l 철의 혈청 철 수준을 가졌다.
식이를 통해 공급된 오리사스트로빈으로 처리된 수컷 마우스 군에서 측정한 혈청 철 수준은 1주 후에 평균 30.62 μmol/l이었다.
평균 51.2 μmol/l의 철 수준을 암컷 비교 마우스 군에 대해 1주 후에 측정하였다.
오리사스트로빈으로 처리된 암컷 마우스는 평균 철 수준 36.66 μmol/l인 것으로 측정되었다.
이는 혈청 철 농도가 대조군에 비해 수컷 마우스에서 약 24%까지 및 암컷 마우스에서 약 28%까지 저하됨을 나타낸다. 이는 스트로빌루린 유도체가 (유전성) 혈색소침착증의 치료에 적합한 것임을 나타내는 것으로 해석될 수 있다.
실시예 3: 디목시스트로빈을 사용하는 래트의 처리
페닐아세트산 유도체 디목시스트로빈 10 g을 공지된 방법에 의해 제조하고, 통상적 방법으로 정제하였다.
3주령 및 6주령 수컷 비스타 래트 (실시예 1 참조) 모두를 후속 실험에 사용하였다. 이들 래트를 10마리 래트의 6개의 동일한 크기 군으로 나누었다. 래트를 통상적 조건하에 수용하였다.
제1 군은 3주령 래트로 이루어졌다. 이들은 실험 전체 기간에 걸쳐 정규 식이만 섭취되었다.
제2 군도 마찬가지로 3주령 래트로 이루어졌다. 동물에 디목시스트로빈 500 ppm (시험 물질 mg/체중 kg)을 매일 투여하였다. 이를 식이를 통해 공급하였다.
제3 군은 식이를 통해 활성 성분을 투여 받지 않는 6주령 래트로 이루어졌다.
제4 군은 식이를 통해 매일 디목시스트로빈 500 ppm을 투여 받는 6주령 래트로 이루어졌다.
제5 군은 활성 성분을 투여받지 않는 3주령 래트로 이루어졌다.
제6 군은 매일 시험 물질 디목시스트로빈 250 ppm을 투여 받는 3주령 래트로 이루어졌다.
혈중 철 농도를 2일 후 및 7일 후 모두에서 측정하였다.
제1 비처리 대조군에서 측정된 평균 철 함량은 92.6 μmol/l 및 7일 후에 95.3 mmol/l이었다.
스트로빌루린 유도체 500 mg을 투여받은 젊은 래트의 제2 군에서, 철의 측정된 혈중 수준은 2일 후에 35.8 μmol/l 및 7일 후에 33.6 μmol/l이었다.
제3 실험 군 (활성 성분 투여가 없는 성숙한 래트)에서, 철의 측정 혈중 수준은 2일 후에 43.1 μmol/l 및 7일 후에 44.0 μmol/l이었다.
실험 동물의 제4 군 (디목시스트로빈 500 ppm으로 매일 처리된 래트)에서, 혈중에서 측정된 평균 철 수준은 2일 후에 34.2 μmol/l 및 7일 후에 36 μmol/l이었다.
제5 군 (젊은 래트의 대조군)에서, 철 수준은 2일 후에 96.7 μmol/l 및 7일 후에 96.1 μmol/l이었다.
실험 동물의 제6 군 (디목시스트로빈 250 ppm으로 매일 처리된 젊은 래트)에서, 혈중 철의 측정 수준은 2일 후에 56 μmol/l 및 7일 후에 59.71 μmol/l이었다.
디목시스트로빈으로 처리된 래트에서, 십이지장을 명확히 비후하게 되지만, 이는 성숙한 동물에서만 발생됨이 추가적으로 발견되었다.
더 낮은 체중 및 더 큰 신진대사 래트 때문에, 시험 물질의 더 큰 섭취가 더 젊은 시험 래트에서 발견되었다. 스트로빌루린 유도체의 투여는 혈중의 철 수준을 유의하게 저하시킨다.
이들 실험은 스트로빌루린 유도체, 예컨대 디목시스트로빈이 상승된 철 수준을 갖는 질병의 치료에 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 4
추가 화합물의 치료 효과를 나타내기 위해, 하기 시험을 10주령 수컷 마우스 (C57BL/6 J Rj; 프랑스 소재의 엘레바게 알. 잔비에르(Elevage R. Janvier) 센터)로 수행하였다.
마우스의 수용 조건은 전형적 조건에 따랐다. 조사를 시험에서 수컷 마우스로 수행하였다. 각 경우에 동물 중 1군에 7일의 기간 동안 각 스트로빌루린 유도체를 경구적으로 매일 투여하였다. 각 제품을 음식과 함께 규칙적으로 제공하였다. 비교군에는 정규 식이만 공급하였다.
상기 스트로빌루린 유도체 (S2), (S4), (S5), (I-3), (III-4) 및 (III-17)을 각 경우에 사용하였다. 철 수준-저하 활성의 조사는 5 mg/kg 내지 1000 mg/kg의 투여량을 사용하는 마우스에 대해 수행하였다.
상기 스트로빌루린 유도체로 7일 동안 처리한 후에 대조 동물에 비해 25 내지 70%의 혈중 Fe 함량의 저하가 나타남을 발견하였다.

Claims (15)

  1. 포유류에서 철 대사 장애의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 스트로빌루린 유도체 및/또는 그의 생리학상 허용되는 염의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 스트로빌루린 유도체 또는 제약상 허용가능한 염이 사용되는 것인 스트로빌루린 유도체의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008067621464-PCT00020
    식 중,
    X는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    m은 0 또는 1이고;
    Q는 C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N(-OCH3)-COOCH3 또는
    Figure 112008067621464-PCT00021
    이고;
    A는 -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2ON=C(R1)-B, -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3,
    Figure 112008067621464-PCT00022
    또는
    Figure 112008067621464-PCT00023
    이며;
    여기서,
    B는 페닐, 나프틸, 5-원 또는 6-원 헤트아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 (이는 1 내지 3개의 N 원자 및/또는 1개의 O 또는 S 원자 또는 1 또는 2개의 O 및/또는 S 원자를 포함함)이며, 여기서 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환되고:
    Ra는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시, C(=NORα)-ORβ, C(NORα)-Rβ, 또는 OC(Rα)2-C(Rβ)=NORβ이며, 여기서 시클릭 라디칼은 또한 1 내지 3개의 라디칼 Rb에 의해 치환 또는 비치환되고:
    Rb는 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 또는 C(=NORα)-ORβ이고;
    Rα, Rβ는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R1은 수소, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시이고;
    R2는 페닐, 페닐카르보닐, 페닐술포닐, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴카르보닐 또는 5- 또는 6-원 헤트아릴술포닐 (여기서, 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환됨),
    C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬카르보닐, C2-C10-알케닐카르보닐, C3-C10-알키닐카르보닐 C1-C10-알킬술포닐, 또는 C(Rα)=NORβ (여기서, 이들 기의 탄화수소 라디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환됨)이고;
    Rc는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 및 헤트아릴티오이며, 여기서 시클릭기는 또한 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나 또는 1 내지 3개의 라디칼 Ra를 가질 수 있고;
    R3은 수소,
    C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐이며, 여기서 이들 기의 탄화수소 라 디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 I의 스트로빌루린 유도체 또는 제약상 허용가능한 염이 사용되는 것인 스트로빌루린 유도체의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008067621464-PCT00024
    식 중,
    X는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    m은 0 또는 1이고;
    Q는 C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3 또는 N(-OCH3)-COOCH3이고;
    A는 -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2ON=C(R1)-B 또는 -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3이며, 여기서
    B는 페닐, 나프틸, 5-원 또는 6-원 헤트아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 (이는 1 내지 3개의 N 원자 및/또는 1개의 O 또는 S 원자 또는 1 또는 2개의 O 및/또는 S 원자를 포함함)이며, 여기서 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치 환 또는 비치환되고;
    Ra는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시, C(=NORα)-ORβ 또는 OC(Rα)2-C(Rβ)=NORβ이며, 여기서 시클릭 라디칼은 또한 1 내지 3개의 라디칼 Rb에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Rb는 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2- C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 또는 C(=NORα)-ORβ이고;
    Rα, Rβ은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R1은 수소, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시이고;
    R2는 페닐, 페닐카르보닐, 페닐술포닐, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5 또는 6-원 헤트아릴카르보닐 또는 5- 또는 6-원 헤트아릴술포닐 (여기서, 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환됨),
    C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬카르보닐, C2-C10-알케닐카르보닐, C3-C10-알키닐카르보닐, C1-C10-알킬술포닐, 또는 C(Rα)=NORβ (여기서, 이들 기의 탄화수소는 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환됨)이고:
    Rc는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 및 헤트아릴티오이며, 여기서 시클릭기는 또한 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나 또는 1 내지 3개의 라디칼 Ra를 가질 수 있고;
    R3은 수소,
    C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐이며, 여기서 이들 기의 탄화수소 라디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=NOCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CO-NHCH3 또는 N(-OCH3)-COOCH3인 화학식 I의 활성 성분이 사용되는 것인 스트로빌루린 유도체의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 지수 m은 0이고, 화학식 I 중의 치환체
    A가 -O-B, -CH2O-B, -CH2O-N=C(R1)-B 또는 CH2-O-N=C(R1)-C(R2=N-OR3)이고,
    B가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 (여기서, 이들 고리계는 1 또는 2개의 라디칼 Ra에 의해 치환됨)이고;
    R2가 C1-C6-알킬, C2-C10-알케닐, C3-C6-시클로알킬 (여기서, 이들 기는 1 또는 2개의 라디칼 Rb'에 의해 치환 또는 비치환됨)이고;
    Rb'이 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 벤질, 페닐 또는 페녹시;
    또는 1 또는 2개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고;
    R3이 C1-C6-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐
    인 의미를 가지는 것인 스트로빌루린 유도체의 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 활성 성분이 사용되는 것인 스트로빌루린 유도체의 용도.
    <화학식 II>
    Figure 112008067621464-PCT00025
    식 중, V가 OCH3 또는 NH-CH3이고, Y가 N이고, Ra가 메틸, 디메틸 또는 할로겐이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 철 대사 장애가 급성 중독인 스트로빌루린 유도체의 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 철 대사 장애가 만성 질병인 스트로빌루린 유도체의 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 철 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 스트로빌루린 유도체 외에 추가 활성 성분이 사용되는 것인 스트로빌루린 유도체의 용도.
  10. 하나 이상의 스트로빌루린 유도체 및/또는 생리학상 허용되는 염, 및 제약상 적합한 부형제 및/또는 첨가제를 포함하는 의약.
  11. 제10항에 있어서, 경구용 제형 형태인 의약.
  12. 제11항에 있어서, 비경구 제형 형태인 의약.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I의 스트로빌루린 유도체 및/또는 생리학상 허용되는 염을 포함하는 의약.
    <화학식 I>
    Figure 112008067621464-PCT00026
    식 중,
    X는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    m은 0 또는 1이고;
    Q는 C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N(-OCH3)-COOCH3 또는
    Figure 112008067621464-PCT00027
    이고;
    A는 -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2ON=C(R1)-B, -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3,
    Figure 112008067621464-PCT00028
    또는
    Figure 112008067621464-PCT00029
    이며;
    여기서,
    B는 페닐, 나프틸, 5-원 또는 6-원 헤트아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 (이는 1 내지 3개의 N 원자 및/또는 1개의 O 또는 S 원자 또는 1 또는 2개의 O 및/또는 S 원자를 포함함)이며, 여기서 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환되고:
    Ra는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시, C(=NORα)-ORβ, C(NORα)-Rβ, 또는 OC(Rα)2-C(Rβ)=NORβ이며, 여기서 시클릭 라디칼은 또한 1 내지 3개의 라디칼 Rb에 의해 치환 또는 비치환되고:
    Rb는 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 또는 C(=NORα)-ORβ이고;
    Rα, Rβ는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R1은 수소, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시이고;
    R2는 페닐, 페닐카르보닐, 페닐술포닐, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴카르보닐 또는 5- 또는 6-원 헤트아릴술포닐 (여기서, 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환됨),
    C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬카르보닐, C2-C10-알케닐카르보닐, C3-C10-알키닐카르보닐 C1-C10-알킬술포닐, 또는 C(Rα)=NORβ (여기서, 이들 기의 탄화수소 라디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환됨)이고;
    Rc는 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 및 헤트아릴티오이며, 여기서 시클릭기는 또한 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나 또는 1 내지 3개의 라디칼 Ra를 가질 수 있고;
    R3은 수소,
    C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐이며, 여기서 이들 기의 탄화수소 라 디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환된다.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 할로겐, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    m이 0 또는 1이고;
    Q가 C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3 또는 N(-OCH3)-COOCH3이고;
    A가 -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2ON=C(R1)-B 또는 -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3이며, 여기서
    B가 페닐, 나프틸, 5-원 또는 6-원 헤트아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 (이는 1 내지 3개의 N 원자 및/또는 1개의 O 또는 S 원자 또는 1 또는 2개의 O 및/또는 S 원자를 포함함)이며, 여기서 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Ra가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬옥시카르보 닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시, C(=NORα)-ORβ 또는 OC(Rα)2-C(Rβ)=NORβ이며, 여기서 시클릭 라디칼은 또한 1 내지 3개의 라디칼 Rb에 의해 치환 또는 비치환되고;
    Rb가 시아노, 니트로, 할로겐, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알케닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤질, 벤질옥시, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 또는 C(=NORα)-ORβ이고;
    Rα, Rβ가 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R1이 수소, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시이고;
    R2가 페닐, 페닐카르보닐, 페닐술포닐, 5- 또는 6-원 헤트아릴, 5 또는 6-원 헤트아릴카르보닐 또는 5- 또는 6-원 헤트아릴술포닐 (여기서, 고리계는 1 내지 3개의 라디칼 Ra에 의해 치환 또는 비치환됨),
    C1-C10-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알킬카르보닐, C2-C10-알케닐카르보닐, C3-C10-알키닐카르보닐, C1-C10-알킬술포닐, 또는 C(Rα)=NORβ (여기서, 이들 기의 탄화수소는 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환됨)이고:
    Rc가 시아노, 니트로, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노티오카르보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴옥시, 벤질, 벤질옥시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 5- 또는 6- 원 헤트아릴, 5- 또는 6-원 헤트아릴옥시 및 헤트아릴티오이며, 여기서 시클릭기는 또한 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있거나 또는 1 내지 3개의 라디칼 Ra를 가질 수 있고;
    R3이 수소,
    C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐이며, 여기서 이들 기의 탄화수소 라디칼은 1 내지 3개의 라디칼 Rc에 의해 치환 또는 비치환된 것인, 화학식 I의 스트로빌루린 유도체 및/또는 생리학상 허용되는 염을 포함하는 의약.
  15. 스트로빌루린을 제약상 적합한 부형제 및/또는 첨가제와 혼합하고, 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시키는 것을 포함하는, 1종 이상의 스트로빌루린을 포함하는 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 의약의 제조 방법.
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