KR20080105105A

KR20080105105A - 인지 장애 및 기타 장애의 치료방법

Info

Publication number: KR20080105105A
Application number: KR1020087023339A
Authority: KR
Inventors: 샤론 로젠-즈웨이그-립슨
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2008-12-03
Also published as: CA2644618A1; ECSP088764A; AR060088A1; NO20083751L; MX2008012208A; WO2007111982A3; PE20080126A1; WO2007111982A2; BRPI0709146A2; AU2007229491A1; IL193697A0; RU2008135115A; PA8720401A1; US20070225278A1; JP2009531431A; EP2015749A2; CL2007000773A1; TW200806297A

Abstract

본 발명은 인지 장애, 예컨대 학습 장애 및 ADD/ADHD 및 기타 장애의 치료방법 및 이들의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

인지 장애, 학습 장애, ADHD, 충동 장애, 성 기능 장애

Description

인지 장애 및 기타 장애의 치료방법{Methods for treating cognitive and other disorders}

관련 출원과의 교차 참조

본 출원은 2006년 3월 24일에 출원된 미국 가특허출원 제60/785,654호 및 2006년 10월 12일에 출원된 미국 가특허출원 제60/851,278호를 우선권으로 주장하며, 각 출원의 전체를 본원에서 참조로써 본원에 인용한다.

기술분야

본 발명은 5HT_2c 조정과 관련된 장애를 치료하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다.

발명의 배경

인지란, 사람의 두뇌가 정보를 생각하고, 처리하고, 저장하며, 문제를 해결하는 능력이다. 인지 능력에는 기억, 언어, 주의집중, 지각 및 추론이 포함된다. 인지는 사람에게만 있는 높은 수준의 행동이다. 많은 인지 장애, 예컨대 알츠하이머 병 및 기억 결손은 노인들에게 영향을 미친다. 그러나, 아동, 청소년 및 젊은 성인들에게 영향을 미치는 인지 장애도 다수가 존재한다.

소아 및 아동의 정상적 사회 생활 및/또는 인지 기능의 발전을 저해하는 두뇌 이상이 다양하게 존재한다. 기초적인 심리적 처리과정의 장애는 아동/청소년의 학습 방식에 영향을 미칠 수 있다. 학습 장애가 있는 많은 아동/청소년들이 평균 또는 평균 이상의 지능을 갖고 있다. 그러나, 학습 장애는 듣기, 생각하기, 말하기, 읽기, 쓰기, 철자법 또는 산수를 하는 데 어려움을 유발할 수 있다. 이러한 학습 장애에는 지각 핸디캡, 실독증, 계산 장애, 필기 장애 및 발달성 실어증이 포함된다.

주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)로서도 알려진, 주의력 결핍 장애(ADD)는 아동과 성인 모두에게 영향을 미치는 잘 알려진 인지 장애이다. 모든 아동의 3% 내지 8%가 ADD를 갖는 것으로 추산된다. ADD는, 과다행동, 충동성, 주의산만성 및 일정 기간 주의력 유지 장애와 같은 증상으로 특징지워진다. 증상은 ADD에 걸린 각 사람 마다 상이할 수 있다. 일부는 주의력 장애에 더 많은 문제점을 안을 수 있는 반면, 다른 일부는 충동성이 가장 대처하기 어려울 수 있다. ADD를 치료하기 위한 의약품은, 몇 개를 나열하자면, 예컨대 리탈린(Ritalin), 애더럴(Adderal) 및 스트라터라(Strattera)와 같이, 종종 흥분제의 형태로 구입가능하다. 그러나, 이러한 치료와 관련되어, 식욕감퇴 및 수면 장애를 포함한 특정 부작용이 존재한다.

따라서, 모든 연령의 환자에게 영향을 미치는 다양한 인지 장애의 치료방법의 개발 요구가 존재하고 있다.

발명의 요약

본 발명은, 다른 것들 중에, 학습 장애, 주의력 결핍 장애, 충동 장애 또는 행위 중독을 포함한, 포유동물에서의 인지 장애의 치료방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명에 따라, 5HT_2C 수용체에 매우 특이적인 길항제 또는 부분 길항제인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 인지 장애 및 기타 장애의 치료에 유용하다.

상기 화학식 I에서,

는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,

n은 1 또는 2이며,

m은 0 또는 1이고,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C_1-6퍼플루오로알킬 또는 -OC_1-6퍼플루오로알킬(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬 그룹이다)이며,

R³ 및 R⁴는, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 할로겐, -R 또는 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고,

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 -R이다.

본 발명은, 다른 것 중에, 화학식 I의 화합물을 약제학적 유효량으로 이를 필요로 하는 개인에게 투여함으로써 인지 장애의 치료방법을 제공한다. 본 발명은 또한 인지 장애를 치료하기 위해 제형화되고 투약된 화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물을 제공할 뿐 아니라, 인지 장애가 있는 개인에게 고통을 주는 인지 장애 및/또는 기타 장애 또는 질병의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제와 화학식 I의 화합물과의 배합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 태양은, 본 명세서와 특허청구범위를 검토하는 당해 업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

도 1은 성 기능 평가 분석에서의 화합물 1의 효과를 나타낸다.

도 2는 PPI의 결손이 유발된 d-암페타민(4mg/kg SC) 역전에 대한 화합물 1(3~17mg/kg IP)의 효과를 나타낸다.

도 3은 PPI의 결손이 유발된 DOI(3mg/kg IP) 역전에 대한 화합물 1(3~30mg/kg IP)의 효과를 나타낸다.

도 4는 PPI의 결손이 유발된 MK-801(0.15mg/kg SC) 역전에 대한 화합물 1(3~30mg/kg IP)의 효과를 나타낸다.

도 5는 예정-유발된 다음증(多飮症)에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다.

도 6은 전전두엽 중앙의 아세틸콜린에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다.

도 7은 전전두엽 중앙의 글루타메이트에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다.

도 8은 신규한 객체의 인지에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다.

도 9는 5-선택 연속 반응 시간 시험에 반응한 충동성에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다.

1. 화합물

본 발명에 따르는, 인지 장애 및 기타 장애의 치료에 유용한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,

n은 1 또는 2이며,

m은 0 또는 1이고,

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 -R이다.

본원에서 "알킬"이라는 용어는, 직쇄 및 측쇄, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸을 포함하나 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"이란 용어는, 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 지칭한다.

본원에서 사용된 "퍼플루오로알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 알킬 그룹 상의 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 이러한 퍼플루오로알킬 그룹은 -CF₃를 포함한다.

본원에서 사용된 "유효량" 및 "치료학적으로 유효량"이라는 용어는, 개인에게 투여되는 경우, 환자가 고통받는 질환의 중증도를 치료하거나, 예방하거나, 지연시키거나, 감소시키는 데 효과적인 화합물 또는 배합의 양을 지칭한다. 특히, 본 발명에 따르는 치료학적 유효량은 본원에 기재된 인지 또는 기타 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 아니면 개선시키는 데 충분한 양이다.

"약제학적으로 허용되는 염(들)"이란 용어는 화학식 I의 화합물을 무기 또는 유기산, 예컨대 예를 들어 아세트산, 락트산, 시트르산, 계피산, 타타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 살리실산, 벤조산 또는 유사하게 공지된 허용되는 산으로 처리함으로써 유도된 염(들)을 지칭한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 염산염을 제공한다.

본원에서 사용된 "환자"라는 용어는, 포유동물을 지칭한다. 특정 양태에서, "환자"라는 용어는 사람을 지칭한다.

본원에서 사용된 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"라는 용어는, 환자에게 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나, 환자에게 화합물의 전구약물 유도체나 유사물을 투여하는 것을 지칭하며, 이는 환자의 몸에 활성 화합물 또는 물질과 동량을 형성한다.

상기 정의된 또는 본원에서 정의된 부류 또는 하위부류인 화학식 I의 화합물은 뇌 세로토닌 수용체의 2C 하위유형에 친화성을 갖고, 길항 또는 부분 길항 활성을 갖는다.

2. 예시적인 화합물의 기재:

특정 양태에서,

은 단일 결합을 지시한다. 다른 양태에서는,

은 이중 결합을 지시한다.

특정 양태에서, 화학식 I의 R¹ 그룹은 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C_1-3퍼플루오로알킬이다. 다른 양태에서는, 화학식 I의 R¹ 그룹은 수소, 할로겐, 시아노, -OR이며, 여기서 R은 C_1-3알킬 또는 트리플루오로메틸이다. 또다른 양태에서는, 화학식 I의 R¹ 그룹은 수소이다.

특정 양태에서, 화학식 I의 R² 그룹은 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 -C_1-3퍼플루오로알킬이다. 다른 양태에서는, 화학식 I의 R² 그룹은 수소, 할로겐, 시아노, -OR이며, 여기서 R은 수소, C_1-3알킬 또는 트리플루오로메틸이다. 또다른 양태에서는, 화학식 I의 R² 그룹은 수소이다.

본 발명의 한가지 태양에 따르면, 화학식 I의 R¹ 및 R² 그룹의 하나 이상은 -OH이다. 본 발명의 또다른 태양에 따르면, 화학식 I의 R¹ 및 R² 그룹 둘 모두 -OH이다.

또다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R¹ 및 R² 그룹 각각은 수소이다. 또다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R⁵ 및 R⁶ 그룹 각각은 수소이다.

상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 R³ 및 R⁴ 그룹은 함께 포화 또는 불포화 4원 내지 8원 환을 형성하며, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 또는 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 한가지 양태에 따르면, 화학식 R³ 및 R⁴ 그룹은 합쳐서 포화 또는 불포화 5원 내지 8원 환을 형성하며, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 또는 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R³ 및 R⁴ 그룹은 합쳐서 포화 및 불포화 5원 내지 6원 환을 형성하며, 여기서 상기 환은 할로겐, -R 또는 OR로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 상기 4원 내지 8원(바람직하게는 5원 내지 8원, 더욱 바람직하게는 5원 내지 6원) 환은 바람직하게는 카보사이클릭 환이다. 4원 내지 8원(바람직하게는 5원 내지 8원, 더욱 바람직하게는 5원 내지 6원) 환은 바람직하게는 포화된 것이다. 그러나 4원 내지 8원(바람직하게는 5원 내지 8원, 더욱 바람직하게는 5원 내지 6원) 환이 불포화된 것이라면 불포화물은 올레핀 또는 방향족일 수 있다.

상기 일반적으로 정의된 바와 같이, n은 1 또는 2이다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기 화학식 Ia 및 Ib에서, 각각의 m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 앞서 및 본원에서 부류 및 하위부류로 기재되어 있다.

상기 일반적으로 정의된 바와 같이, m은 0 또는 1이다. 따라서, 본 발명은 Ic 및 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기 화학식 Ic 및 Id에서, 각각의 n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 앞서 및 본원에서 부류 및 하위부류로 기재되어 있다.

다른 양태에서는, n이 1이고, m이 1이고, 화학식 I의 R³ 및 R⁴ 그룹이 함께 포화 5원 환을 형성하며, 상기 화합물은 화학식 II 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

상기 화학식 II에서, 각각의 R¹, R², R⁵ 및 R⁶은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 앞서 및 본원에서 부류 및 하위부류로 기재되어 있다.

본 발명의 또다른 태양에 따라, n이 1이고, m이 0이고, 화학식 I의 R³ 및 R⁴ 그룹이 함께 포화 5원 환을 형성한 화합물이 제공되며, 상기 화합물은 화학식 III 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

상기 화학식 III에서, 각각의 R¹, R², R⁵ 및 R⁶은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 앞서 및 본원에서 부류 및 하위부류로 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유하며, 따라서 거울상이성질체 및 디아스테레오머를 포함하는 입체이성질체가 발생한다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물과 관련된 것으로 예기되었다. 본 출원 전체를 통해 비대칭 중심의 절대 배위가 지시되지 않은 본 발명의 생성물의 이름은 개개의 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물을 포함할 것이 의도된다.

또다른 태양에 따라, 본 발명은 화학식 Ie 또는 If의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기 화학식 Ie 및 If에서, 각각의 n, m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 앞서 및 본원에서 부류 및 하위부류로 기재되어 있다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 IV 또는 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기 화학식 IV 및 V에서, 각각의 R¹, R², R⁵ 및 R⁶은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 부류 및 하위부류로 앞서 및 본원에 기재되어 있다.

거울상이성질체가 바람직한 경우, 일부 양태에서 대응되는 거울상이성질체를 실질적으로 제거하여 제공될 수 있다. 따라서, 대응되는 거울상이성질체가 실질적으로 제거된 거울상이성질체는, 대응되는 거울상이성질체를 분리 기술을 통해 유리 또는 분리하거나, 제거하여 제조한 화합물을 지칭한다. 본원에서 "실질적으로 제거"란, 화합물이 상당히 높은 분율의 하나의 거울상이성질체로 제조된 것을 의미한다. 특정 양태에서, 화합물은 바람직한 거울상이성질체의 약 90중량% 이상으로 제조된다. 본 발명의 다른 양태에서, 화합물은 바람직한 거울상이성질체의 약 99중량% 이상으로 제조된다. 바람직한 거울상이성질체는, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 형성 및 결정화를 포함한 당해 분야의 숙련자에게 공지된 어떤 방법으로든 라세미 혼합물로부터 유리될 수 있고, 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조:Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977)]; [Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)]; [Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)].

본 발명의 방법에 유용한 화합물의 예시가 하기 표 1에 나열되어 있다.

화학식 I의 예시 화합물

2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; (-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; (9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 또는 (9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린; 4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]페난트리딘; 1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; 1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; 6-메틸-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; 2S)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (2S)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (2S)-(rel-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (2R)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (2R)-(rel-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌;

rel-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; rel-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; rel-(4R,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; 9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (7bR,9R,10aR)-9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; 9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; (7bR,10aR)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌 및 (7bS,10aS)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.

본 발명의 또다른 태양은 전술한 화합물 각각의 하이드로클로라이드 염을 제공한다.

또한, 본원의 화합물을 참조하는 것은, 관련된 어떠한 및 모든 형태 예컨대 다형체, 수화물 등을 참조하는 것을 포함하는 것이 의도된다는 것이 당해 분야의 보통의 기술자에 인식될 것이다. 또한, 화합물은, 제조, 공정, 제형, 공급 또는 신체 내에 있는 동안 전구약물 또는, 활성 약제로 전환된 기타 형태로서 제공될 수 있다.

본 발명의 원리를, 본원에 인용된 화합물의, 예를 들어 방사능표지가 ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I 및 ¹²⁵I로부터 선택된 것을 포함한, 모든 방사능표지된 형태에 적용하는 것을 추가로 인식할 것이다. 이러한 방사능표지된 화합물은, 동물 및 사람 모두에서의 대사 약리역학 연구 및 결합분석에 있어서의 연구 및 진단 도구로서 유용하다.

미국 특허 제7,129,237호(2003년 4월 24일에 출원된 미국 특허 출원 제10/422,524호) 및 국제 특허공개공보 제WO2006/052768호(2004년 11월 5일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/625,300호에 대해 우선권 주장)에 상세히 기재된 방법을 포함한 가능한 수단에 의해, 본 발명에 따르는 용도를 위한 화학식 I의 화합물을 수득하거나 제조하였으며, 상기 각각의 문헌 전체를 참조함으로써 본원에 인용하였다.

어떤 특정한 이론으로 제한되는 것을 바라지 않고서, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 5HT_2C 수용체의 매우 특이적 길항제 또는 부분 길항제임에 유의한다. 본 발명은, 화학식 I의 화합물에 의해 드러난 이들의 특유한 친밀도 및 선택도가 인지 장애 및 기타 장애를 치료하는 데 특히 유용하다는 인식을 포함한다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물이 영향을 급히 개시하는 것과 관련되어 있음을 고려한다. 게다가, 화학식 I의 화합물은 성 기능 장애의 부작용이 적다.

2. 약제학적 조성물

본 발명에 따라, 인지 또는 기타 장애를 치료하기 위해 순수한 화학식 I의 화합물을 투여할 수 있다. 그러나, 보다 일반적으로는, 약제학적 조성물을 제형화하기 위한, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 하나 이상의 다른 성분과 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물의 정황 중에 이를 투여한다.

본원에서 사용된 "약제학적 유효량" 또는 "치료학적으로 유효량"의 의미는, 환자에게 유의미한 이득, 즉 인지 또는 기타 장애의 치료, 예방 또는 개선을 보여주기 충분한 약제학적 조성물 또는 방법의 각각의 활성 성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개개의 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 당해 성분을 단독으로 참조한다. 배합에 적용되는 경우, 상기 용어는, 배합하여 투여되든, 연속적으로 투여되든, 동시에 투여되든, 치료학적 효과가 나타나는 활성 성분의 배합량을 참조한다.

본 발명의 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.5 내지 약 500mg 또는 1mg 내지 약 500mg의 범위의 1일 투약량으로 투여된다. 투약량은, 취침 전에만 또는 여행전과 같은 단일 요법으로서 또는 하루에 걸쳐 2회 이상 투약량으로 나누어 연속 요법으로서 투여될 수 있다. 본원에서 상기 투약 수준 및 다른 투약 수준은 약 65 내지 70kg의 체중 범위를 갖는 평균적인 사람 대상을 위한 것이다. 숙련자는 본 체중 범위를 넘어서는 체중을 갖는 대상, 예컨대 아동 및 노인에게 필요한 투약 수준을 용이하게 결정할 수 있다.

이러한 제형인 본 발명의 배합물의 투약은 이의 약효에 따르나, 1일 3회에 달하는 투여를 위해 5-HT_2C 수용체 길항제 1 내지 500mg의 범위일 것이 기대될 수 있다. 일부 양태에서, 투약량은 1일 1회, 2회 또는 3회(바람직하게는 1회) 투여될 수 있는 5-HT_2C 수용체 길항제 약 10 내지 100mg의 범위일 수 있다. 그러나, 정확한 투약량은 처방 의사에 의해 결정될 것이며, 대상의 연령과 체중 및 증상의 중증도에 따라 좌우될 것이다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부가적인 성분은, 예를 들어 담체(예를 들어 고체 또는 액체 형태), 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전재, 유동화제, 압착 보조제, 결합제, 정제-붕해제, 캡슐화 물질, 유화제, 완충제, 보존제, 감미료, 농축제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제, 또는 이들의 배합을 포함한다.

고체 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 고체 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 부형제, 예컨대 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전재, 유동화제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질을 함유한다. 적합한 고체 담체는, 예를 들어 칼슘 인산염, 마그네슘 스테아린산염, 활석, 설탕, 락토스, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저 용융 왁스 또는 철 교환 수지, 또는 이들의 배합을 포함한다. 분말 약제학적 조성물에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체가 바람직하다. 정제에서, 활성 성분은, 필요한 압착 특성을 적절한 분율로 갖는 담체 및 임의로 다른 부형제와 일반적으로 혼합되며, 원하는 모양과 크기로 압착된다. 고체 약제학적 조성물, 예컨대 분말 및 정제는 99%에 달하는 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다.

특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 소아 투여에 적합한 붕해성 제형으로 제공된다.

액체 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 액체 담체를 포함하여, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 또는 압축 조성물을 형성하는 것이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 액체 담체는, 예를 들어 물, 유기 용매, 약제학적으로 허용되는 기름 또는 지방, 또는 이들의 배합을 포함한다. 액체 담체는 다른 적절한 약제학적 부형제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미료, 향미제, 현탁제, 농축제, 착색, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제, 또는 이들의 배합을 포함할 수 있다. 액체 제형을 소아에게 사용하려는 경우, 알콜의 함유를 피하는 것이 일반적으로 바람직하다.

경구적 또는 비경구적 투여에 적합한 액체 담체의 예로는, 물(부형제, 예컨대 셀룰로스 유도체 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 포함하는 것이 바람직함), 알콜 또는 이들의 유도체(모노하이드릭 알콜 또는 폴리하이드릭 알콜, 예컨대 글리콜 포함) 또는 기름(예를 들어, 분별된 코코넛유 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구적 투여를 위해, 담체는 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수도 있다. 압축 조성물용 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 분사제일 수 있다.

특정 양태에서, 소아 투여에 적합한 성분인 액체 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 양태에서, 액체 조성물은 시럽 또는 현탁액이다.

멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 비경구적으로, 예를 들어 근육내, 복막내, 경뇌막외, 경막내, 정맥내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구적 또는 점막관통적 투여용 약제학적 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.

본 발명의 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 단위 투약 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로 제공된다. 이러한 형태에서, 조성물이 활성 성분의 적당량을 함유하는 단위 투약량으로 세분된다. 단위 투약 형태는 패키지된 조성물, 예컨대 패킷화된 분말, 바이알, 앰플, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유한 향낭일 수 있다. 단위 투약 형태는, 예를 들어 캡슐 또는 정제 그 자체이거나, 적절한 수의 이러한 패키지 형태 내의 조성물일 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, 환자의 인지 또는 기타 장애를 위한 약제학적 조성물을 단위 투약 형태로 제공하며, 여기서 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효 단위 투약량으로 함유한다. 당해 분야의 숙련자는, 바람직한 치료학적 유효 단위 투약량은, 예를 들어 투여 방법에 따라 좌우될 것임을 인정할 것이다. 예를 들어, 경구적 투여를 위한 단위 투약량은 종종 화학식 I의 화합물의 약 0.5mg 내지 약 500mg의 범위이며, 보다 전형적으로는 약 1mg 내지 약 500mg의 범위이다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 인지 또는 기타 장애로 치료받는 환자에게 화학식 I의 화합물 투여용 치료학적 패키지를 제공한다. 일부 양태에서, 치료학적 패키지는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 단위 투약량, 하나 이상의 단위 투약량을 함유하는 용기 및, 환자의 인지 또는 기타 장애의 치료용 패키지의 사용법을 지시하는 식별표를 포함한다. 특정 양태에서, 단위 투약은 정제 또는 캡슐 형태이다. 일부의 경우, 각각의 단위 투약은 치료학적 유효량이다.

3. 기타 약제학적 제제

본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 인지 또는 기타 장애를 치료하기 위해 단독으로 투여되거나, 대안적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 인지 또는 기타 장애를 치료하는 데 유용한 하나 이상의 다른 약제학적 제제와 배합되어 투여(동시에 또는 순차적으로)될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 화학식 I의 화합물은, 본원에 기재된 하나 이상의 인지 또는 기타 장애의 치료를 필요로 하는 개인이 고통받는 하나 이상의 다른 증상, 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 유용한 하나 이상의 다른 약제학적 제제와 배합하여 투여될 수 있다.

본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 결합하여 투여될 수 있는 약제학적 활성제의 예시 명부는, 문헌[참조:Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001(Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ에 의해 출판됨)]에서 찾을 수 있다. 상기 명부 중의 많은 제제에 대해서는, 약제학적 유효 투약량 및 요법이 당해 분야에 공지되어 있고, 많은 수의 제제는 문헌[Physicians' Desk Reference] 자체에 나타나 있다.

4. 용도

본 발명의 방법은 본원에 기재된, 환자 내의 하나 이상의 인지 또는 기타 장애의 치료용으로 유용하다.

특정 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, 하나 이상의 지적 결손 장애의 치료방법을 제공한다. 다른 양태에서, 이러한 지적 결손 장애는 치매, 예컨대 노령에 의한 치매, 혈관성 치매, 경증 인지 장애, 노화에 따른 인지기능 저하 및 경증 신경인지 장애; 알츠하이머 병 및 기억 결손, 아동 및 성인 모두에서의 주의력 결핍 장애(ADD, 주의력결핍 과다행동 장애 또는 ADHD로도 알려짐)를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 소아 환자 내의 ADD 및/또는 ADHD의 치료방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 인지 장애의 치료방법을 제공한다. 또다른 태양에 따라, 상기 인지 장애는 학습 장애이다. 이러한 학습 장애는 당해 분야에 공지되어 있고, 자폐증, 실독증; 자폐증과 유사하며 사회적 기술 및 의사소통 기술에 대한 중증 결손의 특징이 있는 신경생물학적 장애인 아스퍼거 증후군; 구어체 또는 문장체 언어를 이해하거나 사용하는 것과 관련된 하나 이상의 기초적인 정신적 처리과정의 장애로서, 듣거나, 생각하거나, 말하거나, 읽거나, 쓰거나, 철자를 맞추거나, 산수 계산하기에 불완전한 능력으로써 밝혀지는, 특이적 학습 장애; 제한된 공간 내에서 글자를 쓰거나 필기를 하는 데 어려움을 일으키는 필기 장애; 산수를 하거나, 수학적 개념을 파악하는 데 문제를 일으키는 장애인 계산 장애; 주어진 상황에 대한 제어되거나 조화된 물리적 반응을 하도록 하는 능력을 방해하는 신체 동작 시스템의 문제인 통합운동 장애; 시각에는 문제가 없지만, 시감각으로부터 정확한 정보를 수령하고/하거나 처리하는 것이 어려운 시지각 결손(visual perceptual deficit); 청각에는 문제가 없지만, 청각 매개를 통한 정확한 정보의 수령하는 것이 어려운 청지각 결손(auditory perceptual deficit)을 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 충동 장애(예를 들어, 경계성 인격 장애), 파탄 행동 장애 또는 충동 조절 장애의 치료방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은, 반복적이며 불수인 신체 움직임(틱) 및/또는 제어불가능한 음성이 특징인 유전성 신경계 장애인 뚜렛 증후군(TS)의 치료방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 발모광의 치료방법을 제공한다.

또다른 태양에서, 본 발명은 하나 이상의 행위 중독 및 중독성 장애의 치료방법을 제공한다. 행위 중독 및 중독성 장애는, 특정 행위 중의 뇌 화학물질(예를 들어, 세로토닌, 아드레날린, 에피네프린 등)의 방출로부터 느끼는 중독으로부터 발생된다. 이러한 장애는 당해 분야에 공지되어 있고, 몇 개를 나열하자면, 도박, 섹스 중독, 섭식 장애, 소비중독, 분노, 일중독, 운동 중독, 위험감수 중독(예를 들어, 도벽 및 방화벽) 또는 완벽주의를 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 인지 개선제와 배합하여 투여된다. 이러한 제제는 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 도네페질 염산염(Aircept™) 및 기타 아세틸콜린에스테라제 억제제; 갈란타민, 신경보호제(예를 들어, 메만틴); ADD/ADHD 제제(예를 들어, 리탈린™, 스트라테라™, 콘세르타™ 및 애더롤™) 및 메틸페니데이트를 포함한다.

5-HT_2C 조절자로서, 본 발명의 화합물은 다양한 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애는 월경전 증후군(PMS), 월경전 불쾌 장애(PMDD) 또는 후기 황체기 증후군, 동작 또는 운동 장애, 예컨대 파킨슨 병; 만성 피로 증후군, 신경성 식욕부진, 수면 장애(예를 들어, 수면무호흡증) 및 함구증을 포함한다.

월경전 불쾌 장애 또는 PMDD는 PMS의 중증 형태이다. PMS처럼, PMDD는 월경의 시작 한 주 전에 전형적으로 발생하고, 월경 후 며칠 후 사라진다. PMDD는, 매일의 삶, 특히 여성에게 있어서 가족 및 친구들과의 유대관계를 방해하는 월단위의 중증의 감정기복 및 육체적 증상이 특징이다. PMDD 증상은 다룰 수 있거나 정상적인 월경전 증상으로 간주되는 것을 훨씬 넘어선다.

PMDD는 과민성, 우울증, 불안, 수면 장애, 주의집중 장애, 분노 폭발, 가슴 압통 및 더부룩함을 포함할 수 있는 증상의 조합이다. 진단 기준은 우울증, 불안, 감정기복 또는 과민성의 증상을 강조한다. 상기 질환은, 규칙적인 월경 기간을 갖는 미국 여성 20명당 1명 이하에게 영향을 미친다. 또다른 양태에서, 본 발명은 PMDD와 관련된 하나 이상의 증상의 치료방법을 제공한다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 PMDD와 관련된 증상을 치료하기 위한 최근의 바람직한 방법이다. 또다른 태양에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물을 SSRI와 배합하여 투여함으로써 PMDD 또는 PMDD와 관련된 하나 이상의 증상의 치료방법을 제공한다. 특정 양태에서, SSRI는 플루옥세틴, 벤라팩신, 파록세틴, 둘록세틴 또는 서트랄린이다.

본 발명의 방법은, 어떠한 적합한 투여 경로, 예컨대 경구, 구강, 설하, 직장, 비강, 비경구, 정맥 또는 다른 방식을 통한 화학식 I의 화합물의 전달과 연관된다. 일반적으로, 화합물은 즉시, 지연된, 조절된, 지속, 펄스 또는 제어된-방출 전달로 제형화될 수 있다.

경구 전달을 활용하는 본 발명의 방법을 위해, 고체 또는 액체 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 다-입자, 겔, 필름, 난세포, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태를 사용하여 이러한 전달이 달성될 수 있다. 특정 양태에서, 화합물은 경구적 정제 또는 캡슐 또는 순수 화합물 또는 분말화되거나 입상의 약제학적 제형으로서 투여된다. 원하는 경우, 예를 들어 아동에게, 정제를 삼키는 능력이 손상된 개인에게 또는 동물에게의 투여를 촉진시키기 위해, 이러한 제조물은 씹을 수 있거나 액체인 제형 또는 음식물 또는 액체로 혼합될 수 있다. 경화 젤라틴 캡슐에 함유된 경구적 제형의 예로는, 활성 화합물이 제형의 약 45중량% 내지 50중량% 포함되는 것을 포함한다. 미정질 셀룰로스는 약 43중량% 내지 약 47중량% 포함되고, 포비돈은 약 3중량% 내지 약 4중량% 포함되며, 이산화규소 및 마그네슘 스테아린산염이 각각 약 0.3중량% 내지 약 0.7중량% 포함된다.

조절된 방출 및 맥동성 방출 경구 투약 형태는, 방출 속도 조절자로서 작용하는 추가적인 부형제와 함께 즉시 방출 투약 형태에 대해 상술된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 방출 속도 조절제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄 검, 카보머, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 수화 피마자유, 카나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 조절된 방출 및 맥동성 방출 경구 투약 형태는, 방출 속도 조절 부형제 하나 또는 배합을 함유할 수 있다. 방출 속도 조절 부형제는 투약 형태 내에, 즉 매트릭스 내에 존재할 수 있고/있거나 투약 형태 상에, 즉 표면 또는 피복물 상의 둘 모두에 존재할 수 있다.

신속히 확산 또는 용해하는 투약 경구 제형(FDDF)은 이하의 성분: 아스파탐, 아세설페임 칼륨, 시트르산, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아린산염, 마니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트향미, 폴리에틸렌 글리콜, 퓸드 실리카, 이산화규소, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 소비톨, 자일리톨을 함유할 수 있다. 본원에서 FDDF를 기재하는 데 사용된 확산 또는 용해라는 용어는, 사용되는 약제 물질의 용해도에 좌우되는데, 즉 약제 물질이 불용성인 경우, 신속히 확산하는 투약 형태로 제조될 수 있으며, 약제 물질이 가용성인 경우, 신속히 용해되는 투약 형태로 제조될 수 있다.

정맥주사 전달을 활용하는 본 발명의 방법을 위해, 예를 들어 해면정맥동내, 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내(intrasternal), 두개내, 근육내 또는 피하내, 또는 주입 또는 무바늘 주사 기술에 의한 투여가 가능하다. 이러한 비경구적 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 통상적인 감압동결건조 제형으로 제조되고 유지될 수 있으며, 정맥주사로 허용되는 식염수, 예컨대 0.9% 식염수로 투여 전 재건될 수 있다. 정맥주사 제형의 pH는, 당해 분야에 공지된 바와 같이 정맥주사로 및 약제학적으로 허용되는 산, 예컨대 메탄술폰산으로 조절될 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 비강내로 또는 흡입함으로써 투여될 수 있으며, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸(예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A™) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA™)), 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스가 구비되거나 미구비된, 압축된 용기, 펌프, 분무기, 분쇄기 또는 네뷸라이저(nebuliser)로 건조한 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무 프레젠테이션(presentation)의 형태로 용이하게 전달된다. 압축된 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계측량을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 압축된 용기, 펌프, 분무기, 분쇄기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을, 예를 들어 용매로서 에탄올과 추진제와의 혼합물을 사용하여 함유할 수 있으며, 이는 추가로 윤활제, 예를 들어 소비탄 트리올레이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기용 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조된)는 본 발명의 화합물과, 적합한 분말 바탕, 예컨대 락토스 또는 녹말과의 혼합 분말을 함유하도록 제형화 될 수 있다.

에어로졸 또는 건조 분말 제형은, 각각의 계측된 투약량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 공급될 본 발명의 화합물 1.mu.g 내지 50mg을 함유할 수 있도록 예정하는 것이 바람직하다. 에어로졸과 함께 1일 투약되는 총량은, 단일 투약량으로 또는, 보다 일반적으로는, 하루에 걸쳐 나뉘어진 투약량으로 투여될 수 있는 1.mu.g 내지 50mg의 범위 내일 것이다.

대안적으로는, 화학식 I의 화합물은 좌제 또는 질좌약의 형태로 투여될 수 있거나, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 가루분의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 피부 패치, 데포(depot) 또는 피하주사를 사용함으로써 피부로 또는 피부를 통과하여 투여될 수 있다. 또한, 이들은 폐 또는 직장 경로를 통해 투여될 수도 있다.

피부에 국부적으로 적용하기 위해, 화학식 I의 화합물은, 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 연고, 예를 들어 이하의 하나 이상의 혼합물로서 제형화될 수 있다: 광유, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물. 대안적으로, 이들은 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림, 예를 들어 이하의 하나 이상의 혼합물로서 제형화될 수 있다: 광유, 소비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 유동 파라핀, 폴리소베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물.

화학식 I의 화합물은 또한, 사이클로덱스트린과 배합하여 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 포접화합물 및 비포접화합물을 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-사이클로덱스트린 착제의 형성으로 약물 분자의 용해도, 용해속도, 생체적합성 및/또는 안정도 특성을 조절할 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착제의 형성은 대부분의 투약 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용하다. 약물과 직접 착화하는 것에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제, 예를 들어 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마- 사이클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되며, 적절한 예는 간행된 국제특허출원의 공개공보 제WO91/11172호, 제WO94/02518호 및 제WO98/55148호에 기재되어 있다.

성 기능에 대한 작용 평가

화합물 1,

은, 본 발명의 화합물의 성 기능에 대한 작용을 예시하기 위해 사용되었다. 요약하면, 수컷 래트를 방치하여 하룻밤의 짝짓기 기간 동안 성적 수용체인 암컷에게 접근하도록 한 후, 임상학적으로 성적 결손이 보고된 다양한 등급으로 항우울제를 투여하였다. 항우울제 투여 후, 래트는 성적 수용체인 암컷의 존재에 성기 발기가 관찰되었으며, 이는 접촉할 수 없는 것이었으나, 시험 장소에서의 시각적, 청각적 및 후각적 자극으로서 작용하였다. 이러한 시험의 상세 및 이로부터 수득된 결과는 이하에 나타내었다.

동물

거세되지 않은 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(찰스 리버 래보러토리스(Charles River Laboratories))는 7주 연령에 달하였으며, 성 경험 또는 행동 시험 전 1주 동안 길들여졌다. 래트는, 음식과 물이 자유롭게 공급된 동일-성 공동체 방에 집단 수용되었다. 모든 동물은, 정오에 시작한 점등 시간 동안 수행된 행동 실험에 12:12 명-암 사이클(오전 6시에 점등)하에서 유지되었다.

난소 적출된 암컷 롱-에반스(Long-Evans) 래트(찰스 리버 래보러토리스)는 개별적으로 수용되고, 시험 48시간 전 옥수수유 0.1ml 중의 17-B 에스트라디올 벤조에이트 25ug을 피하주사한 다음, 시험 4 내지 6시간 전 옥수수유 0.1ml 중의 프 로게스테론 2.5mg을 피하에 투여하여 매주 행동적 발정기를 일으켰다.

기준 조건의 확립

실험의 첫번째 세트는, 잠재적인 결손을 평가하기 위한 보다 큰 창을 고려하여, 비-접촉성 성기 발기의 기준 수준을 증가시키는 조건을 결정하기 위해 수행되었다. 따라서, 비-접촉 성기 발기를, 성적으로 순수한 래트 및 성적으로 경험있는 래트를 암컷 자극이 없는 경우 및 존재하는 경우로 평가하였다(n=5 예비처리 그룹).

성적으로 경험있는 그룹으로 배정된 대상에 대해서, 하기 절차를 수행하였다. 개개의 수컷 래트를 하룻밤의 짝짓기 기간에 성적 수용체인 암컷의 우리에 들여 놓았다. 우리는 음식과 물이 자유롭게 구비된 10 x 12인치로 측정된 플렉시유리(Plexiglas) 우리였다. 짝짓기 쌍은 무작위로 배정하였다. 수컷 및 암컷 래트 사이의 교감을 한시간 동안 관찰하였다. 짝짓기 기간의 처음 한시간 내에 삽입이 관찰된 수컷만을 행동 연구에 포함시켰다. 하룻밤의 짝짓기 기간 다음, 수컷 및 암컷을 서로에게서 분리하여 행동 시험 시간까지 집단 수용되었던 동일-성 공동체 방으로 돌려 보냈다.

비-접촉 성기 발기 상의 암컷 자극의 효과를 측정하기 위해서, 수컷에 대한 암컷의 시적, 후각적 및 청각적 자극을 제공하기 위해 행동 시험 시작 전 30분에 성적 수용체인 암컷을 시험방에 들여 보냈다. 수컷 래트의 비-접촉 성기 발기를 관찰하기 위한 시험 구역은, 보금자리 없이, 산소공급된 플라스틱 뚜껑과 12인지의 전체 천장 높이인 래트 크기의 비어있는 플렉시유리 우리(11 x 10인치)로 이루어졌 다. 개개의 시험 우리 내에서 수컷의 비-접촉 성기 발기를 관찰하였다. 성기 발기는 앞발로 성기를 잡고 둥글게 구부린 자세인 수컷 래트의 관찰 후, 연속된 골반 찌르기로 이루어졌다. 성기 발기의 횟수는 관찰 기간 30분에 걸쳐 정량화하였다.

비-자극된 그룹에 배정된 대상을, 전술한 바와 같으나, 시험 방에 암컷 래트가 존재치 않은 동일한 시험 구역내에서 관찰하였다.

화합물의 투여

성 경험에 따라(전술한 바와 같이), 수컷 대상(그룹당 n=8)을 14일 동안 플루옥세틴 또는 식염 비이클(vehicle)을 10mg/kg/day로 투여하였다. 14일째 되는 날, 별도의 실험에서, 플루옥세틴 처방을 식염 또는 아포몰핀(0.1 내지 0.3mg/kg, sc) 또는 요힘빈(0.1 내지 0.3mg/kg, sc) 또는 실데나필(0.1 내지 0.3mg/kg, sc)과 공동 투여하였다. 비-접촉 성기 발기를, 성적 수용체인 암컷 래트의 존재하에서 30분 시험 기간 중에 평가하였다.

플루옥세틴 HCl(토크리스(Tocris)), 데시프라민(시그마(Sigma), 세인트루이스, MO) 및 부프로피온 HCl(토론토 리서치 케미칼스(Toronto Research Chemicals), Canada)을 0.9% 무균 식염 비이클에 용해하였고, 1일 1회 복강내(i.p.) 주사하였다. 행동 시험날에, 항우울제를 한시간 예비처방으로서 복강내(i.p.) 투여하였다. 역 실험을 위해 아포몰핀(시그마, 세인트루이스, MO), 요힘빈(시그마, 세이트루이스, MO) 또는 실데나필(토론토 리서치 케미칼스, Canada)이 사용되었다. 아포몰핀을 0.9% 무균 식염 비이클에 용해하였고, 피하에(s.c.) 주사하였다. 요힘빈을 dH2O에 용해하고, 1N HCl로 촉진된 다음, 적정(pH=7)을 위해 1N NaOH를 첨가하였 고, 복강내(i.p.) 투여하였다. 실데나필을 0.9% 무균 식염 비이클에 용해하였고, 복강내(i.p.) 투여하였다. 플루옥세틴의 투약 부피가 2ml/kg으로 투여되는 것을 제외하고는 모든 다른 시험 화합물은 1ml/kg의 투약 부피로 투여되었다. 행동 시험날에 플루옥세틴 및 역 제제(아포몰핀, 요힘빈 또는 실데나필) 모두를 0분 예비처방으로서 공동-투여하였다.

화합물 1을 3 및 10mg/kg으로 수용액 또는 식염수로서 피하로 투여하였다.

통계적 분석

데이타는, 비이클 제어의 백분율 ±S.E.M.으로 계산된, 처방 그룹당 비-접촉 성기 발기의 평균 숫자로 표현된다. 통계적 분석을 위해, 데이타로, 적합한 최소 유의차(LSD) 사후검정을 이용한 분산의 일-방향 분석(ANOVA)을 수행하였다. 통계적 유의미성은 p<0.05일 때 달성되었다.

수컷 래트에서의 비-접촉 성기 발기에 대한 암컷 자극의 부존재 또는 존재시 성 경험의 유무의 효과

도 1에 나타낸 바와 같이, 성적 경험없는 래트를, 비-접촉 성기 발기 1.33±0.33의 평균을 나타낸 암컷 자극 없는 비-접촉 성기 발기에 대하여 평가하였다. 암컷 자극의 존재 또는 하룻밤 성 경험이 비-접촉 성기 발기의 수를 유의미하게 상승시키지 않았다. 그러나, 암컷 자극의 존재하의 성 경험있는 수컷에서는, 암컷 자극의 비존재하의 성 경험없는 수컷(F[3,23]=1.77; p=0.186)에 비하여 비-접촉 성기 발기의 수가 58% 증가하여 3.17±0.75(p<0.05)였다. 비-접촉 성기 발기의 증가된 기준 수준에 의해 잠재적인 결손 및, 암컷 자극의 존재하의 성 경험있는 수컷을 사용하여 수행된 모든 추가적 연구를 평가하기 위해 충분한 창을 고려한다.

도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(D/NRI), 부프로피온, 트리사이클릭 항우울제(TCA), 데시프라민 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 플루옥세틴은 비이클 처방된 동물과 각각 비교하여 9%, 43% 및 72%를 성기 발기의 수를 감소시킨다. 성기 발기의 수를 감소시키는 경향이 있는 화합물의 이러한 순위 순서는 임상학적 성적 장애를 생성하는 화합물의 능력의 순위 순서와 비교된다. 추가로, 항우울제-유도된 성적 결손을 치료하기 위해 임상학적으로 사용된, 다양한 메카니즘이 작용하는 화합물은, 이러한 모형에서, 플루옥세틴의 만성적 처방에 의해 생성된 결손을 되돌리는 데에 효과적이다.

하기 표 2에는, 항우울-유사 효과가 관찰되는 투약, 성 기능 장애가 발생하는 투약 및 치료학적 창을 요약하고 있다.

	부프로피온	데시프라민	플루옥세틴	화합물 1
항우울-유사 효과 (MED mg/kg)	20	10	10	0.3
성 기능 장애 (MED mg/kg)	>20	10	10	≥10
치료학적 창	>1	없음	없음	≥30배

표 2에 나타낸 바와 같이, 상기 데이타는, 항우울-유사 효과를 생성하는 DMI 또는 플루옥세틴의 투약량이 성적 부작용을 일으키는 투약량과 동일함을 보여준다. 화합물 1에 대해서는, 성적 부작용을 일으키는 투약량은 항우울-유사 효과에 필요한 투약량보다 30배 이상이다. 부프로피온에 대한 창은 약 2배이다.

실시예 2

주의력에 대한 효과 평가

주의력에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 예증하기 위해 화합물 1,

을 사용하였다. 본 연구의 목적은, 전형적 및 비전형적 항정신병제의 효과에 차별적인 민감성을 나타내는 다양한 분열제에 의해 생성된 PPI의 약리학적 분열을 완화시키는 화합물 1의 능력을 특징지우는 것이다. 실험실 내에서 생성된 데이타는, 전형적 항정신병제인 할로페리돌, 선택적 D2 길항제는 d-암페타민 유도된 PPI 결손을 완화시킬 것인데 반해, 비전형적 항정신병제인 리스페리돈, 올란자핀 및 클로자핀은 d-암페타민에 의해 유발된 것 뿐 아니라 DOI 및 MK-801에 의해 생성된 PPI 결손을 완화시킬 것이다. 화합물 1에 대한 최근의 연구 결과는, 화합물 1이 단독으로 투여될 경우 기준 PPI에 아무 효과가 없는 투약 범위에서 d-암페타민 및 DOI 둘 다에 의해 유발된 차단 결손을 완화시키는 능력을 나타낸다. MK-801 유도된 PPI 결손을 완화시키는 화합물 1의 능력을 보일 수는 없었지만, MK-801에 의해 유도된 놀람 반응의 증가를 완화시켰고, 이러한 효과는 다른 항정신병제에서 보는 것과 유사하다. 본 실시예에서 나타낸 사전-펄스 데이타는 본 화합물에 대한 비전형적 항정신병-유사 구배를 뒷받침한다.

도입

사전-펄스 억제(PPI)는 약한, 놀라게 하지 않는 자극(사전-펄스)이 보다 센, 놀라게 하는 자극과 짝을 이룬 경우에 발생하는 놀람 반응의 완화를 지칭한다. PPI는 사람과 설치류 모두에서 관찰될 수 있는 교차-종 현상이고, 정신분열증 환자에게서 부족한 것으로 널리 보고되어 있다. 지각한 정보의 차단이 부족한 것은 본 질병의 특징인 명확한 종합적 증상 및 인지의 분열 모두에 기여한다. 래트에게서는, PPI는 도파민 작용제, 세로토닌 작용제 및 글루타민 길항제의 전신 투여에 의해 분열될 수 있다. 약리학적 수단에 의한 이러한 결손의 역은 신규 화합물에서의 항정신병 활성을 예측하는 모형으로서 제안된다. 전형적 및 비전형적 항정신병제는 둘 다 정신병 증상을 치료하지만, 비전형적 항정신병제는 추체외로 운동 증상을 감소시키는 경향을 갖는다. 제1 선택적 D2 길항제인 할로페리돌 같은 전형적 항정신병제는 동물 내에서 도파민 길항제로 유도된 역 PPI 분열에 효험이 있다. 비전형적 항정신병제는, 다수 수용체에 활성을 갖는다는 이들의 장점에 의해, 도파민 유도된 PPI 결손만 차단하는 것이 아니며, 다른 류의 분열제에 의해 유도된 것도 차단한다. 반포된 데이타는, 정신분열증에서의 PPI 결손이 실험 계획에 따라 전형적 항정신병제로부터 식별되는 비전형적 항정신병제의 PPI 영향과 함께 처방 의약품에 의해 영향받을 수 있음을 제안한다. 전형적(할로페리돌) 및 비전형적(리스페리돈, 올란자핀 및 클로자핀) 항정신병제는 약리학적으로 유도된 PPI 결손을 역행하는 차별적인 능력을 보여주는데, 상기 모든 비전형물질은 암페타민(간접적 도파민 작용제), DOI(5-HT_2A 작용제) 및 MK-801(비-경합적 NMDA 길항제) 유도된 PPI 결손을 역행하거나 완화시키는 효능이 있음을 보여주는데 반해, 전형적 항정신병제 할로페리돌은 암페타민 PPI 결손에만 대항하여 효과가 있다. 본 연구의 목적은, 감각운동 차단 반응에서, 전형적 및 비전형적 항정신병제가 약리학적으로 유도된 다양한 결손을 표준화하는데 차별적 효과를 보이는 모형 내에서 잠재적, 선택적 5-HT_2C 작용제인 화합물 1의 효과를 평가하는 것이었다.

물질

동물: 모든 연구에 대하여, 250 내지 400g의 중량인 수컷 스프라그 돌리 CD 래트(찰스 리버)가 사용되었다. 래트는 집단 수용되었고, 음식과 물에 임의로 접근이 허용되었다. 06시 부터 18시 사이의 기간에 빛을 쏘이도록 하는 12시간 명/암 사이클을 부과하였다. 모든 PPI 시험은 불-켜진 단계, 전형적으로는 08시 부터 13시 사이 중에 수행하였다.

본 연구에 사용된 동물은 표 3에 기재되어 있다.

동물 대상 요약

분류	기재
종	래트
계통	스프라그 돌리 CD
출처	찰스 리버
그룹당 동물의 수	8
전체 동물의 수	실험당 40 내지 48
연령 및 성별	알수없음 및 수컷
중량	대략 300g
입수된 날짜	다양함, 전형적으로는 연구 2주 전
순응 기간	1 주

약제: 화합물 1을 0.25% 트윈(Tween) 80에 용해시키고, 2ml/kg의 부피를 주사하였다. MK-801(S-1319-A-2 또는 S-1319-A-10), DOI 및 d-암페타민(S-204-A-2) 모두를 식염수에 용해시키고, 1ml/kg의 부피를 주사하였다. 모든 투약량은 활성 잔기를 참고한다.

방법

시험 장치

각각의 시험용 챔버(SR-LAB 시스템, 샌디에고 인스트루먼트(San Diego Instrument))는 구조체상에 탑재되고, 기초 단위에 4개의 금속 핀으로 고정된 플렉시글라스 실린더(직경 8.8cm)로 이루어졌다. 실린더 내에서 래트의 움직임은 구조체 밑에 부착된 압전기 가속도계로 감지되었다. 실린더 상부 24cm에 탑재된 큰 스피커로 배경 백색 잡음, 음향 잡음 폭발 및 음향 사전-펄스를 제공하였다. 전체 장비는 환기가 되는 담으로 둘러싸였다(39x38x56cm). 음향 펄스 및 사전-펄스 자극의 연출은 SR-LAB 소프트웨어 및 인터페이스 시스템에 의해 제어되었고, 이는 또한, 가속도계로부터 반응을 계수화하였고, 정류하였고, 기록하였다. 평균 놀람 진폭을 펄스 자극의 시작 시점으로부터 취한 평균 100, 1ms 지시값으로 측정하였다. 눈금 보정의 목적을 위해, 음향 수준을, 플렉시글라스 실린더 내에 둔 마이크로폰으로 퀘스트 음향 수준 측정기의 단계 "A"로 측정하였다.

시험 회기

시험 회기는 래트를 5분의 순응 기간 동안 64dB(A) 배경음인 백색 잡음이 있는 놀람 챔버에 두었을 때 시작되었다. 순응 기간 후에, 래트는 4개의 유형의 자극에 노출되었다. 놀람을 유도하는 자극은, 음향 압력 수준 120dB(A)에서 20-ms 광대역 폭발이었다. 세개의 상이한 세기의 음향 사전-펄스 자극을 사용하였다. 이들은 69, 74 또는 79dB(A)인 20-ms 광대역 폭발로 이루어졌으며, 놀람 펄스 전 100-ms(개시에서 개시)에 나타내었다. 이러한 네개의 시험 유형을 일정한 64dB(A) 배경음인 백색 잡음에 나타내었다. 시험 회기가 도입 펄스 자극으로 이루어지며, 이후 네개의 자극 유형을 15번 연속하여 의사랜덤의 순서로 총 61회의 시험을 나타내었다. 시험간의 간격은 평균 15s였다.

예비처방 간격

화합물 1을 IP 투여 경로를 통해 시험 전 30분에 투여하였다. MK-801(0.15mg/kg) 및 d-암페타민(4mg/kg)을 SC 투여 경로를 통해 시험 전 10분에 투여하는데 반해 DOI(3mg/kg)를 IP 투여 경로를 통해 시험 전 15분에 투여하였다.

결과의 평가

놀람 진폭을 펄스 단독 시험의 평균값으로서 정의된다. 놀람 반응에 대한 약제 처방의 효과를 평가하기 위해, 펄스 단독 시험으로부터의 데이타를 단일-인자 ANOVA를 사용하여 분석하였고(일방향 랜덤화 블록 디자인) 이후, 최소 유의차(LSD) 사후 검정(비이클/분열제 제어와 화합물 1 단독 연구에서의 비이클 제어를 비교함)으로써 분석하였다. 사전-펄스 억제는 100-[(사전-펄스 시험에 대한 놀람 진폭 / 펄스 단독 시험에 대한 놀람 진폭) x 100]으로 정의되었다. 세개의 상이한 사전-펄스 세기에서의 차단에 대한 데이타가 생성되었지만, 모든 사전-펄스 세기에 걸친 평균 차단 점수를 계산하였고, 이는 단일 인자 ANOVA로 반복된 방법으로 분석되었다(일방향 랜덤화 블록 디자인). 이후 LSD 사후 검정(비이클/분열제 제어와 화합물 1 단독 연구에서의 비이클 제어를 비교함)이 이어졌다. 놀람 진폭 및 PPI 둘 모두에서의 변화의 중요성에 대한 기준은 P<0.05로 맞춰졌다.

결과 및 논의

화합물 1(3 내지 17mg/kg)은, 모든 시험 투약시 놀람 단독 반응[F(4,34)=1.175, P=0.3394]에 유의미한 영향을 주지 않고 암페타민 유도된 PPI 결손[F(4,34)=5.913, P=0.0010]을 상당히 완화시켰다(도 2).

DOI 유도된 결손에 대한 시험의 경우, 화합물 1(3 내지 30mg/kg)은, 17mg/kg의 투약시 차단의 분열[F(5,60)=5.612, P=0.0002]을 상당히 완화시켰다(도 3). 비이클/DOI 제거와 비교시 화합물 1의 10 내지 17mg/kg 투약을 받은 동물에서의 놀람의 세기[F(5,69)=3.423, P=0.0080]에 상당한 감소가 있었다.

MK-801 시험(0.15mg/kg)의 최대 투약량에 대하여, 화합물 1(3 내지 30mg/kg)은, 어떠한 시험 투약에 대해서도 MK-801 유도된 차단 분열[F(5,79)=21.078, P<0.001]을 상당히 완화시키는 능력을 보여주지 않았으나(도 4), 모든 시험 투약시 MK-801에 의해 생성된 놀람[F(5,79)=15.456, P<0.001]의 증가를 상당히 감소시켰다.

실시예 3

강박/충동에 대한 효과 평가

래트에서의 예정-유도된 다음증 분석을 사용하여 강박/충동에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 예증하기 위해 화합물 1,

을 사용하였다. 본 연구의 목적은, 래트에서의 예정-유도된 다음증에 대한 화합물 1(1 내지 10mg/kg, ip)의 효과를 특징지우는 것이다. 화합물 1이, 부속적 음용에 대한 투약-의존성 감소를 일으킨 다음, MED 3mg/kg을 ip 투여하였고, ED₅₀ 값은 3.16mg/kg, ip(95% CI:2.03 내지 4.92mg/kg, ip; 도 5)였다. 이러한 결과에 의해 화합물 1이 강박 장애 및 충동 장애에 대한 효과적인 처방일 수 있음이 제안된다.

도입

화합물 1은 5-HT_2C 수용체에 잠재적인 완전 작용제이다(Ki=3nM; EC₅₀=8nM). 화합물 1은 정신분열증 및 우울증의 치료에 대한 신규한 치료학적 접근법을 보여준다. 추가로, 몇가지 증거로 인해 5-HT_2C 작용제가 강박 장애에 대한 효과적인 처방일 수 있음이 제안된다. 예를 들어, 5-HT_2C 작용제가, 강박 행동 예컨대 예정-유도된 다음증(多飮症)(SIP), 다람쥐 원숭이에서의 8-OH-DPAT-유도된 할퀴기, 대리석 묻기 및 맛좋은 음식의 과다 섭취의 동물 모형에서 효과적임을 보여 왔다. 추가로, 5-HT_2C 녹아웃 마우스는 강박-유사 행동을 나타낸다.

래트의 SIP 모형에서의 화합물 1의 효과를 평가하기 위해 본 연구를 수행하였다. SIP은 강박 장애 모형이다. 이러한 모형에서, 음식 펠릿은 2시간 기간 동안 1분당 1회 공급된다. 물병은 챔버에서 얻을 수 있다. 이러한 예정하에서, 회기의 시작시 120 음식 펠릿을 수령하고, 먹고 마시도록 2시간이 주어진 동물과 비교하여 물 음용량은 극도로 증가하였다. 보통의 행동(음용)을 과도하게 나타냄으로 인해 모형의 안면타당도를 제공한다. 더구나, 상기 동물은 물 부족 상태가 아니므로, 부속적 음용은 생리적인 기능에 기여하지 않는다. 가장 중요하게는, 강박 장애의 치료에 대해 임상학적으로 효과적인 약제는 부속적 음용을 감소시킨다.

물질 및 방법

동물

275 내지 325g의 중량인 수컷 스프라그-돌리 래트를 전선이 걸린 우리에 개별적으로 수용하였다. 각각의 우리는 언제든 물에 자유로이 접근할 수 있게 하는 자동화 물공급 시스템이 부착된 물 스피곳이 구비되었다. 회기 후 급식 제한으로 체중을 기준 체중의 85%로 단계적으로 감소시켰다.

방법

래트를, 펠릿 디스펜서, 음식 용기, 조명 및 물이 100ml 담기 물병이 구비된 오페런트 챔버(메드 어소시에이트(Med Associates))에 두었다. 챔버 내의 조명을 켰고, 음식 펠릿(바이오서브(Bioserve, 45mg)을 60초 예정의 고정된 시간으로 공급하여 하나의 펠릿이 2시간의 실험 회기 동안 각 1분 마다 공급되도록 하였다. 회기의 마지막에 물 음용량을 측정하였다.

2시간의 실험 회기의 시작시에 음식 용기에 120개의 펠릿을 배치하여 예정 및 기준 물 음용량을 제어하는 실험을 수행하였다. 조명을 켰으나, 추가의 음식 펠릿을 공급하지 않았다. 회기의 마지막에 물 음용량을 측정하였다.

화합물 투여

화합물 1을 0.9% 식염수에 용해하였고, 2시간의 실험 회기에 1ml/kg의 부피로 즉각적으로 ip 투여하였다. 투약량 계산은 활성 잔기를 기준으로 하였다.

결과의 평가

데이타를 일방향 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 최소 자승 모형과 대비함으로써 비이클을 화합물 1의 투약과 사후 검정하였다. ED₅₀ 값(비이클 값의 50%로 다음성 음용을 감소시키는 투약량)을 비선형 회귀 모형을 사용하여 계산하였다.

결과

식염수의 투여에 이어서, 래트는, 음식 펠릿을 1분당 1회 공급받는 2시간 실험 회기 동안 물 54.0±4.6ml를 음용하였다. 화합물 1(1 내지 10mg/kg, ip)이, 예정-유도된 다음증 절차에서의 과다한 물의 음용에 대한 투약-의존성 감소를 일으켰다(F(3,39)=28.53; p<0.001). 사후 검정에 의해, 3mg/kg(-43%; p=0.0003) 및 10mg/kg(-87%; p<0.0001)이 과다한 물 음용의 상당한 감소를 일으킴이 밝혀졌다. ED₅₀값은 3.16mg/kg, ip(95% CI:2.03 내지 4.92mg/kg, ip)이었다. 최대 투약량으로는, 10마리 중 3마리의 래트가 2시간 회기 중 음식 펠릿을 모두 섭취하지 않았다.

본 실시예는 화합물 1이, 부속적 음용에 대한 투약-의존성 감소를 일으킨 다음, MED 3mg/kg을 ip 투여하였고, ED₅₀ 값은 3.16mg/kg, ip(95% CI:2.03 내지 4.92mg/kg, ip)였다. 단시간의 투여 후, 화합물 1의 SIP에 대한 항-OCD-유사 효과가 발생하였다. 대조적으로, 세로토닌 재흡수 억제제의 효과는, 본 모형에서 장기간의 투여를 필요로한다.

실시예 4

아세틸콜린 수준의 영향 평가

생체 내의 미세투석을 사용하여 래트 뇌의 아세틸콜린 및 글루타민에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 예증하고, 래트의 신규 물체 인식(NOR)에서의 화합물 1의 친-인지 효과를 평가하기 위해 화합물 1,

을 사용하였다.

화합물 1은 항우울-유사 및 항정신병-유사 활성이 예견되는 동물 모형에서 효과적인 선택적 5-HT_2C 수용체 작용제이다. 더나아가, 화합물 1이 전전두엽 중앙에 글루타메이트를 증가시켜, 잠재적인 친-인지 효과가 제안된다는 것이 이미 보고되었다. 화합물 1이 친-인지 효과에 부합되는 신경화학적 변화를 추가로 유도할 수 있는 지 결정하기 위해, 자유로이 이동하는 래트의 전전두엽 중앙의 아세틸콜린 및 글루타메이트에 대한 이의 효과에 대해 화합물 1을 시험하였다. 화합물 1을 또한, 학습 및 기억의 설치류 모형 내의 인지 기능을 변경하는 지를 결정하기 위해 래트의 신규 물체 인식(NOR) 임무에 대해 시험하였다.

물질 및 방법

동물

수술시에 중량 280 내지 350g인 성숙한 수컷 스프라그-돌리 래트(찰스 리버, 윌밍턴, MA)를 모든 미세투석 실험에 사용하였다. 중량 180 내지 220g인 성숙한 수컷 롱-에반스 래트(찰수 리버, 윌밍턴, MA)을 NOR 연구에 사용하였다. 래트를 인식 기억 연구를 위해 개별적으로 수용하였다. 모든 동물은 음식 및 물에 자유로이 접근할 수 있었고, 수술 또는 행동 시험 전 1주 이상 동안 12시간 명암 사이클(06시에 점등)이 유지되는 AAALAC-공인된 시설에 집단 수용되었다. 모든 생체 내 연구가, 국립 건강 연구소에 의해 채택되고 공표된 '실험실 동물의 보호 및 사용에 대한 지침'(Pub 85-23, 1985)에 따라 수행되었다. 미세투석에 사용된 동물은 표 4a에 기재되어 있다. NOR에 사용된 동물은 표 4b에 기재되어 있다.

미세투석용 시험 시스템

종	래트
계통	CD
출처	찰스 리버
그룹당 동물의 수	6 내지 8
전체 동물의 수	80
연령 및 성별	60 내지 75일; 수컷
중량	250 내지 400g
순응 기간	≥6일

NOR용 시험 시스템

종	래트
계통	롱-에반스
출처	찰스 리버
그룹당 동물의 수	10 내지 15
전체 동물의 수	68
연령 및 성별	50 내지 60일; 수컷
중량	180 내지 220g
순응 기간	≥6일

정위방법 수술

3% 할로탄(플루오탄; 제네카, 체샤이어, UK) 마취제에 유도시킨 다음, 동물을, 귀 및 앞니 막대기(데이빗 코프, 투중가, CA)로 정위법 구조체에 고정시켰다. 미세투석 안내 캐뉼라(CMA/12, CMA 마이크로다이앨러시스, 스톡홀름, 스웨덴)가 전전두엽의 중앙(AP:3.2mm ML:-0.6mm DV:-3.8mm)에 이식하는 동안 할로탄(1 내지 2%)의 계속적인 투여로 마취를 유지하였다. 안내 캐뉼라를 치아용 아크릴(플라스틱스 원, 로아노크, VA, 미국) 및 두개의 작은 스테인레스-스틸 스크류(플라스틱스 원, 로아노크, VA, 미국)를 사용하여 두개골에 고정시켰다. 수술 후, 동물을 플렉시글라스 우리(45cm²)에 음식과 물에 자유로운 접근이 가능한 상태로 개별적으로 수용하였다. 다음날 래트를 미세투석 실험에 사용하였다.

미세투석

제조자의 사양에 따라 미세투석 프로브(CMA 12/02; CMA 마이크로다이앨러시스, 스톡홀름, 스웨덴)의 평형을 유지시켰다. 미세투석 프로브를 안내 캐뉼라에 삽입 전에 인공 뇌척수 유체로 관류시켰다(aCSF: 125mM NaCl, 3mM KCl, 0.8mM MgCl₂, 1.85mM CaCl₂, 1.54mM Na₂HPO₄ 및 0.225mM NaH₂PO₄; pH 7.4). 이후 미세투석 프로브를 안내 캐뉼라를 통해 등부위 해마 또는 전전두엽의 중앙에 삽입하였고, aCSF를 0.5㎕/min의 유속으로 관류시켰다. 3시간의 안정화 기간이 허용된 후, 투석액 샘플링하기 전에 프로브를 삽입하였다. 샘플을 아세틸콜린 분석을 위해 매 40분 마다 수집하였고, 수집 후 즉시 드라이 아이스로 냉동시켰다. 기준 샘플을 수집한 후(2h), 래트를 화합물 1 또는 비이클(t=0)으로 투약하였다. 투약 후, 투석 샘플을 200분 동안 수집하였다. 실험 말에 동물을 안락사시켰고, 프로브 위치를 조직학적으로 검증하였다. 부정확한 프로브 위치였던 동물로부터의 데이타는 폐기되었다.

아세틸콜린의 분석

아세틸콜린의 투석액 수준을 LC/MS/MS를 사용하여 측정하였다. 하기 조건 및 장비를 사용하였다:

장치: 애질런트(Agilent) HP 1100과 연결된 워터스 마이크로 매스 스펙트로미터(Waters Micro mass spectrometer)

컬럼: 수펠코(Supelco) LC-SCX, 2.1 x 150mm, 5mM

유동상: A:물/완충액/ACN의 60/20/20; B:완충액/ACN의 20/80

완충액: 79.5mM 암모늄 아세테이트, 63.5mM 암모늄 포르메이트, pH 4.0

이온화 방식: (+)ESI

MRM: 아세틸콜린(ACh): 146 -> 87 콘=20 CID=15eV

이소-ACh: 146 -> 87 콘=20 CID=15eV

(3-카복시프로필트리메틸암모늄)

IS: b-메틸-ACh: 160 -> 101 콘=20, CID=15eV

아세틸콜린 데이타를 내부 표준 및 매스링크스(Masslynx) 소프트웨어(마이크로매스, 베벌리, MA, 미국)를 사용한 습득 표준에 대한 피크 면적을 사용하여 정량화하였다. 기준 샘플의 평균 농도를 계산하였고, 이를 0%로 나타내었다. 모든 샘플 값을 예비-주사 평균 기준값으로부터의 변화율(기준으로부터의 % 변화)로 나타내었다. 예비-주사 값을 제외하고, 신경화학적 데이타를 반복 측정(시간)하여 분산을 두방향 분석(ANOVA)으로 분석하였다. 모든 통계적 분석을 엑셀(Excel)®(마이크로소프트(Microsoft)) 내에서 SAS(v. 1.03)를 사용하여 수행하였다.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석

투석액(10㎕)f를 세포외 글루타메이트 농도에 대하여 수집하고 분석하였다. HPLC 방법을 하기 방법을 사용하여 수행하였다:

글루타메이트를 함유한 10㎕ 투석액을 HPLC로 분리하였다. 상기 단위는 구배로서 두개의 자스코 PU-980 펌프(자스코 리미티드, 에섹스, U.K), BAS 센티넬 오토샘플러(BAS) 및 448nm의 여기된 파장을 갖는 자스코 PF-920 형광계로 이루어졌다. 방출 파장은 485nm였다. 유동상 A는 20% 메탄올(부피:부피)인 0.05M 아세테이트 완충액(pH 6.5)이었고, 유동상 B는 80% 메탄올(부피:부피)인 0.05M 아세테이트 완충액(pH 6.5)였다. 구배는 18분에 80% 유동상 A로부터 0%까지 선형 변화로 이루어졌다. 상기 컬럼은 각각의 주사 전 10분 동안 방치하여 재-평형화되었다. 각 샘플을 2.5μM 알파-아미노아디픽산을 함유하는 노멀 크렙스(Krebs) 용액으로 1:1 희석시켰다(<AA; 최종 농도 1.25μM; 내부 표준). <AA를 함유하는 샘플을 나프탈렌 2,3-디카복스알데하이드(NDA)로 유도하였다. 샘플 또는 표준을, 메탄올 중의 20μM 시아나이드 및 30μM NDA를 함유하는 30mM 붕산 완충액(pH 9.5)와 혼합하였고(1:1:0.25;샘플:붕산염:NDA), 방치하여 형광감지 전 10분 동안 10℃에서 반응하도록 하였다. PC에서 아틀라스(Atlas) 소프트웨어 패키지(랩시스템스, 걸프 밀스, PA)를 사용하여 데이타를 수득하였다.

결과의 통계적 분석

기준 샘플 중의 글루타메이트의 fmol 농도를 평균하였고, 이 값을 100%로 나타내었다. 순차적인 샘플 값을 예비주사 기준값의 백분율(제어의 백분율)로 나타내었다. 예비주사값을 제외하고, 신경화학적 데이타를 반복 측정(시간)한 분산의 두방향 분석(ANOVA)으로 분석하였다. 사후 검정 분석을 다중 대조용 본페로니/던스 조정을 사용하여 수행하였다. PC에서 스탯뷰 소프트웨어 애플리케이션(아바쿠스 컨셉트 인코포레이티드, 버클리, CA)을 사용하여 모든 통계적 계산을 수행하였다.

신규한 물체 인식

플라스틱으로 제작되고 보금자리를 포함한 원형의 필드(직경 70cm 이하, 높이 30cm) 에서 신규한 물체 인식(NOR) 훈련 및 시험을 수행하였다. 필드는 검은 커튼으로 둘러싸여서 필드 밖에서의 신호를 가렸고, 백색 잡음(65dB 이하)의 존재하에서 침침한 빛이 있는 방에 배치되었다(10lux 이하의 지역 수준). 동물 행위를 비디오로 추적하였고, 시험 방 밖에 배치된 실험관에 의해 감시되었다. 듀플로(레고)로 제작된 물체를, 필드의 가장자리로부터 약 10cm인 필드 주변에 균등하게 공간을 차지하는 네개의 지역 중 하나의 구역 바닥에 배치하였다. 있을지 모르는 후각적 신호를 방지하기 위해, 물체의 다수개의 복사물을 연구 중에 사용하였고, 동물과 동물 사이에 30% 에탄올 용액으로 세정하였다. 래트는 어떤 물체에 대해서도 선호도나 반감을 표시하지 않았고, 두개의 물체가 동시에 나타났다면 물체들을 관찰하는 데 동량의 시간을 소비하였다(데이타 생략).

시각적 인식 임무를 3개의 회기 -- 습관화, 샘플 시도 및 선택 시도로 분할하였다. 습관화 동안, 동물을 2개의 동일한 황색 큐브(10 x 10 x 10cm 이하)가 포함된 필드에 배치하였고, 방치하여 10분 동안 필드를 탐험하게 하였다. 습관화 이후, 래트를 이들의 우리로 돌려보냈다. 습관화 다음날, 동물에 약제를 투약하였고, 예비처방 간격 후에 샘플 시도가 시작되었다. 샘플 시도 동안에, 래트를 방치하여, 이제는, 5분 동안 반대 방향에 두개의 동일한 물체를 포함하는 필드를 탐험하게 하였다. 물체를 탐험하는 시간량은 전체 시도 동안 기록되었다. 탐험은, 래트의 코가 물체의 2cm 내에 있는, 물체를 향한 관심으로서 정의되었다. 샘플 시도 후에, 래트를, 48시간의 체류 간격 동안 그들의 우리로 돌려보냈고, 이후 인식 기억에 대한 선택 시도에서 시험하였다. 선택 시험은, 친숙한, 종전에 탐험한, 물체와 신규한 물체를 포함하는 필드의 5분의 탐험으로 이루어졌으며, 연구자에 의해 접촉 시간을 기록하였다. 처방 그룹들 간에 평형화된 물체의 위치는 습관화, 샘플 및 선택 시도 중에 각 동물에 대하여 일정하게 유지되었다.

샘플 시도 중의 물체 탐험에 대한 처방의 효과를, 총 접촉 시간에 대해 일방향 ANOVA를 사용하여 조사한 다음, 피셔(Fisher)의 LSD 그룹에 의해 평균 쌍별비교를 조사하였다. 처방 그룹에 걸쳐 신규한 물체 및 친숙한 물체를 탐험하는 시간량을 반복 측정 ANOVA를 사용하여 분석하였고, 피셔의 LSD 사후 검정 비교로 분석하였다. 선택 시도 중에, 친숙한 물체 보다 신규 물체를 탐험하는 데 상당히 더 많은 시간이 소비되었다는 것은 처방 그룹에 대한 손상되지 않은 인식 기억을 나타낸다. 비이클 제어 및 비처방된 동물은, 친숙한 물체 및 신규한 물체 탐험 사이에 유의미한 차이를 보이지 않아, 48시간의 지연 후, 샘플 시도에 대한 기억없음을 나타내었다.

화합물 1(0.3 내지 10mg/kg)을 샘플 시도 전 60분에 경구로 투여하여 임무에서의 체류 개선 여부를 측정하였다.

결과 및 논의

전전두엽 중앙에서의 아세틸콜린에 대한 화합물 1의 효과

화합물 1의 투여(17mg/kg s.c.)로 인해 전전두엽 중앙에서의 아세틸콜린의 상당한 증가가 일어났다(F1,14=12.03; P=0.004). 최대 증가는 기준선에 대하여 63%였다(도 6).

도 7은 래트 mPFC에서의 세포 외 글루타메이트 수준에 대한 화합물 1(17mg/kg, s.c.)의 영향을 보여준다. 선택적 5-HT_2C 작용제의 단시간 투여(F(1,15)=4.76, P=0.0454)로 인해 비이클-처방된 동물에 비해 글루타메이트 수준이 상당히 상승되었음을 발견하였다(210%)(도 7).

신규 물체 인식

화합물 1의 1mg/kg 처방의 결과로, 친숙한 물체 보다 신규한 물체의 탐험에 상당히 더 많은 시간을 소비하였으며, 과거 학습 경험의 체류가 개선되었음을 나타내었다(도 8). 비이클-처방된 동물은 두개의 물체의 탐험에 선호도를 보이지 않아, 최초의 물체에 대한 본래의 기억이 자연 쇠퇴하였음이 제안되었다. 짧은(즉, 1시간) 지연 후에 제어 동물들에게서 관찰되는 것과 유사한, 1mg/kg 투약 그룹에서의 신규한 물체 및 친숙한 물체 탐험 사이에 상당한 차이가 유지된다는 것은 인식 기억의 체류가 개선되었음을 제안한다. 샘플 시도 중에서의 탐험에 대한 화합물 1의 효과는 상기 투약시 큰 차이가 없음이 관찰되었다(데이타 생략).

결론

5-HT_2C 작용제인 화합물 1은, 인지 기능이 포함된 뇌 영역인 전전두엽 중앙에서의 아세틸콜린 및 글루타메이트의 증가를 일으킨다. 이러한 데이타는 화합물 1에 대한 친-인지적인 신경화학적 구배를 나타낸다. 추가로, 화합물 1은 시간-유도된 기억 행위 결손을 사용한 래트 신규 물체 인식 모형에 활성임을 나타내었다.

실시예 5

충동적 반응에 대한 화합물 1의 효과

5-선택 연속 반응 시간 시험("5SCRT")

5-선택 연속 반응 시간 임무는 래트에서의 주의력 및 충동성을 측정하기 위해 사용된 행동 시험이다. 래트는, 30분의 기준 회기 중에 정확한 반응이 70%를 초과할 때까지 음식 보상으로 강화된 간극 분포에 정확히 반응하도록 훈련된다. 동물이 일단 기준을 달성하면, 다양한 자극 기간(SD) 및 다양한 시도간 간격(ITI) 시험이 일반적인 수행 기준을 조작하는 데 사용될 수 있다. SD가 감소하는 경우, 주의력의 척도인 정확한 반응의 수가 상당히 감소된다. 기준 훈련 중 사용된 것으로부터 ITI가 증가된 경우, 조급한 반응으로서 측정되는 충동성이 증가된다. 주의력을 개선시키는 화합물 및 조작은 수행을 개선시킬 것이고, 충동성을 감소시킨 것은 조급한 반응을 감소시킬 것이다.

5CSRT: 시험 장치는 열개의 25 x 25cm 알루미늄 챔버(메드 어소시에이트 인코포레이트, 세인트알반스, VT)로 이루어졌다. 각 챔버의 뒷 벽은, 각각 2.5cm²이며 바닥 수준 위 2cm 위치에서 4cm 깊이인 다섯개의 접근가능한 간극을 함유한 오목한 곡선형이었다. 표준 3-와트 LED는 빛 자극으로서의 역할을 하는 각각의 간극의 뒷면에 배치되었다. 간극의 반대에는 음식 보상이 맡겨진 잡지 디스펜서가 있었다. 열개의 챔버는, 완화시키는 음향 캐비넷 내에 개별적으로 수용되었고, 외부의 배경 잡음을 가리는 역할도 수행하는 저-수준 잡음 환풍기로 환기되었다. 각각의 챔버는, 작은 범용 확성기를 옆에 둔 지붕의 중심에 탑재된 3W 집 조명으로 조명하였다. 소프트웨어를 제어하는 프로그램은 컨클루시브 솔루션(Conclusive Solution)(UK)에 의해 개발되었다.

5CSRT 훈련: 약제 처방 전에, 다섯개의 공간적 위치 중 하나에서 랜덤하게 나타나는 짧은 시각적 빛 자극을 래트가 분별하도록 훈련시켰다. 각각의 시험 회기의 초기에, 집 조명을 밝혔고, 음식 잡지로 한개의 음식 펠릿이 공짜로 판매되어 공급되었다. 시도 개시는, 래트가 잡지를 열어서 펠릿을 수집할 때 촉발되었다. 고정된 5초의 시도간 간격(ITI) 후에, 다섯개의 간극 중 하나의 뒷면에서 빛을 500ms 동안 비추었다. 조명한 기간 동안(신호 기간) 또는 이후 5초(제한된 효력) 동안의 상기 개구부에서의 한번의 코찌르기는, 음식 펠릿의 공급으로써 강화시켰고, 정확한 반응을 기록하였다. 신호 기간 중의 비-조명된 개구부에 반응을 보이고(부정확한 반응), 제한된 효력 기간 내에 반응을 보이지 않으면(놓친 시도), 암흑 기간이 뒤따랐으며(시간 초과), 음식 펠릿이 공급되지 않았다. 조명 전 ITI 기간 중에 간극에 코찌르기로서 정의되는 조급 반응은 ITI를 리셋시켰다. 동물은 표준 절차(조명 기간 500ms, ITI 5초) 상의 75% 정확도 수준으로 수행하도록 훈련된 경우, 동물이 다양한 시도간 간격(ITI) 기간(10, 7, 5 및 4초)에 노출되는 ITI 예정에서 시험이 시작되었다. 4개의 ITI 각각의 동일한 수를 100번의 시도 회기 동안 랜덤하게 나타내었다. 모든 동물이 완전히 대등화된 요법으로 모든 처방을 수령하도록 하는 대상 내 계획이 사용되었다. 모든 대상이 약제 처방을 수령하였고, 시험은 1주에 2회였고, 최소 2일의 리셋 기간이 주어졌다. 모든 대상이 정확한 반응에 대해 75%를 초과하는 성과를 다시 낼 때까지 기준 성과를 회복시키는 표준 훈련일(자극 500ms / ITI 5초)이 이러한 처방일과 산재되어 있다. 각각의 래트가 각각의 화합물의 투약량을 수령하는 라틴-스퀘어 투약 계획을 사용하여 ITI 데이타를 10일간의 시험 기간에 걸쳐 수집하였다.

화합물 1에 대한 결과가 도 9에 묘사되어 있다. 화합물 1은, 투약 1mg/kg, ip로 조급한 반응에 대해 통계적으로 유의적 감소(p<0.05, 10 및 7초 ITI 조건에서의 비이클에 대해)를 일으켜, 보다 긴 ITI 조건(10 및 7초)하에서의 조급한 반응에 대한 투약-의존성 감소를 일으켰다.

결론

화합물 1은, 충동 장애에서의 효과를 나타내는 5-선택 연속 반응 시간 임무에서의 조급한 반응을 감소시켰다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 인지 장애의 치료방법.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,

n은 1 또는 2이며,

m은 0 또는 1이고,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -R, -OR, -C_1-6퍼플루오로알킬 또는 -OC_1-6퍼플루오로알킬(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬 그룹이다)이며,

R³ 및 R⁴는, 이들이 결합된 탄소 원자들과 함께, 포화 또는 불포화 4원 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 할로겐, -R 또는 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하고,

R⁵ 및 R⁶는 각각 독립적으로 -R이다.
제1항에 있어서,
가 단일 결합인, 치료방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R¹이 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 C_1-3퍼플루오로알킬이고,

R²가 R, OR, 할로겐, 시아노 또는 C_1-3퍼플루오로알킬인, 치료방법.
제3항에 있어서, R¹ 및 R² 중의 하나 이상이 -OH인, 치료방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴가, 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 포화 또는 불포화 5원 내지 8원 환(여기서, 상기 환은 할로겐, -R 또는 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성하는, 치료방법.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 치료방법.

화학식 Ia

화학식 Ib
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ic 또는 Id의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 치료방법.

화학식 Ic

화학식 Id
제7항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 치료방법.

화학식 II

화학식 III
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ie 또는 If의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 치료방법.

화학식 Ie

화학식 If
제9항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IV 또는 V의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 치료방법.

화학식 IV

화학식 V
제1항에 있어서, 상기 화합물이,

2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][ 1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

(-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피 노[6,7,1-ij]퀴놀린,

(9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 또는

(9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린,

4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]페난트리딘,

1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,-hi]인돌,

1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

(7bS,10aS)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타-[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]온돌,

6-메틸-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로-8H-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

2S)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

(2S)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로 펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

(2S)-(rel-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

(2R)-(rel-7bR,10aR)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

rel-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

rel-(4S,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

rel-(4R,7bS,10aS)-4-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

(7bR,9R,10aR)-9-메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌,

9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아 제피노[6,7,1-hi]인돌,

(7bR,10aR)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌 및

(7bS,10aS)-9,9-디메틸-1,2,3,4,8,9,10,10a-옥타하이드로-7bH-사이클로펜타[b][1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인, 치료방법.
제11항에 있어서, 상기 화합물이 하이드로클로라이드 염인, 치료방법.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 인지 장애가 ADD 또는 ADHD인, 치료방법.
제13항에 있어서, 포유동물이 소아 환자인, 치료방법.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 인지 장애가 학습 장애인, 치료방법.
제15항에 있어서, 학습 장애가 자폐증, 실독증, 아스퍼거 증후군, 특정학습 장애, 필기 장애, 계산 장애, 통합운동 장애, 시지각 결손(visual perceptual deficit) 또는 청지각 결손(auditory perception deficit)인 치료방법.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 인지 장애가 충동 장애인, 치료방법.
제17항에 있어서, 충동 장애가 경계성 인격 장애, 파탄적 행동 장애, 충동 조절 장애 또는 뚜렛 증후군인, 치료방법.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 인지 장애가 행위 중독 또는 중독성 장애인, 치료방법.
제19항에 있어서, 행위 중독 또는 중독성 장애가 도박, 섹스 중독, 섭식 장애, 소비중독, 분노, 일중독, 운동 중독, 위험감수 중독 또는 완벽주의인, 치료방법.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 갈란타민, 신경보호제 및 ADD/ADHD 치료용 치료제로부터 선택된 부가적인 치료제를 추가로 투여하는 것을 포함하는, 치료방법.
제21항에 있어서, 부가제가 돈페질 하이드로클로라이드, 갈란타민, 메만틴, 메틸페니데이트, 아토목세틴 또는 암페타민/덱스트로암페타민으로부터 선택되는, 치료방법.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 PMS 또는 PMDD, 또는 PMS 또는 PMDD와 관련된 하나 이상의 증상의 치료방법.
제23항에 있어서, 상기 증상이, 과민성, 우울증, 불안, 수면 장애, 주의집중 장애, 분노 폭발, 가슴 압통 및 더부룩함 중의 하나 이상인, 치료방법.

[청구항 24]

제23항에 있어서, 환자에게 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 추가로 투여하는 것을 포함하는, 치료방법.
제24항에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 플루옥세틴, 벤라팍신, 파록세틴, 둘록세틴 또는 서트랄린인, 치료방법.
환자의 인지 장애 치료용 의약품을 제조하는 데 있어서, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
환자의 PMS 또는 PMDD, 또는 PMS 또는 PMDD와 관련된 하나 이상의 증상 치료용 의약품을 제조하는 데 있어서, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.