KR20080089279A - Agent for prophylaxis and/or treatment of depression - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제(이하, 간단히 우울증의 예방 및/또는 치료제라고도 칭함) 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제(이하, 단순히 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제라고도 칭함)에 관한 것이다.The present invention provides a prevention of depression, depressive state or anxiety disorder, comprising as active ingredient a substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls, pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates thereof and hydrates thereof. And / or a therapeutic agent (hereinafter referred to simply as a prophylactic and / or therapeutic agent for depression) or a depression with cerebrovascular disorder, a depressive state with cerebrovascular disorder or an anxiety disorder with cerebrovascular disorder (Hereinafter also referred to simply as the prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression).
우울증의 주증상은 기분 감정의 침체이지만, 사고력의 저하나 비관적이고 자책적으로 되는 사고 장애, 일상적인 활동성의 감퇴, 의욕의 저하, 불안·초조감 등의 정신 증상, 나아가서는 자율 신경계의 이상에 의한 신체 증상 등도 보인다(비특허 문헌 1 참조). The main symptom of depression is the depression of mood and emotion, but it is caused by a decrease in thinking ability, pessimistic and autonomous thinking disorder, mental activity such as a decrease in daily activity, a decrease in motivation, anxiety and nervousness, and even an abnormal autonomic nervous system. Physical symptoms and the like are also shown (see Non-Patent Document 1).
우울증은 뇌의 기능이 일시적으로 저하됨으로써 생긴다고 생각되고, 적절한 치료를 행하면 관해에 이르는 질환이다. 유효한 치료법으로서는 정신 요법, 생활 지도(휴식), 약물 요법의 주로 3가지의 접근법이 있다(비특허 문헌 2 참조). 약품 요법으로서는, 미안세린, 술피리드, 이미프라민 등이 주로 처방된다. Depression is thought to be caused by temporary deterioration of brain function and is a disease that leads to remission when appropriate treatment is performed. As an effective treatment, there are mainly three approaches of psychotherapy, life guidance (resting), and drug therapy (see Non-Patent Document 2). As drug therapy, cyanerin, sulfide, imipramine, etc. are mainly prescribed.
뇌혈관 장애와 우울 상태의 관련은 현재까지 다수 보고되어 있고, 이들 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증은 혈관성 우울증이라고 지칭된다. 혈관성 우울증의 치료는, 뇌혈관 장애에 대한 치료 및 항우울약 치료 둘다가 행해진다. SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제) 및 SNRI(세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제)가 유력한 치료 선택약이라고 생각되고 있다. 그러나, 일반적으로 혈관성 우울증은 항우울약에 대한 치료 반응성이 불충분하여, 난치성화되는 경우가 적지 않다(비특허 문헌 3 참조). 또한, 기질적 취약성을 갖는 혈관성 우울증 환자라면 부작용이 야기되기 쉬운 것을 염두에 두고, 소량 투여로부터 개시하여, 부작용에 주의하면서 점증시키는 것이 바람직하다(비특허 문헌 4 참조).Many associations between cerebrovascular disorders and depressive states have been reported to date, and depression accompanying these cerebrovascular disorders is called vascular depression. Treatment of vascular depression is carried out both in the treatment for cerebrovascular disorders and in antidepressant treatment. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) are considered to be potent therapeutic options. However, in general, vascular depression has insufficient therapeutic responsiveness to antidepressant drugs, and thus it is rarely refractory (see Non-Patent Document 3). In addition, it is preferable to start with a small amount of administration and to increase caution while paying attention to side effects, in mind that patients with vascular depression having an organic weakness tend to cause side effects (see Non-Patent Document 4).
실로스타졸은 항혈소판약으로서, 라크나 경색의 재발 방지에 유효한 것이 실증되었다(비특허 문헌 5 참조). 실로스타졸은 SNRI로서 알려져 있는 밀나시프란이 효과를 보이지 못했던 혈관성 우울증에 대하여 효과를 나타내었다는 보고가 있다(비특허 문헌 6 참조). 그 반면, 충분한 치료 효과가 얻어지지 않았다는 증례도 존재하는 것이 알려져 있다(비특허 문헌 3 참조). 또한 우울증, 난치성 우울증 또는 난치성의 혈관성 우울증의 증례에 대한 유효예는 확인되어 있지 않다. Cilostazol is an antiplatelet drug and has been proved to be effective in preventing recurrence of lac and infarction (see Non-Patent Document 5). Cilostazol has been reported to have an effect on vascular depression in which milnacipran, known as SNRI, was ineffective (see Non-Patent Document 6). On the other hand, it is known that there are also cases where a sufficient therapeutic effect has not been obtained (see Non-Patent Document 3). Also, no effective cases have been confirmed for cases of depression, refractory depression, or refractory vascular depression.
SSRI를 비롯한 신규 항우울약은, 종래의 소위 삼환형 항우울약과 비교하여 보다 사용하기 쉬워, 일부 약품 선택 알고리즘에서는 이미 제1 선택약으로 되고 있다(비특허 문헌 7 참조). 그러나, SSRI나 SNRI는 자살 기도 등의 부작용이 지적되 는 경우도 있어(비특허 문헌 8 참조), 보다 안전한 신규 항우울약이 요망되고 있다. New antidepressants, including SSRIs, are easier to use than conventional so-called tricyclic antidepressants, and have already become the first choice in some drug selection algorithms (see Non-Patent Document 7). However, SSRIs and SNRIs sometimes point to side effects such as suicide attempts (see Non-Patent Document 8), and new safer antidepressants are desired.
하기 화학식 2로 표시되는 염산 사포그릴레이트로 대표되는 특정 구조의 아미노알콕시비벤질류는 5HT2 수용체에 높은 선택성을 나타내고, 혈압에 거의 영향을 주지 않는 것이 보고되어 있고, 또한 심각한 부작용도 거의 없어 높은 안전성을 나타내는 약제이다.Aminoalkoxybibenzyl having a specific structure represented by hydrochloride safoglylate represented by the following formula (2) shows high selectivity to the 5HT 2 receptor, has been reported to have little effect on blood pressure, and also has few serious side effects and high It is a drug that shows safety.
염산 사포그릴레이트에 관하여는, 지금까지 뇌순환 장애, 허혈성 심질환, 말초 순환 장애 등의 질환에 있어서의, 혈전 생성 및 혈관 수축에 기초하는 다양한 미소 순환 장애의 개선에 유효한 것이 알려져 있다(특허 문헌 1). Regarding hydrochloric acid safoglylate, it is known to be effective in improving various microcirculation disorders based on thrombus formation and vascular contraction in diseases such as cerebral circulation disorder, ischemic heart disease, peripheral circulation disorder, and the like (Patent Document 1). ).
그러나 염산 사포그릴레이트가 우울증의 예방 및/또는 치료제, 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것은 종래 알려져 있지 않다. However, it is not known that hydrochloride safoglylate is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for depression or as a prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (평)2-304022호 공보Patent Document 1: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-304022
비특허 문헌 1: 약국 Vol.51, No.2(2000)2-10Non-Patent Document 1: Drugstore Vol. 51, No. 2 (2000) 2-10
비특허 문헌 2: 약국 Vol.51, No.2(2000)31-40Non-Patent Document 2: Drugstore Vol. 51, No. 2 (2000) 31-40
비특허 문헌 3: 제3회 일본 우울증 학회 총회 프로그램·초록집, 제85페이 지, P4-04Non-Patent Document 3: The 3rd Japan Depression Society General Assembly Program / Abstracts, page 85, P4-04
비특허 문헌 4: 임상 정신 의학 34(5): 655-660, 2005Non-Patent Document 4: Clinical Psychiatry 34 (5): 655-660, 2005
비특허 문헌 5: 고바야시쇼우타이: 일본인에 있어서의 뇌졸중 리스크-뇌졸중 데이타 뱅크로부터-. Hypertens Front 722-31, 2004[Non-Patent Document 5] Kobayashi Shotai: Stroke Risk in Japanese-from the Stroke Data Bank. Hypertens Front 722-31, 2004
비특허 문헌 6: 제16회 일본 임상 정신 신경 약리학회 프로그램·초록집, 제122 페이지, O-19[Non-Patent Document 6] The 16th Japan Clinical Mental Neuropharmacological Society Program, Abstract, Page 122, O-19
비특허 문헌 7: Kennedy,S.H., Lam,R.W., Cohen,N.L. et al.: Clinical guidelines for treatment of depressive disorders. IV. Medications and other biological treatments. Can. J. Psychiatry, 46(Supp1.1): 38S-58S, 2001Non-Patent Document 7: Kennedy, S. H., Lam, R. W., Cohen, N. L. et al .: Clinical guidelines for treatment of depressive disorders. IV. Medications and other biological treatments. Can. J. Psychiatry, 46 (Supp1.1): 38S-58S, 2001
비특허 문헌 8: 임상 정신 약리 8:1663-1673, 2005 Non-Patent Document 8: Clinical Psychology Pharmacology 8: 1663-1673, 2005
본 발명의 과제는 신규인 우울증의 예방 및/또는 치료제 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 데에 있다. 특히 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질의 신규 용도로서의 우울증의 예방 및/또는 치료제 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 데에 있다. An object of the present invention is to provide a novel prophylactic and / or therapeutic agent for depression or a prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression. Prevention and / or treatment of depression or vascular depression as a novel use of a substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls, pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates and hydrates thereof, in particular And / or to provide a therapeutic.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 아미노알콕시비벤질류가 항우울 작용을 갖고 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기 사실을 기초로 하여 완성된 것이다. MEANS TO SOLVE THE PROBLEM As a result of earnestly examining in order to solve the said subject, the present inventors discovered that aminoalkoxy bibenzyl has antidepressant action. The present invention has been completed based on the above facts.
즉, 본 발명의 요지는 이하와 같다. That is, the summary of this invention is as follows.
[1] 하기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [1] Depression and depression comprising as active ingredients a substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by the following formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates thereof and hydrates thereof A prophylactic and / or therapeutic agent for a condition or anxiety disorder.
식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 C2 내지 C6의 디알킬아미노기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 내지 C5의 알콕시기를 나타내고, R3은 수소 원자, 히드록실기, -O-(CH2)n-COOH(식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄), 또는 -O-CO-(CH2)l-COOH(식 중, l은 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, R4는 -N(R5)(R6)(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C8의 알킬기를 나타냄) 또는 
[2] 하기 화학식 2로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [2] depression and depression comprising as active ingredients a substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by the following formula (2), pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates thereof and hydrates thereof A prophylactic and / or therapeutic agent for a condition or anxiety disorder.
<화학식 2><Formula 2>
[3] 하기 화학식 3으로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [3] depression and depression comprising as active ingredients a substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by the following formula (3), pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates thereof and hydrates thereof A prophylactic and / or therapeutic agent for a condition or anxiety disorder.
[4] 염산염의 형태인, [2]에 기재된, 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [4] The prophylactic and / or therapeutic agent for depression, depressed state or anxiety disorder according to [2], in the form of hydrochloride.
[5] 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애가 난치성 우울증, 난치성의 우울 상태 또는 난치성의 불안 장애인, [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된, 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [5] The prophylactic and / or therapeutic agent for depression, depressive state or anxiety disorder, wherein the depression, depressive state or anxiety disorder is refractory depression, refractory depressive state or intractable anxiety disorder, or any one of [1] to [4]. .
[6] 항우울약, 항불안약 및 항정신병약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상과 병용하여 이용되는, [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된, 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [6] The depression, depressive state or anxiety disorder according to any one of [1] to [5], used in combination with one or more selected from the group consisting of antidepressant drugs, antianxiety drugs and antipsychotic drugs. Prophylactic and / or therapeutic agents.
[7] 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제.[7] Cerebrovascular disorders comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by Formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates thereof and hydrates thereof A prophylactic and / or therapeutic agent for depression accompanied by, depressive state with cerebrovascular disorder or anxiety disorder with cerebrovascular disorder.
[8] 상기 화학식 2로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [8] cerebrovascular disorders comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by Formula 2, pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates thereof and hydrates thereof A prophylactic and / or therapeutic agent for depression accompanied by, depressive state with cerebrovascular disorder or anxiety disorder with cerebrovascular disorder.
[9] 상기 화학식 3으로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로 하는, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [9] A cerebrovascular disorder comprising an aminoalkoxybibenzyl represented by the formula (3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, a solvate thereof and a hydrate thereof as an active ingredient A prophylactic and / or therapeutic agent for depression accompanied by, depressive state with cerebrovascular disorder or anxiety disorder with cerebrovascular disorder.
[10] 염산염의 형태인, [8]에 기재된, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [10] The prophylactic and / or therapeutic agent for depression with cerebrovascular disorder, depressive state with cerebrovascular disorder, or anxiety disorder with cerebrovascular disorder according to [8], in the form of a hydrochloride.
[11] 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애가 난치성의 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 난치성의 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 난치성의 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애인, [7] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [11] depression with cerebrovascular disorders, depressive states with cerebrovascular disorders or anxiety disorders with cerebrovascular disorders depressive with cerebrovascular disorders, depressive states with intractable cerebrovascular disorders Of anxiety disorder with cerebrovascular disorder, depression with cerebrovascular disorder, depressive state with cerebrovascular disorder, or anxiety disorder with cerebrovascular disorder according to any one of [7] to [10]. Prophylactic and / or therapeutic agents.
[12] 뇌혈관 장애가 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌출혈, 거미막하출혈, 경막하혈종 또는 뇌정맥 폐색증인, [7] 내지 [11] 중 어느 한 항에 기재된, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [12] The depression with brain cerebrovascular disorder according to any one of [7] to [11], wherein the cerebrovascular disorder is cerebral infarction, transient cerebral ischemic attack, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, subdural hematoma, or cerebral vein occlusion. A prophylactic and / or therapeutic agent for a depressive condition with vascular disorders or an anxiety disorder with cerebrovascular disorders.
[13] 뇌혈관 장애가 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작 또는 뇌정맥 폐색증인, [7] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [13] The depression with cerebrovascular disorder, the depressive state with cerebrovascular disorder or cerebrovascular disease according to any one of [7] to [12], wherein the cerebrovascular disorder is cerebral infarction, transient cerebral ischemic attack or cerebral vein occlusion. A prophylactic and / or therapeutic agent for anxiety disorders involving disorders.
[14] 뇌경색이 뇌혈전증 또는 뇌전색증인, [12] 또는 [13]에 기재된, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [14] prevention and / or prevention of anxiety disorders involving cerebrovascular disorders, depression with cerebrovascular disorders, depressive states with cerebrovascular disorders, or cerebrovascular disorders as described in [12] or [13], in which the cerebral infarction is cerebrothrombosis or cerebral embolism. remedy.
[15] 뇌혈관 장애가 무증후성 뇌혈관 장애인, [7] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [15] Anxiety with cerebrovascular disorder is asymptomatic cerebrovascular disorder, depression with cerebrovascular disorder, depressive state with cerebrovascular disorder, or cerebrovascular disorder according to any one of [7] to [14]. Prevention and / or Treatment of Disorders.
[16] 항우울약, 항불안약 및 항정신병약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상과 병용하여 이용되는, [7] 내지 [15] 중 어느 한 항에 기재된, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제. [16] Depression with cerebrovascular disorder according to any one of [7] to [15], used in combination with one or more selected from the group consisting of antidepressant drugs, antianxiety drugs and antipsychotic drugs. , A prophylactic and / or therapeutic agent for a depressive state with cerebrovascular disorder or an anxiety disorder with cerebrovascular disorder.
본 발명에 따르면, 우울증의 예방 및/또는 치료제 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제를 제공할 수 있다. According to the present invention, it is possible to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for depression or a prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 우울증의 예방 및/또는 치료제 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제는, 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 유효 성분으로서 포함한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail. The prophylactic and / or therapeutic agent for depression of the present invention or the prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression includes aminoalkoxybibenzyl represented by the general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates thereof and these A substance selected from the group consisting of hydrates thereof is included as an active ingredient.
R1은 수소 원자; 염소 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기 등의 C1 내지 C5의 알콕시기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 C2 내지 C6의 디알킬아미노기를 나타낸다. R2는 수소 원자; 염소 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기 등의 C1 내지 C5의 알콕시기를 나타낸다. R3은 수소 원자; 히드록실기; -O-(CH2)2-COOH, -O- (CH2)3-COOH 등의 -O-(CH2)n-COOH(식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타냄); -O-CO-(CH2)2-COOH, -O-CO-(CH2)3-COOH 등의 -O-CO-(CH2)l-COOH(식 중, l은 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타낸다. R4는 아미노기, 혹은 메틸아미노기, 에틸아미노기, 부틸아미노기, 헥실아미노기, 헵틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 탄소수 1 내지 8의 알킬기를 1 내지 2개 갖는 아미노기를 나타내거나, 또는 트리메틸렌아미노기, 펜타메틸렌아미노기, 3-카르복시펜타메틸렌아미노기 등의 환에 카르복실기가 치환될 수도 있는 4 내지 6원의 폴리메틸렌아미노기를 나타낸다. R 1 is a hydrogen atom; Halogen atoms such as chlorine atom and fluorine atom; An alkoxy group of C 1 to C 5 such as a methoxy group, an ethoxy group, a butoxy group; Dimethylamino group, diethylamino group, represents a dialkylamino group of C 2 to C 6 such as methyl ethyl amino group. R 2 is a hydrogen atom; Halogen atoms such as chlorine atom and fluorine atom; Methoxy, represents an alkoxy group of C 1 to C 5, such as an ethoxy group, a butoxy group. R 3 is a hydrogen atom; Hydroxyl group; -O- (CH 2) 2 -COOH, -O- (CH 2) 3 -O- (CH 2) n -COOH , such as -COOH (, wherein n is an integer of 1 to 5); -O-CO- (CH 2) 2 -COOH, -O-CO- (CH 2) 3 -O-CO- (CH 2) l -COOH ( wherein, l, such as -COOH is an integer from 1 to 3 Indicates a). R 4 represents an amino group or an amino group having 1 to 2 carbon atoms such as methylamino group, ethylamino group, butylamino group, hexylamino group, heptylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, methylethylamino group, etc. Or a 4-6 membered polymethyleneamino group in which a carboxyl group may be substituted on a ring such as trimethyleneamino group, pentamethyleneamino group, or 3-carboxypentamethyleneamino group.
상기 화학식 1에 포함되는 화합물 중, 본 발명에 바람직하게 이용되는 화합물 중의 몇 개를 표 1에 나타내었다.Among the compounds contained in the above formula (1), some of the compounds preferably used in the present invention are shown in Table 1.
이 중에서도, 아미노알콕시기; -OCH2C(R3)H-(CH2)m-R4가 페닐기의 2-위에 결합된 화합물이 바람직하다. 또한, R1은 수소 원자, C1 내지 C5의 알콕시기, 또는 C2 내지 C6의 디알킬아미노기가 바람직하고, R2는 수소 원자가 바람직하고, R4는 적어도 1개의 C1 내지 C8의 알킬기를 갖는 아미노기 또는 트리메틸렌기 내지는 펜타메틸렌기를 갖는 4 내지 6원의 폴리메틸렌아미노기인 것이 바람직하고, m은 0 내지 2의 정수인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은, R1이 메톡시기이고, R2가 수소 원자이고, R3이 히드록실기이고, R4가 디메틸아미노기이고, m이 1인 No.15의 화합물(이하, 본 명세서에 있어서 이 화합물을 「M-1」이라고 부르는 경우가 있음) 및 그 숙신산 에스테르인 No.14의 화합물이다. Among these, aminoalkoxy groups; Preferred are compounds in which -OCH 2 C (R 3 ) H- (CH 2 ) m -R 4 is bonded to the 2-position of the phenyl group. R 1 is preferably a hydrogen atom, an alkoxy group of C 1 to C 5 , or a dialkylamino group of C 2 to C 6 , R 2 is preferably a hydrogen atom, and R 4 is at least one C 1 to C 8 It is preferable that it is the 4-6 membered polymethyleneamino group which has an amino group or trimethylene group or pentamethylene group which has an alkyl group of, and it is preferable that m is an integer of 0-2. Particularly preferred are compounds of No. 15 wherein R 1 is a methoxy group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydroxyl group, R 4 is a dimethylamino group, and m is 1 (hereinafter, The compound may be called "M-1") and the compound of No. 14 which is its succinic acid ester.
「약학상 허용되는 염」이란, 상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시벤질류와 함께 형성되는 무독성의 염이면 어떠한 것이어도 좋지만, 예를 들면, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염 등의 무기산의 부가염; 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 글리콜산염, 숙신산염, 유산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 메틸말레산염, 푸마르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 벤조산염, 신남산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 2-아세톡시벤조산염, 니코틴산염, 이소니코틴산염 등의 유기산의 부가염; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 히드록시벤젠술폰산염, 디히드록시벤젠술폰산염 등의 유기술폰산의 부가염; 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산의 부가염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 염기의 부가염; 리신염, 아르기닌염 등의 염기성 아미노산의 부가염 등을 들 수 있다. The "pharmaceutically acceptable salt" may be any non-toxic salt formed with the aminoalkoxybenzyl represented by the formula (1), but may be, for example, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Addition salts of inorganic acids such as sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate and perchlorate; Formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, oxalate, glycolate, succinate, lactate, maleate, hydroxymaleate, methylmaleate, fumarate, adipic acid, tartarate, malate Addition salts of organic acids such as citrate, benzoate, cinnamate, ascorbate, salicylate, 2-acetoxybenzoate, nicotinate and isnicotinate; Addition salts of eutectic acids such as methane sulfonate, ethane sulfonate, isethionate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, naphthalene sulfonate, hydroxybenzene sulfonate and dihydroxybenzene sulfonate; Addition salts of acidic amino acids such as aspartate and glutamate; Alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; Alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; Ammonium salts; Addition salts of organic bases such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt and N, N'-dibenzylethylenediamine salt; And addition salts of basic amino acids such as lysine salt and arginine salt.
상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시벤질류의 에스테르로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 숙신산, 락트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 아디프산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 아스코르브산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 니코틴산, 이소니코틴산 등의 유기산이나 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 탈수축합에 의해 얻어지는 에스테르를 들 수 있다. Examples of the esters of aminoalkoxybenzyl represented by the formula (1) include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, glycolic acid, succinic acid, lactic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, methylmaleic acid, fumaric acid and adipic. Esters obtained by dehydration with organic acids such as acids, tartaric acid, malic acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, ascorbic acid, salicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, and inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and carbonic acid Can be mentioned.
또한, 이들 화합물은, 결정 형태 이외에, 경우에 따라서는 물이나 알코올 등과의 용매화물 또는 수화물일 수도 있다. In addition to these crystalline forms, these compounds may be solvates or hydrates with water, alcohols or the like in some cases.
이들 중에서 특히 바람직한 것은, 하기 화학식 4로 표시되는 (±)-1-〔O-〔2-(m-메톡시페닐)에틸〕페녹시〕-3-(디메틸아미노)-2-프로필수소숙시네이트의 염산염이다(이하, 본 명세서에 있어서, 이 물질을「염산 사포그릴레이트」라고도 칭함).Particularly preferred among them is (±) -1- [O- [2- (m-methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3- (dimethylamino) -2-propyl hydrogensuccinate represented by the following general formula (4). Hydrochloride (Hereinafter, in this specification, this substance is also called "hydrochloride safoglylate.").
상기 화학식 1로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그 약학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르는 공지이고, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있다. 또한, 상기 화학식 4로 표시되는 염산 사포그릴레이트는, 다나베 미츠비시 세이야꾸 가부시끼가이샤로부터 「안플라그(등록상표)」로서 시판되고 있고, 본 발명에 있어서는 시판 중인 「안플라그」를 그대로 사용하는 것도 가능하다. The aminoalkoxy bibenzyl represented by the above formula (1), its pharmaceutically acceptable salts and esters thereof are well known and can be easily synthesized by the method described in JP-A-58-32847 or a method similar thereto. Can be. In addition, hydrochloric acid safoglylate represented by said Formula (4) is marketed as "Anflag (registered trademark)" from Tanabe Mitsubishi Seiyaku Co., Ltd., In the present invention, using commercially available "Anflag" as it is It is possible.
본 발명의 대상이 되는 질환으로서는, 우울증, 우울 상태 및 불안 장애 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 및 뇌혈관 장 애를 수반하는 불안 장애를 들 수 있다. Examples of the disease of the present invention include depression, depressive state and anxiety disorder or depression with cerebrovascular disorder, depressive state with cerebrovascular disorder and anxiety disorder with cerebrovascular disorder.
우울증은 뇌의 기능이 일시적으로 저하함으로써 생긴다고 생각되고 있고, 적절한 치료를 행하면 관해에 이르는 질환이다. 비교적 경증의 우울증이면, 신체 증상에 가벼운 의욕 저하를 수반하는 정도이지만, 중등도의 우울증이면, 불면이나 식욕 저하, 심기 억울 등의 증상이 비교적 강하여, 일이나 가사 등에 지장이 생긴다. 또한, 중증의 우울증이면, 의욕 저하가 현저하여, 우울증성의 망상(심기, 죄업, 빈곤 등의 망상이 자주 보임)을 수반하는 예, 멜랑콜리를 수반하는 우울증이나, 중노년 이상의 여성의 우울증에 많은 불안초조가 강한, 소위 격월 우울증, 희사염려가 강한 예, 자살 미수가 있는 예가 보인다(비특허 문헌 2). 그 외에, 권태감, 이피로감, 두통 등도 보인다. 또한, 일본에서도 범용되고 있는 미국 정신 의학회의 진단 기준으로서는, 이하에 기술하는 대우울증 에피소드를 나타내고 있는 환자를 가리키고, 대우울증 에피소드란, 이하의 9 항목 중 5 항목 이상이 보이는 상태를 가리킨다. (1) 억울 기분, (2) 흥미, 기쁨의 현저한 감퇴, (3) 체중 감소 또는 증가, 식욕 감퇴 또는 증가, (4) 불면 또는 수면 과다, (5) 정신 운동성의 초조 또는 제지, (6) 역피로성 또는 기력의 감퇴, (7) 무가치관 또는 죄책감, (8) 사고력이나 집중력의 감퇴 또는 결단 곤란, (9) 자살 염려나 자살 기도(히구찌 테루히꼬: 기분 장애의 병태, 진단과 치료 개설. 임상과 연구 80(9):1582-1587, 2003).Depression is thought to be caused by a temporary decrease in the function of the brain and is a disease that leads to remission when appropriate treatment is given. If it is a relatively mild depression, the physical symptoms are accompanied by a mild decrease in motivation, but if it is a moderate depression, symptoms such as insomnia, decreased appetite, and planting depression are relatively strong, which causes problems in work and housework. In addition, severe depression causes a significant decrease in motivation, and is accompanied by depressive delusions (such as delusions such as planting, sinning, and poverty), depression with melancholy, and depression of women older and older. Examples of strong anxiety, a so-called bimonthly depression, a strong scarcity concern, and an example of suicidal suspicion are shown (Non-Patent Document 2). In addition, you can also feel boredom, fatigue, headaches. In addition, the diagnostic criteria of the American Psychiatric Association, which is also widely used in Japan, refers to a patient who exhibits episodes of depression as described below, and the depression status refers to a state in which five or more items are seen among the following nine items. (1) feelings of repression, (2) significant declines in interest, joy, (3) weight loss or gain, loss or increase in appetite, (4) excessive sleep or sleep, (5) nervousness or restraint of psychomotority, (6) Reduction of adverse fatigue or energy, (7) loss of value or guilt, (8) loss of thinking ability or concentration, or difficulty in resolution, (9) suicide concern or suicide attempts (Higuchi Teruhiko: condition, diagnosis and treatment of mood disorders) Clinical and Research 80 (9): 1582-1587, 2003).
우울 상태란 상태가 억울적이고, 어느 정도 지속적인 것을 의미한다. 증상으로서는, 비애·불안의 둘다 또는 그 어느 하나를 특징으로 하는 기분의 장애, 사고 과정의 정체(집중 곤란이나 사고의 반복), 정신 운동 억제 또는 초조감, 심신적 증상, 억울성 망상 관념(심기증, 빈곤 망상 또는 죄책 망상)을 들 수 있다(임상 정신 의학 34(5): 537-542, 2005). 또한 권태감, 이피로감, 두통 등이 관찰된다. 또한, 상기 미국 정신 의학회의 진단 기준에 기술되는 9 항목 중 4 항목 이하의 증상이 인정되는 상태를 가리킨다. A depressed state means that the state is intimidating and somewhat persistent. Symptoms include: mood disorders characterized by both sadness and anxiety, congestion of the thought process (difficult concentration and repetition of thoughts), psychomotor suppression or nervousness, mental and psychological symptoms, depressive delusions (psychiatric symptoms, Poverty delusion or guilt delusion) (clinical psychiatry 34 (5): 537-542, 2005). Also, boredom, fatigue, and headache are observed. In addition, it indicates the state in which four or less symptoms of nine items described in the diagnostic criteria of the American Psychiatric Association are recognized.
본 발명은, 특히 억울 기분, 사고 장애, 기력의 저하, 초조감, 권태감, 역피로감, 식욕 부진, 두통 및/또는 수면 장애 등의 증상을 나타내는 우울증 또는 우울 상태의 예방·치료에 유효하다. The present invention is particularly effective for the prevention and treatment of depression or depressive states showing symptoms such as feelings of incidence, thinking disorders, decreased energy, nervousness, malaise, back fatigue, anorexia, headaches and / or sleep disorders.
불안은 불쾌한 정서 상태이지만, 누구라도 경험하는 것이다. 그러나, 특별히 적합한 이유도 없이 과도하게 불안에 쫓기는 경우가 있고, 그와 같은 상태를 불안 장애로 칭할 수 있다. 불안 장애란, 강박 관념과 강박 관념에 의한 불쾌감을 경감하고자 하는 충동(강박 행위)에 의해서 특징지어지는 강박성 장애나, 돌연 발작으로서 발생되는 불안이 반복되는 공황 장애, 사회 상황(예를 들면 사람의 앞 등) 내에서의 불안이 매우 강하고, 또한 대단한 고통을 수반하는 사회 공포증, 특정한 장소나 환경에서 강하게 불안을 느끼는 광장 공포, 강한 스트레스를 경험한 후에 발증하는 외상후 스트레스 장애(PTSD), 이유가 불분명한 불안이 장시간계속되는 전반성 불안 장애, 가벼운 불안 증상과 억울 증상이 존재하고, 자율 신경 증상이 간헐적으로 존재하는 혼합성 불안 억울 장애 등으로 분류된다. Anxiety is an unpleasant emotional state, but anyone experiences it. However, there are cases where excessive anxiety is caused without any suitable reason, and such a state can be referred to as anxiety disorder. Anxiety disorder is an obsessive compulsive disorder characterized by an urge to compel obsessive and obnoxious discomfort, a panic disorder in which anxiety caused by a sudden seizure is repeated, or a social situation (for example, in front of a person). Social phobias with very strong anxiety within the body, severe anxiety, severe fear of anxiety in a particular place or environment, post-traumatic stress disorder (PTSD) that develops after experiencing strong stress, and the reasons are unclear. Anxiety is classified into a general anxiety disorder, a long-term general anxiety disorder, a mixed anxiety depression disorder, and an autonomic neuropathy.
본 발명은 특히 강박성 장애, 공황 장애, 사회 공포, 광장 공포, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 전반성 불안 장애 또는 혼합성 불안 억울 장애 등의 불안 장애에 유효하다. The present invention is particularly effective for anxiety disorders such as obsessive compulsive disorder, panic disorder, social fear, agoraphobia, post-traumatic stress disorder (PTSD), general anxiety disorder or mixed anxiety depression disorder.
상술한 우울증, 우울 상태 및 불안 장애뿐만아니라, 또한 본 발명은, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 및 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애에도 유효하다고 생각된다. 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 및 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애는, 뇌혈관 장애 후에 발생하는 우울증, 우울 상태 및 불안 장애이고, 이들을 총칭하여 혈관성 우울증이라고 부른다. 혈관성 우울증의 발생 요인은, 직접적인 뇌 손상이고, 그 발생 요인이 심리적 반응에 기인한다고 생각되는 우울증, 우울 상태 및 불안 장애는 분명히 병태가 서로 다르다. 또한, 우울증, 우울 상태 및 불안 장애의 치료에 통상적으로 이용되는 약제에 대한 반응성이 모자라서, 난치성화되기 쉽다. In addition to the above-described depression, depressive state and anxiety disorder, the present invention is also considered to be effective for depression with cerebrovascular disorder, depressive state with cerebrovascular disorder and anxiety disorder with cerebrovascular disorder. Depression with cerebrovascular disorders, depressive states with cerebrovascular disorders and anxiety disorders with cerebrovascular disorders are depressions, depressive states and anxiety disorders that occur after cerebrovascular disorders, collectively referred to as vascular depression. The causes of vascular depression are direct brain damage, and depression, depressive states and anxiety disorders, which are thought to be due to psychological reactions, clearly differ from one another. In addition, there is a lack of responsiveness to drugs commonly used in the treatment of depression, depressive states and anxiety disorders, and thus are prone to refractory.
혈관성 우울증의 원인이 되는 뇌혈관 장애로서는, 뇌경색(뇌혈전증, 뇌전색증 등), 일과성 뇌허혈 발작, 뇌출혈, 거미막하출혈, 경막하혈종, 뇌정맥 폐색증 및 무증후성 뇌혈관 장애 등을 들 수 있다. 여기서, 무증후성 뇌혈관 장애란, 뇌경색(뇌혈전증, 뇌전색증 등), 뇌출혈, 거미막하출혈, 경막하혈종 또는 뇌정맥 폐색증 등의 뇌혈관 장애에 특유의 증상은 나타나지 않지만, 화상 진단(CT, MRI 등)에 의해 뇌혈관에 미소한 출혈이나 경색이 발견된 것을 말한다. Cerebrovascular disorders that cause vascular depression include cerebral infarction (cerebellar thrombosis, cerebral embolism, etc.), transient cerebral ischemic attack, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, subdural hematoma, cerebral vein occlusion, and asymptomatic cerebrovascular disorders. Here, asymptomatic cerebrovascular disorders do not show symptoms specific to cerebrovascular disorders such as cerebral infarction (cerebral thrombosis, cerebral embolism, etc.), cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, subdural hematoma or cerebral vein occlusion, but image diagnosis (CT, MRI, etc.). ) Refers to the discovery of small bleeding or infarction in the cerebrovascular vessel.
최근에는, 화상 진단의 진보에 의해, 미만성 백질 병변이나 무증후성 라크나 경색이 가령과 함께 고빈도로 보이는 것이 분명해졌다(비특허 문헌 5). 고령자 우울증으로서는 비우울증에 비교하여, 이러한 소견이 유의로 고율인 것이 보고되었다(Cervilla J, Prince M, Rabe-Hesketh S: Phychol Med, Vascular disease risk factors as determinants of incident depressive symptoms: a prospective community-based study. Phychol Med 34: 635-641, 2004 및 Steffens DC, Helms MJ, Krishnan KR: Cerebrovascular health study. Stroke 30: 2159-2166, 1999).In recent years, with advances in imaging diagnosis, it has become clear that diffuse white lesions, asymptomatic lacs, and infarctions are seen with high frequency, for example (Non-Patent Document 5). In elderly depression, these findings were reported to be significantly higher compared to nondepressive symptoms (Cervilla J, Prince M, Rabe-Hesketh S: Phychol Med, Vascular disease risk factors as determinants of incident depressive symptoms: a prospective community-based Phychol Med 34: 635-641, 2004 and Steffens DC, Helms MJ, Krishnan KR: Cerebrovascular health study.Stroke 30: 2159-2166, 1999).
또한, 상기 우울증, 우울 상태 및 불안 장애 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 및 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애 중에서도, 예후 불량으로 장기화, 만성화하는 것은 난치성으로 분류할 수가 있고, 본 발명은 이러한 난치성 우울증, 난치성의 우울 상태 및 난치성의 불안 장애 또는 난치성의 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 난치성의 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 및 난치성의 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애에 대하여도 유용하다. In addition, among the depression, depressive state and anxiety disorder or depression with cerebrovascular disorder, depressive state with cerebrovascular disorder and anxiety disorder with cerebrovascular disorder, prolonged and chronic with poor prognosis may be classified as intractable. The present invention relates to anxiety associated with such refractory depression, refractory depressive state and refractory anxiety disorder or refractory cerebrovascular disorder, depressive condition with refractory cerebrovascular disorder and refractory cerebrovascular disorder It is also useful for disability.
난치성이란, 적어도 3 종류의 항우울약을 충분량(이미프라민 상당으로 하루에 200 mg), 충분한 기간(4 내지 6 주간) 이용하더라도 충분한 치료 효과가 나타나지 않는 증례를 가리킨다. Refractory refers to a case in which at least three types of antidepressant drugs are used in a sufficient amount (equivalent to immipramine (200 mg per day)) even when a sufficient period of time (4 to 6 weeks) is used.
난치성의 치료법으로서, 항우울약으로서 리튬, 갑상선 호르몬, 도파민 아고니스트, 비정형 항정신병약 등을 병용하는 증강 요법이나 전기 경련 용법 등이 사용되고 있는데, 그 치료 전략에 관해서는, 증례에 기초하여 치료를 표준화하기 위한 충분한 수의 임상 연구는 아직 없다(오카모토 나가히사: 난지성 우울증에 대한 대응. 의학의 변천 219(13): 955-962, 2006). As an intractable treatment, augmented therapies or electroconvulsive therapy using lithium, thyroid hormones, dopamine agonists, atypical antipsychotics, etc. are used as antidepressants. Regarding the treatment strategy, treatment is based on a case. There are not enough clinical studies to standardize yet (Okamoto Nagahisa: Response to Retarded Depression. Transition of Medicine 219 (13): 955-962, 2006).
본 발명 화합물을 우울증의 예방 및/또는 치료제 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제로서 이용하는 경우의 투여 방법은 당업자가 적절하게 선택 가능하다. 예를 들면, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육 주사, 복강내 주사 등의 비경구 투여, 또는 경구 투여 중의 어느 투여 경로를 선택하는 것도 가능하다. 투여량은 환 자의 연령, 건강 상태, 체중 등의 조건, 동시에 투여되는 의약이 있는 경우에는 그 종류나 투여 빈도 등의 조건, 또는 원하는 효과의 성질 등에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 일반적으로는, 유효 성분의 1일 투여량은 0.5 내지 50 mg/kg 체중, 통상적으로 1 내지 3O mg/kg체중이고, 하루 1회 또는 그 이상 투여할 수 있다. The method of administration when the compound of the present invention is used as a prophylactic and / or therapeutic agent for depression or as a prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression can be appropriately selected by those skilled in the art. For example, it is also possible to select any route of parenteral administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, or oral administration. The dosage can be appropriately determined according to the conditions of the patient's age, health condition, weight, etc., if there is a medicament administered at the same time, the condition such as the type or frequency of administration, or the nature of the desired effect. In general, the daily dosage of the active ingredient is from 0.5 to 50 mg / kg body weight, typically from 1 to 300 mg / kg body weight, and may be administered once or more per day.
본 발명 화합물을 우울증의 예방 및/또는 치료제 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제로서 이용하는 경우에는, 상기 유효 성분과 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물을 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 경구 투여에 적합한 의약 조성물로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 액제, 엘릭시르제 등을 들 수 있어, 비경구 투여에 적합한 의약 조성물로서는, 예를 들면, 액제 또는 현탁화제 등의 살균한 액상의 형태의 의약 조성물을 예시할 수 있다. When the compound of the present invention is used as a prophylactic and / or therapeutic agent for depression or as a prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression, it is preferable to prepare and administer a pharmaceutical composition comprising the active ingredient and one or two or more additives for the preparation. Do. Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, solutions, elixirs, and the like. Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include, for example, sterilization of solutions or suspending agents. Pharmaceutical compositions in liquid form can be exemplified.
의약 조성물의 제조에 이용되는 제제용 첨가물의 종류는 특별히 제한되지 않고, 다양한 의약 조성물의 형태에 따라서 적절한 제제용 첨가물을 선택하는 것이 가능하다. 제제용 첨가물은 고체 또는 액체 중의 어느 것일 수도 있고, 예를 들면 고체 담체나 액상 담체 등을 사용할 수 있다. 고체 담체의 예로서는 통상적인 젤라틴 타입의 캡슐을 사용할 수 있다. 또한, 예를 들면, 유효 성분을 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가물과 함께, 또는 제제용 첨가물을 이용하지 않고서 정제화할 수가 있거나, 또는 분말로서 제조하여 포장할 수 있다. 이들 캡슐, 정제, 분말은, 일반적으로는 제제의 전중량에 대하여 5 내지 95 중량％, 바람직하게는 5 내지 90 중량％의 유효 성분을 포함할 수 있고, 투여 단위 형태는 5 내지 500 mg, 바람직하게는 25 내지 250 mg의 유효 성분을 함유하는 것이 좋다. 액상 담체로서는 수성 담체(물 등), 또는 유성 담체(석유, 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참기름 등의 동식물기원의 기름 또는 합성의 기름 등)이 이용된다. 또한, 일반적으로 생리 식염수, 덱스트롤 또는 유사한 수크로스 용액, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 글리콜류가 액상 담체로서 바람직하고, 특히 생리 식염수를 이용한 주사액의 경우에는 통상적으로 0.5 내지 20 중량％, 바람직하게는 1 내지 10 중량％의 유효 성분을 포함하도록 제조할 수 있다. The kind of the additive for preparation used in the manufacture of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and it is possible to select an appropriate preparation for the preparation according to various forms of the pharmaceutical composition. The additive for preparation may be either solid or liquid, and for example, a solid carrier or a liquid carrier can be used. As an example of a solid carrier, a capsule of a conventional gelatin type can be used. In addition, for example, the active ingredient can be tableted together with one or two or more additives for preparation, or without using the additive for preparation, or can be prepared and packaged as a powder. These capsules, tablets, powders may generally comprise from 5 to 95% by weight, preferably from 5 to 90% by weight of the active ingredient with respect to the total weight of the formulation, the dosage unit form is from 5 to 500 mg, preferably Preferably it contains 25 to 250 mg of active ingredient. As the liquid carrier, an aqueous carrier (water and the like) or an oily carrier (petroleum, peanut oil, soybean oil, mineral oil, oil of animal or plant origin such as sesame oil or synthetic oil) is used. In general, glycols such as physiological saline solution, dextrol or similar sucrose solution, ethylene glycol, propylene glycol and polyethylene glycol are preferable as liquid carriers, and in particular, in the case of injection solution using physiological saline solution, it is usually 0.5 to 20% by weight. , Preferably 1 to 10% by weight of the active ingredient.
본 발명의 우울증의 예방 및/또는 치료제 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제는, 항우울약, 항불안약 및 항정신병약과 병용할 수가 있다(이하, 이들 약제를 단순히, 병용약제라고도 칭함). 병용되는 항우울약으로서는, 통상적으로 해당 분야에서 이용되고 있는 것을 들 수 있고, 예를 들면, 미안세린, 술피리드, 이미프라민, 클로미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 트라조돈, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 등이 이용된다. 병용되는 항불안약으로서는, 통상적으로 해당 분야에서 이용되고 있는 것을 들 수 있어, 예를 들면 디아제팜, 플루니트라제팜, 브로티졸람, 에티졸람, 졸피뎀, 로라제팜, 알프라졸람, 클로티아제팜, 탄도스피론, 부스피론 등이 이용된다. 병용되는 항정신병약으로서는, 통상적으로 해당 분야에서 이용되고 있는 것을 들 수 있어, 예를 들면 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 페로스피론, 할로페리돌, 브론페리돌, 술피리드, 모사프라민, 피모지드, 조테핀 등이 이용된다. 병용약제의 투여량은, 이용하는 약제의 종류나 투여 대상의 성별, 연령, 체중, 또는 증상의 위독 정도 등에 따라서, 통상적으로, 종래, 각 약제에 있어서 임상적으로 이용되어 온 양을 바탕으로 적절하게 결정된다. 본 발명의 우울증의 예방 및/또는 치료제, 또는 혈관성 우울증의 예방 및/또는 치료제가 다른 약제와 병용되는 것을 고려하여, 각 약제의 투여량을 감할 수도 있다. The prophylactic and / or therapeutic agent for depression of the present invention or the prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression can be used in combination with antidepressant drugs, anti-anxiety drugs and antipsychotic drugs (hereinafter, these drugs are simply referred to as concomitant drugs). As an antidepressant used together, what is normally used in the said field is mentioned, For example, Ian serine, sulfide, imipramine, clomipramine, decipramine, amitriptyline, amoxapine, Trazodone, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, citalopram and the like are used. As an anti-anxiety agent used together, what is normally used in the said field is mentioned, For example, diazepam, flunitrazepam, brotizolam, etizolam, zolpidem, lorazepam, alprazolam, clothiazepam, Ballistic pyron, buspyron and the like are used. As antipsychotics used together, what is normally used in the said field is mentioned, For example, an olanzapine, quetiapine, risperidone, a pherspirone, haloperidol, a bronperidol, a sulfide, mosapamine, a pimozide , Jotepin and the like are used. The dosage of the concomitant drug is usually appropriately based on the amount conventionally used in each drug, depending on the type of drug to be used and the sex, age, weight of the subject to be administered, or the degree of danger of symptoms. Is determined. The dose of each agent may be reduced, considering that the prophylactic and / or therapeutic agent for depression of the present invention or the prophylactic and / or therapeutic agent for vascular depression is used in combination with other agents.
상기 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 아미노알콕시비벤질류, 그의 약학상 허용되는 염, 그의 에스테르, 및 이들의 용매화물 및 이들의 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 물질은, 상기 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위해 사용할 수 있다. The substance selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyl, pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof, and solvates thereof and hydrates thereof represented by Formula 1, Formula 2, or Formula 3 includes the above depression and depression. Prophylactic and / or therapeutic agents for conditions or anxiety disorders or depression with cerebrovascular disorders, depressive states with cerebrovascular disorders or anxiety disorders with cerebrovascular disorders and for the manufacture of agents.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되지 않는다.Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to the following Example.
실시예 1 Example 1
X-2년, 억울 기분, 의욕·흥미 관심의 저하, 이피로감, 집중 곤란, 조조 각성, 식욕 부진, 체중 감소(1O kg 감소), 몸의 비틀거림 등 출현. 일도 휴가가 잦아져서 X-2년 3월 퇴직. X-2년 4월 정신과 A 병원을 수진하여 투약 치료받아도 개선이 불충분하여, X-2년 11월 B 병원 정신 신경과 수진. 대우울증성 장애의 진단으로, 다양한 항우울약, 오그멘테이션 요법으로서 갑상선 호르몬제 등을 사용해도 개선의 기미가 없고, 자택에서 거의 종일 누워있는 생활이 계속하고있었기 때문에, X년 8월 B 병원 정신 신경과에 입원하였다.X-2 years, including feelings of incidence, decreased interest and interest, tiredness, difficulty concentrating, arousal, loss of appetite, weight loss (10 kg reduction), and staggering. I retired in March of X-2 due to frequent vacations. Inpatient visited the Psychiatric A Hospital in April X-2 and received medication treatment. In the diagnosis of a major depressive disorder, B anti-depressant medicine, thyroid hormones, etc. used as an orgination therapy, there was no sign of improvement, and life continued to lie down at home almost all day long. I was admitted to mental neurology.
입원시 검사의 결과 등은 이하와 같다. The result of the examination at the time of hospitalization is as follows.
혈액 수치·생화학적 검사: 특기 사항 없음. Blood levels and biochemical tests: No special characteristics.
EEG: WNL EEG: WNL
기명력·신경 심리학적 검사(HDS-R(28점), WAIS-R, 벤톤 시각 기명력 검사, WMS-R로부터 언어성 쌍연합, FAB, 스트루프 검사(Stroop Test), 선로잇기 검사(Trail Making Test)): 모두 평균 레벨에서, 기명력, 전두엽 기능에 장애가 있다고 할 수 없다. Pain and neuropsychological tests (HDS-R (28 points), WAIS-R, Benton visual descriptive tests, linguistic pairing from WMS-R, FAB, Stroop Test, Trail Test) Making Test)): At the average level, there is no impairment in cardiovascular function or frontal lobe function.
두부 MRI: 전두엽·측두엽 위축, 대뇌 심부 백질에 미소 경색소가 보였지만, 혈관성 우울증이라고는 인정할 수 없음. Head MRI: Microinfarct was seen in frontal lobe, temporal lobe atrophy and deep cerebral white matter, but cannot be regarded as vascular depression.
두부99mTc-ECD SPECT: 전두엽·측두엽의 경도 혈류 저하있음.Tofu 99m Tc-ECD SPECT: Mild blood flow in the frontal and temporal lobes.
신경 내과 수진: 분명한 소견 없고, 인지증, 변성 질환이라고 할 수 없음.Neurologic Suture: No obvious findings, dementia, degenerative disease.
입원 후에도 항우울약, 항불안약, 항정신병약 등을 사용하여 약품 요법 계속해도 효과가 불충분하고, X년 10월 ECT(9회) 시행하여, 억울 기분의 개선 등을 보였지만, 의욕·활동성의 저하는 개선의 기미가 없음.Even after being hospitalized, antidepressants, anti-anxiety drugs, and antipsychotic drugs were used to continue the drug therapy.The effect was insufficient, and ECT (9 times) was conducted in October, X. There is no sign of improvement.
X년 10월 25일 ECT 종료 후부터 사용 약품(미안세린(mianserin) 60 mg/1일, 술피리드(sulpiride) 30 mg/1일, 페로스피론(perospirone) 12 mg/1일, 브로티졸람(brotizolam) 0.25 mg/1일, 플루니트라제팜(flunitrazepam) 1mg/1일)을 고정하고, X년 11월 21일부터 염산 사포그릴레이트(sarpogrelate hydrochloride: 안플라그(등록상표)) 1O0 mg/1일(반정씩 조석 2회)로 개시하여, X년 12월 5일에 200 mg/1 일(1정씩 조석 2회)까지 증량하였다. 개시 전의 두부 MRI, SPECT의 소견은 입원 시와 거의 변화없고, 전두엽·측두엽를 중심으로 한 혈류 저하, 위축, 심부 백질의 미소 경색소가 보였다.From the end of ECT on October 25, X use drug (mianserin 60 mg / 1 day, sulfiride 30 mg / 1 day, perospirone 12 mg / 1 day, brotizolam ( brotizolam) 0.25 mg / 1 day, flunitrazepam 1 mg / 1 day), and from 21 November X sarpogrelate hydrochloride (Anflag®) 10 mg / 1 day (2 half tides in half tablets) and increased to 200 mg / 1 day (two tides per tablet) on 5 December X. Head MRI and SPECT were not changed at the time of admission, and blood flow lowering, atrophy, and deep white matter were found in the frontal and temporal lobes.
안플라그 추가 후부터 라디오 체조에 참가하고(100mg 투여 시), 외박 나가서 자택의 청소를 하는 등 활동성의 개선(200 mg 투여 시)을 보였고, X년 12월 14일에 퇴원하였다.After adding Anflag, she participated in radio gymnastics (when administered 100 mg), and showed improvement in activity (when administered 200 mg) by going out overnight and cleaning her home, and discharged on December 14, X.
안플라그 사용 전후에서의 해밀튼 우울증 평가 척도(HDRS; 구조화 면접 SIGH-D 일본어판 사용)의 득점은 19점(개시 시)→15점(1주간 후)→13점(5주간 후)로 개선되고, 전반적 기능 평가 척도(Global Assessment of Functioning: GAF)는 38(개시 시)→47(1주간 후)→52(5주간 후)로 개선을 나타내었다. The scoring of the Hamilton Depression Rating Scale (HDRS; using the structured interview SIGH-D Japanese version) before and after using Anflag improved from 19 points (startup) to 15 points (after 1 week) to 13 points (after 5 weeks), The Global Assessment of Functioning (GAF) improved from 38 (at start) to 47 (after 1 week) to 52 (after 5 weeks).
이 결과로부터, 염산 사포그릴레이트의 투여에 의해, 난치성 우울증 환자의 증상에 현저한 개선이 보였기 때문에, 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애에 대하여 염산 사포그릴레이트가 유효한 것이 분명해졌다.From these results, it was evident that administration of safoacrylate hydrochloride showed significant improvement in the symptoms of patients with refractory depression, and therefore, safoacrylate hydrochloride was effective against depression, depressive states or anxiety disorders.
본 발명에 따르면 우울증, 우울 상태 또는 불안 장애의 새로운 예방 및/또는 치료제 또는 뇌혈관 장애를 수반하는 우울증, 뇌혈관 장애를 수반하는 우울 상태 및 뇌혈관 장애를 수반하는 불안 장애의 새로운 예방 및/또는 치료제를 제공할 수 있다. According to the present invention a new prophylactic and / or therapeutic agent for depression, depressive state or anxiety disorder or depression with cerebrovascular disorder, depressive state with cerebrovascular disorder and anxiety disorder with cerebrovascular disorder and / or Therapeutic agents may be provided.
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