KR20080085213A

KR20080085213A - Ｍｔｏｒ 억제제 및 항엽산 화합물의 조합물

Info

Publication number: KR20080085213A
Application number: KR1020087019603A
Authority: KR
Inventors: 하이디 레인; 테렌스 오라일리
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-01-12
Filing date: 2007-01-12
Publication date: 2008-09-23
Also published as: CA2637069A1; JP2009523149A; AU2007204410A1; EP1976530A1; BRPI0706528A2; US20090012105A1; WO2007080124A1

Abstract

본 발명은 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물의 조합물의 용도에 관한 것이다.

mTOR 억제제, 항엽산 화합물

Description

ＭＴＯＲ 억제제 및 항엽산 화합물의 조합물 {COMBINATION OF MTOR INHIBITOR AND ANTIFOLATE COMPOUND}

본 발명은 암 조합 치료, 예를 들어 제약상 활성인 유기 화합물의 조합물, 예를 들어 항엽산 화합물 및 mTOR 억제제의 조합물에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 mTOR 억제제는 세포내 mTOR ("포유동물의 라파마이신 표적(mammalian Target of rapamycin)")을 표적으로 하는 화합물이다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-키나제) 관련 키나제 계열의 구성원이다. 화합물 라파마이신 및 기타 mTOR 억제제는 그의 세포내 수용체 FKBP12 (FK506-결합 단백질 12)와의 복합체를 통해 mTOR 활성을 억제한다. mTOR은 여러개의 상이한 번역 단백질, 주로 4E-PB1, P70S6K (p70S6 키나제 1) 및 eEF2의 인산화 상태를 조절함으로써 특이적인 mRNA의 번역을 조절한다.

본원에서 사용되는 mTOR 억제제에는 라파마이신 및 라파마이신 유도체가 포함된다.

라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는, 하기 화학식을 갖는 공지된 마크롤라이드 항생제이다.

라파마이신 유도체에는, 예를 들어 40번, 16번 및/또는 32번 위치에서 치환된 라파마이신이 포함된다.

라파마이신 유도체의 예로는, 40-O-알킬-라파마이신 유도체, 예를 들어 40-O-히드록시알킬-라파마이신 유도체, 예를 들어 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 (에베롤리무스) (또한, 본원에서 "화합물 A"로 명시됨),

40번 위치에서 헤테로시클릴에 의해 치환된 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (또한, ABT578로 공지됨),

32-데옥소-라파마이신 유도체 및 32-히드록시-라파마이신 유도체, 예컨대 32-데옥소라파마이신,

16-O-치환된 라파마이신 유도체, 예컨대 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,

40번 위치의 산소에서 아실화된 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-[3-히드록시-2-(히드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한, CCI779 또는 템시롤리무스(temsirolimus)로 공지됨),

WO9802441 또는 WO0114387에 개시된 라파마이신 유도체 (또한, 종종 라팔로그(rapalog)로 명시됨) (예를 들어, AP23573, 예컨대 40-O-디메틸포스피닐-라파마이신 포함),

40-O-(2-에톡시)에틸-라파마이신을 비롯한, 비올리무스(biolimus) (비올리무스 A9)라는 명칭하의 화합물, 및 TAFA-93, AP23464, AP23675 또는 AP23841이라는 명칭하의 화합물; 또는

예를 들어, WO2004101583, WO9205179, WO9402136, WO9402385 및 WO9613273에 개시된 라파마이신 유도체가 포함된다.

바람직한 mTOR 억제제에는,

라파마이신,

40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,

32-데옥소라파마이신,

16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신,

16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신,

16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,

40-[3-히드록시-2-(히드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한, CCI779로 공지됨),

40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (또한, ABT578로 공지됨),

예를 들어, WO9802441, WO0114387 및 WO0364383에 개시되어 있는 것과 같은, 일명 라팔로그, AP23573, AP23464, AP23675 또는 AP23841, 예를 들어 AP23573,

TAFA-93이라는 명칭하의 화합물, 및/또는

비올리무스라는 명칭하의 화합물이 포함된다.

보다 바람직하게는, mTOR 억제제가

라파마이신,

40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,

32-데옥소라파마이신,

16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신,

16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신,

40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (또한, ABT578로 공지됨), 및/또는

AP23573로 이루어진 군으로부터 선택되며,

바람직하게는 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신이다.

mTOR 억제제는 관찰된 활성에 기초하여, 예를 들어 이식 후 증상의 치료에서 면억억제제로서; 예를 들어 IBD, RA의 치료에서 항염증성 화합물로서; 예를 들어 건선의 치료에서 항알레르기성 화합물로서 약제로 유용함이 밝혀졌고, 부가적으로 강력한 항증식성 성질을 가지므로, 암 화학요법에 있어서, 예컨대 고형 종양, 특히 진행성 고형 종양의 치료에 있어서 유용하다.

라파마이신 및 다른 라파마이신 유도체는 라파마이신 또는 라파마이신 유도체에 대해 공지된 투여량으로 적절하게 투여될 수 있으며, 예를 들어 에베롤리무스는 치료되는 질병에 따라 0.1 mg에서 25 mg 이하, 예를 들어 1 mg에서 15 mg 이하, 예컨대 0.1 mg 내지 10 mg (예를 들어, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg), 바람직하게는 1 mg 내지 10 mg의, 예를 들어 (분산가능한) 정제의 형태로, 예를 들어 경구로 투여될 수 있으며; 매주 투여량은 70 mg 이하, 예를 들어 30 내지 70 mg, 예컨대 30 내지 50 mg일 수 있다. 다른 라파마이신 유도체는 유사한 투여량 범위로 투여될 수 있다.

항엽산 화합물은 공지되어 있으며, 엽산, 특히 엽산의 대사 유도체를 기질로서 이용하는 하나 이상의 효소에 대해 억제 효과를 갖는다.

예를 들어, 본원에서 사용되는 항엽산 화합물에는, 예를 들어 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태; 임의로 용매화물의 형태인 하기 화학식 IUS5344932의 화합물을 비롯하여 US5344932에 기재된 것과 같은 화합물, 바람직하게는 예를 들어 나트륨 염의 형태 (예컨대, 이나트륨 염)이며, 예를 들어 용매화물 (예컨대, 수화물, 예를 들어 7수화물)의 형태인 하기 화학식 PERMETREXED의 화합물이 포함된다.

상기 식에서,

R₁은 -OH 또는 -NH₂이고;

R₃은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌; 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된 티엔디일 또는 푸란디일; 시클로헥산디일; 또는 알칸디일이고;

R₄는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이고;

R₅는 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬, 또는 아미노이고;

예를 들어, *로 명시된 탄소 원자에서의 치환기의 배위(configuration)는 S이다.

화학식 PERMETREXED의 화합물은 페메트렉시드(permetrexed)라는 명칭하에 공지되어 있으며, 상표명 알림타(Alimta; 등록상표)하에 이나트륨 염 7수화물의 형태로 주사용으로 승인되었다.

화학식 I의 항엽산 화합물은 특히 티미딜레이트 합성효소의 억제제로서 활성인 것으로 나타나며, 이는 N⁵,N¹⁰-메틸리덴테트라히드로폴레이트를 조효소(coenzyme)로서 이용하는, 데옥시우리딜산의 데옥시티미딜산으로의 메틸화를 촉매한다. 따라서, 상기 화합물은 억제되는 효소에 의존하는 신생물의 증식을 억제하기 위해 사용될 수 있다.

US5344932의 화합물은 융모막암종, 백혈병, 여성 유방 선종, 두경부의 상피암, 편평세포 폐암 또는 소세포성 폐암, 및 여러 림프육종을 비롯한 신생물의 증식을 억제하는 것으로 기재되어 있다. 또한, US5344932의 화합물은 피부암의 한 유형인 균상식육종; 및 건선의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.

특히, 알림타(등록상표)는 중피 세포의 암, 예를 들어 흉막에서 나타날 수 있는 암 (흉막 중피종), 복부에서 나타날 수 있는 암, 예를 들어 복강의 내측을 이루는 조직의 중피종 (복막 중피종), 및 폐의 내측에서 나타날 수 있는 암인 (악성) 중피종, 또는 생식 기관의 내측에서 나타날 수 있는 암 (양성 중피종), 재발성 비-소세포성 폐암 (NSCLC), 임신성 영양모아세포성 종양의 치료에 권장된다.

알림타(등록상표)의 권장 용량은 500 mg/㎡로, 21일 주기마다 제1일에 10분에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여하는데, 예를 들어 비-소세포성 폐암의 치료를 위해 투여되거나, 또는 중피종, 예를 들어 악성 흉막 중피종의 치료를 위해 시스플라틴과 조합하여 투여된다 (시스플라틴의 권장 용량은 75 mg/㎡이며, 알림타 투여 종료 후 대략 30분 경에 시작하여 2시간에 걸쳐 주입함).

항엽산 화합물의 개발에 대한 제한은, 세포독성 작용 및 항엽산제의 후속적인 효과가 일부 환자에 대한 실질적인 독성과 관련될 수 있다는 것이다. 부가적으로 항엽산제 계열은 위장관 독성을 동반하는 산발성의 심각한 골수억제와 관련되며, 이는 빈번하지는 않으나 사망 위험이 매우 높다. 이러한 독성을 조절할 수 없어서, 일부 항엽산제의 임상 개발을 포기해야 하였고, 다른 항엽산제의 임상 개발을 어렵게 하였다.

본 발명에 이르러, mTOR 억제제 및 항엽산제 (예를 들어, 화학식 IUS5344932의 화합물)의 조합물이, mTOR 억제제 및/또는 화학식 IUS5344932의 화합물이 유용한 증상의 치료, 예를 들어 염증성 장애 또는 (자가)면역 장애 (예를 들어, 건선)의 치료 및 암의 치료, 예를 들어 종양의 치료에 있어서 놀라운 결과를 나타냄을 발견하였다.

놀랍게도, 화학식 IUS5344932의 항엽산제에 의한 특정한 독성 효과가, mTOR-억제제의 존재에 의해 치료 효능에 불리하게 영향을 미치지 않으면서 감소될 수 있다. 놀랍게도, 화학식 IUS5344932의 화합물 및 mTOR 억제제의 조합 치료가, 유사한 효과를 달성하기 위한 단일 치료에 비해 이들이 조합물로 투여되는 경우에 각 단일 약물의 양을 상승작용적으로 감소시킬 수 있다. 놀랍게도, mTOR 억제제 및 화학식 IUS5344932의 화합물의 조합물은 화학식 IUS5344932의 항엽산 약물의 투여 에 수반되는 독성 현상을, 예를 들어 상승작용적으로 감소시킬 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은

1.1 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.

본 발명에 의해 제공되는 조합물에는 제약 조합물이 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은

1.2 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 포함하는 제약 조합물을 제공한다.

본 발명에 의해 제공되는 (제약) 조합물에는

- 둘 이상의 제약상 활성제, 예를 들어 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물이 동일한 제형 내에 있는 고정 조합물;

- 둘 이상의 제약상 활성제, 예를 들어 별개의 제형인 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물이 동일한 팩키지로, 예를 들어 병용-투여를 위한 지침서와 함께 판매되는 키트; 및

- 둘 이상의 제약상 활성제, 예를 들어 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물이 개별적으로 포장되어 있지만, 동시 또는 순차적 투여를 위한 지침서가 제공되는 자유 조합물이 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은

1.3 제약상 허용되는 부형제 외에 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 조합하여 포함하는 제약 조성물;

1.4 조합 투여를 위한 지침서 외에 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 포함하는 제약 팩키지;

1.5 항엽산 화합물과의 조합 투여를 위한 지침서 외에 mTOR 억제제를 포함하는 제약 팩키지;

1.6 mTOR 억제제와의 조합 투여를 위한 지침서 외에 항엽산 화합물을 포함하는 제약 팩키지를 제공한다.

본 발명에 의해 제공되는 조합물은 본 발명에 따른 제약 조합물, 제약 조성물 및 제약 팩키지를 포함하며, 또한 본원에서 "본 발명의 (본 발명에 따른) 조합물"로 명시되어 있다.

본 발명의 조합물은, mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성 효소에 의해 매개되는 장애, 예를 들어 mTOR 및 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 장애, 예컨대, mTOR 억제제 및/또는 항엽산 화합물, 예를 들어 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물이 유용한 장애, 예를 들어 염증성, 면역 장애, 예를 들어 자가면역 장애, 예컨대 건선 및 암과 관련된 장애, 예를 들어 세포 과증식과 관련된 장애, 예컨대

- 암,

- 고형 종양,

- 내분비 종양,

- 신생물 증식,

- 중피종

과 관련된 장애의 치료에 유용하다.

본원에서 사용되는 '암과 관련된 장애', 예를 들어 세포 과증식과 관련된 장애는, 예를 들어 전암 상태, 과증식성 장애, 원발성 또는 전이성 암, 자궁경부암, 억제되지 않는 세포 증식으로부터 기인한 암, 고형 종양, 종양 증식과 관련된 장애, 림프종, B-세포 또는 T-세포 림프종, 양성 종양, 양성 이상증식성 장애, 신장 암종, 식도암, 위암, 방광암, 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종, 비인강암, 골암종, 난소암, 자궁암; 전립선암, 피부암, 균상식육종, 백혈병, 종양 신혈관형성(neovascularization), 혈관종, 골수이형성 장애, 정상적인 사멸 유도 신호에 대한 무반응 (불멸화), 증가된 세포 운동성 및 침습성, 유전자 불안정성, 조절되지 않는 유전자 발현, (신경)내분비암 (카르시노이드(carcinoid)), 혈액암, 림프구성 백혈병, 신경모세포종 (신경모세포종은 부신, 경부, 흉부 또는 척수의 신경 조직에 형성되는 악성 (암) 세포 질환임), 연조직 암, 전이를 포함하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 '암과 관련된 장애'는 고형 종양 및/또는 종양 전이 (어디에 위치하든), 예를 들어 뇌 및 기타 중추 신경계 종양 (예를 들어, 뇌척수막, 뇌, 척수, 뇌신경 및 중추 신경계의 기타 부분의 종양, 예를 들어 교모세포종 또는 수질 모세포종) ; 두부 및/또는 경부 암; 유방 종양; 순환계 종양 (예를 들어, 심장, 종격 및 흉막, 및 기타 흉곽내 기관, 혈관 종양 및 종양-관련 혈관 조직); 배설계 종양 (예를 들어, 신장, 신장 골반, 요관, 방광, 기타 및 상세불명의 비뇨기관); 위장관 종양 (예를 들어, 식도, 위, 소장, 결장, 결장직장, 직장S자결장경계부, 직장, 항문 및 항문관), 간 및 간내 담관, 담낭, 기타 및 상세불명의 담도 부위, 췌장, 기타 및 소화 기관이 관련된 종양; 두경부; 구강 (입술, 혀, 잇몸, 입바닥, 입천장 및 입의 기타 부위, 이하선, 및 침샘의 기타 부위, 편도, 입인두, 이상동, 인두후두부, 및 입술, 구강 및 인두의 기타 부위); 생식계 종양 (예를 들어, 외음부, 질, 자궁경, 자궁체부, 자궁, 난소 및 여성 생식 기관과 관련된 기타 부위, 태반, 음경, 전립선, 고환, 및 남성 생식 기관과 관련된 기타 부위); 기도 종양 (예를 들어, 비강 및 중이, 부비동, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 예를 들어 소세포성 폐암 또는 비-소세포성 폐암); 골격계 종양 (예를 들어, 사지의 골 및 관절 연골, 골관절 연골 및 기타 부위); 피부 종양 (예를 들어, 피부의 악성흑색종, 비-흑색종 피부 암, 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 중피종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 균상식육종); 및 말초 신경계 및 자율 신경계, 결합 조직 및 연조직, 후복막 및 복막, 눈 및 부속기관, 갑상선, 부신 및 기타 내분비선 및 관련 구조를 비롯한 기타 조직이 관련된 종양, 림프 결절의 속발성 및 상세불명의 악성 신생물, 호흡기계 및 소화기계의 속발성 악성 신생물 및 기타 부위의 속발성 악성 신생물을 포함하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 '암과 관련된 장애'는 췌장 신경내분비 종양과 같은 신경내분비 종양을 비롯한 내분비 종양에 의해 매개되는 내분비 종양 장애를 포함한 것을 의미한다. 카르시노이드 종양은 신경내분비 종양이며, 전장(foregut)으로부터 발생한 카르시노이드 종양 (예를 들어, 기관지 또는 위 카르시노이드); 중장(midgut)으로부터 발생한 카르시노이드 종양 (예를 들어, 소장 또는 충수 카르시노이드 종양); 또는 후장(hindgut)으로부터 발생한 카르시노이드 종양 (예를 들어, 직장 카르시노이드 종양); 예컨대 GI 관의 카르시노이드 종양을 포함한다. 카르시노이드 암의 증상에는, 예를 들어 카르시노이드 증후군이 포함된다.

본원에서 사용되는 '암과 관련된 장애'는 신생물 증식과 관련된 장애, 예를 들어 융모막암종, 백혈병, 여성 유방 선종, 두경부의 상피암, 편평세포 폐암 또는 소세포성 폐암, 및 여러 림프육종을 포함하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 '암과 관련된 장애'는 중피 세포의 암, 예를 들어 흉막에서 나타날 수 있는 암 (흉막 중피종), 복부에서 나타날 수 있는 암, 예를 들어 복강의 내측을 이루는 조직의 중피종 (복막 중피종), 및 폐의 내측에서 나타날 수 있는 암인 (악성) 중피종, 또는 생식 기관의 내측에서 나타날 수 있는 암 (양성 중피종), 재발성 비-소세포성 폐암 (NSCLC), 임신성 영양모아세포성 종양을 포함하는 것을 의미한다.

상기 및 이후에 종양, 종양 질환, 암종 또는 암에 대하여 언급되는 경우, 별법으로 또는 추가적으로, 종양 및/또는 전이의 위치가 어디든 원래의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이도 포함한다.

본원에서 사용되는 장애는 질환을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은

2.1 mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 장애, 예컨대 염증성, (자가)면역성, 알레르기성 장애, 또는 암과 관련된 장애, 예를 들어 세포 과증식과 관련된 장애; 바람직하게는 자가면역성 장애 및 암과 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 mTOR 억제제를 항엽산 화합물과 조합하여, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법;

2.2 예를 들어, mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 암의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 mTOR 억제제를 항엽산 화합물과 조합하 여, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암의 치료 방법;

2.3 예를 들어, mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 암의 증식 억제가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 mTOR 억제제를 항엽산 화합물과 조합하여, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암의 증식을 억제하는 방법;

2.4 예를 들어, mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 암의 억제 또는 제어가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 mTOR 억제제를 항엽산 화합물과 조합하여, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암의 억제 또는 제어 방법;

2.5 예를 들어, mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 암의 관해 유도 (예를 들어, 암 종괴 감소의 유도)가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 mTOR 억제제를 항엽산 화합물과 조합하여, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암의 관해 유도 방법;

2.6 예를 들어, mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 암의 증식과 관련된 암의 침습 또는 증상의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 mTOR 억제제를 항엽산 화합물과 조합하여, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암의 증식과 관련된 암의 침습 또는 증상의 치료 방법;

2.7 예를 들어, mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 암 세포의 전이 방지가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 mTOR 억제제를 항엽산 화합물 과 조합하여, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암 세포의 전이를 방지하는 방법

을 제공한다.

이러한 치료는 상기 1.1 내지 1.6 하에 제시된 바와 같은 임의의 조합물을 사용함으로써 실행될 수 있다. 또다른 측면에서, 본 발명은

3.1 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법을 위한, 상기 1.1 내지 1.6 하에 제시된 바와 같은 임의의 조합물의 용도;

3.2 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법을 위한, 상기 1.1 내지 1.6 하에 제시된 바와 같은 임의의 조합물

을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은

4.1 예를 들어, 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약으로서의, 본 발명에 따른 mTOR 억제제와 항엽산 화합물과의 조합물의 용도;

4.2 예를 들어, 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약으로서의, 본 발명에 따른 mTOR 억제제와 항엽산 화합물과의 조합물

을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은

5.1 예를 들어, 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법에 사 용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 mTOR 억제제와 항엽산 화합물과의 조합물의 용도;

5.2 예를 들어, 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 mTOR 억제제와 항엽산 화합물과의 조합물;

5.3 a) mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 조합 (예를 들어, 혼합)하는 것; 또는

b) mTOR 억제제를 제약상 허용되는 부형제와 조합 (예를 들어, 혼합)하여 제약 조성물 COMP1을 수득하고, 항엽산 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 조합 (예를 들어, 혼합)하여 제약 조성물 COMP2를 수득하고,

(i) 제약 조성물 COMP1 및 제약 조성물 COMP2를 하나의 단일 팩키지로 조합하거나, 또는

(ii) 제약 조성물 COMP1을 별도로 포장하고, 제약 조성물 COMP2를 별도로 포장하여, 제약 조성물 COMP1 및 제약 조성물 COMP2의 조합 투여를 위한 각 팩키지 지침서에 추가하는 것

을 포함하는 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조 방법

을 제공한다.

본 발명에 따른 mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 장애의 조합 치료는 단일 치료에 비해 개선점을 제공할 수 있는데, 예를 들어 단일 치 료에 비해 항엽산 화합물의 독성을 저하시키고, mTOR 억제제의 활성 또는 항엽산 화합물의 활성을 증가시킬 수 있으며, 예를 들어 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법에 사용되는 경우, 조합 치료는 상승작용적 효과를 나타낼 수 있거나, 또는 mTOR 억제제 또는 항엽산 화합물에 대한 내성을 극복할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어, 상기 2.1 내지 2.7 하에 제시된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한

6.1 상승적 치료 효과를 내기에 적절한 양의 mTOR 억제제 및 상기 양의 항엽산 화합물을 포함하는, 본 발명에 따른 조합물

6.2 치료 유효량의 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 항엽산 화합물의 치료적 유용성의 개선 방법;

6.3 치료 유효량의 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, mTOR 억제제의 치료적 유용성의 개선 방법;

6.4 상기 대상체에게 유효량의 항엽산 화합물을 유효량의 mTOR 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 항엽산 화합물의 투여와 관련된 독성을 감소시키는 방법

을 제공한다.

본원에서 사용되는 처치에는 치료 및 예방, 바람직하게는 치료가 포함된다.

예를 들어, 본 발명에 따라 제공되는 임의의 방법에서 사용하기 위한 본 발 명에 따른 조합물은, 추가로 또다른 약물 물질을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 또다른 약물 물질에는 mTOR 억제제 또는 항엽산 화합물이 아니면서, 본 발명에 의해 제공되는 용도 또는 방법에서 유익한 효과를 나타낼 수 있는 임의의 약물이 포함된다. 이러한 약물에는, 예를 들어

- 항염증성 및/또는 면역조절성 약물,

- 항암 약물

- 마취 약물

- 지사 약물

이 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은

7.1 mTOR 억제제와 항엽산 화합물과의 조합물 외에, 예를 들어 항염증성 약물, 면역조절성 약물, 항암 약물, 마취 약물 및/또는 지사 약물로부터 선택된 하나 이상의 다른 약물 물질을 포함하는, 본 발명에 의해 제공되는 방법 또는 용도를 위한 본 발명에 따른 조합물을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 의해 제공되는 방법에 있어서, 항엽산 화합물과 조합한 mTOR 억제제의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 의해 제공되는 조합물 또는 제약 조성물, 또는 제약 팩키지에 있어서, 항엽산 화합물과 조합한 mTOR 억제제의 용도를 제공한다.

본 발명의 조합물과의 조합 (예를 들어, 조합 요법)에 있어서 유용한 경향이 있는 항염증성 및/또는 면역조절성 약물에는, 예를 들어

- 칼시뉴린의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A, FK 506;

- 면역억제성을 갖는 아스코마이신(ascomycin), 예를 들어 ABT-281, ASM981;

- 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌(azathioprene); 레플루노미드(leflunomide); 미조리빈(mizoribine);

- 미코페놀산 또는 염; 예를 들어 나트륨, 미코페놀레이트 모페틸;

- 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체;

- bcr-abl 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- c-kit 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- PDGF 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 글리벡(Gleevec) (이마티닙(imatinib));

- p38 MAP 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- PKC 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 WO0238561 또는 WO0382859에 개시된 것들, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물;

- JAK3 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴(Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신(prodigiosin) 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97), KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 (CP-690,550이라고도 칭함)), 또는 WO2004052359 또는 WO2005066156에 개시된 바와 같은 화합물;

- S1P 수용체 활성의 매개체, 예를 들어 효능제 또는 조절제, 예를 들어 임의로 포스포릴화되는 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 포스포릴화되는 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

- 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 Blys/BAFF 수용체, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 수용체, IL-17 수용체, IL-23 수용체 또는 그의 리간드에 대한 모노클로날 항체;

- 기타 면역조절성 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정된 것) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y;

- 부착 분자 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제;

- MIF 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- 5-아미노살리실레이트 (5-ASA) 작용제, 예컨대 술파살라진(sulfasalazine), 아줄피딘(Azulfidine; 등록상표), 아사콜(Asacol; 등록상표), 디펜툼(Dipentum; 등록상표), 펜타사(Pentasa; 등록상표), 로와사(Rowasa; 등록상표), 카나사(Canasa; 등록상표), 콜라잘(Colazal; 등록상표), 예를 들어 메살라민(mesalamine)을 함유하는 약물; 예를 들어 헤파린과 조합된 메살라진(mesalazine);

- TNF-알파 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 TNF-알파에 결합하는 항체, 예를 들어 인플릭시맙(infliximab) (레미케이드(Remicade); 등록상표), 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide);

- 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)을 방출하는 산화질소, 예를 들어 COX-억제성 NO-공여 약물 (CINOD);

- 포스포디에스테라제, 예를 들어 PDE4B 활성의 매개체, 예컨대 억제제;

- 카스파제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- G 단백질 커플링된 수용체 GPBAR1의 매개체, 예를 들어 효능제;

- 세라마이드 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- '다기능 항염증성' 약물 (MFAID), 예를 들어 세포질 포스포리파제 A2 (cPLA2) 억제제, 예컨대 글리코스아미노글리칸에 연결된 막-고정된 포스포리파제 A2 억제제;

- 항생제, 예컨대 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 에리트로마이신(erythromycin), 테트라사이클린(tetracycline), 술폰아미드, 예컨대 술파디아진(sulfadiazine), 술프이속사졸(sulfisoxazole); 술폰, 예컨대 답손(dapsone); 플레우로무틸린(pleuromutilin), 플루오로퀴놀론, 예를 들어 메트로니다졸(metronidazole), 퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신(ciprofloxacin); 레보플록사신(levofloxacin); 프로바이오틱 및 공생 세균, 예를 들어 락토바실루스(Lactobacillus), 락토바실루스 루테리(Lactobacillus reuteri);

- 항바이러스성 약물, 예컨대 리비비린(ribivirin), 비다라빈(vidarabine), 아시클로비어(acyclovir), 간시클로비어(ganciclovir), 자나미비어(zanamivir), 오셀타미비어(oseltamivir) 인산염, 팜시클로비어(famciclovir), 아타자나비어(atazanavir), 아만타딘(amantadine), 디다노신(didanosine), 에파비렌즈(efavirenz), 포스카르넷(foscarnet), 인디나비어(indinavir), 라미부딘(lamivudine), 넬피나비어(nelfinavir), 리토나비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavir), 스타부딘(stavudine), 발라시클로비어(valacyclovir), 발간시클로비어(valganciclovir), 지도부딘(zidovudine)

이 포함된다.

본 발명의 조합물과의 조합 (예를 들어, 조합 요법)에 있어서 유용한 경향이 있는 항염증성 약물에는, 예를 들어 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (알미노프로펜(alminoprofen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 부클 록스산(bucloxic acid), 카프로펜(carprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루프로펜(fluprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 미로프로펜(miroprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 수프로펜(suprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 및 티옥사프로펜(tioxaprofen)), 아세트산 유도체 (인도메타신(indomethacin), 아세메타신(acemetacin), 알클로페낙(alclofenac), 클리다낙(clidanac), 디클로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로즈산(fenclozic acid), 펜티아작(fentiazac), 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 이속세팍(isoxepac), 옥스피낙(oxpinac), 술린닥(sulindac), 티오피낙(tiopinac), 톨메틴(tolmetin), 지도메타신(zidometacin), 및 조메피락(zomepirac)), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)), 옥시캄 (이속시캄(isoxicam), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam) 및 테녹시칸(tenoxican)), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론(pyrazolone) (아파존(apazone), 베즈피페릴론(bezpiperylon), 페프라존(feprazone), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone)); 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브(celecoxib); 포스포디에스테라제 IV형 (PDE-IV)의 억제제; 케모카인 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2, 및 CCR-3의 길항제; 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 환원 효소 억제제 (로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin) 및 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 및 기타 스타틴), 격리제 (콜레스티라민(cholestyramine) 및 콜레스티폴(colestipol)), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질(gemfibrozil), 클로피브라트(clofibrat), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 벤자피브레이트(benzafibrate)), 및 프로부콜(probucol); 항콜린제, 예컨대 무스카린성 길항제 (이프라트로퓸(ipratropium) 브로마이드); 기타 화합물, 예컨대 테오필린(theophylline), 술파살라진 및 아미노살리실레이트(aminosalicylate), 예를 들어 5-아미노살리실산 및 그의 전구약물, 항류마티스제가 포함된다.

본 발명의 조합물과의 조합 파트너로서 (예를 들어, 조합 요법에서) 유용한 경향이 있는 항암 약물에는, 예를 들어 하기 i 내지 lxxvii가 포함된다.

i. 스테로이드; 예를 들어 프레드니손(prednisone).

ii. 아데노신-키나제-억제제; 핵염기, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 핵산 대사를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 5-요오도-7-β-D-리보푸라노실로도 알려진 5-요오도투베르시딘(iodotubercidin).

iii. 보조제; 5-FU-TS 결합을 강화시킬 뿐만 아니라 알칼리성 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 류코보린(leucovorin), 레바미솔(levamisole).

iv. 부신 피질 길항제; 부신 피질의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하고, 코르티코스테로이드의 말초 대사를 변화시켜서 17-히드록시코르티코스테로이드를 감소시키는 것, 예컨대 미토탄(mitotane).

v. AKT 경로 억제제; 예컨대, 단백질 키나제 B (PKB)로도 알려진 Akt를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3H-비스[1]벤조피라노[3,4-b:6',5'-e]피란-7(7aH)-온, 13,13a-디히드로-9,10-디메톡시-3,3-디메틸-, (7aS,13aS)로도 알려진 데구엘린(deguelin); 및 1,4,5,6,8-펜타아자아세나프틸렌-3-아민, 1,5-디히드로-5-메틸-1-β-D-리보푸라노실로도 알려진 트리시리빈(triciribine).

vi. 알킬화제; DNA의 알킬화를 야기하고, DNA 분자 내의 중단뿐만 아니라 한 쌍의 가닥의 교차-결합을 일으켜서, DNA 복제 및 RNA의 전사를 방해하는 것, 예컨대 질소 머스터드(nitrogen mustard), 예를 들어 클로람부실(chlorambucil), 클로르메틴(chlormethine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 에스트라무스틴(estramustine) (엠시트(Emcyt; 등록상표)); 니트로소우레아(nitrosourea), 예컨대 카무스틴(carmustine), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신(streptozocin) (STZ, 자노사르(Zanosar; 등록상표)), BCNU; 글리아델(Gliadel); 다카르바진(dacarbazine), 메클로레타민(mechlorethamine) (예를 들어, 히드로클로라이드의 형태), 프로카르바진(procarbazine) (예를 들어, 히드로클로라이드의 형태), 티오테파(thiotepa), 테모졸로마이드(temozolomide) (테모달(TEMODAR; 등록상표)), 미토마이신(mitomycin), 알트레타민(altretamine), 부술판(busulfan), 에스 트라무스틴, 우라무스틴(uramustine). 시클로포스파미드는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN; 등록상표)으로; 이포스파미드는 홀록산(HOLOXAN; 등록상표)으로 투여될 수 있다.

vii. 맥관형성(angiogenesis) 억제제; 신생 혈관의 생성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 예를 들어 메티오닌 아미노펩티다제-2 (MetAP-2), 대식세포 염증성 단백질-1 (MIP-1알파), CCL5, TGF-베타, 리포옥시게나제, 시클로옥시게나제 및 토포이소머라제를 표적으로 하거나, 또는 간접적으로 p21, p53, CDK2 및 콜라겐 합성을 표적으로 하는 것, 예를 들어 2,4,6,8-데카테트라엔디오산, 모노[(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일] 에스테르, (2E,4E,6E,8E)-(9Cl)로 알려진 푸마질린(fumagillin); 1,4-나프탈렌디온, 5,8-디히드록시-2-[(1R)-1-히드록시-4-메틸-3-펜테닐]-(9Cl)로도 알려진 시코닌(shikonin); 벤조산, 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]로도 알려진 트라닐라스트(tranilast); 우르솔산; 수라민(suramin); 벤자미드(bengamide) 또는 그의 유도체, 탈리도마이드, TNP-470.

viii. 항-안드로겐; 정상 및 악성 전립선 조직의 성장을 자극하는 부신 및 고환 기원의 안드로겐의 작용을 차단하는 것, 예컨대 닐루타미드(nilutamide); 비칼루타미드(bicalutamide) (카소덱스(CASODEX; 등록상표)), 예를 들어 US4636505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 것.

ix. 항-에스트로겐; 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 길항작용하는 것, 예를 들어 에스트로겐 생성, 즉, 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테 론 각각을 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 아로마타제 억제제,

예를 들어 아타메스탄(atamestane), 엑스메스탄(exemestane), 포르메스탄(formestane), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 로글레티미드(roglethimide), 피리도글루테티미드(pyridoglutethimide), 트릴로스탄(trilostane), 테스토락톤(testolactone), 케토코나졸(ketokonazole), 보로졸(vorozole), 파드로졸(fadrozole), 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 토레미펜(toremifene); 비칼루타미드; 플루타미드(flutamide); 타목시펜(tamoxifen), 타목시펜 시트레이트; 타목시펜; 풀베스트란트(fulvestrant); 랄록시펜(raloxifene), 랄록시펜 히드로클로라이드. 타목시펜은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 놀바덱스(NOLVADEX; 등록상표)로 투여될 수 있고, 랄록시펜 히드로클로라이드는 에비스타(EVISTA; 등록상표)로 시판된다. 풀베스트란트는 US4659516에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있고, 파슬로덱스(FASLODEX; 등록상표)로 시판된다.

x. 항-고칼슘혈증제; 고칼슘혈증을 치료하는데 사용되는 것, 예컨대 질산갈륨(III) 수화물; 및 파미드론산 이나트륨.

xi. 항대사물질; DNA의 합성을 억제 또는 중단시켜 세포사를 일으키는 것, 예컨대 엽산, 예를 들어 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉시드(pemetrexed), 랄티트렉시드(raltitrexed); 퓨린, 예를 들어 6-머캅토퓨린, 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine); 플루다라빈(fludarabine), 티오구 아닌 (tioguanine), 6-티오구아닌, 펜토스타틴(pentostatin) (데옥시코포마이신(deoxycoformycin)); 시타라빈(cytarabine); 플렉스우리딘(flexuridine); 플루오로우라실(fluorouracil); 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘(floxuridine) (5-FUdR), 카페시타빈(capecitabine); 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아 (예를 들어, 하이드리아(Hydrea; 등록상표)); DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈(decitabine); 에다트렉세이트(edatrexate). 카페시타빈 및 젬시타빈은, 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 젤로다(XELODA; 등록상표) 및 젬자(GEMZAR; 등록상표)로 투여될 수 있다.

xii. 아폽토시스(apoptosis) 유발물질; 세포에서 세포사를 초래하는 정상적인 일련의 사건을 유발시키는, 예를 들어 아폽토시스 단백질 XIAP의 X-연결된 포유동물 억제제를 선택적으로 유발시키거나, 또는 예를 들어 BCL-xL을 하향조절하는 것, 예컨대 에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노]; 감보긱산(gambogic acid); 2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온, 2,5-디히드록시-3-운데실-(9Cl)로도 알려진 엠벨린(embelin); 삼산화비소.

xiii. 오로라(aurora) 키나제 억제제; G2/M 체크포인트로부터 유사분열성 체크포인트 및 말기 유사분열까지 내내 세포 주기의 후기 단계를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 메탄이미드아미드, N'-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-5-일]-N,N-디메틸-(9Cl)로도 알려진 비누클레인(binucleine) 2.

xiv. 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (BTK) 억제제; 인간 및 뮤린(murine) B 세포 발생을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 테레산(terreic acid).

xv. 칼시뉴린 억제제; T 세포 활성화 경로를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디클로로에테닐)-2,2-디메틸-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르로도 알려진 사이퍼메트린(cypermethrin); 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디브로모에테닐)-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르, (1R,3R)로도 알려진 델타메트린(deltamethrin); 벤젠아세트산, 4-클로로-α-(1-메틸에틸)-,시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르로도 알려진 펜발레레이트(fenvalerate); 및 티르포스틴(Tyrphostin) 8; 단, 시클로스포린(cyclosporin) 또는 FK506은 제외.

xvi. CaM 키나제 II 억제제; 인산화효소 키나제, 미오신 경사슬 키나제 및 CaM 키나제 I-IV를 포함하는 구조적으로 관련된 효소의 패밀리를 구성하는 CaM 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 5-이소퀴놀린술폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐술포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐 에스테르 (9Cl); 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시.

xvii. CD45 티로신 포스파타제 억제제; 각종 염증성 및 면역 장애의 치료에 도움이 되는, Src-족 단백질-티로신 키나제 상의 탈인산화 조절 pTyr 잔기를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)-5-니트로페닐]히드록시메틸].

xviii. CDC25 포스파타제 억제제; 종양에서 과다발현된 탈인산화 시클린-의존성 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스[(2-히드록시에틸)티오].

xix. CHK 키나제 억제제; 항아폽토시스성 단백질 Bcl-2의 과다발현을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 탈브로모히메니알디신(debromohymenialdisine). CHK 키나제 억제제의 표적은 CHK1 및/또는 CHK2이다.

xx. 제니스테인(genistein), 올로뮤신(olomucine) 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 조절제; 예컨대 4H-1-벤조피란-4-온, 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)로도 알려진 다이드제인(daidzein); 이소-올로뮤신, 및 티르포스틴 1.

xxi. 시클로옥시게나제 억제제; 예를 들어 효소 cox-2 (시클로옥시게나제-2)를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 Cox-2 억제제, 예컨대 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸); 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX; 등록상표)), 로페콕시브(rofecoxib) (바이옥스(VIOXX; 등록상표)), 에토리콕시브(etoricoxib), 발데콕시브(valdecoxib); 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브(lumiracoxib); 및 셀레콕시브.

xxii. cRAF 키나제 억제제; TNF에 의해 유발된 E-셀렉틴 및 혈관 부착 분자-1의 상향조절을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3-(3,5-디브로모-4-히드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디히드로인돌-2-온; 및 벤즈아미드, 3-(디 메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]. Raf 키나제는 세포 분화, 증식 및 아폽토시스에서 세포외 신호-조절 키나제로서 중요한 역할을 한다. cRAF 키나제 억제제의 표적으로는 RAF1이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxiii. 시클린 의존성 키나제 억제제; 포유동물 세포 주기의 조절 역할을 하는 시클린 의존성 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 N9-이소프로필-올로뮤신; 올로뮤신; 벤조산, 2-클로로-4-[[2-[[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-6-일]아미노]-(9Cl)로도 알려진 퓨르발라놀(purvalanol) B; 로스코비틴(roscovitine); 2H-인돌-2-온, 3-(1,3-디히드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-디히드로-(9Cl)로도 알려진 인디루빈(indirubin); 인돌로[3,2-d][1]벤즈아제핀-6(5H)-온, 9-브로모-7,12-디히드로-(9Cl)로도 알려진 켄폴론(kenpaullone); 1-부탄올, 2-[[6-[(3-클로로페닐)아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-2-일]아미노]-3-메틸-, (2R)-(9Cl)로도 알려진 퓨르발라놀 A; 인디루빈-3'-모노옥심. 세포 주기 진행은 시클린 의존성 키나제 (Cdk) 및 시클린의 활성화 및 이후의 불활성화를 포함하는 일련의 순차적 사건에 의해 조절된다. Cdk는 그들의 조절성 하위단위인 시클린에 결합함으로써 활성 헤테로이량체성 복합체를 형성하는 세린/트레오닌 키나제 군이다. 시클린 의존성 키나제 억제제의 표적의 예로는 CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3베타 및 ERK가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxiv. 시스테인 프로테아제 억제제; 포유동물 세포 전환 및 아폽토시스에서 중대한 역할을 하는 시스테인 프로테아제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하 는 것, 예컨대 4-모르폴린카르복스아미드,N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸].

xxv. DNA 삽입물질(intercalator); DNA에 결합하고, DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 것, 예컨대 플리카마이신(plicamycin), 닥티노마이신(dactinomycin).

xxvi. DNA 가닥 브레이커(breaker); DNA 가닥 절단을 야기하며, DNA 합성을 억제하고, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 것, 예컨대 블레오마이신(bleomycin).

xxvii. E3 연결효소 억제제; 프로테아좀에서의 분해를 위해 표지되는 유비퀴틴 사슬의 단백질로의 전이를 억제하는 E3 연결효소를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)술파닐아미드.

xxviii. 내분비성 호르몬; 남성에서는 주로 뇌하수체에 작용하여 호르몬을 억제시키며, 그 최종적인 효과는 테스토스테론을 거세 수준까지 감소시키는 것이고; 여성에서는 난소 에스트로겐 및 안드로겐 합성 둘 다를 억제하는 것, 예컨대 류프롤리드(leuprolide); 메게스트롤(megestrol), 메게스트롤 아세테이트.

xxix. 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 족 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나, EGF 또는 EGF-관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 특히 WO 9702266 (예를 들어, 실시예 39의 화합 물), EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 및, 특히 WO9630347 (예를 들어, CP 358774로 알려진 화합물), WO9633980 (예를 들어, ZD 1839로 알려진 화합물); 및 WO 9503283 (예를 들어, ZM105180으로 알려진 화합물)에 포괄적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 이중 작용성 티로신 키나제 억제제 (ErbB1 및 ErbB2) 라파티닙(lapatinib) (GSK572016), 예를 들어 라파티닙 디토실레이트; 파니투주맙(panituzumab), 트라스투주맙(trastuzumab) (허셉틴 (HERCEPTIN; 등록상표), 세툭시맙(cetuximab), 이레사(IRESSA), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (예를 들어, WO03013541에 개시된 것), 에를로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib). 에를로티닙은 시판되는 형태, 예를 들어 타세바 (TARCEVA; 등록상표)로, 그리고 게피티닙은 ABX-EGFR을 비롯한 상피 성장 인자 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체인 이레사(등록상표)로 투여될 수 있다.

xxx. EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제; 예컨대 티르포스틴 23, 티르포스틴 25, 티르포스틴 47, 티르포스틴 51 및 티르포스틴 AG 825를 비롯한 EGFR 키나제 억제제; 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-페닐-(2E); 티르포스틴 Ag 1478; 라벤두스틴(lavendustin) A; 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐)메틸렌]-, (αZ); 예를 들어, EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 46이 포함된다. 티르포스틴 46을 비롯한 PDGFR 티로신 키나제 억제제. EGFR 키나제 억제제의 표적으로는 구아닐릴 시클라제 (GC-C) HER2, EGFR, PTK 및 튜불린이 포함된다.

xxxi. 파르네실전이효소 억제제; Ras 단백질을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 a-히드록시파르네실포스폰산; 부탄산, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-메르캅토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸술포닐)-, 1-메틸에틸 에스테르, (2S); 마뉴마이신(manumycin) A; L-744,832 또는 DK8G557, 티피파닙(tipifarnib) (R115777), SCH66336 (로나파닙(lonafarnib)), BMS-214662,

xxxii. Flk-1 키나제 억제제; Flk-1 티로신 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-히드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(3-페닐프로필)-(2E). Flk-1 키나제 억제제의 표적으로는 KDR이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxxiii. 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3) 억제제; 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3)을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 인디루빈-3'-모노옥심. 고도로 보존되고, 편재적으로 발현된 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK-3; tau 단백질 키나제 I)은 다양한 세포 과정의 신호전달 캐스케이드에 관련되어 있으며, 이것은 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분화, 미세소관 집합/분리(assembly/disassembly) 및 아폽토시스를 비롯한 다양한 배열의 세포 기능의 조절에 관련된 것으로 밝혀진 단백질 키나제이다.

xxxiv. 히스톤 탈아세틸라제 (HDAC) 억제제; 히스톤 탈아세틸라제를 억제하 고 항증식 활성을 보유한 것, 예컨대 WO0222577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염; 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA); [4-(2-아미노-페닐카르바모일)-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록사미드(pyroxamide), 트리코스타틴(trichostatin) A, 옥삼플라틴(oxamflatin), 아피시딘(apicidin), 뎁시펩티드(depsipeptide); 데퓨데신(depudecin); 트라폭신(trapoxin), HC 독소 (시클로[L-알라닐-D-알라닐-(αS,2S)-α-아미노-η-옥소옥시란옥타노일-D-프롤릴] (9Cl)로도 알려짐); 나트륨 페닐부티레이트, 수베로일 비스-히드록삼산; 트리코스타틴 A, BMS-27275, 피록사미드, FR-901228, 발프로산.

xxxv. HSP90 억제제; HSP90의 내재성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것. HSP90의 내재성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신-관련 화합물; 라디시콜(radicicol) 및 HDAC 억제제이다. HSP90 억제제의 다른 예로는 겔다나마이신, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)이 포함된다. HSP90 억제제의 잠재적인 간접적 표적으로는 FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5^*3 및/또는 NQ01^*2가 포함된다. 닐로티닙(Nilotinib)이 BCR-ABL 티로신 키나제 억제제의 예시이다.

xxxvi. I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK); NF-카파B를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-(2E).

xxxvii. 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 미세소관-연관 단백질 및 S6 키나제의 활성을 조절하는 것, 예컨대 히드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산, LY294002.

xxxviii. c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제; Jun N-말단 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 피라졸안트론 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트. 세린-관련 단백질 키나제인 Jun N-말단 키나제 (JNK)는 c-Jun 및 ATF2의 인산화 및 활성화와 관련되어 있고, 대사, 성장, 세포 분화 및 아폽토시스에서 상당한 역할을 한다. JNK 키나제 억제제에 대한 표적으로는 DNMT가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxxix. 미세소관 결합제; 유사분열성 및 간기 세포 기능에 필수적인 미세소관 네트워크를 분열시킴으로써 작용하는 것, 예컨대 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴(vinblastine), 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴(vincristine), 빈크리스틴 황산염; 빈데신(vindesine); 비노렐빈(vinorelbine); 탁산(taxane), 예를 들어 도세탁셀(docetaxel); 파클리탁셀(paclitaxel); 디스코더몰리드(discodermolide); 콜히친(colchicine), 에포틸론(epothilone) 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체. 파클리탁셀은 탁솔(TAXOL; 등록상표)로; 도세탁셀은 탁소텔(TAXOTERE; 등록상표)로; 빈블라스틴 황산염은 빈블라스틴 알.피(VINBLASTIN R.P; 등록상표)로; 그리고 빈크리스틴 황산염은 파미스틴(FARMISTIN; 등록상표)으로 시판된다. 또한, 일반적 형태의 파클리탁셀뿐만 아니라 다양한 투여 형태의 파클리탁셀이 포함된다. 일반적 형태의 파클리탁셀로는 베탁솔올 히드로클로라이드가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 파클리탁셀의 다양한 투여 형태로는 아브락산(ABRAXANE; 등록상표), 온크솔(ONXOL; 등록상표), 사이토탁스(CYTOTAX; 등록상표)로 시판되는 알부민 나노입자 파클리탁셀이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 예를 들어, US5010099에 개시된 디스코더몰리드를 얻을 수 있다. 또한, US6194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461 및 WO0031247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 특히 에포틸론 A 및/또는 B가 바람직하다.

xl. 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제-억제제; 미토겐-활성화 단백질을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시. 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제는 다양한 세포외 자극에 반응하여 활성화되고, 세포 표면으로부터 핵으로의 신호전달을 매개하는 단백질 세린/트레오닌 키나제 군이다. 이들은 염증, 아폽토시스성 세포사, 발암성 전환, 종양 세포 침윤 및 전이를 비롯한 여러 가지 생리 및 병리학적 세포 현상을 조절한다.

xli. MDM2 억제제; MDM2 및 p53 종양 저해제의 상호작용을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘.

xlii. MEK 억제제; MAP 키나제 MEK의 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 소라페닙(sorafenib), 예를 들어 넥사바(Nexavar; 등록상표) (소라페닙 토실레이트), 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-(아미노페닐)티오]메틸렌]. MEK 억제제의 표적으로는 ERK가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. MEK 억제제의 간접적 표적으로는 시클린 D1이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xliii. 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제 (MMP) 억제제; 종양 주위의 조직 구조의 감소를 조장하고, 종양 성장, 맥관형성 및 전이를 조장하는데 관련된 효소 MMP-2 및 MMP-9를 비롯한, 폴리펩티드 결합의 가수분해를 선택적으로 촉진시키는 프로테아제 효소 부류를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 부탄디아미드, N-4-히드록시-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-2-펜틸-, (2R)-(9Cl)로도 알려진 악티노닌(actinonin); 에피갈로카테킨 갈레이트; 콜라겐 펩티드모방 및 비-펩티드모방 억제제; 테트라시클린 유도체, 예를 들어, 히드록사메이트 펩티드모방 억제제인 바티마스타트(batimastat); 및 그의 경구-생체이용가능한 유사체인 마리마스타트(marimastat), 프리노마스타트(prinomastat), 메타스타트(metastat), 네오바스타트(neovastat), 타노마스타트(tanomastat), TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B 또는 AAJ996. MMP 억제제의 표적으로는 폴리펩티드 디포르밀라제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xliv. NGFR 티로신-키나제-억제제; 신경 성장 인자 의존성 p140^c ^- ^trk 티로신 인산화를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 티르포스틴 AG 879. NGFR 티로신-키나제-억제제의 표적으로는 HER2, FLK1, FAK, TrkA 및/또는 TrkC가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 간접적 표적은 RAF1의 발현을 억제한다.

xlv. SAPK2/p38 키나제 억제제를 비롯한 p38 MAP 키나제 억제제; p38-MAPK (MAPK 족 구성원임)를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]. SAPK2/p38 키나제 억제제의 예로는 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. MAPK 족 구성원은 티로신 및 트레오닌 잔기의 인산화에 의해 활성화된 세린/트레오닌 키나제이다. 상기 키나제는 중요한 세포 반응, 예컨대 아폽토시스 및 염증 반응의 조절에 관련되는 것으로 여겨지는 다수의 세포 스트레스 및 염증성 자극에 의해 인산화 및 활성화된다.

xlvi. p56 티로신 키나제 억제제; p56 티로신 키나제 (T-세포 발생 및 활성화에서 중요한 림프-특이적 src 족 티로신 키나제인 효소임)를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-안트라센카르복스알데히드, 9,10-디히드로-3-히드록시-1-메톡시-9,10-디옥소로도 알려진 담나칸탈(damnacanthal), 티르포스틴 46. p56 티로신 키나제 억제제의 표적으로는 Lck가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. Lck는 CD4, CD8의 세포질 도메인 및 IL-2 수용체의 베타-사슬과 관련이 있고, TCR-매개 T-세포 활성화의 가장 초기 단계들에 연관된 것으로 여겨진다.

xlvii. PDGFR 티로신 키나제 억제제; C-kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 족 중 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 것. PDGFR 티로신 키나제 억제제 (예컨대, 티르포스틴 AG 1296; 티르포스틴 9; 1,3-부타디엔-1,1,3-트리카르보니트릴,2-아미노-4-(1H-인돌-5-일); N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, 이레사(등록상표))의 표적의 예로는 PDGFR, FLT3 및/또는 c-KIT가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. PDGF는 세포 증식, 화학주성, 및 정상 세포에서뿐만 아니라 다양한 질환 상태, 예컨대 암, 아테롬성 동맥경화증, 및 섬유성 질환에서의 생존을 조절하는데 중요한 역할을 한다. PDGF 족은 2개의 수용체 티로신 키나제에 달리 결합하여 그의 세포 효과를 발휘하는 이량체성 동종형(isoform)(PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC 및 PDGF-DD)으로 구성된다. PDGFR-α 및 PDGFR-β의 분자량은 각각 170 및 180 kDa 정도이다.

xlviii. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제; PI 3-키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3H-푸로[4,3,2-de]인데노[4,5-h]-2-벤조피란-3,6,9-트리온, 11-(아세틸옥시)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-옥타히드로-1-(메톡시메틸)-9a,11b-디메틸-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9Cl)로도 알려진 워트마닌(wortmannin); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온; 케르세틴(quercetin), 케르세틴 2수화물. PI 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유 사 성장 인자, 상피 성장 인자, 콜로니-자극 인자 및 간세포 성장 인자를 비롯한 다수의 호르몬 및 성장 인자 자극에 반응하여 증가하는 것으로 나타났고, 세포 성장 및 전환에 관련된 과정에 관여해 왔다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 표적의 예로는 Pi3K가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xlix. 포스파타제 억제제; 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 칸타리드산; 칸타리딘; 및 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-(E). 포스파타제는 포스포릴기를 제거하고, 단백질을 그 본래의 탈인산화된 상태로 복구시킨다. 따라서, 인산화-탈인산화 주기를 분자 "온-오프(on-off)" 스위치라고 볼 수 있다.

l. 백금제(platinum agent); 백금을 함유하고, DNA 분자의 가닥내 및 가닥간 교차결합을 형성하여 DNA 합성을 억제하는 것, 예컨대 카르보플라틴(carboplatin); 시스플라틴(cisplatin); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 시스플라티넘(cisplatinum); 사트라플라틴(satraplatin), 및 ZD0473, BBR3464와 같은 백금제. 카르보플라틴은 예를 들어 시판되는 형태로, 예를 들어 카르보플랏(CARBOPLAT; 등록상표)으로, 옥살리플라틴은 엘록사틴(ELOXATIN; 등록상표)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

li. PP1 및 PP2 억제제 및 티로신 포스파타제 억제제를 비롯한 단백질 포스파타제 억제제; 단백질 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것. PP1 및 PP2A 억제제의 예로는 칸타리드산 및/또는 칸타리딘이 포함된다. 티로신 포스파타제 억제제의 예로는 L-P-브로모테트라미솔 옥살레이트; 2(5H)-푸라논, 4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R); 및 벤질포스폰산이 포함되 지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "PP1 또는 PP2 억제제"라는 용어는 Ser/Thr 단백질 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. PP1을 비롯한 I형 포스파타제는 억제제-1 (I-1) 및 억제제-2 (I-2)로 알려진 2종의 열-안정성 단백질에 의해 억제될 수 있다. 이들은 바람직하게는 인산화효소 키나제의 하위단위를 탈인산화시킨다. II형 포스파타제는 자발적 활성형 (PP2A), CA² ⁺-의존성 (PP2B), 및 Mg² ⁺-의존성 (PP2C) 부류의 포스파타제로 세분된다.

본원에 사용되는 바와 같은 "티로신 포스파타제 억제제"라는 용어는 티로신 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 포스파타제 (PTP)는 포스파타제 족에 비교적 최근에 추가되었다. 이들은 단백질의 인산화된 티로신 잔기로부터 인산염 기를 제거한다. PTP는 다양한 구조적 특성을 나타내며, 세포 증식, 분화, 세포 부착 및 운동성, 및 세포골격 기능의 조절에서 중요한 역할을 한다. 티로신 포스파타제 억제제의 표적의 예로는 알칼리성 포스파타제 (ALP), 헤파라나제, PTPase, 및/또는 전립선 산 포스파타제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lii. PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제: 본원에 사용되는 바와 같은 "PKC 억제제"라는 용어는 단백질 키나제 C뿐만 아니라 그의 동종효소를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 편재성 인지질-의존성 효소인 단백질 키나제 C (PKC)는 세포 증식, 분화 및 아폽토시스와 연관된 신호전달 에 관여한다. PKC 억제제의 표적의 예로는 MAPK 및/또는 NF-카파B가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. PKC 억제제의 예로는 1-H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일); 비스인돌릴말레이미드 IX; 4-옥타데센-1,3-디올, 2-아미노-, (2S,3R,4E)-(9Cl)로 알려진 스핑고신; 9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-1-온으로 알려진 스타우로스포린(staurosporine), 스타우로스포린 유도체, 예컨대 EP0296110에 개시된 것, 예를 들어 미도스타우린(midostaurin); 2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-11-(메틸아미노)-, (9S,10R,11R,13R)-(9Cl); 티르포스틴 51; 및 페난트로[1,10,9,8-opqra]페릴렌-7,14-디온, 1,3,4,6,8,13-헥사히드록시-10,11-디메틸-, 입체이성질체 (6Cl,7Cl,8Cl,9Cl)로도 알려진 히페리신(hypericin), UCN-01, 사핀골(safingol), BAY 43-9006, 브라이오스타틴(bryostatin) 1, 페리포신(perifosine); 일모포신(llmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 사용되는 바와 같은 "PKC 델타 키나제 억제제"라는 용어는 PKC의 델타 동종효소를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 델타 동종효소는 통상적인 PKC 동종효소이며, Ca²⁺-의존성이다. PKC 델타 키나제 억제제의 예로는 2-프로펜-1-온, 1-[6-[(3-아세틸-2,4,6-트리히드록시-5-메틸페닐)메틸]-5,7-디히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-일]-3-페닐-, (2E)-(9Cl)로도 알려진 로틀레린(Rottlerin)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

liii. 폴리아민 합성 억제제; 폴리아민 스페르미딘을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 (-)-2-디플루오로메틸오르니틴으로도 알려진 DMFO; N1, N12-디에틸스페르민 4HCl. 폴리아민 스페르미딘 및 스페르민은, 그들의 정확한 작용 기작은 불분명하지만, 세포 증식에서 극히 중요한 것이다. 종양 세포는 생합성 효소의 증가된 활성 및 향상된 폴리아민 풀(pool)에 의해 반영되는 변경된 폴리아민 항상성을 갖는다.

liv. 프로테오좀 억제제; 프로테아좀을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 아클라시노마이신(aclacinomycin) A; 글리오톡신(gliotoxin); PS-341; MLN 341; 보르테조밉(bortezomib); 벨케이드(velcade). 프로테오좀 억제제의 표적의 예로는 O(2)(-)-생성 NADPH 산화효소, NF-카파B, 및/또는 파르네실전이효소, 게라닐전이효소 I이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lv. PTP1B 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제인, PTP1B를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-,(E).

lvi. SRC 족 티로신 키나제 억제제; Syk 티로신 키나제 억제제; 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제를 비롯한 단백질 티로신 키나제 억제제.

본원에 사용되는 바와 같은 "단백질 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 단백질 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 키나제 (PTK)는 세포 증식, 분화, 대사, 이동 및 생존의 조절에서 중요한 역할을 한다. 이들은 수용체 PTK 및 비-수용체 PTK로 분류된다. 수 용체 PTK는 막횡단 분절을 갖는 단일 폴리펩티드 사슬을 함유한다. 상기 분절의 세포외 말단은 고친화성 리간드-결합 도메인을 함유하는 반면, 세포질 말단은 촉매적 코어 및 조절 서열을 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 표적의 예로는 ERK1, ERK2, 브루톤 티로신 키나제 (Btk), JAK2, ERK½, PDGFR, 및/또는 FLT3이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 간접적 표적의 예로는 TNF알파, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, 및/또는 E-셀렉틴이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 AG 126; 티르포스틴 Ag 1288; 티르포스틴 Ag 1295; 겔다나마이신; 및 제니스테인이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

비-수용체 티로신 키나제로는 Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, 및 Syk 족의 구성원이 포함된다. 이들은 세포질 내뿐만 아니라 핵 내에 위치한다. 이들은 독특한 키나제 조절, 기질 인산화, 및 기능을 나타낸다. 또한, 상기 키나제의 탈조절화는 여러 인간 질환과 연관되어 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "SRC 족 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 SRC를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. SRC 족 티로신 키나제 억제제의 예로는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 1-(1,1-디메틸에틸)-3-(1-나프탈레닐)-(9Cl)로도 알려진 PP1; 및 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl)로도 알려진 PP2가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "Syk 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 Syk를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. Syk 티로신 키나 제 억제제에 대한 표적의 예로는 Syk, STAT3, 및/또는 STAT5가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. Syk 티로신 키나제 억제제의 예로는 1,2-벤젠디올, 4-[(1E)-2-(3,5-디히드록시페닐)에테닐]-(9Cl)로도 알려진 피세아타놀(piceatannol)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "야누스(Janus) (JAK-2 및/또는 JAK-3) 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 야누스 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 야누스 티로신 키나제 억제제는 항-혈전, 항-알레르기 및 면역억제 특성을 갖는 항백혈병제로 제시된다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 표적으로는 JAK2, JAK3, STAT3가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 간접적 표적으로는 CDK2가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 AG 490; 및 2-나프틸 비닐 케톤이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

c-Abl 족 구성원 및 그들의 유전자 융합 산물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물로는 예를 들어 PD180970; AG957; 또는 NSC 680410이 포함된다.

lvii. 레티노이드; 레티노이드 의존성 수용체를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 이소트레티노인, 트레티노인, 알리트레티노인, 벡사로텐.

lviii. RNA 중합효소 II 연장 억제제; CHO 세포 내에서 인슐린-자극 핵 및 세포질 p70S6 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 카세인 키나제 II에 대해 의존성일 수 있는 RNA 중합효소 II 전사를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 및 소 난모세포에서 배아 소포 붕괴를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 예컨대 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미다졸.

lvix. 세린/트레오닌 키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 것, 예컨대 2-아미노퓨린. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 표적의 예로는 dsRNA-의존성 단백질 키나제 (PKR)가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 간접적 표적의 예로는 MCP-1, NF-카파B, elF2알파, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, 에리트로포이에틴 및/또는 CYP1A1이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lx. 스테롤 생합성 억제제; 스테롤, 예컨대 콜레스테롤의 생합성을 억제하는 것, 예컨대 테르비나딘(terbinadine). 스테롤 생합성 억제제에 대한 표적의 예로는 스쿠알렌 에폭시다제 및 CYP2D6이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lxi. 토포이소머라제 억제제; 토포이소머라제 I 억제제 및 토포이소머라제 II 억제제를 비롯한 것. 토포이소머라제 I 억제제의 예로는 토포테칸(topotecan), 지마테칸(gimatecan), 이리노테칸(irinotecan), 캄토테칸(camptothecan) 및 그의 유사체, 9-니트로캄토테신 및 마크로분자 캄토테신 콘쥬게이트인 PNU-166148 (WO9917804에서 화합물 A1); 10-히드록시캄토테신, 예를 들어 그 아세테이트 염; 이다루비신(idarubicin), 예를 들어 그 히드로클로라이드; 이리노테칸, 예를 들어 그 히드로클로라이드; 에토포시드(etoposide); 테니포시드(teniposide); 토포테칸, 토포테칸 히드로클로라이드; 독소루비신(doxorubicin); 에피루비신(epirubicin), 에피루비신 히드로클로라이드; 미톡산트론(mitoxantrone), 미톡산트론, 예를 들어 그 히드로클로라이드; 다우노루비신(daunorubicin), 다우노루비신 히드로클로라이드, 발루비신(valrubicin), 다사티닙(dasatinib) (BMS-354825)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄토사르(CAMPTOSAR; 등록상표)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN; 등록상표)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "토포이소머라제 II 억제제"라는 용어로는 안트라시클린, 예컨대 리포좀성 제형, 예를 들어, 캘릭스(CAELYX; 등록상표)를 비롯한 독소루비신, 리포좀성 제형, 예를 들어, 다우노좀(DAUNOSOME; 등록상표)을 비롯한 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신(nemorubicin); 안트라퀴논, 미톡산트론 및 로속산트론(losoxantrone); 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 에토포시드는 에토포포스(ETOPOPHOS; 등록상표)로, 테니포시드는 VM 26-브리스톨(BRISTOL; 등록상표)로, 독소루비신은 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN; 등록상표) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN; 등록상표)으로, 에피루비신은 파모루비신(FARMORUBICIN; 등록상표)으로, 이다루비신은 자베도스(ZAVEDOS; 등록상표)로, 그리고 미톡산트론은 노반트론(NOVANTRON; 등록상표)으로 시판된다.

lxii. VEGFR 티로신 키나제 억제제; 정상적 및 병적 맥관형성의 조절에 관여하는 공지의 맥관형성 성장 인자 및 사이토킨을 표적화하고, 감소시키고/거나 억제 하는 것. VEGF 족 (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) 및 그들의 상응하는 수용체 티로신 키나제 [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), 및 VEGFR-3 (Flt-4)]는 맥관형성 및 림프관형성 과정의 복합적인 면을 조절하는데 주요한 필수적 역할을 한다. VEGFR 티로신 키나제 억제제의 예로는 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논이 포함된다. VEGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하거나, VEGF 수용체를 억제하거나 VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO9835958 (예를 들어, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸) 프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트)에, 또는 WO0009495, WO0027820, WO0059509, WO9811223, WO0027819 및 EP0769947에 포괄적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 엠. 프레웨트(M. Prewett) 등에 의해 문헌 [Cancer Research 59 (1999) 5209-5218]에, 에프. 원(F. Yuan) 등에 의해 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996]에, 지. 주(Z. Zhu) 등에 의해 문헌 [Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214]에, 그리고 제이. 모덴티(J. Mordenti) 등에 의해 문헌 [Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에; WO0037502 및 WO9410202에 기재된 것들; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재된 안지오스타틴(Angiostatin); 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재된 엔도스타틴(Endostatin); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474 (반데타닙(vandetanib)); SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 RhuMab (베바시주 맙(bevacizumab))이다. 항체는, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2종 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 절편을 의미한다. 예를 들어 VEGF-R2 억제제의 예로는 악시티닙(axitinib)이 포함된다.

lxiii. 고나도렐린 효능제, 예컨대 아바렐릭스(abarelix), 고세렐린(goserelin), 고세렐린 아세테이트,

lxiv. 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 예컨대 레티노산, 알파-, 감마- 또는 8-토코페롤 또는 알파-, 감마- 또는 8-토코트리에놀,

lxv. 비스포스포네이트, 예를 들어 에티드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산,

lxvi. 황산헤파란 분해를 저해하는 헤파라나제 억제제, 예를 들어 PI-88,

lxvii. 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파.

lxviii. 텔로메라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴(telomestatin).

lxix. 카테콜-O-메틸 전이효소의 억제제와 같은 매개체, 예를 들어 엔타카폰(entacapone).

lxx. 이스피네십(ispinesib), 수니티닙(sunitinib) (SU11248), 디에틸스틸베스트롤 (DES), BMS224818 (LEA29Y).

lxxi. 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예컨대 옥트레오티드(octreotide) (산도스타틴(Sandostatin; 등록상표) 또는 산도스타틴 LAR(등록상 표)).

lxxii. 성장 호르몬-수용체 길항제, 예컨대 페그비소만트(pegvisomant), 필그라스팀(filgrastim) 또는 페그필그라스팀, 또는 인터페론 알파,

lxxiii. 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈병 (AML) 치료에 유용한 것, 예컨대 알렘투주맙(alemtuzumab) (캄파스(Campath; 등록상표)), 리툭시맙(rituximab) (리툭산(Rituxan; 등록상표)), 젬투주맙(gemtuzumab) (오조가마이신(ozogamicin), 마일로타그(Mylotarg; 등록상표)), 에프라투주맙(epratuzumab),

lxxiv. 알트레타민(altretamine), 암사크린(amsacrine), 아스파라기나제(asparaginase) (엘스파(Elspar; 등록상표), 데니류킨(denileukin) 디프티톡스, 마소프로콜(masoprocol), 페가스파가제(pegaspargase),

lxxv. 포스포디에스테라제 억제제, 예를 들어 아나그렐리드(anagrelide) (아그릴린(Agrylin; 등록상표), 자그리드(Xagrid; 등록상표)),

lxxvi. 암 백신, 예컨대 MDX-1379,

lxxvii. 메틸말론산 저하제 (예를 들어, WO2002002093 참고).

임의로 또다른 약물 물질과 조합된 본 발명의 조합물을 이용한 암 치료는 방사능요법과 결합될 수 있다. 임의로 또다른 약물 물질과 조합된 본 발명의 조합물을 이용한 암 치료는 2차 치료, 예를 들어 또다른 항암 약물 또는 다른 암 요법을 이용한 후속 치료일 수 있다.

본 발명의 조합물과의 조합 파트너로서 (예를 들어, 조합 요법에서) 유용한 경향이 있는 마취제에는, 예를 들어 에탄올, 부피바카인(bupivacaine), 클로로프로 카인(chloroprocaine), 레보부피바카인(levobupivacaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 프로카인(procaine), 로피바카인(ropivacaine), 테트라카인(tetracaine), 데스플루란(desflurane), 이소플루란(isoflurane), 케타민(ketamine), 프로포폴(propofol), 세보플루란(sevoflurane), 코데인(codeine), 펜타닐(fentanyl), 히드로모르폰(hydromorphone), 마카인(marcaine), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 옥시코돈(oxycodone), 레미펜타닐(remifentanil), 수펜타닐(sufentanil), 부토파놀(butorphanol), 날부핀(nalbuphine), 트라마돌(tramadol), 벤조카인(benzocaine), 디부카인(dibucaine), 에틸 클로라이드, 자일로카인(xylocaine) 및 페나조피리딘(phenazopyridine)이 포함된다.

본 발명의 조합물과의 조합 파트너로서 (예를 들어, 조합 요법에서) 유용한 경향이 있는 지사 약물 물질에는, 예를 들어 디페녹실레이트, 로페라마이드(loperamide), 코데인이 포함된다.

예를 들어, 본 발명에 따른 조합물은 메틸말론산 저하제 (예를 들어, WO2002002093 참고)와의 조합에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물은 백금 화합물, 예를 들어 시스플라틴과의 조합에 사용될 수 있다.

기타 약물 물질은 유리 형태로, 염 형태로, 예를 들어 제약상 허용되는 염 형태로, 임의로 용매화물의 형태로, 임의로 제약상 허용되는 전구약물 (예를 들어, 카르복실산 함유 약물 물질의 카르복실산 유도체, 예컨대 제약상 허용되는 카르복실산 에스테르)의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물 물질은 순수한 이성 질체의 형태이거나, 또는 이성질체가 존재할 수 있는 경우, 임의의 이성질체의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 조합물이 또다른 약물 물질과 조합되어 투여되는 경우, 병용-투여되는 다른 약물 물질의 투여량은, 물론 사용되는 병용-약물의 유형, 사용되는 구체적인 약물, 치료되는 질병에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 다른 약물 물질의 공급자에 의해 제공되는 투여량과 유사한 투여량이 적합할 수 있다. 또다른 약물 물질의 적합한 투여는, 적합하게는 예를 들어 문헌이나 인터넷에서 구체적인 약물에 대해 지시되어 있는 것에 따라, 예를 들어 그와 유사하게 수행될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "독성"은 항엽산제의 투여와 관련된 독성 현상을 지칭하는 것이며, 예를 들어 문헌 ["Antifolate Drugs in Cancer Therapy", Humana Press], 예를 들어 문헌 ["Book review - Antifolate Drugs in Cancer Therapy by Ann L. Jackman. Author: Nair M.G.1. Source: Drug Discovery Today, Volume 4, Number 11, 1999"]를 참고한다.

방법

인간 종양 이종이식 모델에서의 화합물의 향종양 효능에 대한 mTOR 억제제의 효과를 평가하기 위해, 인간 MX-1 유방 암종을 갖는 암컷 누드 마우스를 항엽산 화합물 (예를 들어, 화학식 IUS5344932의 화합물) 단독으로 처리하거나, 또는 mTOR 억제제와 조합하여 처리할 수 있다.

동물을 멸균된 표준 실험실 사료 및 멸균된 물로 자유롭게 식이하도록 할 수 있다. 공여체 종양으로부터 수득한 인간 MX-1 종양 세포 (5x10⁶)를 8주 내지 10주령의 암컷 누드 마우스의 대퇴부에 피하로 이식할 수 있다. 종양 세포 이식 후 제7일부터, 동물에게 화학식 IUS5344932의 화합물 (100 mg/kg 또는 150 mg/kg)을 복강내 주사에 의해 1일 1회 처리하기 시작하여, 제7일에서 제11일까지, 그리고 제14일에서 제18일까지 화학식 IUS5344932의 화합물을 단독으로 처리하거나, 또는 mTOR 억제제 (경구 처리, 1 내지 30 mg/kg)와 함께 처리하였다.

실험 진행 동안 매주 2회 종양 부피를 측정하여 종양 반응을 모니터링할 수 있다. 종양 부피 측정과 동시에 체중을 측정함으로써 독성을 모니터링할 수 있다. 처리군 종양 및 대조군 종양이 1000 mm에 이르는데 걸린 날수의 차이가 종양 증식 지연을 의미한다.

인간 MX-1 유방 암종 이종이식물을 화학식 IUS5344932의 화합물 100 mg/kg 및 150 mg/kg의 투여량으로 처리하면, 그에 반응하여 각각 17일 및 21일의 종양 증식 지연을 일으킨다. 화학식 IUS5344932의 화합물과 동일한 스케줄로, 동물에게 5 mg/kg 및 20 mg/kg의 두가지 투여량으로 단독 투여된 mTOR 억제제는 수일의 종양 증식 지연을 일으킬 수 있다.

화학식 IUS5344932의 화합물의 조합물을 동시 조합 처방계획으로서 mTOR 억제제와 함께 투여하거나, 화학식 IUS5344932의 화합물 투여 전에 mTOR 억제제를 투여하거나, 또는 mTOR 억제제의 투여 전에 화학식 IUS5344932의 화합물을 투여할 수 있다. mTOR 억제제와 조합하여 화학식 IUS5344932의 화합물을 투여하면 종양 증식 의 지연을 감소시킬 수 있다.

각 치료 처방계획에 대한 독성의 일반적인 척도로서 체중을 이용할 수 있다. 체중 감소 패턴은, 제7일에서 제11일까지, 그리고 제14일에서 제18일까지의 치료 기간 동안에 체중이 감소되고, 그 기간 사이 2일 동안에 약간의 체중이 회복되는 치료 처방계획을 반영하는 것일 수 있다. 화학식 IUS5344932의 화합물로 인한 체중 감소는 투여량 의존적일 수 있으나, 종합적으로 무시할 만하다. 화학식 IUS5344932의 화합물 및 mTOR 억제제로 처리한 동물은 실험 기간 동안 체중이 증가할 수 있다.

화학식 IUS5344932의 화합물 및 mTOR 억제제를 투여하는 시간은 달라질 수 있다.

임상 시험

화합물 A와 페메트렉시드의 표준 치료 처방계획의 조합 연구는, 이전에 1차 화학요법으로 치료받은 진행성 (절제 불가능하거나 전이성) NSCLC을 앓는 환자에 있어서 개방 표지로, 다기관 I상 연구로 조사한다. 최대 120명 환자가 참여한다.

연구 목적

페메트렉시드의 필요한 투여 강도를 전달하기 위한 안전성 및 효력의 평가에 기초한 하나의 화학요법 처방계획으로 이전에 치료를 받은 NSCLC를 앓는 환자에 있어서, 표준 페메트렉시드 처방계획와 조합한 RAD001의 실행가능한 투여량 수준/처방계획의 확인.

RAD001 및 페메트렉시드의 조합으로 치료받은 NSCLC 환자의 RAD001의 PK 확 인, 및 RAD001과 페메트렉시드 사이의 PK 상호작용 평가.

RECIST에 따른 종합적인 종양 반응의 평가에 기초하여, 상이한 RAD001 투여량 수준/처방계획과 표준 페메트렉시드 치료와의 조합 투여의 임상적 효능 확인.

연구는 하기에 기초하여 베이시안(Bayesian) 연속 투여량-상승 계획으로 설계된다.

· 환자가 첫번째 치료 주기내에 DLT를 경험할 확률을 추산하는 DLT 발생의 시간-대-사건(time-to-event) 모델 ("주기 1 말의 DLT 비율")

연구는 하기에 기초하여 베이시안 연속 투여량-상승 계획으로 설계된다.

· 환자가 첫번째 치료 주기내에 DLT를 경험할 확률을 추산하는 DLT 발생의 시간-대-사건 모델 ("주기 1 말의 DLT 비율"), 및

· 페메트렉시드의 상대적인 투여량 강도 (RDI)가 최적 대 하위-최적인 확률을 추산하는 모델.

먼저, 화합물 A에 대한 다른 투여 스케줄에 해당하는 2가지의 별개 치료 분류에서 연속적인 투여량 수준을 조사한다.

· 분류 1: 페메트렉시드의 표준 21일 치료 주기와 조합하여 매일 연속적으로 화합물 A를 투여함.

· 분류 2: 페메트렉시드의 표준 21일 치료 주기와 조합하여 매주 연속적으로 화합물 A를 투여함 (제1일, 제8일, 제15일).

분류 1에서 화합물 A의 매일 연속적 처방계획의 평가를 완료한 후, 추가로 화합물 A 처방계획을 다음과 같이 개시할 수 있다.

· 각 요법 주기 중 제15일에서 제21일까지 화합물 A를 투여하지 않는, 화합물 A의 매일 비연속적 투여.

환자를 기본적으로 두 분류 중 하나로 무작위 배정하고, 현 투여량 수준/처방계획으로 참여시켰다. 투여량 상승은 각 분류에서 독립적이면서 유사하게 일어날 수 있다.

각 분류에서 최초 15명의 환자의 최소 2 주기가 지나면 RDI를 평가하며, 이 시점은 중간 분석 조사(interim analysis look)로 간주될 것이다. RDI 평가가 안정성 신호에 기초한 투여량-상승 결정에 반하면, 연구 도중의 두번째 중간 조사를 계획할 것이다. 시험 종료시에도 RDI를 평가한다.

이 연구는 페메트렉시드의 표준 21일 주기적 투여와 조합한 화합물 A의 두 가지 다른 투여 스케줄 (매일 및 매주)을 조사한다. 각 화합물 A 투여 스케줄 (두가지 다른 처방계획)에서, 연속적 투여 및 비연속적 투여를 조사하고, 처방계획당 3개 이하의 개별 투여량 수준을 조사한다.

화합물 A (C-A)는 하기와 같이 두 분류로 투여된다.

두 분류에서 주기 1의 제2일에 페메트렉시드 주입 직전에 화합물 A 투여를 개시한다. 화합물 A의 투여량 상승 결정은 추산된 주기 1 말의 DLT 비율 및 화합물 A의 화학요법 파트너의 RDI에 따라 달라질 것이다. 환자는 질환의 진행 또는 또는 허용불가능한 독성이 나타날 때까지 화합물 A의 투여를 지속할 것이다.

페메트렉시드 투여량

모든 환자는 표준 전투약, 투약 중지 및 조정을 적용하여, 표준 21일 주기의 페메트렉시드와 함께 그들 각자의 화합물 A의 투여량을 투여받는다 (부록 참고).

· 제1일에 페메트렉시드를 500 mg/㎡의 투여량으로 10분간 정맥내 주입으로 투여한다.

환자는 최대 6 주기까지 페메트렉시드를 투여받을 수 있다.

종료점: 용량 제한 독성이 발생하는 임의의 시점, 화학요법의 상대적인 투여량 강도.

이 연구는 환자에게 6 주기의 페메트렉시드 화학요법을 제공하는 것을 목표로 한다. 하나의 주기는 화학요법 처방계획의 두 연속적인 투여 사이의 간격 (기본적으로 21일)으로 정의되며, 각 주기의 제1일은 화학요법이 개시되는 날로서 정의된다. 각 주기 동안, 환자는 매주 기준으로 (제8일 및 제15일) 정기적인 안전성 임상 검사를 받는다. 또한, 환자는 제1일에 추가 화학 요법을 개시하기 전, 전체적 안전성 평가를 받는다.

RAD001에 의한 주기 치료에서만, 페메트렉시드의 기준 PK 프로파일 평가를 위한 연속 혈액 샘플링을 제1일에 실시할 수 있도록 제2일로 연기한다. PK 혈액 샘플링은 주기 1의 제8일 (RAD001의 기준 PK 프로파일), 및 주기 2의 제1일 (연구 중인 두 약물의 병용 투여에 대한 조합 PK 프로파일)에 지속한다.

환자가 화학요법을 받는 동안, 종양 측정을 위한 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 스캔을 매 6주마다 (페메트렉시드 주기가 2회 지날 때마다) 일상적으로 수행한다. 화학요법의 종료 또는 중지 이후, 모든 환자는 진행성 질환 또는 허용불가능한 독성이 발생할 때까지 RAD001의 투여를 연속적 매일 또는 매주 기준으로 (화학요법 동안의 RAD001 처방계획에 관계없이) 지속할 수 있다. 이러한 경우, CT 스캔을 매 6주마다 수행한다.

다음의 종료점을 이용하여 효능을 평가한다 : RECIST (임의로 수정된 RESIST)에 따른 종합적 반응율 (ORR), RECIST (임의로 수정된 RESIST)에 따른 조기 진행율 (EPR). 연구 기간 동안의 CT 스캔에 의해 종양 평가를 수행한다. 단독으로 투여되거나 조합으로 투여되는 경우의 연구 수준을 비교하여 약물-약물 상호작용을 평가한다.

임상 시험에서, 페메트렉시드와 조합한 화합물 A는 종양 증식과 관련하여 적합한 효능을 나타낸다. 화합물 A와 페메트렉시드와의 조합물은 일부 측면에서 상승작용적 효과를 나타낸다.

Claims

mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 포함하는 조합물.
제약상 허용되는 부형제 외에 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 조합하여 포함하는 제약 조성물.
조합 투여를 위한 지침서 외에 mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 포함하는 제약 팩키지.
항엽산 화합물과의 조합 투여를 위한 지침서 외에 mTOR 억제제를 포함하는 제약 팩키지.
mTOR 억제제와의 조합 투여를 위한 지침서 외에 항엽산 화합물을 포함하는 제약 팩키지.
mTOR 및/또는 티미딜레이트 합성효소에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 mTOR 억제제를 항엽산 화합물과 조합하여, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
제6항에 따른 방법에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 제약 조합물, 제약 조성물 또는 제약 팩키지의 용도.
a) mTOR 억제제 및 항엽산 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 조합 (예를 들어, 혼합)하는 것; 또는

b) mTOR 억제제를 제약상 허용되는 부형제와 조합 (예를 들어, 혼합)하여 제약 조성물 COMP1을 수득하고, 항엽산 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 조합 (예를 들어, 혼합)하여 제약 조성물 COMP2를 수득하고,

(i) 제약 조성물 COMP1 및 제약 조성물 COMP2를 하나의 단일 팩키지로 조합하거나, 또는

(ii) 제약 조성물 COMP1을 별도로 포장하고, 제약 조성물 COMP2를 별도로 포장하여, 제약 조성물 COMP1 및 제약 조성물 COMP2의 조합 투여를 위한 각 팩키지 지침서에 추가하는 것

을 포함하는, 제6항에 따른 방법에 사용하기 위한 의약의 제조 방법.
mTOR 억제제와 항엽산 화합물과의 조합물 외에 하나 이상의 다른 약물 물질을 포함하는, 본 발명에 따른 조합물, 본 발명에 의해 제공되는 방법 또는 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 라파마이 신(rapamycin), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한, CCI779로 공지됨), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (또한, ABT578로 공지됨), 일명 라팔로그(rapalog), 예를 들어 AP23573, TAFA-93이라는 명칭하의 화합물, 또는 비올리무스(biolimus)라는 명칭하의 화합물인 조합물, 제약 조합물, 제약 조성물, 제약 팩키지, 방법 또는 용도.
제10항에 있어서, mTOR 억제제가 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신인 조합물, 제약 조합물, 제약 조성물, 제약 팩키지, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항엽산 화합물이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태; 임의로 용매화물의 형태의 하기 화학식 IUS5344932의 화합물인 조합물, 제약 조합물, 제약 조성물, 제약 팩키지, 방법 또는 용도.

<화학식 IUS5344932>

상기 식에서,

R₁은 -OH 또는 -NH₂이고;

R₃은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌; 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환된 티엔디일 또는 푸란디일; 시클로헥산디일; 또는 알칸디일이고;

R₄는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이고;

R₅는 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬, 또는 아미노이다.
제12항에 있어서, 항엽산 화합물이 하기 화학식 PERMETREXED의 페메트렉시드(permetrexed)인 조합물, 제약 조합물, 제약 조성물, 제약 팩키지, 방법 또는 용도.

<화학식 PERMETREXED>
제13항에 있어서, 페메트렉시드가 7수화물의 형태의 이나트륨 염 형태인 조합물, 제약 조합물, 제약 조성물, 제약 팩키지, 방법 또는 용도.