KR20080050382A - 용해성, 흡수성 및 투과성을 향상시키기 위한 용제를함유하는 약물 제제 - Google Patents

용해성, 흡수성 및 투과성을 향상시키기 위한 용제를함유하는 약물 제제 Download PDF

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Abstract

약물이 수혼화성 유기용매와 혼합 및/또는 복합체를 형성하면 경구 투여시 약물의 용해성, 흡수성 및 투과성이 향상된다. 바람직하게, 경구 투여시 헤파린-데옥시콜린산 포합체의 흡수성은 상기 포합체와 디메틸설폭사이드의 혼합 및/또는 복합체의 형성에 의해 증가된다. 다른 바람직한 수혼화성 유기용매는 N-메틸피롤리돈, 폴리옥실 35 피마자유, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 벤조산을 포함한다.
수혼화성 유기 용매, 용해성, 흡수성, 투과성, 헤파린-데옥시콜린산

Description

용해성, 흡수성 및 투과성을 향상시키기 위한 용제를 함유하는 약물 제제{Drug formulation containing a solubilizer for enhancing solubility, absorption, and permeability}
본 발명은 용해성, 흡수성 및 투과성을 향상시키기 위한 용제를 함유하는 약물 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 용제 및 약물의 복합체 및 혼합물에 관한 것으로, 상기 용제는 약물의 수용성, 및 장 점막(intestinal mucosa)을 통한 혈류로의 약물의 흡수성 및 투과성을 증가시킨다.
일반적으로 경구용 제제는 편리함 및 비용과 관련된 많은 이유로 매우 바람직하기 때문에, 증가된 용해성, 흡수성 및 투과성을 나타내는 약물 제제를 개발하는 데 유용하다.
그러나, 많은 약물이 약물의 용해성, 장 점막을 통한 흡수성 및/또는 투과성이 나쁘거나 불충분하기 때문에 경구용 제제로 유용하게 이용할 수 없다. 이러한 약물로는 다당류, 단백질류, 다당류 포합체, 단백질 포합체, 단백질 복합체 및 이 들의 혼합물 등이 있으며, 다당류 약물로는 헤파린 등, 단백질 약물로는 인슐린, 칼시토닌 등이 있다.
예를 들면, 헤파린은 황산화 D-글루코스아민 및 D-글루쿠론산 잔기로 이루어진 다당류이다. 다수의 이온화 가능한 황산기 때문에, 헤파린은 강한 전기적 음전하를 갖는다. 헤파린은 또한 예를 들면 헤파린 나트륨과 같은 수용성염을 즉시 형성하는 상대적으로 강산이다. 이는 비만세포 내에서 발견되었으며, 많은 신체 기관, 특히 풍부한 비만세포를 가진 기관으로부터 추출될 수 있다. 간 및 폐에는 특히 헤파린이 풍부하다. 순환하는 혈액은 심한 지방 세포의 분열 후를 제외하고는 헤파린을 함유하지 않는다. 헤파린은 예컨대 혈액 항응고작용, 평활근세포 증식의 억제 등과 같은 많은 생리적 역할을 한다. 특히, 헤파린은 항트롬빈 Ⅲ과 강하게 상호작용하여 섬유소 덩어리의 형성을 막는 유효한 항응고제이다. 그러나, 생체 내에서 헤파린의 적용은 매우 제한적이다. 친수성 및 높은 음전하로 인해, 헤파린은 위장관, 비강 또는 구강 점막층 등으로부터 효과적으로 흡수되지 않는다. 따라서, 임상적으로 사용되는 유일한 투여 경로는 정맥주사 및 피하주사이다.
미국등록특허 제6,245,753호 및 미국등록특허 제6,656,922호는 양친성 헤파린 유도체, 즉 매우 친수성인 헤파린 분자의 소수성을 증가시키기 위해 담즙산, 스테롤, 알카논산 등이 헤파린에 포합된 소수성화된 헤파린 포합체를 개시하고 있다. 소수성제의 결합에 의한 헤파린의 소수성 증가는 친수성 헤파린에 대하여 양친성 헤파린 유도체 또는 소수성 헤파린 유도체로 명명하는 것을 가능하게 한다. 상기 헤파린 유도체는 본래 헤파린 및 헤파린 유도체에 비해 소수성이 증가되므로 두 명칭 모두 적절하다.
헤파린은 조직 내에서 낮은 분배계수 및 확산계수 때문에 장의 이중막을 통과할 수 없으므로, 헤파린과 데옥시콜린산을 포합시켜 경구 전달용 헤파린-DOCA를 합성하였다. 헤파린-DOCA는 즉시 장 막과 반응하고, 더욱이 조직 내에서 높은 분배계수를 갖는 것으로 예상되었으나, 헤파린-DOCA는 그의 양친성 때문에 장 내에서 높은 흡수성은 나타내지 않는다. 양친성 헤파린-DOCA는 포합된 DOCA 분자들 간 소수성 상호작용 때문에, 수용성 조건에서 자기집합 입자들을 형성하므로 흡수성을 방해하는 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 헤파린, 칼시토닌, 인슐린 등과 같은 다당류, 단백질 등의 약물의 장 내 흡수성을 향상시키기 위한 연구를 수행하던 중, 상기 약물에 수혼화성 용제가 함유될 때 용해성, 흡수성 및 투과성이 향상되어 경구용 제제로 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 용해성, 흡수성 및 투과성을 향상시키기 위한 용제를 함유하는 약물 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명은 경구 투여시 용해성, 흡수성 및 투과성이 증가되는 약물 및 용제의 혼합물, 약물 및 용제의 복합체 및 이들 조합을 포함하는 약물 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 약물 제제는 용해성, 흡수성, 투과성을 향상시키기 위한 용제를 함유하므로 경구 투여에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시형태는 약물 및 수혼화성 유기용매의 수용성 혼합물, 약물 및 수혼화성 유기용매의 복합체, 또는 이들 조합을 포함하는 조성물을 포함한다. 이러한 약물의 예로는 다당류, 단백질류, 다당류 포합체, 단백질 포합체, 단백질 복합체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
다당류 약물의 바람직한 예로는 헤파린을 포함하고, 단백질 약물의 바람직한 예로는 인슐린 및 칼시토닌을 포함한다. 유사하게, 헤파린-담즙산 포합체 및 인슐 린- 또는 칼시토닌-담즙산 포합체는 각각 다당류 포합체 및 단백질 포합체의 바람직한 예이다. 본 발명에 따른 수혼화성 유기용매의 바람직한 예로는 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 폴리옥실 35 피마자유, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 벤조산 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는
(a) 약물 및 수혼화성 유기용매를 수용액에 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 상기 혼합물을 증발하여 건조하는 단계;
를 포함하여 이루어지는 방법으로 제조되는 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 치료를 필요로 하는 온혈동물의 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 치료 방법은 약물 및 수혼화성 유기용매의 혼합물, 약물 및 수혼화성 유기용매의 복합체 또는 이들 조합을 포함하는 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 수용액 또는 건조된 형태를 포함하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명의 또 다른 실시형태는 헤파린 및 디메틸설폭사이드의 혼합물, 헤파린 및 디메틸설폭사이드의 복합체, 또는 이들 조합을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 예로는 항응고요법이 필요한 동물을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 치료 방법은 헤파린-담즙산 포합체 및 디메틸설폭사이드의 혼합물, 헤파린-담즙산 포합체 및 디메틸설폭사이드의 복합체, 또는 이들 조합을 포함하는 조성물을 안전하고 효과적인 양으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 또한 상기 헤파린-담즙산 포합체의 바람직한 예로는 헤파린-데옥시콜린산 포합체를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시형태는
(a) 헤파린과 답즙산을 포합하여 헤파린-담즙산 포합체를 형성하는 단계; 및
(b) 상기 헤파린-담즙산 포합체를 수혼화성 유기용매의 수용액과 혼합하여 수용성 제제를 제조하는 단계를 포함하여 이루어지는 항응고요법용 경구용 제제를 제조하는 방법을 포함한다.
상기 제조 방법은 선택적으로 상기 수용성 제제를 증발하여 건조하는 단계 및 상기 건조된 수용성 제제를 캡슐화하거나 정제화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
대안적으로, 상기 제조 방법은 상기 수용성 제제를 캡슐화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 약물의 용해성, 흡수성 및 투과성을 증가시키기 위한 본 약물 제제를 개시 및 기술하기 전에, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바람직한 형태, 제조 방법 및 물질에 한정되지 않으며, 이들은 다소 변경될 수 있다. 또한 본 발명의 범위는 첨부되는 청구항 및 이의 균등물에 의해서만 한정되므로 본 명세서에서 사용된 용어는 바람직한 실시 형태만을 기술하는 목적으로 사용되고, 제한되지 않는다.
본 발명의 배경기술을 설명하고 이의 실시에 관한 부가적인 상세한 설명을 제공하기 위해 본 명세서에 언급되는 간행물 및 참조 자료는 참조문헌으로 추가하였다. 본 명세서에서 언급된 참조 문헌들은 단지 본 발명의 출원일 이전에 이들의 공개를 위해 제공되어진 것이다. 그 어떠한 참조 문헌도 본 발명자들이 종래 발명에 의한 상기 공개보다 선행하지 않음을 인정하는 것으로서 해석되지 않는다.
본 명세서 및 청구항에서 사용되는 단수 형태는 달리 명백하게 지적하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 그러므로, 예를들면, "약물"을 함유하는 약물 제제의 표현은 2 이상의 약물의 혼합물을 포함하며, "용제"의 표현은 이러한 용제들을 1 이상 나타내는 것을 포함하며, "담즙산"의 표현은 2 이상의 담즙산 혼합물을 포함한다.
본 발명을 설명하고 청구하는 데에 있어서, 하기 용어는 이하의 정의에 따라 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 "포함하는", "함유하는", "특징으로 하는" 및 이의 문법상 동의어들은 부가적이고, 재인용되지 않은 요소들 또는 방법들을 제외하지 않는 포괄적이거나 개방형 용어들이다. 본 명세서에서 사용되는 "포함하는"은 더 한정하는 용어인 "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "이루어지는" 및 이의 문법상 동의어들은 청구항에서 상술되지 않은 요소, 방법 또는 성분을 제외한다. 본 명세서에 있어서 "본질적으로 이루어지는" 및 이의 문법상 동의어들은 청구항의 범위가 구체화된 물질 또는 단계, 및 본질적이고 새로운 특징 또는 청구된 발명의 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다.
본 명세서에서 사용되는 "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하며, "NMP"는 N-메틸피롤리돈을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "폴리옥실 35 피마자유"는 에틸렌 옥사이드와 제약용 피마자유를 35:1의 몰비로 반응시킴으로써 제조되는 비이온성 용제 및 유화제이다. 상기 폴리옥실 35 피마자유의 주성분은 글리세롤-폴리에틸렌 글리콜 리시놀레이트이고, 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르와 함께, 생성물의 소수성 부분을 나타낸다. 더 작고, 친수성인 부분은 폴리에틸렌 글리콜 및 에톡화된 글리세롤을 포함한다. 폴리옥실 35 피마자유는 12 및 14 사이의 친수성-친유성 평형치(원문, HLB)를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "DOCA"는 데옥시콜린산을 의미하며, "헤파린-DOCA"는 헤파린과 데옥시콜린산의 포합체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "단백질"은 임의의 길이의 펩타이드를 의미하며, 폴리펩타이드 및 올리고펩타이드를 포함한다. 바꾸어 말하면, "단백질"은 특정한 크 기가 명시되지 않는 한, 본 발명에서는 어떤 특정적으로 의도된 크기의 제한 없이 사용된다. 본 발명에 사용될 수 있는 대표적인 단백질은 옥시토신, 바소프레신, 부신피질 자극 호르몬, 상피 성장 인자, 프로락틴, 룰리베린 또는 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 성장호르몬, 성장호르몬 방출 인자, 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터페론, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트로인, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 앤지오텐신, 레닌, 브래디키닌, 바시트라신, 폴리믹신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 및 합성 유사물, 변형 및 그의 약리학적 활성형(active fragment), 단일 클론 항체 및 용해성 백신으로 이루어지는 군으로부터 선택되어 사용될 수 있다. 본 발명에 있어서 사용될 수 있는 단백질 또는 펩타이드 약물은 기능성으로만 한정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "다당류"는 분자당 단당류 단위체를 3개 이상 함유하는 탄수화물을 의미하며, 상기 단위체는 글리코사이드 결합에 의해 서로 연결되어 있다. 바람직한 다당류는 헤파린, 헤파린나트륨, 설폰화 다당류, 셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "담즙산"은 스테로이드의 천연 및 합성 유도체, 제한 없이 콜린산, 데옥시콜린산, 케노데옥시콜린산, 리토콜린산, 우르소콜린산, 우르소데옥시콜린산, 이소우르소데옥시콜린산, 라고데옥시콜린산, 글리코콜린산, 타우로콜린산, 글리코데옥시콜린산, 글리코케노데옥시콜린산, 디히드로콜린산, 히오콜린산, 히오데옥시콜린산, 및 이들의 혼합물 등을 포함하는 콜란산을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "스테롤"은 제한 없이 콜레스타놀, 코프로스타놀, 콜레스테롤, 에피콜레스테롤, 에르고스테롤, 에르고칼시페롤, 이들의 혼합물 등을 포함하는 스테로이드와 구조적으로 관련된 알코올을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "알카논산"은 약 4 내지 20개의 탄소 원자들의 포화 지방산을 의미한다. 바람직한 알카논산은 제한 없이 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 및 이들의 혼합물 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서 "효과적인 양"은 무독성이나 어떤 의학적 치료에 수반하는 적절한 유익성/위험성 비율로 바람직한 국부적 또는 전신 효과 및 효능을 제공하는 데 충분한 약리학적 활성제의 양을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 헤파린-DOCA 포합체의 효과적인 양은 선택되는 항응고 활성 등급을 제공하는 데 충분한 양이다.
본 명세서에 있어서 상기 "안전하고 효과적인 양"은 본 발명과 같이 사용되는 경우, 과도한 부반응(예컨대 독성, 염증 또는 알러지 반응) 없이 적절한 유익성/위험성 비율에 상응하는 바람직한 반응을 얻는 데 충분한 성분의 양을 나타낸다. 구체적인 "안전하고 효과적인 양"은 치료되는 특정 질병, 질병의 심각성(severity), 치료기간, 환자의 신체적 상태, 수반하는 치료법(만약 있다면)의 특성 및 본 발명에서 사용되는 특정 제제와 같은 요인에 따라 당연히 변화한다.
인스턴트 기술(instant technology)은 수용성 환경에서 약물의 용해성을 조 절하도록 분자간 또는 분자내 수소 결합, 소수성 상호작용 등과 같은 2차 상호작용에 의해 수혼화성 용제를 약물에 결합하는 것에 관한 것이다. 예를 들면, 헤파린과 데옥시콜린산의 화학적 포합체(헤파린-DOCA)를 헤파린의 경구 전달용으로 개발하였으며, 미국등록특허 제6,245,753호, 미국등록특허 제6,656,922호에 개시되어 있다.
그러나, 헤파린-DOCA는 위장관에서 용해될 수 없기 때문에 장에서 효과적으로 흡수되지 못한다. 이에 반해서, 예를 들어 디메틸설폭사이드(DMSO) 분자가 헤파린-DOCA에 결합되는 경우, 수용액 내의 상기 헤파린-DOCA의 용해도가 크게 증가되고, 그 결과 위장관에서 흡수가 상당히 증가된다. 따라서, 본 발명은 결합 용제 분자의 영향으로 인해 장 내에서 약물 용해성 및 흡수성을 크게 증가시킨다. 구체적으로, 본 발명의 기술은 매우 소량의 용제를 사용하기 때문에, 최종생성물은 분말 형태로 제조될 수 있으며, 이는 정제 또는 캡슐 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 상기 효과를 달성하기 위해 필요한 양이 소량이므로 상기 용제의 독성은 무시할 수 있다.
헤파린은 조직 내에서 낮은 분배계수 및 확산계수 때문에 장의 이중막을 통과할 수 없으므로, 헤파린과 데옥시콜린산을 포합시켜 경구 전달용 헤파린-DOCA가 합성되었다. 헤파린-DOCA는 즉시 장 막과 반응하고, 더욱이 조직 내에서 높은 분배계수를 갖는 것으로 예상되었으나, 헤파린-DOCA는 그의 양친성 때문에 장 내에서 높은 흡수성은 나타내지 않는다. 양친성 헤파린-DOCA는 포합된 DOCA 분자들 간 소수성 상호작용 때문에, 수용성 조건에서 자기집합 입자들을 형성한다.
유기 분자(예를 들면, 디메틸설폭사이드 또는 N-메틸피롤리돈)를 단백질 또는 다당류에 결합시킴으로써, 이들 분자의 형태를 변화시킬 수 있으며, 이는 실제로 수용성 조건에서 매우 자유롭게 변화되었다. 단백질 또는 다당류 내에 혼입된 유기 분자는 소수성 또는 이온 상호작용으로 형성되는 응집체 형성에 영향을 미친다. 따라서, 단백질 또는 다당류 내에 유기 분자를 무작위로 혼입하는 것은 분자 응집체의 형성 또는 분자들 간 상호작용을 방해할 수 있고, 그 결과 수용액 내에서 이러한 분자들을 용해하게 된다. 예를 들면, DMSO 분자의 혼입 때문에, DMSO가 결합된 헤파린-DOCA 포합체는 수용액 내에서 자기응집되지 않고, 그 결과 수용성 매질에서 완전히 용해된다.
디메틸설폭사이드(CAS No.67-68-5, DMSO, (CH3)2SO)는 단백질 변성에서 항동결제로서 및 세포막을 통과하는 약물 전달체로서 생물학에서 널리 사용될 뿐만 아니라 중요한 산업 용매이다(Merck Index, Monograph No.3285,573(제13판, 2001); D. Martin & H.G. Hauthal, Dimethyl Suphoxide(Wiley, New York 1975)). 이의 광범위한 특성은 수용액 내에서의 특성과 밀접하게 연관되어 있다. DMSO는 수용액 전체에서 물과 혼합된다. 상기 DMSO 분자의 산소 원자 상의 부분적인 음전하는 상기 혼합물의 비이상적 행동을 강하게 유발하면서 물 분자와 수소 결합을 형성하는 것을 유리하게 한다. 분자 동력학 결과는 다른 형태를 형성할 수 있음에도 불구하고, DMSO는 물 분자와 2개의 수소 결합을 형성함을 보여준다. DMSO와 물 분자 사이의 수소 결합은 물-물 수소 결합보다 더 오래 유지된다(A. Luzar & D. Chandler, J. Chem. Phys. 8160-8173(1993)). 상기 DMSO와 물 분자 사이의 상호작용은 물과 인지질막의 극성 머리 부분 간의 상호작용보다 더 강하다(S.N. Shashkov et al., The study of DMSO/water and DPPC/DMSO/water system by means of X-ray, neutron small angle scattering, calorimetry, and IR spectroscopy, 271 Physical B 184-191(1999)).
NMP(CAS No. 872-50-4)는 쌍극 비양성자성 용매로서, 부트리올락톤과 메틸아민의 축합에 의해 상업적으로 제조된다. 상기 NMP는 윤활유로부터 방향족 탄화수소를 추출하는 데 주로 사용될 뿐만 아니라, 아세틸렌, 올레핀 및 디올레핀의 회수 및 정제, 가스 정제, 공급원료로부터 방향족 탄화수소의 추출 및 고분자 용매와 같은 용도로도 사용되는 산업 용매이다. NMP는 물뿐만 아니라 알코올, 에테르, 아세톤, 에틸아세테이트, 클로로포름, 및 벤젠과도 혼화될 수 있다(Merck Index, Monograph no. 6140, 1090(제13판, 2001)).
1-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 카르비톨®로도 알려져 있는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(CAS No. 111-90-0)는 SO2의 존재하에서 에틸렌옥사이드 및 2-에톡시-에탄올로부터 제조되는 수혼화성 용매이다. 상기 디에틸렌글리콜모노에틸에테르는 아세톤, 벤젠, 클로로포름, 에탄올, 에테르, 피리딘 등과도 혼화될 수 있다. 이는 셀룰로오스 에스테르류 용매로서, 락카 및 희석제 제제 내에서 유약 및 에나멜을 빠르게 건조시키는 데 사용되고, 염료 성분 및 목재 착색용 염료 용매로 사용된다(Merck Index, Monograph No. 1809, 302(제13판, 2001)).
벤조산(CAS No. 65-85-0)은 물뿐만 아니라, 알코올, 사염화탄소, 클로로포름, 에테르, 아세톤, 벤젠, 탄소 디술파이드 등과 같은 여러 다양한 다른 용매에 즉시 용해될 수 있다. 벤조산은 음식류, 지방류, 과일쥬스류 및 알칼리성 용액 보존용 용액; 벤조산염류, 벤조일 화합물류 및 염료류의 제조; 사라사 날염(calico printing) 매염제; 담배 건조용; 및 항진균제로서 사용된다(Merck Index, Monograph 1092, 187(제13판, 2001)).
<실시예 1>
헤파린-데옥시콜린산 포합체(헤파린-DOCA)를 미국등록특허 제6,656,922호에 기재된 방법으로 제조하였다. 간단히 말하면, DOCA를 N-히드록실숙신이미드(HOSu) 및 디시클로헥실카보디이미드(DCC)와 반응시켜 활성화하였다. 그 다음, 활성 DOCA를 헤파린과 포합하고, 수득한 헤파린-DOCA 포합체를 역상 및 페닐-세파로스 크로마토그래피로 정제하였다. 마지막으로, 정제된 헤파린-DOCA를 -80 ℃에서 냉동건조하여 백색 고체를 수득하였다.
그 다음, 헤파린-DOCA 포합체의 분액을 10%, 30%, 50%, 70% 및 90% DMSO 수용액에 각각 용해시켰다. 간단히, 헤파린-DOCA(100 mg)를 500 ㎕ 증류수의 각 5종의 분액에 용해시켰다. 각 분액에 1, 3, 5, 7, 또는 9 ㎖의 DMOS를 첨가하였다. 수득한 용액을 탐침형 초음파분산기로 분산하였다. 마지막으로, 증류수를 각 용액에 첨가하여 최종 부피 10 ㎖를 만들고, 이들 용액을 잘 혼합한 후, -80 ℃ 에서 3일 동안 냉동건조하여 백색 분말을 수득하였다. 수득한 제제는 DMSO 분자, 및 헤 파린-DOCA 포합체에 결합된 DMSO/물 복합체, 및 DMSO, DMSO/물 복합체 및 헤파린의 혼합물을 함유하였다.
<실시예 2>
DMSO 대신 N-메틸피롤리돈(NMP)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
<실시예 3>
DMSO 대신 폴리옥실 35 피마자유(CREMOPHOR® EL; BASF)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
<실시예 4>
DMSO 대신 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
<실시예 5>
DMSO 대신 벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
<실시예 6>
단백질-담즙산 포합체를 화학적으로 합성하였다. 즉, 인슐린-데옥시콜린산, 인슐린-리토콜린산, 인슐린-콜린산, 칼시토닌-데옥시콜린산, 칼시토닌-비스데옥시콜린산 및 칼시토닌-트리스데옥시콜린산을 공지된 방법으로 합성하였다. 이들 단백질-담즙산 포합체를 10%, 30%, 50%, 70% 및 90%의 유기용매 농도에서 DMSO, 폴리옥실 35 피마자유, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 벤조산과 따로따로 혼합한 다음, -80 ℃에서 3일 동안 냉동건조하였다.
<실험예 1>
실시예 1의 방법에 따라 제조된 헤파린-DOCA 샘플에 얼마나 많은 DMSO 분자가 함유되어 있는지를 알아보기 위해, 냉동건조 전후에 30 mg의 헤파린-DOCA를 함유하는 샘플의 무게를 재었다. DMSO 분자의 양을 변화시키면서 DMSO가 결합된 헤파린 및 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA 포합체를 제조하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, DMSO 농도의 증가의 결과, 헤파린-DOCA에 결합된 DMSO 분자의 양이 증가하는 것으로 나타났다. 50% 이상의 DMSO 용액을 사용할 경우, 헤파린-DOCA에 결합된DMSO 분자의 양은 포화되었다.
DMSO (%) 최종 중량 (mg) DMSO 함량 (%)
30 mg 헤파린- DOCA 10 35 14.3
30 45 33
50 50 40
70 40 25
90 40 25
30 mg 헤파린 70 43.5 31
50 mg 헤파린 70 71.2 30.3
100 mg 헤파린 70 145 31.5
100 mg DOCA 70 123 18.7
<실험예 2>
DMSO 대신 N-메틸피롤리돈, 폴리옥실 35 피마자유, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일한 방법으로 수행하였다. 상기 헤파린-DOCA 포합체의 중량은 이들 용매 내에서 증가하나, 냉동 건조는 이들 조성물이 물 중에서 자기집합 응집체를 만들지 못한다는 것을 나타내었다.
<실험예 3>
퓨리에 변환 적외선 분광법(Fourier Transform Infrared spectroscopy: FT-IR) 분석을 DMSO와 혼합된 헤파린-DOCA 샘플에 대해 선행기술에서 공지된 방법으로 수행하였다. FT-IR 데이터에 따라, 헤파린-DOCA에 함유된 DMSO 분자가 헤파린-DOCA 포합체와 단지 혼합되어 있거나 단단히 결합되었다는 것을 확인하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, DMSO의 결합에 의해 나타나는 신축 또는 이동 밴드는 FT-IR의 결과로부터 관찰되었다. DMSO가 결합된 헤파린-DOCA에서 OH- 결합의 이동은 1650 cm-1에서 나타났다. 헤파린-DOCA의 신축 C-H 진동은 영역 1317 및 1420 cm-1에 위치되였다. 또한, C-H 결합의 좌우 흔들림 진동(rocking)은 950 cm-1에서 관찰되었다. 강한 S-O 신축 밴드 (v(S-O), DMSO)는 1012 ~ 1014 cm-1에서 관찰되었다. 이들 결과는 DMSO 분자가 헤파린-DOCA 포합체와 결합하였을 뿐만 아니라 이런 포합체와 단순히 혼합되었다는 것을 나타낸다.
<실험예 4>
DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 특성을 분석하기 위해, 헤파린, DMSO가 결합된 헤파린, 헤파린-DOCA 및 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA에 대해 열중량 분석(TGA) 및 시차주사 열량 측정(DSC)을 수행하였다.
TGA는 온도 또는 시간의 함수로서 샘플의 질량 변화를 결정한다. 도 2는 TGA 실험의 결과를 나타내며, 상기 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 총량은 DMSO의 증발에 의한 상승 온도에서 변하였다.
DSC는 2종의 물질을 가열 또는 냉각된 환경에서 조절되는 속도로 동일한 온도 상태로 되게 하는 것처럼, 물질과 불활성 참조 물질 사이의 거의 0도의 온도 차이를 확립하는데 필요한 에너지를 측정하는 기술이다. 도 3은 DSC 실험 결과를 나타내며, 상기 헤파린-DOCA의 존재 피크는 DMSO가 존재시 사라졌다.
이들 결과는, DMSO 분자는 거대분자와 결합되거나 단순히 혼합될 수 있다는 것을 나타낸다. DMSO 분자의 거대분자에의 결합은 정형으로부터 무정형으로의 거대분자의 배열을 변화시킬 수 있다. 헤파린-DOCA 포합체에 혼입된 DMSO 분자는 양친성 헤파린-DOCA의 응집 형성에 영향을 주는 것처럼 보이고 헤파린-DOCA의 결정성을 감소시킬 수 있다. 온도의 증가에 따라, DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 총중량은 DMSO 분자의 증발에 의해 변할 수 있다. 또한, DSC 프로파일은 DMSO 분자를 끼워 넣은 헤파린-DOCA 구조의 변화에 의해 달라질 것이다. DSC 및 TGA 결과로부터, DMSO 분자가 거대분자와 결합되거나 혼합된다는 것을 발견하였다. 따라서, DMSO 분자의 결합에 의하여, 헤파린-DOCA의 구조는 무정형으로 변할 수 있다. 도 3으로부터, 헤파린-DOCA의 특정 피크는 DMSO 분자의 혼입에 의해 점차로 사라지는 것을 관찰하였다.
<실험예 5>
DMSO가 결합된 헤파린-DOCA이 증류수에 용해되었고, DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 입자는 이들 조건 하에서 형성되지 않는다는 것이 결정되었다. 따라서, DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 수용액을 마우스에 경구 투여하였다(5 mg/kg). 도 4는 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 흡수성은 DMSO가 결합된 헤파린의 흡수성에 비해 상당히 증가되었다는 것을 나타낸다. 또한 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 생체이용률은 10% 수용성 DMSO 내의 헤파린-DOCA에 비해 감소되지 않았다.
<실험예 6>
실시예 1의 방법으로 제조한 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA를 캡슐에 넣은 다음, 투여량을 5 mg/kg 또는 10 mg/kg으로 하여 원숭이에게 경구 투여하였다. 대조군으로서, 완충액 내의 헤파린 100 mg/kg을 경구 투여하였다. 도 5는 헤파린의 흡수성은 무시할 수 있을 정도이나, DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 흡수성은 상당하였으며, 투여량에 따라 증가됨을 나타내었다.
<실험예 7>
DMSO가 결합된 헤파린-DOCA는 입자를 형성하지 않으며, 반면에 물에 용해 또는 분산될 경우 헤파린-DOCA는 입자를 형성한다는 것이 결정되었다. 본 실험예에서는 헤파린, 헤파린-DOCA, DMSO가 결합된 헤파린 및 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 수용성 제제를 원숭이에게 경구 투여하였다. 도 6은 투여량 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 흡수가 임의의 대조군, 즉 헤파린(100 mg/kg), 헤파린-DOCA(10 mg/kg) 및 DMSO가 결합된 헤파린(10 mg/kg)보다 더 나음을 나타낸다. 따라서, DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 수용성 제제는 캡슐화 분말이 경구 투여 후에 흡수되는 것처럼(예를 들면, 실시예 1), 경구 투여 직후에 흡수된다.
도 1은 헤파린-DOCA 포합체에 결합된 DMSO의 FT-IR 분석을 나타낸다: 헤파린(실선), DMSO가 결합된 헤파린-DOCA(10%; 점선); DMSO가 결합된 헤파린-DOCA(30%, 파선).
도 2는 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 TGA 프로파일을 나타낸다: 헤파린(실선); DMSO가 결합된 헤파린(장파선); 헤파린-DOCA(단파선); DMSO가 결합된 헤파린-DOCA(점선).
도 3은 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 DSC 프로파일을 나타낸다: 헤파린(실선); DMSO가 결합된 헤파린(장파선); 헤파린-DOCA(단파선); DMSO가 결합된 헤파린-DOCA(점선).
도 4는 마우스에서의 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 경구 흡수를 나타낸다: 10% DMSO 제제 내의 헤파린-DOCA(●); DMSO가 결합된 헤파린-DOCA(■); DMSO가 결합된 헤파린(▲).
도 5는 원숭이에게 경구 투여시 캡슐 내의 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 흡수를 나타낸다: 완충액 내 헤파린 100 mg/kg(●); 캡슐 내 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA 5 mg/kg(■); 캡슐 내 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA 10 mg/kg(▲).
도 6은 원숭이에게 경구 투여시 캡슐 내 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA의 흡수 프로파일을 나타낸다: 완충액 내 헤파린(100 mg/kg; ●); 완충액 내 헤파린-DOCA(10 mg/kg; ■); 완충액 내 DMSO가 결합된 헤파린(10 mg/kg; ▲); 완충액 내 DMSO가 결합된 헤파린-DOCA(5 mg/kg; ▼); 완충액 내 DMSO가 결합된 헤파린(5 mg/kg; ◆).

Claims (31)

  1. 약물 및 수혼화성 유기용매의 수용성 혼합물, 약물 및 수혼화성 유기용매의 복합체 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물은 다당류, 단백질류, 다당류 포합체, 단백질 포합체, 단백질 복합체 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약물은 다당류를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약물은 헤파린을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물은 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약물은 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약물은 칼시토닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약물은 다당류와 담즙산의 포합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약물은 헤파린-담즙산 포합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 담즙산은 데옥시콜린산을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약물은 단백질과 담즙산의 포합체를 포함하는 것을 특 징으로 하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약물은 인슐린-담즙산 포합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 약물은 칼시토닌-담즙산 포합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 수혼화성 유기용매는 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 폴리옥실 35 피마자유, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 벤조산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 수혼화성 유기용매는 디메틸설폭사이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. (a) 약물 및 수혼화성 유기용매를 수용액에 혼합하여 혼합물을 형성하는 단 계; 및
    (b) 상기 혼합물을 증발하여 건조하는 단계를 포함하여 이루어지는 방법으로 제조되는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 약물은 헤파린을 포함하고, 상기 유기용매는 디메틸설폭사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 치료를 필요로 하는 온혈동물(인간 제외)의 질병 치료방법에 있어서, 상기 방법은 약물 및 수혼화성 유기용매의 혼합물, 약물 및 수혼화성 유기용매의 복합체 또는 이들의 조합을 포함하여 이루어지는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하는 질병 치료방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 수용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 질병 치료방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 건조 형태를 포함하는 것을 특징으로 하는 질병 치료방법.
  21. 헤파린 및 디메틸설폭사이드의 혼합물, 헤파린 및 디메틸설폭사이드의 복합체, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 수용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 건조 형태를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 항응고요법을 필요로 하는 동물(인간 제외)의 치료방법에 있어서, 상기 방법은 헤파린-담즙산 포합체 및 디메틸설폭사이드의 혼합물, 헤파린-담즙산 포합체 및 디메틸설폭사이드의 복합체, 또는 이들의 조합을 포함하여 이루어지는 조성물의 안전하고 효과적인 양의 경구 투여를 포함하는 치료방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 헤파린-담즙산 포합체는 헤파린-데옥시콜린산 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  26. 항응고요법용 경구용 제제의 제조방법에 있어서, 상기 방법은,
    (a) 헤파린과 답즙산을 포합하여 헤파린-담즙산 포합체를 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 헤파린-담즙산 포합체를 수혼화성 유기용매의 수용액과 혼합하여 수용성 제제를 제조하는 단계를 포함하여 이루어지는 항응고요법용 경구용 제제의 제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 헤파린-담즙산 포합체는 헤파린-데옥시콜린산 포합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 항응고요법용 경구용 제제의 제조방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 수혼화성 유기용매는 디메틸설폭사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 항응고요법용 경구용 제제의 제조방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 수용성 제제를 증발하여 건조 상태가 되게 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항응고요법용 경구용 제제의 제조방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 건조된 수용성 제제를 캡슐화하거나 정제화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항응고요법용 경구용 제제의 제조방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 수용성 제제를 캡슐화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항응고요법용 경구용 제제의 제조방법.
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