KR20080043867A - 글루카곤양 펩티드-１ 분비 촉진제, 글루카곤양 펩티드-１분비 촉진용 음식품, 식후 혈당값 상승 억제제 및 식후혈당값 상승 억제용 음식품 - Google Patents

글루카곤양 펩티드-１ 분비 촉진제, 글루카곤양 펩티드-１분비 촉진용 음식품, 식후 혈당값 상승 억제제 및 식후혈당값 상승 억제용 음식품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 GLP-1 분비 촉진제 및 식후 혈당값 상승 억제제, 및 젖 유래의 카제인 단백질을 함유하고, 해당 젖 유래의 카제인 단백질의 60질량% 이상이 κ-카제인인 것을 특징으로 하는 GLP-1 분비 촉진용 음식품 및 식후 혈당값 상승 억제용 음식품에 관한 것이다.

Description

글루카곤양 펩티드-１ 분비 촉진제, 글루카곤양 펩티드-１ 분비 촉진용 음식품, 식후 혈당값 상승 억제제 및 식후 혈당값 상승 억제용 음식품{Agent for promoting glucagon-like peptide 1 secretion, food or drink for promoting glucagon-like peptide 1 secretion, agent for inhibiting postprandial increase in blood sugar level and food or drink for inhibiting postprandial increase in blood sugar level}
본 발명은 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진제 및 글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진용 음식품에 관한 것이다. 또한 본 발명은 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 식후 혈당값 상승 억제제 및 식후 혈당값 상승 억제용 음식품에 관한 것이다.
본원은 2005년 9월 30일에 출원된 특원 2005-288338호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
당뇨병은 세계에서 현재 2억명이 질환을 앓고 있는 가장 일반적인 대사성 질환의 하나이다. 당뇨병의 환자는 2025년에는 3억명 이상이 될 것으로 예상되며, 특히 전체 인구가 늘어나는 동남 아시아 지구, 서태평양 지구에서 증가할 것으로 생각되고 있다. 일본에서도 현재 경계역 환자를 포함하면 그 인구는 1500만명을 넘는 다고 생각되고, 향후의 더 많은 증가가 우려되고 있다.
당뇨병에는 주로 2개의 타입이 존재한다. 1형으로 불리는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)은 췌장β세포가 면역계에 의해 진행적으로 파괴되고, 인슐린 생산 세포의 결여를 야기하는 질환이며, 전체 당뇨병 인구의 5∼10%를 구성하고 있다. 2형이라고 불리는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)은 정상 또는 높은 레벨의 인슐린 존재 하에서 조직이 글루코스 섭취에 있어서, 인슐린에 적절하게 응답할 수 없게 된(인슐린 저항성이 된) 결과 발증하고, β세포의 파괴도 야기한다. 현재 2형 당뇨병 환자는 전체 당뇨병 환자의 90∼95%를 구성하고 있다.
현재 1형 및 말기 2형 당뇨병에서의 β세포 기능부전에 대해서는 인슐린 보충 요법 등의 치료가 이루어지고 있다. 그러나, 증상에 따라서는, 식후 혈당값 레벨의 정상화에 이르지 않는 등의 문제가 있다. 또한 해당 치료는 고혈당, 저혈당, 대사성 산증(acidosis) 및 케톤증(ketosis)을 피하면서 이루어져야 하고, 신중하게 프로그램할 필요가 있다.
또한, 2형 당뇨병에 대해서는, β세포로부터의 인슐린 생산 및 분비 촉진, 혹은 인슐린저항성을 개선하는 약제를 이용한 치료가 일반적으로 이루어지고 있다. 그러나, 이러한 약제는 인슐린 생산 및 분비를 혈당값에 관계없이 촉진하기 때문에, 저혈당 상태 등에 빠지지 않도록 식사량으로 혈당값을 제어할 필요가 있다. 또한 복부팽만, 고장(鼓腸), 방비(
Figure 112008023781373-PCT00001
) 증가, 묽은 변, 설사, 복통 등의 부작용이 있다는 결점도 존재한다. 또한 인슐린 저항성 개선제에 이르러서는 헤모글로빈A1c(HA1c)의 값 등으로부터 그 효과를 검토한 결과, 만족스럽게 그 증상을 개선하 는 것이 아니라(Ghazzi et al., 다이아베티스(Diabetes), 1997년, 제46권, 제3호, p.433-439), 장기 사용에 의한 심부전 등의 부작용을 일으킬 가능성도 보고되고 있다.
한편, 소화관에 산재하는 L세포로부터 분비되는 호르몬의 글루카곤양 펩티드-1(GLP-1)은 음식물의 자극에 의한 강력한 인슐린 분비 촉진, 만복 중추의 자극, 소화관의 연동 운동 억제(Wettergren A, et al., Digestive Disease and Science(Dig Dis Sci), 1993년, 제38권, p.665-673) 등의 작용을 갖는 것이 확인되고 있다. 이러한 작용은 모두 섭식에 의한 급격한 혈당값의 상승을 억제하는 효과에 관련된다고 생각되고 있다.
이 GLP-1은 혈당값이 60mg/dL 이하가 되면 그 효과가 멈추기 때문에, 종래의 인슐린 요법 등과 비교하여 혈당값을 더욱 제어하기 쉬운 것이라고 할 수 있다(Nauck et al., 다이아베톨로지아(Diabetologia), 1993년, 제36권, p.741-744). 나아가, GLP-1은 β세포의 분화 및 증식을 촉진하여 췌장을 보호하는 능력, 간장에서의 당 신생을 저해하는 능력, 세포에서의 인슐린 저항성을 개선하는 능력, 혹은 말초의 글루코스 처리를 높이는 능력(M.L. Vellanueva et al., 다이아베톨로지아(Diabetologia), 1994년, 제37권, p.1163; D.J. Drucker, 다이아베티스(Diabetes), 1998년, 제47권, p.159)이라는 중요한 능력을 갖고 있다.
그 때문에, 많은 제약회사가 GLP-1의 2형 당뇨병에 대한 치료 효과를 기대하고 연구에 주력하고 있다. 그렇지만, GLP-1은 체내에서의 안정성이 아주 낮고, 투여법, 투여 경로의 최적화, 체내에서의 안정성이 높은 기능적 유사체의 탐색 등이 필요하여 현단계에서는 실용화에는 이르지 않았다.
그래서, GLP-1을 직접 투여하는 것이 아니라, 체내에서 GLP-1의 방출을 촉진시키는 물질에 대해서도 연구가 이루어지고 있고, GLP-1의 방출 촉진 작용을 갖는 천연유래의 성분이 알려져 있다.
예를 들어, 유럽특허출원공개 제1367065호에는 산카제인 등에 GLP-1 분비 촉진 작용이 있음이 개시되어 있다. 유럽특허출원공개 제1367065호의 도 1에는 시험관 레벨의 시험 방법으로 GLP-1 분비 촉진 작용을 시험한 결과가 개시되어 있는데, 이에 의하면, 산카제인의 GLP-1 분비 촉진 작용은 대조군에 비해 거의 2배이다. 또한 카제인 미셀의 산가용성 단백의 해당 작용은 대조군에 비해 거의 6배이다.
또한 국제공개 제01/37850호 팜플렛에는 카제인 글리코마크로펩티드(CGMP)에 GLP-1 분비 촉진 작용이 있음이 개시되어 있다. CGMP는 키모신에 의해 κ-카제인의 105번째의 페닐알라닌과 106번째 메티오닌의 결합을 절단하여 얻어지는 펩티드다. 국제공개 제01/37850호 팜플렛의 도 1 및 도 2에는 시험관 레벨의 시험 방법으로 GLP-1 분비 촉진 작용을 시험한 결과가 개시되어 있는데, 이에 의하면, CGMP의 칼슘염 및 나트륨염의 GLP-1 분비 촉진 작용은 대조군에 비해 거의 2∼3배이다.
이러한 성분은 천연유래로 안전성이 높기 때문에, 이들을 경계역을 포함한 당뇨병 환자에게 투여함으로써 저혈당을 일으키지 않고 식후 혈당값을 제어하는 것을 기대할 수 있다.
그러나, 유럽특허출원공개 제1367065호, 국제공개 제01/37850호 팜플렛에 기재된 성분은 GLP-1의 분비 촉진 작용이 대조군의 2∼3배, 높아도 6배 정도밖에 없 으며, 어느 정도의 효과를 얻고자 한 경우, 다량으로 섭취해야 한다. 국제출원공개 제01/37850호 팜플렛에 의하면, CGMP는 100g의 식품 중에 5∼10g 첨가하는 것이 바람직하다고 되어 있다.
또한 유럽특허출원공개 제1367065호에 기재된 카제인 미셀의 산가용성 단백은 우유로부터 칼슘 침전으로 유청(whey)를 제거하여 카제인 미셀를 얻은 후, 이것을 산에 용해하여 얻어지는 단백질이다. 이 단백질은 우유로부터 극미량만 얻어지며 GLP-1의 분비 촉진 작용이 대조군의 6배 정도로 산카제인 등보다는 약간 높지만, 실용화에 필요한 양을 제조하는 것이 어렵다.
따라서, GLP-1의 방출 촉진 작용을 가진 천연 유래의 성분은 다양하게 알려져 있지만, 모두 실용성이 부족한 것이었다.
[발명의 개시]
[발명이 해결하고자 하는 과제]
본 발명은 상기 상태을 감안하여 이루어진 것으로, 안전한 천연 유래의 성분을 이용하여 GLP-1의 분비 촉진 작용이 높고, 나아가서는 식후 혈당값 상승 억제 작용이 높고, 게다가 유효 성분을 실용상 충분한 양으로 취득할 수 있는 GLP-1 분비 촉진제 및 식후 혈당값 상승 억제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
또한, GLP-1의 분비 촉진 작용이 높고, 나아가서는 식후 혈당값 상승 억제 작용이 높으며, 게다가 식품으로서 대량으로 제조할 수 있는 GLP-1 분비 촉진용 음식품 및 식후 혈당값 상승 억제용 음식품을 제공하는 것을 과제로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기 과제를 달성하기 위해 본 발명은 이하의 구성을 채용했다.
[1] κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진제.
[2] 젖 유래의 카제인 단백질을 함유하고, 해당 젖 유래의 카제인 단백질의 60질량% 이상이 κ-카제인인 것을 특징으로 하는 글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진용 음식품.
[3] 나아가 탄수화물을 함유한 [2]에 기재된 글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진용 음식품.
[4] κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 식후 혈당값 상승 억제제.
[5] 젖 유래의 카제인 단백질을 함유하고, 해당 젖 유래의 카제인 단백질의 60질량% 이상이 κ-카제인인 것을 특징으로 하는 식후 혈당값 상승 억제용 음식품.
[6] 나아가 탄수화물을 함유한 [5]에 기재된 식후 혈당값 상승 억제용 음식품.
[발명의 효과]
본 발명의 GLP-1 분비 촉진제는 우유 속의 성분인 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것이기 때문에 안전성이 높다. 또한 GLP-1의 분비 촉진 작용이 매우 높고, 게다가 유효 성분인 κ-카제인은 대량으로 취득할 수 있기 때문에 실용성이 높다.
본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 식품은 우유 속의 성분인 κ-카제인을 통상의 우유보다도 높은 비율로 함유하기 때문에, GLP-1의 분비 촉진 작용이 매우 높다. 또한 대량으로 제조할 수 있기 때문에 실용성이 높다. 게다가, κ-카제인 자체도 영양이 되기 때문에, 혈당값을 제어하면서 영양을 섭취할 필요가 있는 당뇨병 환자용 병태식으로 뛰어나다.
본 발명의 식후 혈당값 상승 억제제는 우유 속의 성분인 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것이기 때문에 안전성이 높다. 또한 κ-카제인의 GLP-1 분비 촉진 작용에 의해 혈당값을 억제하기 때문에 저혈당을 일으키는 일도 없다. 또한 식후 혈당값 상승 억제 작용이 매우 높고, 게다가 유효 성분인 κ-카제인은 대량으로 취득할 수 있기 때문에 실용성이 높다.
본 발명의 식후 혈당값 상승 억제용 식품은 우유 속의 성분인 κ-카제인을 통상의 우유보다도 높은 비율로 함유하기 때문에, 식후 혈당값 상승 억제 작용이 매우 높다. 또한 κ-카제인의 GLP-1 분비 촉진 작용에 의해 혈당값을 억제하기 때문에 저혈당을 일으키는 일도 없다. 또한 대량으로 제조할 수 있기 때문에 실용성이 높다. 게다가, κ-카제인 자체도 영양이 되기 때문에, 혈당값을 제어하면서 영양을 섭취할 필요가 있는 당뇨병 환자용 병태식으로 뛰어나다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 바람직한 실시형태에 대해 상세히 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 바람직한 실시형태에 한정되지 않고, 본 발명의 범위 내에서 자유롭게 변경할 수 있다.
<GLP-1 분비 촉진제>
본 발명의 GLP-1 분비 촉진제는 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것이다. 본 발명에 있어서, 「κ-카제인을 유효 성분으로 함유한다」란, κ-카제인을, 목적으로 하는 효과(GLP-1 분비 촉진제에 있어서는 GLP-1 분비 촉진 효과. 후술하는 식후 혈당값 상승 억제제에 있어서는 식후 혈당값 상승 억제 효과.)를 얻을 수 있는 유효량으로 함유하는 것을 의미한다. 또한 본 발명에 있어서, 「GLP-1 분비 촉진」이란, GLP-1 분비능력을 가진 세포에 의한 GLP-1 분비를 촉진하는 것을 의미한다.
κ-카제인은 우유에 포함되는 단백질이다. 즉, 우유의 단백질은 카제인 미셀 및 유청 속에 존재하고 있으며, 카제인과 유청 단백질로 분류된다. 우유로부터 지방을 빼고 얻어지는 탈지유에, 20℃에서 산을 가하여 pH 4.6으로 했을 때, 침전하는 부분이 카제인, 상등액 속에 포함되는 단백질이 유청 단백질이다.
카제인은 나아가 αs-카제인, β-카제인, κ-카제인, 및 소량의 γ-카제인으로 분류된다. κ-카제인은 자유 계면 전기 영동법으로 가장 빨리 이동하는 카제인 성분(α-카제인) 중 0.4M CaC12(4℃, pH7.0)에 가용성인 카제인이다. κ-카제인은 αs-카제인, β-카제인에 비해 물에 용해하기 쉽기 때문에, 식품 성분으로 이용할 때 다루기 쉽다. κ-카제인은 우유 단백질의 약 10질량%를 차지한다.
또한, κ-카제인은 κ-카제인의 분해물인 CGMP와는 다른 것이다. κ-카제인은 생우유, 탈지유, 카제인, 카제인 나트륨, 산카제인 등으로부터 원심분리, 산에 의한 pH의 조제, 요소, 황산 혹은 칼슘 첨가 등에 의한 공지된 단계를 거쳐 정제할 수 있다.
예를 들어, 생우유로부터 원심분리에 의해 크림층을 빼고 탈지유를 얻은 후, pH를 4.6으로 하여 카제인을 침전시킨다. 그리고, 원심분리에 의해 유청 분획을 제거하고 카제인 분획을 얻는다. 이어, 분리한 카제인 분획을 pH 8.0에 다시 용해하고나서 염화 칼슘을 가하고, 생성하는 침전을 원심분리로 제거하고, 상청(上淸)액을 회수한다. 이 상청액을 투석 후 동결 건조함으로써 κ-카제인을 주성분으로 하는 단백질이 얻어진다.
경구 섭취에 사용함에 있어서는, 칼슘 침전법을 이용하는 것이 바람직하다. 식품 성분으로 이용할 때는 첨가량의 조절 등을 쉽게 하기 위해 고도로 정제한 κ-카제인을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 κ-카제인이 매우 높은 GLP-1 분비 촉진 효과를 가짐을 발견했다. GLP-1은 소화관에 산재하는 L세포로부터 분비되는 호르몬이고, 강력한 인슐린 분비 촉진, 만복 중추의 자극, 소화관의 연동 운동 억제 등의 작용이 있다. 이러한 작용은 모두 섭식에 의한 급격한 혈당값의 상승을 억제하는 효과에 관련되는 것이다. 또한 GLP-1은 혈당값이 60mg/dL 이하가 되면, 그 효과가 멈추기 때문에, GLP-1 분비 촉진 치료는 종래의 인슐린 요법 등과 비교하여 혈당값을 더욱 제어하기 쉽고 안전한 것이다.
나아가, GLP-1은 β세포의 분화 및 증식을 촉진하여 췌장을 보호하는 능력, 간장에서의 당 신생을 저해하는 능력, 세포에서의 인슐린 저항성을 개선하는 능력,또는 말초의 글루코스 처리를 높이는 능력이라는 중요한 능력을 갖고 있다. 이들의 작용은 모두 섭식에 의한 급격한 혈당값의 상승을 억제하는 효과에 관련되는 것이다. 그 때문에, 당뇨병 예방 혹은 치료에 유용한 것이다.
본 발명의 GLP-1 분비 촉진제는, 예를 들어, 의약 조성물일 수도 있고, 음식품에 첨가되는 성분일 수도 있다.
의약 조성물인 경우의 투여 방법으로서, 예를 들어, 경구, 경관(經管) 및 경장(經腸)에 의해 사람 또는 동물에 투여할 수 있고, 이러한 투여 방법 및 치료 목적에 따라 일반적인 의약 제제의 형태인 각종 제형을 선택할 수 있다. 그 대표적인 것으로, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제 등을 예시할 수 있다.
제제화에 있어서 사용할 수 있는 첨가제로는, 특별히 제한은 없으며, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 주사제용 용제 등의 일반적으로 의약 조성물에 이용되고 있는 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제로는, 예를 들어, 유당, 백설탕, 포도당, 만니톨, 솔비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린, 카복시메틸 전분 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스칼슘 등의 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무; 덱스트란; 플루란; 경질 무수규산, 합성규산 알루미늄, 메타규산 알루민산 마그네슘 등의 규산염 유도체; 인산 칼슘 등의 인산염 유도체; 탄산 칼슘 등의 탄산염 유도체; 황산 칼슘 등의 황산염 유도체 등을 들 수 있다.
결합제로는, 예를 들어, 상기 부형제 외에, 젤라틴; 폴리비닐 피롤리돈; 마크로골 등을 들 수 있다.
붕해제로는, 예를 들어, 상기 부형제 외에, 크로스 카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈 등의 화학수식된 전분 또는 셀룰로오스 유도체 등을 들 수 있다.
활택제로는, 예를 들어, 활석(talc); 스테아린산; 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘 등의 스테아린산 금속염; 콜로이드 실리카; 비검, 게이로등의 왁스류; 붕산; 글리콜; 푸말산, 아디핀산 등의 카본산류; 안식향산 나트륨 등의 카본산 나트륨염; 황산 나트륨 등의 황산류의 염; 루신; 라우릴 황산 나트륨, 라우릴 황산 마그네슘 등의 라우릴 황산염; 무수 규산, 규산 수화물 등의 규산류; 전분 유도체 등을 들 수 있다.
안정제로는, 예를 들어, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 등의 파라옥시 안식향산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸 알코올 등의 알코올류; 염화벤잘코늄; 무수 아세트산; 솔빈산 등을 들 수 있다.
교미교취제로는, 예를 들어, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
주사제용 용제로는, 예를 들어, 물, 에탄올, 글리세린 등을 들 수 있다.
본 발명의 GLP-1 분비 촉진제는 음식품에 함유시켜 GLP-1 분비 촉진용 음식품으로 만들 수도 있다. 음식품에 함유시키는 GLP-1 분비 촉진제의 형태는 특별히 한정되지 않으며, κ-카제인을 주성분으로 하는 단백질로만 이루어져 있을 수도 있고, κ-카제인 이외에 음식품에 함유시키는 것이 허용되는 기타 성분을 함유하고 있을 수도 있다.
본 발명의 GLP-1 분비 촉진제의 유효 투여량은 경구 투여의 경우(음식품에 첨가하는 경우도 동일.), 당뇨병 증상의 정도, 환자의 연령 등에 따라 다르지만, 유효 성분(κ-카제인)의 분량으로 5∼500mg/kg/1일이 바람직하고, 25∼150mg/kg/1일이 더욱 바람직하다.
<GLP-1 분비 촉진용 음식품>
본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 음식품은 젖 유래의 카제인 단백질을 함유하고, 해당 젖 유래의 카제인 단백질의 60질량% 이상이 κ-카제인이다. 통상의 우유 또는 젖 유래의 카제인 단백질을 함유하는 유제품에서는, 카제인 단백질에 차지하는 κ-카제인의 비율이 13질량% 정도이다.
이에 대해, 본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 음식품은 κ-카제인을 60질량% 이상으로 많이 함유하기 때문에, 이것을 유효 성분으로 하여 GLP-1 분비 촉진제와 동일한 효과를 나타낸다.
본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 음식품에서의 κ-카제인의 함유량은 특별히 제한은 없다. 바람직하게는 상술한 효과적인 GLP-1 분비 촉진을 위한 1일당 투여량을 무리없이 섭취할 수 있는 정도의 양의 κ-카제인을 함유하는 것이 바람직하고, 통상 0.05∼2.5질량%인 것이 바람직하다.
예를 들어, 체중 50kg의 환자가 100g의 음식품 중에 1.5g의 κ-카제인을 함유하는 GLP-1 분비 촉진용 음식품을 섭취하면, 30mg/kg의 투여량이 된다. 이것은 GLP-1 분비 촉진제의 1일당 바람직한 유효 투여량에 필적하고, 음식품으로서 무리없이 섭취할 수 있는 양으로 GLP-1 분비 촉진제와 똑같은 효과를 나타낼 수 있다.
또한 κ-카제인은 그 자체가 영양이 되기 때문에, 혈당값을 제어하면서 영양을 섭취할 필요가 있는 당뇨병 환자용 병태식이나 경장 영양식, 기능성 식품(특정 보건용 식품, 병자용 식품 등의 특별용도 식품이나 건강 식품)등으로 적합하다.
본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 음식품은 GLP-1 분비 촉진제와 음식품에 함유시키는 것이 허용되는 다른 성분을 원료로 하여 제조된 것일 수도 있고, 또한 본 발명의 GLP-1 분비 촉진제를 다른 성분을 포함하는 기존 음식품에 첨가한 것일 수도 있다.
GLP-1 분비 촉진용 음식품에 포함되는 다른 성분으로는, 식품 위생법 등의 식품 규정에서 음식품에의 사용이 인정되고 있는 것이면, GLP-1 분비 촉진 효과를 손상하지 않는 한 특별히 제한없이 이용할 수 있다. 예를 들어, 덱스트린, 전분 등의 탄수화물; 젤라틴, 대두 단백, 옥수수 단백 등의 단백질; 알라닌, 글루타민, 이소루신 등의 아미노산류; 셀룰로오스, 아라비아 고무 등의 다당류; 대두유, 중쇄 지방산 트리글리세리드 등의 유지류 등을 함유시킬 수 있다. 특히 탄수화물을 함유하는 경우에, 혈당값을 제어하면서 영양을 섭취할 수 있는 본 발명의 효과의 의의가 크다.
GLP-1 분비 촉진용 음식품의 형태는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 커피, 홍차, 청량음료, 탄산 음료, 영양 음료, 과실 음료, 젖산 음료 등의 음료(이러한 음료의 농축 원액 및 조정용 분말을 포함한다); 아이스크림, 아이스 샤베트, 빙수 등의 빙과; 메밀국수, 우동, 당면, 만두피, 찐만두피, 중화면, 즉석면 등의 면류; 엿, 츄잉껌, 캔디, 껌, 쵸코렛, 정과, 스낵 과자, 비스켓, 젤리, 잼, 크림, 구운 과자 등의 과자류; 어묵, 햄, 소시지 등의 수산·축산 가공 식품; 가공유, 발효유 등의 유제품; 샐러드유, 튀김유, 마가린, 마요네즈, 쇼트닝, 휘핑 크림, 드레싱 등의 유지 및 유지 가공식품; 소스, 조미 간장 등의 조미료; 스프, 스튜, 샐러드, 반찬, 김치, 빵; 등을 들 수 있다.
본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 음식품은 GLP-1 분비 촉진용이라고 하는 용도가 표시된 음식품인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어「κ-카제인을 유효 성분으로 하는 GLP-1 분비 촉진용 음식품」등으로 판매되는 것이 바람직하다.
여기서, 「표시」란 수요자에 대해 상기 용도를 알리기 위한 모든 행위를 의미하고, 상기 용도를 상기·유추시킬 수 있는 표시이면, 표시 목적, 표시 내용, 표시할 대상물·매체 등의 여하에 관계없이 모두 본 발명의 「표시」에 해당한다. 예를 들어, 본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 음식품에 관한 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재하는 행위, 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재한 것을 양도하고, 인도하며, 양도 혹은 인도를 위해 전시하며, 수입하고, 또는 전기 통신 회선을 통해 제공하는 행위, 상품에 관한 광고, 가격표 혹은 거래 서류에 상기 용도를 기재하여 전시하고, 또는 배포하며, 또는 이들을 내용으로 하는 정보로 상기 용도를 기재하여 전자적 방법(인터넷 등)에 의해 제공하는 행위 등을 예시할 수 있다.
표시로는, 행정 등에 의해 인가된 표시(예를 들면, 행정이 정하는 각종 제도에 기초하여 인가를 받고, 그와 같은 인가에 기초한 태양으로 수행하는 표시)인 것이 바람직하며, 특히 포장, 용기, 카탈로그, 팜플렛, POP 등의 판매 현장에서의 선전재료, 기타 서류 등에의 표시가 바람직하다.
또한 예를 들어, 건강 식품, 기능성 식품, 경장 영양 식품, 특별 용도 식품, 영양 기능 식품, 의약용 부외품 등으로서의 표시를 예시할 수 있고, 기타 후생 노동부에 의해 인가되는 표시, 예를 들어, 특정 보건용 식품, 이에 유사한 제도로 인가되는 표시를 예시할 수 있다. 후자의 예로는, 특정 보건용 식품으로서의 표시, 조건부 특정 보건용 식품으로서의 표시, 신체의 구조나 기능에 영향을 준다는 표시, 질병 리스크 저감 표시 등을 예시할 수 있고, 상세히 말하면, 건강 증진법 시행 규칙(2003년 4월 30일, 일본 후생노동부령 제86호)에 정해진 특정 보건용 식품으로서의 표시(특히 보건의 용도의 표시), 및 이와 비슷한 표시를 전형적인 예로서 열거할 수 있다.
또한, 이상과 같은 표시를 하기 위해 사용하는 용어는「글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진용」이나 「GLP-1 분비 촉진용」이라는 용어에만 한정되는게 아니라, 그 이외의 용어라도, GLP-1 분비 촉진 효과를 표현하는 용어이기만 하면 된다.
<식후 혈당값 상승 억제제>
본 발명의 식후 혈당값 상승 억제제는 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것이고, 상기 본 발명의 GLP-1 분비 촉진제와 동일한 구성을 갖는다. 상술한 바와 같이, GLP-1은 식후 혈당값 상승 억제 작용을 갖고 있다. 따라서, GLP-1 분비 촉진 작용이 높은 κ-카제인을 유효 성분으로 하는 본 발명의 식후 혈당값 상승 억제제는 높은 식후 혈당값 상승 억제 효과를 갖는다.
또한 상술한 바와 같이, GLP-1은 혈당값을 제어하기 쉽고 안전한 것이다. 또한 섭식에 의한 급격한 혈당값의 상승을 억제하는 효과에 관련된 다양한 능력을 갖고 있다. 그 때문에, 당뇨병 예방 혹은 치료에 유용한 것이다.
따라서, GLP-1 분비 촉진 작용에 기초한 본 발명의 식후 혈당값 상승 억제제는 당뇨병 예방 혹은 치료에 유용하다.
<식후 혈당값 상승 억제용 음식품>
본 발명의 식후 혈당값 상승 억제용 음식품은 젖 유래의 카제인 단백질을 함유하고, 해당 젖 유래의 카제인 단백질의 60질량% 이상이 κ-카제인이다. 또한 탄수화물을 더 함유하는 경우에, 혈당값을 제어하면서 영양을 섭취할 수 있기 때문에, 본 발명의 효과의 의의가 크다. 본 발명의 식후 혈당값 상승 억제용 음식품은 상기 본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 음식품과 동일한 구성을 갖는다.
본 발명의 식후 혈당값 상승 억제용 음식품은 κ-카제인을 60질량% 이상으로 많이 함유하기 때문에, 이것을 유효성분으로 하여 식후 혈당값 상승 억제제와 똑 같은 효과를 나타낸다.
본 발명의 식후 혈당값 상승 억제용 음식품은 상기 GLP-1 분비 촉진용 음식품과 마찬가지로, 식후 혈당값 상승 억제용이라는 용도가 표시된 음식품인 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어 「κ-카제인을 유효 성분으로 하는 식후 혈당값 상승 억제용 음식품」등으로서 판매되는 것이 바람직하다.
또한, 이상과 같은 표시를 하기 위해서 사용하는 용어는 「식후 혈당값 상승 억제용」이라는 용어에만 한정되지 않고, 그 이외의 용어라도 식후 혈당값 상승 억제 효과를 표현하는 용어이기만 하면 된다.
도 1은 시험예 1의 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 시험예 2의 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
[시험예 1]
1. 시험 샘플의 조제
탈지분유(모리나가 유업), 글리코 마크로펩티드(Arla Foods Ingredients amba사 제조, GMP), 카제인(Fonterra사 제조, Alacid 720), αs-카제인(Sigma-Aldrich Corp.사 제조, 순도 70질량%), β-카제인(Sigma-Aldrich Corp.사 제조, 순도 90질량%) 및 κ-카제인(Sigma-Aldrich Corp.사 제조, 순도 80질량%)를 각각 Krebs-Ringer-HEPES 완충액에 용해하고, 총 단백질량으로서 1Omg/mL 또는 50mg/mL의 농도가 되는 시험 샘플을 조제했다. 대조군으로는, Krebs-Ringer-HEPES 완충액을 이용했다.
2. 분화한 인간 소화관 유래 세포주의 조제
American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 인간 소화관유래 세포주 NCI- H716(CCL-251)을 구입했다. 구입한 세포주를 최종 농도가 각각 1O mM의 HEPES 완충액(Sigma-Aldrich Corp.사 제조, H0887), 1 mM의 피루빈산 나트륨(Sigma-Aldrich Corp.사 제조, S8636), 13.9 mM의 글루코오스, 10 부피%의 소 태아 혈청, 100 U/mL의 페니실린, 및 1OO μg/mL의 스트렙토마이신(Invitrogen사 제조, 15140- 122)를 첨가한 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich Corp.사 제조, R8758)에서 37℃, 5부피% CO2의 조건 하에서 배양했다.
배양한 세포주를 원심분리에 의해 회수하고, 최종농도 10 부피%의 소 태아 혈청을 포함하는 DMEM 배지(Sigma-Aldrich Corp.사 제조)에 1.O×1O6 cells/mL가 되도록 재현탁시켰다.그 후, 세포 현탁액을 벡톤·디킨슨사 제조의 마트리겔로 표면 처리한 플레이트에 250μL씩 붓고, 37℃, 5부피% CO2의 조건 하에서 2일간 더 배양하고, GLP-1 분비능력을 가진 세포주로 분화시켰다.
3. GLP-1 분비 촉진 작용의 측정
상기 2에서 조제한 분화한 인간 소화관 유래 세포주의 배양액을 1에서 조제한 시험 샘플 250μL와 교환하고, 37℃, 5 부피% CO2의 조건 하에서 2시간 배양했다. 그 후, 원심분리에 의해 배양 상청액을 회수하고, 프로테아제 억제제 칵테일(나카라이사 제조)을 가하여, -80℃에서 측정까지 저장했다.
―80℃로 저장해 놓은 샘플을 융해한 후, 배양 상청액 속에 분비한 GLP-1의 농도를 측정했다. GLP-1의 농도 측정에는 Glucagon-Like-Peptide-1(GLP-1) (7-36) EIA kit(Phoenix Pharmaceuticals, Inc.사 제조)을 이용했다.
4. 시험 결과
시험 결과(각각 시험수 3)를 표 1 및 도 1에 나타내었다. 표 1에 있어서,「대조군」는 대조의 측정 결과의 평균값 0.055에 대한 비율이다. 또한, 대조 표준 편차는 0.012 ng/mL이다.
표 1에 나타낸 바와 같이, κ-카제인은 1Omg/mL의 농도에 있어서 대조에 대해 175배, 50mg/mL의 농도에 있어서 789배의 GLP-1 분비 촉진 작용을 나타냈다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 이들 값은 카제인이나 카제인 속의 다른 분획 성분(αs-카제인, β-카제인)와 비교해도 현저히 높은 것이다. 본 시험에 의해 κ-카제인이 현저히 높은 GLP-1 분비 촉진 작용을 갖는 것으로 판명되었다.
[표 1]
10mg/mL 50mg/mL
평균값 (ng/mL) 표준편차 (ng/mL) 대조군 평균값 (ng/mL) 표준편차 (ng/mL) 대조군
탈지분유 0.304 0.045 5.53 1.51 0.210 27.5
GMP 0.265 0.043 4.82 0.573 0.130 10.1
카제인 1.94 0.300 35.3 6.75 0.890 123
αs-카제인 2.41 0.380 43.9 10.1 1.60 184
β-카제인 1.64 0.140 29.9 7.21 0.900 131
κ-카제인 9.63 1.00 175 43.4 4.90 789
[시험예 2]
1. 실험 방법
시판되는 체중 31∼33 g의 마우스〔S1c:ddy 일본 SLC사제, 7주 수컷〕18마리를 14일간 사육한 후, 20시간 절식을 수행했다. 그 후, 체중 및 혈당값을 측정하고, 각 군의 체중 및 혈당값의 평균이 똑같이 되도록 κ-카제인 투여군과 대조군의 2개로 나눴다.
그리고, κ-카제인 투여군의 마우스에는 체중 1kg당 κ-카제인 25mg 및 가용성 전분 2000 mg을 멸균 증류수로 액상으로 만든 시험액을 경구 투여에 의해 강제 섭취시켰다. 한편, 대조군의 마우스에는 체중 1kg당 가용성 전분 2000mg를 멸균 증류수로 액상으로 만든 시험액을 경구 투여에 의해 강제 섭취시켰다.
그리고, 시험액의 섭취 전 및 섭취 후 120 분까지 30 분마다 마우스의 꼬리 정맥에서 채혈하고, 각각의 혈중 글루코스양〔혈당값(mg/dL)〕을 혈당값 자기 측정기「원터치 울트라」(존슨앤존슨㈜ 제조)를 이용하여 측정했다.
2. 시험 결과
표 2에 대조군 No.1∼9의 마우스에 대해 시험액 섭취 전의 체중, 및 시험액의 섭취전(0분) 및 섭취 후 120분까지 30분마다 혈당값(mg/dL)을 측정한 결과를 나타내었다. 또한 이들 체중과 각 혈당값의 평균값과 표준 편차를 나타내었다.
또한 표 3에 κ-카제인 투여군 No.1∼9의 마우스에 대해 시험액 섭취 전의 체중, 및 시험액의 섭취 전(0분) 및 섭취 후 120분까지 30분마다 혈당값(mg/dL)을 측정한 결과를 나타내었다. 또한 이들 체중과 각 혈당값의 평균값과 표준편차를 나타내었다.
[표 2]
대조군 체중 (g) 0분 (mg/dL) 30분 (mg/dL) 60분 (mg/dL) 90분 (mg/dL) 120분 (mg/dL)
1 38.4 80 238 212 181 148
2 39.3 71 192 189 142 108
3 36.6 75 229 208 156 126
4 33.7 74 196 156 145 124
5 39.2 95 237 202 170 127
6 38.5 66 242 218 188 155
7 41.1 82 225 183 130 116
8 43.1 104 237 219 181 169
9 38.8 86 222 206 169 135
평균 38.7 81.4 224 199 162 134
표준편차 2.63 12.0 18.4 20.2 20.2 19.6
[표 3]
κ-카제인 투여군 체중 (g) 0분 (mg/dL) 30분 (mg/dL) 60분 (mg/dL) 90분 (mg/dL) 120분 (mg/dL)
1 41.7 85 201 202 168 132
2 38.9 74 175 159 121 91
3 38.6 93 208 182 151 116
4 35.9 65 178 182 143 72
5 40.0 69 179 170 129 102
6 33.9 70 152 123 98 67
7 37.6 89 207 176 148 124
8 41.7 102 226 200 154 114
9 37.9 88 182 167 124 99
평균 38.5 81.7 190 173 137 102
표준편차 2.55 12.6 22.4 23.7 21.2 22.3
또한, 도 2에 표 2 및 표 3에 나타낸 혈당값의 평균값을 시험액 섭취 후의 시간에 대해 플롯한 것을 나타내었다. 또한, 각 가로 바는 평균±표준편차를 나타내었다.
또한 κ-카제인 투여군과 대조군의 유의차를 t-검정에 의해 판정했다. 도 2에 있어서, *은 p<0.05에서 유의적인 차이가 있는 것을 의미하고, **은 p<0.01에서 유의적인 차이가 있는 것을 의미한다.
도 2에 나타내는 바와 같이, κ-카제인 투여군은 대조군에 비해 30, 60, 90, 120분후의 모든 포인트에 있어서, 유의적으로 혈당값 상승을 억제하고 있는 것이 인정되었다.
이상의 결과로부터, κ-카제인을 섭취함으로써, 식후 혈당값의 상승을 억제할 수 있는 것으로 판명되었다.
또한, 별도로 각 시료의 각 시간에서의 GLP-1 분비 촉진 작용도 측정한 바, 식후 혈당값 상승 억제 작용값과 상관관계가 있는 것으로 인정되었다.
이어서 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이 하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
시판 카제인 14kg(Alacid 720: Fonterra사 제조)를 증류수 77kg에 첨가하고, 5.0 질량/부피% 수산화나트륨 수용액으로 pH 8.0으로 조정하여 용해했다. 이어, ㅊ최종농도 300mM가 되도록 40질량/부피% 염화 칼슘 수용액을 가하고, 85℃에서 10분간 가열 살균했다. 1시간 정치한 후, 5000 g로 원심분리를 하고, 상청을 회수하고, 한외 여과후 동결 건조를 수행하여 κ-카제인의 정제품 약 900g를 얻었다.
얻어진 정제품을 증류수에 용해하고, SDS-PAGE 및 존 덴시메트리 장치(ATTO'S Densitometry Software ATTO사 제조)를 이용하여 순도를 확인한 바, κ-카제인의 순도는 60질량% 이상이었다.
얻어진 κ-카제인을 일본약국방 1호 젤라틴 캡슐(아리멘트 공업)에 2.0g씩 충전하고, 캡슐의 캡과 바디의 접합부를 젤라틴을 이용하여 봉인(seal)하여, κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 혈당값 상승 억제제를 제조했다.
[실시예 2]
시판되는 κ-카제인(Sigma-Aldrich Corp.사 제조, 순도 80질량%)을 이용하여 표 4에 나타내는 조성의 식품을 제조했다.
[표 4]
(유동식) 배합(g)
κ-카제인 0.7
덱스트린 13.8
식물성 기름 2.9
그래뉴당 0.5
대두 단백질 3.3
셀룰로오스 0.4
pH 조정제 0.3
염화 마그네슘 0.05
유화제 0.1
향료 0.1
증점 안정제 0.01
계(증류수에 용해) 10OmL
본 발명의 GLP-1 분비 촉진제는 우유 속의 성분인 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것이기 때문에 안전성이 높다. 또한 GLP-1의 분비 촉진 작용이 매우 높고, 게다가 유효 성분인 κ-카제인은 대량으로 취득할 수 있기 때문에 실용성이 높다.
본 발명의 GLP-1 분비 촉진용 식품은 우유 속의 성분인 κ-카제인을 통상의 우유보다도 높은 비율로 함유하기 때문에, GLP-1의 분비 촉진 작용이 매우 높다. 또한 대량으로 제조할 수 있기 때문에 실용성이 높다. 게다가, κ-카제인 자체도 영양이 되기 때문에, 혈당값을 제어하면서 영양을 섭취할 필요가 있는 당뇨병 환자용 병태식으로 뛰어나다.
본 발명의 식후 혈당값 상승 억제제는 우유 속의 성분인 κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것이기 때문에 안전성이 높다. 또한 κ-카제인의 GLP-1 분비 촉진 작용에 의해 혈당값을 억제하기 때문에 저혈당을 일으키는 일도 없다. 또한 식후 혈당값의 상승 억제 작용이 매우 높고, 게다가 유효 성분인 κ-카제인은 대량으로 취득할 수 있기 때문에 실용성이 높다.
본 발명의 식후 혈당값 상승 억제용 식품은 우유 속의 성분인 κ-카제인을 통상의 우유보다도 높은 비율로 함유하기 때문에, 식후 혈당값 상승 억제 작용이 매우 높다. 또한 κ-카제인의 GLP-1 분비 촉진 작용에 의해 혈당값을 억제하기 때문에 저혈당을 일으키는 일도 없다. 또한 대량으로 제조할 수 있기 때문에 실용성이 높다. 게다가, κ-카제인 자체도 영양이 되기 때문에, 혈당값을 제어하면서 영양을 섭취할 필요가 있는 당뇨병 환자용 병태식으로 뛰어나다.

Claims (6)

  1. κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진제.
  2. 젖 유래의 카제인 단백질을 함유하고, 해당 젖 유래의 카제인 단백질의 60 질량% 이상이 κ-카제인인 것을 특징으로 하는 글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진용 음식품.
  3. 제2항에 있어서,
    탄수화물을 더 함유하는 글루카곤양 펩티드-1 분비 촉진용 음식품.
  4. κ-카제인을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 식후 혈당값 상승 억제제.
  5. 젖 유래의 카제인 단백질을 함유하고, 해당 젖 유래의 카제인 단백질의 60질량% 이상이 κ-카제인인 것을 특징으로 하는 식후 혈당값 상승 억제용 음식품.
  6. 제5항에 있어서,
    탄수화물을 더 함유하는 식후 혈당값 상승 억제용 음식품.
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