KR20080034151A - Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer - Google Patents

Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer Download PDF

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대니얼 호트
데이빗 삭스
스캇 글렌
존 마르셀리티
마이클 제이. 월시
프라틱 에스. 멀타니
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Abstract

The present invention relates to a method of treating patients with solid tumors, leukemias, and other malignancies using a combination of zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine. The invention is also directed to pharmaceutical formulations comprising zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine. The formulations are particularly effective in treating newly diagnosed Acute Myelogenous Leukemia (AML).

Description

암 치료를 위한 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈{ZOSUQUIDAR, DAUNORUBICIN, AND CYTARABINE FOR THE TREATMENT OF CANCER}Zosquidar, daunorubicin and cytarabine for cancer treatment {ZOSUQUIDAR, DAUNORUBICIN, AND CYTARABINE FOR THE TREATMENT OF CANCER}

<관련 출원><Related application>

본 출원은 참조에 의해 그들의 전문이 본 명세서에 명시적으로 포함되고 본 명세서의 일부를 이루는, 2005년 7월 6일 출원된 미국 가특허출원 제60/696,930호, 2006년 5월 3일 출원된 미국 특허 출원 제11/416,832호, 006년 5월 3일 출원된 미국 특허 출원 제11/416,829호 및 2006년 5월 3일 출원된 미국 특허 출원 제11/416,571호에 대해 우선권을 주장한다.This application is incorporated by reference in U.S. Provisional Application No. 60 / 696,930, filed May 3, 2006, filed Jul. 6, 2005, the entire contents of which are hereby expressly incorporated by reference herein as part of this specification. Priority is claimed to US patent application Ser. No. 11 / 416,832, US patent application Ser. No. 11 / 416,829, filed May 3, 006 and US patent application Ser. No. 11 / 416,571, filed May 3, 2006.

본 발명은 조스퀴다르(zosuquidar), 다우노루비신(daunorubicin) 및 시타라빈(cytarabine)의 조합을 이용하여 고체 종양, 백혈병 및 다른 악성 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 포함하는 제약 제제에 관한 것이기도 하다. 상기 제제는 새로 진단된 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료에 특히 효과적이다.The present invention relates to a method of treating solid tumors, leukemias and other malignancies using a combination of zosuquidar, daunorubicin and cytarabine. The invention also relates to pharmaceutical formulations comprising josquidar, daunorubicin and cytarabine. The formulation is particularly effective for the treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML).

종양학 분야는 중요한 진보의 한가운데 있다. 과거에는, 암 치료는 종양의 종류 및 단계에 기반한 경험적 "획일적(one-size-fits-all)" 치료가 지배적이었다. 독성 화학요법 약물은 매우 낮은 완치율에도 불구하고 특히, 가장 흔한 암 및 알려진 전이성 질환을 수반하는 암에 대한 치료 예정을 지배하였다.The oncology field is in the midst of a major advance. In the past, cancer treatment was dominated by empirical "one-size-fits-all" treatments based on the type and stage of the tumor. Toxic chemotherapeutic drugs, despite very low cure rates, have dominated the treatment schedule, especially for the most common cancers and those with known metastatic disease.

현재, 개발 중인 치료 방법들은 특정 단백질을 표적으로 한다. 이러한 표적화는 종종 많은 종양 종류를 넘나드는 암 기작에 대한 더욱 확고한 지식을 바탕으로 한다. 이러한 치료 방법들은 종종 표준 화학요법과 함께, 전형적으로, 종양 종류보다는 표적 단백질의 발현 및 기능을 기반으로, 제한된 하위부류의 환자에서 효과를 나타내도록 설계된다. 암의 분자적 분석의 발전은 이러한 하위부류의 환자를 식별해내고, 표적화된 치료 방법을 신규한 진단적 접근법과 커플링할 수 있도록 할 것이다.Currently, the therapeutic methods under development target specific proteins. This targeting is often based on a stronger knowledge of cancer mechanisms across many tumor types. These treatment methods are often designed to work in a limited subclass of patients, typically with standard chemotherapy, based on the expression and function of the target protein rather than the tumor type. Advances in molecular analysis of cancer will enable us to identify patients of this subclass and to couple targeted treatment methods with novel diagnostic approaches.

종양학의 미래는 질환을 분자적 용어 (즉, 유전학, 게노믹스, 프로테오믹스)로 정의하고, 개별적 종양 및 정상 세포 특성에 따라 치료법을 맞춤화(tailoring)하는 것에 있다. 이러한 새로운 패러다임은 반응할 것 같은 대상 (likely responder), 반응을 조기에 평가하고, 종양의 지속적인 분자적 분석을 기반으로 치료를 조정할 것이다.The future of oncology lies in defining diseases in molecular terms (ie genetics, genomics, proteomics) and tailoring therapies according to individual tumor and normal cell characteristics. This new paradigm will likely respond to responders, respond early, and adjust treatment based on ongoing molecular analysis of the tumor.

약물 내성은 화학요법을 이용한 인간 종양의 성공적인 치료를 달성하기 위하여 극복해야만 하는 가장 어려운 문제점 중 하나이다. 임상적으로, 내인성 내성 종양 (예를 들어, 결장, 신장 및 췌장)의 특성인 약물 내성은 치료 개시시에 명백할 수 있다. 한편, 획득된(acquired) 약물 내성은 종양이 처음에는 치료법에 반응하지만 후속 치료에는 반응하지 않게 될 때 발생한다. 종양이 특정 화학요법제에 대한 내성을 획득하면, 구조적으로 유사한 다른 제제에 대한 부대적 내성이 관찰되 는 것이 통상적이다. 약물 내성의 세포적 기작은 아팝토시스, 약물 흡수, DNA 복구, 변경된 약물 표적, 약물 격절(sequestration), 해독 및 배출 펌프(efflux pump)를 포함한다 (예를 들어, 문헌[Dalton W.S. Semin. Oncol. 20:60, 1993]을 참조).Drug resistance is one of the most difficult problems that must be overcome to achieve successful treatment of human tumors with chemotherapy. Clinically, drug resistance, which is characteristic of endogenous resistant tumors (eg, colon, kidney and pancreas), may be evident at the start of treatment. Acquired drug resistance, on the other hand, occurs when a tumor initially responds to treatment but not subsequent treatment. When tumors acquire resistance to certain chemotherapeutic agents, it is common to see concomitant resistance to other structurally similar agents. Cellular mechanisms of drug resistance include apoptosis, drug uptake, DNA repair, altered drug targets, drug sequestration, detoxification and efflux pumps (see, eg, Dalton WS Semin. Oncol). 20:60, 1993).

치료에 적극적으로 사용되는 제제뿐만 아니라 구조적으로나 기능적으로 관련되지 않은 다른 약물에도 내성을 가지게 된 암 세포의 능력인 다약물 내성 (MDR)은 약물 내성의 특히 위험한 형태이다. 이러한 형태의 약물 내성은 문헌[Kuzmich et al, "Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs," 특히, VII장 "The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)," Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2, 185-217, 특히 208-213 (1991)] 및 문헌[Georges et al, "Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy," Advances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990)]에 더 상세하게 논의되어 있다. Multidrug resistance (MDR), the ability of cancer cells to become resistant to drugs that are not used structurally and functionally, as well as agents that are actively used for treatment, is a particularly dangerous form of drug resistance. This form of drug resistance is described by Kuzmich et al, "Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs," in particular, Chapter VII "The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR)," Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2, 185-217, in particular 208-213 (1991) and Georges et al, "Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy," Advances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990).

MDR은 다양한 요인에 의해 유발되지만, MDR의 가장 빈번한 형태 중 하나는 P-당단백질(P-gp)의 과발현과 연관된 유형이다. P-gp는 ATP-의존 트랜스포터 및/또는 매우 다양한 소수성 기질에 대한 이온 채널로 거동하는, 아데노신 트리포스페이트 (ATP)-결합 카세트 (ABC) 단백질이라고 명명된 막 단백질 수퍼패밀리의 일원이다. P-gp는 막 다회통과성(multiple transmembrane-spanning) 당단백질이다. P-gp 유전자 (mdr1)를 이용한 형질감염 실험에서 세포독성제의 세포내 농도를 낮추는 에너지-의존 배출 펌프를 제공함으로써, 약물-민감성 종양 세포가 MDR을 나타냈 고, 이로써 세포의 생존이 허용되었다.MDR is caused by a variety of factors, but one of the most frequent forms of MDR is the type associated with overexpression of P-glycoprotein (P-gp). P-gp is a member of the membrane protein superfamily named Adenosine Triphosphate (ATP) -binding cassette (ABC) proteins, which act as ion channels for ATP-dependent transporters and / or a wide variety of hydrophobic substrates. P-gp is a membrane transmembrane-spanning glycoprotein. By providing an energy-dependent discharge pump that lowers the intracellular concentration of cytotoxic agent in transfection experiments with the P-gp gene ( mdr1 ), drug-sensitive tumor cells exhibited MDR, thereby allowing cell survival. .

P-gp는 간의 정상 담도 소관, 신장의 부신피질 및 근위세관, 및 대장 및 소장의 원주 세포를 포함하는 장 상피조직; 뇌, 고환 및 태반의 모세혈관 내피 세포; 및 골수의 혈액 줄기 세포에서 발현된다. 이는 분비, 보호 및 장벽 기능을 갖는다. P-gp는 많은 인간 암에서 항상성으로(constitutively) 발현되거나 선택되며, 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론), 빈카스 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신), 토포이소머라제-II 억제제 (예를 들어, 에토포시드, 테니포시드), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀) 및 기타 (예를 들어, 글리벡, 마일로타그, 닥티노마이신, 미트라마이신)을 포함하는 치료제에 대한 내성을 부여한다.P-gp includes intestinal epithelial tissue including normal biliary ducts of the liver, adrenal and proximal tubules of the kidney, and columnar cells of the large intestine and small intestine; Capillary endothelial cells of the brain, testis and placenta; And blood stem cells of the bone marrow. It has secretory, protective and barrier functions. P-gp is constitutively expressed or selected in many human cancers, and is anthracycline (e.g., doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxantrone), vincas (e.g. For example, vincristine, vinblastine, vinorelbine, vindesine), topoisomerase-II inhibitors (eg etoposide, teniposide), taxanes (eg paclitaxel, docetaxel) and others ( For example, Gleevec, Mylotag, Dactinomycin, Mithramycin).

P-gp 및 다른 MDR-연관 트랜스포터에 의한 약물 이송의 상대적 혼란은 그들 자체가 세포독성은 아니지만 MDR 이송을 억제하는 화합물에 대한 폭넓은 검색을 고무시켰다. P-gp 억제제로서 베라파밀의 첫 예증은 약물 이송을 억제함으로써 화학요법 약물에 대해 MDR 세포를 감작화하는 것으로 보고된 많은 추가적 화합물로 이어졌다. 화학감작화제, MDR 역전제(reversal agent), 조절제 또는 전환제로 다양하게 불리우는 이들 "1세대" MDR 약물은 예컨대, 칼슘 채널 봉쇄제 (예를 들어, 베라파밀), 면역억제제 (예를 들어, 시클로스포린 A), 항생제 (예를 들어, 에리트로마이신), 항-말라리아 제제 (예를 들어, 퀴닌) 및 기타 (예를 들어, 비리코다르, 타리퀴다르, 발스포다르)와 같은 다양한 구조 및 기능의 화합물을 포함한다.The relative disruption of drug delivery by P-gp and other MDR-associated transporters has encouraged a broad search for compounds that themselves are not cytotoxic but inhibit MDR transport. The first demonstration of verapamil as a P-gp inhibitor led to many additional compounds reported to sensitize MDR cells for chemotherapeutic drugs by inhibiting drug transport. These “first generation” MDR drugs, which are variously called chemosensitizers, MDR reversal agents, modulators or converting agents, are for example calcium channel blockers (eg verapamil), immunosuppressive agents (eg cyclosporin) A) of various structures and functions, such as antibiotics (eg erythromycin), anti-malarial agents (eg quinine) and others (eg bircodar, tariquidar, valspodar) Compound.

1세대 MDR 약물은 MDR의 억제를 위해 특이적으로 개발된 것이 아니다. 이들 은 종종 MDR 트랜스포터에 대한 비교적 낮은 활성 외에도 다른 약리학적 활성을 가지기 때문에, 사용에 있어 제한적이었다. 예를 들어, P-gp는 베라파밀에 대해 낮은 친화도를 가지므로, 완전한 조절제 활성을 위해서는 심장독성(cardiotoxic) 수준을 필요로 한다. II상 시험에서 낮은 혈청 수준만을 얻을 수 있었다는 사실에도 불구하고, 22명의 환자 중 5명이 베라파밀 및 VAD (빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손)의 조합에 반응하였다. 반응 대상 중 4명은 상승된 P-gp 발현 및 기능을 나타냈다. 따라서, 베라파밀은 약물 내성을 극복하는 데에 있어 약간의 임상적 유용성을 예증하였다. 클로로스포린 A는 공동투여된 세포독성제의 약동학을 변화시켜, 종양분해제(oncolytic)에 대해 현저히 증가된 노출을 일으킴으로써, 임상 시험의 해석을 혼란에 빠뜨렸다.First generation MDR drugs were not specifically developed for the inhibition of MDR. They were often limited in use because they had other pharmacological activities in addition to the relatively low activity against MDR transporters. For example, P-gp has a low affinity for verapamil and therefore requires cardiotoxic levels for full modulator activity. Despite the fact that only low serum levels could be obtained in the Phase II trial, 5 of 22 patients responded to the combination of verapamil and VAD (vincristine, doxorubicin and dexamethasone). Four of the response subjects showed elevated P-gp expression and function. Thus, verapamil has demonstrated some clinical usefulness in overcoming drug resistance. Chlorosporin A altered the pharmacokinetics of co-administered cytotoxic agents, resulting in significantly increased exposure to oncolytics, confusing the interpretation of clinical trials.

P-gp 약물작용발생단 (pharmacophore)의 추가적 특성화에 의해, 1세대를 기초로 하지만, 이들의 비-MDR 약리학적 작용을 제거함으로써 1세대의 부작용이 감소되도록 특이적으로 선택 및 설계된 '2세대'를 동정하였다. 베라파밀의 R-거울상이성질체 (R-베라파밀) 및 덱스니쿨디핀과 같은 화합물은 임상 연구에서 MDR 약물로서 더 진척되지는 못했는데, 이는 이들의 P-gp에 대한 친화도가 허용가능한 용량에서 생체내 MDR의 현저한 억제를 유발하기에는 여전히 부족했기 때문일 가능성이 가장 높다.Further characterization of the P-gp pharmacophore, based on the first generation, but specifically selected and designed to reduce first generation side effects by eliminating their non-MDR pharmacological action 'Was identified. Compounds such as the R-enantiomers of verapamil (R-verapacyl) and dexniculdipine have not progressed further as MDR drugs in clinical studies, which showed that their affinity for P-gp was determined in vivo at acceptable doses. Most likely, it was still insufficient to cause significant inhibition.

P-gp에 대한 더 높은 친화도를 가진 더 전도유망한 2세대 조절제는 시클로스포린 D의 비-면역억제성 유도체인 발스포다르(valspodar)였다. 초기 시험이 고무적이었던 것에 반해, 추후 연구는 몇몇 항암 약물과의 현저한 약동학적 상호작용을 밝혀냈다. 노바티스 사에 의해 중단되었음에도 불구하고, 발스포다르는 급성 골수성 백혈병에 걸린 노인 환자들에 대한 III상 연구에서 연구되었다. 발스포다르 집단에 참여하는 것은, PK 상호작용 때문일 확률이 높은 과도한 초기 사망률 때문에 중단되었다. 환자 수가 제한되었음에도 불구하고, 처리전 세포가 시험관 내에서 발스포다르-조절된 염료 배출을 나타냈던 대조군 집단의 환자들 (n = 22)은 배출을 나타내지 않은 환자들 (n = 11)보다 나쁜 결과를 나타냈지만 (완전 완화, 무반응 및 사망률이 91%, 9% 및 0%인 것과 비교해 41%, 41% 및 18%; P = 0.03), 발스포다르를 이용하자 결과는 거의 동일해졌다 (Baer 2002). 게다가, 발스포다르-조절된 배출을 나타낸 환자에 대해, 질환-완치 생존 (disease-free survival) 중간값은 대조군 집단에서 5개월, 발스포다르를 이용한 집단에서 14개월이었다 (P = 0.07).A more promising second-generation modulator with higher affinity for P-gp was valspodar, a non-immunosuppressive derivative of cyclosporin D. While the initial trials were encouraging, further studies revealed significant pharmacokinetic interactions with some anticancer drugs. Although discontinued by Novartis, Valspodar was studied in a Phase III study in elderly patients with acute myeloid leukemia. Participation in the Valspodar population was discontinued due to excessive initial mortality, likely due to PK interaction. Although the number of patients was limited, patients in the control group (n = 22) in which cells before treatment showed Valspodar-regulated dye release in vitro (n = 22) had worse outcomes than patients without release (n = 11). (41%, 41% and 18% compared with 91%, 9% and 0% complete relief, no response and mortality; P = 0.03), but with Valspodar the results were nearly identical (Baer 2002). In addition, for patients showing Valspodar-controlled excretion, the median disease-free survival was 5 months in the control group and 14 months in the group using Valspodar (P = 0.07).

P-gp 및 MRP1 (다약물 내성과 연관된 다른 ABC 트랜스포터) 양자 모두에 대한 활성을 가지는 2세대 MDR 조절제는 비리코다르(biricodar)였다. 버텍스(Vertex) 사는 연조직 육종, 난소암, 소세포 폐암 등의 다수 2상 연구에서 상기 제제를 연구하였다. 그러나, 비리코다르 및 발스포다르는 양자 모두 P450 이소엔자임 3A4에 대한 기질이다. 세포독성제와 사이토크롬 P450 3A4에 대한 P-gp 억제제 간의 경쟁은 예상치 못한 PK 상호작용을 일으켰고, 세포독성물질의 증가된 혈청 농도를 나타내어 환자에게 강한 독성을 일으켰다. 임상 연구자들의 흔한 반응은 세포독성제의 용량을 감소시키는 것이었다. 그러나, PK 상호작용은 예측불가능해서 미리 측정할 수 없다. 결과적으로, 세포독성 혈청 수준은 과다한 독성을 유발할 정도로 너무 높거나, 낮은 효능을 나타낼 정도로 너무 낮았다. P-gp를 억제하 는 것 외에도, 많은 2세대 조절제들은 다른 트랜스포터, 특히, 이들을 억제하면 정상의 건강한 세포들이 세포독성제로부터 스스로를 방어하는 능력이 감소될 수 있는 ABC 일족에 대한 기질로서 작용하였다.The second generation MDR modulator with activity against both P-gp and MRP1 (another ABC transporter associated with multidrug resistance) was biricodar. Vertex studied the agent in a number of phase 2 studies, including soft tissue sarcoma, ovarian cancer, small cell lung cancer, and the like. However, both biricodar and valspodar are substrates for P450 isoenzyme 3A4. Competition between cytotoxic agents and P-gp inhibitors for cytochrome P450 3A4 resulted in unexpected PK interactions, resulting in increased serum concentrations of cytotoxic agents, resulting in strong toxicity to patients. A common response of clinical researchers was to reduce the dose of cytotoxic agents. However, PK interactions are unpredictable and cannot be measured in advance. As a result, the cytotoxic serum levels were either too high or too low to cause excessive toxicity. In addition to inhibiting P-gp, many second-generation modulators act as substrates for other transporters, particularly the ABC family, which, when inhibited, can reduce the ability of normal healthy cells to defend themselves from cytotoxic agents. It was.

<발명의 요약>Summary of the Invention

증가된 완전 완화율 및 증가된 암-완치(cancer free) 생존율을 나타내는, 고체 종양, 백혈병 및 다른 악성 종양을 가진 환자를 위한 투여형 및 치료 요법이 바람직하다. 특히 새로 진단된 AML 환자에서 개선된 완전 완화율 및 증가된 백혈병-완치 생존율 및 전체 생존율을 나타내는 AML 환자를 위한 투여형 및 치료 요법이 바람직하다. 조스퀴다르와 같은 P-gp 억제제, 및 다우노루비신 및 시타라빈과 같은 화학요법제의 조합 사용은 화학요법제의 치료적 활성을 강화하고, 고체 종양, 백혈병 및 다른 악성 종양의 치료에 이러한 장점을 제공할 수 있다.Dosage forms and treatment regimens for patients with solid tumors, leukemias, and other malignancies that exhibit increased complete remission and increased cancer free survival are preferred. Particularly preferred are dosage forms and treatment regimens for AML patients who exhibit improved complete remission and increased leukemia-cure survival and overall survival in newly diagnosed AML patients. The combination use of P-gp inhibitors, such as zosuquidar, and chemotherapeutic agents, such as daunorubicin and cytarabine, enhance the therapeutic activity of chemotherapeutic agents and have these advantages in the treatment of solid tumors, leukemias and other malignancies. Can be provided.

따라서, 제1 국면에서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 것을 포함하는 악성 종양의 치료 방법이 제공된다.Thus, in a first aspect, there is provided a method of treating malignant tumors comprising administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to a patient in need.

제1 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 급성 골수성 백혈병이다.In one embodiment of the first aspect, the malignant tumor is acute myeloid leukemia.

제1 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 새로 진단된 급성 골수성 백혈병이다.In one embodiment of the first aspect, the malignant tumor is a newly diagnosed acute myeloid leukemia.

제1 국면의 한 실시태양에서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계는, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간 내지 약 24시간에 걸쳐 연속적으로 약 300 mg 내지 약 800 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 20 mg/㎡/일 내지 약 100 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 5시간 후에 개시함); 및 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 50 mg/㎡/일 내지 약 150 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.In one embodiment of the first aspect, administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to a patient in need comprises administering zosuquidar continuously for about 3 days to about 300 hours over about 6 hours to about 24 hours. intravenously administering to the patient in an amount of mg to about 800 mg; Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 20 mg / m 2 / day to about 100 mg / m 2 / day for about 3 days (wherein administration of daunorubicin is performed after initiation of zosuquidar Starting after 1 hour to about 5 hours); And intravenously administering cytarabine to the patient in an amount of about 50 mg / m 2 / day to about 150 mg / m 2 / day continuously for about 7 days.

제1 국면의 한 실시태양에서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계는, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간 내지 약 24시간에 걸쳐 연속적으로 약 500 mg 내지 약 700 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 40 mg/㎡/일 내지 약 50 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 90 mg/㎡/일 내지 약 110 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.In one embodiment of the first aspect, administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to a patient in need comprises administering zosuquidar continuously for about 3 days to about 500 hours over about 6 hours to about 24 hours. intravenously administering to the patient in an amount of mg to about 700 mg; Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 40 mg / m 2 / day to about 50 mg / m 2 / day for about 3 days (wherein administration of daunorubicin is performed after initiation of zosuquidar Start after 1 hour to about 4 hours); And intravenously administering cytarabine to the patient in an amount of about 90 mg / m 2 / day to about 110 mg / m 2 / day continuously for about 7 days.

제1 국면의 한 실시태양에서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계는, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간 내지 약 24시간에 걸쳐 연속적으로 약 500 mg 내지 약 700 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 45 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 100 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.In one embodiment of the first aspect, administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to a patient in need comprises administering zosuquidar continuously for about 3 days to about 500 hours over about 6 hours to about 24 hours. intravenously administering to the patient in an amount of mg to about 700 mg; Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 45 mg / m 2 / day for about 3 days, wherein administration of daunorubicin is initiated from about 1 hour to about 4 hours after initiation of zosuquidar box); And intravenously administering cytarabine to the patient in an amount of about 100 mg / m 2 / day continuously for about 7 days.

제1 국면의 한 실시태양에서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계는, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간 내지 약 24시간에 걸쳐 연속적으로 약 500 mg 내지 약 700 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 45 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 100 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.In one embodiment of the first aspect, administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to a patient in need comprises administering zosuquidar continuously for about 3 days to about 500 hours over about 6 hours to about 24 hours. intravenously administering to the patient in an amount of mg to about 700 mg; Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 45 mg / m 2 / day for about 3 days, wherein administration of daunorubicin is initiated from about 1 hour to about 4 hours after initiation of zosuquidar box); And intravenously administering cytarabine to the patient in an amount of about 100 mg / m 2 / day continuously for about 7 days.

제1 국면의 한 실시태양에서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계는, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간에 걸쳐 연속적으로 약 500 mg 내지 약 700 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 45 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 100 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.In one embodiment of the first aspect, administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to a patient in need comprises administering zosuquidar continuously for about 3 days to about 500 mg to about 700 intravenously administering to the patient in an amount of mg; Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 45 mg / m 2 / day for about 3 days, wherein administration of daunorubicin is initiated from about 1 hour to about 4 hours after initiation of zosuquidar box); And intravenously administering cytarabine to the patient in an amount of about 100 mg / m 2 / day continuously for about 7 days.

제1 국면의 한 실시태양에서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계는, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간에 걸쳐 연속적으로 약 550 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 45 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 100 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함한다.In one embodiment of the first aspect, administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to a patient in need comprises administering zosuquidar in an amount of about 550 mg continuously over about 6 hours for about 3 days. Intravenously administering to the patient; Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 45 mg / m 2 / day for about 3 days, wherein administration of daunorubicin is initiated from about 1 hour to about 4 hours after initiation of zosuquidar box); And intravenously administering cytarabine to the patient in an amount of about 100 mg / m 2 / day continuously for about 7 days.

제2 국면에서, 1회 용량 이상의 조스퀴다르; 환자가 양성 배출(efflux) 펌프 활성 및 양성 P-gp 발현 또는 기능 중 하나 이상을 나타내는지 여부를 측정하기 위한 하나 이상의 진단 방법을 실시하기 위한 지시 사항; 및 양성 배출 펌프 활성 및 양성 P-gp 발현 또는 기능 중 하나 이상을 나타내는 환자에서 새로 진단된 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위해 조스퀴다르를 다우노루비신 및 시타라빈과 조합하여 투여하기 위한 지시 사항을 포함하는, 새로 진단된 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용되는 제약학적 키트가 제공된다.In a second aspect, at least one dose of josquidar; Instructions for conducting one or more diagnostic methods to determine whether a patient exhibits one or more of positive efflux pump activity and positive P-gp expression or function; And instructions for administering josquidar in combination with daunorubicin and cytarabine to treat newly diagnosed acute myeloid leukemia in patients exhibiting one or more of positive drain pump activity and positive P-gp expression or function. There is provided a pharmaceutical kit for use in the treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia.

제3 국면에서, 악성 종양이 P-당단백질을 발현하거나 선택하는지 측정하는 진단 시험을 실시하는 단계; 및 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 악성 종양의 치료방법이 제공된다. In a third aspect, performing a diagnostic test to determine whether a malignant tumor expresses or selects P-glycoprotein; And administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to the patient.

제3 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 급성 골수성 백혈병이다.In one embodiment of the third aspect, the malignant tumor is acute myeloid leukemia.

제3 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 새로 진단된 급성 골수성 백혈병이다.In one embodiment of the third aspect, the malignant tumor is a newly diagnosed acute myeloid leukemia.

제3 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 암종, 예를 들어, 유방암 또는 난소암이다.In one embodiment of the third aspect, the malignant tumor is a carcinoma, for example breast cancer or ovarian cancer.

제3 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 육종이다.In one embodiment of the third aspect, the malignant tumor is sarcoma.

제3 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 형질세포 이혼화증, 림프종 및 골수형성이상증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액암이다.In one embodiment of the third aspect, the malignant tumor is a hematologic cancer selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, plasma cell dysplasia, lymphoma and myelodysplasia.

제4 국면에서, 악성 종양이 양성 배출 펌프 활성을 나타내는지를 측정하는 진단 시험을 실시하는 단계; 및 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 악성 종양의 치료방법이 제공된다.In a fourth aspect, performing a diagnostic test to determine whether a malignant tumor exhibits positive drain pump activity; And administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to the patient.

제4 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 급성 골수성 백혈병이다.In one embodiment of the fourth aspect, the malignant tumor is acute myeloid leukemia.

제4 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 새로 진단된 급성 골수성 백혈병이다.In one embodiment of the fourth aspect, the malignant tumor is a newly diagnosed acute myeloid leukemia.

제4 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 암종, 예를 들어, 유방암 또는 난소암이다.In one embodiment of the fourth aspect, the malignant tumor is a carcinoma, for example breast cancer or ovarian cancer.

제4 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 육종이다.In one embodiment of the fourth aspect, the malignant tumor is sarcoma.

제4 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 형질세포 이혼화증, 림프종 및 골수형성이상증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액암이다.In one embodiment of the fourth aspect, the malignant tumor is a hematologic cancer selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, plasma cell dysplasia, lymphoma and myelodysplasia.

제5 국면에서, 악성 종양이 P-당단백질을 발현 또는 선택하는지, 또는 양성 배출 펌프 활성을 나타내는지 측정하는 진단 시험을 실시하는 단계; 및 조스퀴다르, 및 P-당단백질을 위한 기질인 화학요법제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 악성 종양의 치료방법이 제공된다.In a fifth aspect, performing a diagnostic test to determine whether a malignant tumor expresses or selects P-glycoprotein or exhibits positive drainage pump activity; And zosuquidar, and a chemotherapeutic agent that is a substrate for P-glycoprotein, is provided to the patient.

제5 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 급성 골수성 백혈병이다.In one embodiment of the fifth aspect, the malignant tumor is acute myeloid leukemia.

제5 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 암종, 예를 들어, 유방암 또는 난소암이다.In one embodiment of the fifth aspect, the malignant tumor is a carcinoma, for example breast cancer or ovarian cancer.

제5 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 육종이다.In one embodiment of the fifth aspect, the malignant tumor is sarcoma.

제5 국면의 한 실시태양에서, 악성 종양은 혈액암, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 형질세포 이혼화증, 림프종 또는 골수형성이상증이다.In one embodiment of the fifth aspect, the malignant tumor is a hematologic cancer such as acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, plasma cell dysplasia, lymphoma or myelodysplasia.

제5 국면의 한 실시태양에서, 화학요법제는 안트라신, 예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 또는 미톡산트론이다.In one embodiment of the fifth aspect, the chemotherapeutic agent is an anthracyne such as doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin or mitoxantrone.

제5 국면의 한 실시태양에서, 화학요법제는 토포이소머라제-II 억제제, 예를 들어, 에토포시드 또는 테니포시드이다.In one embodiment of the fifth aspect, the chemotherapeutic agent is a topoisomerase-II inhibitor such as etoposide or teniposide.

제5 국면의 한 실시태양에서, 화학요법제는 빈카, 예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈데신이다.In one embodiment of the fifth aspect, the chemotherapeutic agent is vinca, for example vincristine, vinblastine, vinorelbine or vindesine.

제5 국면의 한 실시태양에서, 화학요법제는 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.In one embodiment of the fifth aspect, the chemotherapeutic agent is taxane, eg, paclitaxel or docetaxel.

제5 국면의 한 실시태양에서, 화학요법제는 글리벡, 닥티노마이신, 미토마이신, 미트라마이신 또는 마일로타그이다.In one embodiment of the fifth aspect, the chemotherapeutic agent is Gleevec, Dactinomycin, Mitomycin, Mithramycin or Mylotarg.

<바람직한 실시태양의 상세한 설명><Detailed Description of the Preferred Embodiments>

하기 설명 및 예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 구체적으로 예시하는 것이다. 당업자는 본 발명의 범위에 포함되는 그의 수많은 변이 및 변형이 존재한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 바람직한 실시태양의 설명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다. The following description and examples specifically illustrate preferred embodiments of the present invention. Those skilled in the art will recognize that there are numerous variations and modifications within the scope of the present invention. Accordingly, the description of the preferred embodiments should not be taken as limiting the scope of the invention.

암 표적Cancer target

암의 많은 형태들이 P-gp를 발현하고, 따라서, P-gp 배출을 위한 기질인 화학요법제를 이용하여 치료할 경우, P-gp 배출 펌프 억제제의 투여로 유익을 얻을 수 있다. 예를 들어, 대부분의 고체 종양, 림프종, 방광암, 췌장암, 난소암, 간암, 골수종 및 육종은 모두 P-gp 발현률이 50%를 넘는 암이다. 림프구성 백혈병도 P-gp 발현률이 50%를 넘는다. 유방암의 P-gp 발현률은 약 30%이다. 전이성 유방암에 대해서는 63%가 P-gp를 발현한다. 바람직한 실시태양의 방법 및 제제는 P-gp 발현 또는 기능을 어느 정도 나타내는 임의의 악성 종양의 치료에, 또는 P-gp 양성인 환자에서 특히 효능이 있다.Many forms of cancer express P-gp and, therefore, may benefit from administration of P-gp excretion pump inhibitors when treated with chemotherapeutic agents that are substrates for P-gp excretion. For example, most solid tumors, lymphomas, bladder cancers, pancreatic cancers, ovarian cancers, liver cancers, myeloma and sarcomas are all cancers with a P-gp expression greater than 50%. Lymphocytic leukemia also has over 50% P-gp expression. P-gp expression in breast cancer is about 30%. For metastatic breast cancer, 63% express P-gp. The methods and formulations of the preferred embodiments are particularly effective in the treatment of any malignancies that exhibit some degree of P-gp expression or function, or in patients who are P-gp positive.

높은 비율의 P-gp 발현 및 기능을 특징으로 하는 암의 한 형태는 급성 골수성 백혈병이다. 미국에서는 매년 약 11,000건, EU의 주요 5개국에서는 9,000건의 신규 AML이 발생한다. 또한, 국제 보건 기구는 진행성 골수형성이상 증후군 (MDS)를 AML로 정의하였다. 미국에 약 4,000건, EU의 주요 5개국에 3,000건의 진행성 MDS가 존재한다. 결과적으로, 조스퀴다르의 표적 환자 집단은 미국에서 약 15,000명, 주요 유럽 시장에서 12,000명의 환자이다. One form of cancer characterized by high rates of P-gp expression and function is acute myeloid leukemia. About 11,000 cases of AML occur each year in the United States and 9,000 cases in the five major EU countries. In addition, the International Health Organization has defined advanced myelodysplastic syndrome (MDS) as AML. There are about 4,000 progressive MDSs in the United States and 3,000 in the five major EU countries. As a result, Josquidar's target patient population is about 15,000 in the United States and 12,000 patients in major European markets.

성인 AML은 소아 AML (연령 15세 미만)에 비해 치료에 장애가 더 크다. 부분적으로는 더 탄력적인 환자 집단과 더 민감한 질환임에 기인하여, 소아 AML에 대한 5년 생존율은 50%이다 (1990년대 후반). 대조적으로, 부분적으로는 복수의 다른 사망 조건(co-morbid conditions)들과 내성이 더 큰 질환임에 기인하여, 성인 AML에 대한 5년 생존율은 13%에 불과하다 (1990년대 후반). 65세 초과 환자에 대한 5년 생존율은 겨우 7%이다.Adult AML is more impaired in treatment than pediatric AML (under age 15). The 5 year survival rate for pediatric AML is 50%, in part due to a more resilient patient population and more sensitive disease (late 1990s). In contrast, the five-year survival rate for adult AML is only 13%, partly due to a greater number of different co-morbid conditions and resistance (late 1990s). The 5-year survival rate is only 7% for patients older than 65 years.

약 75%의 AML 환자가 60세 초과이고, 71%가 P-gp 양성이다. 환자 생존률 측면에서 임상적 결과는 P-gp 양성인 환자에 비해 P-gp 음성인 환자에 대해 현저하게 우수한데, P-gp 양성 환자에 대해 50% 생존률이 약 3 내지 4개월 시점인 것에 비해 P-gp 음성 환자에 대해 약 15개월 시점에서 50% 생존률을 나타낸다. 문헌[Campos, et al, Blood, 79:473-476, 1992] 참조.About 75% of AML patients are over 60 years old and 71% are P-gp positive. In terms of patient survival, clinical outcomes are significantly better for P-gp-negative patients than for P-gp-positive patients, with 50% survival for P-gp-positive patients compared to about 3 to 4 months. 50% survival at ˜15 month time points for gp negative patients. See Campos, et al, Blood, 79: 473-476, 1992.

새로 진단된 (de nove) AML 환자에 대한 미국의 표준 유도 치료는 시타라빈 및 이다루비신 또는 다우노루비신 (양자 모두 P-gp 기질임)이다. 한 연구에서, 연령 60세 초과인 AML 환자의 71%가 중간 내지 높은 수준의 P-gp를 발현하였다. 이 발현은 완전 완화(CR)율의 감소와 연관되어 있었다. P-gp 양성 AML 환자에 대한 CR율이 34%였던 것에 비해, P-gp 음성 AML 환자에 대한 CR율은 67%였다. 이러한 높은 수준의 P-gp 발현과, P-gp 기질인 약물의 거의 일반적인 사용의 조합은 AML을 가진 환자에서 P-gp 억제제의 공동 투여를 위한 손쉬운 기회를 제공한다.The standard induction therapy in the US for de nove AML patients is cytarabine and idarubicin or daunorubicin, both of which are P-gp substrates. In one study, 71% of AML patients older than 60 years of age expressed medium to high levels of P-gp. This expression was associated with a decrease in complete remission (CR) rate. The CR rate for P-gp negative AML patients was 67%, compared to 34% for P-gp positive AML patients. The combination of this high level of P-gp expression and the almost common use of a drug that is a P-gp substrate provides an easy opportunity for co-administration of P-gp inhibitors in patients with AML.

조스퀴다르Josquidar

미국 특허 제5,643,909호 및 제5,654,304호는 현존하는 암 화학요법제의 효능을 강화하고 다약물 내성을 치료하는데 유용한 일련의 10,11-메타노벤조수베란 유도체들을 개시하였다. 양호한 활성, 경구 생체이용율 및 안정성을 가지는 이러한 유도체 중 하나는 조스퀴다르, 즉, 화학식 (2R)-anti-5-(3-[4-(10,11-디플루오로메타노디벤조수베르-5-일)피페라진-1-일]-2-히드록시프로폭시)퀴놀린의 화합물이다.U.S. Pat.Nos. 5,643,909 and 5,654,304 disclose a series of 10,11-methanobenzosuberran derivatives useful for enhancing the efficacy of existing cancer chemotherapeutic agents and for treating multidrug resistance. One such derivative having good activity, oral bioavailability and stability is zosuquidar, i.e., formula (2R) -anti-5- (3- [4- (10,11-difluoromethanodibenzosuber- 5-yl) piperazin-1-yl] -2-hydroxypropoxy) quinoline.

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조스퀴다르Josquidar

이전 세대 MDR 조절제의 한계를 고려할 때, 3가지 중요한 전임상 성공 요인이 확인되었고, 조스퀴다르에 대해 충족되었다: 1) P-당단백질의 효능있는 억제제이고; 2) P-당단백질에 대해 선택적이며; 3) 공동-투여되는 화학요법제와의 약동학적 상호작용이 관찰되지 않는다.Given the limitations of previous generation MDR modulators, three important preclinical success factors have been identified and met for zosquidar: 1) are potent inhibitors of P-glycoprotein; 2) selective for P-glycoprotein; 3) No pharmacokinetic interactions with co-administered chemotherapeutic agents are observed.

조스퀴다르는 시험관내에서 매우 효능이 크며 (Ki = 59 nM), 현재까지 기술된, 가장 활성이 큰 P-gp-연관 내성 조절제이다. 또한, 조스퀴다르는 전임상 동물 연구에서 양호한 생체내 활성을 예증하였다. 게다가, 상기 화합물은 P-gp 배출에 대한 기질이 아닌 것으로 보이므로, 조절제가 배출된 이후에도 내성 세포에서 역전 활성의 비교적 긴 지속을 나타낸다.Zosquidar is very potent in vitro (K i = 59 nM) and is the most active P-gp-associated resistance modulator described to date. Zosquidar also demonstrated good in vivo activity in preclinical animal studies. In addition, the compound does not appear to be a substrate for P-gp excretion, resulting in a relatively long duration of inverting activity in resistant cells even after the release of the modulator.

MDR 조절제로서의 조스퀴다르의 다른 중요한 기여점은 전임상 모델에서 시험된 몇몇 종양분해제와의 최소의 약동학적 (PK) 상호작용이다. 이러한 최소 PK 상호작용은 투여될 종양분해제의 정상 용량, 및 임상 결과의 더욱 직접적 해석을 허용한다.Another important contribution of Josquidar as MDR modulator is minimal pharmacokinetic (PK) interaction with several oncolytic agents tested in preclinical models. This minimal PK interaction allows for a normal dose of oncolytic agent to be administered, and a more direct interpretation of the clinical outcome.

다우노루비신Daunorubicin

다우노루비신은 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병을 치료하는데 널리 사용되는 항생성 화학요법 치료제이다. 이는 박테리아인 스트렙토미세스 코에룰레오루비디스 (Streptomyces coeruleorubidis)에 의해 생산되고, 1998년에 백혈병을 위한 1차 치료제로서 FDA의 승인을 받았다. 다우노루비신은 전형적으로 정맥내 투여된다. 이는 상품명 세루비딘(Cerubidine), 다우노크솜(DaunoXome) 및 리포조말 다우노루비신(Liposomal daunorubicin)으로 시판되고 있다. 다우노루비신은 하기 구조를 가진다:Daunorubicin is an antibiotic chemotherapy that is widely used to treat acute myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia. It is a bacterium Streptomyces coeruleorubidis ) and was approved by the FDA in 1998 as a primary treatment for leukemia. Daunorubicin is typically administered intravenously. It is marketed under the trade names Cerubidine, DaunoXome and Liposomal daunorubicin. Daunorubicin has the following structure:

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시타라빈Cytarabine

시타라빈은 데옥시시티딘 유사체인 시토신 아라비노시드 (ara-C)이며, 이는DNA 중합효소의 경쟁적 억제제로서 작용하고 S기-특이적 세포독성을 발생시키는 트리포스페이트 뉴클레오티드 (ara-CTP)로 대사적으로 활성화된다. 이는 급성 림프구성 및 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 급성기(blast phase), 적백혈병 및 비-호지킨 림프종의 치료에, 일반적으로 조합 화학치료 요법의 일부로서, 항종양제로 사용된다. 이는 전형적으로 정맥내 및 피하 투여되며, 뇌막 백혈병의 예방 및 치료를 위해서는 수막강내 투여된다. 시트라빈은 하기 구조를 가진다:Cytarabine is a deoxycytidine analog, cytosine arabinoside (ara-C), which metabolizes to triphosphate nucleotides (ara-CTP), which act as competitive inhibitors of DNA polymerase and generate S-specific cytotoxicity Is activated. It is used as an antitumor agent in the treatment of acute lymphoblastic and acute myeloid leukemia, the blast phase of chronic myeloid leukemia, red leukemia and non-Hodgkin's lymphoma, generally as part of a combination chemotherapy regimen. It is typically administered intravenously and subcutaneously, and intrathecal for the prevention and treatment of meningococcal leukemia. Citrabin has the following structure:

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조스퀴다르Josquidar , , 다우노루비신Daunorubicin 및  And 시타라빈을Cytarabine 이용한 화학치료 요법 Chemotherapy

특이성이 높고 안전한 P-gp 배출 억제제인 조스퀴다르와, 항생성 화학요법제인 다우노루비신 및 항종양제인 시타라빈의 조합은 백혈병, 특히, 새로 진단된 AML의 치료에 효과적이다. 마찬가지로, 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 이용한 제제 및 용량 요법은 새로 진단된 AML 환자 이외의 AML 환자를 치료하는데, 또는 다른 종류의 백혈병, 림프종 또는 림프구성 백혈병의 치료에도 이용될 수 있다. 조스퀴다르의 유효 용량 및 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈의 투여 시점은 새로 진단된 AML 환자 집단에서 개선된 완전 완화율 및 강화된 백혈병-완치 생존율을 달성하는데 중요하다. The combination of a highly specific and safe P-gp release inhibitor, zosuquidar, an antibiotic chemotherapeutic drug daunorubicin, and an anti-tumor cytarabine are effective in the treatment of leukemia, especially newly diagnosed AML. Similarly, formulations and dose regimens with zosquidar, daunorubicin, and cytarabine can be used to treat AML patients other than newly diagnosed AML patients, or to treat other types of leukemia, lymphoma, or lymphocytic leukemia. . The effective dose of zosuquidar and the timing of administration of zosuquidar, daunorubicin and cytarabine are important for achieving improved complete remission and enhanced leukemia-cure survival in newly diagnosed AML patient populations.

바람직한 실시태양의 방법 및 제제는 새로 진단된 AML 환자의 치료에 대해 특히 바람직하지만, 방법 및 제제는 다른 약물 및 증상에 따라 조절할 수 있다. 예를 들어, 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈은 P-gp를 발현하고/하거나 P-gp 기능을 나타내는 다른 종류의 백혈병 또는 기타 암, 예컨대, 많은 고체 종양, 방광암, 췌장암, 간암, 골수종, 암종 (예를 들어, 유방암 및 난소암), 육종, 및 AML을 제외한 혈액암 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 형질세포 이혼화증, 림프종, 골수형성이상증)의 치료를 위해 개시된 용량 요법, 또는 약간 변형된 용량 요법에 따라 투여될 수 있다.Although the methods and formulations of the preferred embodiments are particularly preferred for the treatment of newly diagnosed AML patients, the methods and formulations can be adjusted according to other drugs and symptoms. For example, zosuquidar, daunorubicin and cytarabine are other types of leukemia or other cancers that express P-gp and / or exhibit P-gp function, such as many solid tumors, bladder cancer, pancreatic cancer, liver cancer, myeloma For the treatment of carcinomas (eg, breast and ovarian cancers), sarcomas, and hematological cancers (eg, acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, plasma cell dysplasia, lymphoma, myelodysplasia) except AML It may be administered according to the disclosed dose regimen, or a slightly modified dose regimen.

조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈 또는 다른 특정 치료제는 제약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 트리히드로클로라이드 염 형태로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "제약학적으로 허용가능한 염" 및 "그의 제약학적으로 허용가능한 염"은 광범위한 용어이며, 제약학적으로 허용가능한, 비독성 산 또는 염기로부터 제조되는 염을 한정없이 포함하도록 지칭하는 이들의 통상적인 의미로 사용된다. 적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 금속 염, 예를 들어, 알루미늄 염, 아연 염, 알칼리 금속 염, 예컨대, 리튬, 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기염, 예를 들어, 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인 및 트리스 염; 유리산 및 염기의 염; 무기염, 예를 들어, 황산염, 염화수소염 및 브롬화수소염; 및 제약학적 용도로 현재 널리 사용되고, 당업자에게 잘 알려진 출처, 예를 들어, 머크 인덱스(The Merck Index)에 열거된 기타 염을 포함한다. 비독성이고 원하는 활성을 실질적으로 방해하지 않는다면, 임의의 적합한 치환기를 선택하여 본 명세서에 논의된 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈 또는 다른 치료제의 염을 제조할 수 있다. 염 이외에, 화합물의 제약학적으로 허용가능한 전구체 및 유도체를 사용할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 아미드, 저급 알킬 에스테르 및 보호된 유도체도 바람직한 실시태양의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합할 수 있다. 또한, 투여에 적합한 것은 수화된 형태의 선택된 치료제, 특정 치료제의 선택된 거울상이성질체 형태, 특정 치료제의 라세미 혼합물 등이다.Zosquidar, daunorubicin and cytarabine or other specific therapeutic agents can be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts such as trihydrochloride salts. As used herein, the terms “pharmaceutically acceptable salts” and “pharmaceutically acceptable salts thereof” are broad terms and refer to include without limitation salts prepared from pharmaceutically acceptable, non-toxic acids or bases. Is used in their usual sense. Suitable pharmaceutically acceptable salts include metal salts such as aluminum salts, zinc salts, alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; Organic salts such as lysine, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), procaine and tris salts; Salts of free acids and bases; Inorganic salts such as sulfate, hydrogen chloride and hydrogen bromide; And other salts currently widely used for pharmaceutical use and listed in sources well known to those skilled in the art, such as The Merck Index. If it is non-toxic and does not substantially interfere with the desired activity, any suitable substituent may be selected to prepare salts of zosquidar, daunorubicin and cytarabine or other therapeutic agents discussed herein. In addition to salts, pharmaceutically acceptable precursors and derivatives of the compounds can be used. Pharmaceutically acceptable amides, lower alkyl esters and protected derivatives may also be suitable for use in the compositions and methods of the preferred embodiments. Also suitable for administration are selected therapeutic agents in hydrated form, selected enantiomeric forms of specific therapeutic agents, racemic mixtures of certain therapeutic agents, and the like.

예상되는 투여 경로는 국소, 경구, 피하, 비경구, 피내, 근육내, 복막내 및 정맥내이다. 그러나, 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 정맥내 형태로 투여하는 것이 특히 바람직하다. 조합물 또는 개별 성분은 임의의 적합한 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 특히 바람직한 형태는 정맥내 투여를 위해 재구성되는 동결건조 형태를 포함한다. Expected routes of administration are topical, oral, subcutaneous, parenteral, intradermal, intramuscular, intraperitoneal and intravenous. However, it is particularly preferred to administer zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine in an intravenous form. The combination or individual components can be in any suitable solid or liquid form. Particularly preferred forms include lyophilized forms which are reconstituted for intravenous administration.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈은 예를 들어, 입, 코, 항문, 직장, 볼, 질, 경구(peroral), 위내, 점막, 혀밑, 폐포, 잇몸, 후각 또는 호흡기 점막 투여를 위한 액체 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 투여를 위한 적합한 형태는 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 코 또는 호흡기 (점막) 투여가 요망되는 경우 (예를 들어, 에어로졸 흡입), 조성물은 스퀴즈(squeeze) 분무 디스펜서, 펌프 디스펜서 또는 에어로졸 디스펜서에 의해 디스펜스될 수 있고, 그러한 형태일 수 있다. 에어로졸은 통상적으로 탄화수소를 이용한 가압하에 있다. 펌프 디스펜서는 바람직하게는 측량된 용량 또는 특정 입자 크기를 가지는 용량을 디스펜스할 수 있다.Josquidar, daunorubicin and / or cytarabine may be administered, for example, by mouth, nose, anus, rectum, cheek, vagina, oral, gastric, mucous, sublingual, alveolar, gum, olfactory or respiratory mucosa. It can be formulated in a liquid formulation for. Suitable forms for such administration include suspensions, syrups and elixirs. If nasal or respiratory (mucosal) administration is desired (eg, aerosol inhalation), the composition may be dispensed by a squeeze spray dispenser, a pump dispenser or an aerosol dispenser, and may be in such form. Aerosols are typically under pressure with hydrocarbons. The pump dispenser may preferably dispense a metered dose or a dose having a particular particle size.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 함유하는 제약 조성물은 바람직하게는 환자의 혈액 또는 다른 체액과 등장성이다. 조성물의 등장성은 타르타르산나트륨, 프로필렌 글리콜 또는 기타 무기 또는 유기 용질을 이용해 달성될 수 있다. 염화나트륨이 특히 바람직하다. 아세트산 및 그의 염, 시트르산 및 그의 염, 보르산 및 그의 염, 및 인산 및 그의 염과 같은 완충제를 사용할 수 있다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거(Ringer) 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락트화된 링거 및 비휘발성 오일(fixed oil)을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충물, 전해질 보충물 (예컨대, 링거 덱스트로스를 기재로 한 것) 등을 포함한다.Pharmaceutical compositions containing zosquidar, daunorubicin and / or cytarabine are preferably isotonic with the blood or other body fluids of the patient. Isotonicity of the composition can be achieved using sodium tartrate, propylene glycol or other inorganic or organic solutes. Sodium chloride is particularly preferred. Buffers such as acetic acid and salts thereof, citric acid and salts thereof, boric acid and salts thereof, and phosphoric acid and salts thereof can be used. Parenteral vehicles include sodium chloride solution, Ringer's dextrose, dextrose and sodium chloride, lactated Ringer's and fixed oils. Intravenous vehicles include fluid and nutritional supplements, electrolyte supplements (eg, based on Ringer's dextrose), and the like.

제약 조성물의 점도는 제약학적으로 허용가능한 증점제를 이용하여 선택된 수준으로 유지할 수 있다. 메틸셀룰로스는 쉽게 경제적으로 입수가능하고 다루기 쉽기 때문에 바람직하다. 다른 적합한 증점제는 예를 들어, 산탄검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르보머(carbomer) 등을 포함한다. 증점제의 바람직한 농도는 선택된 증점제에 따라 달라질 수 있다. 양은 바람직하게는 선택된 점도를 달성할 수 있도록 사용된다. 점성 있는 조성물은 보통, 용액으로부터 이러한 증점제의 첨가에 의해 제조된다.The viscosity of the pharmaceutical composition can be maintained at a selected level using pharmaceutically acceptable thickeners. Methylcellulose is preferred because it is readily economically available and easy to handle. Other suitable thickeners include, for example, xanthan gum, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carbomers and the like. Preferred concentrations of thickeners may vary depending on the thickener selected. The amount is preferably used to achieve the selected viscosity. Viscous compositions are usually prepared by the addition of such thickeners from solution.

제약학적으로 허용가능한 방부제는 제약 조성물의 저장 기간 (shelf life)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 파라벤, 티메로살, 클로로부타놀 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 다양한 방부제를 사용할 수도 있지만, 벤질 알콜이 적합할 수 있다. 방부제의 적합한 농도는 선택된 제제에 따라 더 많거나 더 적은 양이 바람직할 수도 있지만, 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.02% 내지 약 2%이다.Pharmaceutically acceptable preservatives can be used to increase the shelf life of the pharmaceutical composition. Although various preservatives may be used including parabens, thimerosal, chlorobutanol and benzalkonium chloride, benzyl alcohol may be suitable. Suitable concentrations of preservatives may be preferred in higher or lower amounts depending on the formulation selected, but are typically from about 0.02% to about 2% based on the total weight of the composition.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈은 원하는 투여 경로 및 제조 방법에 따라 적절한 담체, 희석제 또는 부형제, 예컨대, 멸균수, 생리 염수, 글루코스 등과 혼합되어 사용될 수 있으며, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 겔화 또는 점도 증진 첨가제, 방부제, 착향료, 착색제 등와 같은 보조 물질을 함유할 수 있다. 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (June 1, 2003)] 및 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co.; 18th and 19th editions (December 1985, and June 1990)]과 같은 표준 서적 참조. 이러한 제제들은 착화제, 금속 이온, 중합체 화합물, 예컨대, 폴리아세트산, 폴리글리콜산, 히드로겔, 덱스트란 등, 리포좀, 마이크로유제, 마이셸(micelle), 단층 또는 다층 소포, 적혈구 껍데기(erythrocyte ghost) 또는 스페로블라스트(spheroblast)를 포함할 수 있다. 리포좀 제형에 적합한 지질은 모노글리세리드, 디글리세리드, 술파티드, 리소레시틴, 인지질, 사포닌, 담즙산 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 추가 성분의 존재는 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서, 담체의 특성이 원하는 투여 경로에 맞춰지도록 의도하는 용도에 따라 선택한다.Zosquidar, daunorubicin and / or cytarabine may be used in admixture with appropriate carriers, diluents or excipients such as sterile water, saline, glucose, etc., depending on the desired route of administration and method of preparation, and wetting or emulsifying agents, pH buffers, etc. And auxiliary substances such as gelling or viscosity enhancing additives, preservatives, flavoring agents, coloring agents and the like. See, eg, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams &Wilkins; 20th edition (June 1, 2003) and in "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co .; 18th and 19th editions (December 1985, and June 1990). Such agents include complexing agents, metal ions, polymeric compounds, such as polyacetic acid, polyglycolic acid, hydrogels, dextran, etc., liposomes, microemulsions, micelles, monolayer or multilayer vesicles, erythrocyte ghosts. Or spheroblasts. Lipids suitable for liposome formulations include, but are not limited to, monoglycerides, diglycerides, sulfatides, lysocithin, phospholipids, saponins, bile acids, and the like. The presence of such additional ingredients can affect the physical state, solubility, stability, rate of in vivo release and rate of in vivo clearance and, therefore, is selected depending upon the intended use of the carrier to suit the desired route of administration.

경구 투여를 위해, 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈은 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제로 제공될 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 감미료, 착향료, 착색제 및 방부제 중 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 활성 성분을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합물로 함유할 수 있다.For oral administration, josquidar, daunorubicin and / or cytarabine may be provided in tablets, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs. Compositions for oral administration may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and may include formulations of one or more of sweeteners, flavors, colorants, and preservatives. Aqueous suspensions may contain the active ingredient in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions.

또한, 경구 투여용 제형은 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈이 비활성 고체 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 적절한 액체, 예컨대, 물 또는 오일 매질, 예컨대, 땅콩유, 올리브유, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 안정화제 및 경구 투여를 위해 제형화된 마이크로스피어도 사용될 수 있다. 캡슐은 젤라틴 및 가소화제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐 및 젤라틴으로 제조된 "밀어 맞추기(push-fit)"형 캡슐을 포함할 수 있다. 밀어 맞추기형 캡슐은 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 및 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로는 안정화제와 혼합물로 함유할 수 있다. Formulations for oral administration may also be provided in hard gelatin capsules or soft gelatin capsules in which zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine are mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. In soft capsules, the active ingredient may be dissolved or suspended in a suitable liquid such as water or an oil medium such as peanut oil, olive oil, fatty oil, liquid paraffin or liquid polyethylene glycol. Stabilizers and microspheres formulated for oral administration may also be used. Capsules may include soft sealed capsules made of gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol and "push-fit" type capsules made of gelatin. Push-on capsules may contain josquidar, daunorubicin and / or cytarabine in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starch and / or lubricants such as talc and magnesium stearate, and optionally stabilizers. have.

정제는 코팅되지 않거나, 붕해 및 위장관 내 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 기간의 시간에 걸쳐 연장된 작용을 제공하도록, 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 정제 형태와 같은 고체 형태로 투여될 경우, 고체 형태는 전형적으로 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 포함하는 활성 성분(들)을 약 0.001 중량% 이하 내지 약 50 중량% 이상, 바람직하게는, 약 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1 중량% 내지 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 45 중량% 포함한다.Tablets may be uncoated or coated by known methods to provide extended action over longer periods of time by retarding disintegration and absorption in the gastrointestinal tract. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate can be used. When administered in a solid form, such as a tablet form, the solid form typically contains from about 0.001% by weight to about 50% by weight or more of the active ingredient (s) comprising josquidar, daunorubicin and / or cytarabine. Preferably, about 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 or 1% by weight to about 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 or 45% by weight.

정제는 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 비활성 물질을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와 혼합물로 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제는 압착 또는 몰딩에 의해, 임의로는 1종 이상의 추가 성분을 사용하여 제조될 수 있다. 압착 정제는 임의로는 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합한 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적절한 기계에서 압착하여 제조할 수 있다. 몰딩 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화한 분말화된 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다.Tablets may contain zosquidar, daunorubicin and / or cytarabine in admixture with pharmaceutically acceptable non-toxic excipients including inerts. For example, tablets may be made by compression or molding, optionally using one or more additional ingredients. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in free flowing form, optionally as a powder or granules mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active agent or dispersant. Molded tablets may be prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

바람직하게는, 각 정제 또는 캡슐은 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 각각 약 10 mg 이하 내지 약 1,000 mg 이상, 더욱 바람직하게는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg 내지 약 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800 또는 900 mg 함유한다. 가장 바람직하게는, 정제 또는 캡슐은 투여될 분할 투여량을 허용하도록 다양한 투여량 범위로 제공된다. 따라서, 환자에게 적합한 투여량 및 일일 투여될 용량 수를 편리하게 선택할 수 있다. 특정 실시태양에서는, 조스퀴다르, 다우노루비신, 시타라빈 및 거기에 조합하여 사용할 임의의 다른 치료제를 단일 정제 또는 다른 투여형으로 혼입시키는 것이 바람직할 수 있는 반면, 다른 특정 실시태양에서는, 조스퀴다르, 다우노루비신, 시타라빈 및 다른 치료제를 개별적인 투여형으로, 예를 들어, 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 개별적인 투여형으로, 또는 다우노루비신 및 시타라빈을 하나의 투여형으로 형성하고, 조스퀴다르를 단독으로 다른 투여형으로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 투여형의 조합은 예를 들어, 경구 및 정맥내로 사용될 수 있다.Preferably, each tablet or capsule is about 10 mg or less to about 1,000 mg or more of Josquidar, daunorubicin and / or cytarabine, respectively, more preferably about 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 or 100 mg to about 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800 or 900 mg. Most preferably, tablets or capsules are provided in various dosage ranges to allow for divided doses to be administered. Thus, it is convenient to select a dosage suitable for a patient and the number of doses to be administered daily. In certain embodiments, it may be desirable to incorporate zosuquidar, daunorubicin, cytarabine, and any other therapeutic agents to be used in combination therein, in other specific embodiments, while in other specific embodiments, zosuqui Dar, daunorubicin, cytarabine and other therapeutic agents in separate dosage forms, eg, josquidar, daunorubicin and cytarabine in separate dosage forms, or daunorubicin and cytarabine in one dosage form. It may be desirable to form and provide zosuquidar alone in other dosage forms. Combinations of dosage forms can also be used, for example, orally and intravenously.

적절한 비활성 물질은 윤활제, 예컨대, 탄화수소, 만니톨, 락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형 덱스트란, 전분 등, 및 무기염, 예컨대, 삼인산칼슘, 인산칼슘, 인산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함한다. 예를 들어, 옥수수 전분과 같은 전분, 알긴산, 소듐 전분 글리콜레이트, 앰버라이트(Amberlite), 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 울트라마일로펙틴, 알긴산나트륨, 젤라틴, 오렌지 필, 산 카르복시메틸 셀룰로스, 천연 스폰지 및 벤토나이트, 불용성 양이온 교환 수지, 분말화된 검, 예컨대 한천, 카라야 및 트라가칸트, 및 알긴산 및 그의 염과 같은 붕해제 또는 과립화제가 제형에 포함될 수 있다.Suitable inert materials include lubricants such as hydrocarbons, mannitol, lactose, anhydrous lactose, cellulose, sucrose, modified dextran, starch and the like, and inorganic salts such as calcium triphosphate, calcium phosphate, sodium phosphate, calcium carbonate, sodium carbonate, carbonate Magnesium and sodium chloride. Starch such as corn starch, alginic acid, sodium starch glycolate, Amberlite, sodium carboxymethylcellulose, ultramylopectin, sodium alginate, gelatin, orange peel, acid carboxymethyl cellulose, natural sponges and bentonite, Disintegrating or granulating agents such as insoluble cation exchange resins, powdered gums such as agar, karaya and tragacanth, and alginic acid and salts thereof may be included in the formulation.

결합제는 경질 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 결합제는 천연 산물로부터의 물질, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트, 전분, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 등을 포함한다.The binder can be used to form a hard tablet. Binders include materials from natural products such as acacia, tragacanth, starch, gelatin, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and the like.

윤활제, 예컨대, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 폴리테트라플루오로에틸렌, 액체 파라핀, 식물성 오일, 왁스, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 탈크, 발열성 실리카, 수화된 실리코알루미네이트 등이 정제 제형에 포함될 수 있다.Lubricants such as stearic acid and its magnesium or calcium salts, polytetrafluoroethylene, liquid paraffin, vegetable oils, waxes, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, polyethylene glycol, starch, talc, pyrogenic silica, Hydrated silicoaluminates and the like can be included in the tablet formulation.

계면활성제, 예를 들어, 음이온성 세제, 예컨대, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트, 양이온성 세제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드, 및/또는 비이온성 세제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스도 사용될 수 있다.Surfactants such as anionic detergents such as sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate and dioctyl sodium sulfonate, cationic detergents such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride, and And / or nonionic detergents such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerol monostearate, polysorbates, sucrose fatty acid esters, methyl cellulose and carboxymethyl cellulose may also be used.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈이 확산 또는 침출 기작에 의해 방출되도록 하는 비활성 매트릭스 내에 혼입된 방출 조절형 제형을 이용할 수 있다. 저속 분해 매트릭스를 제형에 혼입할 수도 있다. 다른 전달계로는 시한(timed) 방출, 지연(delayed) 방출 또는 연장(sustained) 방출 전달계를 포함할 수 있다. 나노미립자계 및 활성 성분의 나노미립자 형태는 특정 실시태양에서 유리하게 사용될 수 있다. Release controlled formulations incorporated into an inert matrix that allow zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine to be released by diffusion or leaching mechanisms can be used. Slow decomposition matrix may also be incorporated into the formulation. Other delivery systems may include timed release, delayed release or sustained release delivery systems. Nanoparticulate systems and nanoparticulate forms of the active ingredient may be advantageously used in certain embodiments.

코팅, 예를 들어, 비-장용 물질, 예컨대, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸히드록시-에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필-메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시-메틸 셀룰로스, 프로비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 장용 물질, 예컨대, 프탈산 에스테르가 사용될 수 있다. 염료 및 안료는 식별을 위해, 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 첨가될 수 있다.Coatings, for example non-entertaining materials such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methylhydroxy-ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl-methyl cellulose, sodium carboxy-methyl cellulose, pro Vidons, polyethylene glycols, and enteric materials such as phthalic esters can be used. Dyestuffs and pigments may be added for identification or to characterize different combinations of active compound doses.

액체 형태로 경구적으로 투여될 경우, 액체 담체, 예컨대, 물, 석유, 동물 또는 식물 기원 오일, 예컨대, 땅콩유, 광물유, 대두유 또는 참깨유, 또는 합성유를 조스퀴다르 및/또는 칼리키아미신-항체 컨쥬게이트에 첨가할 수 있다. 생리 염수 용액, 덱스트로스, 다른 당류 용액 및 글리콜, 예컨대, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜도 적합한 액체 담체이다. 제약 조성물은 또한, 유중수 유제 형태일 수도 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대, 올리브유 또는 아라키스(arachis) 오일, 광물유, 예컨대, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 검, 예컨대, 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예컨대, 대두 레시틴, 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 헥시톨 무수물, 예컨대, 소르비탄 모노올레에이트 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 유제는 감미료 및 착향료를 함유할 수도 있다.When administered orally in liquid form, liquid carriers such as water, petroleum, animal or vegetable origin oils such as peanut oil, mineral oil, soybean oil or sesame oil, or synthetic oils may be used as josquidar and / or calicheamicin- It can be added to the antibody conjugate. Physiological saline solutions, dextrose, other sugar solutions and glycols such as ethylene glycol, propylene glycol and polyethylene glycol are also suitable liquid carriers. The pharmaceutical composition may also be in the form of a water-in-oil emulsion. The oily phase may be a vegetable oil such as olive or arachis oil, a mineral oil such as liquid paraffin, or a mixture thereof. Suitable emulsifiers are natural gums such as acacia gum and tragacanth gum, natural phosphatides such as soy lecithin, esters or partial esters derived from fatty acids, and hexitol anhydrides such as sorbitan monooleate and these parts Condensation products of esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also contain sweeteners and flavoring agents.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈의 폐 전달도 이용할 수 있다. 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈은 흡입시 폐로 전달되어, 폐 표면 상피를 통해 가로질러 혈류로 전달된다. 분무기, 측량 용량 흡입기 및 분말 흡입기를 포함하나 이에 한정되지 않는, 치료용 제품의 폐 전달을 위해 설계된 넓은 범위의 기계적 장치를 사용할 수 있으며, 이들 모두는 당업자에게 친숙한 것들이다. 이들 장치는 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈의 디스펜스에 적합한 제형을 이용한다. 전형적으로, 각 제형은 이용되는 장치 유형에 특이적일 수 있고, 치료에 유용한 희석제, 보조제 및/또는 담체 외에 적절한 분사 물질의 사용을 포함할 수 있다.Pulmonary delivery of zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine can also be used. Zosquidar, daunorubicin, and / or cytarabine are delivered to the lungs upon inhalation and across the lung surface epithelium to the bloodstream. A wide range of mechanical devices designed for pulmonary delivery of therapeutic products, including but not limited to nebulizers, metered dose inhalers and powder inhalers, are all familiar to those skilled in the art. These devices utilize formulations suitable for the dispensing of zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine. Typically, each formulation may be specific to the type of device employed and may include the use of suitable spraying materials in addition to the diluents, adjuvants and / or carriers useful for the treatment.

조스퀴다르, 다우노루비신, 시타라빈 및/또는 다른 임의적 활성 성분은 폐 전달을 위해 유리하게는, 0.1 ㎛ 이하 내지 10 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 또는 0.9 ㎛ 내지 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0 또는 9.5 ㎛의 평균 입자 크기를 가지는 미립자 형태로 제조된다. 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈의 폐 전달을 위한 제약학적으로 허용가능한 담체는 트레할로스, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 락토스 및 소르비톨과 같은 탄수화물을 포함한다. 제형에서 사용되기 위한 다른 성분은 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 1,2-sn-디올레오일포스파티딜콜린 (DOPE), 디스테로일포스파티딜콜린 (DSPC) 및 디올레일포스파티딜-콜린 (DOPC)을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 및 덱스트란, 예컨대, 시클로덱스트란을 포함하는 천연 또는 합성 계면활성제를 사용할 수 있다. 담즙산염 및 다른 관련된 강화제, 및 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 및 아미노산도 사용될 수 있다. 리포좀, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 봉입 복합체 및 다른 종류의 담체도 사용될 수 있다. Zosquidar, daunorubicin, cytarabine and / or other optional active ingredients are advantageously used for pulmonary delivery, preferably 0.1 μm or less to 10 μm or more, more preferably about 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 Fine particles having an average particle size of from 0.8 or 0.9 μm to about 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0 or 9.5 μm Manufactured in the form. Pharmaceutically acceptable carriers for pulmonary delivery of zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine include carbohydrates such as trehalose, mannitol, xylitol, sucrose, lactose and sorbitol. Other ingredients for use in the formulation may include dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), 1,2-sn-dioleoylphosphatidylcholine (DOPE), dissteroylphosphatidylcholine (DSPC) and dioleylphosphatidyl-choline (DOPC) have. Natural or synthetic surfactants can be used, including polyethylene glycols and dextran, such as cyclodextran. Bile salts and other related enhancers, and cellulose and cellulose derivatives, and amino acids can also be used. Liposomes, microcapsules, microspheres, inclusion complexes and other types of carriers may also be used.

제트 또는 초음파 분무기와 함께 사용되기에 적합한 제약 제형은 전형적으로, 물에 용해 또는 현탁된 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 각각, 용액 mL 당 약 0.01 mg 이하 내지 100 mg 이상, 바람직하게는 용액 mL 당 약 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg 내지 용액 mL 당 약 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90 mg의 농도로 포함한다. 제형은 또한, 완충제 및 단순 당 (예를 들어, 단백질 안정화 및 삼투압 조절을 위해)을 포함할 수 있다. 또한, 분무기 제형은 에어로졸 형성시 용액의 어토미제이션(atomization)에 의해 유발되는 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈의 표면 유도 응집을 감소 또는 방지하기 위한 계면활성제를 함유할 수 있다.Pharmaceutical formulations suitable for use with jet or ultrasonic nebulizers typically contain zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine, dissolved or suspended in water, respectively, up to about 0.01 mg to 100 mg, preferably, per mL of solution, respectively. Preferably about 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 mg per mL of solution to about 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 per mL of solution , 60, 65, 70, 75, 80, 85 or 90 mg. The formulation may also include buffering agents and simple sugars (eg, for protein stabilization and osmotic pressure control). Nebulizer formulations may also contain surfactants to reduce or prevent surface induced aggregation of zosuquidar, daunorubicin, and / or cytarabine caused by atomization of the solution upon aerosol formation.

측량된-용량 흡입 장치와 함께 사용될 수 있는 제형은 일반적으로, 계면활성제의 도음으로 분사제 중에 현탁된 활성 성분을 함유하는 미세 분말을 포함한다. 분사제는 통상적인 분사제, 예컨대, 염화불화탄소, 수소화염화불화탄소, 수소화불화탄소 및 탄화수소를 포함할 수 있다. 바람직한 분사제는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 이들의 조합을 포함한다. 적절한 계면활성제는 소르비탄 트리올레에이트, 대두 레시틴 및 올레산을 포함한다.Formulations that can be used with the metered-dose inhalation device generally comprise a fine powder containing the active ingredient suspended in the propellant with the aid of a surfactant. Propellants can include conventional propellants, such as chlorofluorocarbons, hydrochlorofluorocarbons, hydrofluorocarbons, and hydrocarbons. Preferred propellants include trichlorofluoromethane, dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethanol, 1,1,1,2-tetrafluoroethane and combinations thereof. Suitable surfactants include sorbitan trioleate, soy lecithin and oleic acid.

분말 흡입 장치로부터 디스펜스되기에 적합한 제형은 전형적으로, 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 함유하고, 임의로는 벌크화제, 예컨대, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 자일리톨을 장치로부터 분말의 디스펜스를 돕는 양으로, 전형적으로 제형의 약 1 중량% 이하 내지 99 중량% 이상, 바람직하게는 제형의 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량% 내지 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90 중량%으로 포함하는 미세 건조 분말을 포함한다.Formulations suitable for being dispensed from a powder inhalation device typically contain josquidar, daunorubicin and / or cytarabine and optionally comprise bulking agents such as lactose, sorbitol, sucrose, mannitol, trehalose or xylitol. In amounts that aid in the dispensing of the powder, typically from about 1% by weight or less to 99% or more by weight of the formulation, preferably about 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 or 50 weight of the formulation Fine dry powder comprising from about 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, or 90% by weight.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈이 정맥내, 피부, 피하, 비경구 또는 다른 주사에 의해 투여될 경우, 이들은 바람직하게는 발열원-불포함, 비경구적으로 허용가능한 수성 용액 또는 유성 현탁액 형태이다. 현탁액은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 적절한 pH, 등장성, 안정성 등을 가지는 허용가능한 수성 용액의 제조는 당업계의 기술 범위 내이다. 바람직한 주사용 제약 조성물은 바람직하게는 등장성 비히클, 예컨대, 1,3-부탄디올, 물, 등장성 염화나트륨 용액, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 덱스트로스 및 염화나트륨 용액, 락트화된 링거 용액 또는 당업계에 공지된 다른 비히클을 함유한다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 및 디글리세리드를 포함하는 임의의 저자극성(bland) 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 마찬가지로, 주사가능한 제제의 형성에 사용될 수 있다. 제약 조성물은 또한 안정화제, 방부제, 완충제, 항산화제 및 당업자에게 공지된 다른 첨가제를 함유할 수 있다. When zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine are administered by intravenous, dermal, subcutaneous, parenteral or other injection, they are preferably in the form of pyrogenic-free, parenterally acceptable aqueous solutions or oily suspensions. to be. Suspensions may be formulated using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents, according to methods well known in the art. The preparation of acceptable aqueous solutions with appropriate pH, isotonicity, stability and the like is within the skill of the art. Preferred injectable pharmaceutical compositions are preferably isotonic vehicles, such as 1,3-butanediol, water, isotonic sodium chloride solution, Ringer's solution, dextrose solution, dextrose and sodium chloride solution, lactated Ringer's solution or in the art It contains other known vehicles. In addition, sterile, nonvolatile oils can conventionally be employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland nonvolatile oil can be used including synthetic monoglycerides and diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid can likewise be used in the formation of injectable preparations. The pharmaceutical composition may also contain stabilizers, preservatives, buffers, antioxidants and other additives known to those skilled in the art.

주사의 지속은 다양한 요인에 따라 조정될 수 있고, 수초 이하 내지 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90 또는 96시간 이상의 연속적 정맥내 투여 과정에 걸쳐 투여되는 단일 주사를 포함할 수 있다.The duration of the injection can be adjusted according to a variety of factors, from less than a few seconds to 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 Continuous vein over 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90 or 96 hours It can include a single injection administered over the course of my administration.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈은 전신적으로 또는 국부적으로, 액체 또는 겔을 통해, 또는 이식 또는 장치로서 투여될 수 있다.Zosquidar, daunorubicin and / or cytarabine can be administered systemically or locally, via liquid or gel, or as an implant or device.

바람직한 실시태양의 조성물은 제약 조성물에서 통상적으로 발견되는 보조 성분을, 당업계에 확립된 방식과 당업계에 확립된 수준으로 추가로 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 조합 치료에 대해 상용성인 추가적인 제약학적 활성 물질 (예컨대, 보충적 P-gp 억제제, 화학요법제 등)을 함유할 수 있거나, 바람직한 실시태양의 다양한 투여형을 물리적으로 제형화하는데 유용한 물질, 예컨대, 부형제, 염료, 향료, 증점제, 안정화제, 방부제 및 항산화제를 함유할 수 있다.Compositions of the preferred embodiments can further use auxiliary ingredients commonly found in pharmaceutical compositions in a manner established in the art and at levels established in the art. Thus, for example, the composition may contain additional pharmaceutically active substances (eg, complementary P-gp inhibitors, chemotherapeutic agents, etc.) that are compatible for combination therapy, or may physically formulate various dosage forms of the preferred embodiments. Useful materials can be included, such as excipients, dyes, fragrances, thickeners, stabilizers, preservatives and antioxidants.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈은 키트의 형태로 투여의사 또는 다른 건강 관리 전문가에게 제공될 수 있다. 키트는 적당한 형태의 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 함유하는 하나 이상의 용기 및 제약 조성물을 대상에게 투여하기 위한 지시 사항이 포함된 패키지다. 키트는 임의로는, 하나 이상의 추가적 치료제를 포함할 수도 있다. 키트는 임의로는, 하나 이상의 진단 도구 및 사용을 위한 지시 사항, 예를 들어, 배출 펌프 활성 또는 P-gp 발현 또는 기능을 측정하기 위한 진단 방법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 포함하는 단일 조성물을 포함하는 키트가 제공될 수 있거나, 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈을 포함하는 개별적인 제약 조성물들 및 추가적 치료제가 제공될 수 있다. 또한, 키트는 연속적 또는 순차적 투여를 위한 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈의 개별 용량을 포함할 수도 있다. 키트는 적합한 전달 장치, 예를 들어, 주사기, 흡입 장치 등을, 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈 및 임의의 다른 치료제의 투여를 위한 지시 사항과 함께 포함할 수 있다. 키트는 임의로는 보관, 재구성 (적용가능한 경우) 및 포함된 임의의 또는 모든 치료제의 투여를 위한 지시 사항을 포함할 수 있다. 키트는 대상에게 투여될 투여 횟수를 나타내는 복수 개의 용기를 포함할 수 있다.Zosquidar, daunorubicin and / or cytarabine may be provided to the dosing doctor or other health care professional in the form of a kit. The kit is a package containing instructions for administering to a subject one or more containers and pharmaceutical compositions containing josquidar, daunorubicin and / or cytarabine in the appropriate form. The kit may optionally include one or more additional therapeutic agents. The kit may optionally include one or more diagnostic tools and instructions for use, eg, diagnostic methods for measuring drainage pump activity or P-gp expression or function. For example, a kit may be provided comprising a single composition comprising zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine together with one or more additional therapeutic agents, or zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine Individual pharmaceutical compositions and additional therapeutic agents can be provided. The kit may also include separate doses of zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine for continuous or sequential administration. Kits may include suitable delivery devices, such as syringes, inhalation devices, and the like, with instructions for administration of zosuquidar, daunorubicin and / or cytarabine and any other therapeutic agent. The kit may optionally include instructions for storage, reconstitution (if applicable) and administration of any or all of the therapeutic agents included. The kit may comprise a plurality of containers indicating the number of doses to be administered to the subject.

특히 바람직한 실시태양에서, 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈 및 각각의 투여를 위한 지시 사항을 포함하는, AML, 특히 새로 진단된 AML의 치료를 위한 키트가 제공된다. 특히 바람직한 다른 실시태양에서, 조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈, 및 P-gp 발현 및/또는 배출 펌프 활성 (기능)을 측정하기 위한 하나 이상의 진단 방법 또는 하나 이상의 진단 방법을 수행하기 위한 지시 사항을 포함하는, 새로 진단된 AML의 치료를 위한 키트가 제공된다. 또한, 키트는 환자가 AML에 걸렸는지 여부를 결정하기 위한 지시 사항, 검정법 및/또는 진단 방법을 포함할 수 있다. In a particularly preferred embodiment, kits are provided for the treatment of AML, in particular newly diagnosed AML, comprising josquidar, daunorubicin and cytarabine and instructions for each administration. In another particularly preferred embodiment, carrying out one or more diagnostic methods or one or more diagnostic methods for measuring zosquidar, daunorubicin and / or cytarabine, and P-gp expression and / or excretion pump activity (function) Kits for the treatment of newly diagnosed AML are provided, including instructions for the treatment. The kit may also include instructions, assays, and / or diagnostic methods for determining whether the patient has AML.

조스퀴다르, 다우노루비신 및/또는 시타라빈은 백혈병, 고체 종양 또는 다른 악성 종양을 가진 환자에게 투여될 수 있다. P-gp 발현이 양성인 경우 이 조합물을 투여하거나, P-gp 발현 또는 기능을 나타내는 악성 종양의 치료에 이 조합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 50%가 넘는 환자가 P-gp 발현을 나타내는 암 표적은 바람직한 실시태양의 조합물에 의한 치료에 특히 바람직하다. 하기 설명하는 AML을 위한 투여량 요법은 다른 백혈병, 고체 종양, 방광암, 췌장암, 간암, 골수종, 암종 (예를 들어, 유방암 및 난소암), 육종 및 다른 혈액암 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 형질세포 이혼화증, 림프종, 골수형성이상증)의 치료에도 적합할 수 있다.Zosquidar, daunorubicin and / or cytarabine can be administered to patients with leukemia, solid tumors or other malignancies. Particular preference is given to administering this combination when P-gp expression is positive or to using this combination in the treatment of malignant tumors that exhibit P-gp expression or function. Cancer targets in which more than 50% of patients exhibit P-gp expression are particularly preferred for treatment with a combination of preferred embodiments. Dosage regimens for AML described below include other leukemias, solid tumors, bladder cancers, pancreatic cancers, liver cancers, myeloma, carcinomas (eg, breast and ovarian cancers), sarcomas and other hematologic cancers (eg, acute lymphocytic leukemias). And chronic myelogenous leukemia, plasma cell dysplasia, lymphoma, myelodysplasia).

급성 골수성 백혈병의 치료Treatment of Acute Myeloid Leukemia

조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈의 조합은 가장 바람직하게는 새로 진단된 AML 환자에게 투여된다. 그러나, 이 조합은 진단의 확정 이전에 AML에 걸린 것으로 여겨지는 환자에게 예방적으로, 또는 새로 진단된 AML 환자를 제외한 AML 환자 (예를 들어, 재발된 AML 환자)에게 투여될 수도 있다. 투여 경로, 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 재발된 AML 환자인지 또는 새로 진단된 AML 환자인지에 따른 상태 및 증상의 경중에 따라 달라질 수 있다.The combination of zosquidar, daunorubicin and cytarabine is most preferably administered to newly diagnosed AML patients. However, this combination may be administered prophylactically to patients deemed to have AML prior to confirmation of the diagnosis, or to AML patients (eg, relapsed AML patients) except for newly diagnosed AML patients. The route of administration, dosage and frequency of administration may vary depending on the severity of the condition and symptoms, depending on the age of the patient, whether the patient is a relapsed or newly diagnosed AML.

새로 진단된 AML를 치료하기 위한 정맥내 투여를 위한 조스퀴다르의 예상량은 약 400 mg/일 이하 내지 약 1,600 mg/일 이상, 바람직하게는 약 500, 600 또는 700 mg/일 내지 약 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 또는 1500 mg/일, 가장 바람직하게는 700 mg/일이다. 치료 요법 과정 중에, 조스퀴다르는 바람직하게는 2일, 3일 또는 4일의 개별일에 투여된다. 투여량은 치료 요법에 따라 바람직하게는 약 6 내지 90시간에 걸쳐, 더욱 바람직하게는 12, 18, 24, 30, 36 또는 42시간 내지 약 54, 60, 66, 72, 78 또는 84시간에 걸쳐, 가장 바람직하게는 약 24시간, 48시간 또는 72시간에 걸쳐 연속적으로 정맥내 투여된다. 바람직하게, 조스퀴다르는 치료 요법의 제1일에 투여된다. 특정 실시태양에서, 추가적인 조스퀴다르는 제2일, 제2일 및 제3일, 또는 제2일, 제15일 및 제16일에 투여된다. 그러나, 특정 실시태양에서, 1회, 2회 또는 3회 이상의 추가적 용량이 치료 요법의 다른 날에 투여될 수 있다.The estimated amount of zosuquidar for intravenous administration to treat newly diagnosed AML is from about 400 mg / day or less to about 1,600 mg / day or more, preferably from about 500, 600 or 700 mg / day to about 900, 1000 , 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg / day, most preferably 700 mg / day. During the course of treatment therapy, josquidar is preferably administered on individual days of 2, 3 or 4 days. The dosage is preferably over about 6 to 90 hours, more preferably over 12, 18, 24, 30, 36 or 42 hours to about 54, 60, 66, 72, 78 or 84 hours depending on the treatment regimen Most preferably, continuously intravenously over about 24 hours, 48 hours or 72 hours. Preferably, zosuquidar is administered on the first day of the treatment regimen. In certain embodiments, additional josquidar is administered on days 2, 2, and 3, or 2, 15, and 16. However, in certain embodiments, one, two or three or more additional doses may be administered on different days of the treatment regimen.

새로 진단된 AML을 치료하기 위한 정맥내 투여를 위한 다우노루비신의 예상량은 조스퀴다르 주입 개시시 또는 조스퀴다르 주입 개시 후 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6시간 이상 후에 투여되는 약 10 mg/㎡/일 이하 내지 약 100 mg/㎡/일 이상이다. 투여량은 바람직하게 약 2 또는 2.5일 내지 약 3.5 또는 4일, 바람직하게 약 3일 기간에 걸쳐 연속적으로, 약 25 mg/㎡/일 이하 내지 약 90 mg/㎡/일 이상, 바람직하게 약 30, 35 또는 40 mg/㎡/일 이하 내지 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 또는 85 mg/㎡/일, 가장 바람직하게 약 45 mg/㎡/일의 비율로 정맥내 투여된다.Estimated dose of daunorubicin for intravenous administration to treat newly diagnosed AML is about 1, 2, 3, 4, 5 or 6 hours after initiation of zosuquidar infusion or after initiation of zosuquidar infusion. 10 mg / m 2 / day or less to about 100 mg / m 2 / day or more. The dosage is preferably from about 2 or 2.5 days to about 3.5 or 4 days, preferably continuously over a period of about 3 days, up to about 25 mg / m 2 / day up to about 90 mg / m 2 / day, preferably about 30 , Up to 35 or 40 mg / m 2 / day up to about 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 or 85 mg / m 2 / day, most preferably about 45 mg / m 2 / day .

새로 진단된 AML을 치료하기 위한 정맥내 투여를 위한 시타라빈의 예상량은 조스퀴다르 주입 개시시 또는 조스퀴다르 주입 개시 후에 투여되는 약 10 mg/일 이하 내지 약 3,000 mg/일 이상이다. 투여량은 바람직하게 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 내지 약 8, 9 또는 10일 이상 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 7일에 걸쳐 연속적으로, 약 50 mg/㎡/일 이하 내지 약 200 mg/㎡/일 이상, 바람직하게 60, 70, 80 또는 90 mg/㎡/일 이하 내지 약 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 또는 190 mg/㎡/일, 가장 바람직하게 약 100 mg/㎡/일의 비율로 정맥내 투여된다.The anticipated amount of cytarabine for intravenous administration to treat newly diagnosed AML is from about 10 mg / day or less to about 3,000 mg / day or more administered at the start of or after the start of zosuquidar infusion. The dosage is preferably about 50 mg / m 2 / day or less, continuously over a period of about 1, 2, 3, 4, 5 or 6 days to at least about 8, 9 or 10 days, preferably over about 7 days. To at least about 200 mg / m 2 / day, preferably up to 60, 70, 80 or 90 mg / m 2 / day to about 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 or 190 mg / m 2 / day, Most preferably, at a rate of about 100 mg / m 2 / day.

새로 진단된 AML에 대해 특히 바람직한 용량 요법은 조스퀴다르 550 mg의 6시간에 걸친 연속적 정맥내 투여 (3일), 시타라빈의 100 mg/㎡/일 비율의 연속적 정맥내 투여 (7일), 및 다우노루비신의 45 mg/㎡/일 비율의 정맥내 투여 (3일) (이 때, 다우노루비신의 주입은 조스퀴다르 주입 개시 1시간 후에 개시함)를 포함한다. 다른 특히 바람직한 용량 요법은 조스퀴다르 500 내지 700 mg/일의 연속적 정맥내 투여 (3일) (바람직하게 약 1 내지 24시간 지속, 더욱 바람직하게는 약 6 내지 24시간 지속, 가장 바람직하게는 약 24시간 지속), 시타라빈의 100 mg/㎡/일 비율의 연속적 정맥내 투여 (7일), 및 다우노루비신의 45 mg/㎡/일 용량의 정맥내 투여 (3일) (이 때, 다우노루비신의 주입은 조스퀴다르 주입 개시 후 1시간 내지 4시간 후에 시작함)를 포함한다. 상기 설명한 실시태양에서는 다우노루비신의 주입을 조스퀴다르 주입 개시 후 특정 시간 기간이 경과한 후에 시작하지만, 다른 실시태양에서는 다른 시작 시간, 예를 들어, 조스퀴다르 주입 직후 또는 주입 도중 내지 조스퀴다르 주입 개시 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12시간 이상 후가 바람직할 수 있다.Particularly preferred dose regimens for newly diagnosed AML include 6 hours of continuous intravenous administration of 550 mg of zosuquidar (3 days), continuous intravenous administration of 100 mg / m 2 / day of cytarabine (7 days), And intravenous administration at 45 mg / m 2 / day rate of daunorubicin (3 days), wherein the infusion of daunorubicin begins 1 hour after the start of the Josquidar infusion. Another particularly preferred dose regimen is continuous intravenous administration of zosuquidar 500 to 700 mg / day (3 days) (preferably for about 1 to 24 hours, more preferably for about 6 to 24 hours, most preferably about Sustained 24 hours), continuous intravenous administration of cytarabine at a rate of 100 mg / m 2 / day (7 days), and intravenous administration of 45 mg / m 2 / day dose of daunorubicin (3 days) (where Dow Infusion of norubicin begins 1 hour to 4 hours after initiation of zosuquidar infusion). In the embodiments described above, the infusion of daunorubicin begins after a certain time period has elapsed after the start of the josquidar infusion, but in other embodiments another start time, for example, immediately after or during or after the injection of josquidar It may be desirable after about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 hours or more after the start of Dar injection.

상기 설명한 새로 진단된 AML의 치료를 위한 용량 요법은 재발된 AML 및 전이성 유방암 또는 다른 암종의 치료에도 적용될 수 있다.Dosage regimens for the treatment of newly diagnosed AML as described above may also be applied to the treatment of relapsed AML and metastatic breast cancer or other carcinomas.

바람직한 실시태양의 상기 방법들이 주로 AML의 치료에 대하여 논의되었으나, 이 방법들은 P-gp 기질인 다우노루비신이 어느 정도의 P-gp 발현을 나타내는 다른 악성 종양의 치료에 사용되는 경우에도 특히 효능이 있다.While the methods of the preferred embodiments have been discussed primarily for the treatment of AML, these methods are particularly effective when the P-gp substrate, daunorubicin, is used to treat other malignancies that exhibit some degree of P-gp expression. have.

실험Experiment

AML에 걸린 환자를, 제1일에 시작하여 72시간 동안 조스퀴다르 (700 mg/일, 연속적 정맥내 주입)로, 다우노루비신을 이용한 치료 (45 mg/㎡, 제1일, 제2일 및 제3일에 정맥내)를 시작하기 4시간 전에 처리하였다. 시타라빈도 다우노루비신의 첫번째 용량 후 시작하여, 제1일 내지 제7일에 연속적 정맥내 주입으로서 투여하였다 (100 mg/㎡/일). 약동학 및 약역학 연구를 위해, 시간 간격마다 혈액 샘플을 채취하였다. 약동학 약물 측정은 HPLC에 의해 수행하였다. 세포 P-gp 기능의 약역학적 평가는 DiOC2 및 유동 세포측정을 이용한 축적 검정을 이용하여 수행하였다. P-gp 기능은 순환성 자연 살세포 (NK) 및 백혈병 모세포에 대해 평가하였다. 도 1은 혈장 조스퀴다르 수준 및 P-gp 기능의 억제 간의 관계를 나타낸 것이다. 각 시점에 대한 환자 3명의 평균을 나타냈다. 피크 조스퀴다르 수준은 약물 주입의 개시 24시간 후에 달성되었다. 조스퀴다르 수준은 나머지 주입 기간 동안 180 내지 207 ng/ml로 비교적 안정적으로 유지되었다. 72시간 시점 후 조스퀴다르 주입을 중단하자, 혈장 조스퀴다르 수준은 80 내지 96시간 시점에 약 50 내지 60 ng/ml로 급격하게 감소하였다.Patients with AML are treated with daunorubicin (45 mg / m 2, day 1, day 2) with zosuquidar (700 mg / day, continuous intravenous infusion) for 72 hours starting on day 1 And 4 hours before the start of intravenous day 3). Cytarabine was administered as a continuous intravenous infusion on days 1-7, beginning after the first dose of daunorubicin (100 mg / m 2 / day). For pharmacokinetic and pharmacodynamic studies, blood samples were taken at time intervals. Pharmacokinetic drug measurements were performed by HPLC. Pharmacokinetic evaluation of cellular P-gp function was performed using accumulation assays using DiOC2 and flow cytometry. P-gp function was assessed for circulating natural killer cells (NK) and leukemia blasts. 1 shows the relationship between plasma josquidar levels and inhibition of P-gp function. The mean of three patients for each time point is shown. Peak josquidar levels were achieved 24 hours after the start of drug infusion. Josquidar levels remained relatively stable at 180-207 ng / ml for the remainder of the infusion period. When the josquidar infusion was discontinued after the 72 hour time point, the plasma josquidar level dropped sharply to about 50 to 60 ng / ml at the 80 to 96 hour time point.

NK 세포 및 백혈병 모세포 양자 모두에 대한 P-gp 기능은 조스퀴다르 주입 개시 후 2시간 내에 효과적으로 억제되었다. 다우노루비신 및 시타라빈을 이용한 치료가 4시간 시점 후에 개시되기 때문에, P-gp 기능의 억제는 조스퀴다르가 기여한 것이다. P-gp 기능적 활성의 억제는 주입 기간 내내 유지되었고, 조스퀴다르 주입을 중단한 후 12시간 이상 계속되었다. 이러한 결과는 주입이 중단된 후 백혈병 세포 P-gp 기능의 지속된 억제를 허용하고 중추신경계 독성과 같은 부작용의 발생률을 낮추는, 조스퀴다르의 비교적 단기간 주입을 제공할 수 있다는 것을 나타낸다.P-gp function on both NK cells and leukemia blasts was effectively inhibited within 2 hours after initiation of zosuquidar injection. Since treatment with daunorubicin and cytarabine is initiated after the 4 hour time point, inhibition of P-gp function is attributed to zosquidar. Inhibition of P-gp functional activity was maintained throughout the infusion period and continued for at least 12 hours after discontinuation of zosuquidar infusion. These results indicate that after the infusion is discontinued, a relatively short-term infusion of zosuquidar can be provided that allows continued inhibition of leukemia cell P-gp function and lowers the incidence of side effects such as central nervous system toxicity.

본 명세서에 인용된, 공개 및 비공개 출원, 특허 및 문헌 자료를 포함하나 이에 한정되지 않는 모든 참고자료는 참조에 의해 그들의 전문이 본 명세서에 포함되고, 본 명세서의 일부를 구성한다. 참조에 의해 혼입된 논문 및 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 포함된 개시 내용에 반하는 한도에 대해서, 명세서는 이러한 모순된 자료를 대체하고/하거나 그에 우선한다.All references, including, but not limited to, published and non-public applications, patents, and literature references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety and form part of this specification. To the extent that articles and patents or patent applications incorporated by reference are contrary to the disclosure contained herein, the specification supersedes and / or supersedes such contradictory material.

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본 명세서에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 명시하지 않는 한, 본 명세서에 제시한 수치 파라미터는 추구하는 원하는 특성이 얻어지는 것에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 본 출원에 우선권을 주장하는 임의의 출원 중 임의의 청구항의 범위에 대해 균등론의 적용을 제한하기 위한 시도가 아닌 것으로써, 각 수치 파라미터는 유효 숫자 및 통상적인 반올림 기법에 비추어 해석되어야 한다.All numbers indicating amounts of components, reaction conditions, etc., as used herein are to be understood as being modified in all instances by the term "about." Thus, unless stated to the contrary, the numerical parameters set forth herein are approximations that may vary depending upon the desired properties sought. At the very least, and not as an attempt to limit the application of the doctrine of any claim to any of the claims claiming priority to this application, each numerical parameter should be interpreted in light of significant figures and conventional rounding techniques.

상기 설명은 본 발명의 여러 방법 및 물질을 개시하고 있다. 본 발명은 이러한 방법 및 물질의 변형, 및 제작 방법 및 장치의 변경의 여지가 있다. 이러한 변형은 본 개시 내용을 고려하거나 본 명세서에 개시된 본 발명을 실시한 당업자에게 자명할 것이다. 결과적으로, 본 발명을 본 명세서에 개시된 특정 실시태양에 한정하지 않고, 본 발명의 진정한 범위 및 본지 내에 속하는 모든 변형 및 변경을 포괄하려는 의도이다.The above description discloses several methods and materials of the present invention. The present invention leaves room for modification of these methods and materials, and for the fabrication methods and apparatus. Such modifications will be apparent to those skilled in the art having regard to the disclosure or practicing the invention disclosed herein. As a result, the present invention is not intended to be limited to the specific embodiments disclosed herein, but is intended to cover all modifications and variations that fall within the true scope and scope of the invention.

Claims (47)

필요로 하는 환자에게 조스퀴다르(zosuquidar), 다우노루비신(daunorubicin) 및 시타라빈(cytarabine)을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 치료 방법.A method of treating malignancy, comprising administering zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine to a patient in need. 제1항에 있어서, 악성 종양이 급성 골수성 백혈병인 방법.The method of claim 1, wherein the malignant tumor is acute myeloid leukemia. 제1항에 있어서, 악성 종양이 새로 진단된 급성 골수성 백혈병인 방법.The method of claim 1, wherein the malignant tumor is newly diagnosed acute myeloid leukemia. 제3항에 있어서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계가,The method of claim 3, wherein administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to the patient in need thereof, 조스퀴다르를 약 3일간약 6시간 내지 약 24시간에 걸쳐 연속적으로 300 mg 내지 약 800 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계;Administering zosuquidar intravenously to a patient in an amount of 300 mg to about 800 mg continuously over about 6 hours to about 24 hours; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 20 mg/㎡/일 내지 약 100 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 5시간 후에 개시함); 및Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 20 mg / m 2 / day to about 100 mg / m 2 / day for about 3 days (wherein administration of daunorubicin is performed after initiation of zosuquidar Starting after 1 hour to about 5 hours); And 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 50 mg/㎡/일 내지 약 150 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계Intravenously administering cytarabine to the patient in an amount of about 50 mg / m 2 / day to about 150 mg / m 2 / day continuously for about 7 days 를 포함하는 것인 방법.Method comprising a. 제3항에 있어서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계가,The method of claim 3, wherein administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to the patient in need thereof, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간 내지 약 24시간에 걸쳐 연속적으로 약 500 mg 내지 약 700 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계;Administering zosuquidar intravenously to a patient in an amount of about 500 mg to about 700 mg over about 3 hours to about 24 hours; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 40 mg/㎡/일 내지 약 50 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 40 mg / m 2 / day to about 50 mg / m 2 / day for about 3 days (wherein administration of daunorubicin is performed after initiation of zosuquidar Start after 1 hour to about 4 hours); And 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 90 mg/㎡/일 내지 약 110 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계Intravenously administering cytarabine to the patient in an amount of about 90 mg / m 2 / day to about 110 mg / m 2 / day continuously for about 7 days 를 포함하는 것인 방법.Method comprising a. 제3항에 있어서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계가,The method of claim 3, wherein administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to the patient in need thereof, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간 내지 약 24시간에 걸쳐 연속적으로 약 500 mg 내지 약 700 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계;Administering zosuquidar intravenously to a patient in an amount of about 500 mg to about 700 mg over about 3 hours to about 24 hours; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 45 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 45 mg / m 2 / day for about 3 days, wherein administration of daunorubicin is initiated from about 1 hour to about 4 hours after initiation of zosuquidar box); And 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 100 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계Administering cytarabine intravenously to a patient in an amount of about 100 mg / m 2 / day continuously for about 7 days 를 포함하는 것인 방법.Method comprising a. 제3항에 있어서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계가,The method of claim 3, wherein administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to the patient in need thereof, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간 내지 약 24시간에 걸쳐 연속적으로 약 500 mg 내지 약 700 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계;Administering zosuquidar intravenously to a patient in an amount of about 500 mg to about 700 mg over about 3 hours to about 24 hours; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 45 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 45 mg / m 2 / day for about 3 days, wherein administration of daunorubicin is initiated from about 1 hour to about 4 hours after initiation of zosuquidar box); And 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 100 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계Administering cytarabine intravenously to a patient in an amount of about 100 mg / m 2 / day continuously for about 7 days 를 포함하는 것인 방법.Method comprising a. 제3항에 있어서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계가,The method of claim 3, wherein administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to the patient in need thereof, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간에 걸쳐 연속적으로 약 500 mg 내지 약 700 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계;Administering zosuquidar intravenously to a patient in an amount of about 500 mg to about 700 mg over about 6 hours over about 3 days; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 45 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 내지 약 4시간 후에 개시함); 및Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 45 mg / m 2 / day for about 3 days, wherein administration of daunorubicin is initiated from about 1 hour to about 4 hours after initiation of zosuquidar box); And 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 100 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계Administering cytarabine intravenously to a patient in an amount of about 100 mg / m 2 / day continuously for about 7 days 를 포함하는 것인 방법.Method comprising a. 제3항에 있어서, 필요로 하는 환자에게 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 투여하는 단계가,The method of claim 3, wherein administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to the patient in need thereof, 조스퀴다르를 약 3일간 약 6시간에 걸쳐 연속적으로 약 550 mg의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계;Administering zosuquidar intravenously to a patient in an amount of about 550 mg over about 6 hours over about 3 days; 다우노루비신을 약 3일 동안 약 45 mg/㎡/일의 비율로 환자에게 정맥내 투여하는 단계 (이때, 다우노루비신의 투여는 조스퀴다르의 투여 개시 후 약 1시간 후에 개시함); 및Administering daunorubicin intravenously to a patient at a rate of about 45 mg / m 2 / day for about 3 days, wherein administration of daunorubicin begins about 1 hour after initiation of zosuquidar; And 시타라빈을 약 7일 동안 연속적으로 약 100 mg/㎡/일의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 단계Administering cytarabine intravenously to a patient in an amount of about 100 mg / m 2 / day continuously for about 7 days 를 포함하는 것인 방법.Method comprising a. 1회 용량 이상의 조스퀴다르;At least one dose of josquidar; 환자가 양성 배출(efflux) 펌프 활성 및 양성 P-gp 발현 또는 기능 중 하나 이상을 나타내는지 여부를 측정하기 위한 하나 이상의 진단 방법을 실시하기 위한 지시 사항; 및Instructions for conducting one or more diagnostic methods to determine whether a patient exhibits one or more of positive efflux pump activity and positive P-gp expression or function; And 양성 배출 펌프 활성 및 양성 P-gp 발현 또는 기능 중 하나 이상을 나타내는 환자에서 새로 진단된 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위해 조스퀴다르를 다우노루비신 및 시타라빈과 조합하여 투여하기 위한 지시 사항Instructions for administering zosuquidar in combination with daunorubicin and cytarabine to treat newly diagnosed acute myeloid leukemia in patients exhibiting one or more of positive drain pump activity and positive P-gp expression or function 을 포함하는, 새로 진단된 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용되는 제약학적 키트.A pharmaceutical kit for use in the treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia. 악성 종양이 P-당단백질을 발현하거나 선택하는지 측정하는 진단 시험을 실시하는 단계; 및 Conducting a diagnostic test to determine whether the malignant tumor expresses or selects P-glycoprotein; And 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 환자에게 투여하는 단계Administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to the patient 를 포함하는, 환자의 악성 종양의 치료방법.Including, the method of treating malignant tumors of a patient. 제11항에 있어서, 악성 종양이 급성 골수성 백혈병인 방법.The method of claim 11, wherein the malignant tumor is acute myeloid leukemia. 제11항에 있어서, 악성 종양이 새로 진단된 급성 골수성 백혈병인 방법.The method of claim 11, wherein the malignant tumor is newly diagnosed acute myeloid leukemia. 제11항에 있어서, 악성 종양이 암종인 방법.The method of claim 11, wherein the malignant tumor is a carcinoma. 제14항에 있어서, 암종이 유방암인 방법.The method of claim 14, wherein the carcinoma is breast cancer. 제14항에 있어서, 암종이 난소암인 방법.The method of claim 14, wherein the carcinoma is ovarian cancer. 제11항에 있어서, 악성 종양이 육종인 방법.The method of claim 11, wherein the malignant tumor is sarcoma. 제11항에 있어서, 악성 종양이 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 형질세포 이혼화증, 림프종 및 골수형성이상증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액암인 방법. The method of claim 11, wherein the malignant tumor is a hematologic cancer selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, plasma cell dysplasia, lymphoma and myelodysplasia. 악성 종양이 양성 배출 펌프 활성을 나타내는지를 측정하는 진단 시험을 실시하는 단계; 및 Conducting a diagnostic test to determine whether the malignant tumor exhibits positive drain pump activity; And 조스퀴다르, 다우노루비신 및 시타라빈을 환자에게 투여하는 단계Administering zosuquidar, daunorubicin and cytarabine to the patient 를 포함하는, 환자의 악성 종양의 치료방법.Including, the method of treating malignant tumors of a patient. 제19항에 있어서, 악성 종양이 급성 골수성 백혈병인 방법.The method of claim 19, wherein the malignant tumor is acute myeloid leukemia. 제19항에 있어서, 악성 종양이 새로 진단된 급성 골수성 백혈병인 방법.The method of claim 19, wherein the malignant tumor is newly diagnosed acute myeloid leukemia. 제19항에 있어서, 악성 종양이 암종인 방법.The method of claim 19, wherein the malignant tumor is a carcinoma. 제22항에 있어서, 암종이 유방암인 방법.The method of claim 22, wherein the carcinoma is breast cancer. 제22항에 있어서, 암종이 난소암인 방법.The method of claim 22, wherein the carcinoma is ovarian cancer. 제19항에 있어서, 악성 종양이 육종인 방법.The method of claim 19, wherein the malignant tumor is sarcoma. 제19항에 있어서, 악성 종양이 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 형질세포 이혼화증, 림프종 및 골수형성이상증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액암인 방법. The method of claim 19, wherein the malignant tumor is a hematologic cancer selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, plasma cell dysplasia, lymphoma and myelodysplasia. 악성 종양이 P-당단백질을 발현 또는 선택하는지, 또는 양성 배출 펌프 활성을 나타내는지 측정하는 진단 시험을 실시하는 단계; 및 Performing a diagnostic test to determine whether the malignant tumor expresses or selects P-glycoprotein or exhibits positive drain pump activity; And 조스퀴다르, 및 P-당단백질을 위한 기질인 화학요법제를 환자에게 투여하는 단계Administering to the patient zosuquidar and a chemotherapeutic agent that is a substrate for P-glycoprotein 를 포함하는, 환자의 악성 종양의 치료방법.Including, the method of treating malignant tumors of a patient. 제27항에 있어서, 악성 종양이 급성 골수성 백혈병인 방법.The method of claim 27, wherein the malignant tumor is acute myeloid leukemia. 제27항에 있어서, 악성 종양이 암종인 방법.The method of claim 27, wherein the malignant tumor is a carcinoma. 제29항에 있어서, 암종이 유방암인 방법.The method of claim 29, wherein the carcinoma is breast cancer. 제29항에 있어서, 암종이 난소암인 방법.The method of claim 29, wherein the carcinoma is ovarian cancer. 제27항에 있어서, 악성 종양이 육종인 방법.The method of claim 27, wherein the malignant tumor is sarcoma. 제27항에 있어서, 악성 종양이 혈액암인 방법.The method of claim 27, wherein the malignant tumor is blood cancer. 제33항에 있어서, 혈액암이 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 형질세포 이혼화증, 림프종 및 골수형성이상증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. 34. The method of claim 33, wherein the hematologic cancer is selected from the group consisting of acute lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, plasma cell dysplasia, lymphoma and myelodysplasia. 제27항에 있어서, 화학요법제가 안트라시클린인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is anthracycline. 제35항에 있어서, 안트라시클린이 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 미톡산트론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.36. The method of claim 35, wherein the anthracycline is selected from the group consisting of doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin and mitoxantrone. 제27항에 있어서, 화학요법제가 토포이소머라제-II 억제제인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is a topoisomerase-II inhibitor. 제37항에 있어서, 토포이소머라제-II 억제제가 에토포시드 또는 테니포시드인 방법.The method of claim 37, wherein the topoisomerase-II inhibitor is etoposide or teniposide. 제27항에 있어서, 화학요법제가 빈카인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is vinca. 제39항에 있어서, 빈카가 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신으로부터 선택되는 것인 방법.40. The method of claim 39, wherein the vinca is selected from vincristine, vinblastine, vinorelbine and vindesine. 제27항에 있어서, 화학요법제가 탁산인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is taxane. 제41항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 방법.The method of claim 41, wherein the taxane is paclitaxel or docetaxel. 제27항에 있어서, 화학요법제가 글리벡인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is Gleevec. 제27항에 있어서, 화학요법제가 닥티노마이신인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is dactinomycin. 제27항에 있어서, 화학요법제가 미토마이신인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is mitomycin. 제27항에 있어서, 화학요법제가 미트라마이신인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is mitramycin. 제27항에 있어서, 화학요법제가 마일로타그인 방법.The method of claim 27, wherein the chemotherapeutic agent is Mylotarg.
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