KR20080020862A - 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는항바이러스제 조성물 - Google Patents

우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는항바이러스제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 우레아(urea) 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 의한 하기 화학식 1의 우레아 유도체는 코로나 바이러스에 대하여 강력한 항바이러스 활성을 가지므로, 코로나 바이러스에 의해 발병하는 질병에 대한 치료용 제제로 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112006063514683-PAT00001
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬기, C1-C2 알킬 카르보닐기, C1-C2 알콕시 카르보닐기, C1-C2 하이드록시알킬기 또는 카르보닐기이고;
R2는 C1-C4 알킬기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고;
n은 1~3이다.

Description

우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물{UREA DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, AND ANTIVIRAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 특히 코로나 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 가지는 신규한 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물에 관한 것이다.
코로나 바이러스는 1937년 닭에서 처음 발견된 후, 개·돼지·조류 등의 동물을 거쳐 1965년에는 사람에게서도 발견되었으며, 이전까지는 사람에게는 거의 감염되지 않고 주로 개·돼지·소 등의 동물에 감염되는 병원균으로 인식되어 왔다. 또한, 사람에게 감염될 때에도 호흡기 증상을 유발하는 여러 바이러스 가운데 하나로 단순한 감기를 유발하거나, 어린이의 설사 등 장질환을 일으키는 경우가 있기는 하지만 위험성이 높지 않았다. 그러다 2003년 3월 중순 처음으로 발생해 세계적으로 100명이 넘는 사망자와 3,000여 명의 환자를 발생시킨 중증급성호흡기증후군(사스:SARS)의 원인균이 신종(변종) 코로나 바이러스인 것으로 알려지면서 주목받기 시작하였다.
이러한 코로나 바이러스는 일부 동물의 경우에는 발열·호흡곤란·구토·설사·탈수 등을 유발해 치명적인 병원균으로 작용하기도 한다. 또한, 전염성이 강하고 다른 병원균과 결합하는 능력이 뛰어나 증상을 더욱 악화시키는 바이러스로 알려져 있다. 이런 결합 능력을 이용해 사스를 유발하는 신종 코로나 바이러스 역시 동물의 몸 속에 있던 코로나 바이러스가 변형되어 사람의 몸 속으로 들어와 질병을 일으킨 것으로 전문가들은 추정하고 있다.
사스 감염 후 2-7일의 잠복기동안, 고열, 약한 감기증세, 두통, 기침 및 호흡곤란 등의 증세를 보이며, 호흡기 상피세포에서 증식한 후, 폐에 까지 침투하여 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome) 및 폐렴(pneumonia)으로 진행하며, 사망하는 경우도 나타난다.
현재까지는 감염이 의심되는 환자와 접촉을 피하고, 개인 위생을 철저히 하는 것 이외에는 특별한 치료 및 예방법이 없는 실정이다.
아직까지 사스의 치료효과가 입증된 약제는 없다. 처음에 지역 획득성 폐렴에 효과가 있는 항생제나 리바비린(ribavirin)과 같은 광범위한 항바이러스제를 투여하기도 하였다. 이외에 스테로이드, 인터페론 베타(interferon beta), 싸이믹 펩타이드(thymic peptides), 환자의 혈청 등이 사용되기도 하였으나 치료효과는 확실하지 않으며, 현재까지 뚜렷한 예방 백신이 개발되지 않은 상황이다.
이에, 본 발명자들은 코로나 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 물질을 개발하기 위하여 연구를 거듭하던 중, 특정 구조의 신규한 우레아 유도체가 코 로나 바이러스에 대한 강력한 항바이러스 활성을 나타내는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 코로나 바이러스에 대해 강력한 항바이러스 활성을 나타내는 신규한 우레아 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 우레아 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 우레아 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스제 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 우레아 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
Figure 112006063514683-PAT00002
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬기, C1-C2 알킬 카르보닐기, C1-C2 알콕시 카르보닐기, C1-C2 하이드록시알킬기 또는 카르복실기이고;
R2는 C1-C4 알킬기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고;
n은 1~3이다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 우레아 유도체의 제조방법 및 유효성분으로서 상기 우레아 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 항바이러스제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 신규한 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스제 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 우레아 유도체는 코로나바이러스에 대하여 강력한 항바이러스 활성을 나타냄으로써 코로나바이러스를 원인으로 하는 사스 등의 질병 치료용 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 우레아 유도체 중 바람직한 것은, 상기 화학식 1에서.
C1-C4 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸이고;
C1-C2 알킬 카르보닐기가 메틸 또는 에틸 카르보닐이고;
C1-C2 알콕시 카르보닐기가 메톡시 또는 에톡시 카르보닐이고;
C1-C2 하이드록시알킬기가 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸이다.
본 발명의 우레아 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 우레아 유도체의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 예시할 수 있다. 상기 유리산으로는 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있는데, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파트산 등을 사용할 수 있고, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄설폰산, 염산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 즉, 상기 화학식 1의 우레아 유도체를 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등과 같은 수혼화성 유기용매에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나, 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시킨 후, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 다음 건조시키거나 석출된 염을 흡인 여과시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 우레아 유도체의 예는 다음과 같고, 이에 대한 각각의 구조식을 하기 표 1에 표시하였다.
1) 1-[(3,5-다이메틸페닐아미노)메틸]-3-(2-메톡시-5,6-다이메틸피리딘-3-일)우레아
2) 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5,6-다이메틸피리딘-3-일)우레아
3) 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-메틸피리딘-3-일)우레아
4) 1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-메틸피리딘-3-일)우레아
5) 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-프로필피리딘-3-일)우레아
6) 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-6-에틸-5-메틸옥시카르보닐피리딘-3-일)우레아
7) 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아
8) 1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아
9) 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시- 6-메틸피리딘-3-일)우레아
10) 1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아
Figure 112006063514683-PAT00003
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 우레아 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 우레아 유도체는 적절한 용매와 염기의 존재 하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 2의 화합물은 공지된 방법(J. Med. Chem., 35, 3784~3791, 1993; J. Med. Chem., 35, 3792~3802, 1992; J. Med. Chem., 36, 249~255, 1992; J. Med. Chem., 36, 249~255, 1993; J. Med. Chem., 35, 3792~3793, 1993; J. Org. Chem., 58, 3176~3178, 1993)에 의해 합성할 수 있고, 화합물 3의 화합물들은 기존의 알려진 방법에 의해서 합성할 수 있다.
또한, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물은 1 : 1 내지 2몰의 몰비로 반응시킬 수 있다.
Figure 112006063514683-PAT00004
Figure 112006063514683-PAT00005
[화학식 1]
Figure 112006063514683-PAT00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 우레아 유도체는 통상의 유기용매 및 염기 하에서, 0 내지 25 ℃ 에서 0.5 내지 4시간 동안 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다.
이때, 유기용매로는 다이클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸이써를 사용할 수 있으며, 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학 제형으로 제형화될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다. 담체가 희석제로 사용되는 경우, 제형은 활성성분에 대한 담체, 부형제 또는 매질(medium)로 작용하는 고형, 반고형 또는 액상의 물질일 수 있으며, 예를 들면 정제, 환제, 분제, 새세이, 엘릭시르, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀제, 멸균 주사제, 멸균 분제 등의 형태일 수 있다. 또한, 제형은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 우레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하 루 1 내지 200 mg/kg(체중), 바람직하게는 5 내지 50 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 양이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 분량으로 분배될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 핵자기 공명 스펙트럼에 의해 화합물들의 분자구조를 확인하였다.
<실시예 1> 1-[(3,5-다이메틸페닐아미노)메틸]-3-(2-메톡시-5,6-다이메틸피리딘-3-일)우레아
페닐-N-(2-메톡시-5,6-다이메틸피리딘-3-일)카바메이트(200 ㎎, 0.7 mmol)와 N-(3,5-다이메틸페닐)메탄다이아민(110 ㎎, 0.7 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹이고 DBU(112 ㎎, 0.7 mmol)을 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거한 후 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 분리 정제하여 95 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 2.23(6H,s), 2.30(6H,s), 3.37(2H,m), 3.98(3H,s), 6.24(2H,d), 6.40(1H,s), 8.03(1H,s)
<실시예 2> 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5,6-다이메틸피리딘-3-일)우레아
페닐-N-(2-메톡시-5,6-다이메틸피리딘-3-일)카바메이트와 N1-(3,5-다이메틸페닐)에탄-1,2-다이아민을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 96 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 2.22(9H,s), 2.32(3H,s), 3.35(4H,m), 3.91(3H,s), 6.26(2H,s), 6.38(1H,s), 8.03(1H,s)
<실시예 3> 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-메틸피리딘-3-일)우레아
페닐-N-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 N1-(3,5-다이메틸페닐)에탄-1,2-다이아민을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 96 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 1.36(3H,t), 2.22(6H,s), 2.68(3H,s), 3.67(4H,m), 3.97(3H,s), 4.26(2H,m), 6.26(2H,s), 6.38(1H,s), 8.80(1H,s)
<실시예 4> 1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-메틸피리딘-3-일)우레아
페닐-N-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 N1-(3,5-다이메톡시페닐)에탄-1,2-다이아민을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 96 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 1.36(3H,t), 2.66(3H,s), 3.67(4H,m), 3.78(6H,s), 3.99(3H,s), 4.26(2H,m), 6.14(2H,d), 6.94(1H,s), 8.80(1H,s)
<실시예 5> 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-프로필피리딘-3-일)우레아
페닐-N-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 N1-(3,5-다이메틸페닐)에탄-1,2-다이아민을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 96 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 0.96(3H,t), 1.14(2H,m), 1.36(2H,m), 1.39(3H,t), 2.21(6H,s), 3.67(4H,m), 3.86(3H,s), 4.24(2H,q), 6.38(2H,d), 6.78(1H,s), 8.80(1H,s)
<실시예 6> 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-6-에틸-5-메틸옥시카르보닐피리딘-3-일)우레아
페닐-N-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-프로필피리딘-3-일)카바메이트와 N1-(3,5-다이메틸페닐)에탄-1,2-다이아민을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 96 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 1.08(3H,t), 2.16(2H,m), 2.21(6H,s), 3.67(4H,m), 3.86(3H,s), 4.10(3H,s), 6.38(2H,d), 6.80(1H,s), 8.97(1H,s)
<실시예 7> 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아
페닐-N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 N1-(3,5-다이메틸페닐)에탄-1,2-다이아민을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 96 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 2.31(3H,s), 2.57(3H,s), 2.65(3H,s), 3.38(4H,m), 4.10(3H,s), 6.71(2H,d), 6.94(1H,s), 8.89(1H,s)
<실시예 8> 1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아
페닐-N-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)카바메이트와 N1-(3,5-다이메톡시페닐)에탄-1,2-다이아민을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 96 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 2.56(3H,s), 2.63(3H,s), 3.38(4H,m), 3.74(6H,s), 3.99(3H,s), 5.84(3H,s), 8.91(1H,s)
<실시예 9> 1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아
1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아(200 ㎎, 0.5 mmol)를 메탄올(10 ㎖)에 녹인 다음 소디움보로하이드라이드(26㎎, 0.5 mmol)를 가한 후 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 분리 정제하여 96%의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 1.48(3H,d), 2.42(3H,s), 3.40(4H,m), 3.99(3H,s), 5.04(1H,q), 6.01(1H,s), 6.15(2H,d), 8.46(1H,s)
<실시예 10> 1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아
1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아를 메탄올(10 ㎖)에 녹인 다음 소디움보로하이드라이드를 가하여 96 %의 수율로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ : 1.48(3H,d), 2.42(3H,s), 3.39(4H,m), 3.79(6H,s), 3.99(3H,s), 5.05(1H,q), 6.71(2H,d), 6.96(1H,s), 8.46(1H,s)
본 발명에 의한 우레아 유도체에 대하여 하기와 같은 실험을 실시하고 코로나 바이러스에 대한 항바이러스 활성에 대하여 평가하였다.
<시험예> 코로나 바이러스에 대한 항바이러스 활성
본 발명의 우레아 유도체의 항바이러스 활성을 바이러스-유도성 세포병변 효과(virus-induced cytopathic effect(CPE)) 저해법을 이용하여 하기와 같이 측정하였다.
96-웰 플레이트(96-well plate)에 CRFK [펠리스 카투스 고양이 신장 세포; cat(Felis catus) kidney cell] 세포를 증식시킨 다음, DME/2% FBS 배양액으로 희석된 바이러스를 각 웰(well)에 접종량이 100 CCID50(50% 세포 배양 저해량)가 되도록 100 ㎕씩 접종하고 1시간 동안 37 ℃에서 흡착시킨 후 배양액을 제거하였다.
이때, 바이러스는 고양이 코로나 바이러스[FCV(Feline coronavirus)] 및 고양이 전염성 복막염 바이러스[FIP(Feline infectious peritonitis virus)]를 사용하였다.
각 농도로 배양액에 희석된 시료 약물을 이중으로 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하고 37 ℃, CO2 배양기에서 3일 배양한 다음 MTT 검색법을 이용하여 바이러스에 감염된 세포의 50%가 살아남도록 항바이러스 활성을 보인 약물의 농도를 EC50 (50% 효과 농도)으로 결정하였다. 세포 생존률(%)은 바이러스 및 시료 약물을 첨가하지 않은 대조군의 세포수를 기준으로 하기 수학식 1을 이용하여 측정하였다. 이때, 세포생존률이 100 %이면 항바이러스 활성이 100 %이고, 0 %이면 항바이러스 활성이 없는 것으로 하였다.
세포 생존률(%)=(A약물/바이러스-A바이러스)/(A대조-A바이러스) × 100(%)
상기 식에서,
A약물/바이러스는 바이러스와 약물이 모두 처리된 웰의 세포수이고,
A바이러스는 바이러스만이 처리된 웰의 세포수이고,
A대조는 바이러스와 약물이 모두 처리되지 않은 웰의 세포수이다.
한편, 시료 약물 자체의 독성을 평가하기 위하여, 바이러스가 감염되지 않은 세포(mock-infected)를 상기와 동일한 방법으로 처리하여 세포독성을 측정하였다. 즉, CRFK 세포에 DME/2% FBS 배양액만을 처리하여 1시간 동안 배양한 후, 배지를 제거하고 상기와 동일한 시료 약물을 이중으로 첨가하였다. 3일 배양 후, MTT 검색법으로 시료 약물을 처리한 웰의 생존 세포 수와 시료 약물을 처리하지 않은 웰의 생존 세포수를 비교하여 감염되지 않은(mock-infected) 세포의 50%를 죽도록 독성을 나타낸 약물 농도를 CC50[50 % 세포독성 농도(cytotoxic concentration)]으로 결정하였다.
세포 생존률(%)은 하기 수학식 2를 이용하여 측정하였으며, 이때 세포생존률이 100 %이면 시료 약물에 세포독성이 없는 것이고, 0 %이면 세포독성이 가장 강한 것으로 하였다.
세포 생존률(%)=(A약물-ABlank)/(A대조-ABlank) × 100(%)
상기 식에서,
A약물은 바이러스가 첨가되지 않은 웰(mock-infected well)에 시료 약물을 처리한 웰의 세포수이고,
ABlank는 배양액만 첨가된 웰의 세포수이고,
A대조는 바이러스 및 시료 약물을 처리하지 않은 웰의 세포수이다.
상기와 같이, EC50과 CC50을 구한 후, 선택도지수[selectivity index(SI, CC50/EC50)]를 산출하여 하기 표 2에 표시하였다.
Figure 112006063514683-PAT00007
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 우레아 유도체(실시예 2, 3, 4, 6 및 7)를 유효성분으로 함유하는 약물은 리바비린에 비하여 훨씬 적은 농도로도 코로나 바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타내었음을 알 수 있다.
본 발명에 의한 우레아 유도체는 코로나 바이러스에 대한 강력한 항바이러스 활성을 나타냄으로써, 본 발명의 우레아 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 항바이러스제 조성물은 사스 등 코로나 바이러스에 의해 발생되는 질병에 대하여 치료용 제제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 우레아 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112006063514683-PAT00008
    상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알킬기, C1-C2 알킬 카르보닐기, C1-C2 알콕시 카르보닐기, C1-C2 하이드록시알킬기 또는 카르복실기이고;
    R2는 C1-C4 알킬기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기이고;
    n은 1~3이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    C1-C4 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 sec-부틸이고;
    C1-C2 알킬 카르보닐기가 메틸 또는 에틸 카르보닐이고;
    C1-C2 알콕시 카르보닐기가 메톡시 또는 에톡시 카르보닐이고;
    C1-C2 하이드록시알킬기가 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸인 것을 특징으로 하는,
    우레아 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는, 우레아 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    1-[(3,5-다이메틸페닐아미노)메틸]-3-(2-메톡시-5,6-다이메틸피리딘-3-일)우레아;
    1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5,6-다이메틸피리딘-3-일)우레아;
    1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-메틸피리딘-3-일)우레아;
    1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-메틸피리딘-3-일)우레아;
    1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-5-에틸옥시카르보닐-6-프로필피리딘-3-일)우레아;
    1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(2-메톡시-6-에틸-5-메틸옥시카르보닐피리 딘-3-일)우레아;
    1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아;
    1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-(5-아세틸-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아;
    1-[2-(3,5-다이메틸페닐아미노)에틸]-3-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아; 및
    1-[2-(3,5-다이메톡시페닐아미노)에틸]-3-[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)우레아.
  4. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 우레아 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 우레아 유도체의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112006063514683-PAT00009
    [화학식 3]
    Figure 112006063514683-PAT00010
    [화학식 1]
    Figure 112006063514683-PAT00011
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 4항에 있어서,
    유기용매 및 염기 존재 하에 0 내지 25 ℃에서 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항의 우레아 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 코로나 바이러스에 의해 발생되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 코로나 바이러스에 의해 발생되는 질병이 사스(SARS)인 것을 특징으로 하는 조성물.
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