KR20080020216A - Curcumin compound and its derivatives for inhibition of cell signal transduction and uses thereof - Google Patents
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Abstract
Description
도 1 은 본 발명의 쿠르쿠민 화합물이 비만세포로부터 히스타민 등을 분비하는 탈과립 과정에 미치는 농도 의존적 억제 효과를 나타낸 것이다.1 shows the concentration-dependent inhibitory effect of the curcumin compound of the present invention on the degranulation process of secreting histamine from mast cells.
도 2 는 본 발명의 쿠르쿠민 화합물이 알러젠 (항원)에 의해 비만세포로부터 분비되는 다양한 염증성 사이토카인의 생성에 미치는 농도 의존적 억제 효과를 나타낸 것이다.Figure 2 shows the concentration-dependent inhibitory effect of the curcumin compound of the present invention on the production of various inflammatory cytokines secreted from mast cells by allergens (antigens).
도 3 은 본 발명의 쿠르쿠민 화합물이 알러젠 (항원)에 의해 유도되는 국소성 알레르기 동물모델에서 관찰되는 농도 의존적 억제 효과를 나타낸 것이다. Figure 3 shows the concentration dependent inhibitory effect of the curcumin compound of the present invention observed in a local allergy animal model induced by allergen (antigen).
도 4 는 본 발명의 쿠르쿠민 화합물이 세포 신호전달 과정에 관여하는 인산화 효소의 활성화에 미치는 농도 의존적 억제 효과를 나타낸 것이다. Figure 4 shows the concentration-dependent inhibitory effect of the curcumin compound of the present invention on the activation of phosphatase involved in cellular signaling processes.
본 발명은 세포 신호전달을 억제하는 쿠르쿠민 화합물과 그 유도체 및 그들의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 카레의 한 성분인 쿠르쿠민과 그의 유도 체를 유효성분으로 하는 세포 신호전달 조절제용 약학적 조성물 그리고 이를 기능성 식품 및 기능성 화장품 등에 첨가하여 사용하는 용도에 관한 것이다. The present invention relates to a curcumin compound, a derivative thereof, and a use thereof, which inhibit cell signaling, and more particularly, to a pharmaceutical composition for cell signaling modulator, wherein the curcumin, which is a component of curry, and its derivative is an active ingredient, and The present invention relates to a use for use in addition to functional foods and functional cosmetics.
비만세포는 면역항체 IgE 매개성 알레르기 질환의 원인 세포로서 잘 알려져 있다. 이러한 비만세포는 천식, 알레르기성 비염, 계절성 알레르기, 아토피성 피부염 및 아나필렉틱 쇼크 등을 포함한 급성 및 만성 알레르기 질환을 유도하는 과정에서 중요한 작용을 하는 IgE 고친화성 수용체를 표면에 발현하고 있다. 상기 IgE 고친화성 수용체는 알러젠 (allergen, 항원)이 부착하는 부위로서, 비만세포를 활성화시키고 다양한 알레르기를 유발시키는 물질 (히스타민, 프로스타글란딘류, 류코트리엔류, 및 염증성 사이토카인)의 생성 및 세포 외부로 분비하여 비만세포가 존재하는 각종 피부, 소화기 및 기관지 점막층 및 혈관 주변에서 알레르기 반응을 일으킨다. Mast cells are well known as the causative cells of immune antibody IgE mediated allergic diseases. These mast cells express IgE high affinity receptors on the surface, which play an important role in inducing acute and chronic allergic diseases including asthma, allergic rhinitis, seasonal allergy, atopic dermatitis and anaphylactic shock. The IgE high affinity receptor is a site to which allergens (antigens) attach, and produces and secretes substances that activate mast cells and cause various allergens (histamines, prostaglandins, leukotrienes, and inflammatory cytokines). Allergic reactions occur in various skin, digestive and bronchial mucosa and blood vessels where mast cells are present.
알레르기 질환을 치료하는 방법에는 다음과 같이 다양한 방법들이 있다. 현대 알레르기 질환은 그 치료에 있어서 그 원인을 없애기보다는 증상을 완화하는 방향으로 대부분의 연구가 진행되어 왔다. 대표적으로 알러젠에 의해 비만세포 등에서 분비되는 히스타민 또는 류코트리엔 등의 수용체에 대해 길항 작용을 하는 의약품들이 주로 개발되었으며, 이미 이러한 약물들이 거대한 시장을 이루고 있다. 그러나 이들 약물은 환자에게 투여하는 경우 단기간 내에 내성을 나타내기 때문에, 일정 기간 경과한 후에는 반복 투여하여도 환자들의 증상을 호전 시키는 못하는 경우가 많았다. 따라서 비만세포 등에서 알레르기 원인물질의 분비를 원천적으로 차 단하여 환자에게서 항히스타민제 등의 부작용이 생기지 않는 알레르기 치료제를 개발하는 것은 매우 중요하다. There are many ways to treat allergic diseases, including: Most allergic diseases have been studied to alleviate the symptoms rather than eliminate the cause of the treatment. Representative drugs mainly antagonizing histamine or leukotrienes secreted by mast cells from allergens have been developed, and these drugs have already made a huge market. However, since these drugs are resistant to a short period of time when administered to the patients, repeated administrations after a certain period of time have not improved the symptoms of the patients. Therefore, it is very important to develop an allergy treatment agent that does not cause side effects such as antihistamines in patients by blocking the secretion of allergens from mast cells.
또한, 다른 알레르기 치료법으로는 알레르기 환자가 앓고 있는 알레르기에 대한 알러젠을 먼저 규명한 다음 이를 소량씩 수년간 투여하여 해당 알레르기 반응을 점차 감소시켜나가는 방법이 있다. 그러나, 이러한 치료법도 치료 기간이 우선 수년이 걸린다는 점과 아나필락틱 쇼크 등을 유발시킬 수 있다는 단점을 가진다. 이외에도, 알레르기 치료법으로는 DNA 백신을 사용하는 방법, IgE 의 비만세포 수용체에 대한 결합을 차단하는 방법 및 알레르기를 유발하는 사이토카인 즉 IL4 또는 IgE 에 대한 항체를 이용하는 방법 등이 보고되어 있다. 그러나, 이러한 접근법들은 비용이 많이 들거나 아직 그 치료 효과가 완전히 규명되지 않았다는 단점을 가진다. In addition, another allergy treatment method is to first identify allergens for allergies suffered by an allergic patient and then gradually reduce the allergic reaction by administering them in small amounts for several years. However, these therapies also have the disadvantage that the treatment period takes several years first and can cause anaphylactic shock and the like. In addition, allergic therapies have been reported using DNA vaccines, blocking IgE binding to mast cell receptors, and allergic cytokines, such as antibodies to IL4 or IgE. However, these approaches are expensive or have the disadvantage that their therapeutic effects have not yet been fully understood.
따라서, 본 발명자들은 알레르기성 비염, 천식 등 인간에게 불편함을 주거나 치명적인 다양한 알레르기를 유발하는 비만세포로부터 알레르기 유발물질의 분비를 차단함으로서 그 질환을 치료할 수 있는 물질을 비교적 안전성이 보장되어 있는 전통 한방약재로부터 분리하는 연구를 계속하였다. 또한, 더 나아가 독립적으로 시험관 시험이외에도 국제적으로 공인받고 있는 알레르기 질환 동물모델을 사용하여 약효시험을 하고 특히 그 치료의 작용 기전을 분자 수준까지 밝히고자 연구하였다. Therefore, the present inventors block the secretion of allergens from mast cells that cause inconvenience to humans such as allergic rhinitis or asthma or cause various fatal allergens. Continued research to separate from the medicinal herbs. In addition, the study was conducted to examine drug efficacy using an internationally recognized animal model of allergic disease, in addition to in vitro testing, and to investigate the mechanism of action of the treatment to the molecular level.
쿠르쿠민 (curcumin)은 사람들이 오래 전부터 즐겨 먹는 카레에 함유된 한 성분으로서, 이미 항염 작용, 항암 작용 및 항산화 작용을 포함한 다양한 약리학적 효능을 가지는 것으로 보고되어 왔다 (Life sciences 78:2081-2087, 2006). 그러 나 이러한 쿠르쿠민이 알레르기 질환에 관한 실질적인 치료 효과 및 정확한 작용점 등에 관해서는 현재까지 보고 된 바가 없었다. Curcumin is an ingredient in curry that people enjoy for a long time and has already been reported to have various pharmacological effects including anti-inflammatory, anti-cancer and antioxidant activities (Life sciences 78: 2081-2087, 2006 ). However, there has been no report on the curcumin's actual treatment effect and the exact point of action for allergic diseases.
이에 본 발명자들은 천연물을 이용한 알레르기 질환의 치료제 등을 개발하기 위하여 노력을 계속한 결과, 식용 카레로부터 분리된 쿠르쿠민 (curcumin)이 저농도로도 비만세포에서 알레르기 유발물질의 분비를 억제하고 국제적으로 공인된 알레르기 질환 동물모델에서 그 치료 효능이 탁월할 뿐만 아니라 비만세포의 신호전달 과정을 효과적으로 억제하는 것도 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have continued to develop a therapeutic agent for allergic diseases using natural products. As a result, curcumin isolated from edible curry suppresses the secretion of allergens in mast cells even at low concentrations and is internationally recognized. The present invention was completed by confirming that the allergy disease animal model not only has excellent therapeutic efficacy but also effectively inhibits the signaling process of mast cells.
본 발명은 세포 신호전달 과정을 억제하여 알레르기 유발물질의 생성 및 분비를 차단하는 쿠르쿠민 화합물과 그 유도체 및 그들의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.It is an object of the present invention to provide a curcumin compound, a derivative thereof, and a use thereof, which inhibit the cellular signaling process and block the production and secretion of allergens.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 세포 신호전달 과정을 조절하는 쿠르쿠민 (curcumin) 화합물과 그의 유도체를 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides a curcumin compound (Curcumin) compounds and derivatives thereof to regulate the cell signaling process.
상기 세포 신호전달 과정에는 인산화효소 Syk 및 이의 기질로 사용되는 LAT 및 Gab2 단백질의 활성화 과정 및/또는 ERK, p38 및 JNK 로 이루어진 MAP 키나제 등의 활성화 과정이 포함된다. The cell signaling process includes the activation process of LAT and Gab2 proteins used as phosphatase Syk and its substrate and / or the activation process of MAP kinase consisting of ERK, p38 and JNK.
또한, 본 발명은 상기에 더하여 항 알레르기 효과를 가지는 쿠르쿠민 화합물과 그의 유도체를 제공한다.In addition, the present invention provides a curcumin compound and derivatives thereof having an antiallergic effect in addition to the above.
또한, 본 발명은 쿠르쿠민 화합물과 그의 유도체를 유효성분으로 첨가한 기능성 식품을 제공한다.The present invention also provides a functional food comprising a curcumin compound and a derivative thereof as an active ingredient.
또한, 본 발명은 쿠르쿠민 화합물과 그의 유도체를 유효성분으로 첨가한 기능성 화장품을 제공한다. The present invention also provides a functional cosmetic comprising a curcumin compound and derivatives thereof as an active ingredient.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 세포 신호전달 과정을 조절하는 쿠르쿠민 (curcumin) 화합물과 그의 유도체를 제공한다. The present invention provides curcumin compounds and derivatives thereof that modulate cellular signaling processes.
구체적으로, 본 발명은 상기 세포 신호전달 과정을 억제하여 알레르기 유발물질의 생성 및 분비를 차단하는 쿠르쿠민 화합물과 그의 유도체를 제공한다.Specifically, the present invention provides curcumin compounds and derivatives thereof that inhibit the cellular signaling process to block the production and secretion of allergens.
본 발명에서의 상기 세포 신호전달 과정에는 인산화효소 Syk 의 활성화 과정 및/또는 MAP 키나제 활성화 과정 등 염증성 사이토카인의 생성 과정이 포함된다.The cell signaling process in the present invention includes the process of generating inflammatory cytokines such as the process of activating the kinase Syk and / or the process of activating MAP kinase.
바람직하게, 상기 인산화효소 Syk 의 활성화 과정에는 인산화효소 Syk 의 기질로 사용되는 LAT 및 Gab2 단백질 등의 활성화 과정이 포함되고, 상기 염증성 사이토카인의 생성 과정에는 ERK, p38 및 JNK 로 이루어진 MAP 키나제 등이 포함된다. Preferably, the activation process of the kinase Syk includes the activation process of LAT and Gab2 proteins, etc., which are used as substrates of the kinase Syk, and the production process of the inflammatory cytokines includes a MAP kinase consisting of ERK, p38, and JNK. Included.
본 발명에서의 세포 신호전달 과정은 비만세포를 포함하는 다양한 면역세포들에서 이루어지는 신호전달 과정을 포함한다.Cell signaling process in the present invention includes a signaling process made in a variety of immune cells, including mast cells.
또한, 본 발명은 상기 신호전달 억제 효과에 더하여 항 알레르기 효과를 가지는 쿠르쿠민 화합물과 그의 유도체를 제공한다.In addition, the present invention provides a curcumin compound and a derivative thereof having an antiallergic effect in addition to the signal transduction inhibitory effect.
또한, 본 발명은 쿠르쿠민 (curcumin) 화합물과 그의 유도체를 유효성분으로 함유하는 세포 신호전달 조절제용 약학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition for modulating cell signaling comprising a curcumin compound and derivatives thereof as an active ingredient.
본 발명의 약학적 조성물은 세포 신호전달 과정을 억제하여 알레르기 유발물질의 생성 및 분비를 차단하고, 상기 세포 신호전달 과정에는 인산화효소 Syk 의 활성화 과정 및/또는 염증성 사이토카인의 생성 과정이 포함되며, 바람직하게 상기 인산화효소 Syk 의 활성화 과정에는 인산화효소 Syk 의 기질로 사용되는 LAT 및 Gab2 단백질 등의 활성화 과정이 포함되고, 상기 염증성 사이토카인의 생성 과정에는 ERK, p38 및 JNK 로 이루어진 MAP 키나제 등이 포함된다. The pharmaceutical composition of the present invention inhibits the cell signaling process to block the production and secretion of allergens, the cell signaling process includes the process of activation of the kinase Syk and / or the production of inflammatory cytokines, Preferably, the activating process of kinase Syk includes activation processes such as LAT and Gab2 proteins used as substrates of kinase Syk, and the production process of inflammatory cytokines includes MAP kinase consisting of ERK, p38 and JNK. do.
또한, 본 발명은 상기 세포 신호전달 조절제용 약학적 조성물을 비만세포를 포함하는 각종 면역세포로부터 알레르기 유발물질의 생성 및 분비를 차단하는 데 사용하는 용도를 제공한다. In addition, the present invention provides a use of the pharmaceutical composition for cell signaling modulator to block the production and secretion of allergens from various immune cells, including mast cells.
또한, 본 발명은 쿠르쿠민 화합물과 그의 유도체를 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환의 예방 및 치료제용 약학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing and treating allergic diseases containing a curcumin compound and derivatives thereof as an active ingredient.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 세포 신호전달 과정을 억제하여 알레르기 유발물질의 생성 및 분비를 차단하는 과정으로 알레르기 질환을 예방하고 완화시키고 치료할 수 있는 데, 상기 세포 신호전달 과정에는 인산화효소 Syk 의 활성화 과정 및/또는 염증성 사이토카인의 생성 과정이 포함되며, 바람직하게 상기 인산화효소 Syk 의 활성화 과정에는 인산화효소 Syk 의 기질로 사용되는 LAT 및 Gab2 단백질 등의 활성화 과정이 포함되고 상기 염증성 사이토카인의 생성 과정에는 ERK, p38 및 JNK 로 이루어진 MAP 키나제 등이 포함된다.Specifically, the pharmaceutical composition of the present invention can prevent, alleviate and treat allergic diseases by inhibiting the cell signaling process and blocking the production and secretion of allergens. The cell signaling process includes kinase Syk. Activation process and / or production of inflammatory cytokines. Preferably, the activation process of kinase Syk includes activation processes of LAT and Gab2 proteins, etc., which are used as substrates of kinase Syk. The production process includes a MAP kinase consisting of ERK, p38 and JNK and the like.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 아토피성 피부염 (atopic dermatitis), 알레르기성 비염, 계절성 알레르기 및 천식 (asthma) 등을 포함하는 알레르기 질환을 예방하고 치료하는 데 사용된다.In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention are used to prevent and treat allergic diseases including atopic dermatitis, allergic rhinitis, seasonal allergy and asthma.
또한, 본 발명은 쿠르쿠민 화합물과 그의 유도체를 유효성분으로 첨가한 기능성 식품을 제공한다. The present invention also provides a functional food comprising a curcumin compound and a derivative thereof as an active ingredient.
본 발명의 기능성 식품은 상기와 동일한 과정으로 세포 신호전달 과정을 조절하고, 각종 면역세포로부터 알레르기 유발물질의 생성 및 분비를 차단하여 알레르기 질환 등을 예방하고 완화시키고 치료하는 데 사용될 수 있다.Functional food of the present invention can be used to control the cell signaling process in the same process as described above, to block the production and secretion of allergens from various immune cells to prevent, alleviate and treat allergic diseases.
또한, 본 발명은 쿠르쿠민 화합물과 그의 유도체를 유효성분으로 첨가한 기능성 화장품을 제공한다. The present invention also provides a functional cosmetic comprising a curcumin compound and derivatives thereof as an active ingredient.
본 발명의 기능성 화장품은 상기와 동일한 과정으로 세포 신호전달 과정을 조절하고, 각종 면역세포로부터 알레르기 유발물질의 생성 및 분비를 차단하여 알레르기 질환 등을 예방하고 완화시키고 치료하는 데 사용될 수 있다.Functional cosmetics of the present invention can be used in the same process as described above to regulate the cell signaling process, prevent the production and secretion of allergens from various immune cells to prevent, alleviate and treat allergic diseases.
본 발명의 약학적 조성물은 해당 용도에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 독립적으로 또는 약품 첨가제로 사용되거나, 사람에게 투여하기 적합한 기타 모든 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 함유될 수 있는 담체로는 증량제, 고섬유 첨가제, 캡슐화제 및 지질 등이 포함될 수 있으며, 이러한 담체들의 예는 당업계에 충분히 공지되어 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be used independently or as a pharmaceutical additive together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient according to the intended use, or in any other form suitable for administration to humans. Carriers that may be contained in the pharmaceutical compositions of the present invention may include extenders, high fiber additives, encapsulating agents, lipids, and the like, examples of which are well known in the art.
본 발명의 약학적 조성물은 질환의 진행 정도, 나이, 성별, 신체 상태, 투여 기간, 투여 방법, 환자의 체중, 식사, 배출 속도 등에 따라 용량을 달리하여 투여될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered in varying dosages depending on the extent of disease, age, sex, physical condition, duration of administration, method of administration, weight of the patient, diet, rate of discharge, and the like.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 체중 1 ㎏ 당 0.1 - 50 ㎎ 범위로 경구 또는 저농도인 경우에는 비경구로 투여될 수 있다.Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered parenterally orally or in low concentrations in the range of 0.1-50 mg / kg body weight.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. However, the following examples are merely to illustrate the invention, but the content of the present invention is not limited by the following examples.
실시예 1: 쿠르쿠민의 히스타민 분비에 미치는 억제 효과 조사Example 1 Inhibition of Curcumin on Histamine Secretion
본 발명은 쿠르쿠민 (curcumin)이 체내에서 알레르기 질환을 유발하는 비만세포로부터 알레르기 유발물질 (히스타민 등)의 분비 억제 효과를 다음과 같이 조사하였다. 비만세포의 일종인 RBL-2H3 세포는 글루타민, 항생제 및 15% 우혈청이 보충된 최소 배지에서 배양되었다. 상기 분비 실험을 하기 위하여 세포를 트립신으로 수거한 후, 24-웰 배양기에 웰당 200,000개의 세포를 25 ng/㎖ DNP-특이성 IgE 를 첨가하여 배양하였다. 상기 배양된 세포를 PIPES 완충용액 (25 mM PIPES, pH 7.2, 159 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.4 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5.6 mM 포도당 (glucose) 및 0.1% BSA)으로 세척한 다음, 항원을 첨가하기 전 쿠르쿠민을 30분 동안 전 배양하였다. 전 배양이 끝난 후 항원을 최종 농도 25 ng/㎖로 첨가하여 세 포 자극을 유도하였다. 알레르기 유도물질의 분비 정도는 배지 중에 분비된 탈과립 과정의 표식자인 헥소아미니다제 (hexosaminidase)의 활성을 p-니트로페닐-아세틸-β-D-글루코스아미니드(p-nitrophenyl-acetyl-β-D-glucosaminide)을 기질로 사용하고 이로부터 얻은 산물인 p-니트로페닐 (p-nitrophenol)의 양을 측정하여 결정하였다.In the present invention, curcumin investigated the effect of inhibiting the secretion of allergens (histamine, etc.) from mast cells causing allergic diseases in the body as follows. RBL-2H3 cells, a type of mast cell, were cultured in minimal medium supplemented with glutamine, antibiotics and 15% bovine serum. After the cells were harvested with trypsin for the secretion experiment, 200,000 cells per well were incubated in a 24-well incubator with 25 ng / ml DNP-specific IgE. The cultured cells were washed with PIPES buffer (25 mM PIPES, pH 7.2, 159 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.4 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 5.6 mM glucose and 0.1% BSA), Curcumin was preincubated for 30 minutes before the antigen was added. After completion of the preculture, antigen was added at a final concentration of 25 ng / ml to induce cell stimulation. The secretion of allergens was determined by the activity of hexosaminidase, a marker of the degranulation process secreted in the medium, p-nitrophenyl-acetyl-β-D -glucosaminide) was used as a substrate and was determined by measuring the amount of p-nitrophenyl (p-nitrophenol), a product obtained therefrom.
도 1 은 본 발명의 쿠르쿠민 화합물이 비만세포로부터 히스타민을 분비하는 탈과립 과정에 미치는 농도 의존적 억제 효과를 나타낸 것이다. 실제로 쿠르쿠민은 비만세포에서 알레르기를 유발시키는 항원에 대하여 다양한 알레르기 유발물질의 분비를 농도 의존적으로 억제하였다. 최고 분비 정도의 50% 를 억제하는 쿠르쿠민의 농도 (IC50)는 약 16.3μM 로 비교적 낮은 농도에서 높은 억제 효과를 나타냈으며, 30μM 에서는 기존약물 (PP2)의 경우와 비슷하게 분비가 90% 이상 억제되었다. 1 shows the concentration-dependent inhibitory effect of the curcumin compound of the present invention on the degranulation process of secreting histamine from mast cells. In fact, curcumin suppressed the release of various allergens in a concentration-dependent manner against allergens in mast cells. The concentration of curcumin (IC 50 ), which inhibits 50% of the highest secretion level, was about 16.3 μM, indicating a high inhibitory effect at relatively low concentrations, and at 30 μM, secretion was suppressed more than 90%, similar to that of the conventional drug (PP2). .
또한, 비만세포의 알레르기 유발물질을 다른 자극물질인 탭시가긴으로 자극시키는 경우에도 쿠르쿠민은 본 발명에 따른 억제 효과도 나타내었다. 도 1 에서 보는 바와 같이, 농도 의존적으로 히스타민의 분비를 억제하고 IC50 도 항원보다 뛰어난 약 6.5μM 인 것으로 측정되어 낮은 농도에서도 억제 효과가 있으며, 특히, 30μM 에서는 분비가 95% 이상 억제되었다. 그 결과, 본 발명의 쿠르쿠민은 비만세포의 다양한 분비 경로를 모두 차단하여 알레르기 억제 효과를 나타내는 것으로 확인할 수 있었다.In addition, curcumin also showed an inhibitory effect according to the present invention even when allergens of mast cells were stimulated with another stimulant, tapxigarin. As shown in FIG. 1, the concentration-dependent inhibition of histamine and IC 50 was measured to be about 6.5 μM, which is superior to the antigen, resulting in an inhibitory effect even at low concentrations. In particular, at 30 μM, secretion was suppressed by 95% or more. As a result, the curcumin of the present invention was confirmed to exhibit an allergic inhibitory effect by blocking all the various secretion pathways of mast cells.
실시예 2: 쿠르쿠민의 염증성 사이토카인 생성에 미치는 억제 효과 조사Example 2 Investigation of Inhibitory Effect of Curcumin on Inflammatory Cytokine Production
본 발명은 쿠르쿠민이 체내에서 알레르기를 유발하는 비만세포로부터 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 효과를 다음과 같이 조사하였다. RBL-2H3 세포는 글루타민, 항생제 및 15% 우혈청이 보충된 최소 배지에서 배양되었다. 염증성 사이토카인 분비의 억제 정도를 실험을 하기 위하여 세포를 트립신에 의해 수거한 후, 6-웰 배양용기에 웰당 1,000,000개의 세포를 25 ng/㎖ DNP-특이성 IgE와 같이 배양하였다. 상기 배양된 세포를 PIPES 완충용액 (25 mM PIPES, pH 7.2, 159 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.4 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5.6 mM 포도당 및 0.1% BSA)으로 세척한 다음, 항원을 첨가하기 전에 쿠르쿠민을 15분 동안 전배양 하였다. 전 배양 후 항원을 최종 농도 25 ng/㎖로 첨가하여 자극을 유도하였다. 염증성 사이토카인의 생산 정도는 세포내에 발현된 mRNA 의 양을 TNF-α, IL-4 및 IL-6 등에 각각 특이한 프라이머를 사용한 RT-PCR 방법으로 측정하였다. The present invention investigated the effect of curcumin inhibiting the production of inflammatory cytokines from mast cells causing allergy in the body as follows. RBL-2H3 cells were cultured in minimal medium supplemented with glutamine, antibiotics and 15% bovine serum. Cells were harvested by trypsin to test the degree of inhibition of inflammatory cytokine secretion, and then 1,000,000 cells per well were cultured with 25 ng / ml DNP-specific IgE in 6-well culture vessels. The cultured cells were washed with PIPES buffer (25 mM PIPES, pH 7.2, 159 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.4 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 5.6 mM Glucose and 0.1% BSA), and then the antigen was added. Curcumin was preincubated for 15 minutes before. After pre-culture the antigen was added at a final concentration of 25 ng / ml to induce stimulation. The production level of inflammatory cytokines was measured by RT-PCR method using primers specific for TNF-α, IL-4 and IL-6, respectively.
실시예 3: 비만세포 매개성 알레르기 동물 모델에서 항 알레르기 효과 조사Example 3: Investigation of antiallergic effect in mast cell mediated allergy animal model
본 발명은 비만세포 매개성 알레르기 동물모델인 쥐의 귀에 존재하는 비만세포를 활성화시켜 국소성 알레르기 반응을 유도한 다음 본 발명의 쿠르쿠민이 이 반응을 억제하는 정도를 다음과 같이 조사하였다. 0.5 ㎍ IgE 를 쥐의 귀에 피하 주사하고 약 12시간 방치하고 주사된 IgE 로 귀에 존재하는 비만세포를 충분히 감작 시킨 다음 항원을 에반스 블루와 혼합하여 (250 ㎍ 항원 /5 ㎎ 에반스블루/ 250 ㎕ 식염수) 쥐의 꼬리 정맥으로 주사하였다. 이 때, 상기 항원을 투여하기 1시간 전 쿠르쿠민을 농도별로 경구 주사하여 쿠르쿠민의 효능을 검증하였다. 항원을 주사하고 30분이 경과한 후 쥐의 귀를 분리하여 700 ㎕ 포름아마이드 추출액으로 추출하고 620 ㎚ 에서 흡광도를 측정하여 비만세포로부터 분비된 히스타민으로 인해 귀로 삼출되어 나오는 에반스 블루의 양을 측정하여 항 알레르기 효능을 검증하였다. 그 결과, 본 발명의 쿠르쿠민은 이 국소적 비만세포에서 유도된 국소성 알레르기 반응을 농도 의존적으로 억제하였다. 이 때 50% 유효농도 (ED50)는 약 6.5 ㎎/㎏로 임상에서 적용 가능한 정도로 비교적 낮은 농도였으며, 현재 항 히스타민제로 사용되고 있는 디페닐하이드라민 (DPH)과 유사한 정도의 효능을 나타내었다. The present invention was to investigate the extent to which the curcumin of the present invention inhibits this response by inducing a local allergic reaction by activating mast cells present in the ear of a mouse which is a mast cell mediated allergy animal model. 0.5 μg IgE was injected subcutaneously into the mouse's ear, left for about 12 hours, and the injected IgE was used to sufficiently sensitize mast cells present in the ear, and then the antigen was mixed with Evans Blue (250 μg antigen / 5 mg Evansblue / 250 μl saline). Injection into the tail vein of the rat. At this time, 1 hour before administration of the antigen, curcumin was orally injected by concentration to verify the efficacy of curcumin. 30 minutes after the antigen injection, the rats' ears were separated, extracted with 700 μl formamide extract, and the absorbance was measured at 620 nm to measure the amount of Evans blue exuded into the ears due to histamine secreted from mast cells. Allergy efficacy was verified. As a result, the curcumin of the present invention concentration-dependently inhibited the local allergic reaction induced in these local mast cells. At this time, the 50% effective concentration (ED 50 ) was about 6.5 mg / kg, which was relatively low at a clinically applicable level, and showed similar efficacy to diphenylhydramine (DPH) currently used as an antihistamine.
실시예 4: 쿠르쿠민의 세포신호전달물질 억제효과 조사Example 4 Investigation of Inhibitory Effect of Curcumin on Cell Signal Transmitters
본 발명에서는 상기 실시예에서 기술한 쿠르쿠민의 세포신호전달물질 억제효과를 규명하기 위하여 비만세포를 항원으로 자극한 후 활성화가 억제되는 과정을 웨스턴 블럿 (Western blotting) 방법에 의해 조사하였다. 그 결과, 쿠르쿠민은 인산화효소 (Syk) 단백질의 활성화 억제 (상기 인산화효소의 기질인 LAT 또는 Gab2 의 활성화 억제)를 통하여 비만세포 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있었고, 염증성 사이토카인을 생산하는 데 중요한 MAP 키나제 (ERK, p38 및 JNK)의 활성화를 억제하는 것을 확인할 수 있었다. In the present invention, in order to investigate the inhibitory effect of the curcumin cell signaling material described in the above embodiment, the process of stimulating mast cells with antigen and then inhibiting activation was investigated by Western blotting method. As a result, it was found that curcumin has an inhibitory effect on mast cells through inhibition of kinase (Syk) protein activation (inhibition of LAT or Gab2, which is a substrate of the kinase), and MAP, which is important for producing inflammatory cytokines. It was confirmed that the activation of kinases (ERK, p38 and JNK) is inhibited.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. The specific parts of the present invention have been described in detail above, and it is apparent to those skilled in the art that such specific descriptions are merely preferred embodiments, and thus the scope of the present invention is not limited thereto. something to do. Thus, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
상술한 바와 같이, 본 발명은 쿠르쿠민 화합물과 그 유도체를 유효 성분으로 함유하는 세포 신호전달을 억제하는 약학적 조성물은 종래의 알레르기 증상을 단순히 완화시키는 치료제와는 차별되어 알레르기 유발물질의 생성 및 분비를 원천적으로 차단하여 그 근본 원인을 해소하며 독성과 부작용도 전혀 없을 뿐만 아니라 임상적으로 사용 가능한 저농도에서도 탁월한 항 알레르기 효과를 나타내므로, 아토피성 피부염 (atopic dermatitis), 알레르기성 비염, 계절성 알레르기 및 천식 (asthma) 등을 포함한 다양한 알레르기 질환을 효과적으로 예방 및 치료하는 의약품과 더불어 인체 부작용이 없는 다양한 기능성 식품 및 기능성 화장품 등으로 개발하는 데 유용하게 사용될 수 있다. As described above, the present invention is a pharmaceutical composition that inhibits cell signaling containing the curcumin compound and its derivatives as an active ingredient is differentiated from the therapeutic agent that simply alleviates the symptoms of conventional allergies to prevent the production and secretion of allergens. It blocks the source, eliminates the root cause, has no toxicity and side effects, and shows excellent anti-allergic effect even at low clinically available concentrations.Atopic dermatitis, allergic rhinitis, seasonal allergy and asthma ( In addition to medicines that effectively prevent and treat various allergic diseases including asthma), it can be usefully used to develop various functional foods and functional cosmetics without human side effects.
Claims (12)
Priority Applications (1)
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120010297A1 (en) * | 2009-03-23 | 2012-01-12 | Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Curcuminoids and its metabolites for the application in allergic ocular/nasal conditions |
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-
2006
- 2006-08-31 KR KR1020060083396A patent/KR20080020216A/en not_active Application Discontinuation
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