KR20080005583A

KR20080005583A - Vaccine

Info

Publication number: KR20080005583A
Application number: KR1020077027492A
Authority: KR
Inventors: 게리 두빈; 브루스 인니스; 몬세프 모하메드 슬라오우이; 마르티네 안네 세실레 베텐도르프
Original assignee: 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이.
Priority date: 2005-04-26
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2008-01-14
Also published as: EA200702077A1; EA013325B1; CA2606206A1; UY29499A1; WO2006114273A2; AR053715A1; JP2008539182A; NO20075185L; AU2006239471A1; EP1879614A2; MX2007013475A; WO2006114273A3; SG159529A1

Abstract

This invention pertains to methods and vaccines for treating infections caused by human papillomaviruses. It has been determined that immunization with HPV16 and HPV 18 virus like particles provides cross-protection against other HPV types.

Description

백신 {VACCINE}Vaccine {VACCINE}

기술분야Field of technology

본 발명은 인간 유두종바이러스 (HPV) 백신에 관한 것이다.The present invention relates to human papillomavirus (HPV) vaccines.

발명의 배경Background of the Invention

유두종바이러스는 작은 DNA 종양 바이러스이고, 고도로 종 특이적이다. 지금까지, 100개가 넘는 각기 다른 인간 유두종바이러스 (HPV) 유전형이 공지되었다. HPV는 일반적으로 피부 (예를 들어, HPV-1 및 -2) 또는 점막 표면 (예를 들어, HPV-6 및 -11)에 대해 특이적이고, 보통 수 개월 또는 수 년간 지속되는 양성 종양 (사마귀)을 일으킨다. 이러한 양성 종양은 관련 당사자를 성가시게 할 수 있지만 몇몇 경우를 제외하고는 생명을 위협하지는 않는다.Papillomaviruses are small DNA tumor viruses and are highly species specific. To date, over 100 different human papillomavirus (HPV) genotypes are known. HPV is generally specific for the skin (eg HPV-1 and -2) or mucosal surfaces (eg HPV-6 and -11) and is a benign tumor (warts) that usually lasts months or years Causes Such benign tumors can be annoying for the parties involved but are not life threatening in some cases.

일부 HPV는 또한 암과 관련되어 있는데, 이들은 발암성 HPV 유형으로서 공지되어 있다. HPV와 인간 암 사이의 가장 확실한 관련성은 HPV-16 및 HPV-18과 자궁경부암종 (cervical carcinoma) 사이에 존재하는 관련성이다. 자궁경부암은 개발도상국에서 가장 흔한 악성종양으로서, 매년 전세계적으로 5십만명의 새로운 환자가 발생한다.Some HPVs are also associated with cancer, which are known as carcinogenic HPV types. The most obvious association between HPV and human cancer is the relationship that exists between HPV-16 and HPV-18 and cervical carcinoma. Cervical cancer is the most common malignant tumor in developing countries, with about 50,000 new cases worldwide each year.

암을 일으킬 수 있는 다른 HPV 유형은 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68이다 ("발암성-HPV 유형"으로 언급됨). 유형 16 및 18은 자궁경부암과 가장 높은 관련성을 지닌 유형이다. 유형 31 및 45는 암 위험과 두 번째로 높은 관련성을 지닌 유형이다 (Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. N Engl J Med 2003; 348: 518-27.)Other HPV types that can cause cancer are types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68 (referred to as "carcinogenic-HPV type"). Types 16 and 18 are the types with the highest association with cervical cancer. Types 31 and 45 are the second most relevant type of cancer risk (Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al . International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group.N Engl J Med 2003; 348: 518-27.)

HPV 바이러스 유사 입자 (VLP)가 HPV의 치료를 위한 잠재적인 백신으로서 제안되었다. 동물 실험 결과, VLP는 다른 HPV 유형에 대한 감염에 대해 교차 보호를 생성시키지 않는 것으로 밝혀졌다 (참조: Suzich, J. A., et al, Proc Natl Acad Sci, 92: 11553-11557, 1995, 및 Breitburd, Seminars in Cancer Biology, vol9, 1999, pp 431-445).HPV virus like particles (VLP) have been proposed as potential vaccines for the treatment of HPV. Animal experiments have shown that VLPs do not produce cross protection against infections with other HPV types (Suzich, JA, et al, Proc Natl Acad Sci, 92 : 11553-11557, 1995, and Breitburd, Seminars). in Cancer Biology, vol 9, 1999, pp 431-445).

WO2004/056389호에는 HPV 16, 18 VLP 백신이 16 및 18이 아닌 HPV 유형에 의한 감염에 대해 교차 보호를 제공할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 통계적으로 유의한 보호가 HPV 유형의 특정 군에 대해 관찰되었다. 그러나, 군 내에서의 개별적 유형에 대한 교차 보호의 수준은 기술되어 있지 않다.WO2004 / 056389 discloses that HPV 16, 18 VLP vaccines can provide cross protection against infection by HPV types other than 16 and 18. Statistically significant protection was observed for certain groups of HPV types. However, the level of cross protection for individual types within the group is not described.

다수의 HPV 유형에 대해 보호를 제공하는 백신이 여전히 필요한 실정이다.There is still a need for vaccines that provide protection against multiple HPV types.

발명의 개요Summary of the Invention

본 발명은 HPV 16 및 HPV 18을 포함하는 3개 이상의 다양한 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 다가 HPV 백신에 관한 것으로, 이러한 백신은 HPV 31, HPV 45, HPV 52 또는 이들의 임의의 조합물로 구성된 목록으로부터 선택된 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하지 않는다.The present invention is directed to multivalent HPV vaccines comprising L1 proteins or immunogenic fragments thereof from at least three different oncogenic HPV types, including HPV 16 and HPV 18, which vaccines are HPV 31, HPV 45, HPV 52 or Does not include L1 proteins or immunogenic fragments thereof from the HPV type selected from the list consisting of any combination thereof.

본 발명은 추가로 HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로 구성된 군중 하나 이상에 의한 감염 및/또는 질병의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 16 및 HPV 18로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.The present invention further provides for the preparation of a medicament for the prevention of infection and / or disease by one or more of the crowd consisting of HPV 31, HPV 45 and HPV 52, comprising a L1 protein from HPV 16 and HPV 18 or an immunogenic fragment thereof. It relates to the use of the composition comprising.

본 발명은 추가로 개체의 세포학적 이상을 예방하고/하거나 세포학적 이상의 빈도를 감소시키고/거나 CIN 병변 (ASCUS, CIN 1, CIN 2, CIN, 자궁경부암)을 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 16 및 HPV 18로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것으로, 상기 이상 또는 병변은 HPV 16 또는 HPV 18이 아닌 하나 이상의 HPV 유형, 적절하게는 HPV 유형 31 또는 45 또는 52 또는 이들의 조합물에 의해 야기된다.The invention further provides for the preparation of a medicament for preventing a cytological abnormality of an individual and / or reducing the frequency of cytological abnormalities and / or for preventing CIN lesions (ASCUS, CIN 1, CIN 2, CIN, cervical cancer), The use of a composition comprising a L1 protein or an immunogenic fragment thereof from HPV 16 and HPV 18, wherein the abnormality or lesion is at least one HPV type other than HPV 16 or HPV 18, suitably HPV type 31 or 45 or 52 or combinations thereof.

본 발명은 추가로 HPV 16 및 HPV 18을 포함하는 3개 이상의 다양한 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 전달하는 것을 포함하여, HPV 감염 및/또는 질병을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것으로, 이러한 백신은 HPV 31, HPV 45, HPV 52 또는 이들의 임의의 조합물로 구성된 목록으로부터 선택된 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하지 않는다.The invention further comprises delivering to a subject in need thereof an effective amount of a composition comprising an L1 protein or immunogenic fragment thereof from at least three different oncogenic HPV types, including HPV 16 and HPV 18 A method of preventing and / or treating an infection and / or disease, wherein the vaccine is an L1 protein or immunogenicity from an HPV type selected from the list consisting of HPV 31, HPV 45, HPV 52 or any combination thereof It does not contain fragments.

본 발명은 추가로 HPV 16 및 HPV 18을 포함하는 3개 이상의 다양한 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는, HPV 감염 및/또는 질병을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 다가 조성물의 용도에 관한 것으로, 이러한 백신은 HPV 31, HPV 45, HPV 52 또는 이들의 임의의 조합물로 구성된 목록으로부터 선택된 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하지 않고, 상기 약제는 배제된 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 및/또는 질병에 대한 보호를 제공한다.The present invention further provides a medicament for the prevention and / or treatment of HPV infections and / or diseases comprising L1 proteins or immunogenic fragments thereof from at least three different oncogenic HPV types, including HPV 16 and HPV 18. The use of a multivalent composition in the manufacture of such vaccines does not comprise L1 proteins or immunogenic fragments thereof from the HPV type selected from the list consisting of HPV 31, HPV 45, HPV 52 or any combination thereof. The medicament provides protection against infection and / or disease caused by excluded HPV types.

본 발명은 또한 HPV 16 및 HPV 18을 포함하는 3개 이상의 다양한 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 배합시키는 것을 포함하여, 백신을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이러한 백신은 HPV 31, HPV 45, HPV 52 또는 이들의 임의의 조합물로 구성된 목록으로부터 선택된 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하지 않는다.The invention also relates to a method of making a vaccine comprising combining L1 protein or immunogenic fragments thereof from at least three different oncogenic HPV types, including HPV 16 and HPV 18, the vaccine comprising HPV 31 , HPV 45, HPV 52 or any combination thereof, does not include an L1 protein or immunogenic fragment thereof from an HPV type selected from the list.

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

HPV 유형의 특정 군과 관련하여 평가된, 인시던트 (incident) 및 지속성 감염 둘 모두에 대한 HPV 16 및 HPV 18에 의해 생성된 교차 보호의 일반적인 존재는 WO2004/056389호에 기술되어 있다.The general presence of cross protection produced by HPV 16 and HPV 18 against both incident and persistent infections, as assessed in relation to a particular group of HPV types, is described in WO2004 / 056389.

본 발명자들은 놀랍게도 특정 (HPV 16 및 HPV 18은 아님) HPV 유형에 대한 교차 보호 (이러한 유형에 대한 HPV 16 및 HPV 18 백신의 효능에 의해 평가됨)가 특정 기타 (HPV 16 및 HPV 18은 아님) HPV 유형에 비해 높음을 발견하였다. 교차 보호는 다양한 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 (인시던트 또는 지속성) 및/또는 질병에 대해 하나의 HPV 유형을 함유하는 백신에 의해 생성된 보호로 간주될 수 있다. 교차 보호는 백신 효능 (V.E., 여기서 V.E.는 제공된 유형에 대해 위약 군과 비교시의 백신에 의한 감염 또는 질병에 대한 보호에서의 개선%임)을 고려함으로써 평가될 수 있다.The inventors surprisingly found that cross protection for certain (but not HPV 16 and HPV 18) HPV types (as assessed by the efficacy of HPV 16 and HPV 18 vaccines for these types) was specific to other (but not HPV 16 and HPV 18) HPV. It was found to be higher than the type. Cross protection can be considered protection produced by a vaccine containing one HPV type against infection (incident or persistent) and / or disease caused by various HPV types. Cross protection can be assessed by considering vaccine efficacy (V.E., where V.E. is the percent improvement in protection against infection or disease with the vaccine as compared to the placebo group for a given type).

감염은 인시던트 또는 지속성 감염일 수 있다. 질병은 HPV 감염과 관련된 이상 세포형태, ASCUS, CIN1, CIN2, CIN3 또는 자궁경부암일 수 있다. 감염은, 예를들어 PCR에 의해 평가될 수 있다. 질병은, 예를들어 조직학적 검사 또는 p16과 같은 생체마커의 분석에 의해 평가될 수 있다.The infection can be an incident or persistent infection. The disease may be aberrant cell type associated with HPV infection, ASCUS, CIN1, CIN2, CIN3 or cervical cancer. Infection can be assessed by, for example, PCR. Disease can be assessed, for example, by histological examination or analysis of biomarkers such as p16.

이러한 발견은 백신 고안에 대해 잠재적 영향력을 지닌다. 예를들어, 특정 기타 HPV 유형, 예를들어 HPV 31, HPV 45 및 HPV 52에 대한 HPV 16 및 HPV 18 L1 함유 백신에 의해 생성된 교차 보호의 수준은, 상기 HPV 유형이 HPV 16 및 HPV 18을 포함하는 백신으로부터 배제되나, 이러한 배제된 유형과 관련된 인시던트 및/또는 지속성 감염 및/또는 질병에 대한 다소의 보호를 여전히 제공하는 백신을 제공하는 것을 가능케 한다.This finding has a potential impact on vaccine design. For example, the level of cross protection generated by HPV 16 and HPV 18 L1 containing vaccines against certain other HPV types, such as HPV 31, HPV 45, and HPV 52, is such that the HPV type is HPV 16 and HPV 18. It is possible to provide a vaccine that is excluded from the containing vaccine but still provides some protection against incidents and / or persistent infections and / or diseases associated with this excluded type.

HPV 유형 16 (자궁경부암의 53.5%에서 발견됨) 및 18 (자궁경부암의 17.2%에서 발견됨)에 이어서, 유형 45 (6.7%) 및 31 (2.9%)이 자궁경부암에서의 빈도수에 관점에서 다음으로 가장 현저하다 (Munoz et al. 상기). HPV 33 (2.6%)이 다음이고, HPV 52 (2.3%)이 그 다음이다. 따라서, 최소한 3개의 HPV 유형을 함유하는 자궁경부암에 대한 다가 HPV 백신의 고안시, 통계적 견지로부터 당업자에 의해 유형 31 및 45가 일반적으로 유형 16 및 18 다음으로 포함될 것이다.Following HPV types 16 (found in 53.5% of cervical cancers) and 18 (found in 17.2% of cervical cancers), types 45 (6.7%) and 31 (2.9%) are the next most in terms of frequency in cervical cancer. Significant (Munoz et al., Supra). HPV 33 (2.6%) is next, followed by HPV 52 (2.3%). Thus, in the design of multivalent HPV vaccines for cervical cancer containing at least three HPV types, from a statistical point of view, types 31 and 45 will generally be included next to types 16 and 18 by those skilled in the art.

특정 HPV 유형으로부터 항원을 배제하는 능력은 잠재적으로 백신 내의 항원의 전체량이 예를들어 물리적, 화학적, 조절성 또는 기타 억제에 의해 제한될 수 있는 시나리오에서, 기타 HPV 유형으로부터의 L1 단백질, 또는 기타 바이러스 또는 병원체로부터의 항원을 백신으로 포함시키는 것을 가능케 한다.The ability to exclude antigens from certain HPV types is potentially a L1 protein from other HPV types, or other viruses, in scenarios where the total amount of antigen in the vaccine can be limited by, for example, physical, chemical, regulatory or other inhibition. Or it is possible to include antigens from the pathogen into the vaccine.

특히, 기타 HPV 유형은 발암성 HPV 유형, 예를들어 HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68이다.In particular, other HPV types are carcinogenic HPV types, for example HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, and 68.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 31로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 함유하지 않는다.In one embodiment of the invention, the vaccine does not contain L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 31.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 31에 의한 인시던트 및/또는 지속성 HPV 감염에 대한 보호를 제공할 수 있다.In one aspect of the invention, the vaccine may provide protection against incidents and / or persistent HPV infection by HPV 31.

본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 백신은 HPV 45로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 함유하지 않는다.In one embodiment of the invention, the vaccines of the invention do not contain L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 45.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 45에 의한 인시던트 및/또는 지속성 HPV 감염에 대한 보호를 제공할 수 있다.In one aspect of the invention, the vaccine may provide protection against incidents and / or persistent HPV infection by HPV 45.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 52로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 함유하지 않는다.In one embodiment of the invention, the vaccine does not contain L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 52.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 52에 의한 인시던트 및/또는 지속성 HPV 감염에 대한 보호를 제공할 수 있다.In one aspect of the invention, the vaccine may provide protection against incidents and / or persistent HPV infection by HPV 52.

본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 백신은 HPV 31 및 45로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 함유하지 않는다.In one embodiment of the invention, the vaccine of the invention does not contain L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 31 and 45.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 31 및 45 둘 모두에 의한 인시던트 및/또는 지속성 HPV 감염에 대한 보호를 제공할 수 있다.In one aspect of the invention, the vaccine may provide protection against incident and / or persistent HPV infection by both HPV 31 and 45.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 31 및 52로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 함유하지 않는다.In one embodiment of the invention, the vaccine does not contain L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 31 and 52.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 31 및 52 둘 모두에 의한 인시던트 및/또는 지속성 HPV 감염에 대한 보호를 제공할 수 있다.In one aspect of the invention, the vaccine may provide protection against incident and / or persistent HPV infection by both HPV 31 and 52.

본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 백신은 HPV 45 및 52로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 함유하지 않는다.In one embodiment of the invention, the vaccine of the invention does not contain L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 45 and 52.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 52 및 45 둘 모두에 의한 인시던트 및/또는 지속성 HPV 감염에 대한 보호를 제공할 수 있다.In one aspect of the invention, the vaccine may provide protection against incident and / or persistent HPV infection by both HPV 52 and 45.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 31 및 HPV 45 및 HPV 52에 의한 인시던트 및/또는 지속성 HPV 감염에 대한 보호를 제공할 수 있다.In one aspect of the invention, the vaccine may provide protection against incident and / or persistent HPV infection by HPV 31 and HPV 45 and HPV 52.

적절하게는, 백신은 지속성 감염에 대해 보호할 수 있다.Suitably, the vaccine can protect against persistent infection.

적절하게는, 백신은 인시던트 감염에 대해 보호할 수 있다.Suitably, the vaccine can protect against incident infection.

인시던트 및 지속성 경부 감염은 실시예 1에 정의되어 있다.Incident and persistent cervical infections are defined in Example 1.

본 발명자들은 HPV 16 L1 및 HPV 18 L1 단백질을 포함하는 백신 (예를들어, 실시예 1에 기재된 백신)이 특정 기타 발암성 HPV 유형, 예를들어 HPV 52에 의해 야기되는 세포학적 이상에 대한 보호를 제공하고, 이는 HPV 고위험 유형 군 (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68로 규명됨)에 의해 야기되는 이상과 관련하여 유의하게 보호적인 것을 결정하였다. 세포학적 이상은 적절하게는 널리 공지된 자궁경부세포진검사 (Pap smear) 기술에 의해 검출된다.We believe that vaccines comprising HPV 16 L1 and HPV 18 L1 proteins (eg, the vaccine described in Example 1) protect against cytological abnormalities caused by certain other carcinogenic HPV types, such as HPV 52. Which is significantly protective in relation to abnormalities caused by HPV high risk type groups (identified as 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68). Decided. Cytological abnormalities are suitably detected by well-known Pap smear techniques.

따라서, 본 발명은 추가로 기타 (HPV 16 및 HPV 18이 아님) HPV 유형, 적절하게는 발암성 HPV 유형에 의해 야기되는 개체의 세포학적 이상의 발생의 예방 또는 세포학적 이상의 빈도의 감소, 및 HPV 16 또는 18이 아닌 HPV 유형에 의한 감염과 관련된 조직학적으로 확인된 CIN 병변 (CIN 1, CIN 2, CIN 3) 및 자궁경부암의 예방에 있어서의 HPV 16 및 HPV 18로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편의 조합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 HPV 16 및 18과 같은 백신 내의 HPV 유형에 의해 야기되는 상기 사건의 예방 또는 감소를 추가로 한다.Accordingly, the present invention further provides for the prevention of the occurrence of cytological abnormalities or reduction in the frequency of cytological abnormalities of HPV types, suitably caused by other (but not HPV 16 and HPV 18) HPV types, and HPV 16 Or L1 protein or immunogenic fragments from HPV 16 and HPV 18 in the prevention of histologically confirmed CIN lesions (CIN 1, CIN 2, CIN 3) and cervical cancer associated with infection by HPV type other than 18 The use of the combination of This use further adds to the prevention or reduction of such events caused by HPV types in vaccines such as HPV 16 and 18.

적절하게는, 세포학적 이상의 예방, 세포학적 이상의 빈도의 감소 또는 조직학적으로 확인된 CIN 병변의 예방은 적절하게는 HPV 31, HPV 45 및 HPV 52의 목록으로부터 선택된 상기 조합물에는 포함되지 않은 유형에 의해 야기되는 이상 또는 병변에 대한 예방이거나, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 군에 의해 야기되는 이상 또는 병변에 대한 예방이다. 이러한 용도는 HPV 16 및 18과 같은 백신 내의 HPV 유형에 의해 야기되는 상기 사건의 예방 또는 감소를 추가로 한다.Suitably, the prevention of cytological abnormalities, the reduction in the frequency of cytological abnormalities or the prevention of histologically confirmed CIN lesions may be of a type not included in the combination, suitably selected from the list of HPV 31, HPV 45 and HPV 52. Prevention of abnormalities or lesions caused by, or prevention of abnormalities or lesions caused by the group of 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, and 68. This use further adds to the prevention or reduction of such events caused by HPV types in vaccines such as HPV 16 and 18.

적절하게는, 상기와 같이 사용하기 위한 HPV 16 및 HPV 18을 포함하는 조성물은 본 발명의 다가 HPV 백신이고, 이러한 백신은 HPV 16 및 HPV 18을 포함하는 3개 이상의 다양한 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하고, 이러한 백신은 HPV 31, HPV 45, HPV 52 또는 이들의 임의의 조합물로 구성된 목록으로부터 선택된 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하지 않는다.Suitably, the composition comprising HPV 16 and HPV 18 for use as described above is a multivalent HPV vaccine of the invention, which vaccine is L1 from three or more various oncogenic HPV types, including HPV 16 and HPV 18. Proteins or immunogenic fragments thereof, and such vaccines do not comprise L1 proteins or immunogenic fragments thereof from an HPV type selected from the list consisting of HPV 31, HPV 45, HPV 52 or any combination thereof.

본 발명의 백신은 HPV 16, HPV 18 및 하나 이상의 기타 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함한다. 발암성 HPV 유형은 자궁경부암의 위험과 관련된 유형으로, HPV 16 및 HPV 18 이외에 본 발명의 백신에 포함될 수 있는 발암성 유형은 비제한적인 예로 HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68을 포함하나, 단 이러한 백신은 HPV 31, 45 및 52 모두를 포함하지 않는다.Vaccines of the invention comprise L1 proteins or immunogenic fragments thereof from HPV 16, HPV 18 and one or more other carcinogenic HPV types. Carcinogenic HPV type is a type associated with the risk of cervical cancer, and in addition to HPV 16 and HPV 18, carcinogenic types that may be included in the vaccine of the present invention include, but are not limited to, HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 , 56, 58, 59, 66 and 68, provided that such vaccines do not include all of HPV 31, 45 and 52.

본 발명의 백신은 적절하게는 HPV 33 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함한다.Vaccines of the invention suitably comprise HPV 33 L1 protein or immunogenic fragments thereof.

본 발명의 백신은 적절하게는 HPV 58 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함한다.Vaccines of the invention suitably comprise HPV 58 L1 protein or immunogenic fragments thereof.

본 발명의 백신은 적절하게는 HPV 59 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함한다.Vaccines of the invention suitably comprise HPV 59 L1 protein or immunogenic fragments thereof.

본 발명의 백신은 적절하게는 HPV 16 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편, HPV 18 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편, HPV 33 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편, 및 HPV 58 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함한다.Vaccines of the invention suitably include HPV 16 L1 protein or immunogenic fragments thereof, HPV 18 L1 protein or immunogenic fragments thereof, HPV 33 L1 protein or immunogenic fragments thereof, and HPV 58 L1 protein or immunogenic fragments thereof do.

추가의 HPV 유형, 예를들어 피부 유형 (특히, HPV 5 및 8) 및 생식기 사마귀와 관련된 유형, 예를들어 HPV 6 및 11으로부터의 L1 단백질 또는 단백질 단편이 본 발명의 백신에 포함될 수 있다. 유형 6 및 11은 본원에서는 발암성 유형으로 간주되지 않는다.Additional HPV types, such as skin types (especially HPV 5 and 8) and types associated with genital warts, such as L1 proteins or protein fragments from HPV 6 and 11 can be included in the vaccines of the invention. Types 6 and 11 are not considered carcinogenic types herein.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 HPV 초기 항원, 예를들어 HPV E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7 또는 E8로 구성된 목록으로부터 선택된 항원을 포함할 수 있다. 한 대안적 양태에서, 백신은 HPV 초기 항원, 예를들어 HPV E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7 또는 E8로 구성된 목록으로부터 선택된 항원이 결핍될 수 있다.In one aspect of the invention, the vaccine may comprise HPV initial antigens, eg, antigens selected from the list consisting of HPV El, E2, E3, E4, E5, E6, E7 or E8. In an alternative embodiment, the vaccine may lack an HPV initial antigen, eg, an antigen selected from the list consisting of HPV El, E2, E3, E4, E5, E6, E7 or E8.

한 양태에서, 본 발명의 백신은 3가 (3개의 상이한 발암성 HPV 유형으로부터의 HPV L1 또는 이의 단편을 함유함)이다. 한 추가 양태에서, 백신은 4가이다. 한 추가 양태에서, 백신은 5가이다. 한 추가 양태에서, 백신은 6가이다. 한 추가 양태에서, 백신은 7가이다. 한 추가 양태에서, 백신은 8가이다. 보다 높은 결합가가 또한 본원에서 고려된다. 추가 양태에서, 백신은 발암성 HPV 유형과 관련하여 최소한 4가, 5가, 6가, 7가 또는 8가이다.In one embodiment, the vaccine of the present invention is trivalent (containing HPV L1 or fragments thereof from three different carcinogenic HPV types). In one further embodiment, the vaccine is tetravalent. In one further embodiment, the vaccine is pentavalent. In one further embodiment, the vaccine is hexavalent. In one further embodiment, the vaccine is valent. In one further embodiment, the vaccine is octavalent. Higher valences are also contemplated herein. In a further aspect, the vaccine is at least tetravalent, pentavalent, hexavalent, seven or eight valent with respect to the carcinogenic HPV type.

바람직하게는, 백신 내의 HPV 성분의 조합은 임의의 하나의 HPV 성분의 면역원성에 유의한 영향을 미치지 않는다. 특히, 본 발명의 조합물 내의 HPV 항원 사이에서 생물학적 관련 간섭이 존재하지 않아서, 본 발명의 조합된 백신이 백신 내에 존재하는 각각의 HPV 유전형에 의해 야기되는 감염 또는 질병에 대한 효과적인 보호를 제공할 수 있는 것이 바람직하다. 적절하게는, 조합물 내에 제공된 HPV 유형에 대한 면역 반응은 개별적으로 측정시 균일한 HPV 유형의 면역 반응의 50% 이상, 바람직하게는 100% 또는 실질적으로 100%이다. HPV 16 및 HPV 18에 대한 반응에서, 본 발명의 조합된 백신은 바람직하게는 조합된 HPV 16/HPV18 백신에 의해 제공되는 것의 50% 이상인 면역 반응을 자극한다. 적절하게는, 본 발명의 백신에 의해 생성된 면역 반응은 각각의 HPV 유형의 보호 효과가 여전히 관찰되는 수준이다. 면역 반응은 적절하게는, 예를들어 전임상 또는 인체 실험에서 항체 반응에 의해 측정될 수 있다. 항체 반응의 측정은 당 업계에 널리 공지되어 있고, 예를들어 WO03/077942호에 기술되어 있다.Preferably, the combination of HPV components in the vaccine does not significantly affect the immunogenicity of any one HPV component. In particular, there is no biologically relevant interference between HPV antigens in the combinations of the present invention such that the combined vaccines of the present invention can provide effective protection against infection or disease caused by each HPV genotype present in the vaccine. It is desirable to have. Suitably, the immune response against the HPV type provided in the combination is at least 50%, preferably 100% or substantially 100% of the immune response of the homogeneous HPV type as measured individually. In response to HPV 16 and HPV 18, the combined vaccine of the present invention stimulates an immune response that is preferably at least 50% of that provided by the combined HPV 16 / HPV18 vaccine. Suitably, the immune response produced by the vaccine of the present invention is such that the protective effect of each type of HPV is still observed. The immune response can suitably be measured by the antibody response, for example in preclinical or human experiments. Measurement of antibody responses is well known in the art and is described, for example, in WO03 / 077942.

본 발명자들은 HPV 16 L1 및 HPV 18 L1 단백질을 포함하는 백신 (실시예 1 참조)이 특정 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 또는 질병에 대한 교차 보호를 제공하는 것을 결정하였다. 신규한 조성물을 제공하는 것 뿐만 아니라, 이러한 정보는 신규한 용도가 개발되는 것을 가능케 한다.We determined that vaccines comprising HPV 16 L1 and HPV 18 L1 proteins (see Example 1) provide cross protection against infection or disease caused by certain HPV types. In addition to providing new compositions, this information enables new uses to be developed.

특히, 본 발명은 HPV 31에 의한 감염의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 16 및 HPV 18 L1 단백질, 또는 이들의 면역원성 단편을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.In particular, the present invention relates to the use of a composition comprising HPV 16 and HPV 18 L1 proteins, or immunogenic fragments thereof, in the manufacture of a medicament for the prevention of infection by HPV 31.

본 발명은 추가로 HPV 45에 의한 감염의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 16 및 HPV 18 L1 단백질, 또는 이들의 면역원성 단편을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.The invention further relates to the use of a composition comprising HPV 16 and HPV 18 L1 proteins, or immunogenic fragments thereof, in the manufacture of a medicament for the prevention of infection by HPV 45.

본 발명은 추가로 HPV 52에 의한 감염의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 16 및 HPV 18 L1 단백질, 또는 이들의 면역원성 단편을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.The invention further relates to the use of a composition comprising HPV 16 and HPV 18 L1 proteins, or immunogenic fragments thereof, in the manufacture of a medicament for the prevention of infection by HPV 52.

한 양태에서, 본 발명은 HPV 31 또는 HPV 52, 또는 이들의 임의의 조합물에 의해 야기되는 감염 및/또는 질병의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 16 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 백신의 용도에 관한 것이다.In one aspect, the invention comprises an HPV 16 L1 protein or an immunogenic fragment thereof in the manufacture of a medicament for the prevention of infection and / or disease caused by HPV 31 or HPV 52, or any combination thereof. It relates to the use of the vaccine.

한 양태에서, 본 발명은 HPV 45에 의해 야기되는 감염 및/또는 질병의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 18 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 백신의 용도에 관한 것이다.In one aspect, the invention relates to the use of a vaccine comprising HPV 18 L1 protein or an immunogenic fragment thereof in the manufacture of a medicament for the prevention of infection and / or disease caused by HPV 45.

상기 용도를 위한 조성물은 교차 보호가 제공되는 HPV 유형으로부터의 항원 성분이 결핍될 수 있다. 대안적으로, 상기 용도를 위한 조성물은 항원 성분, 예를들어 교차 보호된 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 후자의 경우에서, HPV 16 및 HPV 18 L1 단백질 또는 이들의 면역원성 단편을 포함하는 조성물의 사용은 교차 보호 (예를들어 HPV 31, 45 및 52에 대해서임) 및 상응하는 보호 (예를들어 HPV 16 및 HPV 18에 대해서임) 둘 모두를 제공한다.Compositions for this use may lack antigenic components from the HPV type that provide cross protection. Alternatively, the composition for such use may comprise an antigen component, eg, an L1 protein or fragment thereof from a cross protected type. In the latter case, the use of a composition comprising HPV 16 and HPV 18 L1 proteins or immunogenic fragments thereof may be cross protected (for example against HPV 31, 45 and 52) and corresponding protection (for example HPV 16 and HPV 18).

한 양태에서, 조성물은 HPV 16, HPV 18 및 하나 이상의 기타 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 다가 조성물이고, 여기서 HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편은 상기 백신으로부터 배제되고, 이러한 백신은 배제된 HPV 유형에 의해 야기되는 감염에 대한 보호를 제공한다.In one embodiment, the composition is a multivalent composition comprising an L1 protein or immunogenic fragment thereof from HPV 16, HPV 18 and one or more other carcinogenic HPV types, wherein the one selected from the group consisting of HPV 31, HPV 45 and HPV 52 L1 proteins or immunogenic fragments thereof from the above HPV types are excluded from the vaccine, and these vaccines provide protection against infection caused by the excluded HPV types.

본 발명의 백신 또는 조성물이 L1의 면역원성 단편을 포함하는 경우, HPV L1의 적절한 면역원성 단편은 L1의 트렁케이션 (truncation), 결실, 치환 또는 삽입 돌연변이를 포함한다. 이러한 면역원성 단편은 적절하게는 면역 반응을 상승 (필요한 경우, 애쥬번팅됨)시킬 수 있고, 이러한 면역 반응은 L1 단백질이 유래되는 HPV 유형으로부터의 L1 단백질, 예를들어 바이러스 유사 입자를 인지할 수 있다.If the vaccine or composition of the invention comprises an immunogenic fragment of L1, a suitable immunogenic fragment of HPV L1 comprises a truncation, deletion, substitution or insertion mutation of L1. Such immunogenic fragments can suitably elevate (adjuvant, if necessary) an immune response, and this immune response can recognize L1 proteins, such as virus like particles, from the HPV type from which the L1 protein is derived. have.

HPV 16의 적절한 면역원성 단편은 HPV 31 및 HPV 52중 하나 이상에 대해 교차 보호할 수 있고, 본 발명의 한 양태에서 HPV 31 및 HPV 52 둘 모두를 교차 보호할 수 있다.Suitable immunogenic fragments of HPV 16 may cross protect against one or more of HPV 31 and HPV 52, and in one embodiment of the invention may cross protect both HPV 31 and HPV 52.

HPV 18의 적절한 면역원성 단편은 HPV 45에 대해 교차 보호할 수 있다.Appropriate immunogenic fragments of HPV 18 may cross protect against HPV 45.

HPV 16 및/또는 HPV 18의 면역원성 단편에 의해 수득될 수 있는 교차 보호는, 예를들어 실시예 1에 개설된 바와 같이 인간에서의 실험에 의해 평가될 수 있다.Cross protection that can be obtained by immunogenic fragments of HPV 16 and / or HPV 18 can be assessed by experiments in humans, for example as outlined in Example 1.

유사하게, 본 발명에 따른 다양한 백신은 백신이 면역원성임을 확인하기 위해, 예를들어 실시예 1, 또는 표준 전임상 모델에서와 같은 표준 기술을 이용하여 시험될 수 있다.Similarly, various vaccines according to the invention can be tested using standard techniques, such as in Example 1, or a standard preclinical model, to confirm that the vaccine is immunogenic.

적절한 면역원성 L1 단편은 트렁케이팅된 L1 단백질을 포함한다. 한 양태에서, 트렁케이션은 핵 위치결정 신호를 제거한다. 또 다른 양태에서, 트렁케이션은 C 말단 트렁케이션이다. 한 추가 양태에서, C 말단 트렁케이션은 50개 이하의 아미노산, 예를들어 40개 이하의 아미노산을 제거한다. L1이 HPV 13으로부터 유래되는 경우, 또 다른 양태에서 C 말단 트렁케이션은 HPV 16 L1으로부터 34개의 아미노산을 제거한다. L1이 HPV 18로부터 유래되는 경우, 한 추가 양태에서 C 말단 트렁케이션은 HPV 18 L1으로부터 35개의 아미노산을 제거한다. 트렁케이션된 L1 단백질은 참조로서 본원에 포함되는 US 6,060,324호, US 6,361,778호 및 US 6,599,508호에 기술되어 있다.Suitable immunogenic L1 fragments include truncated L1 proteins. In one aspect, truncation removes the nuclear positioning signal. In another aspect, the truncation is a C terminal truncation. In one further embodiment, the C terminal truncation removes up to 50 amino acids, for example up to 40 amino acids. If L1 is derived from HPV 13, in another embodiment the C terminal truncation removes 34 amino acids from HPV 16 L1. If L1 is derived from HPV 18, in one further embodiment the C terminal truncation removes 35 amino acids from HPV 18 L1. Truncated L1 proteins are described in US 6,060,324, US 6,361,778 and US 6,599,508, which are incorporated herein by reference.

한 양태에서, HPV 16 아미노산 서열은 하기의 서열을 지닌다: (SEQ ID NO: 1)In one embodiment, the HPV 16 amino acid sequence has the following sequence: (SEQ ID NO: 1)

또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 아미노산 서열을 지니는 HPV 16 L1으로만 구성된 바이러스 유사 입자, 및 이러한 VLP를 함유하는 조성물에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention relates to virus like particles consisting solely of HPV 16 L1 having the amino acid sequence, and to compositions containing such VLPs.

HPV 16 서열은 또한, 예를들어 적절하게 트렁케이팅된 WO9405792호 또는 US6649167호에 기술된 것일 수 있다. 적절한 트렁케이트 (truncate)는 서열 비교에 의해 평가시에 상기 나타낸 것과 동등한 위치에서 트렁케이팅된다.HPV 16 sequences may also be those described, for example, in appropriately truncated WO9405792 or US6649167. Suitable truncates are truncated at positions equivalent to those indicated above when evaluated by sequence comparison.

한 양태에서, HPV 18 아미노산 서열은 하기 서열을 지닌다: (SEQ ID NO: 2)In one embodiment, the HPV 18 amino acid sequence has the following sequence: (SEQ ID NO: 2)

또 다른 양태에서, 본 발명은 상기의 아미노산 서열을 지니는 HPV 18 L1 만으로 구성된 바이러스 유사 입자, 및 이러한 VLP를 함유하는 조성물에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention relates to virus like particles consisting solely of HPV 18 L1 having the above amino acid sequence, and to compositions containing such VLPs.

적절하게 트렁케이팅될 수 있는 대안적 HPV 18 서열이 WO9629413호에 기술되어 있다. 적절한 트렁케이트는 서열 비교에 의해 평가시에 상기 나타낸 것과 동등한 위치에서 트렁케이팅된다.Alternative HPV 18 sequences that can be appropriately truncated are described in WO9629413. Suitable truncates are truncated at positions equivalent to those shown above upon evaluation by sequence comparison.

기타 HPV 16 및 HPV 18 서열은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 본 발명에 사용하기에 적합할 수 있다.Other HPV 16 and HPV 18 sequences are well known in the art and may be suitable for use in the present invention.

HPV 31, HPV 45 및 HPV 52의 적절한 트렁케이션은 또한 서열 정렬에 의해 평가시에 상기 기술된 서열과 동등한 L1 단백질의 C 말단 부분을 적절하게 제거하여 이루어질 수 있다.Proper truncation of HPV 31, HPV 45 and HPV 52 can also be achieved by appropriately removing the C-terminal portion of the L1 protein equivalent to the sequence described above when assessed by sequence alignment.

트렁케이팅된 L1 단백질은, 예를들어 참조로서 본원에 포함되는 WO9611272호 및 US6066324호에 기술되어 있다.Truncated L1 proteins are described, for example, in WO9611272 and US6066324, which are incorporated herein by reference.

본 발명의 L1 단백질 또는 단편은 임의로 융합 단백질, 예를들어 L1 단백질과 L2 또는 초기 단백질의 융합 형태로 존재할 수 있다.The L1 protein or fragment of the invention may optionally be present in the form of a fusion of a fusion protein, for example L1 protein and L2 or an initial protein.

HPV L1 단백질은 적절하게는 캡소머 또는 바이러스 유사 입자 (VLP)의 형태로 존재한다. 한 양태에서, HPV VLP가 본 발명에 사용될 수 있다. HPV VLP 및 VLP의 생성을 위한 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. VLP는 통상적으로 바이러스의 L1 및 임의로 L2 구조 단백질로부터 제작된다 (참조: WO9420137, US5985610, W09611272, US6599508B1, US6361778B1, EP 595935). 임의의 적절한 HPV VLP, 예를들어 L1 또는 L1 + L2 VLP가 본 발명에 사용되어 교차 보호를 제공할 수 있다.The HPV L1 protein is suitably present in the form of capsomer or virus like particles (VLP). In one aspect, HPV VLPs can be used in the present invention. Methods for the production of HPV VLPs and VLPs are well known in the art. VLPs are typically made from the L1 and optionally L2 structural proteins of a virus (W09420137, US5985610, W09611272, US6599508B1, US6361778B1, EP 595935). Any suitable HPV VLP, such as L1 or L1 + L2 VLPs, can be used in the present invention to provide cross protection.

적절하게는, VLP는 L1-단독의 VLP이다.Suitably, the VLP is a L1-only VLP.

본 발명의 한 양태에서, 백신은 적절하게는 HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68로부터 선택된 L1 VLP와 조합된 HPV 16 및 HPV 18 L1 단독의 VLP를 포함하나, 단 이러한 백신은 HPV 31, 45 및 52 모두로부터의 VLP를 포함하지 않는다.In one embodiment of the invention, the vaccine is HPV 16 and HPV 18 L1 alone in combination with L1 VLP, suitably selected from HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68. , But such vaccines do not include VLPs from all of HPV 31, 45, and 52.

VLP 형성은, 예를들어 전자 현미경 분석 및 동적 레이저광 산란법과 같은 표준 기술에 의해 측정될 수 있다.VLP formation can be measured by standard techniques such as, for example, electron microscopy and dynamic laser light scattering.

VLP는 전장 L1 단백질을 포함할 수 있다. 한 양태에서, VLP를 형성하기 위해 사용된 L1 단백질은 상기 기술된 바와 같이 트렁케이팅된 L1 단백질이다.VLPs may comprise full length L1 protein. In one embodiment, the L1 protein used to form the VLP is an L1 protein truncated as described above.

VLP는 임의의 적절한 세포 기질, 예를들어 효모 세포 또는 곤충 세포, 예를들어 배큘로바이러스 세포에서 제조될 수 있고, VLP의 제조를 위한 기술은, 예를들어 전체 내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO9913056, US 6416945B1, US 6261765B1 및 US6245568, 및 이들에 포함된 참고문헌에 기술되어 있는 바와 같이 당 분야에 널리 공지되어 있다.VLPs can be prepared in any suitable cell substrate, such as yeast cells or insect cells, such as baculovirus cells, and techniques for the production of VLPs are described, for example, in their entirety herein by reference. It is well known in the art as described in WO9913056, US 6416945B1, US 6261765B1 and US6245568, and references included therein.

VLP는 적절하게는 보다 안정하고/하거나 균일한 유두종바이러스 VLP를 제공할 수 있는 분해 및 재조립 기술에 의해 제조된다. 예를들어, 문헌[McCarthy et al, 1998 "Quantitative Disassembly and Reassembly of Human Papillomavirus Type Ⅱ Virus like Particles in Vitro" J. Virology 72(1):33-41]에는 VLP의 균일한 제조물을 수득하기 위해 곤충 세포로부터 정제된 재조합 L1 HPV 11 VLP의 분해 및 재조립이 기술되어 있다. WO9913056호 및 US6245568호에는 또한 HPV VLP를 제조하기 위한 분해/재조립 방법이 기술되어 있다.VLPs are suitably prepared by digestion and reassembly techniques that can provide more stable and / or uniform papillomavirus VLPs. For example, McCarthy et al., 1998 "Quantitative Disassembly and Reassembly of Human Papillomavirus Type II Virus like Particles in Vitro" J. Virology 72 (1): 33-41, describes insects for obtaining uniform preparations of VLPs. Degradation and reassembly of recombinant L1 HPV 11 VLPs purified from cells is described. WO 9913056 and US6245568 also describe disassembly / reassembly methods for producing HPV VLPs.

한 양태에서, HPV VLP는 WO9913056호 또는 US6245568호에 기술된 바와 같이 제조된다.In one embodiment, the HPV VLPs are prepared as described in WO9913056 or US6245568.

본 발명의 HPV L1은 비제한적인 예로 임의의 공급원으로부터의 무독화된 지질 A 및 지질 A의 비독성 유도체, 사포닌 및 TH1 유형 반응을 자극시킬 수 있는 기타 시약과 같은 애쥬번트 또는 면역자극제와 조합될 수 있다.The HPV L1 of the present invention may be combined with an adjuvant or immunostimulant such as, but not limited to, detoxified lipid A from any source and nontoxic derivatives of lipid A, saponins and other reagents capable of stimulating TH1 type responses. Can be.

엔테로박테리아 지질다당류 (LPS)는 면역계의 효능있는 자극물질로 오랫 동안 공지되어 있었으나, 이의 독성 효과로 인해 애쥬번트로서의 이의 용도는 제한되어 왔다. 환원 말단의 글루코사민으로부터의 코어 탄수화물기 및 포스페이트의 제거에 의해 생성된 LPS의 비독성 유도체인 모노포스포릴 지질 A (MPL)이 문헌[Ribi et al (1986, Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p407-419)]에 기술되어 있으며, 이는 하기 구조를 지닌다:Enterobacterial lipopolysaccharide (LPS) has long been known as a potent stimulant of the immune system, but its use as an adjuvant has been limited because of its toxic effects. Monophosphoryl lipid A (MPL), a nontoxic derivative of LPS produced by the removal of core carbohydrate groups and phosphates from the glucosamine at the reducing end, is described in Ribi et al (1986, Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p407-419), which has the following structure:

MPL의 추가의 무독화된 형태는 이당류 백본의 3-위치로부터의 아실 사슬의 제거에 의해 생성되고, 이는 3-O-데아실화된 모노포스포릴 지질 A (3D-MPL)로 언급된다. 이는 GB 2122204B에 교시된 방법에 의해 정제되고 제조될 수 있고, 이러한 문헌에는 또한 디포스포릴 지질 A, 및 이의 3-O-데아실화된 변이체의 제법이 기술되어 있다.A further detoxified form of MPL is produced by the removal of acyl chains from the 3-position of the disaccharide backbone, which is referred to as 3-O-decylated monophosphoryl lipid A (3D-MPL). It can be purified and prepared by the method taught in GB 2122204B, which also describes the preparation of diphosphoryl lipid A, and 3-O-deacylated variants thereof.

3D-MPL의 적절한 형태는 0.2μm 미만의 직경의 작은 입자 크기를 지니는 에멀젼의 형태이고, 이의 제조 방법은 WO 94/21292호에 기술되어 있다. 모노포스포릴 지질 A 및 계면활성제를 포함하는 수성 조성물이 WO9843670A2호에 기술되어 있다.Suitable forms of 3D-MPL are in the form of emulsions with small particle sizes of less than 0.2 μm in diameter and methods for their preparation are described in WO 94/21292. An aqueous composition comprising monophosphoryl lipid A and a surfactant is described in WO9843670A2.

본 발명의 조성물에 제형화되는 박테리아 지질다당류 유래된 애쥬번트는 박테리아 공급원으로부터 정제되고 가공될 수 있거나, 대안적으로 이들은 합성될 수 있다. 예를들어, 정제된 모노포스포릴 지질 A는 문헌[Ribi et al 1986 (상기)]에 기술되어 있고, 살모넬라종으로부터 유래된 3-O-데아실화된 모노포스포릴 또는 디포스포릴 지질 A는 GB 2220211 및 US 4912094에 기술되어 있다. 기타 정제되고 합성된 지질다당류는 문헌[Hilgers et al., 1986, Int.Arch.Allergy.lmmunol., 79(4):392-6; Hilgers et al., 1987, Immunology, 60(1):141-6; and EP 0 549 074 B1]에 기술되어 있다. 한 양태에서, 박테리아 지질다당류 애쥬번트는 3D-MPL이다.The bacterial lipopolysaccharide derived adjuvants formulated in the compositions of the present invention may be purified and processed from bacterial sources, or alternatively they may be synthesized. For example, purified monophosphoryl lipid A is described in Ribi et al 1986 (above) and 3-O-decylated monophosphoryl or diphosphoryl lipid A derived from Salmonella spp. 2220211 and US 4912094. Other purified and synthesized lipopolysaccharides are described in Hilgers et al. , 1986, Int. Arch. Allergy. Lmmunol. , 79 (4): 392-6; Hilgers et al. , 1987, Immunology, 60 (1): 141-6; and EP 0 549 074 B1. In one embodiment, the bacterial lipopolysaccharide adjuvant is 3D-MPL.

따라서, 본 발명에 사용될 수 있는 LPS 유도체는 LPS 또는 MPL 또는 3D-MPL의 구조와 유사한 구조인 면역자극제들이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, LPS 유도체는 MPL의 상기 구조의 하위부분인 아실화된 단당류일 수 있다.Thus, LPS derivatives that can be used in the present invention are immunostimulants that have a structure similar to that of LPS or MPL or 3D-MPL. In another embodiment of the invention, the LPS derivative may be an acylated monosaccharide, which is a subpart of the above structure of MPL.

사포닌은 문헌[Lacaille-Dubois, M and Wagner H. (1996. A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363-386)]에 교시되어 있다. 사포닌은 식물 및 해양 동물계에 널리 분포하는 스테로이드 또는 트리테르펜 글리코시드이다. 사포닌은 진탕시 거품을 일으키는 수중 콜로이드 용액을 형성시키고 콜레스테롤을 침전시킨다는 것이 주목된다. 사포닌이 세포막 근처에 존재하는 경우, 이는 막에 기공 유사 구조를 생성시켜 상기 막을 파열시킨다. 적혈구의 용혈이 이러한 현상의 예로, 이는 전체가 아닌 특정 사포닌의 특성이다.Saponins are taught in Lacaille-Dubois, M and Wagner H. (1996. A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363-386). Saponins are steroid or triterpene glycosides widely distributed in the plant and marine animal kingdoms. It is noted that saponins form colloidal solutions in water that foam upon shaking and precipitate cholesterol. If saponin is present near the cell membrane, it creates a pore-like structure in the membrane that ruptures the membrane. Hemolysis of erythrocytes is an example of this phenomenon, which is a characteristic of certain saponins, not all.

사포닌은 전신 투여용 백신에서 애쥬번트로 공지되어 있다. 개별적 사포닌의 애쥬번트 및 용혈 활성은 당 분야에서 광범위하게 연구되어 있다 (Lacaille-Dubois and Wagner, 상기). 예를들어, Quil A (남아메리카의 나무인 퀼라자 사포나리아 몰리나 (Quillaja Saponaria Molina)의 나무껍질로부터 유래됨), 이의 분획은 US 5,057,540호 및 문헌["Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C.R., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2):1-55; and EP 0 362 279 B1]에 기술되어 있다. Quil A의 분획을 포함하는 면역자극복합체 (ISCOM)로 명명된 미립자 구조는 용혈성이고, 백신의 제조에 사용되어 왔다 (Morein, B., EP 0 109 942 B1; WO 96/11711; WO 96/33739). 용혈성 사포닌 QS21 및 QS17 (Quil A의 HPLC 정제된 분획)은 효능있는 전신 애쥬번트로 기재되어 있고, 이의 생성 방법은 미국 특허 제 5,057,540호 및 EP 0 362 279 B1에 기술되어 있다. 전신 백신접종 연구에서 사용된 기타 사포닌은 다른 식물종, 예를들어 집소필라 (Gypsophila) 및 사포나리아 (Saponaria)로부터 유래된 것을 포함한다 (Bomford et al., Vaccine, 10(9):572-577, 1992).Saponins are known as adjuvants in vaccines for systemic administration. The adjuvant and hemolytic activity of individual saponins has been extensively studied in the art (Lacaille-Dubois and Wagner, supra). For example, Quil A (derived from the bark of the tree of Quillaja Saponaria Molina, a tree in South America), its fractions are described in US 5,057,540 and in "Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, CR, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst , 1996, 12 (1-2): 1-55; and EP 0 362 279 B1. Particulate structures, called immunostimulatory complexes (ISCOM) comprising fractions of Quil A, are hemolytic and have been used in the manufacture of vaccines (Morein, B., EP 0 109 942 B1; WO 96/11711; WO 96/33739). ). Hemolytic saponin QS21 and QS17 (HPLC purified fractions of Quil A) are described as potent systemic adjuvants and their production methods are described in US Pat. No. 5,057,540 and EP 0 362 279 B1. Other saponins used in systemic vaccination studies include those derived from other plant species, such as Gypsophila and Saponaria (Bomford et al. , Vaccine, 10 (9): 572- 577, 1992).

향상된 시스템은 비독성 지질 A 유도체와 사포닌 유도체의 조합물, 특히 WO 94/00153에 기술된 바와 같은 QS21과 3D-MPL의 조합물을 포함하거나, WO 96/33739에 기술된 바와 같이 QS21이 콜레스테롤로 켄칭된 덜 반응원성(reactogenic)인 조성물을 포함한다.The improved system comprises a combination of non-toxic lipid A derivatives and saponin derivatives, in particular the combination of QS21 and 3D-MPL as described in WO 94/00153, or QS21 as cholesterol as described in WO 96/33739. Quenched less reactive compositions.

수중유 에멀젼 내에 QS21 및 3D-MPL을 포함하는 특히 효능있는 애쥬번트 조성물은 WO 95/17210에 기술되어 있고, 이러한 애쥬번트의 사용은 본 발명의 양태를 형성한다.Particularly effective adjuvant compositions comprising QS21 and 3D-MPL in oil-in-water emulsions are described in WO 95/17210, and the use of such adjuvant forms an aspect of the present invention.

따라서, 본 발명의 한 구체예에서, 무독화된 지질 A 또는 지질 A의 비독성 유도체로 애쥬번팅된 백신, 더욱 적합하게는 모노포스포릴 지질 A 또는 이의 유도체로 애쥬번팅된 백신이 제공된다.Thus, in one embodiment of the present invention, a vaccine adjuvanted with detoxified lipid A or a nontoxic derivative of lipid A, more suitably a vaccine adjuvanted with monophosphoryl lipid A or derivatives thereof, is provided.

한 양태에서, 백신은 사포닌, 예를들어 QS21을 추가로 포함한다.In one embodiment, the vaccine further comprises saponin, for example QS21.

한 양태에서, 백신은 수중유 에멀젼을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 L1 펩티드와 약학적으로 허용되는 부형제, 예를들어 3D-MPL을 혼합시키는 것을 포함하여, 백신 제형을 생성시키는 방법을 제공한다.In one embodiment, the vaccine comprises an oil-in-water emulsion. The present invention also provides a method for producing a vaccine formulation comprising mixing a L1 peptide of the invention with a pharmaceutically acceptable excipient such as 3D-MPL.

본 발명에 따른 백신 제형에 포함될 수 있는 추가 성분은 본원에 기술된 바와 같은 비이온성 세제, 예를들어 옥톡시놀 및 폴리옥시에틸렌 에스테르, 특히 t-옥틸페녹시 폴리에톡시에탄올 (트리톤 X-100) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80); 및 본원에 기술된 바와 같은 담즙산 염 또는 콜산 유도체, 특히 나트륨 데옥시콜레이트 또는 타우로데옥시콜레이트를 포함한다. 따라서, 본 발명의 한 양태에서, 제형은 적절한 백신을 제공하기 위해 L2 항원 제조물과 조합될 수 있는 3D-MPL, 트리톤 X-100, 트윈 80 및 나트륨 데옥시콜레이트를 포함한다.Further components which may be included in the vaccine formulation according to the invention are nonionic detergents as described herein, for example octoxynol and polyoxyethylene esters, in particular t-octylphenoxy polyethoxyethanol (Triton X-100 ) And polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80); And bile salts or cholic acid derivatives as described herein, in particular sodium deoxycholate or taurodeoxycholate. Thus, in one aspect of the invention, the formulation comprises 3D-MPL, Triton X-100, Tween 80 and Sodium Deoxycholate, which can be combined with L2 antigen preparation to provide a suitable vaccine.

본 발명의 한 구체예에서, 백신은 콜레스테롤, 사포닌 및 LPS 유도체를 포함하는 소포(vesicular) 애쥬번트 제형을 포함한다. 이와 관련하여, 애쥬번트 제형은 적절하게는 디올레오일 포스파티딜 콜린을 포함하는 지질 이중층을 지니는 콜레스테롤 함유 단층 소포를 포함하고, 상기 사포닌 및 LPS 유도체는 지질 이중층과 결합되거나 이에 엠베딩 (embedding)된다. 한 양태에서, 이러한 애쥬번트 제형은 사포닌으로서 QS21, 및 LPS 유도체로서 36D-MPL을 포함하고, 여기서 QS21:콜레스테롤의 비는 1:1 내지 1:100 중량/중량비이고, 한 양태에서는 1:5의 중량/중량비이다. 이러한 애쥬번트 제형은 내용이 참조로서 본원에 포함되는 EP 0 822 831 B호에 기술되어 있다.In one embodiment of the invention, the vaccine comprises a vesicular adjuvant formulation comprising cholesterol, saponin and LPS derivatives. In this regard, the adjuvant formulation suitably comprises a cholesterol containing monolayer vesicle with a lipid bilayer comprising dioleoyl phosphatidyl choline, wherein the saponin and LPS derivatives are bound to or embedded in the lipid bilayer. In one embodiment, this adjuvant formulation comprises QS21 as saponin and 36D-MPL as LPS derivative, wherein the ratio of QS21: cholesterol is from 1: 1 to 1: 100 weight / weight ratio, in one embodiment of 1: 5 Weight / weight ratio. Such adjuvant formulations are described in EP 0 822 831 B, the contents of which are incorporated herein by reference.

적절하게는, 본 발명의 백신은 알루미늄과 조합되어 사용되고, 적절하게는 알루미늄 애쥬번트에 흡착되거나 이에 부분적으로 흡착된다. 적절하게는, 애쥬번트는, 예를들어 알루미늄 포스페이트 및 3D-MPL과 같이 3D-MPL과 조합될 수 있는 알루미늄염이다. 임의로 3D-MPL과 조합된 수산화알루미늄이 또한 적절하다.Suitably, the vaccine of the present invention is used in combination with aluminum, suitably adsorbed to or partially adsorbed to an aluminum adjuvant. Suitably the adjuvant is an aluminum salt which can be combined with 3D-MPL, for example aluminum phosphate and 3D-MPL. Aluminum hydroxide, optionally in combination with 3D-MPL, is also suitable.

본 발명의 또 다른 양태에서, 백신은 HPV VLP와 알루미늄염의 조합물 또는 HPV VLP와 알루미늄염 + 3D MPL의 조합물을 포함한다. 수산화알루미늄이 알루미늄염으로 적절하다.In another embodiment of the invention, the vaccine comprises a combination of HPV VLPs and aluminum salts or a combination of HPV VLPs and aluminum salts + 3D MPL. Aluminum hydroxide is suitable as the aluminum salt.

백신은 또한 안정제로서 알루미늄 또는 알루미늄 화합물을 포함할 수 있다.The vaccine may also include aluminum or aluminum compounds as stabilizers.

또 다른 양태에서, 애쥬번트는 수중유 에멀젼 애쥬번트와 3D-MPL의 조합물일 수 있다. 한 양태에서, 수중유 에멀젼은 대사성 오일, 스테롤 및 에멀젼화제를 포함한다.In another embodiment, the adjuvant may be a combination of an oil-in-water emulsion adjuvant and 3D-MPL. In one embodiment, the oil-in-water emulsion comprises metabolic oils, sterols and emulsifiers.

본 발명의 백신은 임의의 다양한 경로, 예를들어 경구 전달 (예를들어, WO9961052 A2 참조), 국소, 피하, 점막 (통상적으로, 질내), 정맥내, 근내, 비내, 설하, 피내 및 좌약을 통해 제공될 수 있다.The vaccines of the present invention may be treated by any of a variety of routes, for example oral delivery (see, eg, WO9961052 A2), topical, subcutaneous, mucosal (usually, vaginal), intravenous, intramuscular, intranasal, sublingual, intradermal and suppositories Can be provided through.

임의로, 백신은 또한 기타 HPV 항원 또는 비-HPV 항원과 함께 제형화되거나 공동 투여될 수 있다. 적절하게는, 이러한 비-HPV 항원은 기타 질병, 예를들어 성적으로 전염되는 질병, 예를들어 단순헤르페스 바이러스, EBV, 클라미디아 및 HIV에 대한 보호를 제공할 수 있다. 본 발명자들은 특히 상기 백신이 HSV로부터의 gD 또는 이의 트렁케이트를 포함하는 것을 선호한다. 이렇게 하여, 상기 백신은 HPV 및 HSV 둘 모두에 대한 보호를 제공한다.Optionally, the vaccine may also be formulated or co-administered with other HPV antigens or non-HPV antigens. Suitably, such non-HPV antigens may provide protection against other diseases, such as sexually transmitted diseases, such as herpes simplex virus, EBV, chlamydia and HIV. We particularly prefer that the vaccine comprises gD from HSV or truncates thereof. In this way, the vaccine provides protection against both HPV and HSV.

백신 성분의 투여량은 개체의 상태, 성별, 연령 및 체중, 백신의 투여 경로 및 HPV에 따라 다양할 것이다. 상기량은 또한 VLP 유형의 수에 따라 다양할 수 있다. 적절하게는, 전달은 면역학적 보호 반응을 발생시키기에 적합한 백신의 양이다. 적절하게는, 각각의 백신량은 1-100 μg의 각각의 VLP, 한 양태에서는 5-80μg, 또 다른 양태에서는 5-30 μg의 각각의 VLP, 한 추가 양태에서는 5-20 μg의 각각의 VLP, 하나의 또 다른 추가 양태에서는 5 μg, 6 μg, 1O μg, 15 μg 또는 20μg의 각각의 VLP를 포함한다.Dosage of vaccine components will vary depending on the individual's condition, sex, age and weight, route of administration of the vaccine and HPV. The amount may also vary depending on the number of VLP types. Suitably, delivery is an amount of vaccine suitable for generating an immunological protective response. Suitably, each vaccine dose is 1-100 μg of each VLP, in one embodiment 5-80 μg, in another embodiment 5-30 μg of each VLP, and in a further embodiment 5-20 μg of each VLP And in yet another additional embodiment comprises 5 μg, 6 μg, 10 μg, 15 μg or 20 μg of each VLP.

한 양태에서, 백신은 다양한 양의 HPV L1 단백질 성분, 바람직하게는 바이러스 유사 입자를 포함할 수 있다. 한 양태에서, HPV 16 및 HPV 18 VLP는 기타 발암성 유형, 예를들어 HPV 33 또는 58보다 많은 양으로 제공될 수 있다. 한 양태에서, HPV 16 및 HPV 18 L1 단독 VLP는 인간에서의 사용을 위해 용량당 20μg으로 제공된다. 기타 HPV VLP가 인간에서의 사용을 위해 보다 적은 용량, 예를들어 용량당 15 또는 1Oμg으로 사용될 수 있다.In one aspect, the vaccine may comprise various amounts of HPV L1 protein components, preferably virus like particles. In one aspect, HPV 16 and HPV 18 VLPs may be provided in amounts greater than other carcinogenic types, such as HPV 33 or 58. In one embodiment, the HPV 16 and HPV 18 L1 alone VLPs are provided at 20 μg per dose for use in humans. Other HPV VLPs can be used at lower doses, such as 15 or 10 μg per dose, for use in humans.

본 발명의 모든 백신에 대해, 하나의 양태에서, 백신은 10-15세, 예를들어 10-13세의 여성 청소년에서의 백신접종에 사용된다. 그러나, 15세 이상의 여성 청소년 및 성인여성이 또한 백신접종될 수 있다. 백신은 또한 비정상적인 자궁경부세포진검사 결과 후 또는 HPV에 의해 야기되는 병변의 제거에 따른 수술 후의 여성, 또는 HPV 암 유형에 대해 혈청반응 음성 및 DNA 음성인 여성에 투여될 수 있다.For all vaccines of the invention, in one embodiment, the vaccine is used for vaccination in female adolescents 10-15 years old, for example 10-13 years old. However, female adolescents and women over 15 years of age can also be vaccinated. The vaccine may also be administered to women after abnormal cervical cytology results or after surgery following removal of the lesions caused by HPV, or women who are seronegative and DNA negative for HPV cancer types.

본 발명의 백신은 남성에게 사용될 수 있다.The vaccine of the present invention can be used in men.

한 양태에서, 백신은 2 또는 3회 용량의 투여, 예를들어 0, 1 개월에서의 투여 또는 0, 1 및 6 개월에서의 투여로 각각 전달된다. 적절하게는, 백신접종 방법은 5 내지 10년, 예를들어 10년 후의 추가접종 주사를 포함한다.In one embodiment, the vaccine is delivered in two or three doses of administration, for example at 0, 1 month or at 0, 1 and 6 months, respectively. Suitably, the vaccination method comprises a booster injection 5 to 10 years, for example 10 years later.

한 양태에서, 백신은 액체 백신 제형이나, 이러한 백신은 사용전에 동결건조되고 재구성될 수 있다.In one embodiment, the vaccine is a liquid vaccine formulation, but such vaccine may be lyophilized and reconstituted prior to use.

특허 출원 및 승인된 특허를 포함하는 본 출원의 모든 참고문헌의 교시내용은 모두 참조로서 본원에 포함된다.The teachings of all references in this application, including patent applications and approved patents, are all incorporated herein by reference.

본 발명의 백신은 상기 기재된 특성 HPV 성분을 포함한다. 본 발명의 한 추가 양태에서, 백신은 상기 성분을 필수 성분으로 포함하거나, 이로 구성된다.The vaccine of the present invention comprises the characteristic HPV component described above. In a further aspect of the invention, the vaccine comprises or consists of the above components as essential components.

본원에서 사용되는 용어 "백신"은 임의로 적절하게 제형화되거나 애쥬번팅되는 경우, 개체, 예를들어 인간에서의 면역 반응을 발생시킬 수 있는 면역원성 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 백신은 적절하게는 하나 이상의 HPV 유형에 의해 야기되는 인시던트 감염, 또는 지속성 감염, 또는 세포학적 이상, 예를들어 ASCUS, CIN1, CIN2, CIN3, 또는 자궁경부암에 대한 보호적 면역 반응을 유발시킨다.As used herein, the term “vaccine” means a composition comprising an immunogenic component capable of generating an immune response in an individual, such as a human, when optionally formulated or adjuvanted. The vaccine suitably elicits a protective immune response against incident infections, or persistent infections caused by one or more HPV types, or cytological abnormalities such as ASCUS, CIN1, CIN2, CIN3, or cervical cancer.

본 발명은 이제 본 발명을 예시하기 위한 하기 실시예로 기술된다.The invention is now described by the following examples for illustrating the invention.

실시예 1Example 1

수행된 실험의 정밀한 세부사항은 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Harper et al, the Lancet. 2004 Nov 13;364(9447):1757-65]에 제시되어 있다.The precise details of the experiments performed are described in Harper et al , the Lancet. 2004 Nov 13; 364 (9447): 1757-65.

요약하면, 15 내지 25세 연령의 건강한 여성을 HPV 16 및 HPV 18 L1 VLP의 혼합물을 이용하여 면역화시켰다. 등록된 여성은, 1) HPV-16 및 HPV-18에 대해 혈청반응 음성이었고; 2) 자궁경부의 고위험 HPV 감염에 대해 음성 (HPV PCR에 의해 검출)이었고; 3) 일생 동안 6명 이하의 성적 파트너를 지녔고; 4) 정상적인 자궁경부세포진검사 (PAP smear) 결과를 지녔다.In summary, healthy women 15 to 25 years of age were immunized with a mixture of HPV 16 and HPV 18 L1 VLPs. Registered women were: 1) sero negative for HPV-16 and HPV-18; 2) negative (detected by HPV PCR) for high risk HPV infection of the cervix; 3) have fewer than six sexual partners in their lifetime; 4) The patient had a normal Pap smear.

혼합물은 0.5 ml의 용량당 20 μg의 HPV-16 L1 VLP 및 20 μg의 HPV-18 L1 VLP를 포함하였고, 500 μg의 수산화알루미늄 및 50 μg의 3D MPL로 애쥬번팅시켰다. 위약 군은 500 μg의 수산화알루미늄만을 주사하였다.The mixture contained 20 μg HPV-16 L1 VLP and 20 μg HPV-18 L1 VLP per 0.5 ml dose and was adjuvanted with 500 μg aluminum hydroxide and 50 μg 3D MPL. The placebo group injected only 500 μg of aluminum hydroxide.

특정 암 HPV 유형에 대한 백신 효능 (V.E.) (V.E.는 위약 군에 비한 백신에 의한 감염 또는 질병에 대한 보호의 개선%임)을 측정하였다.Vaccine efficacy (V.E.) for certain cancer HPV types was measured (V.E. is the percent improvement in protection against infection or disease with the vaccine compared to the placebo group).

백신접종 군 및 대조군에서의 다양한 발암성 유형에 대해 특이적인 핵산의 존재를 검출함으로써 교차 보호를 평가하였다. 특히 HPV DNA의 비특이적 증폭에 대한 검출을 WO03014402호 및 이의 참고문헌에 기술된 기술을 이용하여 수행한 후, 전체 내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 99/14377호 및 문헌[Kleter et al, [Journal of Clinical Microbiology (1999), 37 (8): 2508-2517]]에 기술된 LiPA 시스템을 이용하여 DNA 유형의 검출을 수행하였다.Cross protection was assessed by detecting the presence of nucleic acids specific for various carcinogenic types in the vaccinated and control groups. In particular, detection of nonspecific amplification of HPV DNA is carried out using the techniques described in WO03014402 and references therein, and WO 99/14377 and Kleter et al, Journal, which are hereby incorporated by reference in their entirety. DNA type detection was performed using the LiPA system described in of Clinical Microbiology (1999), 37 (8): 2508-2517].

그러나, 샘플 내의 HPV DNA의 검출을 위해 임의의 적절한 방법, 예를들어 관심있는 각각의 HPV 유형에 특이적인 프라이머를 이용하는 유형 특이적 PCR이 사용될 수 있다. 적절한 프라이머는 당업자에게 공지되어 있거나, 공지된 발암성 HPV 유형의 서열로부터 용이하게 제작될 수 있다.However, any suitable method for the detection of HPV DNA in a sample can be used, for example, type specific PCR using primers specific for each HPV type of interest. Suitable primers are known to those skilled in the art or can be readily constructed from known carcinogenic HPV types of sequences.

상세하게는, 완전성을 위해 란셋 (Lancet)의 문헌의 방법 섹션이 본원에서 재현된다:Specifically, for completeness, the method section of Lancet's literature is reproduced herein:

본 연구의 첫번째 목적은 ELISA에 의해 HPV-16/18에 대해 혈청반응 음성이고 PCR에 의해 HPV-16/18 DNA에 대해 음성인 것으로 초기에 밝혀진 참여자에서 6내지 18개월 사이에 HPV-16, HPV-18 또는 둘 모두 (HPV-16/18)의 감염의 예방에 있어서의 백신 효능을 평가하는 것이다. 두번째 목적은 6 내지 18개월, 및 6 내지 27개월 사이에 HPV-16/18의 지속성 감염의 예방에 있어서의 백신 효능의 평가, 및 HPV-16/18 감염과 관련된 세포학적으로 확인된 저등급의 편평세포 상피내병변 (LSIL), 고등급의 편평세포 상피내병변 (HSIL), 및 조직학적으로 확인된 LSIL (CIN 1), HSIL (CIN 2 또는 3) 편평세포 암, 또는 선암종의 예방에서의 백신 효능의 평가를 포함한다. HPV-16/18 감염과 관련된 미확정 비정형 편평세포 (ASCUS)의 세포검사의 예방을 결과 분석에 대한 사후분석에 추가시켰다.The first objective of this study was HPV-16, HPV between 6 and 18 months in participants initially identified as seronegative for HPV-16 / 18 by ELISA and negative for HPV-16 / 18 DNA by PCR. To evaluate the efficacy of the vaccine in the prevention of infection of -18 or both (HPV-16 / 18). Second objective was to assess vaccine efficacy in the prevention of persistent infections of HPV-16 / 18 between 6 and 18 months, and between 6 and 27 months, and to cytologically identified low grades associated with HPV-16 / 18 infections. Vaccine efficacy in the prevention of squamous cell epithelial lesion (LSIL), high grade squamous cell epithelial lesion (HSIL), and histologically identified LSIL (CIN 1), HSIL (CIN 2 or 3) squamous cell cancer, or adenocarcinoma Includes the evaluation of. Prevention of cytology of undetermined atypical squamous cells (ASCUS) associated with HPV-16 / 18 infection was added to the ex post analysis for outcome analysis.

본 발명자들은 또한 병변 조직에서 PCR에 의해 검출된 HPV-16/18 DNA와 관련된 조직병리학적 종점의 CIN 1 및 2의 진단 분석을 수행하였다. 기타 목적은 백신의 면역원성, 안정성, 및 내약성의 평가를 포함한다. 북미 (캐나다 및 미국) 및 브라질의 연구원들은 광고 또는 2000년 7월과 12월 사이에 수행된 HPV 단면 역학 연구에서의 기존 참여자를 통해 상기 효능 연구를 위한 여성을 모집하거나, 고용하였다. 32개의 연구 장소 각각에 대해, 임상시험 심사위원회는 프로토콜, 동의서 및 수정안을 승인하였다. 여성들은 연구 참여 및 질확대경검사에 대한 각각의 서면 동의서에 서명하였다. 18세 이하의 여성들은 부모의 동의와 참여자로부터의 동의를 의무로 하였다.We also performed a diagnostic analysis of CIN 1 and 2 of histopathological endpoints associated with HPV-16 / 18 DNA detected by PCR in lesion tissue. Other objectives include assessing the immunogenicity, stability, and tolerability of the vaccine. Researchers in North America (Canada and the United States) and Brazil recruited or hired women for the efficacy study through AD or existing participants in HPV cross-sectional dynamics studies conducted between July and December 2000. For each of the 32 study sites, the Institutional Review Board approved the protocol, consent and amendments. The women signed their respective written informed consent for study participation and colposcopy. Women under the age of 18 were required to give parental consent and consent from participants.

백신접종 및 18개월째에 종결되는 추적검사의 초기 단계; 및 27개월째에 종결되는 블라인드 (blinded) 추적검사 연장 단계의 두개의 연구 단계가 존재하였다.Early stage of vaccination and follow-up at month 18; And two study phases, the blind follow-up extension phase, which terminates at month 27.

초기 단계 (0-18 개월)에 적격인 여성에는 6명 이하의 성적 파트너를 지녔고, 비정상적 자궁경부세포진검사의 병력이 없거나, 경부의 절제술 또는 적출 치료가 없었고, 외부 콘딜로마에 대해 진행중인 치료가 없고; 연구 시작 전 90일 이내에 세포학적으로 음성이고, ELISA에 의해 HPV-16 및 HPV-18 항체에 대해 혈청반응 음성이고, PCR에 의해 14개의 고위험 HPV 유형 (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68)에 대해 HPV-DNA-음성인 15-25세 연령의 건강한 여성을 포함시켰다.Women eligible for the initial phase (0-18 months) had fewer than six sexual partners, no history of abnormal cervical cytology, no neck resection or extraction treatment, and no ongoing treatment for external condyloma; Cytologically negative within 90 days prior to study start, sero negative for HPV-16 and HPV-18 antibodies by ELISA, and 14 high risk HPV types (16, 18, 31, 33, 35, 39 by PCR) Healthy women aged 15-25 years of age were HPV-DNA-negative.

최초 연구의 초기 단계가 수행되고, 경부의 절제술 또는 적출 치료가 없었거나, 등록 후에 자궁절제술이 없는 여성이 상기 연구의 연장 단계 (18-27개월)에 참여하기에 적격이다.An initial phase of the initial study is performed and a woman without cervical resection or extraction treatment or without hysterectomy after enrollment is eligible to participate in the extension phase (18-27 months) of the study.

방법Way

2가 HPV-16/18 바이러스-유사 입자 백신 (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium)의 각각의 용량은 20 μg의 HPV-16 L1 바이러스-유사 입자 및 20 μg의 HPV-18 L1 바이러스-유사 입자를 함유하였다. 바이러스-유사 입자의 각각의 유형을 단일용량 바이얼에 제공된 500 μg의 수산화알루미늄 및 50 μg의 3-데아실화된 모노포스포릴 지질 A (MPL, Corixa, Montana, USA)를 함유하는 AS04 애쥬번트를 이용하여 스포돕테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) Sf-9 및 트리코플루시아 나이 (Trichoplusia ni) Hi-5 세포 기질에서 생성시켰다. 위약은 용량당 500 μg의 수산화알루미늄을 함유하였고, 외관상 HPV-16/18 백신과 동일하였다. 각각의 연구 참여자에 0개월, 1개월 및 6개월째에 0.5 mL 용량의 백신 또는 위약을 투여하였다. 6개월, 12개월 및 18개월째에서의 스크리닝에서의 세포학적 및 HPV NDA 시험을 위해 주치의가 경부용 브러시 및 압설자를 이용하여 경부 검사물 (PreservCyt로 세척, Cytyc Corporation, Boxborough, MA, USA)을 수득하였다. 0개월 및 6개월째, 및 이후 매 3개월째에, HPV DNA 시험을 위해, 시험 참여 여성이 2회의 연속적인 면봉법을 이용하여 자궁질 샘플 (PreservCyt에 둠)을 자가 수득하였다 [DM Harper, WW Noll, DR Belloni and BF. Cole, Randomized clinical trial of PCR-determined human papillomavirus detection methods: self-sampling versus clinician-directed-biologic concordance and women's preferences. Am J Obstet Gynecol 186 (2002), pp. 365-373]. 중앙 연구소 (Quest Diagnostics, Teterboro, NJ, USA)에서 1991년의 베데스다 (Bethesda) 분류 체계를 이용하여 세포학적 결과 (ThinPrep, Cytyc Corporation)를 보고하였다. 프로토콜 지침은 ASCUS의 2회의 보고, 또는 미확정 비정형 선세포, LSIL 또는 HSIL, 편평세포암종, 자궁경부 상피내 선암종, 또는 선암종의 1회의 보고 후에 질확대경검사를 추천한다. 이러한 지침은 또한 임의의 혐의 병변에 대한 생검을 추천한다. 중앙 조직학 연구소에서 임상 관리를 위해 포르말린으로 고정된 조직 검사물로부터 최초 진단을 수행하였다. 3명의 병리학자의 패널이 CIN 체계를 이용하여 병변과 관련된 HPV-16 및 HPV-18에 대한 후속적인 협의 진단을 수행하였다. 이러한 협의 진단은 또한 병변 HPV DNA의 PCR 검출을 위해 현미 해부시에 수득된 단편의 고찰을 포함하였다. 세포학적 검사물 (MagNaPure Total Nucleic Acid system, Roche Diagnostics, Almere, Netherlands) 및 경부 생검 검사물 (단백질분해효소 K 추출)로부터 단리된 HPV DNA를 L1 유전자의 65 bp 영역을 증폭시키는 SPF10 브로드-스펙트럼 프라이머를 이용하여 정제된 전체 DNA의 분취량으로부터 증폭시켰다 [B Kleter, LJ van Doorn, J ter Schegget et al., Novel short-fragment PCR assay for highly sensitive broad-spectrum detection of anogenital human papillomaviruses. Am J Pathol 153 (1998), pp. 1731-1739: LJ van Doorn, W Quint, B Kleter et al., Genotyping of human papillomavirus in liquid cytology cervical specimens by the PGMY line blot assay and the SPF(10) line probe assay. J Clin Microbiol 40 (2002), pp. 979-983 and WG Quint, G Scholte, LJ van Doorn, B Kleter, PH Smits and J. Lindeman, Comparative analysis of human papillomavirus infections in cervical scrapes and biopsy specimens by general SPF(10) PCR and HPV genotyping. J Pathol 194 (2001), pp. 51-58]. 증폭 생성물을 DNA 효소 면역검정으로 검출하였다. 라인 프로브 검정 (LiPA Kit HPV INNO LiPA HPV genotyping assay, SPF-10 system version 1, Innogenetics, Gent, Belgium, manufactured by Labo Biomedical Products, Rijswijk, Netherlands)으로 25개의 HPV 유전자형 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 70 및 74)을 검출하였다 [B Kleter, LJ van Doorn, L Schrauwen et al., Development and clinical evaluation of a highly sensitive PCR-reverse hybridization line probe assay for detection and identification of anogenital human papillomavirus. J Clin Microbiol 37 (1999), pp. 2508-2517]. DNA 효소 면역검정에 의해 양성인 임의의 검사물을 유형 특이적 HPV-16 및 HPV-18 PCR로 시험하였다. HPV-16 유형 특이적 PCR 프라이머는 E6/E7 유전자의 92 bp의 단편을 증폭시키고, HPV-18 유형 특이적 PCR 프라이머는 L1 유전자의 126 bp의 단편을 증폭시킨다 [MF Baay, WG Quint, J Koudstaal et al., Comprehensive study of several general and type-specific primer pairs for detection of human papillomavirus DNA by PCR in paraffin-embedded cervical carcinomas. J Clin Microbiol 34 (1996), pp. 745-747]. 본 발명자들은 시험 동안의 HPV-16 또는 HPV-18에 대한 하나 이상의 양성 PCR 결과로서 HPV-16/18의 인시던트 감염을 규정하였고, 6개월 이상까지 분리된 균일한 바이러스 유전형에 대한 두개 이상의 양성 HPV-DNA PCR 분석으로서 HPV-16/18의 지속성 감염을 규정하였다 [H Richardson, G Kelsall, P Tellier et al., The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12 (2003), pp. 485-490 and AB Moscicki, JH Ellenberg, S Farhat and J. Xu, Persistence of human papillomavirus infection in HIV-infected and -uninfected adolescent girls: risk factors and differences, by phylogenetic type. J Infect Dis 190 (2004), pp. 37-45]. HPV-DNA 시험 결과를 연구 동안 연구원들에게 비밀로 하였고, 세포학적 및 조직학적 진단만을 임상 관리 목적으로 공개하였다. 분석은 경부 검사물 및 조합된 경부 및 자가 수득 자궁질 검사물에 대한 HPV-16/18 DNA 결과를 포함하였다.Each dose of the bivalent HPV-16 / 18 virus-like particle vaccine (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) contained 20 μg of HPV-16 L1 virus-like particles and 20 μg of HPV-18 L1 virus-like particles It was. Each type of virus-like particle was subjected to an AS04 adjuvant containing 500 μg of aluminum hydroxide and 50 μg of 3-deacylated monophosphoryl lipid A (MPL, Corixa, Montana, USA) provided in a single dose vial. Were used in Spodoptera frugiperda Sf-9 and Trichoplusia ni Hi-5 cell substrates. Placebo contained 500 μg of aluminum hydroxide per dose and was identical in appearance to the HPV-16 / 18 vaccine. Each study participant received a 0.5 mL dose of vaccine or placebo at months 0, 1 and 6 months. For cytological and HPV NDA testing at screening at 6, 12, and 18 months, the attending physician used a cervical brush and tongue depressor to remove cervical specimens (washed with PreservCyt, Cytyc Corporation, Boxborough, MA, USA). Obtained. At months 0 and 6, and every three months thereafter, for HPV DNA testing, women participating in the trial self-obtained a uterine vaginal sample (placed in PreservCyt) using two consecutive swabs [DM Harper, WW Noll, DR Belloni and BF. Cole, Randomized clinical trial of PCR-determined human papillomavirus detection methods: self-sampling versus clinician-directed-biologic concordance and women's preferences. Am J Obstet Gynecol 186 (2002), pp. 365-373]. The central laboratory (Quest Diagnostics, Teterboro, NJ, USA) reported the cytological results (ThinPrep, Cytyc Corporation) using the Bethesda classification system of 1991. Protocol guidance recommends colposcopy after two reports of ASCUS or one report of undetermined atypical adenocarcinoma, LSIL or HSIL, squamous cell carcinoma, cervical epithelial adenocarcinoma, or adenocarcinoma. These guidelines also recommend biopsy for any suspected lesions. Initial diagnosis was performed from formalin-fixed tissue specimens for clinical management at a central histology laboratory. A panel of three pathologists used the CIN system to perform subsequent consultative diagnosis of HPV-16 and HPV-18 associated with the lesion. This consultation diagnosis also included a review of fragments obtained upon microscopic dissection for PCR detection of lesion HPV DNA. HPV DNA isolated from cytological specimens (MagNaPure Total Nucleic Acid system, Roche Diagnostics, Almere, Netherlands) and cervical biopsy specimens (Protease K Extract), SPF10 broad-spectrum primer that amplifies 65 bp region of L1 gene Amplified from an aliquot of the purified total DNA using B Kleter, LJ van Doorn, J ter Schegget et al. , Novel short-fragment PCR assay for highly sensitive broad-spectrum detection of anogenital human papillomaviruses. Am J Pathol 153 (1998), pp. 1731-1739: LJ van Doorn, W Quint, B Kleter et al. , Genotyping of human papillomavirus in liquid cytology cervical specimens by the PGMY line blot assay and the SPF (10) line probe assay. J Clin Microbiol 40 (2002), pp. 979-983 and WG Quint, G Scholte, LJ van Doorn, B Kleter, PH Smits and J. Lindeman, Comparative analysis of human papillomavirus infections in cervical scrapes and biopsy specimens by general SPF (10) PCR and HPV genotyping. J Pathol 194 (2001), pp. 51-58]. Amplification products were detected by DNA enzyme immunoassay. 25 HPV genotypes (6, 11, 16, 18,) with line probe assay (LiPA Kit HPV INNO LiPA HPV genotyping assay, SPF-10 system version 1, Innogenetics, Gent, Belgium, manufactured by Labo Biomedical Products, Rijswijk, Netherlands) 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 70, and 74) (B Kleter, LJ van Doorn). , L Schrauwen et al. , Development and clinical evaluation of a highly sensitive PCR-reverse hybridization line probe assay for detection and identification of anogenital human papillomavirus. J Clin Microbiol 37 (1999), pp. 2508-2517. Any test positive by DNA enzyme immunoassay was tested by type specific HPV-16 and HPV-18 PCR. HPV-16 type specific PCR primers amplify 92 bp fragments of the E6 / E7 gene and HPV-18 type specific PCR primers amplify 126 bp fragments of the L1 gene [MF Baay, WG Quint, J Koudstaal et al. , Comprehensive study of several general and type-specific primer pairs for detection of human papillomavirus DNA by PCR in paraffin-embedded cervical carcinomas. J Clin Microbiol 34 (1996), pp. 745-747]. We defined incident infection of HPV-16 / 18 as one or more positive PCR results for HPV-16 or HPV-18 during the test, and two or more positive HPV- for homogeneous viral genotypes isolated up to 6 months or more. DNA PCR analysis defined persistent infection of HPV-16 / 18 [H Richardson, G Kelsall, P Tellier et al. , The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12 (2003), pp. 485-490 and AB Moscicki, JH Ellenberg, S Farhat and J. Xu, Persistence of human papillomavirus infection in HIV-infected and -uninfected adolescent girls: risk factors and differences, by phylogenetic type. J Infect Dis 190 (2004), pp. 37-45]. The results of the HPV-DNA test were kept secret to the researchers during the study, and only cytological and histological diagnosis was published for clinical management purposes. The analysis included HPV-16 / 18 DNA results for cervical specimens and combined cervical and autologous cervical specimens.

본 발명자들은 면역원성의 평가를 위해 0, 1, 6, 7, 12 및 18개월째에 연구 참여자로부터 혈청을 수거하였다. HPV-16 및 HPV-18 바이러스-유사 입자에 대한 항체의 혈청학적 시험을 ELISA로 수행하였다. 재조합 HPV-16 또는 HPV-18 바이러스-유사 입자를 항체 검출을 위한 코팅 항원으로 사용하였다 (참조: webappendix http://image.thelancet.com/extras/04art10103webappendix.pdf). 혈청양성반응성을 HPV-16에 대해 8 ELISA 단위/mL 및 HPV-18에 대해 7 ELISA 단위/mL에서 확립된 분석 컷오프 역가보다 크거나 동일한 역가로 정의하였다. 통상적인 천연 역가를 역학 연구 전에 ELISA에 의해 HPV-16 또는 HPV-18에 대해 혈청양성인 것으로 밝혀진 여성으로부터 수득된 혈액 샘플을 이용하여 결정하였다.We collected sera from study participants at 0, 1, 6, 7, 12 and 18 months to assess immunogenicity. Serological testing of antibodies to HPV-16 and HPV-18 virus-like particles was performed by ELISA. Recombinant HPV-16 or HPV-18 virus-like particles were used as coating antigens for antibody detection (webappendix http://image.thelancet.com/extras/04art10103webappendix.pdf). Seropositivity was defined as a titer greater than or equal to the assay cutoff titer established at 8 ELISA units / mL for HPV-16 and 7 ELISA units / mL for HPV-18. Conventional natural titers were determined using blood samples obtained from women who were found to be seropositive for HPV-16 or HPV-18 by ELISA prior to epidemiological studies.

여성은 3등급의 증상 강도로 일지 카드에 백신접종 후 7일 동안 겪은 증상을 기록하였다. 추가로, 이들은 백신접종 후 30일 이내에 모든 유해 효과를 인터뷰에 의해 연구원에 보고하였다. 심각한 유해 효과 및 임신에 대한 정보를 연구 동안 수득하였다.The woman recorded her symptoms for seven days after vaccination on a journal card with a grade 3 symptom intensity. In addition, they reported all adverse effects to researchers by interview within 30 days of vaccination. Serious adverse effects and pregnancy information were obtained during the study.

통계적 방법Statistical method

12개월에 걸친 HPV-16 및 HPV-18 유형 둘 모두의 감염의 6%의 누적 발병률을 가정하여, 본 발명자들은 치료 군당 500명의 여성이 0을 초과하는 백신 효능의 95% CI의 하한을 평가하기 위한 80%의 검정력을 제공하는 것으로 판단하였다. 본 발명자들은 18개월에 걸쳐 80%의 유지율을 추정하였다. 효능, 안정성 및 면역원성에 대한 중간 분석을 이후의 연구 계획 목적만을 위해 수행하였고; 중간 분석을 수행한 후에 최종 분석을 위한 α 값을 조정하기 위해 오브라이언 (O'Brien) 및 플레밍 (Fleming) 방법을 이용하였다 (전체 α=0.05; 양측 시험) [PC O'Brien and TR. Fleming, A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35 (1979), pp. 549- 556].Assuming a cumulative incidence of 6% of infections of both HPV-16 and HPV-18 types over 12 months, we assessed the lower limit of 95% CI of vaccine efficacy with 500 women per treatment group greater than zero. It was judged to provide 80% of power. We estimated 80% retention over 18 months. Interim assays for efficacy, stability and immunogenicity were performed for future study planning purposes only; O'Brien and Fleming methods were used to adjust the α value for the final analysis after the intermediate analysis (total α = 0.05; two-sided test) [PC O'Brien and TR. Fleming, A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35 (1979), pp. 549-556].

유효한 알고리듬에 따른 층화 블록 무작위배정을 인터넷 무작위화 시스템을 이용하여 집중화시켰다. 층화를 연령 (15-17, 18-21, 및 22-25세) 및 지역 (북미 및 브라질)에 따라 작업하였다. 각각의 백신량은 전인원을 연구함으로써 전산화된 무작위화 시스템으로 기입된 특정 참여자 정보에 기초한 무작위적으로 선택된 수에 기인된다. 치료 할당은 장기간의 후속 연구 동안 연구원 및 여성 참여자에게 비밀로 하였다.The stratified block randomization according to the valid algorithm is centralized using the Internet randomization system. Stratification was done according to age (15-17, 18-21, and 22-25 years) and region (North America and Brazil). Each vaccine dose is attributed to a randomly selected number based on specific participant information entered into the computerized randomization system by studying the entire population. Treatment assignments were kept secret to researchers and female participants during long-term follow-up studies.

치료 목적 (intention-to-treat) 및 프로토콜에 따른 (according-to-protocol) 코호트를, 분석으로부터 배제한 이유가 순위에 기술되고, 하나 이상의 배제 기준을 충족시키는 여성만을 가장 높은 순위 기준에 따라 1회 계수한 도에 나타내었다. 본 발명자들은 코호트로서 치료 목적 및 프로토콜에 따른 분석에 입력된 참여자의 세트를 인용하였으나, 프로토콜에 따라 포함된 피검체를 한정하기 위해 사용되는 정보는 추적 검사 후에만 공지하였다. 본 발명자들은 효능에 대해 프로토콜에 따른 분석 및 치료목적 분석 둘 모두를 수행하였다. 프로토콜에 따른 18개월의 분석에서의 백신 효능의 계산은 백신접종된 군 대 위약 군에서 HPV-16/18에 감염된 참여자의 비를 기초로 하였다. 백신 효능을 (1 - 상기 두개의 비율 사이의 비)로 정의하였고; 95% CI는 효능 추정값의 정밀도를 나타낸다. p 값을 양측 피셔 정확도 시험 (Fisher's exact test)으로 계산하였다. 해당 비를 위험한 참여자의 수로 나누어진 결과를 지닌 환자의 수로 나타내었다. 프로토콜에 따른 18개월의 코호트에는 3회의 예정된 용량의 백신을 투여하고 도에 기술된 바와 같은 프로토콜에 따른 등록된 여성을 포함시켰다.Reasons for excluding the intention-to-treat and according-to-protocol cohorts from the analysis are stated in the rankings, and only women who meet one or more exclusion criteria, once according to the highest ranking criteria. It is shown in the figure. We cited a set of participants entered into the assay according to the therapeutic purpose and protocol as cohort, but the information used to limit the subjects included according to the protocol was only known after the follow-up examination. We performed both protocol-specific and therapeutic assays for efficacy. The calculation of vaccine efficacy in the 18 month analysis according to the protocol was based on the ratio of participants infected with HPV-16 / 18 in the vaccinated versus placebo groups. Vaccine efficacy was defined as (1-ratio between the two ratios); 95% CI represents the precision of the efficacy estimate. p values were calculated with a two-side Fisher's exact test. The ratio is expressed as the number of patients with outcomes divided by the number of risky participants. The cohort of 18 months according to the protocol received three scheduled doses of the vaccine and included women enrolled according to the protocol as described in FIG.

치료목적 및 프로토콜에 따른 27개월의 분석에서의 백신 효능의 계산은 백신접종된 군 대 위약 군에서 HPV-16/18에 감염된 환자의 시간-대-발병률을 이용하는 콕스 비례적 해자드 모형 (Cox proportional hazard model)을 기초로 하였다. 이는 각각의 군에서 자연적으로 발생하는 사람-시간 데이터의 조절을 가능케 한다. 백신 효능을 (1 - 해자드 비 및 로그 순위 시험을 이용하여 계산된 p 값)을 이용하여 계산하였다. 해당 비를 전체 사람-시간에 의해 나누어진 환자의 수로 나타내었다. 백신 또는 위약을 1회 이상 투여받은 모든 등록된 여성은 0개월에서 고위험 HPV-DNA에 대해 음성이었고, 결과 측정에 대해 이용가능한 임의의 데이터를 지니는 모든 등록된 여성을 치료목적 코호트에 포함시켰다.Calculation of vaccine efficacy in 27 months of analysis according to treatment objectives and protocols is based on the Cox proportional Hazard model using the time-to-incidence rate of HPV-16 / 18 infected patients in the vaccinated versus placebo arm. hazard model). This allows for adjustment of naturally occurring human-time data in each group. Vaccine efficacy was calculated using (1-p value calculated using Hazard ratio and log rank test). The ratio is expressed as the number of patients divided by the total person-hours. All registered women who received at least one dose of vaccine or placebo were negative for high risk HPV-DNA at 0 months and all enrolled women with any data available for outcome measures were included in the therapeutic cohort.

프로토콜에 따른 27개월의 코호트에 프로토콜에 따른 18개월의 코호트로부터의 결과 및 연장 단계 (18개월 내지 27개월) 동안 발생한 결과를 포함시켰다.The 27-month cohort following the protocol included results from the 18-month cohort according to the protocol and the results that occurred during the extension phase (18 to 27 months).

안전성 분석을 위한 p 값의 계산을 피셔 정확도 시험 비교를 이용하여 수행하였다. 안전성 분석을 위한 코호트에 백신 또는 위약을 1회 이상 투여하고, 특정 최소 프로토콜 요건 (하기 도해 참조)에 따른 모든 등록된 여성을 포함시켰다.Calculation of p values for safety analysis was performed using Fisher accuracy test comparisons. The cohort for safety analysis was administered one or more vaccines or placebos and included all enrolled women according to specific minimum protocol requirements (see figure below).

프로토콜에 따른 안전성 코호트의 서브셋에서 면역원성을 평가하였고, 이는 스케줄에 따라 연구 백신 또는 위약을 3회 모두 투여하고, 혈액 샘플링 스케줄에 따르고, 시험 동안 HPV-16/18-DNA에 대해 양성이 되지 않은, 0, 7 및 18개월째에서의 혈청반응 결과를 지닌 여성을 포함하였다. 백신 군과 위약 군 사이의 혈청반응양성 비를 피셔 정확도 시험 (p<0.001이 유의한 것으로 판단함)을 이용하여 비교하였다. 기하학적 평균 역가를 ANOVA 및 크루스칼-월리스 (Kruskal-Wallis) 시험으로 비교하였다. 블록 무작위화 및 통계 분석을 SAS 버전 8.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina)를 이용하여 수행하였다.Immunogenicity was assessed in a subset of safety cohorts according to the protocol, which were administered all three study vaccines or placebos according to the schedule, followed the blood sampling schedule, and were not positive for HPV-16 / 18-DNA during the trial. Women with serologic results at ages 0, 7, and 18 months were included. The seropositive ratio between the vaccine and placebo groups was compared using the Fischer accuracy test (p <0.001 was determined to be significant). Geometric mean titers were compared by ANOVA and Kruskal-Wallis test. Block randomization and statistical analysis were performed using SAS version 8.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina).

최초 분석 및 결과Initial analysis and results

교차 보호에 대한 최초 분석의 결과는 전체 내용이 참조로서 본원에 포함되는 특허 출원 WO2004/056389호에 제시되어 있다.The results of the initial analysis for cross protection are presented in patent application WO2004 / 056389, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

최초 분석을 "ITT" (치료 목적 코호트, 백신을 1회 이상 투여받은 모든 개체를 의미함)에서 수행하였다. 이러한 데이터를 표 A에 나타내었다.Initial analysis was performed in “ITT” (therapeutic cohort, meaning all individuals who received one or more vaccines). These data are shown in Table A.

표 B 및 C에 나타낸 결과는 시험의 모든 기준에 따른 환자에 대한 "ATP" (프로토콜에 따름) 군에 관한 것이다. 표 B는 50% 이상의 코호트가 첫번째 백신접종 후 18개월이 되는 시점에서 모든 환자로부터 수득된 데이터를 이용한 중간 분석이다. 표 C는 최종 결과를 제공하며, 모든 데이터는 첫번째 백신접종 (0 개월) 후 18개월째에서 피검체로부터 수득된다. ATP 군에서, 모든 환자에 0, 1 및 6 개월째에 백신을 3회 투여하였고, 6개월째에 혈청반응음성이었다.The results shown in Tables B and C relate to the "ATP" (according to protocol) group for patients according to all criteria of the trial. Table B is an interim analysis using data obtained from all patients at the time at least 50% of the cohort is 18 months after the first vaccination. Table C provides the final results and all data are obtained from subjects 18 months after the first vaccination (month 0). In the ATP group, all patients received three doses of vaccine at 0, 1 and 6 months and were seronegative at 6 months.

표 A에 제시된 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, HPV 16 및 HPV 18 VLP의 혼합물을 이용한 면역화는 기타 HPV 유형에 대해 명백한 교차 보호를 제공하였다. 이 시점에서, 샘플 크기는 정밀한 통계 분석을 제공하기에는 작으나, 상기 데이터는 양성 경향임을 입증하고, 이는 HPV 16 및 HPV 18 VLP를 이용한 면역화가 기타 HPV 유형에 의한 감염에 효능이 있을 것이라는 것을 암시한다.As evidenced by the data presented in Table A, immunization with a mixture of HPV 16 and HPV 18 VLPs provided clear cross protection for other HPV types. At this point, the sample size is small to provide precise statistical analysis, but the data demonstrates a positive trend, suggesting that immunization with HPV 16 and HPV 18 VLPs will be effective for infection by other HPV types.

이는 연구가 진행됨에 따라 입증되었다.This was proven as the study progressed.

표 B는 HPV 16 및 HPV 18이 고위험 암 유형인 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 군에 대해 통계적으로 유의한 교차 보호를 제공하는 것을 입증한다.Table B shows that HPV 16 and HPV 18 provide statistically significant cross protection for groups of high risk cancer types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, and 68. Prove it.

표 C는 HPV-18 관련 유형 (이는 매우 강한 경항을 나타냄)을 제외하고, 평가된 HPV 31, 35, 58; HPV 31, 33, 35, 52, 58; 및 12개의 고위험 (HPV-16/18은 아님) 유형의 군에 대해 통계적으로 유의한 교차 보호가 존재함을 입증한다.Table C shows the estimated HPV 31, 35, 58, except for the HPV-18 related type, which is very strong; HPV 31, 33, 35, 52, 58; And statistically significant cross protection for 12 high risk (but not HPV-16 / 18) type groups.

특정 유형에 대한 특이적 교차 보호에 대한 추가 분석을 수행하였다.Further analysis of specific cross protection for specific types was performed.

12개의 고위험 암 유형인 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68, HPV-16 계통발생학적 관련 유형 (31, 35 및 58; 31, 33, 35, 52 및 58의 군) 및 HPV-18 계통발생학적 관련 유형 (45 및 59)과 관련된 감염 및 질병에 대해 백신 효능을 평가하였다.Twelve high-risk cancer types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68, HPV-16 phylogenetic related types (31, 35 and 58; 31, 33, 35 Vaccine efficacy was evaluated for infections and diseases associated with HPV-18 phylogenetic related types (45 and 59).

시험의 모든 기준에 따른 환자에 대한 "ATP" (프로토콜에 따름) 군에 대해 분석을 수행하였다. ATP 군에서, 모든 환자에 0, 1 및 6개월째에서 백신을 3회 투여하였고, 6개월째에서 혈청반응음성이었다.The analysis was performed on the "ATP" (according to protocol) group for patients according to all criteria of the trial. In the ATP group, all patients received three doses of vaccine at 0, 1 and 6 months and seropositive at 6 months.

표 D에 제시된 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, HPV 16 및 HPV 18 VLP의 혼합물을 이용한 면역화는 대조군에 비해 HPV 유형 31, 52 및 45에 의한 인시던트 감염에 대해 통계적으로 유의한 교차 보호를 제공하였다.As evidenced by the data presented in Table D, immunization with a mixture of HPV 16 and HPV 18 VLPs provided a statistically significant cross protection against incident infection by HPV types 31, 52 and 45 compared to the control.

인시던트 감염에 대한 통계적으로 유의한 교차 보호를 또한 모든 HPV 16 관련 유형 (HPV-31, 33, 35, 52 및 58) 군, 및 16 및 18을 제외하는 모든 고위험 유형 (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68)의 군에 대해 관찰하였다.Statistically significant cross protection against incident infection also included all HPV 16 related types (HPV-31, 33, 35, 52 and 58) groups, and all high risk types except HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68).

지속성 감염에 대한 통계적으로 유의한 교차 보호를 또한 31 및 52형에 대해 관찰하였고, 모든 HPV 16 관련 유형의 군에 대해서도 관찰하였다 (표 E 참조).Statistically significant cross protection against persistent infection was also observed for type 31 and 52 and for all HPV 16 related type groups (see Table E).

HPV 52와 관련된 세포학적 이상에 대해 통계적으로 유의한 교차 보호가 관찰되었고, 모든 HPV 16 관련 유형 (HPV-31, 33, 35, 52 및 58)의 군, 및 16 및 18을 제외하는 모든 고위험 유형 (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68)의 군과 관련된 세포학적 이상에 대해 관찰하였다 (표 F).Statistically significant cross protection was observed for cytological abnormalities associated with HPV 52, group of all HPV 16 related types (HPV-31, 33, 35, 52 and 58), and all high risk types except 16 and 18 Cytologic abnormalities associated with the group of (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68) were observed (Table F).

표 ATable A

분석된 HPV 유형HPV Types Analyzed HPV 31,35,58HPV 31,35,58 HPV 31,33,35,52,58HPV 31,33,35,52,58 HPV 45,59HPV 45,59 HPV 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68HPV 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68 감염된 여성의 수 (백신군)Number of infected women (vaccine groups) 55 1717 33 2727 감염된 여성 % (백신군) = A % Infected women (vaccine group) = A 1.11.1 3.83.8 0.70.7 6.36.3 감염된 여성의 수 (위약군)Number of infected women (placebo group) 1111 2424 66 4040 감염된 여성 % (위약군) = B % Infected women (placebo group) = B 2.42.4 5.45.4 1.31.3 9.49.4 백신 효능 (%) 1-(A/B)x100, 백신군 및 위약군의 상대적 크기에 대해 조정됨Vaccine efficacy (%) 1- (A / B) x100, adjusted for relative size of vaccine group and placebo group 55.155.1 30.330.3 50.650.6 34.634.6 95% 신뢰 한계 -하한95% confidence limit-lower bound -29.1-29.1 -29.7-29.7 -97.7-97.7 -6.5-6.5 95% 신뢰 한계 -상한95% confidence limit-upper bound 84.484.4 62.662.6 87.687.6 59.959.9 PP 0.1270.127 0.2520.252 0.3090.309 0.0860.086

샘플은 환자로부터 9개월, 12개월, 15개월 및 18개월째에 채취하였고, 상기 특정된 유형에 의한 HPV 감염에 대해 시험하였다.Samples were taken at 9, 12, 15 and 18 months from the patient and tested for HPV infection by the type specified above.

표 B - 인시던트 이종 감염을 예방하는 데에 있어서 3회 투여 후의 백신 효능.Table B-Vaccine efficacy after three doses in preventing incident heterologous infection.

HPV-16과 계통발생적으로 관련된 유형, HPV-18과 계통발생적으로 관련된 유형, HPV-16 및/또는 HPV-18과 계통발생적으로 관련된 유형 및 HPV-16과 HPV-18을 제외한 모든 고위험 유형의 감염에 대한 백신 효능 - ATP 코호트 (6-18개월)Phylogenetically related types with HPV-16, phylogenetically related types with HPV-18, phylogenetically related types with HPV-16 and / or HPV-18 and all high risk types except HPV-16 and HPV-18. Vaccine efficacy for ATP cohort (6-18 months)

N = 특정 코호트 중의 피검체의 수N = number of subjects in a particular cohort

n = 인시던트 HPV 감염을 지닌 피검체의 수n = number of subjects with incident HPV infection

AR = 공격률 = n/NAR = Attack Rate = n / N

95% CI = 95% 신뢰 구간95% CI = 95% confidence interval

하한 = 1 - exp(log(arv/arp) + 1.96*sqrt(1/nv-1/Nv + 1/np-1/Np))Lower bound = 1-exp (log (arv / arp) + 1.96 * sqrt (1 / nv-1 / Nv + 1 / np-1 / Np))

상한 = 1 - exp(log(arv/arp) - 1.96*sqrt(1/nv-1/Nv + 1/np-1/Np))Upper bound = 1-exp (log (arv / arp)-1.96 * sqrt (1 / nv-1 / Nv + 1 / np-1 / Np))

백신 수용자 중의 환자수가 0인 경우:If the number of vaccine recipients is zero:

하한* = 1 - exp(log(arv*/arp*) + 1.96*sqrt(1/(nv+0.5)-1/(Nv+0.5) + 1/(np+0.5)-1/(Np+0.5)))Lower limit * = 1-exp (log (arv * / arp *) + 1.96 * sqrt (1 / (nv + 0.5) -1 / (Nv + 0.5) + 1 / (np + 0.5) -1 / (Np + 0.5) )))

상한* = 1 - exp(log(arv*/arp*) - 1.96*sqrt(1/(nv+0.5)-1/(Nv+0.5) + 1/(np+0.5)-1/(Np+0.5)))Upper bound * = 1-exp (log (arv * / arp *)-1.96 * sqrt (1 / (nv + 0.5) -1 / (Nv + 0.5) + 1 / (np + 0.5) -1 / (Np + 0.5) )))

여기서, arv = 백신 수용자에서의 공격률Where arv = attack rate in vaccine recipients

arp = 위약 수용자에서의 공격률arp = attack rate on placebo

nv = 백신 수용자 중의 환자수nv = number of patients among vaccine recipients

Nv = 백신 수용자 중의 환자 및 비환자수Nv = number of patients and non-patients among vaccine recipients

np = 위약 수용자 중의 환자수np = number of patients in placebo recipients

Np = 위약 수용자 중의 환자 및 비환자수Np = number of patients and non-patients among placebo recipients

HPV-16 관련: 다른 HPV 유형을 고려함이 없이 HPV-16과 계통발생적으로 관련된 유형 35, 31, 58HPV-16 related: Types 35, 31 and 58 phylogenetically related to HPV-16 without considering other HPV types.

HPV-16 관련*: 다른 HPV 유형을 고려함이 없이 HPV-16과 계통발생적으로 관련된 유형 35, 31, 58, 33, 52HPV-16 related *: Types 35, 31, 58, 33, 52 phylogenetically related to HPV-16 without considering other HPV types

HPV-18 관련: 다른 HPV 유형을 고려함이 없이 HPV-18과 계통발생적으로 관련된 유형 45, 59HPV-18 related: Types 45 and 59 phylogenetically related to HPV-18 without considering other HPV types.

HPV-16 및/또는 HPV-18 관련: 다른 HPV 유형을 고려함이 없이 HPV-16 및/또는 HPV-18과 계통발생적으로 관련된 유형 35, 31, 58, 45, 59HPV-16 and / or HPV-18 related: Types 35, 31, 58, 45, 59 phylogenetically related to HPV-16 and / or HPV-18 without considering other HPV types

HPV-16 및/또는 HPV-18 관련*: 다른 HPV 유형을 고려함이 없이 HPV-16 및/또는 HPV-18과 계통발생적으로 관련된 유형 35, 31, 58, 33, 52, 45, 59HPV-16 and / or HPV-18 related *: Types 35, 31, 58, 33, 52, 45, 59 phylogenetically related to HPV-16 and / or HPV-18 without considering other HPV types

** = HPV-16 및 HPV-18을 제외한 고위험 유형** = High Risk Types Except HPV-16 and HPV-18

표 CTable C

분석된 HPV 유형HPV Types Analyzed HPV 31,35,58HPV 31,35,58 HPV 31,33,35,52,58HPV 31,33,35,52,58 HPV 45,59HPV 45,59 HPV 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68HPV 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68 군 당 이용가능한 정보를 지닌 피검체의 수의 총 수Total number of subjects with information available per county 412412 403403 421421 368368 감염된 여성의 수 (백신군)Number of infected women (vaccine groups) 1111 2828 1010 5858 감염된 여성 % (백신군) = A % Infected women (vaccine group) = A 2.72.7 6.96.9 2.42.4 15.815.8 감염된 여성의 수 (위약군)Number of infected women (placebo group) 2626 4848 1515 9090 감염된 여성 % (위약군) = B % Infected women (placebo group) = B 6.36.3 12.212.2 3.63.6 25.325.3 백신 효능 (%) 1-(A/B)x100, 백신군 및 위약군의 상대적 크기에 대해 조정됨Vaccine efficacy (%) 1- (A / B) x100, adjusted for relative size of vaccine group and placebo group 57.957.9 43.043.0 33.533.5 37.737.7 95% 신뢰 한계 -하한95% confidence limit-lower bound 15.915.9 11.011.0 -46.3-46.3 16.216.2 95% 신뢰 한계 -상한95% confidence limit-upper bound 78.978.9 63.563.5 69.869.8 53.653.6 PP 0.0120.012 0.0150.015 0.3190.319 0.0020.002

샘플은 환자로부터 18개월째에 채취하였고, 상기 특정된 유형에 의한 HPV 감염에 대해 시험하였다.Samples were taken 18 months from the patient and tested for HPV infection by the type specified above.

상기 표 D, E 및 F에서,In Tables D, E and F above,

AR = 공격률 = n (표에 따라 HPV 인시던트 감염, 지속성 감염 또는 세포학적 이상을 지닌 피검체의 수 )/NAR = attack rate = n (number of subjects with HPV incident infections, persistent infections, or cytological abnormalities according to table) / N

% 백신 효능은 1-(A/B) x 100이고, 이는 백신군 및 위약군의 상대적 크기에 대해 조정되며, 여기서,The% vaccine efficacy is 1- (A / B) x 100, which is adjusted for the relative size of the vaccine group and the placebo group, where

A = 표에 따라 인시던트 감염, 지속성 감염 또는 세포학적 이상을 지닌 백신군 중의 여성 % 이고,A =% of women in the vaccine group with incident infections, persistent infections or cytological abnormalities according to the table,

B = 표에 따라 인시던트 감염, 지속성 감염 또는 세포학적 이상을 지닌 위약군 중의 여성 % 이다.B =% of women in the placebo group with incident infections, persistent infections or cytological abnormalities according to the table.

SEQUENCE LISTING <110> Glaxosmithkline biologicals <120> VACCINE <130> b45331-1 <150> 11/114301 <151> 2005-04-26 <150> 11/367601 <151> 2005-12-16 <150> PCT/EP2005/006461 <151> 2005-06-14 <160> 6 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 471 <212> PRT <213> HUMAN PAPILLOMA VIRUS L1 PARTIAL SEQUENCE hpv 16 <400> 1 Met Ser Leu Trp Leu Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val 1 5 10 15 Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Ala Arg Thr Asn 20 25 30 Ile Tyr Tyr His Ala Gly Thr Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro 35 40 45 Tyr Phe Pro Ile Lys Lys Pro Asn Asn Asn Lys Ile Leu Val Pro Lys 50 55 60 Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Ile His Leu Pro Asp Pro 65 70 75 80 Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro Asp Thr Gln 85 90 95 Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro 100 105 110 Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Leu Asp Asp 115 120 125 Thr Glu Asn Ala Ser Ala Tyr Ala Ala Asn Ala Gly Val Asp Asn Arg 130 135 140 Glu Cys Ile Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Ile Gly 145 150 155 160 Cys Lys Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Ser Pro Cys Thr 165 170 175 Asn Val Ala Val Asn Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Asn 180 185 190 Thr Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met 195 200 205 Asp Phe Thr Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Glu Val Pro Leu Asp Ile 210 215 220 Cys Thr Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Ile Lys Met Val Ser Glu 225 230 235 240 Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Met Phe 245 250 255 Val Arg His Leu Phe Asn Arg Ala Gly Ala Val Gly Glu Asn Val Pro 260 265 270 Asp Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Ser Thr Ala Asn Leu Ala Ser 275 280 285 Ser Asn Tyr Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp Ala 290 295 300 Gln Ile Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn 305 310 315 320 Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr 325 330 335 Thr Arg Ser Thr Asn Met Ser Leu Cys Ala Ala Ile Ser Thr Ser Glu 340 345 350 Thr Thr Tyr Lys Asn Thr Asn Phe Lys Glu Tyr Leu Arg His Gly Glu 355 360 365 Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr 370 375 380 Ala Asp Val Met Thr Tyr Ile His Ser Met Asn Ser Thr Ile Leu Glu 385 390 395 400 Asp Trp Asn Phe Gly Leu Gln Pro Pro Pro Gly Gly Thr Leu Glu Asp 405 410 415 Thr Tyr Arg Phe Val Thr Ser Gln Ala Ile Ala Cys Gln Lys His Thr 420 425 430 Pro Pro Ala Pro Lys Glu Asp Pro Leu Lys Lys Tyr Thr Phe Trp Glu 435 440 445 Val Asn Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu 450 455 460 Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln 465 470 <210> 2 <211> 472 <212> PRT <213> HUMAN PAPILLOMA VIRUS L1 PARTIAL SEQUENCE hpv 18 <400> 2 Met Ala Leu Trp Arg Pro Ser Asp Asn Thr Val Tyr Leu Pro Pro Pro 1 5 10 15 Ser Val Ala Arg Val Val Asn Thr Asp Asp Tyr Val Thr Arg Thr Ser 20 25 30 Ile Phe Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly Asn Pro 35 40 45 Tyr Phe Arg Val Pro Ala Gly Gly Gly Asn Lys Gln Asp Ile Pro Lys 50 55 60 Val Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Gln Leu Pro Asp Pro 65 70 75 80 Asn Lys Phe Gly Leu Pro Asp Asn Ser Ile Tyr Asn Pro Glu Thr Gln 85 90 95 Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Val Glu Ile Gly Arg Gly Gln Pro 100 105 110 Leu Gly Val Gly Leu Ser Gly His Pro Phe Tyr Asn Lys Leu Asp Asp 115 120 125 Thr Glu Ser Ser His Ala Ala Thr Ser Asn Val Ser Glu Asp Val Arg 130 135 140 Asp Asn Val Ser Val Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Leu Gly 145 150 155 160 Cys Ala Pro Ala Ile Gly Glu His Trp Ala Lys Gly Thr Ala Cys Lys 165 170 175 Ser Arg Pro Leu Ser Gln Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Lys Asn 180 185 190 Thr Val Leu Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Tyr Gly Ala Met 195 200 205 Asp Phe Ser Thr Leu Gln Asp Thr Lys Cys Glu Val Pro Leu Asp Ile 210 215 220 Cys Gln Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ser Ala Asp 225 230 235 240 Pro Tyr Gly Asp Ser Met Phe Phe Cys Leu Arg Arg Glu Gln Leu Phe 245 250 255 Ala Arg His Phe Trp Asn Arg Ala Gly Thr Met Gly Asp Thr Val Pro 260 265 270 Pro Ser Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Gly Met Arg Ala Ser Pro Gly Ser 275 280 285 Cys Val Tyr Ser Pro Ser Pro Ser Gly Ser Ile Val Thr Ser Asp Ser 290 295 300 Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Lys Ala Gln Gly His Asn 305 310 315 320 Asn Gly Val Cys Trp His Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr 325 330 335 Thr Arg Ser Thr Asn Leu Thr Ile Cys Ala Ser Thr Gln Ser Pro Val 340 345 350 Pro Gly Gln Tyr Asp Ala Thr Lys Phe Lys Gln Tyr Ser Arg His Val 355 360 365 Glu Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Thr Ile Thr Leu 370 375 380 Thr Ala Asp Val Met Ser Tyr Ile His Ser Met Asn Ser Ser Ile Leu 385 390 395 400 Glu Asp Trp Asn Phe Gly Val Pro Pro Pro Pro Thr Thr Ser Leu Val 405 410 415 Asp Thr Tyr Arg Phe Val Gln Ser Val Ala Ile Thr Cys Gln Lys Asp 420 425 430 Ala Ala Pro Ala Glu Asn Lys Asp Pro Tyr Asp Lys Leu Lys Phe Trp 435 440 445 Asn Val Asp Leu Lys Glu Lys Phe Ser Leu Asp Leu Asp Gln Tyr Pro 450 455 460 Leu Gly Arg Lys Phe Leu Val Gln 465 470 <210> 3 <211> 1416 <212> DNA <213> HUMAN PAPILLLOMA VIRUS PARTIAL L1 SEQUENCE hpv 16 <400> 3 atgtctcttt ggctgcctag tgaggccact gtctacttgc ctcctgtccc agtatctaag 60 gttgtaagca cggatgaata tgttgcacgc acaaacatat attatcatgc aggaacatcc 120 agactacttg cagttggaca tccctatttt cctattaaaa aacctaacaa taacaaaata 180 ttagttccta aagtatcagg attacaatac agggtattta gaatacattt acctgacccc 240 aataagtttg gttttcctga cacctcattt tataatccag atacacagcg gctggtttgg 300 gcctgtgtag gtgttgaggt aggtcgtggt cagccattag gtgtgggcat tagtggccat 360 cctttattaa ataaattgga tgacacagaa aatgctagtg cttatgcagc aaatgcaggt 420 gtggataata gagaatgtat atctatggat tacaaacaaa cacaattgtg tttaattggt 480 tgcaaaccac ctatagggga acactggggc aaaggatccc catgtaccaa tgttgcagta 540 aatccaggtg attgtccacc attagagtta ataaacacag ttattcagga tggtgatatg 600 gttgatactg gctttggtgc tatggacttt actacattac aggctaacaa aagtgaagtt 660 ccactggata tttgtacatc tatttgcaaa tatccagatt atattaaaat ggtgtcagaa 720 ccatatggcg acagcttatt tttttattta cgaagggaac aaatgtttgt tagacattta 780 tttaataggg ctggtgctgt tggtgaaaat gtaccagacg atttatacat taaaggctct 840 gggtctactg caaatttagc cagttcaaat tattttccta cacctagtgg ttctatggtt 900 acctctgatg cccaaatatt caataaacct tattggttac aacgagcaca gggccacaat 960 aatggcattt gttggggtaa ccaactattt gttactgttg ttgatactac acgcagtaca 1020 aatatgtcat tatgtgctgc catatctact tcagaaacta catataaaaa tactaacttt 1080 aaggagtacc tacgacatgg ggaggaatat gatttacagt ttatttttca actgtgcaaa 1140 ataaccttaa ctgcagacgt tatgacatac atacattcta tgaattccac tattttggag 1200 gactggaatt ttggtctaca acctccccca ggaggcacac tagaagatac ttataggttt 1260 gtaacatccc aggcaattgc ttgtcaaaaa catacacctc cagcacctaa agaagatccc 1320 cttaaaaaat acactttttg ggaagtaaat ttaaaggaaa agttttctgc agacctagat 1380 cagtttcctt taggacgcaa atttttacta caataa 1416 <210> 4 <211> 1419 <212> DNA <213> HUMAN PAPILLLOMA VIRUS PARTIAL L1 SEQUENCE hpv 18 <400> 4 atggctttgt ggcggcctag tgacaatacc gtatatcttc cacctccttc tgtggcaaga 60 gttgtaaata ccgatgatta tgtgactcgc acaagcatat tttatcatgc tggcagctct 120 agattattaa ctgttggtaa tccatatttt agggttcctg caggtggtgg caataagcag 180 gatattccta aggtttctgc ataccaatat agagtattta gggtgcagtt acctgaccca 240 aataaatttg gtttacctga taatagtatt tataatcctg aaacacaacg tttagtgtgg 300 gcctgtgttg gagtggaaat tggccgtggt cagcctttag gtgttggcct tagtgggcat 360 ccattttata ataaattaga tgacactgaa agttcccatg ccgccacgtc taatgtttct 420 gaggacgtta gggacaatgt gtctgtagat tataagcaga cacagttatg tattttgggc 480 tgtgcccctg ctattgggga acactgggct aaaggcactg cttgtaaatc gcgtccttta 540 tcacagggcg attgcccccc tttagaactt aaaaacacag ttttggaaga tggtgatatg 600 gtagatactg gatatggtgc catggacttt agtacattgc aagatactaa atgtgaggta 660 ccattggata tttgtcagtc tatttgtaaa tatcctgatt atttacaaat gtctgcagat 720 ccttatgggg attccatgtt tttttgctta cggcgtgagc agctttttgc taggcatttt 780 tggaataggg caggtactat gggtgacact gtgcctccat ccttatatat taaaggcaca 840 ggtatgcgtg cttcacctgg cagctgtgtg tattctccct ctccaagtgg ctctattgtt 900 acctctgact cccagttgtt taataaacca tattggttac ataaggcaca gggtcataac 960 aatggtgttt gctggcataa tcaattattt gttactgtgg tagataccac tcgcagtacc 1020 aatttaacaa tatgtgcttc tacacagtct cctgtacctg ggcaatatga tgctaccaaa 1080 tttaagcagt atagcagaca tgttgaggaa tatgatttgc agtttatttt tcagttgtgt 1140 actattactt taactgcaga tgttatgtcc tatattcata gtatgaatag cagtatttta 1200 gaggattgga actttggtgt tccccccccg ccaactacta gtttggtgga tacatatcgt 1260 tttgtacaat ctgttgctat tacctgtcaa aaggatgctg caccggctga aaataaggat 1320 ccctatgata agttaaagtt ttggaatgtg gatttaaagg aaaagttttc tttagactta 1380 gatcaatatc cccttggacg taaatttttg gttcagtaa 1419 <210> 5 <211> 1419 <212> DNA <213> HUMAN PAPILLLOMA VIRUS PARTIAL L1 SEQUENCE hpv 31 <400> 5 atgtctctgt ggcggcctag cgaggctact gtctacttac cacctgtccc agtgtctaaa 60 gttgtaagca cggatgaata tgtaacacga accaacatat attatcacgc aggcagtgct 120 aggctgctta cagtaggcca tccatattat tccataccta aatctgacaa tcctaaaaaa 180 atagttgtac caaaggtgtc aggattacaa tatagggtat ttagggttcg tttaccagat 240 ccaaacaaat ttggatttcc tgatacatct ttttataatc ctgaaactca acgcttagtt 300 tgggcctgtg ttggtttaga ggtaggtcgc gggcagccat taggtgtagg tattagtggt 360 catccattat taaataaatt tgatgacact gaaaactcta atagatatgc cggtggtcct 420 ggcactgata atagggaatg tatatcaatg gattataaac aaacacaact gtgtttactt 480 ggttgcaaac cacctattgg agagcattgg ggtaaaggta gtccttgtag taacaatgct 540 attacccctg gtgattgtcc tccattagaa ttaaaaaatt cagttataca agatggggat 600 atggttgata caggctttgg agctatggat tttactgctt tacaagacac taaaagtaat 660 gttcctttgg acatttgtaa ttctatttgt aaatatccag attatcttaa aatggttgct 720 gagccatatg gcgatacatt atttttttat ttacgtaggg aacaaatgtt tgtaaggcat 780 ttttttaata gatcaggcac ggttggtgaa tcggtcccta ctgacttata tattaaaggc 840 tccggttcaa cagctacttt agctaacagt acatactttc ctacacctag cggctccatg 900 gttacttcag atgcacaaat ttttaataaa ccatattgga tgcaacgtgc tcagggacac 960 aataatggta tttgttgggg caatcagtta tttgttactg tggtagatac cacacgtagt 1020 accaatatgt ctgtttgtgc tgcaattgca aacagtgata ctacatttaa aagtagtaat 1080 tttaaagagt atttaagaca tggtgaggaa tttgatttac aatttatatt tcagttatgc 1140 aaaataacat tatctgcaga cataatgaca tatattcaca gtatgaatcc tgctattttg 1200 gaagattgga attttggatt gaccacacct ccctcaggtt ctttggagga tacctatagg 1260 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caggttatgg ggcaatggat tttagtacat tgcaggatac aaagtgcgag 660 gttccattag acatttgtca atccatctgt aaatatccag attatttgca aatgtctgct 720 gatccctatg gggattctat gtttttttgc ctacgccgtg aacaactgtt tgcaagacat 780 ttttggaata gggcaggtgt tatgggtgac acagtaccta cagacctata tattaaaggc 840 actagcgcta atatgcgtga aacccctggc agttgtgtgt attccccttc tcccagtggc 900 tctattatta cttctgattc tcaattattt aataagccat attggttaca taaggcccag 960 ggccataaca atggtatttg ttggcataat cagttgtttg ttactgtagt ggacactacc 1020 cgcagtacta atttaacatt atgtgcctct acacaaaatc ctgtgccagg tacatatgat 1080 cctactaagt ttaagcacta tagtagacat gtggaggaat atgatttaca gtttattttt 1140 cagttgtgca ctattacttt aactgcagag gttatgtcat atatccatag tatgaatagt 1200 agtatattgg aaaattggaa ttttggtgta cctccaccac ctactacaag tttagtggat 1260 acatatcgtt ttgtgcaatc agttgctgtt acctgtcaaa aggatactac acctccagaa 1320 aagcaggatc catatgataa attaaagttt tggactgttg acctaaagga aaaattttcc 1380 tccgatttgg atcaatatcc ccttggtcga aagtttttag ttcagtaa 1428 SEQUENCE LISTING <110> 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Claims

HPV 16, HPV 18 및 하나 이상의 기타 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 다가 HPV 백신으로서, HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 상기 백신으로부터 배제되고, 이러한 백신이 배제된 HPV 유형에 의해 야기되는 감염에 대한 보호를 제공하는 다가 HPV 백신.A multivalent HPV vaccine comprising L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 16, HPV 18 and one or more other carcinogenic HPV types, wherein L1 from one or more HPV types selected from the group consisting of HPV 31, HPV 45 and HPV 52 A multivalent HPV vaccine wherein a protein or immunogenic fragment thereof is excluded from the vaccine and provides protection against infection caused by the HPV type from which this vaccine is excluded.

제 1항에 있어서, HPV 31로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 백신으로부터 배제됨을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the L1 protein or immunogenic fragment thereof from HPV 31 is excluded from the vaccine.

제 1항에 있어서, HPV 45로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 백신으로부터 배제됨을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the L1 protein or immunogenic fragment thereof from HPV 45 is excluded from the vaccine.

제 1항에 있어서, HPV 52로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 백신으로부터 배제됨을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the L1 protein or immunogenic fragment thereof from HPV 52 is excluded from the vaccine.

제 1항에 있어서, HPV 31 및 HPV 45로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 백신으로부터 배제됨을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 31 and HPV 45 are excluded from the vaccine.

제 1항에 있어서, HPV 31 및 HPV 52로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 백신으로부터 배제됨을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 31 and HPV 52 are excluded from the vaccine.

제 1항에 있어서, HPV 45 및 HPV 52로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 백신으로부터 배제됨을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 45 and HPV 52 are excluded from the vaccine.

제 1항에 있어서, HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 백신으로부터 배제됨을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the L1 protein or immunogenic fragment thereof from HPV 31, HPV 45 and HPV 52 is excluded from the vaccine.

제 1항에 있어서, 인시던트(incident) 감염에 대해 보호함을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, which protects against incident infection.

제 1항에 있어서, 지속성 감염에 대해 보호함을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, which protects against persistent infection.

제 1항에 있어서, 기타 발암성 HPV 유형이 HPV 33임을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the other carcinogenic HPV type is HPV 33.

제 1항에 있어서, 기타 발암성 HPV 유형이 HPV 58임을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the other carcinogenic HPV type is HPV 58.

제 1항에 있어서, 기타 발암성 HPV 유형이 HPV 59임을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein the other carcinogenic HPV type is HPV 59.

제 1항에 있어서, HPV 16 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편, HPV 18 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편, HPV 33 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편, 및 HPV 58 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함함을 특징으로 하는 백신.The method of claim 1 comprising HPV 16 L1 protein or immunogenic fragment thereof, HPV 18 L1 protein or immunogenic fragment thereof, HPV 33 L1 protein or immunogenic fragment thereof, and HPV 58 L1 protein or immunogenic fragment thereof. Characterized by a vaccine.

제 1항에 있어서, L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편중 하나 이상이 바이러스 유사 입자의 형태임을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein at least one of the L1 proteins or immunogenic fragments thereof is in the form of virus like particles.

제 1항에 있어서, L1 단백질중 하나 이상이 트렁케이팅된 (truncated) L1 단백질임을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, wherein at least one of the L1 proteins is a truncated L1 protein.

제 16항에 있어서, 하나 이상의 L1 단백질이 C 말단이 트렁케이팅된 L1 단백질임을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 16, wherein the at least one L1 protein is a L1 protein truncated at the C terminus.

제 1항에 있어서, 애쥬번트를 추가로 포함함을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 1, further comprising an adjuvant.

제 18항에 있어서, 애쥬번트가 알루미늄염임을 특징으로 하는 백신.19. The vaccine of claim 18, wherein the adjuvant is aluminum salt.

제 19항에 있어서, 애쥬번트가 수산화알루미늄임을 특징으로 하는 백신.20. The vaccine of claim 19 wherein the adjuvant is aluminum hydroxide.

제 18항에 있어서, 애쥬번트가 3D MPL임을 특징으로 하는 백신.The vaccine of claim 18, wherein the adjuvant is 3D MPL.

제 18항에 있어서, 애쥬번트가 3D MPL 및 수산화알루미늄임을 특징으로 하는 백신.19. The vaccine of claim 18, wherein the adjuvant is 3D MPL and aluminum hydroxide.

제 18항에 있어서, 애쥬번트가 수중유 에멀젼임을 특징으로 하는 백신.19. The vaccine of claim 18 wherein the adjuvant is an oil-in-water emulsion.

제 23항에 있어서, 애쥬번트가 알루미늄염을 추가로 포함함을 특징으로 하는 백신.24. The vaccine of claim 23 wherein the adjuvant further comprises an aluminum salt.

배제된 HPV 유형에 의해 야기되는 감염에 대해 보호를 제공하는 제 1항의 백신을 투여하는 것을 포함하여, HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로 구성된 군으로부터 선택된 HPV 16, HPV 18 및 하나 이상의 기타 HPV 유형에 의해 야기되는 감염에 대해 환자를 보호하는 방법.HPV 16, HPV 18 and one or more other HPV types selected from the group consisting of HPV 31, HPV 45 and HPV 52, including administering the vaccine of claim 1 to provide protection against infection caused by excluded HPV types How to protect a patient against infection caused by

제 25항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 31임을 특징으로 하는 방법.The method of claim 25, wherein the excluded HPV type is HPV 31.

제 25항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 45임을 특징으로 하는 방법.The method of claim 25, wherein the excluded HPV type is HPV 45.

제 25항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 52임을 특징으로 하는 방법.The method of claim 25, wherein the excluded HPV type is HPV 52.

배제된 HPV 유형에 의해 야기되는 세포학적 이상을 예방하거나 이러한 세포학적 이상의 빈도를 감소시키는 제 1항의 백신을 투여하는 것을 포함하여, HPV 16, HPV 18, 및 HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기타 HPV 유형에 의해 야기되는 환자의 세포학적 이상을 예방하거나 이러한 세포학적 이상의 빈도를 감소시키는 방법.Consisting of HPV 16, HPV 18, and HPV 31, HPV 45 and HPV 52, including administering the vaccine of claim 1 to prevent or reduce the frequency of cytological abnormalities caused by excluded HPV types. A method of preventing or reducing the frequency of cytological abnormalities in a patient caused by one or more other HPV types selected from the group.

제 29항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 52임을 특징으로 하는 방법.The method of claim 29, wherein the excluded HPV type is HPV 52.

제 29항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 45임을 특징으로 하는 방법.30. The method of claim 29, wherein the excluded HPV type is HPV 45.

제 29항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 31임을 특징으로 하는 방법.The method of claim 29, wherein the excluded HPV type is HPV 31.

배제된 HPV 유형에 의해 야기되는 조직학적으로 확인된 CIN 병변의 형성을 예방하는 제 1항의 백신을 투여하는 것을 포함하여, HPV 16, HPV 18, 및 HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기타 HPV 유형에 의해 야기되는 조직학적으로 확인된 CIN 병변의 형성을 예방하는 방법.From the group consisting of HPV 16, HPV 18, and HPV 31, HPV 45 and HPV 52, including administering the vaccine of claim 1 which prevents the formation of histologically confirmed CIN lesions caused by the excluded HPV type. A method of preventing the formation of histologically confirmed CIN lesions caused by one or more other HPV types selected.

제 33항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 52임을 특징으로 하는 방법.34. The method of claim 33, wherein the excluded HPV type is HPV 52.

제 33항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 45임을 특징으로 하는 방법.34. The method of claim 33, wherein the excluded HPV type is HPV 45.

제 33항에 있어서, 배제된 HPV 유형이 HPV 31임을 특징으로 하는 방법.34. The method of claim 33, wherein the excluded HPV type is HPV 31.

제 1항의 백신을 투여하는 것을 포함하여, 발암성 HPV 유형에 의해 야기되는 환자의 세포학적 이상을 예방하거나 이러한 세포학적 이상의 빈도를 감소시키는 방법.A method of preventing or reducing the frequency of cytological abnormalities in a patient caused by a carcinogenic HPV type, comprising administering the vaccine of claim 1.

제 1항의 백신을 투여하는 것을 포함하여, 발암성 HPV 유형에 의해 야기되는 환자의 조직학적으로 확인된 CIN 병변의 형성을 예방하는 방법.A method of preventing the formation of histologically confirmed CIN lesions in a patient caused by a carcinogenic HPV type, comprising administering the vaccine of claim 1.

HPV 16, HPV 18 및 하나 이상의 기타 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 배합시키는 것을 포함하여 제 1항의 백신을 제조하는 방법으로서, 이러한 백신이 HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하지 않는 방법.A method of making a vaccine of claim 1 comprising combining L1 protein or immunogenic fragments thereof from HPV 16, HPV 18 and one or more other carcinogenic HPV types, wherein the vaccine is directed to HPV 31, HPV 45 and HPV 52. And no L1 protein or immunogenic fragment thereof from at least one HPV type selected from the group consisting of.

HPV 31, HPV 45 또는 HPV 52중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 및/또는 질병의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 16 L1 및 HPV 18 L1 단백질, 또는 이들의 면역원성 단편을 포함하는 조성물의 용도.In the manufacture of a medicament for the prevention of infection and / or disease caused by one or more of HPV 31, HPV 45 or HPV 52, the composition comprising a HPV 16 L1 and HPV 18 L1 protein, or an immunogenic fragment thereof Usage.

HPV 31 또는 HPV 52, 또는 이들의 조합물에 의해 야기되는 감염 및/또는 질병의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 16 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 백신의 용도.Use of a vaccine comprising HPV 16 L1 protein or immunogenic fragments thereof in the manufacture of a medicament for the prevention of infection and / or disease caused by HPV 31 or HPV 52, or a combination thereof.

HPV 45에 의해 야기되는 감염 및/또는 질병의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, HPV 18 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 백신 조성물의 용도.Use of a vaccine composition comprising HPV 18 L1 protein or an immunogenic fragment thereof in the manufacture of a medicament for the prevention of infection and / or disease caused by HPV 45.

HPV 16 및 HPV 18이 아닌 유형에 의해 야기되는 개체의 세포학적 이상의 예방 또는 세포학적 이상의 빈도의 감소를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 40항에 따른 백신의 용도.Use of a vaccine according to claim 40 in the manufacture of a medicament for the prevention of cytological abnormalities or reduction of the frequency of cytological abnormalities in an individual caused by a type other than HPV 16 and HPV 18.

HPV 16 및 HPV 18이 아닌 유형에 의해 야기되는 조직학적으로 확인된 CIN 병변 (CIN 1, CIN 2, CIN 3)의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제 40항에 따른 백신 또는 조합물의 용도.Use of a vaccine or combination according to claim 40 in the manufacture of a medicament for the prevention of histologically identified CIN lesions (CIN 1, CIN 2, CIN 3) caused by HPV 16 and non-HPV 18 types.

제 40항 내지 제 44항중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 HPV 16, HPV 18 및 하나 이상의 기타 발암성 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편을 포함하고, 여기서 HPV 31, HPV 45 및 HPV 52로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 HPV 유형으로부터의 L1 단백질 또는 이의 면역원성 단편이 백신으로부터 배제되고, 백신이 배제된 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 및/또는 질병에 대해 보호 를 제공함을 특징으로 하는 용도.45. The composition of any one of claims 40-44, wherein the composition comprises a L1 protein or immunogenic fragment thereof from HPV 16, HPV 18 and one or more other carcinogenic HPV types, wherein HPV 31, HPV 45 and HPV 52 L1 protein or immunogenic fragment thereof from at least one HPV type selected from the group consisting of is excluded from the vaccine and the vaccine provides protection against infection and / or disease caused by the excluded HPV type.