KR20080005509A - 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 알파 보조작용자 １의억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 당뇨병, 인슐린 내성 및 대사증후군에 유용한 PGC-1α 단백질의 전사 RNA에 대한 안티센스 DNA 뉴클레오티드의 이용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 알파 보조작용자 1(peroxisome proliferator-activated receptor alpha Coactivator 1; PGC-1α) 단백질 발현을 억제하여 혈당수치의 감소를 유도하는 성질을 갖는, 바람직하게는 장용 또는 비경구용 약제 용도의 화합물을 다룬다. 이에 당뇨병 환자 및 인슐린 내성자의 혈청 당분치의 향상, 혈장 인슐린 농도의 증가 및 인슐린 내성의 감소를 촉진시키는 약학적 화합물을 다룬다. 본 발명은 동물 모델에서 수행된 테스트에 의하면, 당수치의 조절에 더욱 효과적이고, 당뇨병 및 비만 질병에 의한 여타 합병증에 좋은 영향을 주는 것으로 나타난다. 이와 같이, 제약 시장에 이미 존재하는 것들과 같은 약제들 이상의 본 발명의 주된 장점은 혈당 수치 조절의 유효성 및 상기 질환을 동반하는 다른 합병증에 좋은 영향을 미친다는 사실이다.

Description

퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 알파 보조작용자 １의 억제제{INHIBITOR OF PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR ALPHA COACTIVATOR 1}
본 발명은 당뇨병, 인슐린 내성 및 대사증후군의 치료용 약제로서의 올리고뉴클레오티드의 이용에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 알파 보조작용자 1(peroxisome proliferator-activated receptor alpha Coactivator 1; PGC-1α) 단백질 발현을 억제하여 혈당수치의 감소를 유도하는 성질을 갖는 장용 또는 비경구용 경로 용도의 화합물을 다룬다. 따라서 본 발명은 당뇨병 환자 및 인슐린 내성자의 혈청 당분치의 향상, 혈장 인슐린 농도의 증가 및 인슐린 내성의 감소를 활성화시키는 약학적 화합물을 다룬다. 본 발명은 사회적으로 큰 관심의 대상이며, 상업적인 관점에서 볼 때, 제약 산업의 큰 관심거리이다.
지난 10년간, 비만의 만연함 및 제 2형 당뇨병의 점진적 증가는 전세계의 여러 영역에서 관찰되었다(Kopelman PG 2000 Obesity as a medical problem. Nature 404:635-43; Flier JS 2004 Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic. Cell 116:337-50; Stein CJ, Colditz GA 2004 The epidemic of obesity. J Clin Endocrinol Metab 89:2522-5). 음식 섭취 유형의 변경 및 편리함을 추구하는 좌식문화는 상기 질환들의 가장 중요한 발생인자로 지적되었다(Modifications of food intake patterns and sedentarism acting on favorable genetic backgrounds are indicated as the most important causal factors for these diseases). 제 2형 당뇨병 및 비만은 밀접하게 관련되어 있다. 체질량지수의 1.0 kg/m2의 증가는 당뇨병 발생에 대한 상대적 위험도를 두 배로 되게 할 수 있다(Kopelman PG 2000 Obesity as a medical problem. Nature 404:635-43). 2000년 브라질에서 수행된 역학적 평가에서, 개체군의 9%가 당뇨병으로 나타났고, 15%는 비만인 것으로 결론지어졌다(Kopelman PG 2000 Obesity as a medical problem. Nature 404:635-43). 같은 연구에서 2020년에 대한 예측을 제시했는데, 즉 상기 질환들의 치료 방식에 중대한 변화가 발생하지 않는 한 당뇨병의 유행은 15%에 도달할 것이고, 비만은 25%를 초과할 것이다(Kopelman PG 2000 Obesity as a medical problem. Nature 404:635-43).
체중 유지는 칼로리 섭취 및 에너지 소비의 복잡한 평행에 의한다. 양성적 에너지 균형은 지방 조직에 트리글리세롤의 형태로 칼로리 잉여분의 점진적인 축적을 유발하여 장기간에 걸쳐 유지되었을 때 비만 발생의 결과를 가져올 것이다(Schwartz MW, Kahn SE 1999 Insulin resistance and obesity. Nature 402:860-1). 에너지 획득은 오직 섭취된 음식물에 의존적인 것에 비해, 에너지 소비는 요 약해보면, 개인적으로 결정된 전체 에너지 소비에 기여할 일련의 인자들의 결과이다(Schwartz MW, Kahn SE 1999 Insulin resistance and obesity. Nature 402:860-l;Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr., Seeley PJ, Baskin DG 2000 Central nervous system control of food intake. Nature 404:661- 71). 상기 인자들은 육체적 활동 및 열발생의 두 가지 형태, 필수 및 적응을 포함한다(Schwartz MW, Kahn SE 1999 Insulin resistance and obesity. Nature 402:860-l;Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr., Seeley RJ, Baskin DG 2000 Central nervous system control of food intake. Nature 404:661- 71). 육체적 활동의 증가에 집중된 비만의 치료학은 만족스러운 체중 감량 결과를 나타내지 못하고, 본질적으로 좌식문화가 비만의 병인 및 당뇨병의 결과에 소수의 역할을 수행해야 함을 제안한다. 반면에, 열발생의 부족은 상기 질환의 발생에 중요한 인자로서 여겨진다(Schwartz MW, Kahn SE 1999 Insulin resistance and obesity. Nature 402:860-l;Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr., Seeley RJ, Baskin DG 2000 Central nervous system control of food intake. Nature 404:661-71). 열 발생에 속하는 분자수준의 기작은 다양하다.
대사 순환은 해당기 및 글루코제닉(gluconeogenic) 순환과 같은 ATP 소비에 의한 열의 방출 또는 Na+, K+ ATPase 활성을 촉진한다. 게다가 열은 전율성 열생성 동안 발생하는 ATP 가수분해를 통해 방출될 수 있다. 그러나, 상기 세포성 기작들에 병행하여, 미토콘드리아 내 전자 전달 사슬에서의 간섭은 가장 유력한 열 생산 및 에너지 소비 기작의 하나로 분류되었다. 미첼(Mitchell)에 의해 제안된 화학 삼투 이론에 따르면, 미토콘드리아 내막의 사이토크롬 사슬을 통한 전자 전달은 ATP를 생성하는 ATP 합성효소를 활성화하는 양성자 기울기를 생성한다. 용어 미토콘리아 연계(mitochondrial coupling)는 정확하게 산화 주기를 에너지 요구량에 적응하는 미토콘드리아의 수용력을 의미한다. 기능적 관점에서 보면, ADP의 존재는 호흡 주기(상태 3)의 증가를 가져오고, 이런 흐름에 맞춰서 ADP의 결여에서는(상태 4) 상기 주기의 정지가 발생한다. 상태 3 및 상태 4 사이의 관계(상태 3 / 상태 4)는 미토콘드리아 연계의 정도를 나타낸다. 그러므로, 미토콘드리아 비연계는 양성자 기울기를 소멸시킬 수 있고, 따라서 상태 3 / 상태 4 관계를 간섭하는 모든 기작으로부터 기인한다. 상기 소멸은 ATP 생성의 손실에서 열 생산을 이끌어 낸다(Argyropoulos G, Harper ME 2002 Uncoupling proteins and thermoregulation. J Appl Physiol 92:2187-98). 미토콘드리아 비연계 단백질(uncoupling proteins; UCPs)은 양성자 기울기 소멸의 생리적 역할을 이행하고, 따라서 상태 3 / 상태 4 관계를 간섭한다. UCPs 활성의 결과는 ATP 합성의 활성에 손실을 주면서 열 생성 하는 것이다. 상기 패밀리(UCP-I)의 첫 번째 단백질은 이십 년 전에 갈색지방조직(brown adipose tissue)에서 분리되어, 초기에 써모제닌(thermogenin)으로 불리었다(Maia IG, Benedetti CE, Leite A, Turcinelli SR, Vercesi AE, Arruda P 1998 AtPUMP: an Arabidopsis gene encoding a plant uncoupling mitochondrial protein. FEBS Lett 429:403-6; Bukowiecki LJ 1984 Mechanisms of stimulus-calorigenesis coupling in brown adipose tissue. Can J Biochem Cell Biol 62:623-30). 상기 단백질은 싸이클릭 AMP의 활성을 촉진하여 트리글리세롤을 유리 지방산으로 전환하는 아드레날린 작용의 자극에 의해 활성화되고, 이번에는 미토콘드리아 호흡의 비연계를 유도하는 UCP-I를 활성화하는 32 kDa 단백질로 특징지어졌다. UCP-I은 또한 상기의 유전자의 전사를 조절하는 기작을 통하여 조절될 수 있고, 교감 긴장 또한 상기 현상의 중요한 유도자이다(Palou A, Pico C, Bonet ML, Oliver P 1998 The uncoupling protein, thermogenin. Int J Biochem Cell Biol 30:7-11).
1997년, UCP 패밀리에 속하는 두 개의 다른 단백질들이 분리되었고, UCP-2 및 UCP-3으로 명명되었다. 첫 번째 것은 여러 조직에서 발현되고, 두 번째 것은 골격근 조직에서 우세하게 발현된다. 좀더 최근에 드디어 동일한 패밀리에 속하지만, 첫 번째 것들에 비해 상동성이 낮은 두 개의 신규 단백질이 분리되었고, 그것은 UCP-4 및 UCP-5로 명명되었다(Argyropoulos G, Harper ME 2002 Uncoupling proteins and thermoregulation. J Appl Physiol 92:2187-98).
여러 실험적 증거들은 비연계에 UCP가 관여함을 제안하고, 따라서 열발생 조절에 관여함을 제안한다. 상기에서 언급했듯이, 갈색지방조직에 존재하는 UCP-I는 분자 수준의 기작의 유도를 통해 유리지방산의 생산을 조절하고 UCP의 활성을 조절하는 교감 자극에 의해 조절되고, 게다가 동일한 신경 자극은 UCP-I 단백질 발현을 증가시키는 전사 프로그램을 활성화한다(Argyropoulos G, Harper ME 2002 Uncoupling proteins and thermoregulation. J Appl Physiol 92:2187-98). 동일한 문맥에서, UCP-2의 이소발현(ectopic expression) 또는 UCP-3의 형질전환에 의한 과발현은 미토콘드리아 비연계-의존성 기작을 통한 열발생의 증가를 유도한다. 따 라서 UCP 패밀리 단백질이 에너지 소비와 열 생성의 기작에서 중심 역할을 수행하는 것은 증거가 된다(Chan CB, MacDonald PE, Saleh MC, Johns DC, Marban E, Wheeler MB 1999 Overexpression of uncoupling protein 2 inhibits glucose-stimulated insulin secretion from rat islets. Diabetes 48:1482-6; Chan CB, De Leo D, Joseph JW, McQuaid TS, Ha XF, Xu F, Tsushima RG, Pennefather PS, Salapatek AM, Wheeler MB 2001 Increased uncoupling protein-2 levels in beta-cells are associated with impaired glucose-stimulated insulin secretion: mechanism of action. Diabetes 50:1302-10).
세포성 에너지 유동 조절에서의 상기 단백질들의 중요한 역할 때문에, UCP 패밀리 단백질은 곧 그들의 활성을 유도하는 약제학적 기작의 발달을 위한 연구거리가 되었다. 상기 화합물들은 만약 성공적으로 개발된다면, 비만 및 유사한 질병의 치료에 유용한 가능성을 가질 것이다.
UCP 단백질의 기능적 조절 효과의 평가에 목적을 둔 첫 번째 실험적 시도는 형질전환 동물 및 낙아웃 동물의 육종에 의해 실행되었다. UCP-I 유전자의 교란은 상기 유전자의 발현을 완전히 제거하고, 체중 또는 식품 섭취에 중대한 변화를 촉진하지는 않지만 저온 노출에 대한 비정상적인 감수성을 유도한다(Melnyk A, Himms-Hagen J 1998 Temperature-dependent feeding: lack of role for leptin and defect in brown adipose tissue-ablated obese mice. Am J Physiol 274:R1131-5). 반면에, 형질전환에 의한 유도된 골격근에서 UCP-I의 이소발현은 식이요법으로 유도한 비만에 내성인 동물로 만든다(Argyropoulos G, Harper ME 2002 Uncoupling proteins and thermoregulation. J Appl Physiol 92:2187-98). 게다가, 혈당 및 인슐린 수치는 낮아지고, 췌장 호르몬에 대한 더 큰 감수성을 제시한다. 최종적으로, 상기 쥐들에게서 또한 콜레스테롤 수치도 낮아졌다. 게다가, UCP-2 발현 유전자가 제거된 동물은 과비만이 되지 않았으나, 그러나 UCP-I 낙아웃 동물과 달리 저온 노출에 민감하지는 않았다. 반면에, 전염성 질병에 의한, UCP-2 낙아웃 쥐는 더 많은 자유 라디칼 생산을 나타냈고, 이런 식으로 좀 더 감염에 대항하기 적당하게 된다. 렙틴(leptin) 호르몬 생산을 억제하는 열성 단일 유전자 결손(recessive monogenic defect)에 의한 비만 및 당뇨병을 발달시키는 ob/ob 생쥐군에서의 UCP-2 발현의 제거는 인슐린 생산의 증가를 유도하고 혈당 수치(glycemic level)를 개선한다(Chan CB, MacDonald PE, Saleh MC, Johns DC, Marban E, Wheeler MB 1999 Overexpression of uncoupling protein 2 inhibits glucose-stimulated insulin secretion from rat islets. Diabetes 48:1482-6; Chan CB, De Leo D, Joseph JW, McQuaid TS, Ha XF, Xu F, Tsushima RG, Pennefather PS, Salapatek AM, Wheeler MB 2001 Increased uncoupling protein-2 levels in beta-cells are associated with impaired glucose-stimulated insulin secretion: mechanism of action. Diabetes 50:1302-10; Chan CB, Saleh MC, Koshkin V, Wheeler MB 2004 Uncoupling protein 2 and islet function. Diabetes 53 Suppl l:S136-42). 최종적으로, UCP-3 낙아웃 동물은 비만이 되지 않고, 불완전한 열발생을 나타내지 않는다. 그러나, 상기 동물들은 더 많은 활성 산소종을 생산하였다(Zhou M, Lin BZ, Coughlin S, Vallega G, Pilch PF 2000 UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase. Am J Physiol Endocrinol Metab 279:E622-9).
흥미롭게도, UCP-3의 과발현은 낮은 지방 조직량 및 향상된 글루코오스 제거율을 갖는 식욕이 항진된 살찌지 않은 동물을 생산하였다(Zhou M, Lin BZ, Coughlin S, Vallega G, Pilch PF 2000 UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase. Am J Physiol Endocrinol Metab 279:E622-9).
UCP-2가 췌도(pancreatic islets)에서 가장 높게 발현하는 UCP 패밀리 단백질이라는 보고는 인슐린 분비가 요구량에 비해 부족한 질병에서 치료의 대상으로서의 가능성에 대한 주의를 불러일으켰다. 췌도에서의 UCP-2 발현이 감소된 형질전환 동물은 보다 높은 기준선 및 인슐린-자극 분비를 나타낸다(Chan CB, MacDonald PE, Saleh MC, Johns DC, Marban E, Wheeler MB 1999 Overexpression of uncoupling protein 2 inhibits glucose-stimulated insulin secretion from rat islets. Diabetes 48:1482-6; Chan CB, De Leo D, Joseph JW, McQuaid TS, Ha XF, Xu F, Tsushima RG, Pennefather PS, Salapatek AM, Wheeler MB 2001 Increased uncoupling protein-2 levels in beta-cells are associated with impaired glucose-stimulated insulin secretion: mechanism of action. Diabetes 50:1302-10; Chan CB, Saleh MC, Koshkin V, Wheeler MB 2004 Uncoupling protein 2 and islet function. Diabetes 53 Suppl l:S136-42). 게다가, 상기 단백질의 발현이 감소된 조건보다 식이요법으로 비만이 유도된 조건의 쥐에게서 당뇨병에 현저한 개 선이 있었다.
UCP-2를 포함하는 UCP 유전자의 발현 조절은 잘 알려져 있지 않으나, 최근의 연구는 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 알파 보조작용자 1(PGC-Ia)로 명명된 상기 단백질이 상기 조절에서 중요한 역할을 수행함을 나타내었다(De Souza CT, Gasparetti AL, Pereira-da-Silva M, Araujo EP, Carvalheira JB, Saad MJ, Boschero AC, Carneiro EM, Velloso LA 2003 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1-dependent uncoupling protein-2 expression in pancreatic islets of rats: a novel pathway for neural control of insulin secretion. Diabetologia 46:1522-31).
PGC-1α는 795 아미노산으로 구성된 단백질이고, 초기에는 갈색 지방 조직 및 골격근에서 효모 이중 보합계(east two-hybrid system)을 통하여 기술되었다(Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, Rhee J, Adelmant G, Stafford J, Kahn CR, Granner DK, Newgard CB, Spiegelman BM 2001 Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coactivator PGC-I. Nature 413:131-8). 유전자 전사 보조작용자로서의 PGC-1α는 PPARγ, PPARα, 핵 호흡 인자(nuclear respiration factor; NRF), CREB 결합 단백질(CREB binding protein; CBP), 간세포 핵 인자 알파 4(hepatocyte nuclear factor alpha 4; HNF-4α), 포크헤드 전사인자 1(forkhead transcription factor 1; FOXOl), 스테로이드 수용체 보조작용자 1(steroid receptor coactivator 1; SRC-I), 및 미오사이트 인핸서 인자 2(myocyte enhancer factor 2; MEF-2)와 같은 전사 인자와 물리적 상호작용할 수 있는 여러 개의 기능적 도메인을 포함한다. 최근의 연구는 간 및 근육에서의 글루코오스 섭취 및 인슐린 활동의 조절을 위한 PGC-1α의 연구와 관련되어 있다(Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, Rhee J, Adelmant G, Stafford J, Kahn CR, Granner DK, Newgard CB, Spiegelman BM 2001 Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coactivator PGC-I. Nature 413:131-8; Oliveira RL, Ueno M, de Souza CT, Pereira-da-Silva M, Gasparetti AL, Bezzera RM, Alberici LC, Vercesi AE, Saad MJ, Velloso LA 2004 Cold-induced PGC-lalpha expression modulates muscle glucose uptake through an insulin receptor/Akt-independent, AMPK- dependent pathway. Am J Physiol Endocrinol Metab 287:E686-95). 게다가, 두 개의 임상적 연구에서 PGC-1α 유전자의 돌연변이가 인슐린 내성 및 당뇨병에 관련될 수 있다는 것으로 나타났다(Ek J, Andersen G, Urhammer SA, Gaede PH, Drivsholm T, Borch-Johnsen K, Hansen T, Pedersen O 2001 Mutation analysis of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 (PGC-I) and relationships of identified amino acid polymorphisms to Type II diabetes mellitus. Diabetologia 44:2220-6; Hara K, Tobe K, Okada T, Kadowaki H, Akanuma Y, Ito C, Kimura S, Kadowaki T 2002 A genetic variation in the PGC-I gene could confer insulin resistance and susceptibility to Type II diabetes. Diabetologia 45:740-3).
최근의 연구는 초기 인슐린-내성자에게서 오직 말초에서의 인슐린 요구량이 증가하는 상황에 접한 β-췌장 세포의 기능 부전만으로도 제 2형 당뇨병의 발생을 유도할 수 있을 것을 나타낸다. 따라서, 요구량이 증대하는 임상학적 상황에서 인슐린 생산의 지속적인 조절을 유도하는 약제학적 기작이 당뇨병의 치료에 유용할 수 있을 것이다(Moller DE 2001 New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Nature 414:821- 7).
UCP 단백질 및 특히 UCP-2의 대사 질환에서 치료대상으로서의 가능성 때문에, 특히 인슐린 분비 조절에의 관여에 관하여 UCP-2 발현을 조절할 수 있는 화합물의 연구가 흥미로워지고 및 글루코오스 항상성 및 인슐린 분비에 대한 영향의 측정이 가능할 것이다.
당뇨병 및 유사한 질병들은 전세계에서 가장 널리 퍼진 질환 그룹의 하나를 포하한다.
그러므로, 효과적인 치료 방법은 두렵고 상기 질환의 부적절한 조절의 결과는 매우 파괴적이며 환자의 평균 여명을 상당히 감소시키는 것으로 여겨지고 있으므로, 새로운 치료법의 개발이 중요하고 상업적 근거에서 제약 산업에 매우 큰 관심을 불러일으킬 것이다. 더욱 상세하게는, UCP 발현의 중요한 핵 조절자인 PGC-1α 전사 리보핵산에 대한 안티센스 디옥시리보핵산 올리고뉴클레오티드의 개발은 당뇨병 및 관련 질환의 치료에 사용될 가능성을 가질 것이다.
본 발명은 PGC-1α 단백질의 전사 리보핵산에 대한 안티센스 디옥시리보핵산에 관한 것이다. 상기 화합물은 왓슨과 크릭 모델에 따른 염기 쌍을 통하여 상응하는 서열에 스스로 결합하고, 상기 기작을 통하여 단백질의 리보핵산 전사정보를 번역하는 것을 억제하는 성질을 지닌다. 당뇨병, 인슐린 내성 및 대사증후군의 치료를 위한 약제로서 사용된다.
더욱 상세하게는, 상기 화합물은 당뇨병 및 인슐린-내성자에게서 혈청 당 수치의 개선, 혈장 인슐린 농도의 증가 및 인슐린 내성의 감소를 촉진한다. 상기 화합물은 바람직하게는 경구 또는 비경구로, 당뇨병 유형, 인슐린 내성 또는 대사증후군에 따라 일일 용량 체중당 5 내지 10 nmol/kg의 용량으로 투약 될 수 있다.
게다가, 더욱 상세하게는 본 발명은 제 2형 당뇨병, 인슐린 내성 및 대사증후군의 치료를 위한 장용 또는 비경구 투약용 약제 용도의 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3에 상응하는 수정된 디옥시리보핵산 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다.
서열번호 1
5' - tggagttgaa aaagcttgac tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa ccaggactct gagtctgtat - 3'
서열번호 2
5' - tgctctgtgt cactgtggat tggagttgaa aaagcttgac tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa - 3'
서열번호 3
5'- tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa ccaggactct gagtctgtat ggagtgacat cgagtgtgct - 3'
당뇨병 및 유사한 질환의 치료에 사용되는 전통적 치료 방법이 두렵고 환자들의 대부분이 원하는 조절을 증진시키지 않아, 수많은 당뇨병 이차 합병증을 유발하고 환자의 생명의 질을 손상시키며 환자 사망률을 증가시키는 것을 고려하여, 본 발명은 상기 문제들의 해결책이 될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 동물 모델에서 수행된 테스트에 의하면 당 수치의 더욱 효과적인 조절을 유도하고 당뇨병 및 비만 질병과 관련된 다른 합병증에 좋은 영향을 미친다.
이와 같이, 제약 시장에 이미 존재하는 것들과 같은 약제들 이상의 본 발명의 주된 장점은 혈당 수치 조절의 유효성 및 상기 질환을 동반하는 다른 합병증에 좋은 영향을 미친다는 사실이다.
하기는 본 발명의 명세서에 포함된 도면을 더욱 구체적으로 설명한다:
도 1은 SW/Uni 및 CBA/Uni 생쥐 종에서의 지질-풍부식이(F)의 영향을 설치류를 위한 표준식이(C)와 비교하여 나타낸 도이다:
(a): 체질량의 변화;
(b): 기준선 혈청 당 수치의 변화; 및,
(c): 기준선 혈장 인슐린 수치의 변화.
결과는 n = 6의 평균값의 평균값±표준오차로 나타내어졌다; *p<0.05.
도 2는 설치류를 위한 표준식이 또는 지질-풍부식이로 먹이를 준 SW/Uni 및 CBA/Uni 생쥐의 간 및 지방 조직(WAT)에서의 PGC-I α의 발현의 면역블랏(immunoblot; IB) 분석(IB) 결과를 나타낸 도이다. 표준 또는 지질-풍부식이로 먹이를 준 그룹에 포함된 4 주된 생쥐를 0주 및 매 4주마다 임의로 선택하였고, 모든 그룹의 네 마리의 동물들이 간 및 지방 조직 단백질 추출물의 시료의 수득에 사용되었다. 상기 시료들은 항-PGC-1α 항체를 이용한 면역블랏 실험에 사용되었다. 모든 실험에서 n=4. 결과는 평균값의 평균값±표준오차로 나타내어졌다.
도 3은 (a) SW/Uni 생쥐에서 간 및 지방 조직(WAT)에서 PGC-ID 발현에서 PGC-I D/AS의 복용량 증가의 효과를 면역블랏(IB)으로 분석한 결과를 나타낸다. 도 3b에서는, 1일 분량 1.0 nmol의 PGC- 1D/AS로 처리된 동물(AS)은 운반체만 처리된 동물(C) 또는 센스 대조군 올리고뉴클레오티드로 처리된 동물(S)과 비교되었다. PGC-I α 및 액틴(간)과 비멘타인(vimentine)(지방조직) 구조 단백질의 발현이 본 실험에서 평가되었다. 또한 PGC-I D/AS(삼각형)의 효과는 운반체만 처리된 동물(사각형) 또는 센스 대조군 올리고뉴클레오티드로 처리된 동물(원)과 비교되어, 기준선 혈청 당 수치(c), 기준선 혈장 인슐린 수치(d), 체질량(e), 및 식품 섭취(f)에서 측정되었다. 결과는 평균값의 평균값±표준오차로 나타내어졌고, n = 4(a 및 b) 또는 n = 6(c-f)이다.; *p<0.05 vs. C.
도 4는 PGC-1D/AS으로 처리된 SW/Uni의 대사 효과를 나타내었다. PGC-I D/AS(삼각형, AS), 센스 대조군(원형, S) 또는 운반체(사각형, C)로 1.0 nmol/day 씩을 생쥐에게 처리하였고, 글루코오스 내성 테스트(a 및 b), 인슐린 내성 테스트(c) 또는 상혈당 크램프 기법(uglycemic- hyperinsulinemic clamp)(d)으로 평가되었다. 결과는 평균값의 평균값±표준오차로 나타내어졌고, n = 6; *p<0.05.
도 5는 IR 및 Akt 발현(모든 그래프의 상단 블랏) 및 분자 수준의 활동에서 SW/Uni 생쥐의 PGC-1α/AS 처리 효과를 나타내었고, 간 및 지방 조직에서의 IR 티로신 인산화의 결정 또는 Akt 세린에서의 결정을 통해 측정되었다. 결과는 평균값의 평균값±표준오차로 나타내어졌고, n = 6; *p<0.05.
본 발명은 제 2형 당뇨병, 인슐린 내성 및 대사증후군 치료를 위한 장용 또는 비경구 투약용 약제 용도의 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3에 상응하는 디옥시리보핵산 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다.
서열번호 1
5' - tggagttgaa aaagcttgac tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa ccaggactct gagtctgtat - 3'
서열번호 2
5' - tgctctgtgt cactgtggat tggagttgaa aaagcttgac tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa - 3'
서열번호 3
5'- tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa ccaggactct gagtctgtat ggagtgacat cgagtgtgct - 3'
본 발명은 하기를 포함한다:
실시예 1: PGC -1α 안티센스 올리고뉴클레오티드를 이용한 비만 및 당뇨 쥐 치료의 효과
·사용된 동물 모델의 특성:
우선, 상기 실험에서 사용될 동물 모델의 특징이 기술되었다. 두 개의 상이한 종으로부터 유래한 생쥐인 SW/Uni 및 CBA/Uni 생쥐가 사용되었는데, 상당히 유전적 동일성을 가진다. 양 종은 서로 연관되어 있고 이전에 기술된 AKR 마우스와도 연관되어 있으며, 또한 지질-풍부식이 시 당뇨 및 비만이 되는 성질을 갖는다(Rossmeisl M, Rim JS, Koza RA, Kozak LP 2003 Variation in type 2 diabetes-related traits in mouse strains susceptible to diet-induced obesity. Diabetes 52:1958-66). 설치류를 위한 표준식이로 처리되었을 때 SW/Uni 및 CBA/Uni 생쥐는 비만 또는 당뇨병으로 발전하지 않았다(도 1). 그러나, 지질-풍부식이로 먹이를 주었을 때 SW/Uni는 비만해지고 당뇨가 되었지만 CBA/Uni 생쥐는 비만해져 16.0 nmol/l 보다 높은 기준선 혈청 당 수치를 나타내었다(도 1).
다음에, 상기 두 종의 간 및 지질 조직에서 지질-풍부식이의 영향에 의한 PGC-1α 발현량이 측정되었다. 상기 특성화를 위해, 상기 두 조직의 절편이 다른 나이의 생쥐로부터 수득 되었고, 표준식이 및 지질-풍부식이에 다양한 기간 동안 노출되었다. 상기 절편들로부터 수득한 단백질 추출물은 특이적인 항-PGC-1α항체를 이용한 면역블랏 실험에 사용되었다. 블랏 결과 수득한 밴드는 디지털 농도계에 의해 정량되어 서로 비교되었다. 도 2에서 나타낸 바와 같이, 지질-풍부식이의 소비와 마찬가지로 나이 조건은 상기 두 조직에서 PGC-1α 발현의 현저한 증가에 영향을 주었다. 그러나, 통계적 분석에 의해 나타난 것처럼, SW/Uni 종 생쥐는 CBA/Uni 생쥐보다 PGC-1α 발현에 있어서 더 큰 증가를 나타내었다.
실시예 2: PGC -1α 안티센스 올리고뉴클레오티드를 이용한 SW / Uni 생쥐 치료의 효과
지질-풍부식이로 먹이를 주어 동시에 비만 및 당뇨병 표현형이 된 SW/Uni 종 생쥐가 테스트용 동물 모델로 선택되었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 PGC-1α(PGC-1α/AS)의 효과를 특징짓기 위해, 우선 실험 동물의 간 및 지방 조직에서 표적 단백질의 발현을 억제에 대한 화합물의 효능을 평가하기 위하여 면역블랏 기술이 사용되었다. 도 3a는 PGC-1α/AS가 지질-풍부식이로 배양된 SW/Uni 생쥐에 4일 동안 비경구로 사용되었을 때, 간 및 지방질에서 표적 단백질의 발현에 투여량-의존성 효과를 나타내는 것을 나타낸다. 상기 효과는 특이적이며 동일한 조직의 구조 단백질(액틴 및 비멘틴)의 발현을 방해하지 않는다(도 3b).
이후, PGC-1α/AS를 하루에 1.0 nmol 투약시 지질-풍부식이로 배양된 SW/Uni 생쥐의 물질대사 요인 및 호르몬 요인에 대한 PGC-1α 발현의 억제 효과가 조사되었다. 도 3(c-f)에서 나타낸 것처럼, 화합물은 처리 16일 후 기준선 혈청 당 수치 의 완전한 회복을 촉진하였다. 상기 효과는 기준선 혈장 인슐린 수치의 현저한 증가를 동반하였다. 게다가, 식품 섭취의 변화없이 체질량 감소의 경향이 있었다.
인슐린 분비 및 생체 내 활동에 대한 화합물의 영향을 평가하기 위하여, 지질-풍부식이로 배양된 SW/Uni 생쥐를 PGC-1α/AS(1,0 nmol/day) 및 센스 대조군 올리고뉴클레오티드 또는 운반체를 처리하였고, 글루코오스 내성과 인슐린 내성 테스트 및 상혈당 크램프 기법(uglycemic- hyperinsulinemic clamp)에 의해 평가되었다. 도 4에 나타난 것처럼, PGC-1α/AS의 처리는 글루코오스 내성 테스트 동안의 글루코오스 수치의 감소 및 인슐린 수치의 증가(도 4a 및 b), 인슐린 내성 테스트 동안의 글루코오스 분해율의 증가(도 4c) 및 상혈당 크램프 기법 수행 동안의 글루코오스 소비율의 증가(도 4d)를 촉진하였다.
마지막으로, 인슐린 활동에 중요한 역할을 수행하는 두 개의 단백질인 인슐린 수용체(IR) 및 Akt 신호 변환기의 분자수준의 발현 및 활성화에 대한 PGC-1α/AS의 처리 효과가 평가되었다. 그리하여, SW/Uni 생쥐를 PGC-1α/AS 또는 대조군 센스 올리고뉴클레오티드 또는 운반체로 처리하였고, 간 및 지방 조직으로부터 수득한 단편은 면역블랏 및 면역침전법(immunoprecipitation) 실험 및 IR 및 Akt 연구를 위하여 사용되었다. 도 5에 나타난 것처럼, PGC-1α/AS 처리는 간 및 지방 조직에서의 IR 발현의 증가 및 지방 조직에서의 Akt 발현의 증가를 촉진하였다. 처리 결과, 두 조직에서의 IR 티로신 인산화를 유도한 인슐린의 증가 및 Akt 세린 인산화를 유도한 인슐린의 증가를 더욱 초래하였다. 이와 같이, PGC-1α/AS 처리를 통하여 수득한 PGC-1α의 억제는 인슐린 활동의 분자 수준의 기작에 중요한 효 과를 작용하여, 표적 조직에서 상기 호르몬의 활동을 유리하게 하였다.
본 발명의 상기 설명은 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 이 외에, 상기 설명은 본 명세서에 기재된 것에 제한되지 않는다. 이의 결과로서, 상기 설명과 호환되는 변형과 수정 및 관련된 기술의 능력 또는 지식은 본 발명의 범위에 속한다.
상기에 기술된 양식은 본 발명의 실시를 알려진 방식으로 더 잘 설명할 것이고 당 분야의 기술적 전문가가 상기의 방식 또는 다른 방식 및 특유의 적용 또는 본 발명의 사용에 필요한 여러 변형으로 발명의 사용을 가능하게 것이다. 이것은 본 발명에 첨부된 청구항 및 이의 모든 수정 및 변경을 포함하는 의도이다.
<110> UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP <120> INHIBITOR OF PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR ALPHA COACTIVATOR 1 <130> 7FPI-09-08 <160> 3 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 80 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PGC-1ALPHA ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE 1 <400> 1 tggagttgaa aaagcttgac tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa 60 ccaggactct gagtctgtat 80 <210> 2 <211> 80 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PGC-1ALPHA ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE 2 <400> 2 tgctctgtgt cactgtggat tggagttgaa aaagcttgac tggcgtcatt caggagctgg 60 atggcgtggg acatgtgcaa 80 <210> 3 <211> 80 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PGC-1ALPHA ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE 3 <400> 3 tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa ccaggactct gagtctgtat 60 ggagtgacat cgagtgtgct 80

Claims (79)

  1. 하기의 변형되거나 또는 변형되지 않는 서열에 상응하는 80개의 합성 또는 천연 염기로 구성되는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드:
    1) 서열번호 1: 5' - tggagttgaa aaagcttgac tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa ccaggactct gagtctgtat - 3';
    2) 서열번호 2: 5' - tgctctgtgt cactgtggat tggagttgaa aaagcttgac tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa - 3';
    3) 서열번호 3: 5'- tggcgtcatt caggagctgg atggcgtggg acatgtgcaa ccaggactct gagtctgtat ggagtgacat cgagtgtgct - 3'; 또는,
    상기 단편의 적어도 5개의 염기를 포함하는 단편.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 1번째 내지 20번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 2번째 내지 21번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 3번째 내지 22번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 4번째 내지 23번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 5번째 내지 24번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 6번째 내지 25번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 7번째 내지 26번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 8번째 내지 27번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 9번째 내지 28번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 10번째 내지 29번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 11번째 내지 30번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 12번째 내지 31번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 13번째 내지 32번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 14번째 내지 33번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 15번째 내지 34번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 16번째 내지 35번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 17번째 내지 36번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 18번째 내지 37번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 19번째 내지 38번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 20번째 내지 39번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 21번째 내지 40번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 22번째 내지 41번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 23번째 내지 42번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  25. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 24번째 내지 43번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 25번째 내지 44번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  27. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 26번째 내지 45번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 27번째 내지 46번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 28번째 내지 47번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 29번째 내지 48번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 30번째 내지 49번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 31번째 내지 50번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 32번째 내지 51번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 33번째 내지 52번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 34번째 내지 53번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 35번째 내지 54번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  37. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 36번째 내지 55번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  38. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 37번째 내지 56번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  39. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 38번째 내지 57번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  40. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 39번째 내지 58번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  41. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 40번째 내지 59번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  42. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 41번째 내지 60번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  43. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 42번째 내지 61번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  44. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 43번째 내지 62번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  45. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 44번째 내지 63번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  46. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 45번째 내지 64번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  47. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 46번째 내지 65번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  48. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 47번째 내지 66번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  49. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 48번째 내지 67번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  50. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 49번째 내지 68번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  51. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 50번째 내지 69번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  52. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 51번째 내지 70번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  53. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 52번째 내지 71번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  54. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 53번째 내지 72번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  55. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 54번째 내지 73번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  56. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 55번째 내지 74번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  57. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 56번째 내지 75번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  58. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 57번째 내지 76번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  59. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 58번째 내지 77번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  60. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 59번째 내지 78번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  61. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 60번째 내지 79번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  62. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 61번째 내지 80번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  63. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 26번째 내지 41번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  64. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 27번째 내지 42번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  65. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 28번째 내지 43번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  66. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 29번째 내지 44번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  67. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 30번째 내지 45번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  68. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 31번째 내지 46번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  69. 제 1항에 있어서, 상기 서열 중 어느 하나의 32번째 내지 47번째의 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  70. 제 1항에 있어서, 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3에 포함되는 5번째 내지 79번째 염기 사이의 모든 다른 단편 다양체인 것을 특징으로 하는 올리고뉴클레오티드.
  71. 제 1항 내지 70항의 변형되거나 또는 변형되지 않은 합성 또는 천연 올리고뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 약제 제조용 약학적 화합물.
  72. 제 71항에 있어서, 장용 또는 비경구용 경로로 투약하는 약제 제조용인 것을 특징으로 하는 약학적 화합물.
  73. 제 1항 내지 제 70항의 올리고뉴클레오티드 및 제 71항 및 제 72항의 화합물에 따라 제형 된 당뇨병, 인슐린 내성 및 대사증후군 치료에 적용되는 약제 제조를 위한 것을 특징으로 하는 약학적 화합물의 용도.
  74. 제 1항 내지 제 70항의 올리고뉴클레오티드 및 제 71항 및 제 72항의 화합물의 약제학적 유효량으로 제형 되고, 약제학적 유효량의 운반체, 희석제, 용제 또는 부형제를 포함하는 의약의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 치료적 적용을 위한 약학적 조성물.
  75. 치료학적 적용은 당뇨병, 인슐린 내성 및 대사증후군 치료를 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  76. 제 74항에 있어서, 제조된 의약에 포함된 약학적 유효량은 바람직하게 1회 분량당 약 200 nMol 내지 약 2000 nMol인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  77. 제 74항에 있어서, 장용 또는 비경구용 경로로 투약 되는 약제 제조를 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  78. 제 1항 내지 제 70항의 올리고뉴클레오티드 및 제 71항 및 제 72항의 화합물의 약제학적 유효량으로 제형화 되고, 운반체, 희석제, 용제 또는 부형제의 약제학적 유효량을 포함하는 당뇨병, 인슐린 내성 및 대사증후군 치료에 적용되는 약제 제조를 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 용도.
  79. 제 1항 내지 제 70항의 올리고뉴클레오티드에 상응하는 서열을 포함하고 제 71항 및 제 72항의 화합물의 생물반응기 내 숙주 세포를 형질전환할 수 있는 발현 벡터.
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US9898585B2 (en) 2014-01-31 2018-02-20 Aseko, Inc. Method and system for insulin management
US11081226B2 (en) 2014-10-27 2021-08-03 Aseko, Inc. Method and controller for administering recommended insulin dosages to a patient
EP3933845A3 (en) 2014-10-27 2022-06-22 Aseko, Inc. Subcutaneous outpatient management
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2466415C (en) * 2001-11-09 2020-01-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pgc-1.beta., a novel pgc-1 homologue and uses therefor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190006121A (ko) 2017-07-06 2019-01-17 충남대학교산학협력단 PGC-1α를 포함하는 제2형 당뇨병 진단용 바이오마커

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