KR20070097493A - 키나제 억제제로서의 이치환된 우레아 - Google Patents

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KR20070097493A
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파스칼 퓌레
게오르그 마르티니-바론
클리브 매카시
비토리오 라세티
안드레아 바우펠
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물; 키나제 억제제로서의 그의 용도; 상기 화합물을 포함하는 신규 제약 제제; 온혈 동물, 특히 인간의 진단적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 상기 화합물; 키나제 활성 조절에 반응하는 질환의 치료에 유용한 제약 제제의 제조를 위한, 또는 질환의 치료에 있어서의 그의 용도; 상기 화합물을, 온혈 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007049841423-PCT00041
N-(아릴- 또는 헤테로아릴)-N'-피라지닐 우레아 화합물, 키나제 억제제, tie-2 키나제

Description

키나제 억제제로서의 이치환된 우레아{DISUBSTITUTED UREAS AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 N-(아릴- 또는 헤테로아릴)-N'-피라지닐 우레아 화합물; 키나제 억제제로서의 그의 용도; 상기 화합물을 포함하는 신규 제약 제제; 온혈 동물, 특히 인간의 진단적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 상기 화합물; 키나제, 특히 tie-2 키나제 활성 조절에 반응하는 질환의 치료에 유용한 제약 제제의 제조를 위한, 또는 질환의 치료에 있어서의 그의 용도; 상기 화합물을, 온혈 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
키나제 중에서, 수용체형 키나제 및 비-수용체형 키나제, 뿐만 아니라 티로신 및 세린/트레오닌 키나제는 구별될 수 있다. 수용체형 티로신 키나제 중에서, Tie-2 (TEK로도 명명됨)는 혈관의 내강을 라이닝하는 내피 세포에서 발현된다. 이는 혈관형성 동안 내피 세포 이동, 발아, 생존 및 주변 내피 세포 모집에 관련되는 것으로 나타났다.
혈관형성 개시를 조절하는 VEGFR (혈관 내피 성장 인자 수용체)과는 달리, 안지오포이에틴 (Tie-2의 리간드) 및 Tie-2가 혈관 안정화 및 혈관 리모델링에 관 여한다. Tie-2는 그의 리간드 중 하나인 안지오포이에틴-1에 의해 활성되는 것으로 공지되어 있으며, 안지오포이에틴-1은 제2 리간드인 안지오포이에틴-2 (ang2)에 의해 길항된다. 혈관형성이 발생하는 부위에서, 길항제 ang2는 상향-조절된다. 따라서, 아직은 Tie-2의 억제가 혈관형성을 증진시키는지 억제시키는지를 합리적으로 결론내릴 수 없다.
한편, 종양 및 다른 증식성 질환의 병인론에 관련된 다수의 가능한 메카니즘 관점에서, 이들의 발생과 빈번하게 관련되는 키나제 활성의 신규하고 유용한 조절제를 발견할 필요가 있다. 예를 들어, Tie-2 활성을 조절하는 화합물이 종양 성장 및 혈관형성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 입증될 수 있다면, VEGFR 억제에 의해 영향을 받지 않는 표적 종양 혈관에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 증식성 질환, 예컨대 종양 질환의 치료에 유용한 유익한 특성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다. 놀랍게도, 신규 부류의 N-(아릴- 또는 헤테로아릴)-N'-피라지닐 우레아 화합물이 혈관형성에 의존하는 종양 모델에서 종양의 성장을 억제시킬 수 있음을 확증하는 것이 가능하였다. 본 발명에 이르러 본 발명자들은, 특히 이들 화합물이 Tie-2 키나제를 매우 특이적으로 억제시킬 수 있으며, 예를 들어 피하 성장 인자 챔버 임플란트 모델에서 시험한 경우에 생체내에서 VEGF-유도된 혈관형성을 충분히 억제시킬 수 있고, 예를 들어 VEGFR2 억제제와는 실질적인 차이를 나타낼 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물, 또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112007049841423-PCT00001
식 중에서,
R1은 수소, 또는 비치환되거나 치환된 알킬, 할로겐, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 카르바모일이고;
R2는 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환되거나 치환된 시클로알킬이고;
n은 0, 1 , 2 또는 3이고;
m은 O, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 , 2 또는 3이고;
각각의 R3 및 R4는, 존재하는 경우에 서로 독립적으로, 비치환되거나 치환된 알킬, 할로겐, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화 히드록시, 메르캅토, 치환된 메르캅토, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 에스테르화 술포, 술파모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 술파모일 또는 시아노이고;
R5는, R3 및 R4와 독립적으로, 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치 환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환되거나 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화 히드록시, 메르캅토, 치환된 메르캅토, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 에스테르화 술포, 술파모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 술파모일 또는 시아노이고;
R6은 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환되거나 치환된 시클로알킬이고;
각각의 X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고;
Y는 옥시 (-O-), 이미노 (-NH-), 티오 (-S-) 또는 메틸렌 (-CH2-)이고;
Ar은 아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고;
각각의 Z1 및 Z2는, 서로 독립적으로, 질소 (N) 또는 CH이되, 단 Z1 및 Z2 중 하나 이상은 N이다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 그의 용도 및 합성법, 출발 물질 및 중간체 등을 기재하는데 사용되는 다양한 용어의 정의가 하기에 열거되어 있다. 본원 개시에 사용되는 하나 이상 또는 전체의 일반적인 표현을 대체하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 얻음으로써 이들 정의는 바람직하게는 이들이 특정 예에서 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 달리 제한되지 않는 한 명세서 전체에서 사용되는 용어에 적용된다. 다른 용어에서, 서로 독립적으로, 하나 이상의 보다 일반적인 표현은 보다 특정적인 정의로 대체되어 본 발명의 바람직한 실시양태를 형성할 수 있다.
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 탄소 원자수 7 이하, 특히 4 이하의 (1회 이상) 분지화 또는 직쇄, 및 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된 잔기로 정의된다. 저급 또는 C1-C7-알킬은, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸 또는 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
비치환되거나 치환된 알킬은, 바람직하게는 비치환되거나, 또는 하기 기재되는 바와 같이 비치환되거나 치환된 아릴, 특히 비치환되거나 치환된 아릴에 대해 하기되는 바와 같이 (각각이) 비치환되거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴에 대해 하기되는 바와 같이 비치환되거나 치환된 하기의 헤테로시클릴, 특히 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 또는 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-치환되거나 비치환된 피롤리디노, 하기 기재되는 바와 같은 비치환되거나 치환된 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들 각각은 비치환되거나, 또는 비치환되거나 치환된 시클로알킬에 대해 하기되는 바와 같이 치환됨), 할로, 예를 들어 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페노, O-C1-C7-알킬술페닐, O-페닐- 또는 나프틸-술페닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기 로 치환됨), O-페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술페닐, 술피노, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포, C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 잔기로 치환된 직쇄 또는 (1회, 또는 경우에 따라 수회) 분지된 C1-C20-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이다.
비치환되거나 치환된 아릴은 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 6개 내지 22개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 특히 페닐 (매우 바람직함), 나프틸 (매우 바람직함), 인데닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이고, 이들은 비치환되거나, 또는 바람직하게는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질 또는 나프틸메틸, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시 에틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일-아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환됨), 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 알킬트리플루오로메톡시, 히드록시-C1- C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, N-비치환되거나-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐-아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬 및/또는 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐, 예컨대 N-모노- 또는 N,N-디- (C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬-아미노카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, N-C1-C7-알킬-피페라지노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페노, O-C1-C7-알킬술페닐, O-페닐- 또는 나프틸술페닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), O-페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술페닐, 술피노, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-술피닐, 술포, C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노로 이루어진 군으로부 터 바람직하게는 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1개 내지 3개 이상의 잔기로 치환된다. 특히 바람직하게는 아릴은, 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일-C1-C7-알콕시, 아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, N-C1-C7-알킬-피페라지노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 니트로, 시아노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선 택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
비치환되거나 치환된 헤테로시클릴이 언급되는 경우에, 헤테로시클릴은 바람직하게는 결합 고리 내에서 불포화, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭 라디칼이고, 바람직하게는 모노시클릭, 또는 본 발명의 보다 광범위한 측면에서 폴리시클릭 고리, 예를 들어 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리이고; 3개 내지 24개, 보다 바람직하게는 4개 내지 16개의 고리 원자를 가지며; 여기서 적어도 화학식 I 분자의 나머지 부분에 결합하는 고리에서 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 특히 1개 또는 2개의 탄소 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 결합 고리는 바람직하게는 4개 내지 12개, 특히 5개 내지 7개의 고리 원자를 가지며; 상기 헤테로시크릴은 비치환되거나, 또는 "치환된 알킬" 또는 "치환된 아릴"하에 상기 정의된 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고; 특히, 상기 헤테로시클릴 라디칼은 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라뇰, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀 릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 펜난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 이들 라디칼은 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 tert-부틸, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 브로모 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 라디칼로 치환된다.
비치환되거나 치환된 시클로알킬은 바람직하게는 모노- 또는 폴리시클릭, 보다 바람직하게는 모노시클릭, C3-C16-시클로알킬, 특히 C3-C10-시클로알킬이며, 이들은 1개 이상의 이중 결합 (예, 시클로알케닐에서) 및/또는 삼중 결합 (예, 시클로알키닐에서)을 포함할 수 있고, 이들은 비치환되거나, 또는 치환된 알킬 또는 치환된 아릴에 대한 치환체와 같은 상기 언급된 치환체로부터 바람직하게는 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 3개의 치환체로 치환된다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 바람직하다.
n은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1, 예를 들어 0이다.
m은 0, 1 , 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1, 예를 들어 0이다.
p는 0, 1 , 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1이다.
R5는 가장 바람직하게는 화학식 I (p = 1)의 피라졸 고리 내에 위치 5에서 존재하며, 바람직하게는 치환되거나, 가장 바람직하게는 비치환된 알킬, 특히 분지된 C1-C7-알킬이다.
에스테르화 또는 에테르화 히드록시는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 비치환되거나 치환된 저급 알킬에 의해 에테르화된 히드록시이며, 보다 바람직하게는 저급-알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시, 페녹시, 나프톡시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 또는 나프틸-저급 알콕시이거나; 또는 유기 탄산 또는 술폰산에 의해 에스테르화된 히드록시, 예를 들어 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시-카르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 페닐-저급 알콕시-카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시, 메틸페닐술포닐옥시 또는 저급-알킬-술포닐옥시이다.
치환된 메르캅토는, 하기에 정의되는 바와 같은 아실, 특히 저급 알카노일옥시로 티오에스테르화된 메르캅토; 또는 바람직하게는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 티오에테르화된 메르캅토일 수 있으며, 여기서 이들 각각은 비치환되거나 또는 치환되고, 바람직하게는 상응하는 비치환되거나 치환된 잔기에 대하여 상기된 바와 같다. 비치환되거나 또는 특히 치환된 C1-C7-알킬티오 또는 비치환되거나 에테르화 히드록시 하에 상응하는 잔기에 대하여 기재된 바와 같은 비치환되거나 치환된 C1-C7-알킬 또는 아릴로 치환된 아릴티오가 특히 바람직하다.
아실은 바람직하게는 비치환되거나 치환된 아릴-카르보닐 또는 -술포닐, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴카르보닐 또는 -술포닐, 비치환되거나 치환된 시클로알킬카르보닐 또는 -술포닐, 포르밀 또는 비치환되거나 치환된 알킬카르보닐 또 는 -술포닐이며, 여기서 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴, 비치환되거나 치환된 시클로알킬 및 비치환되거나 치환된 알킬은 바람직하게는 상기된 바와 같다. C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬술포닐 또는 (비치환되거나 또는 C1-C7-알킬-치환된) 페닐술포닐이 바람직하다.
치환된 아미노는 일치환된 또는 이치환된 아미노일 수 있으며, 여기서 아미노는 바람직하게는 1개의 아실, 특히 C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬술포닐 또는 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬기로 치환됨)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체, 및 각각 비치환되거나 치환되며 바람직하게는 상응하는 비치환되거나 치환된 잔기에 대하여 상기된 바와 같은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된다. C1-C7-알카노일아미노, 모노- 또는 디-[C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬]-아미노 또는 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 또는 (결합 질소가 고리의 일부를 형성하는 경우) 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-치환되거나 비치환된 피롤리디노가 바람직하다.
에스테르화 카르복시는 바람직하게는 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐 또는 시클로알킬옥시카르보닐이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 비치환되거나 치환되며, 상응하는 잔기 및 이들의 치환체는 바람직하게는 상기된 바와 같다. C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 나프톡시카르보닐이 바람직하다.
(N-)일치환된 또는 (N,N-)이치환된 카르바모일 (= 아미드화 카르복시)에서, 아미노 부분은 치환된 아미노에 대하여 상기된 바와 같이 비치환되거나 치환되나, 바람직하게는 아미노 치환체로서 아실은 아니거나, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴 고리, 특히 피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노 또는 N-C1-C7-알킬피페라지노의 일부를 형성하는 N이다. 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 N-C1-C7-알킬피페라지노카르보닐이 바람직하다.
에스테르화 술포는 바람직하게는 알킬옥시술포닐, 아릴옥시술포닐, 헤테로시클릴옥시술포닐 또는 시클로알킬옥시술포닐이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 비치환되거나 치환되며, 상응하는 잔기 및 이의 치환체는 바람직하게는 상기된 바와 같다. C1-C7-알콕시술포닐, 페닐-C1-C7-알콕시술포닐, 페녹시술포닐 또는 나프톡시술포닐이 바람직하다.
N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 술파모일 (= 아미드화 술포노)에서, 아미노 부분은 치환된 아미노에 대하여 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환되나, 바람직하게는 아미노 치환체로서 아실은 제외한다. 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-술포닐 또는 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노술포닐이 바람직하다.
각각의 X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고; 바람직하게는, X1은 CH이고, X2는 CH, 또는 바람직하게는 N이고, X3은 CH이다.
아릴렌은 아릴에 대하여 상기 기재된 바와 같은 아릴 고리계를 갖는 2가 아릴이다. 헤테로시클릴렌은 헤테로시클릴에 대하여 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클릴 고리계를 갖는 2가 헤테로시클릴이다.
바람직하게는 Z1은 N이고, Z2는 CH이거나, 또는 보다 바람직하게는 Z1은 CH이고, Z2는 N이다.
염은 특히 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 이는, 예를 들어 수성 환경 하 4 내지 10의 pH 범위에서 해리 형태로 존재할 수 있는 염 형성기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성할 수 있거나, 또는 특히 고체 형태로 단리할 수 있다.
이러한 염은 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기산 또는 무기산을 사용하여 예를 들어 산 부가 염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어, 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
음전하 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재하에, 염기를 사용하여 염이 형성될 수 있으며, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 형성되거나, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸-아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진을 사용하여 염이 형성될 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자 내에 존재하는 경우에, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 또한 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수 있다. 치료용으로는 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물을 사용할 수 있으며 (제약 제제에 포함되는 경우에), 따라서 이들이 바람직하다.
예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 단리에서 중간체로 사용할 수 있는 염을 포함하는 염 형태와 유리 형태 화합물 간의 밀접한 관계의 관점에서, 상 기 및 하기의 "화합물" (출발 물질 및 "중간체"도 포함함), 특히 화학식 I의 화합물(들)에 대한 언급은 이들의 1종 이상의 염 또는 유리 화합물과 1종 이상의 그의 염의 혼합물을 의미하는 것으로 이해해야 하며, 이들 각각은 경우에 따라 달리 명확하게 언급되지 않았다면 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예컨대 화학식 I 화합물의 에스테르 또는 아미드, 또는 이들의 임의의 1종 이상의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 상이한 결정 형태가 수득가능하며, 이들도 포함된다.
화합물, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등이 복수 형태로 사용되는 경우에, 이는 단수의 화합물, 염, 제약 제제, 질환 등을 의미하는 것으로 의도되며, 반대로 해석할 수도 있다.
특정 경우에, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 포함하거나, (거울상이성질체를 생성시키는) 다른 비대칭을 나타나거나, 또는 예를 들어 1개 초과의 키랄 중심 또는 1개 초과의 비대칭으로 인해, 또는 Z/E (또는 시스-트랜스) 이성체 (부분입체이성질체)을 가능케하는 고리 또는 이중 결합으로 인해 1개 초과의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 2개 이상의 이성질체의 혼합물, 예컨대 거울상이성질체의 혼합물, 특히 라세미체 뿐만 아니라, 바람직하게는 정제된 이성질체, 특히 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체성 풍부 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 귀중한 약리적 특성을 가지며, 키나제, 특히 Tie-2 의존성 질환의 치료에서, 특히 예를 들어 하나 이상의 증식성 질환을 치료하기 위한 약물로서 유용하다.
용어 "치료" 또는 "요법" (특히, 티로신 단백질 키나제 의존성 질환 또는 장애에 있어)은 상기 질환, 특히 상기 언급된 질환의 예방적 또는 바람직하게는 치유적 (비제한적으로 고시적, 치유적(curing), 증상-경감, 증상-감소, 키나제-조절 및/또는 키나제-억제를 포함하는) 치료를 나타낸다.
온혈 동물 (또는 환자)은 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
후속적으로 또는 상기 용어 "사용"이 (화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 사용과 관련하여) 언급되는 경우에 (동사 또는 명사로서), 이는 (본원에서 상이하게 표시 또는 제시되지 않는 경우에) (달리 나타내지 않는다면) 본 발명의 임의의 하나 이상의 하기 실시양태를 각각 포함한다: 단백질 (특히 티로신, 보다 특히 Tie-2) 키나제 의존성 질환의 치료에 사용, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용, 단백질 키나제 의존성 및/또는 증식성 질환의 치료에 있어서 1종 이상의 화학식 I 화합물의 사용 방법, 상기 단백질 키나제 의존성 질환의 치료를 위한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 달리 나타내지 않는다면 경우에 따라 상기 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 있어서 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제. 구체적으로, 치료할 질환 및 따라서 화학식 I의 화합물을 "사용하기"에 바람직한 질환은 하기에서 언급되는 (특히 티로신) 단백질 키나제 의존성 (단지 "전적 의존성"만이 아니라 또한 "지지성"을 의미하는 "의존성") 질환, 특히 하기에서 언급되는 증식성 질환, 보다 특히 임의의 하나 이상의 상기 질환들 또는 Tie-2에 의존하는 다른 질환, 예를 들어 비정상적으로 고도로-발현되고, 구성적으로 활성화되고, 정상 및/또는 돌연변이된 Tie-2 키나제로부터 선택된다.
억제제 또는 Tie-2 키나제로서 화학식 I의 화합물의 (특히 중요하고 바람직한) 효능은 하기와 같이 입증될 수 있다.
Tie -2 수용체 자가인산화
Tie-2 수용체 자가인산화의 억제는 세포, 예컨대 인간 Tie-2 (SwissProt AccNo Q02763)를 영구히 발현하고, 6-웰 세포-배양 플레이트 중 완전 배양 배지 (10％ 소 태아 혈청 = FCS 함유)에 시딩되고, 이들이 약 90％의 전면생장을 나타낼 때까지 5％ CO2 하에 37 ℃에서 인큐베이션된 형질감염된 COS 세포 (ATCC 번호: CRL-1651)에서 시험관내 실험으로 확인할 수 있다. 이어서, 시험할 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1％ 소 혈청 알부민 함유) 중에 희석하여 세포에 첨가하였다. 대조군은 시험 화합물을 함유하지 않은 배지를 포함한다. 37 ℃에서 40분 동안 인큐베이션한 후에, 오르토 바나데이트를 첨가하여 최종 농도가 10 mM이 되게 하였다. 37 ℃에서 20분 동안 추가로 인큐베이션한 후에, 세포를 빙냉 PBS (포스페이트-완충 염수)로 2회 세척하고, 웰 당 100 ㎕ 용해 완충액 중에서 즉시 용해시켰다. 이어서, 용해물을 원심분리하여 세포핵을 제거하고, 시판하는 단백질 분석법 (바이오라드(BIORAD))을 이용하여 상등액의 단백질 농도를 측정하였다. 이어서, 용해물을 즉시 사용하거나, 필요에 따라 -20 ℃에 보관할 수 있다.
샌드위치 ELISA를 수행하여 Tie-2 인산화를 측정하였으며: Tie-2에 대한 모노클로날 항체 (예를 들어 항-Tie2 클론 AB33, 업스테이트(Upstate), 카탈로그 번 호 05-584 또는 필적하는 모노클로날 항체)를 흑색 ELISA 플레이트 (패커드(Packard)사의 옵티플레이트(OptiPlate)™ HTRF-96) 상에 2 μg/ml의 용액 0.1 ml를 사용하여 고정시켰다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 트윈(Tween) 20(등록상표) (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트, ICI/유니퀘마(Uniquema)) (PBST)를 함유한 포스페이트 완충 염수 중 3％ 탑블록(TopBlock(등록상표)) (쥬로(Juro), 카탈로그 번호 TB232010)을 사용하여 남아있는 유리 단백질-결합 부위를 포화시켰다. 이어서, 세포 용해물 (웰 당 단백질 100 μg)을 알칼리성 포스파타제 (자이메드(Zymed)사의 PY20:AP)와 커플링된 항포스포티로신 항체와 함께 상기 플레이트 중에 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. (플레이트를 다시 세척하고) 이어서 발광 AP 기질 [CDP-스타(Star), 직전에 사용 가능, 에머랄드(Emerald) II 함유; 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Bio시스템)]를 사용하여 항포스포티로신 항체의 포획 인산화 수용체와의 결합을 입증하였다. 발광을 패커드 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Packard Top Count Microplate Scintillation Counter)에서 측정하였다. 양성 대조군 (바나데이트로 자극됨)의 신호와 음성 대조군 (무자극)의 신호 간의 차는 최대 Tie-2 인산화 (= 100 ％)에 상응한다. 시험 물질의 활성을 최대 Tie-2 인산화의 억제율로 계산하고, 최대 억제율의 절반을 유도하는 물질의 농도를 IC50 (50％ 억제를 위한 억제 투여량)으로 정의하였다. 화학식 I의 화합물의 경우에, IC50 값이 0.0005 내지 5 μM, 예를 들어 보다 바람직하게는 0.001 내지 1 μM 범위임을 알아냈다.
KDR 자가인산화
KDR 단백질-티로신 키나제 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 하기와 같이 입증할 수 있다: VEGF-유도된 수용체 자가인산화의 억제를 세포, 예컨대 인간 VEGF-R2 수용체 (KDR)를 영구 발현하며 6-웰 세포-배양 플레이트 중 완전 배양 배지 (10％ 소 태아 혈청 = FCS 함유)에 시딩되고, 이들이 약 80％의 전면생장을 나타낼 때까지 5％ CO2 하에 37 ℃에서 인큐베이션된 형질감염된 CHO 세포에서 확인할 수 있다. 이어서, 시험할 화합물을 배양 배지 (FCS 무함유, 0.1％ 소 혈청 알부민 함유) 중에 희석하여 세포에 첨가하였다. 대조군은 시험 화합물을 함유하지 않은 배지를 포함한다. 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 재조합 VEGF를 첨가하자 최종 VEGF 농도가 20 ng/ml이었다. 37 ℃에서 5분의 기간 동안 추가로 인큐베이션한 후에, 세포를 빙냉 PBS (포스페이트-완충 염수)로 2회 세척하고, 웰 당 100 ㎕ 용해 완충액 중에서 즉시 용해시켰다. 이어서, 용해물을 원심분리하여 세포핵을 제거하고, 시판하는 단백질 분석법 (바이오라드)을 이용하여 상등액의 단백질 농도를 측정하였다. 이어서, 용해물을 즉시 사용하거나, 필요에 따라 -20 ℃에 보관할 수 있다.
CDK1; B-RAF 및 IGF에 대해 당업계에 공지된 시험관내 분석법을 이용하여 우수한 선택성을 또한 밝혀낼 수 있다. 결과는 Tie-2 키나제에 대한 매우 특이적 억제능을 갖는 화학식 I의 화합물의 이로운 선택성 프로파일을 나타냈으며, 여기서 선택성은 반드시 Tie-2 키나제만이 이롭고 제약상 적절한 정도로 억제되는 것을 의 미하지 않는다.
종양 성장의 억제제로서 화학식 I의 화합물의 효능을 하기와 같이 입증할 수 있다:
예를 들어, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 실시예 1의 화합물이 VEGF-매개된 혈관형성을 억제하는지를 생체내에서 시험하기 위하여, 마우스의 성장 인자 임플란트 모델에서 VEGF에 의해 유도된 혈관형성 반응에 대한 상기 화합물의 효능을 시험하였다: 성장 인자 (2 μg/ml 인간 VEGF) 함유 또는 무함유의 헤파린 (20 유닛/ml)을 함유한 0.8 ％ w/v 아가로 다공성 테플론(Teflon) 챔버 (용적 0.5 mL)를 충전하고, 이를 C57/C6 마우스의 후측부 상에 피하 임플란트하였다. 챔버 임플란트한 날에 마우스를 시험 화합물 (예, 25, 50 또는 100 mg/kg, 경구로 1일 1회) 또는 비히클로 처치하여 이후 4일 동안 지속하였다. 처치 마지막에 마우스를 살생시키고, 챔버를 제거하였다. 챔버 주위에 성장한 혈관경 조직을 조심스럽게 제거하여 무게를 측량하고, 조직의 헤모글로빈 함량을 측정함으로써 혈액 함량을 평가하였다 (다라브킨스(Drabkins) 방법; 독일 다이센호펜 소재의 시그마사). 상기 성장 인자가 챔버 주위에 성장한 상기 조직 (조직학적으로 섬유모세포 및 소혈관을 함유하는 것을 특징으로 함)의 무게 및 혈액 함량에 있어 투여량-의존성 증가를 유도하며, 이러한 반응이 VEGF를 특이적으로 중화시키는 항체에 의해 차단된다는 것은 예전에 제시되었다 (문헌 [Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000)]; 및 [Schlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)] 참조). 상기 모델을 이용하여, 화학식 I의 화합물을, 예를 들어 1 kg 및 1일 당 10 내지 100 mg의 범위로 적용하는 투여량으로, 경구 투여한 경우에 억제됨을 볼 수 있다.
혈관형성이 발생하는 부위에서 상향 조절되는 Tie-2 길항제 안지오포이에틴-2 발현의 고도 발현의 관점에서, 이러한 결과는 놀랍다. 또한, VEGF가 생체내 모델에서 혈관형성을 자극하는데 사용되지만, 선택성 Tie-2 억제제는 혈관형성을 충분히 억제시킨다. 여태까지는, VEGF-유도 혈관형성이 VEGF 수용체보다 내피 세포 수용체를 차단하는 특이적 억제제에 의해 오로지 억제될 수 있는지가 명확하지 않았다.
본 발명의 바람직한 지각에서, 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있는 단백질 (바람직하게는 티로신) 키나제, 특히 Tie-2의 활성에 의존하는 질환 또는 장애는 과다증식성 상태, 예컨대 하나 이상의 백혈병, 과다형성, 섬유증 (특히 폐 섬유증, 또는 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관형성, 건선, 아테롬성 동맥 경화증 및 혈관 내 평활근 증식, 예컨대 혈관성형술에 따른 협착증 또는 재협착증을 비롯한 하나 이상의 증식성 질환 (부적합한 Tie-2의 활성에 의존하는 질환을 의미함)이다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 혈전증 및/또는 피부경화증의 치료에 사용할 수 있다.
예를 들어 포유동물 암종의 경우에, 특히 상피 형질의 신생물을 비롯한 종양 또는 암 질환으로부터 선택되는 증식성 장애 (특히, (예를 들어 부적합한) Tie-2 활성에 의존함), 특히 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양 또는 암 질환, 보다 바람직하게는 고형 종양, 예를 들어 뇌 암종, 신장 암종, 간 암종, 부신 암종, 방 광 암종, 유방 암종, 위 암종 (특히, 위 종양), 난소 암종, 결장 암종, 직장 암종, 전립선 암종, 췌장 암종, 폐 암종 (예, 소세포 또는 대세포 폐 암종), 질 암종, 갑상선 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 경부 및 두부 종양, 예를 들어 경부 및 두부 편평 세포 암종; 표피 과다증식 (암 제외), 특히 건선; 전립선 과다형성; 또는 백혈병에 대한 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 사용은 종양을 감퇴시키고, 종양 전이의 형성 및 (또한, 미세)전이의 성장을 방지할 수 있다.
혈관형성은 최대 직경 약 1 내지 2 mm 초과로 성장하는 종양에 대해 절대적인 필수 조건으로 간주되며; 상기 제한값 이하에서는, 산소 및 영양분이 확산에 의해 종양 세포에 공급될 수 있다. 이와 같이, 그들의 기원 또는 원인에 관계없이 모든 종양은 이들이 특정 크기에 도달한 후에는 이들의 성장을 위해 혈관형성에 의존한다. 세가지 주요 메카니즘이 종양에 대한 혈관형성 억제제의 활성에 있어서 중요한 역할을 한다: 1) 혈관, 특히 모세혈관의 무혈관성 정지 종양으로의 성장 억제 (세포자멸과 증식 사이에서 달성된 균형으로 인하여 순 종양 성장이 없는 결과가 됨); 2) 종양으로 및 종양으로부터의 혈류 부재로 인하여 종양 세포 이동 방지; 및 3) 내피 세포 증식의 억제, 따라서 통상 혈관을 라이닝하는 내피 세포에 의해 주변 조직에 발휘되는 측분비(paracrine) 성장-자극 효과 방지.
Tie-2 키나제를 억제하여 혈관형성을 조절할 수 있는 화학식 I 화합물의 능력과 관련하여, 화학식 I의 화합물은 특히 Tie-2 키나제의 부적합한 활성, 특히 그 의 과발현에 관련된 질환 또는 장애에 대해 사용하기에 적합하다. 상기 질환 중에서, 특히 (예, 허혈성) 망막병증, (예, 노화 관련) 황반 변성, 건선, 비만증, 혈관모세포종, 혈관종, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 또는 류마티스성 염증성 질환, 특히 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 또는 다른 만성 염증성 장애, 예컨대 만성 천식, 동맥 또는 이식-후 아테롬성 동맥 경화증, 자궁내막증, 및 특히 신생물성 질환, 예를 들어 소위 고형 종양 (특히 위장관암, 췌장암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 폐암, 뇌암, 흑색종, 카포시(Kaposi) 육종, 두부 및 경부 편평 세포 암종, 악성 흉막 중피종, 림프종 또는 다발성 골수종) 및 추가의 액상 종양 (예, 백혈병)이 특히 중요하다.
지속성 혈관형성, 예컨대 재협착증, 예를 들어 스텐트-유도된 재협착증; 크론병; 호지킨병; 안구 질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신병증; 염증성 장 질환; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관병증성 증후군; (예, 만성) 이식 거부 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간 경화증; 혈관간 세포-증식성 질환; 신경 조직 손상에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에; 벌룬 카테터 치료 후에 혈관의 재폐색을 억제시키기 위해, 혈관 보철 장치 내에 사용하기에, 또는 혈관 개방 유지를 위한 기계적 장치, 예컨대 스텐트를 삽입한 후에, 면역 억제제로서, 흉터가 남지 않는 상처 치유의 보조제로서, 및 노화 반점 및 접촉성 피부염을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 특히 사용한다.
바람직하게는, 본 발명은 본원에 언급된 고형 종양의 치료에 있어 화학식 I 의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염의 사용에 관한 것이다.
제조 방법
화학식 I의 화합물을 다른 화합물에 대하여 당업계에 대체로 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있어서 화학식 I의 신규 화합물의 경우에 제조 방법은 유사 방법으로서 바람직하게는 화학식 II의 이소시아네이트 화합물을 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시키고,
경우에 따라, 수득가능한 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환하고/하거나, 수득가능한 화학식 I 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환하고/하거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환하고/하거나 수득가능한 화학식 I 화합물의 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리함으로써 (여기서, 임의의 출발 물질에서 반응에 참여하지 않은 관능기는 보호된 형태로 존재할 수 있고, 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있음) 신규하다.
Figure 112007049841423-PCT00002
Figure 112007049841423-PCT00003
식 중에서,
R1, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, Ar, n, m 및 p는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물과의 반응은 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 또는 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸에테르, 또는 이들의 혼합물 중에, 바람직하게는 -10 내지 60 ℃, 예를 들어 15 내지 45 ℃의 온도에서 수행한다.
임의적 반응 및 전환
화학식 I의 화합물, 또는 선행 절차 중 임의의 하나에 따라 바로 수득되거나 또는 구체적으로 언급되지 않았다 하더라도 후속적으로 전환을 위한 출발 물질로서 포함된 새로운 보호기를 도입한 후에 수득된 그의 보호된 형태는, 후속 보호기 제거를 요하는 공지된 절차에 따라 상이한 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어, 할로겐 또는 다른 잠재성 이탈기, 예컨대 C1-C7-알킬술포닐, (C1-C7-알킬 또는 비치환된)-페닐술포닐은, 아미노로 환원될 수 있는 아지도 기로 전환할 수 있으며; 따라서, 예를 들어
R1이 아미노이고, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, Y, Ar, m, n 및 o가 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성의 경우, 화학식 I의 화합물의 R1의 위치에서 상응하는 할로 또는 다른 이탈기를 (바람직하게는 알칼리) 금속 아지드, 예를 들어 나트륨 아지드와 적절한 용매, 예를 들어 N,N-디-C1-C7-알킬-C1-C7-알카노일아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에 통상적인 온도, 예를 들어 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예를 들어 20 내지 75 ℃에서 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있으며, 이어서 이를 환원하여 R1이 NH2인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 환원은 바람직하게는 숯과 같은 담체 물질 상에 바람직하게 존재할 수 있는 귀금속 촉매, 예를 들어 팔라듐, 로듐 등의 존재하 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에 통상적인 온도, 예를 들어 -10 내지 60 ℃, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 수소를 사용하여 수소화시켜 수행한다.
Figure 112007049841423-PCT00004
식 중에서,
R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, Y, Ar, m, n 및 o는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
할로겐 또는 다른 잠재성 이탈기, 예컨대 C1-C7-알킬술포닐, (C1-C7-알킬 또는 비치환된)-페닐술포닐가 존재하는 화학식 I의 화합물에서, 이들은 상응하는 아민과 반응시켜 치환된 아미노로 전환될 수 있으며; 따라서 R1이 치환된 아미노이고, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, Y, Ar, m, n 및 o가 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성의 경우, 상기 전환은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아미노 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 바람직하게는 통상적인 조건하, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올 중에, 통상적인 온도, 예를 들어 -10 내지 50 ℃에서 수행한다.
Figure 112007049841423-PCT00005
Ra-NH-Rb
식 중에서,
L은 이탈기이고,
R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, Y, Ar, m, n 및 o는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고,
각각의 Ra 및 Rb는 화학식 I의 화합물의 치환된 아미노에 대하여 정의된 바와 같은 아미노 치환체이되, 단 Ra 및 Rb 중 하나 이하는 수소일 수 있다.
상이한 화학식 I의 화합물의 유사 전환에 이용할 수 있는 적절한 반응 조건을 실시예에서 알 수 있다.
하나 이상의 염-형성기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 화학식 I 화합물의 염은 예를 들어 상기 화합물을 금속 화합물 (예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염)로 처리하거나, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물 (예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)로 처리하거나, 상응하는 칼슘 화합물로 처리하거나, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리하여 형성될 수 있으며, 화학양론적 양 또는 단지 약간 초과량의 염-형성제를 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 상기 화합물을 처리하여 수득한다. 산 및 염기성 염-형성기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유한 화학식 I 화합물의 내부 염은 예를 들어 산 부가 염과 같은 염을 예를 들어 약염기로 또는 이온 교환제로 처리하여 등전점으로 중화 시켜 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환할 수 있으며; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리하여 전환되고, 산 부가 염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리하여 전환될 수 있다. 두가지 경우에서, 적합한 이온 교환제를 사용할 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물을 자체로 공지된 방식으로 적절한 분리 방법에 의해 이들의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화법, 크로마토그래피, 용매 분배법 및 유사 절차에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 중 하나의 수준에서, 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 수행할 수 있다. 거울상이성질체를 부분입체이성질체 염 형성을 통해, 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄산과의 염 형성에 의해, 또는 키랄 리간드를 함유한 크로마토그래피 기질을 이용하는 HPLC와 같은 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물을 후처리하고/하거나 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재-) 결정화법 등을 이용하여 정제할 수 있다.
출발 물질
화학식 I의 화합물을 위한 중간체를 비롯한 출발 물질, 예컨대 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을, 예를 들어 당업계에 공지된 방법에 따라, 실시예에 기재되는 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있고/있거나 이들은 공지되어 있거나 입수할 수 있다.
출발 물질 및 중간체, 및 이들의 합성법의 하기의 기재에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, Ar, Y, Z1, Z2, m, n 및 p는 달리 직접적으로 또는 본원에 나타나지 않았다면 상기에 또는 대표적인 출발 물질 또는 중간체에 대한 실시예에 주어진 의미를 갖는다. 구체적으로 언급되지 않았더라도 관능기를 보호하기 위해 보호기를 도입하고 적절한 단계에서 제거할 수 있으며, 이러한 반응은 상응하는 반응 단계 또는 단계들에서 필요하지 않으며, 보호기 사용, 보호기의 도입 및 제거 방법은 상기 또는 하기에 기재, 예를 들어 문헌 "General Process Conditions"에 언급되는 바와 같다. 당업자는 어떤 보호기가 유용하거나 필요한지 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 아미노 화합물을 적절한 용매, 예컨대 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 및/또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중 예를 들어 포스겐의 존재하에 -25 ℃ 내지 반응 화합물의 증류 온도, 예를 들어 약 110 ℃ 이하에서 전환시켜 상응하는 화학식 II의 이소시아네이트를 수득함으로써 얻을 수 있다.
Figure 112007049841423-PCT00006
화학식 VII의 화합물은, 예를 들어 화학식 VII에서 아미노기 대신에 니트로기를 갖는 상응하는 화합물로부터 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 및/또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중 적절한 전이 금속 촉매, 예컨대 라니(Raney)-Ni 또는 라니-Co 하에 0 내지 50 ℃의 온도, 예를 들어 실온에서 수소화에 의해 환원시켜 수득한다.
Y가 옥시, 이미노 또는 티오인 니트로 화합물은, 예를 들어 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 적절한 용매, 예를 들어 물 및/또는 케톤, 예컨대 아세톤의 존재하 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨의 부재 또는 존재하에 예를 들어 30 내지 70 ℃의 온도에서 반응시켜 수득한다.
Figure 112007049841423-PCT00007
Figure 112007049841423-PCT00008
식 중에서,
LG는 이탈기, 예를 들어 할로, 예컨대 클로로 또는 브로모이고
Y는 옥시, 티오 또는 이미노이다.
비치환되거나 치환된 알킬이며 화학식 III의 피라졸 고리의 위치 5에서 결합된 1개의 R5 (p = 1)가 존재하는 화학식 III의 화합물은, 예를 들어 화학식 X의 니트릴 화합물을 화학식 XI의 히드라진 화합물과 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 탄 화수소, 예를 들어 톨루엔 중에, 예를 들어 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
R5-C(=O)-CH2-CN
R6-NH-NH2
식 중에서,
R5는 상기에서 정의된 바와 같고,
R6은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
R6이 카르복실 (-COOH)기를 함유한 헤테로시클릴 또는 아릴인 화학식 III의 화합물은 먼저 상응하는 N-일치환된- N,N-이치환된 아민 (3급 질소 염기를 첨가하거나 첨가하지 않으면서)과 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란의 존재하, 커플링제, 예컨대 N-(3-디메틸-아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 디히드로클로라이드의 존재하에서 반응시킴으로써 카르복실기 대신에 N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 카르바모일기가 존재하는 상응하는 화학식 III의 출발 물질로 전환할 수 있다. R6이 N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 아미노메틸 치환체를 갖는 헤테로시클릴 또는 아릴인 화학식 III의 출발 물질의 합성의 경우, 상기에 언급한 N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 카르바모일 내의 카로보닐기를 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에, 예를 들어 0 내지 50 ℃ 온도, 예를 들어 실온에서 보란으로 환원시켜 메틸렌 기로 환원시킬 수 있다. 다른 출발 물질은 당업게에 공지되어 있고, 상업적으로 입수할 수 있고/있거나, 표준 절차에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 방법에 의해 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
일반적인 제조 조건
다음은 상기 및 하기에 언급된 모든 방법에 일반적으로 적용되지만, 상기 또는 하기에 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다:
상기 및 하기에 언급된 임의의 반응에서, 경우에 따라 구체적으로 언급하지 않았다 하더라도 보호기를 사용하여 제시된 반응에 참여하는 것으로 의도되지 않은 관능기를 보호할 수 있으며, 보호기를 도입하고/하거나 적절하거나 바람직한 단계에서 제거할 수 있다. 따라서, 보호기의 사용을 포함하는 반응은 보호 및/또는 탈보호의 특정 언급없는 반응이 본 명세서에 기재되는 경우라도 가능한 포함된다.
본 개시의 범위 내에서, 달리 본원에 나타내지 않았다면 단지 화학식 I의 특정 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"로 명명한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 보호기 제거를 위한 적절한 반응이 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Method of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은 이들이 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 또한 생리 조건 하에서 (예, 효소적 분해에 의해) 용이하게 제거될 수 있다 (즉, 바람직하지 않은 부반응이 일어나지 않음)는 것이다.
모든 상기-언급된 공정 단계는 자체로 공지된 반응 조건, 바람직하게는 반응 특성 및/또는 반응물에 따라 구체적으로 언급된 조건하에서 용매 또는 희석제의 부재 중에 또는 통상적으로 바람직하게는 사용하는 반응물에 대해 불활성이면서 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 존재하에, 촉매, 응축제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에, 예를 들어 H+ 형태 중에, 감온, 상온 또는 승온, 예를 들어 약 -100 ℃ 내지 약 19O ℃, 바람직하게는 약 -8O ℃ 내지 약 15O ℃, 예를 들어 -80 내지 -6O ℃, 실온, -20 내지 40 ℃ 또는 환류 온도의 온도 범위에서, 대기압하에 또는 밀폐 용기 내에, 경우에 따라 압력하에, 및/또는 불활성 분위기하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기하에서 수 행할 수 있다.
특정 반응에 적합한 용매로부터 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급된 것, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액상 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함할 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에 사용할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재-) 결정화법, 증류법 (상압 또는 감압하에서), 스팀 증류법 등을 이용하여 후처리하고/하거나 정제할 수 있다.
본 발명은 또한 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 반응 조건하에서 형성하거나 유도체 형태, 예를 들어 보호된 형태, 또는 염 형태로 사용하거나, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물을 공정 조건하에서 제 조하여 추가로 계 내에서 처리하는 공정에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서, 바람직하게는 바람직한 것으로 기재된 화학식 I의 화합물을 생성하는 출발 물질이 사용된다. 실시예에 언급되는 조건과 동일하거나 유사한 조건이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태:
하기 바람직한 실시양태 및 보다 일반적인 범위의 상기 및 하기 실시양태에서, 임의의 하나 이상 또는 모든 일반적인 표현은 상기 및 하기에 제공된 상응하는 보다 구체적인 정의에 의해 대체되어 보다 더 강력하게 바람직한 본 발명의 실시양태를 제공할 수 있다.
본 발명은 바람직하게는
R1이 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알콕시카르보닐아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬아미노, 임의로 C1-C7-알킬-치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬아미노, 임의로 C1-C7-알킬-치환된 모르폴리닐-C1-C7-알킬아미노, 임의로 C1-C7-알킬-치환된 피페라지닐-C1-C7-알킬아미노 및 임의로 C1-C7-알킬-치환된 피페리디닐-C1-C7-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 C1-C7-알킬 또는 수소이고;
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3 및 R4가, 서로 독립적으로, 수소, C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬-카르바모일, 술포, 술파모일 또는 시아노이고;
R5가 C1-C7-알킬, 페닐, 푸릴 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
R6이 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시카르보닐, 벤질옥시, 시아노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, N-(N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-N-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-카르보닐, 피페리디노-카르보닐, 모르폴리노카르보닐, N-C1-C7-알킬-피페라지노-카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환된 피롤리디노-카르보닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이 하의 치환체로 치환된 페닐이고;
X1 및 X3이 CH이고 X2가 N이고;
Y가 이미노 (-NH-), 티오 (-S-) 또는 옥시 (-O-)이고;
Ar이 페닐렌이고;
Z1 및 Z2 중 하나가 N이고, 다른 하나가 CH인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는
R1이 아미노, 메틸아미노, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노, (피롤리딘-1-일)-에틸아미노, (모르폴린-4-일)-에틸아미노, (모르폴린-4-일)-프로필아미노, 2-(N,N-디메틸-아미노)-에틸아미노, (4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노, (2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노, (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노, (1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸아미노, 카르밤산 메틸에스테르 및 2-메톡시 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소이고;
n이 0이고;
m이 0 또는 1이고;
p가 1이고;
R4가 수소, 메톡시 또는 플루오로이고;
R5가 화학식 I의 피라졸릴 고리의 위치 5에서 결합된 tert-부틸이고;
R6이 비치환되거나, 또는 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸-술포닐, 메톡시-에톡시-메톡시, 메톡시카르보닐, 벤질옥시, 시아노, N,N-디메틸아미노메틸, N-(N',N'-디메틸아미노프로필)-N-메틸-아미노메틸, 모르폴리노메틸, 4-메틸-피페라지노메틸, N,N-디메틸-아미노-피롤리디노-메틸, 모르폴리노카르보닐, 4-메틸- 또는 4-이소프로필-피페라지노카르보닐, N,N-디메틸-아미노-피롤리디노-카르보닐, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이고;
X1 및 X3이 CH이고 X2가 N이고;
Y가 옥시 (-O-)이고;
Ar이 1,4-페닐렌이고;
Z1이 CH이고;
Z2가 N인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 바람직하게는
R1이 아미노, C1-C7-알카노일아미노, 모노- 또는 디-[C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬]-아미노 또는 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 또는 (결합 질소가 고리의 일부를 형성하는 경우) 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-치환되거나 비치환된 피롤리디노 또는 치환된 아미노, 특히 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노이고;
R2가 C1-C7-알킬 또는 바람직하게는 수소이고;
n이 0 또는 1이고;
m이 O 또는 1이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3 및 R4가, 서로 독립적으로, C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬-카르바모일, 술포, 술파모일 또는 시아노이고;
R5가 R3 및 R4에 대해 언급된 기로부터 선택되거나, 페닐, 나프틸 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
R6이 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 이소프로필, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 모 노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-카르보닐, 피페리디노-카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, N-C1-C7-알킬-피페라지노-카르보닐, N-모노- 또는 N,N-이-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-카르보닐, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
X1 및 X3이 CH이고, X2가 CH 또는 N이고;
Y가 이미노 (-NH-), 티오 (-S-) 또는 바람직하게는 옥시 (-O-)이고;
Ar이 페닐렌, 특히 1,4-페닐렌이고; Z1 및 Z2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CH인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 바람직하게는
R1이 아미노 또는 메틸아미노이고;
R2가 수소이고;
n이 O이고;
m이 0 또는 1이고;
p가 1이고;
R4가 메톡시이고;
R5가 분지된 C1-C7-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이며, 바람직하게는 화학식 I의 피라졸릴 고리의 위치 5에서 결합되고;
R6이 비치환되거나, 또는 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N-(N',N'-디메틸아미노프로필)-N-메틸-아미노메틸, 모르폴리노메틸, 4-메틸-피페라지노메틸, N,N-디메틸-아미노-피롤리디노-메틸, 모르폴리노메틸, 4-메틸- 또는 4-이소프로필-피페라지노메틸, N,N-디메틸-아미노-피롤리디노-메틸 및 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이고;
X1 및 X3이 CH이고, X2가 N이고;
Y가 옥시 (-O-)이고;
Ar이 1,4-페닐렌이고;
Z1 및 Z2 중 하나가 N이고, 다른 하나가 CH인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용 도에 관한 것이다.
본원의 하기 "실시예" 또는 "이의 용도"하에 예시되는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 그의 염이 가장 바람직하다.
제약 조성물
본 발명은 (바람직하게는 신규한) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 치유적 (본 발명의 보다 광범위한 국면에서 또한 예방적) 치료에 있어서 그의 용도 또는 부적합한 단백질 (특히 Tie-2) 키나제 활성에 의존하는 질환 또는 장애, 특히 바람직한 상기 언급된 장애 또는 질환의 치료 방법, 상기 용도를 위한 화합물, 제약 제제 및 제조, 특히 상기 용도를 위한 화합물에 관한 것이다. 보다 일반적으로, 제약 제제는 화학식 I의 화합물의 경우에 유용하다.
본 발명의 약리상 허용되는 화합물은 예를 들어 활성 성분으로서 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염을, 1종 이상의 무기 또는 유기, 고상 또는 액상, 제약상 허용되는 담체 (담체 물질)와 함께 또는 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조를 위해 존재하거나 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 (특히 Tie-2) 키나제 활성의 억제에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 억제에 반응하는 질환을 치료 (이는, 본 발명의 광범위한 국면에서, 또한 질환의 예방을 포함)하기 위한 온혈 동물, 특히 인간 (또는 온혈 동물, 특히 인간으로부터 유래된 세포 또는 세포주, 예를 들어 림프구)에 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 유효 투여량의 약리 활성 성분을 단독으로 또는 충분량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (특히 인간)의 장내, 예컨대 비내, 직장내 또는 경구, 또는 비경구, 예컨대 근육내 또는 정맥내 투여하기 위한 것이다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 개별 약동학 데이타, 치료될 질환 및 투여 방식에 따른다.
본 발명은 예방적 유효량 또는 특히 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염을, 특히 단백질 (특히 Tie-2) 키나제의 부적합한 활성에 의존하는 질환 중 하나 때문에 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 (특히 Tie-2) 키나제의 부적합한 활성에 의존하는 질환의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
약 70 kg 체중의 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 투여량은 바람직하게는 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1회 내지 3회의 단일 투여량으로 나눈, 1명 당 1일에 약 3 mg 내지 약 10 g, 보다 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg이다. 통상적으로, 어린이들은 성인 투여량의 절반을 투여한다.
제약 조성물은 활성 성분 약 1％ 내지 약 95％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 90％를 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 단일 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐제 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제 방법으로 제조된다.
활성 성분의 용액 및 또한 현탁액, 및 특히 등장성 수용액 또는 등장성 현탁액은 바람직하게는, 가능하다면, 이들을 사용 직전에 제조하기 위해 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우로 사용한다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 포함할 수 있고, 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 방법으로 제조한다. 상기 용액 또는 현탁액은 증점 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 주사 목적을 위해 오일 성분으로서 통상적인 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 포함한다. 이들은 산 성분으로 탄소 원자수 8 내지 22, 특히 12 내지 22의 장쇄 지방산, 예를 들어 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에룩산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하는 액상 지방산 에스테르로 언급될 수 있으며 경우에 따라 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔을 첨가한다. 상기 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 가지며, 모노- 또는 폴리-히드록시, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-히드록시 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 그의 이성질체, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르의 예로는 하기의 것들이 언급된다: 에틸 올레에이 트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라부라필(Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 파리 가테포쎄), "미글룔(Miglyol) 812" (C8 내지 C12의 쇄 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드, 독일 휠스 아게(Huels AG)), 특히 식물성 오일, 예컨대 면실유, 아몬드 오일, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유 및 땅콩 오일.
주사 또는 주입 조성물은 멸균 조건하에서 통상적인 방식으로 제조된다. 조성물을 앰플 또는 바이알에 도입하고 용기를 밀봉하는 것에도 동일한 방식이 적용된다.
경구 투여용 제약 조성물은 활성 성분을 고상 담체와 합하고, 경우에 따라 생성된 혼합물을 과립화하고, 경우에 따라 적절한 부형제를 첨가한 후에 혼합물을 정제, 당의정 코어 또는 캡슐제로 가공함으로써 수득할 수 있다. 이들을 플라스틱 담체에 혼입하여 활성 성분을 예정량으로 확산시키거나 방출시키는 것이 또한 가능하다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 결합제, 예컨대 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 경우에 따라, 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 및/또는 카르복시-메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이다. 부형제는 특 히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실릭산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는 임의로 적합한 장용 피복이 제공되며, 그 중에서도 아라비아검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축 당 용액 또는 적합한 유기 용매 중 코팅 용액, 또는 장용 피복의 제조의 경우 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 에틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 캡슐제는 젤라틴으로 만든 무수-충전된 캡슐제 및 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질 밀봉 캡슐제이다. 무수-충전된 캡슐제는 활성 성분을 과립 형태로, 예를 들어 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 유동화제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 경우에 따라 안정화제와 함께 포함한다. 연질 캡슐제에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 오일성 부형제, 예컨대 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시키거나 현탁시키며, 안정화제 및/또는 항균제를 또한 첨가하는 것도 가능하다. 예를 들어, 식별을 위해 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅물 또는 캡슐제 케이싱에 첨가할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식제와 조합하여 유리하게 사용할 수 있다. 이러한 항증식제는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제 제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가로 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 억제시키는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물 반응 조절제; 항증식성 항체; 헵파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액암 치료에 사용하는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물; Hsp90 억제제; 및 테모졸로미드 (테모달TEMODAL(등록상표))을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 상품명 아로마신(AROMASIN)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 상품명 렌타론(LENTARON)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 상품명 아페마(AFEMA)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 상품명 아리미덱스(ARIMIDEX)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 상품명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 상품명 오리메텐(ORIMETEN)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 상품명 놀바덱스(NOLVADEX)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상품명 에비스타(EVISTA)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화할 수 있거나, 예를 들어 상품명 파슬로덱스(FASLODEX)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제시킬 수 있는 임의의 물질을 나타내며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화할 수 있는 비칼루트아미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 상품명 졸라덱스(ZOLADEX)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리토테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A1)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이리토테칸은 예를 들어 상품명 캄프토사르(CAMPTOSAR)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 상품명 히캄틴(HYCAMTIN)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX)를 포함함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 에토포시드는 예를 들어 상품명 에토포포스(ETOPOPHOS)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 상품명 VM 26-브리스톨(BRISTOL)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 상품명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(아드리아마이신)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 상품명 파르모루비신(FARMORUBICIN)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 상품명 상품명 자베도스(ZAVEDOS)하로 판매되는 바와 같은 형태 로 투여할 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 상품명 상품명 노반트론(NOVANTRON)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다.
용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화제, 미세소관 탈안정화제 및 마이크로투블린 중합 억제제를 나타내며, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 파클리탁셀은 예를 들어 상품명 탁솔(TAXOL)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 상품명 탁소테레(TAXOTERE)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상품명 빈블라스틴(VINBLASTIN) R.P.하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상품명 파르미스틴(FARMISTIN)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, 에포틸론 유도체는 WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 것들을 포함한다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬화제"는 시클로포스프아미드, 이포스프아미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 시클로포스프아미드는 예를 들어 상품명 시클로스틴(CYCLOSTIN)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 이포스프아미드는 예를 들어 상품명 홀록산(HOLOXAN)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제시키고, 항증식성 활성을 보유한 화합물을 나타낸다. 이들은 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 제약상 허용되는 그의 염을 포함한다. 이는 추가로 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물질"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 상품명 크셀로다(XELODA)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 상품명 겜자르(GEMZAR)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어 상품명 헤르셉틴(HERCEPTIN)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있는 모노클로날 항체 트라스투주마브가 또한 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 상품명 카르보플라트(CARBOPLAT)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 상품명 엘록사틴(ELOXATIN)하로 판 매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관형성 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제시키는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브, SU101, SU6668, 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 1 (IGF-1R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 특히 IGF-1 R 수용체를 억제시키는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물;
f) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물;
g) c-Kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 족의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제시키는 화합물, 예를 들어 이마티니브;
h) c-Abl 족의 일원 및 이들의 유전자-융합 생성물 (예, BCR-Abl 키나제)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예컨대 c-Abl 족 일원 및 이들의 유전자-융합 생성물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 파케다비스(ParkeDavis)의 이마티니브; PD180970; AG957; NSC 680410; 또는 PD173955;
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 족의 일원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK의 일원 및 Ras/MAPK 족 일원, 또는 PI(3) 키나제 족 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 족, 및/또는 시클린-의존성 키나제 족 (CDK)의 일원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가 화합물의 예는 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브료스타틴(Bryostatin) 1, 페리포신(Perifosine)을 포함; 일모포신(llmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제);
j) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예컨대 이마티니브 메실레이트 (GLIVEC/GLEEVEC) 또는 티르포스틴. 티르 포스틴는 바람직하게는 저 분자량 (Mr < 1500) 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 화합물의 이-기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스핀 A23/RG-50810로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임; AG 99; 티르포스핀(Tyrphostin) AG 213; 티르포스핀 AG 1748; 티르포스핀 AG 490; 티르포스핀 B44; 티르포스핀 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스핀 AG 555; AG 494; 티르포스핀 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴);
k) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 족 (호모- 또는 헤테로이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 족의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 일원을 억제시키는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4, 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이며, 특히 WO 97/02266에 일반적으로 및 특정적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983에 일반적으로 및 특정적으로 개시된 화합물, 및 특히 WO 96/30347 (예, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예, 화합물 ZM105180)에 일반적으로 및 특정적으로 개시 된 화합물; 예를 들어, 트라스투주마브 (헤르페틴R(HerpetinR)), 세툭시마브, 이레사(Iressa), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; 및
l) 혈관 내피 성장 인자-수용체 (VEGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예컨대 PTK-787 또는 아베스틴(Avastin).
추가로 항-혈관형성 화합물은 이들의 활성에 대한 또 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제에 관련되지 않은 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470 또는 RAD001을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레틴산, α-γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트 산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (CELEBREX), 로페콕시브 (VIOXX), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐-아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제시키고, 항 증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파문(Rapamune(등록상표))), 에베롤리무스 (세르티산(Certican™)), CCI-779 및 ABT578을 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 젤레드론산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어 상품명 디드로넬(DIDRONEL)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 상품명 보네포스(BONEFOS)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 상품명 셀리드(SKELID)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어 상품명 아레디아(AREDIA™)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 상품명 포사막스(FOSAMAX)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 상품명 본드라나트(BONDRANAT)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 상품명 아크토넬(ACTONEL)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다. "젤레드론산"은 예를 들어 상품명 조메타(ZOMETA)하로 판매되는 바와 같은 형태로 투여할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "헵파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "생물 반응 조절제"는 림포킨 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "Ras 종양원성 이소형의 억제제", 예를 들 어 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물, 예를 들어 "파메실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체, 예를 들어 텔로메스타틴을 억제시키는 화합물이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물은 예를 들어 벵아미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물은 예를 들어 PS-341 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP 억제제")는 콜라겐 펩티드유사작용 및 비펩티드유사작용 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드유사작용 억제제 바티메스타트 및 그의 경구 생체이용가능성 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또 는 AAJ996을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "혈액암 치료에 사용한 작용제"는 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 알크 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제시키는 화합물"은 Flt-3, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518을 억제시키는 특히 화합물, 단백질 또는 항체이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 억제시키는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해시키거나, 표적화하거나, 감소시키거나, 억제시키는 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 억제시키는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제시키는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어,17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주마브 (헤르셉틴(Herceptin™)), 트라스투주마브-DM1, 에를로티니브 (타르세바(Tarceva™)), 베바시주마브 (아바스틴(Avastin™)), 리툭시마브 (리툭산(Rituxan(등록상표))), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 항체는, 예를 들어 2개 이상의 무손상 항체, 및 이들이 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편으로부터 형성된 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이성 항체를 의미한다.
급성 골수 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 치료법, 특히 AML의 치료에 사용되는 치료법과 조합하여 사용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 함께 투여할 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 식별되는 활성 제제의 구조는 표준 목록서 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 최신판 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이턴트 인터내셔날 (예, IMS 월드 퍼블리케이션(World Publications))로부터 알 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 상기 언급된 화합물은 선행 기술 문헌, 예컨대 상기 언급된 문헌에 기재된 바와 같이 제조하여 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 공지된 치유적 방법, 예를 들어 호르몬 투여 또는 특히 방사선과 조합하여 사용하여 이롭게 할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 특히 방사선민감제로서, 특히 방사선요법에 대해 불량 한 민감성을 나타내는 종양 치료를 위해 사용할 수 있다.
"조합"은 단일 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너를 동시에 또는 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내도록 하는 시간 차 내에서 분리하여, 또는 임의의 이들의 조합을 나타내는 투여 스케줄을 이용하여 독립적으로 투여할 수 있는 복합 투여용 파트 키트를 의미한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시를 제공한다. 온도는 섭씨로 측정하였다. 달리 나타내지 않는다면, 반응은 N2-분위기하에 실온에서 수행하였다. 각 물질이 이동한 거리 대 용출물 프론트가 이동한 거리의 비율을 나타내는 Rf 값은 하기에 나타나는 용매 시스템을 이용하는 박층 크로마토그래피로 실리카 겔 박층 플레이트 5 x 10 cm TLC 플레이트, 실리카 겔 F2S4 (독일 다름스타츠 소재의 머크(Merck)사) 상에서 측정하였다.
약어:
Bn 벤질
염수 물 중 NaCl의 포화 용액
bs 넓은 단일선
셀라이트 = 셀라이트(Celite(등록상표)) (더 셀라이트 코포레이션) = 규조토 상에 기재한 여과 보조물
cone. 진한
d 일
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드 에테르 디에틸에테르
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드-히드로클로라이드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Ex. 실시예
h 시간
HPLC 고압 액상 크로마토그래피
ℓ 리터
Me 메틸
MEM 메톡시-에톡시-메틸
MeOH 메탄올
min 분
m.p. 융점
MS 질량 스펙트럼
NEt3 트리에틸아민
Rf 프론트 비율 (TLC)
rt 실온
Rt 체류 시간 (HPLC)
THF 테트라히드로푸란 (Na/벤조페논으로부터 증류)
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
sat. 포화
HPLC 조건:
시스템 A 에 대한 Rt A: 체류 시간 [분]: 선형 구배 20-100％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA)의 6분 + 5분의 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 25 또는 35 ℃에서 유속 1 ml/분. 컬럼: 누클레오실(Nucleosil) 120-3 C18 (70 x 4.0 mm).
시스템 B 에 대한 Rt B: 체류 시간 [분]: 선형 구배 5-100％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA)의 4분 + 0.6분의 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 210 nm에서 검출, 25 또는 30 ℃에서 유속 1.8 ml/분. 컬럼: 엑스테라(XTerra) MS 5 μM C18 (50 x 4.6 mm).
실시예 1: 1-[4-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 -3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3일)- 우레아
MeOH 6 ml 중 1-[4-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)우레아 150 mg (0.31 mMol) (단계 1.3)의 용액을 실온에서 10시간 동안 Pd/C (10 ％ 엥겔하르츠(Engelhardt) 4505, 50 mg)을 통해 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에, 셀라이트 패드를 통과시켜 반응 혼합물을 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여액을 합하고, 감압하에서 농축하였다. 조 생성물을 냉온 CH2Cl2 중에 현탁시키고, 여과시키고, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS: [M+1]+ = 458;
Figure 112007049841423-PCT00009
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
단계 1.1: 5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3- 일아민 :
표제 화합물을 공개된 문헌 절차에 따라 제조하였다 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.] 참조). 피발로일아세토니트릴 3.5 g (27.8 mMol)을 톨루엔 50 mL 중 p-톨릴히드라진 3.4 g (27.8 mMol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 황색 용액을 환류로 가열하고, 환류하에서 12시간 동안 유지하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100 ％ CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 1.2: 1-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[4-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-페닐]- 우레아 :
에테르 9 mL 중 5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 200 mg (0.87 mMol)의 용액을 THF 3 mL 중 4-클로로-6-(4-이소시아나토-페녹시)-피리미딘 (단계 1.6 참조) 211 mg (0.87 mMol)의 용액으로 실온에서 처리하였다. 반응물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 40 ℃로 가온시키고 상기 온도에서 12시간 동안 유지하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 생성된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; MeOH/CH2Cl2; 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ = 478.
단계 1.3: 1-[4-(6- 아지도 -피리미딘-4-일- 옥시 ) 페닐 ]-3-(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H-피라졸-3일)우레아:
DMF 5 mL 중 1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-페닐]우레아 300 mg (0.63 mMol)의 용액을 나트륨 아지드 82 mg (1.25 mMol)으로 실온에서 처리하였다. 이어서, 반응물을 70 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 1.5시간 동안 유지하였다. 완료 후에, 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고, 잔사 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 구 배 MeOH/CH2Cl2 1-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007049841423-PCT00010
단계 1.4: 4- 클로로 -6-(4-니트로- 페녹시 )-피리미딘
H2O 6.5 ℓ중에 용해시킨 NaOH 214 g (5.35 Mol)의 빙냉 용액에 4-니트로페놀 744 g (5.35 Mol)을 첨가하였다. 이어서, 아세톤 6.5 ℓ 중 4,6-디클로로-피리미딘 797 g (5.35 Mol)의 용액을 60분 동안 적가하고, 혼합물을 65 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 침전된 조 생성물을 여과하고, H2O/아세톤 1:1 400 ml로 세척하였다: m.p.: 127-128 ℃.
단계 1.5: 4-(6- 클로로 -피리미딘-4-일- 옥시 )-아닐린
MeOH/THF 2:1 10 ℓ 중에 용해시킨 4-클로로-6-(4-니트로-페녹시)-피리미딘 1095 g (4.3 Mol)을 라니-Ni 33 g의 존재하에 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 용액을 여과시키고, 농축하였다. EtOAc로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112007049841423-PCT00011
단계 1.6: 4- 클로로 -6-(4- 이소시아나토 - 페녹시 )-피리미딘
장치: 18 리터의 반응 용기, 적하 깔때기 및 콘덴서. N2-분위기하에 톨루엔 10 ℓ로 희석된 포스겐 용액 (톨루엔 중 20 ％, 1.43 ℓ; 2.9 Mol)을 약 -20 ℃로 냉각시켰다. 이어서, CH2Cl2 4.4 ℓ 중 4-(6-클로로-피리미딘-4-일-옥시)-아닐린 250 g (1.12 Mol)의 용액을 30분 동안 첨가하였다. 생성된 현탁액을 가열시켜 용매 약 4.5 ℓ를 증류시켰다. 증류를 지속하여 (비점: 110 ℃) 투명한 용액 (약 3 ℓ)을 반응 용기 내에 수득하였으며, 이를 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 왁스성 조 생성물을 0.2 mbar에서 증류하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: m.p.: 103 ℃.
실시예 2: 1-[(5- tert -부틸-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[4-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 우레아
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일- 옥시)-페닐]우레아 95 mg (0.2 mMol) (단계 1.2)을 메틸아민 (EtOH 중 33％) 중에 용해시키고, 14시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 0-5％ MeOH)에 적용하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007049841423-PCT00012
/Me: 시판되는 페닐 히드라진으로부터 출발하여 하기 화합물을 실시예 1 또는 2와 유사하게 수득할 수 있다.
Figure 112007049841423-PCT00013
Figure 112007049841423-PCT00014
실시예 4: 시판되는 페닐 히드라진 및 3-시클로프로필-3-옥소-프로피오니트릴로부터 출발하여 하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있다.
Figure 112007049841423-PCT00015
실시예 4e: 1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일- 옥시 )- 페닐 ]-3-(5- 시클로펜틸 -2-피리딘-4-일-2H- 피라졸 -3-일)- 우레아
시판되는 4-피리딜히드라진 및 S-시클로프로필-S-옥소-프로피오니트릴로부터 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: [M+1]+= 457.2, Rt A: 2.77분.
실시예 4f: 1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일- 옥시 )- 페닐 ]-3-(5- 페닐 -2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)- 우레아
시판되는 p-톨릴히드라진 및 벤조일아세토니트릴로부터 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: [M+1]+ = 478.2, Rt A: 4.16분.
실시예 4g: 1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일- 옥시 )- 페닐 ]-3-(5-푸란-2-일-2-p- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)- 우레아
시판되는 p-톨릴히드라진 및 2-푸오릴아세토니트릴로부터 표제 화합물을 실 시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: [M+1]+ = 468.2, Rt A: 3.65분.
실시예 5: 1-[5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[4-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 우레아
1-[5-tert-부틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아 101 mg (0.18 mMol)을 메틸아민 (33 ％ in EtOH) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에 이를 농축하고, 잔사 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007049841423-PCT00016
단계 5.1: 4-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)-벤조산
톨루엔 12 mL 중 4-히드라지노-벤조산 2.4 g (16 mMol)의 현탁액에 피발로일 아세토니트릴 2.0 g을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 환류로 가열하고, 12시간 동안 환류하에서 유지하였다. 완료 후에, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하여 단리하고, 냉온 톨루엔으로 세척하고, 고진공하에서 건조시켰다. [M+1]+ = 260.
단계 5.2: 5-[4-(5-아미노-3- tert -부틸- 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-모르폴린-4-일-메타논
THF 8 mL 중 4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-벤조산 515 mg (1.98 mMol) 및 모르폴린 259 μL (2.98 mMol)의 용액에 EDC 495 mg (2.58 mMol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 생성된 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 염수로 세척하고 (2x), 건조시키고, 농축하였다. 잔사 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/Me0H; 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. MS: [M+1]+ = 329.
단계 5.3: 5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
THF 13 mL 중 5-[4-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-페닐]-모르폴린-4-일- 메타논 490 mg (1.49 mMol)의 용액에, 보란 3 mL (2.98 mMol) (THF 중 1M 용액)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고, MeOH 중에 용해시키고, 다시 농축하였다 (3x). 잔사 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007049841423-PCT00017
단계 5.4: 1-[5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[4-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 우레아
에테르 9 mL 중 5-tert-부틸-2-(4-모르폴린-4-일metyl-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 308 mg (0.97 mMol)의 용액에 THF 3 mL 중 4-클로로-6-(4-이소시아나토-페녹시)-피리미딘 243 mg (0.97 mMol) (단계 1.6)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ = 563.
실시예 6: 1-[4-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-3-[5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 우레아
MeOH 5 mL 중 1-[4-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[5-tert-부틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아 105 mg (0.18 mMol)의 용액을 대기압하에 실온에서 2시간 동안 Pd/C (10 ％ 엥겔하르츠 4045)를 통해 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에, 촉매를 여과분리하고, 여액을 농축하였다. 잔사 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 구배 0-8 ％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007049841423-PCT00018
단계 6.1: 1-[4-(6- 아지도 -피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-3-[5- tert -부틸-2-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 우레아
DMF 3 mL 중 1-[5-tert-부틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아 117 mg (0.21 mMol)의 용액을 나트륨 아지드 27 mg (0.42 mMol)로 실온에서 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70 ℃로 2.5시간 동안 가온시켰다. 이를 실온으로 다시 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다 (2x). 유기 층을 건조시키고, 농축하여 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: [M+1]+ = 569.
실시예 7: 3- 또는 4-히드라지노-벤조산으로 출발하여 하기 화합물을 실시예 5 또는 6와 유사하게 수득할 수 있었다.
Figure 112007049841423-PCT00019
Figure 112007049841423-PCT00020
실시예 8: 1-[5- tert -부틸-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-(4-{6-[2-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)- 에틸아미노1 -피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 )- 우레아
DMF 중 1-(5-tert-부틸-2-(4-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-페닐]우레아 (30 mg, 0.062 mMol)의 용액에 2-(2-아미노메틸)-1-메틸 피롤리딘 (52 mL, 0.37 mMol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 냉각시켜서 제거한 후에, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. Rt B: 2.38분; MS: [M+1]+ = 573.1
단계 8.1: 1-(5- tert -부틸-2-(4- 플루오로페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)-3-[4-(6- 클 로로 -피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 ] 우레아 :
에테르 9 mL 중 5-tert-부틸-(4-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일 아민 200 mg (0.87 mMol)의 용액을 THF 3 mL 중 4-클로로-6-(4-이소시아나토-페녹시)-피리미딘 211 mg (0.87 mMol) (단계 1.6 참조)의 용액으로 실온에서 처리하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 40 ℃로 가온시키고, 상기 온도에서 12시간 동안 유지하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 생성된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; MeOH/CH2Cl2; 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. MS: [M+1]+ = 478.
하기 실시예는 실시예 7에 기재된 절차에 따라 적절한 아민으로 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00021
Figure 112007049841423-PCT00022
실시예 9: (6-{4-[3-(5- tert -부틸-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)- 우레이도 ]-페녹시}-피리미딘-4-일)-카르밤산 메틸에스테르
실시예 3i로부터의 화합물 (80 mg, 0.15 mMol)을 THF (4 mL) 중에 용해시키 고, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 트리에틸아민 (26 μL, 0.18 mMol) 및 메틸클로로포르메이트 (60 μL, 0.76 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 수성 후처리한 후에 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 EtOAc로부터 결정화하여 정제하였다. HPLC Rt A: 4.62분; MS: [M+1]+ = 580.2, Rf (CH2Cl2/Me0H 95:5) 0.18.
실시예 10: (6-{4-[3-(5- tert -부틸-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일)- 우레이도 ]-페녹시}-피리미딘-4-일]-2-메톡시 아세트아미드
실시예 3i로부터의 화합물 (60 mg, 0.12 mMol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 메톡시 아세틸클로라이드 (54 μL, 0.58 mMol)에 이어 트리에틸아민 (32 μL, 0.23 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 수성 후처리한 후에 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH; 구배: 0-50 ％ MeOH)로 정제하였다. HPLC Rt A: 4.62분; MS: [M+1]+= 594.2, Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5) 0.21.
실시예 11: 1-(5-tert-부틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[3-메톡시-4-(6-메 틸아미노 -피리미딘-4-일- 옥시 )- 페닐 ]- 우레아
1-(5-tert-부틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-페닐]-우레아 (80 mg, 0.35 mMol)을 EtOH (3 mL) 중 메틸아민 30 중 량％ 용액 중에 실온에서 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔사 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 구배 0-10 ％ MeOH)로 정제하였다. Mp 165-168 ℃; MS: [M+1]+ = 501.92.
단계 11.1: 4- 클로로 -6-(2- 메톡시 -4-니트로- 페녹시 )-피리미딘
H2O (4 mL) 중 NaOH (118 mg, 2.9 mMol)의 용액에 아세톤 (4 mL) 중에 용해시킨 2-메톡시-4-니트로 페놀 (500 mg, 2.9 mMol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 5분 후에, 4,6-디클로로피리미딘을 오렌지색 현탁액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 O ℃로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하여 단리하고, 냉온 H2O/아세톤 (1:1)으로 세척하고, 고진공하에서 건조시켰다.
Figure 112007049841423-PCT00023
단계 11.2: 4-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-3- 메톡시 - 페닐아민
4-클로로-6-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-피리미딘 (430 mg, 1.5 mMol)을 THF/MeOH (1:1이고; 8 mL) 중에 용해시키고, 라니-니켈을 통해 주변 압력 및 온도에서 14시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완료된 후에 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+ = 252.0; Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10) 0.67.
단계 11.3: 5- tert -부틸-2-m- 톨릴 -2H- 피라졸 -3- 일아민
m-톨릴히드라진 (3.81 g, 31 mMol) 및 피발로일아세토니트릴 (3.91 g 31 mMol)을 톨루엔 (3OmL) 중에 용해시키고, 12시간 동안 환류하였다. 모든 휘발성 물질을 냉각시켜서 제거한 후에, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 100％ CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049841423-PCT00024
단계 11.4: 1-(5- tert -부틸-2-m- 톨릴 -2H- 피라졸 -3-일)-3-[4-(6- 클로로 -피리 미딘 -4- 일옥시 )-3- 메톡시 - 페닐 ]- 우레아
4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-페닐아민 (280 mg, 1.1 mMol)을 톨루엔 (4 mL) 중 포스겐 20 중량％ 용액 중에 용해시키고, 환류로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔사 조 이소시아네이트를 THF (5 mL) 중 5-tert-부틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일아민 (255 mg, 1.1 mMol)의 용액으로 실온에서 처리하였다. 반응물을 13시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔사 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/Me0H, 구배 0-5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: [M+1]+= 508.79; Rf (CH2Cl2/Me0H 95:5) 0.3.
실시예 12: 적절한 2-아미노-피라졸 및 4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-페닐아민 (단계 13.2)으로부터 출발하여 실시예 11 또는 실시예 1 (단계 1.3)에 기재된 절차에 따라 중간체 6-클로로-피리미딘 우레아로 처리함으로써 (단계 13.4와 유사) 하기 화합물을 실시예 11과 유사하게 수득할 수 있었다
Figure 112007049841423-PCT00025
실시예 13: 1-[4-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-[5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페 닐 ]-2H- 피라졸 -3-일]- 우레아
1-[4-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-1-[5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아로부터 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00026
단계 13.1: 4- 클로로 -6-(2- 플루오로 -4-니트로- 페녹시 )-피리미딘
4,6-디클로로 피리미딘 및 2-플루오로-4-니트로 페놀로부터 표제 화합물을 단계 11.1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00027
단계 13.2: 4-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐아민
4-클로로-6-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-피리미딘으로부터 표제 화합물을 단계 11.2에 유사하게 제조하였다. MS: [M+1]+= 240.32.
단계 13.3: 5- tert -부틸-(4- 메톡시 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
4-메톡시 페닐 히드라진으로부터 표제 화합물을 단계 11.3에 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00028
단계 13.4: 1-(5- tert -부틸-2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[4-(6- 클로로 -피리미딘-4-일- 옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아
4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐아민 및 5-tert-부틸-(4-메톡시 페닐)-2H-피라졸-3-일아민으로부터 표제 화합물을 단계 11.4에 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00029
단계 13.5: 1-[4-(6- 아지도 -피리미딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-1-[5- tert -부틸-2-(4- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 우레아
1-(5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일-옥시)-3-플루오로-페닐]-우레아로부터 표제 화합물을 단계 1.3에 유사하게 제조하였다. MS: [M+1]+= 518.43.
실시예 14: 1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐]-3-[5- tert -부틸-2-(4- 플루오로 - 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일]- 우레아
1-[4-(6-아지도-피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐]-3-1-[5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아로부터 표제 화합물을 실시예 1에 유사하게 제조하였다. Mp 141-142 ℃; MS: [M+1]+ 480.41.
단계 14.1: 4- 클로로 -6-(3- 플루오로 -4-니트로- 페녹시 )-피리미딘
4,6-디클로로 피리미딘 및 3-플루오로-4-니트로 페놀로부터 표제 화합물을 단계 11.1에 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00030
단계 14.2: 4-(6- 클로로 -피리미딘-4- 일옥시 )-2- 플루오로 - 페닐아민
4-클로로-6-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-피리미딘으로부터 표제 화합물을 단계 11.2에 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00031
단계 14.3: 5- tert -부틸-(4- 플루오로 페닐 )-2H- 피라졸 -3- 일아민
4-플루오로 페닐 히드라진으로부터 표제 화합물을 단계 11.3에 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00032
단계 14.4: 1-(5- tert -부틸-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]-3-[4-(6- 클로로 -피리미딘-4-일- 옥시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아
4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐아민 및 5-tert-부틸-(4-플루오로 페닐)-2H-피라졸-3-일아민으로부터 표제 화합물을 단계 11.4에 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00033
단계 14.5: 1-[4-(6- 아지도 -피리미딘-4- 일옥시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-3-1-[5- tert -부틸-2-[4- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피라졸 -3-일]- 우레아
1-(5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일-옥시)-2-플루오로-페닐]-우레아로부터 표제 화합물을 단계 1.3에 유사하게 제조하였다.
Figure 112007049841423-PCT00034
하기 실시예는 상기된 절차에 유사하게 제조할 수 있었다:
실시예 15: 1-{5- tert -부틸-2-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-카르보닐)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아
M.p. 146-147 ℃; MS: [M+1]+ 585.
실시예 16: 1-[4-(6-아미노-피리미딘-4- 일옥시 ) 페닐 ]-3-{5- tert -부틸-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일}- 우레아
M.p. 160-161 ℃; MS: [M+1]+ 558.
실시예 17: 1-(5- tert -부틸-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐 ]-2H- 피라졸 -3-일)-3-[4-(6- 메틸아미노 -피리미딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]- 우레아
M.p. 148-149 ℃; MS: [M+1]+ 572.
실시예 18: 연질 캡슐제
활성 성분으로서 상기 실시예 중 임의의 하나에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나를 0.05 g 포함하는 5000 연질 젤라틴 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
조성물
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 리터
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜* (프로필렌 글리콜 라우레이 트, 프랑스 생 프리스트 소재의 가테포쎄 에스.에이.) 중에 현탁시키고, 습윤 분쇄기로 연마하여 입도를 약 1 내지 3 μm로 제조하였다. 이어서, 캡슐-충전기를 이용하여 혼합물 0.419 g 부를 연질 젤라틴 캡슐제로 도입하였다.
실시예 19: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제
활성 성분으로서 실시예 1 내지 7의 화학식 I의 화합물 중 하나를 100 mg 포함하는 정제를 표준 절차에 따라 하기 조성물로 제조하였다:
조성물
활성 성분 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
애로실(Aerosil) 2 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
--------------
447 mg
제조: 활성 성분은 담체 물질과 혼합하고, 정제기 (tabletting machine)에 의해 압착시켰다 (코쉬(Korsch) EKO, 스템펠두르크메세르(Stempeldurchmesser) 10 mm).
아비셀(등록상표)은 미세결정질 셀룰로스 (FMC, 미국 필라델피아)이다. PVPPXL은 가교된 폴리비닐폴리-피롤리돈 (바스프(BASF)이다, 독일). 애로실(등록 상표)은 이산화실큠 (데구사(Degussa), 독일)이다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007049841423-PCT00035
    식 중에서,
    R1은 수소, 또는 비치환되거나 치환된 알킬, 할로겐, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 카르바모일이고;
    R2는 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환되거나 치환된 시클로알킬이고,
    n은 0, 1 , 2 또는 3이고;
    m은 O, 1, 2 또는 3이고;
    p는 O, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R3 및 R4는, 존재하는 경우에 서로 독립적으로, 비치환되거나 치환된 알킬, 할로겐, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화 히드록시, 메르캅토, 치환된 메르캅토, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 에스테르화 술포, 술파 모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 술파모일 또는 시아노이고;
    R5는, R3 및 R4와 독립적으로, 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환되거나 치환된 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 에스테르화 또는 에테르화 히드록시, 메르캅토, 치환된 메르캅토, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 에스테르화 술포, 술파모일, N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 술파모일 또는 시아노이고;
    R6은 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환되거나 치환된 시클로알킬이고;
    각각의 X1, X2 및 X3은, 서로 독립적으로, N 또는 CH이고;
    Y는 옥시 (-O-), 이미노 (-NH-), 티오 (-S-) 또는 메틸렌 (-CH2-)이고;
    Ar은 아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고;
    각각의 Z1 및 Z2는, 서로 독립적으로, 질소 (N) 또는 CH이되, 단 Z1 및 Z2 중 하나 이상은 N이다.
  2. 제1항에 있어서, 각 경우에
    비치환되거나 치환된 알킬이 비치환되거나, 또는 하기 기재되는 바와 같이 비치환되거나 치환된 아릴, 특히 비치환되거나 치환된 아릴에 대해 하기되는 바와 같이 비치환되거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴에 대해 하기되는 바와 같이 비치환되거나 치환된 하기의 헤테로시클릴, 특히 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 또는 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-치환되거나 비치환된 피롤리디노, 하기 기재되는 바와 같은 비치환되거나 치환된 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들 각각은 비치환되거나, 또는 비치환되거나 치환된 시클로알킬에 대해 하기되는 바와 같이 치환됨), 할로, 예를 들어 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7- 알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페노, O-C1-C7-알킬술페닐, O-페닐- 또는 나프틸-술페닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), O-페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술페닐, 술피노, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포, C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 잔기로 치환된 직쇄 또는 (1회, 또는 경우에 따라 수회) 분지된 C1-C20-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이고;
    비치환되거나 치환된 아릴이 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 6개 내지 22개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 잔기, 특히 페닐, 나프틸, 인데닐, 플루오레닐, 아세나프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이고, 이들은 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질 또는 나프틸메틸, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일-아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환됨), 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 알킬트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, N-비치환되거나-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐, 예컨대 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, N-C1-C7-알킬-피페라지노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페노, O-C1-C7-알킬술페닐, O-페닐- 또는 나프틸술페닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), O-페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술페닐, 술피노, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 -술피닐, 술포, C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나, 또는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노로 이루어진 군으로부터 바람직하게는 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1개 내지 3개 이상의 잔기로 치환되며; 여기서 아릴로서, 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시, 카르바모일-C1-C7-알콕시, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일-C1-C7-알콕시, 아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1- C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, N-C1-C7-알킬-피페라지노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 니트로, 시아노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환되거나 비치환된 피롤리디노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이 특히 바람직하고;
    언급된 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴에서, 헤테로시클릴이 결합 고리 내에서 불포화, 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭 라디칼이고, 바람직하게는 모노시클릭, 또는 본 발명의 보다 광범위한 측면에서 폴리시클릭 고리, 예를 들어 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리이고; 3개 내지 24개, 보다 바람직하게는 4개 내지 16개의 고리 원자를 가지며; 여기서 적어도 화학식 I 분자의 나머지 부분에 결합하는 고리에서 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 특히 1개 또는 2개의 탄소 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 치환되고, 상기 결합 고리는 바람직하게는 4개 내지 12개, 특히 5개 내지 7개의 고리 원자를 가지며; 상기 헤테로시크릴은 비치환되거나, 또는 "치환된 알킬" 또는 "치환된 아릴"하에 상기 정의된 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 치환체로 치환되고; 특히, 상기 헤테로시클릴 라디칼은 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라뇰, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 펜난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 이들 라디칼은 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 특히 메틸 또는 tert-부틸, 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 브로모 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 라디칼로 치환되고;
    비치환되거나 치환된 시클로알킬이 모노- 또는 폴리시클릭, 보다 바람직하게는 모노시클릭, C3-C16-시클로알킬, 특히 C3-C10-시클로알킬이며, 이들은 1개 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 이들은 비치환되거나, 또는 치환 된 알킬 또는 치환된 아릴에 대한 치환체로서 상기 언급된 치환체로부터 바람직하게는 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 3개의 치환체로 치환되며; 여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 특히 바람직하고;
    n이 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1, 예를 들어 0이고;
    m이 0, 1 , 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1, 예를 들어 0이고;
    p가 0, 1 , 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1이고;
    에스테르화 또는 에테르화 히드록시가 상기 정의된 바와 같은 비치환되거나 치환된 저급 알킬에 의해 에테르화된 히드록시이며, 보다 바람직하게는 저급-알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시, 페녹시, 나프톡시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 또는 나프틸-저급 알콕시이거나; 또는 유기 탄산 또는 술폰산에 의해 에스테르화된 히드록시, 예를 들어 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시-카르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 페닐-저급 알콕시-카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시, 메틸페닐술포닐옥시 또는 저급-알킬-술포닐옥시이고;
    치환된 메르캅토가, 하기에 정의되는 바와 같은 아실, 특히 저급 알카노일옥시로 티오에스테르화된 메르캅토; 또는 바람직하게는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 티오에테르화된 메르캅토일 수 있으며, 여기서 이들 각각은 비치환되거나 또는 치환되고, 바람직하게는 상응하는 비치환되거나 치환된 잔기에 대하여 상기된 바와 같고, 여기서 비치환되거나 특히 치환된 C1-C7-알킬티오 또는 비치 환되거나 에테르화 히드록시 하에 상응하는 잔기에 대하여 기재된 바와 같은 비치환되거나 치환된 C1-C7-알킬 또는 아릴로 치환된 아릴티오가 특히 바람직하고;
    아실이 바람직하게는 비치환되거나 치환된 아릴-카르보닐 또는 -술포닐, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴카르보닐 또는 -술포닐, 비치환되거나 치환된 시클로알킬카르보닐 또는 -술포닐, 포르밀 또는 비치환되거나 치환된 알킬카르보닐 또는 -술포닐이며, 여기서 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴, 비치환되거나 치환된 시클로알킬 및 비치환되거나 치환된 알킬은 바람직하게는 상기된 바와 같고, 아실이 C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬술포닐 또는 (비치환되거나 또는 C1-C7-알킬-치환된) 페닐술포닐이 바람직하고;
    치환된 아미노가 일치환된 또는 이치환된 아미노일 수 있으며, 여기서 아미노는 바람직하게는 1개의 아실, 특히 C1-C7-알카노일, C1-C7-알킬술포닐 또는 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 비치환되거나, 또는 1개 내지 3개의 C1-C7-알킬기로 치환됨)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체, 및 각각은 비치환되거나 치환되며, 바람직하게는 상응하는 비치환되거나 치환된 잔기에 대하여 상기된 바와 같은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환되고, 바람직하게는 치환된 아미노가 C1-C7-알카노일아미노, 모노- 또는 디-[C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬]-아미노 또는 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 또는 ( 결합 질소가 고리의 일부를 형성하는 경우) 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-C1-C7-알킬-피페라지노, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-치환되거나 비치환된 피롤리디노이고;
    에스테르화 카르복시가 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐 또는 시클로알킬옥시카르보닐이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 비치환되거나 치환되며, 상응하는 잔기 및 이들의 치환체는 바람직하게는 상기된 바와 같고, 에스테르화 카르복시가 바람직하게는 C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 나프톡시카르보닐이고;
    일치환된 또는 이치환된 카르바모일에서, 아미노 부분이 치환된 아미노에 대하여 상기된 바와 같이 비치환되거나 치환되나, 아미노 치환체로서 아실은 제외되거나, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로시클릴 고리, 특히 피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노 또는 N-C1-C7-알킬피페라지노의 일부를 형성하는 N이고, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 피롤리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 N-C1-C7-알킬피페라지노카르보닐이 바람직하고;
    에스테르화 술포가 알킬옥시술포닐, 아릴옥시술포닐, 헤테로시클릴옥시술포닐 또는 시클로알킬옥시술포닐이며, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알 킬은 비치환되거나 치환되고, 상응하는 잔기 및 이의 치환체는 바람직하게는 상기된 바와 같으며, 여기서 C1-C7-알콕시술포닐, 페닐-C1-C7-알콕시술포닐, 페녹시술포닐 또는 나프톡시술포닐이 특히 바람직하고;
    N-일치환된- 또는 N,N-이치환된 술파모일에서, 아미노 부분이 치환된 아미노에 대하여 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환되나, 바람직하게는 아미노 치환체로서 아실은 제외하고; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노-술포닐 또는 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노술포닐이 바람직하고;
    X1이 CH이고, X2가 CH 또는 N이고, X3이 CH이고;
    아릴렌이 아릴에 대하여 상기 기재된 바와 같은 아릴 고리계를 갖는 2가 아릴이고, 헤테로시클릴렌이 헤테로시클릴에 대하여 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클릴 고리계를 갖는 2가 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알콕시카르보닐아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7- 알킬아미노, 임의로 C1-C7-알킬-치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬아미노, 임의로 C1-C7-알킬-치환된 모르폴리닐-C1-C7-알킬아미노, 임의로 C1-C7-알킬-치환된 피페라지닐-C1-C7-알킬아미노 및 임의로 C1-C7-알킬-치환된 피페리디닐-C1-C7-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 C1-C7-알킬 또는 수소이고;
    n이 0 또는 1이고;
    m이 0 또는 1이고;
    p가 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R3 및 R4가, 서로 독립적으로, 수소, C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬-카르바모일, 술포, 술파모일 또는 시아노이고;
    R5가 C1-C7-알킬, 페닐, 푸릴 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
    R6이 비치환되거나, 또는 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시카르보닐, 벤질옥시, 시아노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, N-(N'-모노- 또 는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-N-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-카르보닐, 피페리디노-카르보닐, 모르폴리노카르보닐, N-C1-C7-알킬-피페라지노-카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환된 피롤리디노-카르보닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐이고;
    X1 및 X3이 CH이고 X2가 N이고;
    Y가 이미노 (-NH-), 티오 (-S-) 또는 옥시 (-O-)이고;
    Ar이 페닐렌이고;
    Z1 및 Z2 중 하나가 N이고, 다른 하나가 CH인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 아미노, 메틸아미노, (1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노, (피롤리딘-1-일)-에틸아미노, (모르폴린-4-일)-에틸아미노, (모르폴린-4-일)-프로필아미노, 2-(N,N-디메틸-아미노)-에틸아미노, (4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노, (2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노, (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노, (1-에틸-피롤리 딘-2-일)-메틸아미노, 카르밤산 메틸에스테르 및 2-메톡시 아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소이고;
    n이 0이고;
    m이 0 또는 1이고;
    p가 1이고;
    R4가 수소, 메톡시 또는 플루오로이고;
    R5가 화학식 I의 피라졸릴 고리의 위치 5에서 결합된 tert-부틸이고;
    R6이 비치환되거나, 또는 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸-술포닐, 메톡시-에톡시-메톡시, 메톡시카르보닐, 벤질옥시, 시아노, N,N-디메틸아미노메틸, N-(N',N'-디메틸아미노프로필)-N-메틸-아미노메틸, 모르폴리노메틸, 4-메틸-피페라지노메틸, N,N-디메틸-아미노-피롤리디노-메틸, 모르폴리노카르보닐, 4-메틸- 또는 4-이소프로필-피페라지노카르보닐, N,N-디메틸-아미노-피롤리디노-카르보닐, 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이고;
    X1 및 X3이 CH이고 X2가 N이고;
    Y가 옥시 (-O-)이고;
    Ar이 1,4-페닐렌이고;
    Z1이 CH이고;
    Z2가 N인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐-3-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-[(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    1-[5-tert-부틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[5-tert-부틸-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아;
    1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일-옥시)-페닐]-3-(5-시클로펜틸-2-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일-옥시)-페닐]-3-(5-페닐-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일-옥시)-페닐]-3-(5-푸란-2-일-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-우레아;
    1-[5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-(4-{6-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일옥시}-페닐)-우레아;
    (6-{4-[3-(5-tert-부틸-(4-메탄술포닐-페닐)-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-페녹시}-피리미딘-4-일)-카르밤산 메틸에스테르;
    (6-{4-[3-(5-tert-부틸-(4-메탄술포닐-페닐)-2H-피라졸-3-일)-우레이도]-페녹시}-피리미딘-4-일]-2-메톡시 아세트아미드;
    1-(5-tert-부틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[3-메톡시-4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일-옥시)-페닐]-우레아;
    1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-[5-tert-부틸-2-(4-메톡시-페닐]-2H-피라졸-3-일]-우레아;
    1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐]-3-[5-tert-부틸-2-(4-플루오로-페닐]-2H-피라졸-3-일]-우레아;
    1-{5-tert-부틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    1-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일옥시)페닐]-3-{5-tert-부틸-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-우레아;
    1-{5-tert-부틸-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-2H-피라졸-3-일}-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아; 및
    하기 표에 나타낸 바와 같은 하기 화학식의 화합물
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure 112007049841423-PCT00036
    Figure 112007049841423-PCT00037
    Figure 112007049841423-PCT00038
  6. 온혈 동물의 진단적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, 단백질 키나제, 특히 Tie-2 키나제의 활성에 의존하는 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  8. 단백질 키나제, 특히 Tie-2 키나제의 활성에 의존하는 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도.
  9. 단백질 키나제, 특히 Tie-2 키나제의 활성에 의존하는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 제제.
  11. 제약 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염을, 단백질 키나제, 특히 Tie-2 키나제의 활성에 의존하는 질환의 치료가 필요한 온혈 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제, 특히 Tie-2 키나제의 활성에 의존하는 질환의 치료 방법.
  12. 화학식 II의 이소시아네이트 화합물을 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시키는 단계, 및
    경우에 따라, 수득가능한 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계, 수득가능한 화학식 I 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환하는 단계, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환하는 단계, 및/또는 수득가능한 화학식 I 화합물의 이성질체 혼합물을 개별 이성질체로 분리하는 단계 (여기서, 임의의 출발 물질에서 반응에 참여하지 않은 관능기는 보호된 형태로 존재할 수 있고, 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있 음)
    를 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007049841423-PCT00039
    <화학식 III>
    Figure 112007049841423-PCT00040
    식 중에서,
    R1, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, Ar, n, m 및 p는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
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