KR20070096041A - 치환된1,1,1-트리플루오로-3-[(벤질)-(피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-2-올 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치환된 1,1,1-트리플루오로-3-[(벤질)-(피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-2-올 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 고밀도 지단백질-콜레스테롤을 포함하는 특정의 혈장 지질 수준을 상승시키고, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드와 같은 그 밖의 다른 특정의 혈장 지질 수준을 저하시키고, 이에 따라 인간을 포함한 특정의 포유동물에서 아테롬성경화증 및 심혈관 질환과 같은, HDL 콜레스테롤의 낮은 수준 및/또는 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 높은 수준에 의해서 악화되는 질환을 치료하는 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 아테롬성경화증, 심혈관 질환, 1,1,1-트리플루오로-3-[(벤질)-(피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-2-올 화합물.

Description

치환된 1,1,1-트리플루오로-3-[(벤질)-(피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-2-올 화합물{SUBSTITUTED 1,1,1-TRIFLUORO-3-[(BENZYL)-(PYRIMIDIN-2-YL)-AMINO]-PROPAN-2-OL COMPOUNDS}

본 발명은 치환된 1,1,1-트리플루오로-3-[(벤질)-(피리미딘-2-일)-아미노]-프로판-2-올 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 고밀도 지단백질 (HDL)-콜레스테롤을 비롯한 특정의 혈장 지질 수준을 상승시키고, 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세라이드와 같은 그 밖의 다른 특정의 혈장 지질 수준을 저하시키고, 이에 따라 인간을 포함한 특정의 포유동물 (즉, 그들의 혈장 내에 CEPT를 갖는 것)에서 아테롬성경화증 및 심혈관 질환과 같은, HDL 콜레스테롤의 낮은 수준 및/또는 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 높은 수준에 의해서 영향을 받는 질환을 치료하는 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

아테롬성경화증 및 그의 연관된 관상동맥질환 (CAD)은 산업화된 세계에서 주요 사망 원인이다. 이차적 위험인자 (흡연, 비만, 운동부족)를 변화시키기 위한 시도 및 식습관 변화 및 약물 요법에 의한 이상지질혈증의 치료에도 불구하고, 관상심장질환 (CHD)은 미국에서 사망의 가장 통상적인 이유로 남아 있는데, 여기에서는 심혈관 질환이 모든 사망의 44％의 원인이 되고, 이들 중의 53％는 아테롬성경 화성 관상심장질환과 연관된다.

이러한 상태가 발생할 위험은 특정의 혈장 지질 수준과 강력하게 상호관련되는 것으로 나타났다. 상승된 LDL-C는 이상지질혈증의 가장 통상적으로 인정되는 형태이지만, 이것은 결코 CHD에 대한 유일하게 중요한 지질 연관된 원인은 아니다. 낮은 HDL-C는 또한, CHD에 대한 공지된 위험인자이다 (Gordon, D.J., et al.: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79, 8-15).

높은 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 수준은 심혈관 질환을 발현하는 위험과 양의 상관관계가 있는 반면에, HDL-콜레스테롤의 높은 수준은 음의 상관관계가 있다. 따라서, 이상지질혈증은 CHD에 대한 단일의 위험 프로필은 아니지만, 하나 또는 그 이상의 지질 이상으로 이루어질 수 있다.

이들 질환 의존적 원리의 혈장 수준을 조절하는 다수의 인자 중에서, 콜레스테릴 에스테르 전이단백질 (CETP) 활성은 세가지 모두에 영향을 미친다. 인간을 포함한 다수의 동물 종에 존재하는 이러한 70,000 달톤 혈장 글리코프로테인의 역할은 고밀도 지단백질 (HDL), 저밀도 지단백질 (LDL), 초저밀도 지단백질 (VLDL) 및 카일로마이크론 (chylomicrons)을 포함하는 지단백질 입자들 사이에서 콜레스테릴 에스테르와 트리글리세라이드를 전이시키는 것이다. CETP 활성의 최종 결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 상승이다. 지단백질 프로필에 대한 이 효과는 특히, 그의 지질 프로필이 CHD에 대한 증가된 위험을 구성하는 대상체에서 전아테롬형성성 (proatherogenic)인 것으로 믿어진다.

완전히 만족스러운 HDL-증가요법은 현재 이용되는 것이 없다. 나이아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있지만, 순응성을 감소시키는 심각한 내성의 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 리덕타제 억제제는 HDL-C를 상승시키지만, 일부의 환자에게서는 그리 크지 않은 비율 (~10-12％)로 증가한다. 그 결과로, 혈장 HDL 수준을 상승시킴으로써 아테롬성경화증의 진행을 반전시키거나 느리게 하는 승인된 치료제에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성이 있다.

따라서, 비록 다양한 종류의 항-아테롬성경화증 치료법이 있지만, 해당 기술 분야에서는 대체 치료법에 대한 지속적인 필요성 및 지속적인 탐색이 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I에 따르는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서

R¹은 5-브로모-2-플루오로페녹시, 4-브로모-3-플루오로페녹시, 4-브로모페녹시, 4-부톡시페녹시, 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로-3-에틸페녹시, 4-클로로-3-메틸페녹시, 2-클로로-4-플루오로페녹시, 4-클로로-2-플루오로페녹시, 4- 클로로페녹시, 3-클로로-4-에틸페녹시, 3-클로로-4-메틸페녹시, 3-클로로-4-플루오로페녹시, 4-클로로-3-플루오로페녹시, 2,3-디클로로페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 3,4-디클로로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 2,3-디플루오로페녹시, 2,4-디플루오로페녹시, 2,5-디플루오로페녹시, 3,5-디메톡시페녹시, 3-디메틸아미노페녹시, 3,5-디메틸페녹시, 3,4-디메틸페녹시, 2-에틸페녹시, 3-에틸페녹시, 4-에틸페녹시, 4-에틸아미노페녹시, 3-에틸-5-메틸페녹시, 2-플루오로-3-메틸페녹시, 3-플루오로-4-메틸페녹시, 3-플루오로페녹시, 3-플루오로-2-니트로페녹시, 2-플루오로페녹시, 4-플루오로-3-메틸페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페녹시, 3-이소프로필페녹시, 4-이소프로필-3-메틸페녹시, 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 3-메틸-4-메틸티오페녹시, 4-메틸페녹시, 4-메틸티오페녹시, 3-메톡시페녹시, 2-나프틸옥시, 2-니트로페녹시, 4-니트로페녹시, 페녹시, 4-프로필페녹시, 4-프로폭시페녹시, 3-tert-부틸페녹시, 4-tert-부틸페녹시, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)-옥시, 4-트리플루오로메톡시페녹시, 3-트리플루오로메톡시페녹시, 4-트리플루오로메틸페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시, 2,3,4-트리플루오로페녹시, 2,3,5-트리플루오로페녹시, 3,4,5-트리메틸페녹시, 3-디플루오로메톡시페녹시, 3-펜타플루오로에틸페녹시, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시 또는 3-트리플루오로메틸티오페녹시이고;

R²는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.

또한, 본 발명은 아테롬성경화증, 관상동맥질환, 관상심장질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증 또는 심근경색 치료량의 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태를 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에게서 아테롬성경화증, 관상동맥질환, 관상심장질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증 또는 심근경색을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태, 및 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성경화증, 관상동맥질환, 관상심장질환, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증 또는 심근경색의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태인 제 1 화합물; HMG CoA 리덕타제 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절물질, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방출성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제 (바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, PPAR 조절물질, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴)인 제 2 화합물; 및 약제학적으로 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 배합조성물을 제공한다. 이 조성물은 아테롬성경화증을 포함한 상기 언급된 질환을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 함께 포장된, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제 1 치료제, 치료학적 유효량의 HMG CoA 리덕타제 억제제, PPAR 조절물질, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방출성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제 2 치료제, 및 치료학적 효과를 달성하도록 상기 제 1 및 2 치료제를 투여하는데 대한 설명서를 포함하여, 포유동물에서 치료학적 효과를 달성하기 위한 키트를 제공한다.

전술한 일반적 설명 및 이하의 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며, 특허청구한 바와 같이 본 발명을 제한하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 본 발명의 예시적 구체예에 대한 이하의 상세한 설명 및 여기에 포함된 실시예를 참고로 하여 더 쉽게 이해될 수 있다.

본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 개시하고 설명하기 전에, 본 발명은 물론 달라질 수 있는 특정한 제조의 합성방법으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정의 구체예를 기술할 목적으로 사용되며, 제한하는 것을 목적으로 하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다. 본 발명의 전술한 염기 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하기 위해서 사용되는 산은 비독성 산부가염 (즉, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트) 염과 같은 약물학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염)를 형성하는 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 염기부가염에 관한 것이다. 성질이 산성인 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과의 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 염에는 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약물학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 염, 암모늄 또는 N-메틸글루카민-(메글루민)과 같은 수용성 아민 부가염, 및 저급 알칸올암모늄 및 약제학적으로 허용되는 유기 아민의 그 밖의 다른 부가염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

통상적으로 숙련된 화학자는 본 발명의 특정한 화합물이 특정의 입체화학적 또는 기하학적 배열로 존재하여 입체이성체 및 배위 이성체를 생성시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 원자를 함유할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이러한 모든 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 하이드레이트 및 용매화물도 포함된다.

본 발명의 화합물이 두 개 또는 그 이상의 입체중심을 갖고, 절대 또는 상대 입체화학이 명칭으로 제시되는 경우에, R 및 S의 지정은 각각의 분자에 대한 통상적인 IUPAC 번호식에 따라서 올림차순의 번호 순서 (1, 2, 3 등)로 각각의 입체중심을 나타낸 것이다. 본 발명의 화합물이 하나 또는 그 이상의 입체중심을 가지고, 명칭이나 구조에 입체화학이 제시되지 않은 경우에는, 명칭 또는 구조는 라세미 형태를 포함한 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열로, 및 그의 혼합물로 존재한다. 용어 "시스"는 두 개의 치환체의 서로에 대해서 및 환의 평면에 대한 (둘 다 "위"이거나 둘 다 "아래") 배향을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "트랜스"는 두 개의 치환체의 서로에 대해서 및 환의 평면에 대한 (치환체는 환의 반대 측에 존재한다) 배향을 나타낸다.

알파 및 베타는 환의 평면에 대한 치환체의 배향을 나타낸다. 베타는 환의 평면 위이고, 알파는 환의 평면 아래이다.

본 발명은 또한, 하나 또는 그 이상의 원자가 특정한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 또는 그 이상의 원자로 대체된 것을 제외하고는 화학식 I로 나타낸 것과 동일한 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁸F 및 ³⁶Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 및 염소의 동위원소가 포함된다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 프로드럭 및 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정한 동위원소적으로-표지된 화합물, 예를 들어, ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포시험에 유용하다. 삼중수소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C) 동위원소가 그들의 제조 및 검출의 용이성으로 인하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소 (즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 큰 대사적 안정성으로 인한 특정의 치료학적 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 필요조건을 제공할 수 있으며, 따라서 어떤 환경 하에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소적으로-표지된 화합물 및 그의 프로드럭은 일반적으로, 비-동위원소적으로 표지된 화합물에 대하여 쉽게 이용할 수 있는 동위원소적으로 표지된 화합물을 치환시킴으로써 이하의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 방법을 수행하여 제조될 수 있다.

이하의 본 명세서 및 특허청구범위에서는 이하의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어들이 언급될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 포유동물은 그들의 혈장 내에 CETP를 함유하는 수컷 및 암컷을 포함한 모든 포유동물, 예를 들어, 토끼 및 원숭이 및 인간과 같은 영장류를 의미한다. 그 밖의 다른 특정한 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말은 그들의 혈장 내에 CETP를 함유하지 않으며, 따라서 본 발명에 포함되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "치료하는", "치료한다" 또는 "치료"는 예방적 (예를 들어, 보호적) 및 완화적인 처리를 포함한다.

"약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제제의 다른 성분들과 상용성이어야 하고, 그의 수용주에게 해가 없어야 하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "화합물"은 형태 이성체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성체) 및 모든 광학 이성체 (예를 들어, 에난티오머 및 부분입체이성체), 이러한 이성체의 라세미성, 부분입체이성체성 및 그 밖의 다른 혼합물, 및 용매화물, 하이드레이트, 동형체 (isomorphs), 다형체, 호변이성체, 에스테르, 염 형태, 및 프로드럭을 포함하는 모든 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 변이체를 포함한다. "호변이성체"는 상이한 구조 (이성체)의 두 개 또는 그 이상의 형태 (이 형태는 통상적으로 수소 원자의 위치에서 상이하다)가 평형 상태로 존재할 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. 케토-에놀, 환-쇄 및 환-환 호변이성현상을 포함한 다양한 유형의 호변이성현상이 존재할 수 있다. 표현 "프로드럭"은 투여한 후에 생체 내에서 몇 가지의 화학적 또는 생리학적 과정 (예를 들어, 생리학적 pH로 유도되거나 효소작용을 거친 프로드럭은 원하는 약물 형태로 전환된다)에 의해 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 예시된 프로드럭은 분해되어 상응하는 유리산을 방출하며, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해가능한 에스테르-형성 잔기에는 유리 수소가 (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₇)알카노일옥시메틸, 4 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬 (예를 들어, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬로 대체된 카복실 부위를 갖는 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치는 방식으로 출발물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 나타낸다.

본 발명의 화합물의 한가지 구체예에서, R¹은 5-브로모-2-플루오로페녹시, 4-클로로-3-에틸페녹시, 2,3-디클로로페녹시, 3,4-디클로로페녹시, 3-디플루오로메톡시페녹시, 3,5-디메틸페녹시, 3,4-디메틸페녹시, 3-에틸페녹시, 3-에틸-5-메틸페녹시, 4-플루오로-3-메틸페녹시, 4-플루오로페녹시, 3-이소프로필페녹시, 3-메틸페녹시, 3-펜타플루오로에틸페녹시, 3-tert-부틸페녹시, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸옥시), 3-트리플루오로메톡시페녹시 또는 3-트리플루오로메틸티오페녹시이다.

본 발명의 화합물의 또 다른 구체예에서, R¹은 4-클로로-3-에틸페녹시, 3,4-디클로로페녹시, 3,4-디메틸페녹시, 3-에틸페녹시, 4-플루오로-3-메틸페녹시, 3-이소프로필페녹시, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시 또는 3-트리플루오로메톡시페녹시이다.

추가의 구체예에서, R¹은 4-클로로-3-에틸페녹시 또는 3,4-디메틸페녹시이다.

또 다른 구체예에서, R²는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시이다.

또 다른 구체예에서, 화합물은 (R)-3-{[4-(3,4-디메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 또는 (R)-3-{[4-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 방법의 한가지 구체예에서는 아테롬성경화증이 치료된다.

본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 말초혈관질환이 치료된다.

본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 이상지질혈증이 치료된다.

본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 고베타지단백질혈증이 치료된다.

본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 가족성-고콜레스테롤혈증이 치료된다.

본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 관상동맥질환이 치료된다.

본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서는 심근경색이 치료된다.

본 발명의 배합물 또는 키트의 한가지 구체예에서, 제 2 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 PPAR 조절물질이다.

본 발명의 배합물 또는 키트의 또 다른 구체예에서, 제 2 화합물은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴이다.

본 발명의 배합물 또는 키트의 또 다른 구체예에서, 배합물은 추가로 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하며, 여기에서 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브일 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 특히 본 명세서에 포함된 기술내용에 비추어서 화학기술에서 공지된 방법과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 특정의 방법은 본 발명의 추가의 특징으로 제공되며, 이하의 반응식으로 설명된다. 그 밖의 다른 방법은 실험 항목에서 기술될 수 있다.

본 명세서에 기술된 반응식은 제시된 다수의 실시예의 제조에 사용된 방법의 일반적인 설명을 제공하기 위한 것이다. 그러나, 이용된 제조의 방식이 본 명세서에 기술된 일반적 과정보다 더 확대하여 해석된다는 것은 실시예 항목에 기술된 상세한 설명으로부터 명백할 것이다. 특히, 이들 반응식에 따라서 제조된 화합물은 본 발명의 범위 내의 새로운 실시예를 제공하도록 더 변형될 수 있음을 알아야 한다. 예를 들어, 에스테르 작용기를 본 기술분야에서 숙련된 잘 알려진 방법을 사용하여 더 반응시켜 또 다른 에스테르, 아미드, 카비놀 또는 케톤을 생성시킬 수 있다.

반응식 1

본 발명의 화합물은 반응식 1의 반응에 따라서 합성되었다.

화학식 VIII의 화합물은 문헌 (Luo, G.; Chen, L.; Poindextar, G.S. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5739-5742)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 화학식 IV 및 화학식 VII 화합물로부터 제조되었다.

화학식 IV의 화합물은 문헌 (Sekiya, T.; Hiranuma, H.; Kanayama, T.; Hata, S., Yamada, S. Eur . J. Med . Chem . 1982, 17, 75-79)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물로부터 제조되었다.

화학식 VII의 화합물은 문헌 (Dunn, C.; Gibson, C.L.; Suckling, C.J. Tetrahedron 1996, 52, 13017-13026)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물로부터 제조되었다.

화학식 VI의 화합물은 시판품을 이용할 수 있거나, 문헌 (Alberico, F.; Kneib-Cordonier, N; Biancalana, S.; Gera, L.; Masada, R.I.; Hudson, D.; Barany, G. J. Org . Chem . 1990, 55, 3730-3743, 및 Gannett, P.M.; Nagel, D.L.; Reilly, P.J.; Lawson, T.; Sharpe, J.; Toth B. J. Org . Chem. 1988, 53, 1064-1071)에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상응하는 벤즈알데히드로부터 제조된다.

화학식 V의 화합물은 문헌 (Ramachandran, P.V.; Gong, B.; Brown, H.C. J. Org . Chem . 1995, 60, 41-46)에 기술된 방법에 따라서 제조되었다.

처음에 언급한 바와 같이, 화합물의 제조 시에, 본 명세서에 기술된 화합물의 제조에 유용한 제조방법 중의 일부는 원위 작용기 (예를 들어, 중간체에서의 일 급 아민, 이급 아민, 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있음을 알아야 한다. 이러한 보호에 대한 필요성은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법은 또한 본 기술분야에서의 기술 범위 내의 것이다. 보호기의 일반적 설명 및 그들의 사용에 대해서는 문헌 (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참고로 한다.

예를 들어, 반응식에서 특정의 화합물은 비보호된 채로 남아 있는 경우에 분자의 다른 부위에서의 반응을 저해할 수 있는 일급 아민 또는 카복실산 작용기를 함유한다. 따라서, 이러한 작용기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기에 의해서 보호될 수 있다. 아민 및 카복실산 보호를 위해서 적합한 보호기에는 기술된 반응 조건 하에서 화학적으로 반응성이 아니며, 일반적으로 화합물에서 다른 작용기를 화학적으로 변화시키지 않고 제거될 수 있는 것으로, 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되는 보호기 (예를 들어, 아민의 경우에는 N-t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐, 및 카복실산의 경우에는 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)가 포함된다.

본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예시적 방법은 이하에 기술된다.

화합물의 카복실산에서 카복실기가 에스테르에 의해서 대체될 수 있는 본 발명의 프로드럭은, 카복실산을 약 0 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안, 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 적절한 알킬 할라이드와 배합시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 산을 약 20 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 환류 하에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 진한 황산과 같은 촉매량의 산의 존재 하에서 용매로서 적절한 알콜과 배합시킨다. 또 다른 방법은 산을 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 촉매량의 산의 존재 하에 화학량론적 양의 알콜과 반응시키면서, 동시에 물리적 (예를 들어, 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)) 또는 화학적 (예를 들어, 분자체) 방법에 의해서 물을 제거하는 것이다.

알콜 작용기가 에테르로서 유도화된 본 발명의 프로드럭은 알콜을 약 0 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안, 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 배합시킴으로써 제조될 수 있다. 알카노일아미노메틸 에테르는 US 4,997,984에 기술된 방법에 따라서, 알콜을 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 촉매량의 산의 존재 하에 비스-(알카노일아미노)메탄과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 이들 화합물은 문헌 (Hoffman et al. in J. Org. Chem 1994, 59, 3530)에 기술된 방법에 의해서 제조될 수도 있다.

글리코사이드는 산의 존재 하에 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 알콜과 탄수화물의 반응에 의해서 제조된다. 일반적으로, 반응에서 형성된 물은 이것이 상술한 바와 같이 형성됨에 따라서 제거한다. 대체 방법은 알콜을 염기의 존재 하에서 적합하게는 보호된 글리코실 할라이드와 반응시키고, 이어서 탈보호시키는 것이다.

N-(1-하이드록시알킬)아미드, N-(1-하이드록시-1-(알콕시카보닐)메틸)아미드는 모 아미드를 25 내지 70℃의 온도에서 중성 또는 염기성 조건 (예를 들어, 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드) 하에 적절한 알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. N-알콕시메틸 또는 N-1-(알콕시)알킬 유도체는 N-비치환된 화합물을 불활성 용매 중에서 염기의 존재 하에 필요한 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 본 명세서에 기술된 질환/상태의 치료를 위해서 다른 약제 (예를 들어, LDL-콜레스테롤 저하제, 트리글리세라이드 저하제)와 함께 사용될 수도 있다. 예를 들어, 이들은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 또 다른 CETP 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절물질 및 그 밖의 다른 콜레스테롤 저하제, 예를 들어, 피브레이트, 나이아신, 이온교환제, 항산화제, ACAT 억제제, 및 담즙산 격리제와 함께 사용될 수 있다. 그 밖의 다른 약제로는 다음의 화합물들이 또한 포함될 수 있다: 담즙산 재흡수 억제제, 회장 담즙산 트랜스포터 억제제, ACC 억제제, 항고혈압제 (예를 들어, 노바스크 (NORVASC^®)), 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질, 선택적 안드로겐 수용체 조절물질, 항생제, 당뇨병치료제 (예를 들어, 메트포르민, PPARγ 활성화제, 설포닐우레아, 인슐린, 알도즈 리덕타제 억제제 (ARI) 및 소르비톨데하이드로게나제 억제제 (SDI)) 및 아스피린 (아세틸살리실산 또는 산화질소 방출성 아스피린). 나이아신의 서방출형을 이용할 수 있으며, 이는 나이아스판 (Niaspan)으로 알려져 있 다. 나이아신은 또한, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 이하에 더 기술되는 스타틴, 즉 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 배합될 수 있다. 이 병용요법제는 아드비코르 (ADVICOR^®; Kos Pharmaceuticals Inc.)로 알려져 있다. 병용요법 치료에 있어서, 본 발명의 화합물과 다른 약물 요법제는 둘 다 통상적인 방법에 의해서 포유동물 (예를 들어, 남성 또는 여성 인간)에게 투여된다.

어떤 HMG-CoA 리덕타제 억제제라도 본 발명의 병용요법 관점에서 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 효소 HMG-CoA 리덕타제에 의해서 촉진되는 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A의 메발론산으로의 생체전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 시험방법 (예를 들어, Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 및 여기에 인용된 문헌)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물은 이하에 기술되고 언급되어 있지만, 그 밖의 다른 HMG-CoA 리덕타제 억제제도 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 알려져 있을 것이다. 미국 특허 제 4,231,938 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)는 로바스타틴과 같이, 아스퍼질러스 (Aspergillus) 속에 속하는 미생물을 배양한 후에 분리된 특정의 화합물을 기술하고 있다. 또한, 미국 특허 제 4,444,784 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)는 심바스타틴과 같은 상기 언급된 화합물의 합성적 유도체를 기술하였다. 또한, 미국 특허 제 4,739,073 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)는 플루바스타틴과 같은 특정의 치환된 인돌을 기술하고 있다. 또한, 미국 특허 제 4,346,227 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)는 프라바스타틴과 같은 ML-236B 유도체를 기술하고 있다. 또한, EP-491226A (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)는 세리바스타틴과 같은 특정의 피리딜디하이드록시펩테노산을 기술하고 있다. 또한, 미국 특허 제 5,273,995 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)는 아토르바스타틴과 같은 특정의 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온 및 그의 모든 약제학적으로 허용되는 형태 (즉, 리피토르 (LIPITOR^®))를 기술하고 있다. 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제에는 로수바스타틴 및 피타바스타틴이 포함된다. 스타틴은 또한 U.S. RE37.314 E에 기술된 로수바스타틴, EP 304063 B1 및 US 5,011,930에 기술된 피타바스타틴; 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 U.S. 3,983,140에 기술된 메바스타틴; U.S. 4,448,784 및 U.S. 4,450,171 (이들은 둘 다 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 벨로스타틴; 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 U.S. 4,804,770에 기술된 컴팩틴; 유럽특허출원 공개 제 738510 A2 호에 기술된 델바스타틴; 유럽특허출원 공개 제 363,934 A1 호에 기술된 플루인도스타틴; 및 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 U.S. 4,450,171에 기술된 디하이드로컴팩틴과 같은 화합물들을 포함한다.

어떤 PPAR 조절물질이라도 본 발명의 병용요법의 관점에서 사용될 수 있다. 용어 PPAR 조절물질은 포유동물, 특히 인간에게서 퍼옥시좀 증식체 활성화제 수용체 (PPAR) 활성을 조절하는 화합물을 나타낸다. 이러한 조절 작용은 문헌에 공지된 표준 시험방법에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 이러한 화합물은 PPAR 수용체를 조절함으로써 지방산 산화와 같은 지질 및 글루코즈 대사에 포함되는 주요 유전자 및 고밀도 지단백질 (HDL) 조립체에 포함되는 주요 유전자의 전사 (예를 들어, 아포지단백질 A1 유전자 전사)를 조절하며, 이에 따라 전체 체지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 믿어진다. 이들의 활성에 의해서, 이들 화합물은 또한, 포유동물, 특히 인간에게서 트리글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및 아포지단백질 A1과 같은 그들의 관련된 성분을 감소시킬 뿐만 아니라 HDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 A1을 증가시킨다. 따라서, 이들 화합물은 저알파지단백질혈증 및 고트리글리세라이드혈증을 포함하는, 아테롬성경화증 및 심혈관 질환의 진전 및 발생과 연관되는 것으로 관찰된 다양한 이상지질혈증의 치료 및 교정에 유용하다. 다양한 이들 화합물이 이하에 기술되고 언급되어 있지만, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 그 밖의 다른 화합물들도 알 수 있을 것이다. 국제 공개 제 WO 02/064549 및 02/064130 호 및 미국 특허출원 제 10/720,942 호 (2003 년 11 월 24 일 출원) 및 미국 특허출원 제 60/552,114 호 (2004 년 3 월 10 일 출원) (이들의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에는 PPARα 활성화제인 특정의 화합물이 기술되어 있다.

또 다른 PPAR 조절물질이 본 발명의 병용요법 관점에서 사용될 수 있다. 특히, PPARβ 및/또는 PPARγ의 조절물질이 본 발명의 화합물과의 병용에 유용할 수 있다. PPAR 억제제의 예는 US2003/0225158에 {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질설파닐]-페녹시}-아세트산으로 기술되어 있다.

MTP/Apo B (마이크로좀성 트리글리세라이드 전이 단백질 및/또는 아포지단백 질 B) 분비 억제제가 본 발명의 병용요법 관점에서 사용될 수 있다. 용어 MTP/Apo B 분비 억제제는 트리글리세라이드, 콜레스테릴 에스테르 및 포스포리피드의 분비를 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 시험방법 (예를 들어, Wetterau, J.R. 1992; Science 258:999)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 이하에 기술되고 언급되어 있지만, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 임플리타프라이드 (Bayer) 및 WO 96/40640 및 WO 98/23593 (두 가지 예시적인 문헌)에 기술된 것과 같은 추가의 화합물을 포함한 그 밖의 다른 MTP/Apo B 분비 억제제도 알 수 있을 것이다.

예를 들어, 이하의 MTP/Apo B 분비 억제제가 특히 유용하다:

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;

(2-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸)-카밤산 메틸 에스테르;

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2,2-디페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;

4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-(2-에톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라 하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;

(S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드;

(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복실산 (펜틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;

1H-인돌-2-카복스아미드, 1-메틸-N-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸]-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]카보닐]아미노]; 및

N-[(1S)-2-(벤질메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복스아미드.

어떤 HMG-CoA 신타제 억제제라도 본 발명의 병용요법 관점에서 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 신타제 억제제는 효소 HMG-CoA 신타제에 의해서 촉진되는, 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터의 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A의 생합성을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 시험방법 (Meth Enzymol. 1975; 35:155-160; Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 및 여기에서 인용된 문헌)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 이하에 기술되고 언급되어 있지만, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 그 밖의 다른 HMG-CoA 신타제 억제제도 알 수 있을 것이다. 미국 특허 제 5,120,729 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 특정의 베타-락탐 유도체를 기술하였다. 미국 특허 제 5,064,856 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 미생물 (MF5253)을 배양함으로써 제조되는 특정의 스피로-락톤 유도체를 기술하였다. 미국 특허 제 4,847,271 호 (그의 기술내용는 본 명세서에 참고로 포함된다)는 11-(3-하이드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카-디에노산 유도체와 같은 특정의 옥세탄 화합물을 기술하였다.

HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현을 감소시키는 어떤 화합물이라도 본 발명의 병용요법 관점에서 사용될 수 있다. 이들 약제는 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 리덕타제 전사 억제제 또는 HMG-CoA 리덕타제를 코딩하는 mRNA의 단백질로의 해독을 방지하거나 감소시키는 해독 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 전사 또는 해독에 직접적으로 영향을 미칠 수 있거나, 콜레스테롤 생합성 캐스케이드에서 하나 또는 그 이상의 효소에 의해서 상기 언급한 활성을 갖는 화합물로 생체내 변화될 수 있거나 상기 언급한 활성을 갖는 이소프렌 대사산물의 축적을 유도할 수 있다. 이러한 화합물은 부위-1 프로테아제 (S1P)의 활성을 억제하거나, 옥시스테롤 수용체 또는 SCAP를 작용화하여 SREBP (스테롤 수용체 결합 단백질)의 수준을 감소시킴으로써 이러한 효과를 유도할 수 있다. 이러한 조절은 표준 시험방법 (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 몇 가지 화합물이 이하에 기술되고 언급되어 있지만, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 그 밖의 다른 HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현의 억제제도 알 수 있을 것이다. 미국 특허 제 5,041,432 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 특정의 15-치환된 라노스테롤 유도체를 기술하였다. HMG-CoA 리덕타제의 합성을 억제하는 그 밖의 다른 산소화된 스테롤은 문헌 (E.I. Mercer, Prog. Lip. Res. 1993;32:357-416)에 기술되어 있다.

CETP 억제제로서의 활성을 갖는 어떤 화합물이라도 본 발명의 병용요법 관점에서 제 2 화합물로 제공될 수 있다. 용어 CETP 억제제는 HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드의 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 매개된 수송을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 CETP 억제활성은 표준 시험방법 (예를 들어, 미국 특허 제 6,140,343 호)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 CETP 억제제, 예를 들어, 통상적으로 양도된 미국 특허 제 6,140,343 호 및 통상적으로 양도된 미국 특허 제 6,197,786 호에 기술된 화합물이 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 알려져 있다. 이들 특허에 기술된 CETP 억제제에는 토르세트라피브 (torcetrapib)로도 알려져 있는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르와 같은 화합물이 포함된다. CETP 억제제는 또한 (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 포함하는 다수의 CETP 억제제를 포함하는 미국 특허 제 6,723,752 호에 기술되어 있다. 더구나, 여기에 포함된 CETP 억제제는 또한 2004 년 3 월 23 일에 출원된 미국특허출원 제 10/807838 호에 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,512,548 호에는 CETP 억제제로서 활성을 갖는 특정의 폴리펩타이드 유도체가 기술되어 있는 한편, 특정의 CETP-억제성 로제노노락톤 (rosenonolactone) 유도체 및 콜레스테르 에스테르의 포스페이트-함유 동족체는 각각 문헌 (J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)) 및 (Bioorg . Med . Chem . Lett .; 6:1951-1954 (1996))에 기 술되어 있다.

어떤 스쿠알렌 합성효소 억제제라도 본 발명의 병용요법의 관점에서 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 합성효소 억제제는 효소 스쿠알렌 합성효소에 의해서 촉진되는 스쿠알렌을 형성하기 위한 2 분자의 파르네실피로포스페이트의 축합반응을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제작용은 표준 시험방법 (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 및 Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 및 여기에서 인용된 문헌)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 이하에 기술되고 언급되어 있지만, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 그 밖의 다른 스쿠알렌 합성요소 억제제들도 알 수 있을 것이다. 미국 특허 제 5,026,554 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 자라고즈산 (zaragozic acid)을 포함하는, 미생물 MF5465 (ATCC 74011)의 발효 생성물을 기술하고 있다. 다른 특허된 스쿠알렌 합성효소 억제제의 요약은 하나로 종합되어 있다 (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).

어떤 스쿠알렌 에폭시다제 억제제라도 본 발명의 병용요법의 관점에서 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는 효소 스쿠알렌 에폭시다제에 의해서 촉진되는, 스쿠알렌 및 분자 산소의 스쿠알렌-2,3-에폭사이드로의 생체내 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제작용은 표준 시험방법 (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 이하에 기술되고 언급되어 있지만, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 그 밖의 다른 스쿠알렌 에폭시다제 억제제들도 알 수 있을 것이다. 미국 특허 제 5,011,859 및 5,064,864 호 (이들의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 스쿠알렌의 특정한 플루오로 동족체를 기술하고 있다. EP 공개 제 395,768 A 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 특정의 치환된 알릴아민 유도체를 기술하였다. PCT 공개 WO 9312069 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 특정의 아미노 알콜 유도체를 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,051,534 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 특정의 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체를 기술하고 있다.

어떤 스쿠알렌 사이클라제 억제제라도 본 발명의 병용요법의 관점에서 제 2 성분으로 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 사이클라제 억제제는 효소 스쿠알렌 사이클라제에 의해서 촉진되는, 스쿠알렌-2,3-에폭사이드의 라노스테롤로의 생체내 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제작용은 표준 시험방법 (FEBS Lett. 1989; 244:347-350)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 또한, 이하에 기술되고 언급된 화합물들이 스쿠알렌 사이클라제 억제제이지만, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 그 밖의 다른 스쿠알렌 사이클라제 억제제들도 알 수 있을 것이다. PCT 공개 WO 9410150 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)은 N-트리플루오로아세틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2-알릴-5,5,8(베타)-트리메틸-6(베타)-이소퀴놀린아민과 같은 특정의 1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8(베타)-트리메틸-6-이소퀴놀린아민 유도체를 기술하고 있다. 프랑스 특허공개 제 2697250 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 1-(1,5,9-트리메틸데실)-베타,베타-디메틸-4-피페리딘에탄올과 같은 특정의 베타, 베타-디메틸-4-피페리딘 에탄올 유도체를 기술하고 있다.

어떤 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제라도 본 발명의 병용요법의 관점에서 제 2 성분으로 사용될 수 있다. 용어 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제는 스쿠알렌이 스쿠알렌-2,3-에폭사이드 중간체를 거쳐서 라노스테롤로 생체내 전환하는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 일부의 시험방법에서는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 스쿠알렌 사이클라제 억제제를 구별할 수 없지만, 이들 시험방법은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 인지되고 있다. 따라서, 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제에 의한 억제작용은 스쿠알렌 사이클라제 또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제에 대한 상기 언급된 표준 시험방법에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 이하에 기술되고 언급되어 있지만, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 그 밖의 다른 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제도 알 수 있을 것이다. 미국 특허 제 5,084,461 및 5,278,171 호 (이들의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 특정의 아자데칼린 유도체를 기술하였다. EP 공개 제 468,434 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 2-(1-피페리딜)펜틸 이소펜틸 설폭사이드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 설파이드와 같은 특정의 피페리딜 에테르 및 티오-에테르 유도체를 기술하고 있다. PCT 공개 WO 9401404 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-하이드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘과 같은 특정의 아실-피페리딘을 기술하고 있다. 미국 특허 제 5,102,915 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)는 특정의 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체를 기술하였다.

본 발명의 화합물은 또한, 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키는 작용을 하는 천연적으로 존재하는 화합물과 함께 투여될 수도 있다. 이들 천연적으로 존재하는 화합물은 통상적으로 식의약품 (nutraceuticals)으로 불리며, 예를 들어, 마늘 추출물 및 나이아신이 포함된다. 나이아신의 서방출성 형태를 이용할 수 있으며, 이것은 나이아스판으로 공지되어 있다. 나이아신은 또한 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 배합될 수 있거나, 또 다른 것은 HMG-CoA 리덕타제 억제제이다. 이러한 로바스타틴과의 병용요법제는 아드비코르(ADVICOR™; Kos Pharmaceuticals Inc.)로 알려져 있다.

어떤 콜레스테롤 흡수 억제제라도 본 발명의 병용요법의 관점에서 추가의 성분으로 사용될 수 있다. 용어 콜레스테롤 흡수 억제는 장의 내강 내에 함유된 콜레스테롤이 장세포 내로 들어가고/가거나 장세포에서 림프계로 및/또는 혈류로 가는 것을 방지하는 화합물의 능력을 나타낸다. 이러한 콜레스테롤 흡수 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 콜레스테롤 흡수 억제제는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 예를 들어, PCT 공개 WO 94/00480에 기술되어 있다. 최근에 승인된 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 제티아 (ZETIA™; 에제티마이브) (Schering-Plough/Merck)이다.

어떤 ACAT 억제제라도 본 발명의 병용요법의 관점에서 사용될 수 있다. 용어 ACAT 억제제는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의한 식이성 콜레 스테롤의 세포내 에스테르화를 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제작용은 문헌 (Journal of Lipid Research, 24:1127 (1983))에 기술된 하이더 (Heider) 등의 방법과 같은 표준 시험방법에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정될 수 있다. 다양한 이들 화합물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제 5,510,379 호는 특정의 카복시설포네이트를 기술하고 있는 한편, WO 96/26948 및 WO 96/10559는 둘 다 ACAT 억제활성을 갖는 우레아 유도체를 기술하고 있다. ACAT 억제제의 예로는 아바시마이브 (Avasimibe; Pfizer), CS-505 (Sankyo) 및 에플루시마이브 (Eflucimibe; Eli Lilly and Pierre Fabre)가 포함된다.

리파제 억제제는 본 발명의 병용요법의 관점에서 사용될 수 있다. 리파제 억제제는 식이성 트리글리세라이드 또는 혈장 포스포리피드의 유리 지방산 및 상응하는 글리세라이드 (예를 들어, EL, HL 등)로의 대사성 분할을 억제하는 화합물을 나타낸다. 정상적인 생리학적 조건 하에서, 지방 분해는 리파제 효소의 활성화된 세린 부위의 아실화를 포함하는 2-단계 과정에 의해서 일어난다. 이것은 지방산-리파제 헤미아세탈 중간체의 생산을 유도하며, 그 후 이 중간체는 분할되어 디글리세라이드를 방출한다. 더 탈아실화한 후에, 리파제-지방산 중간체는 분할되어 유리 리파제, 글리세라이드 및 지방산을 생성한다. 생성된 유리 지방산 및 모노글리세라이드는 장에서 담즙산-포스포리피드 미셀 (micelles) 내로 혼입되고, 이어서 소장의 브러시 보더 (brush border)의 수준에서 흡수된다. 미셀은 결국 카일로마이크론으로서 말초 순환 내에 들어간다. 이러한 리파제 억제 활성은 표준 시험방 법 (예를 들어, Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다.

췌장 리파제는 1- 및 3-탄소 위치에서 트리글리세라이드로부터의 지방산의 대사적 분할을 매개한다. 섭취된 지방의 대사의 일차 부위는 일반적으로 상부 소장에서 지방의 분해에 필요한 양을 크게 초과해서 분비되는 췌장 리파제에 의한 십이지장 및 공장이다. 췌장 리파제는 식이성 트리글리세라이드의 흡수를 위해서 필요한 일차 효소이기 때문에, 억제제는 비만 및 그 밖의 다른 관련된 상태의 치료에 유용성을 갖는다. 이러한 췌장 리파제 억제 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다.

위 리파제는 식이성 지방의 소화의 약 10 내지 40％를 책임지는 면역학적으로 상이한 리파제이다. 위 리파제는 기계적 자극, 음식의 섭취, 지방성 식사의 존재에 대한 반응으로, 또는 교감신경계 약제에 의해서 분비된다. 섭취된 지방의 위 지방 분해는 장에서 췌장 리파제 활성을 유발시키는데 필요한 지방산을 제공하는데 있어서 생리학적 중요성을 가지며, 또한 췌장 기능부전과 연관된 다양한 생리학적 및 병리학적 상태에서 지방 흡수에 있어서 중요하다 (참조예: C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987)). 이러한 위 리파제 억제 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다.

다양한 위 및/또는 췌장 리파제 억제제는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 게 공지되어 있다. 바람직한 리파제 억제제는 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴 (오를리스타트), 발리락톤, 에스테라스틴, 에베락톤 A 및 에베락톤 B로 구성된 군으로부터 선택되는 억제제이다. 화합물 테트라하이드로립스타틴이 특히 바람직하다. 리파제 억제제인 N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트리플루오로메틸페닐우레아 및 그와 관련된 다양한 우레아 유도체는 미국 특허 제 4,405,644 호에 기술되어 있다. 리파제 억제제인 에스테라신은 미국 특허 제 4,189,438 호 및 4,242,453 호에 기술되어 있다. 리파제 억제제인 사이클로-O,O'-[(1,6-헥사디에닐)-비스-(이미노카보닐)]디옥심 및 그와 관련된 다양한 비스(이미노카보닐)디옥심은 문헌 (Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949))에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

다양한 췌장 리파제 억제제는 본 명세서에서 이하에 기술된다. 췌장 리파제 억제제인 립스타틴, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-7,10-헥사데카노산 락톤, 및 테트라하이드로립스타틴 (오를리스타트), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-헥사데카노익-1,3-산 락톤, 및 그의 다양하게 치환된 N-포르밀로이신 유도체 및 입체이성체는 미국 특허 제 4,598.089 호에 기술되어 있다. 예를 들어, 테트라하이드로립스타틴은 예를 들어, 미국 특허 제 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; 및 5,643,874 호에 기술된 바와 같이 제조된다. 췌장 리파제 억제제인 FL-386, 1-[4-(2-메틸프로필)사이클로헥실]-2-[(페닐설포닐)옥시]-에타논, 및 그와 관련된 다양하게 치환된 설포네이트 유도체는 미국 특허 제 4,452,813 호에 기술되어 있다. 췌장 리파제 억제제인 WAY-121898, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카복실레이트, 및 그와 연관된 다양한 카바메이트 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 염은 미국 특허 제 5,512,565; 5,391,571 및 5,602,151 호에 기술되어 있다. 췌장 리파제 억제제인 발리락톤, 및 액티노마이세테스 (Actinomycetes) 스트레인 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 그의 제조방법은 문헌 (Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987))에 기술되어 있다. 췌장 리파제 억제제인 에베락톤 A 및 에베락톤 B, 및 액티노마이세테스 스트레인 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 그의 제조방법은 문헌 (Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980))에 기술되어 있다. 모노글리세라이드 형성의 억제에 있어서의 에베락톤 A 및 B의 용도는 1996 년 6 월 4 일에 공개된 일본 공개 제 08-143457 호에 기술되어 있다.

고콜레스테롤혈증을 포함하는 고지혈증을 위해서 판매되며, 아테롬성경화증을 예방 또는 치료하는 것을 도와주는 것을 목적으로 하는 다른 화합물에는 웰콜 (Welchol^®), 콜레스티드 (Colestid^®), 로콜레스트 (LoCholest^®) 및 퀘스트란 (Questran^®)과 같은 담즙산 격리제; 및 아트로미드 (Atomid^®), 로피드 (Lopid^®) 및 트리코르 (Tricor^®)와 같은 피브르산 유도체가 포함된다.

당뇨병은 당뇨병 (특히 II 형), 인슐린 저항성, 내당능 장애, 대사 증후군 등, 또는 신경병증, 신장병증, 망막증 또는 백내장과 같은 당뇨병 합병증을 갖는 환자에게 당뇨병을 치료하기 위해서 사용될 수 있는 다른 약제 (예를 들어, 인슐린)와 함께 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 이것은 본 명세서에 기술된 항당뇨병제 (및 특정의 약제)의 부류가 포함된다.

어떤 글리코겐 포스포릴라제 억제제라도 본 발명의 화합물과 함께 제 2 약제로 사용될 수 있다. 용어 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 효소 글리코겐 포스포릴라제에 의해서 촉진되는, 글리코겐의 글리코즈-1-포스페이트로의 생체내 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. WO 96/39384 및 WO 96/39385에 기술된 것을 포함한 다양한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다.

어떤 알도즈 리덕타제 억제제라도 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 용어 알도즈 리덕타제 억제제는 효소 알도즈 리덕타제에 의해서 촉진되는, 글루코즈의 소르비톨로의 생체내 전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 알도즈 리덕타제 억제작용은 표준 시험방법 (예를 들어, J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an indicator of Diabetic Control")에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 포함하는 미국 특허 제 6,579,879 호에 기술된 것과 같은 다양한 알도즈 리덕타제 억제제는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다.

어떤 소르비톨 데하이드로게나제 억제제라도 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 용어 소르비톨 데하이드로게나제 억제제는 효소 소르비톨 데하이드로게나제에 의해서 촉진되는, 소르비톨의 프럭토즈로의 생체내 전환을 억제하는 화합 물을 나타낸다. 이러한 소르비톨 데하이드로게나제 억제 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, Analyt. Biochem. (2000) 280: 329-331)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 소르비톨 데하이드로게나제 억제제가 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제 5,728,704 및 5,866,578 호는 효소 소르비톨 데하이드로게나제를 억제함으로써 당뇨병성 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 및 방법을 기술하였다.

어떤 글루코시다제 억제제라도 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 글루코시다제 억제제는 글리코사이드 하이드롤라제, 예를 들어, 아밀라제 또는 말타제에 의한 복합 탄수화물의 생체이용가능한 단순 당, 예를 들어, 글루코즈로의 효소적 가수분해를 억제한다. 특히 높은 수준의 탄수화물을 섭취한 후에 글루코시다제의 빠른 대사작용은 식이성 고혈당증의 상태를 야기하고, 이것은 지방성 및 당뇨병성 대상체에게서 인슐린 분비의 증가, 지방 합성의 증가, 및 지방 분해의 감소를 유도한다. 이러한 고혈당증 이후에는 증가된 수준의 인슐린의 존재로 인하여 저혈당증이 빈번하게 나타난다. 또한, 위에 남아 있는 미즙 (chyme)은 위액의 생산을 촉진시키고, 이것은 위염 또는 십이지장 궤양의 발생을 개시시키거나, 그러한 발생을 도와주는 것으로 알려져 있다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 위를 통한 탄수화물의 통과를 가속화시키고, 장으로부터 글루코즈의 흡수를 억제하는데 있어서 유용성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 또한, 이에 따라 탄수화물이 지방 조직의 지질로 전환되고, 이어서 식이성 지방이 지방 조직 침적물에 혼입되는 것이 감소되거나 지연되며, 이로 인한 유해한 이상을 감소시키거나 예방하는 부수적인 이 점이 존재한다. 이러한 글루코시다제 억제 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, Biochemistry (1969) 8: 4214)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다.

일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제에는 아밀라제 억제제가 포함된다. 아밀라제 억제제는 전분 또는 글리코겐이 말토즈로 효소적 분해하는 것을 억제하는 글리코시다제 억제제이다. 이러한 아밀라제 억제 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, Methods Enzymol. (1995) 1: 149)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 이러한 효소적 분해의 억제는 글루코즈 및 말토즈를 포함한 생체이용가능한 당류의 양, 및 이로 인한 부수적인 유해한 상태를 감소시키는데 유익하다.

다양한 글루코시다제 억제제는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 예는 이하에 제시된다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카르보즈, 아디포신, 보글리보즈, 미글리톨, 에미글리테이트, 카미글리보즈, 텐다미스테이트, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 구성된 군으로부터 선택된 억제제이다. 글루코시다제 억제제인 아카르보즈, 및 그와 관련된 다양한 아미노 당 유도체는 각각 미국 특허 제 4,062,950 및 4,174,439 호에 기술되어 있다. 글루코시다제 억제제인 아디포신은 미국 특허 제 4,254,256 호에 기술되어 있다. 글루코시다제 억제제인 보글리보즈, 3,4-디데옥시-4-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨, 및 그와 관련된 다양한 N-치환된 슈도-아미노당은 미국 특허 제 4,701,559 호에 기술되어 있다. 글루코시 다제 억제제인 미글리톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트리올, 및 그와 관련된 다양한 3,4,5-트리하이드록시피페리딘은 미국 특허 제 4,639,436 호에 기술되어 있다. 글루코시다제 억제제인 에미글리테이트, 에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 및 그와 관련된 다양한 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 미국 특허 제 5,192,772 호에 기술되어 있다. 글루코시다제 억제제인 MDL-25637, 2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨, 그와 관련된 다양한 호모디사카라이드 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 미국 특허 제 4,634,765 호에 기술되어 있다. 글루코시다제 억제제인 카미글리보즈, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노사이드 세스퀴하이드레이트, 그와 관련된 데옥시-노지리마이신 유도체, 그의 다양한 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 합성방법은 미국 특허 제 5,157,116 및 5,504,078 호에 기술되어 있다. 글리코시다제 억제제인 살보스타틴 및 그와 관련된 다양한 슈도사카라이드는 미국 특허 제 5,091,524 호에 기술되어 있다.

다양한 아밀라제 억제제는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있다. 아밀라제 억제제인 텐다미스타트, 및 그와 관련된 다양한 사이클릭 펩타이드는 미국 특허 제 4,451,455 호에 기술되어 있다. 아밀라제 억제제인 AI-3688 및 그와 관련된 다양한 사이클릭 폴리펩타이드는 미국 특허 제 4,623,714 호에 기술되어 있다. 트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 구 성된 아밀라제 억제제인 트레스타틴, 및 그와 관련된 다양한 트레할로즈-함유 아미노당류는 미국 특허 제 4,273,765 호에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물과 함께 제 2 약제로 사용될 수 있는 추가의 항당뇨병성 화합물에는 예를 들어, 다음의 화합물들이 포함된다: 비구아나이드 (예를 들어, 메트포르민), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 설포닐우레아 및 글리나이드), 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 아고니스트, PPARβ 아고니스트, DPP-IV의 억제제, PDE5의 억제제, GSK-3의 억제제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BPase의 억제제 (Metabasis/Sankyo), GLP-1/동족체 (AC 2993, 또한 엑센딘-4로도 공지되어 있음), 인슐린 및 인슐린 유사체 (Merck 천연 생성물). 그 밖의 다른 예로는 PKC-β 억제제 및 AGE 파괴제 (breaker)가 포함될 수 있다.

본 발명의 화합물은 항비만제와 함께 사용될 수 있다. 어떤 항비만제라도 이러한 배합물에서 제 2 약제로 사용될 수 있으며, 그의 예는 본 명세서에 제시되어 있다. 이러한 항비만 활성은 본 기술분야에서 공지된 표준 시험방법에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다.

적합한 항비만제에는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, β₃ 아드레날린성 수용체 아고니스트, 아포지단백질-B 분비/마이크로좀성 트리글리세라이드 전이 단백질 (Apo-B/MTP) 억제제, MCR-4 아고니스트, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 아고니스트, 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민), 교감신경흥분제, 세로토닌작동제, 칸나비노이드 수용체 (CB-1) 길항제 (예를 들어, 미국 특 허 제 5,624,941 호에 기술된 리모나반트 (SR-141,716A), 미국 특허공개 제 2004/0092520 호에 기술된 것과 같은 퓨린 화합물; 미국 정식 특허출원 제 10/763105 호 (2004 년 1 월 21 일에 출원됨)에 기술된 것과 같은 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 화합물; 및 미국 임시출원 제 60/518280 호 (2003 년 11 월 7 일에 출원됨)에 기술된 것과 같은 비사이클릭 피라졸릴 및 이미다졸릴 화합물), 도파민 아고니스트 (예를 들어, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 동족체, 5HT2c 아고니스트, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 동족체, 렙틴 수용체 아고니스트, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 봄베신 아고니스트, 식욕감퇴제 (예를 들어, 봄베신 아고니스트), 뉴로펩타이드-Y 길항제, 타이록신, 갑상선 유사제 (thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 동족체, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 아고니스트, 섬모 신경영양성 인자 (ciliary neurotropic factor) (예를 들어, 악소카인 (Axokine™)), 인간 아구티 (agouti)-관련된 단백질 (AGRP), 그렐린 (ghrelin) 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 아고니스트, 뉴로메딘 U 수용체 아고니스트 등이 포함된다.

리모나반트 (또한, 사노피-신테라보 (Sanofi-Synthelabo)로부터 이용할 수 있는 상품명 아콤플리아 (Acomplia™)로 공지되어 있는 SR141716A)는 미국 특허 제 5,624,941 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 그 밖의 다른 적합한 CB-1 길항제에는 미국 특허 제 5,747,524, 6,432,984 및 6,518,264 호; 미국 특허공개 제 US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855 및 US2004/0214838; 미국 특허출원 제 10/971,599 호 (2004 년 10 월 22 일에 출원됨); 및 PCT 특허공개 제 WO 02/076949, WO 03/075660, WO 04/048317, WO 04/013120 및 WO 04/012671 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

항비만제로 사용하기에 바람직한 아포지단백질-B 분비/마이크로좀성 트리글리세라이드 전이 단백질 (Apo-B/MTP) 억제제는 미국 특허 제 6,720,351 호에 기술된 딜로태파이드 (dirlotapide); 미국 특허 제 5,521,186 및 5,929,075 호에 기술된 4-(4-(4-(4-((2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-sec-부틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-(4H)-온 (R103757); 및 미국 특허 제 6,265,431 호에 기술된 임플리타파이드 (implitapide; BAY 13-9952)와 같은 장-선택적 MTP 억제제이다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "장-선택적 (gut-selective)"은 MTP 억제제가 전신적 노출에 비해서 위장 조직에 대해서 더 큰 노출을 갖는 것을 의미한다.

어떤 갑상선 유사제라도 본 발명의 화합물과 함께 제 2 약제로 사용될 수 있다. 이러한 갑상선 유사 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, Atherosclerosis (1996) 126: 53-63)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 갑상선 유사제, 예를 들어, 미국 특허 제 4,766,121; 4,826,876; 4,910,305; 5,061,798; 5,284,971; 5,401,772; 5,654,468; 및 5,569,674 호에 기술된 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다. 그 밖의 다른 항비만제에는 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 시부트라 민, 및 미국 특허 제 3,752,814 및 3,752,888 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 브로모크립틴이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한, 다른 항고혈압제와 함께 사용될 수도 있다. 항고혈압제는 이러한 배합물에서 제 2 약제로 사용될 수 있으며, 그 예는 본 명세서에 제시된다. 이러한 항고혈압 활성은 표준 시험방법 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다.

항고혈압제를 함유하는 현재 판매되는 제품의 예로는 카디젬 (Cardizem^®), 아달라트 (Adalat^®), 칼란 (Calan^®), 카르덴 (Cardene^®), 코베라 (Covera^®), 딜라코르 (Dilacor^®), 다이나서크 (DynaCirc^®), 프로카디아 XL (Procardia^® XL), 술라르 (Sular^®), 티아작 (Tiazac^®), 바스코르 (Vascor^®), 베렐란 (Verelan^®), 이솝틴 (Isoptin^®), 니모톱 (Nimotop^®), 노바스크 (Norvasc®), 및 플렌딜 (Plendil^®)과 같은 칼슘 채널 차단제; 아쿠프릴 (Accupril^®), 알타세 (Altace^®), 캡토프릴 (Captopril^®), 로텐신 (Lotensin^®), 매빅 (Mavik^®), 모노프릴 (Monopril^®), 프린빌 (Prinvil^®), 유니바스크 (Univasc^®), 바소텍 (Vasotec^®), 및 제스트릴 (Zestril^®)과 같은 안지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제가 포함된다.

암로디핀 및 관련된 디하이드로피리딘 화합물은 강력한 항허혈제 및 항고형 압제로서, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,572,909 호에 기술되어 있다. 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,879,303 호는 암로디핀 벤젠설포네이트 염 (또한 암로디핀 베실레이트로 불림)을 개시하였다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 강력하고 장시간 지속성인 칼슘 채널 차단제이다. 그 자체로서 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말리에이트, 및 암로디핀의 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 산부가염은 항고혈압제로서 및 항허혈제로서 유용성을 갖는다. 암로디핀 베실레이트는 현재 노바스크 (Norvasc^®)로 판매된다. 암로디핀은 하기의 화학식을 갖는다:

본 발명의 범주 내에 포함되는 칼슘 채널 차단제에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 미국 특허 제 3,962,238 호 또는 미국 재발행 제 30,577 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 베프리딜; 미국 특허 제 4,567,175 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클렌티아젬; 미국 특허 제 3,562 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 딜티아젬; 미국 특허 제 3,262977 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 펜딜린; 미국 특허 제 3,261,859 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 갈로파밀; 미국 특허 제 4,808,605 호에 기술된 바와 같이 제 조될 수 있는 미베프라딜; 미국 특허 제 3,152,173 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 프레닐아민; 미국 특허 제 4,786,635 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 세모티아딜; 미국 특허 제 3,371,014 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 테로딜린; 미국 특허 제 3,261,859 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 베라파밀; 미국 특허 제 4,572,909 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아라니핀; 미국 특허 제 4,220,649 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 바르니디핀; 유럽 특허출원공개 제 106,275 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 베니디핀; 미국 특허 제 4,672,068 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 실니디핀; 미국 특허 제 4,885,284 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에포니디핀; 미국 특허 제 4,952,592 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 엘고디핀; 미국 특허 제 4,264,611 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 펠로디핀; 미국 특허 제 4,466,972 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이스라디핀; 미국 특허 제 4,801,599 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 라시디핀; 미국 특허 제 4,705,797 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 레르카니디핀; 미국 특허 제 4,892,875 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 마니디핀; 미국 특허 제 3,985,758 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니카르디핀; 미국 특허 제 3,485,847 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니페디핀; 미국 특허 제 4,338,322 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 닐바디핀; 미국 특허 제 3,799,934 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니모디핀; 미국 특허 제 4,154,839 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니솔디핀; 미국 특허 제 3,799,934 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니트렌디핀; 미국 특허 제 2,882,271 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 신나리진; 미국 특허 제 3,773,939 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나라진; 미국 특허 제 3,267,104 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 리도플라진; 미국 특허 제 4,663,325 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 로메리진; 헝가리 특허 제 151,865 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 벤사이클레인; 독일 특허 제 1,265,758 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에타페논; 및 영국 특허 제 1,025,578 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범주 내에 포함되는 안지오텐신 전환효소 억제제 (ACE-억제제)에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 미국 특허 제 4,248,883 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 알라세프릴; 미국 특허 제 4,410,520 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 베나제프릴; 미국 특허 제 4,046,889 및 4,105,776 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 캡토프릴; 미국 특허 제 4,452,790 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 세로나프릴; 미국 특허 제 4,385,051 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 델라프릴; 미국 특허 제 4,374,829 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에날라프릴; 미국 특허 제 4,337,201 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 포시노프릴; 미국 특허 제 4,508,727 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이마다프릴; 미국 특허 제 4,555,502 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 리시노프릴; 벨기에 특허 제 893,553 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 모벨토프릴; 미국 특허 제 4,508,729 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 페린도프릴; 미국 특허 제 4,344,949 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 퀴나프릴; 미국 특허 제 4,587,258 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 라미프릴; 미국 특허 제 4,470,972 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 스피라프릴; 미국 특허 제 4,699,905 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 테모카프릴; 및 미국 특허 제 4,933,361 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 트란돌라프릴. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범주 내에 포함되는 안지오텐신-II 수용체 길항제 (A-II 길항제)에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 미국 특허 제 5,196,444 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 칸데사르탄; 미국 특허 제 5,185,351 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에프로사르탄; 미국 특허 제 5,270,317 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이르베사르탄; 미국 특허 제 5,138,069 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 로사르탄; 및 미국 특허 제 5,399,578 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 발사르탄. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범주 내에 포함되는 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타- 또는 β-차단제)에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 미국 특허 제 3,857,952 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아세부토롤; 네덜란드 특허출원 제 6,605,692 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 알프레노롤; 미국 특허 제 4,217,305 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아모술라롤; 미국 특허 제 3,932,400 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아로티노롤; 미국 특허 제 3,663,607 또는 3,836,671 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 알테노롤; 미국 특허 제 3,853,923 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 베푸노롤; 미국 특허 제 4,252,984 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 베탁솔롤; 미국 특허 제 3,857,981 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 베반토롤; 미국 특허 제 4,171,370 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 비소프로롤; 미국 특허 제 4,340,541 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 보핀도롤; 미국 특허 제 3,663,570 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부쿠모롤; 미국 특허 제 3,723,476 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부페토롤; 미국 특허 제 3,929,836 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부푸라롤; 미국 특허 제 3,940,489 및 3,961,071 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부니트로롤; 미국 특허 제 3,309,406 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부프란도롤; 프랑스 특허 제 1,390,056 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부티리딘 하이드로클로라이드; 미국 특허 제 4,252,825 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부토피로롤; 독일 특허 제 2,240,599 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 세라조롤; 미국 특허 제 3,910,924 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 카르테오롤; 미국 특허 제 4,503,067 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 카르베디롤; 미국 특허 제 4,034,009 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 셀리프로롤; 미국 특허 제 4,059,662 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 세타모롤; 독일 특허 제 2,213,044 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라노롤; 문헌 (Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 딜레바롤; 유럽 특허출원공개 제 41,491 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에파노롤; 미국 특허 제 4,045,482 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 인데노롤; 미국 특허 제 4,012,444 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 라베타롤; 미국 특허 제 4,463,176 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 레보부노롤; 문헌 (Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메핀도롤; 체코슬로바키아 특허출원 제 128,471 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메티프라노롤; 미국 특허 제 3,873,600 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메토프로롤; 미국 특허 제 3,501,769I 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 모프로롤; 미국 특허 제 3,935,267 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 나도롤; 미국 특허 제 3,819,702 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 나독소롤; 미국 특허 제 4,654,362 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 네비바롤; 미국 특허 제 4,394,382 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니프라디롤; 영국 특허 제 1,077,603 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 옥스프레노롤; 미국 특허 제 3,551,493 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼부토롤; 스위스 특허 제 469,002 및 472,404 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 핀도롤; 미국 특허 제 3,408,387 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 프락토롤; 영국 특허 제 909,357 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 프로네타롤; 미국 특허 제 3,337,628 및 3,520,919 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 프로프라노롤; 문헌 (Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 소타롤; 독일 특허 제 2,728,641 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 서피나롤; 미국 특허 제 3,935,259 및 4,038,313 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 탈린돌; 미국 특허 제 3,960,891 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 테르타토롤; 미국 특허 제 4,129,565 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 틸리소롤; 미국 특허 제 3,655,663 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 티모롤; 미국 특허 제 3,432,545 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 톨리프로롤; 및 미국 특허 제 4,018,824 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 지베노롤. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범주 내에 포함되는 알파-아드레날린성 수용체 차단제 (알파- 또는 α-차단제)에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 미국 특허 제 4,217,307 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아모수라롤; 미국 특허 제 3,932,400 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아로티노롤; 미국 특허 제 4,252,721 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 다피프라졸; 미국 특허 제 4,188,390 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 독사조신; 미국 특허 제 3,399,192 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 펜스피라이드; 미국 특허 제 3,527,761 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 인도라민; 라베타롤; 미국 특허 제 3,997,666 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 나프토피딜; 미국 특허 제 3,228,943 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니세르골린; 미국 특허 제 3,511,836 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 프라조신; 미국 특허 제 4,703,063 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 탐술로신; 미국 특허 제 2,161,938 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 톨라졸린; 미국 특허 제 3,669,968 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 트리마조신; 및 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 천연 공급원으로부터 분리될 수 있는 요힘빈. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "혈관확장제"는 뇌 혈관확장제, 관상 혈관확장제 및 말초 혈관확장제를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 범위 내의 뇌 혈관확장제에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 벤사이클레인; 신나리진; 문헌 (Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250)에 기술된 바와 같이 천연 공급원으로부터 분리될 수 있거나, 문헌 (Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185)에 기술된 바와 같이 합성될 수 있는 시티콜린; 미국 특허 제 3,663,597 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클란델레이트; 독일 특허 제 1,910,481 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 시클로니케이트; 영국 특허 제 862,248 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 디이소프로필아민 디클로로아세테이트; 문헌 (Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에부마모닌; 미국 특허 제 4,678,783 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 파수딜; 미국 특허 제 3,818,021 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 페녹세딜; 미국 특허 제 3,773,939 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진; 미국 특허 제 3,850,941 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이부딜라 스트; 미국 특허 제 3,509,164 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이펜프로딜; 미국 특허 제 4,663,325 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 로메리진; 미국 특허 제 3,334,096 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 나프로닐; 문헌 (Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니카메테이트; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 니세르골린; 미국 특허 제 3,799,934 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니모디핀; 문헌 (Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371)에서 검토한 바와 같이 제조될 수 있는 파파베린; 독일 특허 제 860,217 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 펜티필린; 미국 특허 제 3,563,997 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 티노페드린; 미국 특허 제 3,770,724 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 빈카민; 미국 특허 제 4,035,750 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 빈포세틴; 및 미국 특허 제 2,500,444 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 비퀴딜. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범위 내의 관상 혈관확장제에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 미국 특허 제 3,010,965 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아모트리펜; 문헌 (J. Chem. Soc. 1958, 2426)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 벤다졸; 미국 특허 제 3,355,463 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 벤푸로딜 헤미석시네이트; 미국 특허 제 3,012,042 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 벤지오다론; 영국 특허 제 740,932 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라시진; 미국 특허 제 3,282,938 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 크로 모나르; 영국 특허 제 1,160,925 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로벤푸랄; 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있는 방법 (참조예: Annalen, 1870, 155, 165)에 따라 프로판디올로부터 제조될 수 있는 클로니트레이트; 미국 특허 제 4,452,811 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로리크로멘; 미국 특허 제 3,532,685 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 딜라제프; 영국 특허 제 870,826 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 디피리다몰; 독일 특허 제 2,521,113 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 드로프레닐아민; 영국 특허 제 803,372 및 824,547 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에플록세이트; 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 따라 에리트리톨의 니트로화에 의해서 제조될 수 있는 에리트리틸 테트라니트레이트; 독일 특허 제 1,265,758 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에타페논; 미국 특허 제 3,262,977 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 펜딜린; 독일 특허 제 2,020,464 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 플로레딜; U.S.S.R. 특허 제 115,905 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 갱글리펜; 미국 특허 제 2,357,985 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 헥세스트롤; 미국 특허 제 3,267,103 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 헥소벤딘; 스웨덴 특허 제 168,308 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이트라민 토실레이트; 문헌 (Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 켈린; 미국 특허 제 3,267,104 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 리도플라진; 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 따라 만니톨의 니트로화에 의해서 제조될 수 있는 만니톨 헥사니트 레이트; 미국 특허 제 3,119,826 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메디바진; 니트로글리세린; 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 펜타에리트리톨의 니트로화에 의해서 제조될 수 있는 펜타에리트리톨 테트라니트레이트; 독일 특허 제 638,422-3 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 펜트리니트롤; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린; 미국 특허 제 3,350,400 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 피메필린; 미국 특허 제 3,152,173 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 프레닐아민; 프랑스 특허 제 1,103,113 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 프로파틸 니트레이트; 동독 특허 제 55,956 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 트라피딜; 미국 특허 제 2,769,015 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 트리크로밀; 미국 특허 제 3,262,852 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 트리메타지딘; 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 방법에 따라 트리에탄올아민을 니트로화시키고, 이어서 인산으로 침전시킴으로써 제조될 수 있는 트롤니트레이트 포스페이트; 미국 특허 제 2,816,118 및 2,980,699 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 비스나딘. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범주 내의 말초 혈관확장제에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 미국 특허 제 2,970,082 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 알루미늄 니코티네이트; 문헌 (Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 바메탄; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 벤사이클레인; 문헌 (Walter et al.; Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 베타히스틴; 문헌 (Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 브래디키닌; 미국 특허 제 4,146,643 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 브로빈카민; 미국 특허 제 3,542,870 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부페니오드; 미국 특허 제 3,895,030 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부플로메딜; 미국 특허 제 3,338,899 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부탈라민; 프랑스 특허 제 1,460,571 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 세티딜; 독일 특허 제 1,910,481 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 시클로니케이트; 벨기에 특허 제 730,345 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 시네파자이드; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 신나리진; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 사이클란델레이트; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 디이소프로필아민 디클로로아세테이트; 영국 특허 제 984,810 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 엘레도이신; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 페녹세딜; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진; 미국 특허 제 3,384,642 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 헤프로니케이트; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 이펜프로딜; 미국 특허 제 4,692,464 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 일로프로스트; 문헌 (Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이노시톨 나이아시네이트; 미국 특허 제 3,056,836 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이속수프린; 문헌 (Biochem . Biophys . Res . Commun., 1961, 6, 210)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 칼리 딘; 독일 특허 제 1,102,973 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 칼리크레인; 독일 특허 제 905,738 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 목시실라이트; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 나프로닐; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 니카메테이트; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 니세르골린; 스위스 특허 제 366,523 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 니코푸라노즈; 미국 특허 제 2,661,372 및 2,661,373 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 닐리드린; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 펜티필린; 미국 특허 제 3,422,107 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 펜톡시필린; 미국 특허 제 3,299,067 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 피리베딜; 문헌 (Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353)에 언급된 방법 중의 어느 것에 의해서 제조될 수 있는 프로스타글란딘 E₁; 독일 특허 제 2,334,404 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 술록티딜; 미국 특허 제 2,161,938 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 톨라졸린; 및 독일 특허 제 1,102,750 호 또는 문헌 (Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 크산티놀 나이아시네이트. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범위 내에서 용어 "이뇨제"는 이뇨성 벤조티아디아진 유도체, 이뇨성 유기수은제, 이뇨성 퓨린, 이뇨성 스테로이드, 이뇨성 설폰아미드 유도체, 이뇨성 우라실, 및 오스트리아 특허 제 168,063 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아마노진; 벨기에 특허 제 639,386 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아밀 로라이드; 문헌 (Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아르부틴; 오스트리아 특허 제 168,063 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라자닐; 미국 특허 제 3,255,241 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에타크린산; 미국 특허 제 3,072,653 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에토졸린; 영국 특허 제 856,409 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드라카바진; 미국 특허 제 3,160,641 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이소소르바이드; 만니톨; 문헌 (Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메토칼콘; 미국 특허 제 4,018,890 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 무졸리민; 상술한 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린; 미국 특허 제 3,758,506 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 티크리나펜; 미국 특허 제 3,081,230 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 트리암테렌; 및 우레아와 같은 그 밖의 다른 이뇨제를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범위 내의 이뇨성 벤조티아디아진 유도체에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 영국 특허 제 902,658 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 알티아자이드; 미국 특허 제 3,265,573 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 벤드로플루메티아자이드; 문헌 (McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp. 13-O)에 기술된 벤즈티아자이드; 미국 특허 제 3,108,097 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 벤질하이드로클로로티아자이드; 영국 특허 제 861,367 및 885,078 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부티아자이드; 미국 특허 제 2,809,194 및 2,937,169 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로로티아자이드; 미국 특허 제 3,055,904 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로르탈리돈; 벨기에 특허 제 587,225 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클로펜티아자이드; 문헌 (Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클로티아자이드; 미국 특허 제 3,009,911 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에피티아자이드; 영국 특허 제 861,367 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에티아자이드; 미국 특허 제 3,870,720 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 펜퀴존; 미국 특허 제 3,565,911 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 인다파마이드; 미국 특허 제 3,164,588 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드로클로로티아자이드; 미국 특허 제 3,254,076 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드로플루메티아자이드; 문헌 (Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메티클로티아자이드; 프랑스 특허 제 M2790 및 1,365,504 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메티크레인; 미국 특허 제 3,360,518 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메톨라존; 벨기에 특허 제 620,829 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 파라플루티자이드; 미국 특허 제 3,009,911 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 폴리티아자이드; 미국 특허 제 2,976,289 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 퀴네타존; 문헌 (Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 테클로티아자이드; 및 문헌 (deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 트리클로메티아자이드. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 발명의 범위 내의 이뇨성 설폰아미드 유도체에는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 미국 특허 제 2,980,679 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아세타졸라마이드; 미국 특허 제 3,188,329 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 암부사이드; 미국 특허 제 3,665,002 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 아조세마이드; 미국 특허 제 3,634,583 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부메타나이드; 영국 특허 제 769,757 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 부타졸라마이드; 미국 특허 제 2,809,194, 2,965,655 및 2,965,656 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로르아미노펜아미드; 문헌 (Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로펜아미드; 미국 특허 제 3,459,756 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로파마이드; 미국 특허 제 3,183,243 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 클로렉솔론; 영국 특허 제 851,287 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 디설파마이드; 영국 특허 제 795,174 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 에톡솔라마이드; 미국 특허 제 3,058,882 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 퓨로세마이드; 미국 특허 제 3,356,692 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메프루사이드; 미국 특허 제 2,783,241 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 메타졸라마이드; 미국 특허 제 4,010,273 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 피레타나이드; 미국 특허 제 4,018,929 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 토라세마이드; 일본 특허 제 73 05,585 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 트리파마이드; 및 미국 특허 제 3,567,777 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 지파마이드. 이러한 모든 미국 특허의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

골다공증은 낮은 골량 및 골조직의 악화와 그 결과로 골 취약성 및 골절에 대한 민감성의 증가를 특징으로 하는 전신적 골격질환이다. 미국에서 이 상태는 2500만 명의 사람에게 영향을 미치며, 연간 500,000 증례의 척주 골절, 250,000 고관절 골절 및 240,000 손목관절 골절을 포함하여 매년 130만 이상의 증례의 골절을 야기한다. 고관절 골절은 골다공증의 가장 심각한 결과이며, 환자의 5-20％는 1 년 이내에 사망하고, 생존자의 50％ 이상은 무능력하게 된다.

노인들은 골다공증의 가장 큰 위험 상태에 있으며, 따라서 집단이 노화함에 따라서 문제는 상당히 증가하는 것으로 예상된다. 세계적인 골절 발생율은 다음 60 년에 걸쳐서 3 배 증가하는 것으로 예상되며, 한가지 연구는 2050 년에는 세계적으로 450만 증례의 고관절 골절이 있을 수 있는 것으로 예상하였다.

여성은 남성보다 골다공증의 위험이 더 크다. 여성은 폐경기 이후의 5 년 동안에 골손실의 뚜렷한 가속화를 겪는다. 위험을 증가시키는 그 밖의 다른 인자들에는 흡연, 알콜 남용, 좌식 생활방식, 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다.

본 기술분야에서 숙련된 전문가는 골흡수 억제제 (anti-resorptive agent) (예를 들어, 프로제스틴, 폴리포스포네이트, 비포스포네이트, 에스트로젠 아고니스 트/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로제스틴 배합물, 프레마린 (Premarin^®), 에스트론, 에스트리올 또는 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올)가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있음을 인식할 것이다.

프로제스틴의 예는 시판 공급원으로부터 이용할 수 있으며, 다음의 물질을 포함한다: 알게스톤 아세토페나이드, 알트레노게스트, 아마디논 아세테이트, 아나게스톤 아세테이트, 클로람디논 아세테이트, 신게스톨, 클로게스톤 아세테이트, 클로메게스톤 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데소게스트렐, 디메티스테론, 다이드로게스테론, 에티네론, 에티노디올 디아세테이트, 에토노게스트렐, 플루로게스톤 아세테이트, 게스타클론, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 게스트리논, 할로프로게스테론, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 메티노디올 디아세테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스토메트, 노르게스트렐, 옥소게스톤 펜프로피오네이트, 프로게스테론, 퀸게스타놀 아세테이트, 퀸게스트론 및 티게스톨.

바람직한 프로게스틴은 메드록시프로게스트론, 노르에틴드론 및 노르에티노드렐이다.

골흡수 억제성 폴리포스포네이트의 예로는 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 3,683,080 호에 기술된 유형의 폴리포스포네이트가 포함된다. 바람직한 폴리포스포네이트는 제미날 (geminal) 디포스포네이트 (또 한 비스-포스포네이트로도 불림)이다. 틸루드로네이트 디나트륨이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 이반드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트 및 레진드로네이트가 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 그 밖의 다른 바람직한 폴리포스포네이트는 6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-하이드록시-3(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이다. 폴리포스포네이트는 산, 또는 가용성 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염의 형태로 투여될 수 있다. 폴리포스포네이트의 가수분해성 에스테르도 마찬가지로 포함된다. 구체적인 예로는 에탄-1-하이드록시 1,1-디포스폰산, 메탄 디포스폰산, 펜탄-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디클로로 디포스폰산, 메탄 하이드록시 디포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-디포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-디포스폰산, 프로판-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-N,N-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-3,3-디메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 페닐 아미노 메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노 메탄 디포스폰산, N(2-하이드록시에틸) 아미노 메탄 디포스폰산, 부탄-4-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산, 헥산-6-아미노-1-하이드록시-1,1-디포스폰산 및 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 염이 포함된다.

특히, 본 발명의 화합물은 포유동물 에스트로겐 아고니스트/길항제와 배합될 수 있다. 어떤 에스트로겐 아고니스트/길항제라도 본 발명의 병용요법 관점에서 사용될 수 있다. 용어 에스트로겐 아고니스트/길항제는 에스트로겐 수용체와 결합 하거나, 골 전환을 억제하고/하거나, 골손실을 방지하는 화합물을 나타낸다. 특히, 에스트로겐 아고니스트는 본 명세서에서 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있는 화학적 화합물로 정의된다. 본 명세서에서, 에스트로겐 길항제는 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화학적 화합물로 정의된다. 이러한 활성들은 에스트로겐 수용체 결합시험, 표준 골 조직형태계측 및 밀도측정 방법, 및 문헌 (Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296)의 방법을 포함한 표준 시험방법의 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물은 이하에 기술되고 언급되어 있다.

또 다른 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 문헌 (Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911)에 기술된 3-(4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산이다.

또 다른 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,536,516 호에 기술된 타목시펜: (에탄아민, 2-(4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-하이드록시- 1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1)) 및 관련된 화합물이다.

또 다른 관련된 화합물은 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,623,660 호에 기술되어 있는 4-하이드록시 타목시펜이다.

바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,418,068 호에 기술되어 있는 랄록시펜: (메타논, (6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일)(4-(2-(1-피페리디닐)에톡시)페닐)-하이드로클로라이드)이다.

또 다른 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,996,225 호에 기술되어 있는 토레미펜: (에탄아민, 2-(4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트 (1:1))이다.

또 다른 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 3,822,287 호에 기술되어 있는 센트크로만: 1-(2-((4-(-메톡시-2,2, 디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시)-에틸)-피롤리딘이다.

또 다른 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,839,155 호에 기술되어 있는 요독시펜: (E)-1-(2-(4-(1-(4-요오도-페닐)-2-페닐-부트-1-에닐)-페녹시)-에틸)-피롤리디논이다.

또 다른 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 그의 기술내용이 본 명세 서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,488,058 호에 기술되어 있는 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올이다.

또 다른 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,484,795 호에 기술되어 있는 6-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질)-나프탈렌-2-올이다.

또 다른 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제는 제조방법과 함께 PCT 공개 제 WO 95/10513 호 (Pfizer Inc.에게 양도됨)에 기술되어 있는 (4-(2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시)-페닐)-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)-메타논이다.

그 밖의 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제에는 화합물 TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) 및 아라족시펜이 포함된다.

그 밖의 바람직한 에스트로겐 아고니스트/길항제에는 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 통상적으로 양도된 미국 특허 제 5,552,412 호에 기술되어 있는 화합물들이 포함된다. 여기에 기술된 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:

시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;

(-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올 (또한, 라소폭시펜으로 공지됨);

시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로- 나프탈렌-2-올;

시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;

1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;

시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및

1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.

그 밖의 다른 에스트로겐 아고니스트/길항제는 미국 특허 제 4,133,814 호 (그의 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. 미국 특허 제 4,133,814 호에는 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥사이드의 유도체가 기술되어 있다.

본 발명의 화합물과 함께 제 2 약제로 사용될 수 있는 그 밖의 다른 골다공증 치료제에는 예를 들어, 다음의 화합물들이 포함된다: 부갑상선 호르몬 (PTH) (골 동화제); 부갑상선 호르몬 (PTH) 분비촉진제 (참조예: 미국 특허 제 6,132,774 호), 특히 칼슘 수용체 길항제; 칼시토닌; 및 비타민 D 및 비타민 D 동족체.

어떤 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM)이라도 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 선택적 안드로겐 수용체 조절물질 (SARM)은 안드로겐 활성을 가지며, 조직-선택적 효과를 나타내는 화합물이다. SARM 화합물은 안드로겐 수용 체 아고니스트, 부분적 아고니스트, 부분적 길항제 또는 길항제로서 작용할 수 있다. 적합한 SARM의 예로는 사이프로테론 아세테이트, 클로르마디논, 플루타마이드, 하이드록시플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 스피로노락톤, 4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피롤리디노[3,2-g] 퀴놀린 유도체, 1,2-디하이드로피리디노[5,6-g]퀴놀린 유도체 및 피페리디노[3,2-g]퀴놀리논 유도체가 포함된다.

(1b,2b)-6-클로로-1,2-디하이드로-17-하이드록시-3'H-사이클로프로파[1,2]프레그나-1,4,6-트리엔-3,20-디온으로도 또한 공지되어 있는 사이프테론은 미국 특허 제 3,234,093 호에 기술되어 있다. 17-(아세틸옥시)-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온으로도 또한 공지되어 있는 클로르마디논은 그의 아세테이트 형태로 항-안드로겐제로 작용하며, 미국 특허 제 3,485,852 호에 기술되어 있다. 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온으로, 및 상품명 닐란드론 (Nilandrom^®)으로도 또한 공지되어 있는 닐루타마이드는 미국 특허 제 4,097,578 호에 기술되어 있다. 2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 및 상품명 유렉신 (Eulexin^®)으로도 또한 공지되어 있는 플루타마이드는 미국 특허 제 3,847,988 호에 기술되어 있다. 4;-시아노-a',a',a'-트리플루오로-3-(4-플루오로메틸설포닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 및 상품명 카소덱스 (Casodex^®)로도 또한 공지되어 있는 비칼루타마이드는 EP-100172에 기술되어 있다. 비칼루타마이드의 에난티오머는 문헌 (Tucker and Chesterton, J. Med . Chem . 1988, 31, 885-887)에서 검토되었다. 대부분의 조직에서 공지된 안 드로겐 수용체 길항제인 하이드록시플루타마이드는 문헌 (Hofbauer et al., J. Bone Miner . Res . 1999, 14, 1330-1337)에 기술된 바와 같이 골아세포에 의한 IL-6 생산에 대한 효과를 위해서 SARM으로 작용하는 것으로 시사되었다. 추가의 SARMs는 미국 특허 제 6,017,924 호; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, 미국 특허출원 공개 제 US 2002/0099096 호, 미국 특허출원 공개 제 US 2003/0022868 호, WO 03/011302 및 WO 03/011824 호에 기술되어 있다. 상기의 문헌들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다.

상술한 화합물을 위한 출발물질 및 시약은 또한 쉽게 이용할 수 있거나, 통상적인 유기 합성의 방법을 사용하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용된 대부분의 화합물은 큰 과학적 관심과 상업적 필요성이 있는 화합물과 관련되거나, 그로부터 유도되며, 따라서 대부분의 이러한 화합물들은 시판품으로 이용할 수 있거나, 문헌에 보고되어 있거나, 문헌에 보고된 방법에 의해서 통상적으로 이용할 수 있는 다른 물질들로부터 용이하게 제조된다.

본 발명의 화합물 중의 일부 또는 그들의 합성시의 중간체는 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 에난티오머 또는 부분입체이성체이다. 부분입체이성체 혼합물은 그들의 물리적 화학적 차이를 기준으로 하여 그 자체가 공지된 방법에 의해서, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해서 그들 각각의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 에난티오머는 예를 들어, 키랄 HPLC 방법에 의해서, 또는 에난티오머 혼합물을 적절한 광학적 활성 화합물 (예를 들어, 알콜)과의 반응 에 의해서 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 각각의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환 (가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 산성 또는 염기성 부위를 함유하는 화합물 또는 그들의 합성시의 중간체의 에난티오머 혼합물은 광학적으로 순수한 키랄 염기 또는 산 (예를 들어, 1-페닐-에틸 아민, 디벤질 타트레이트 또는 타타르산)에 의한 부분입체이성체 염을 형성시키고, 부분입체이성체를 분별결정화시키고, 이어서 중화시켜 염을 파괴시킴으로써 분리하여 상응하는 순수한 에난티오머를 제공함으로써 그들의 상응하는 순수한 에난티오머로 분리될 수 있다. 부분입체이성체, 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함한 이러한 모든 이성체는 본 발명의 화합물을 포함한 본 발명의 모든 화합물에 대한 본 발명의 일부분으로 간주된다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애이성체 (atropisomer) (예를 들어, 치환된 비아릴)이며, 본 발명의 일부분으로 간주된다.

더욱 특히, 본 발명의 화합물은 최종 화합물 또는 그의 합성시의 중간체의 라세메이트를 0 내지 50％의 이소프로판올 (바람직하게는 2 내지 20％) 및 0 내지 5％의 알킬 아민 (바람직하게는 0.1％의 디에틸아민)을 함유하는 하이드로카본 (바람직하게는 헵탄 또는 헥산)으로 구성된 이동상을 사용하는 비대칭적 수지 (바람직하게는 키랄셀 (Chiraccel™) AD 또는 OD (Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania로부터 입수) 상에서의 크로마토그래피 (바람직하게는 고압 액체 크로마토그래피 [HPLC])를 이용하여 분할함으로써 에난티오머적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 원하는 물질을 수득한다.

본 발명의 일부의 화합물은 산성이며, 이들은 약제학적으로 허용되는 양이온과의 염을 형성한다. 본 발명의 일부의 화합물은 염기성이며, 이들은 약제학적으로 허용되는 음이온과의 염을 형성한다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함되며, 이들은 경우에 따라 수성 또는 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질 중에서 산성 및 염기성 물질을 통상적으로 화학량론적 비로 배합시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해서 제조될 수 있다. 염은 경우에 따라서, 여과에 의해, 비-용매에 의해서 침전시키고, 이어서 여과함으로써, 용매를 증발시킴으로써, 또는 수용액의 경우에는 동결건조시킴으로써 회수된다. 화합물은 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물과 같은 적절한 용매(들) 중에 용해시킴으로써 결정성 형태로 수득될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물이 하이드레이트 또는 용매화물을 형성하는 경우에, 이들도 또한 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명의 화합물, 그들의 프로드럭 및 이러한 화합물 및 프로드럭의 염은 모두 포유동물, 특히 인간에게서 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 활성을 억제하는 약제로서의 치료학적 용도에 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에게서 혈장 HDL 콜레스테롤, 그의 연관된 성분, 및 이들에 의해서 수행된 기능을 상승시킨다. 그들의 활성에 의해서, 이들 약제는 또한 포유동물, 특히 인간에게서 트리글리세라이드, VDL 콜레스테롤, Apo-B, LDL 콜레스테롤 및 그들의 연관된 성분의 혈장 수준을 감소시킨다. 더구나, 이들 화합물은 LDL 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤을 평형화시키는데 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 관상동맥질 환, 관상심장질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 저알파지단백질혈증, 고베타지단백질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 및 연관된 성분, 상승된 LDL 및 연관된 성분, 상승된 Lp(a), 상승된 소형-치밀 LDL, 상승된 VLDL 및 연관된 성분 및 식후 지혈증을 포함한 심혈관질환 및 아테롬성경화증의 발병 및 발생과 연관되는 것으로 관찰된 다양한 이상지질혈증의 치료 및 교정에 유용하다.

또한, 기능적 CETP 유전자를 CETP 결여 동물 (마우스)에게 도입시키는 것은 HDL 수준의 감소 (Agellon, L.B., et al; J. Biol . Chem . (1991) 266: 10796-10801) 및 아테롬성경화증에 대한 감수성의 증가 (Marotti, K.R., et al: Nature (1993) 364: 73-75)를 제공한다. 또한, 억제성 항체에 의한 CETP 활성의 억제는 햄스터 (Evans, G.F., et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) 및 토끼 (Whitlock, M.E., et al: J. Clin . Invest . (1989) 84: 129-137)에게서 HDL-콜레스테롤을 상승시킨다. CETP mRNA에 대한 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드에 의한 정맥내 주사에 의해서 증가된 혈장 CETP를 억제하는 것은 콜레스테롤-급식된 토끼에서 아테롬성경화증을 감소시켰다 (Sugano, M., et al: J. of Biol . Chem . (1988) 273: 5033-5036). 중요하게는, 유전적 돌연변이로 인하여 혈장 CETP가 결핍된 인간 대상체는 현저하게 증가된 혈장 HDL-콜레스테롤 수준과 HDL의 주요 아포프로테인 성분인 아포지단백질 A-I을 갖는다. 또한, 대부분은 현저하게 감소된 혈장 LDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 B (LDL의 주요 아포지단백질 성분)를 나타낸다 (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.: N. Engl . J. Med . (1990) 323: 1234-1238).

심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 질환의 발생과, HDL 콜레스테롤 및 HDL 연관된 지단백질의 수준 사이의 음의 상관관계, 및 트리글리세라이드, DLD 콜레스테롤 및 그들의 연관된 아포지단백질 사이의 양의 상관관계를 감안하면, 본 발명의 화합물, 그들의 프로드럭 및 이러한 화합물 및 프로드럭의 염은 그들의 약물학적 작용에 의해서 아테롬성경화증 및 연관된 질병 상태의 예방, 억제 및/또는 퇴행에 유용하다. 이들은 심혈관 장애 (예를 들어, 협심증, 허혈증, 심장 허혈 및 심근경색), 심혈관 질환 치료법에 기인한 합병증 (예를 들어, 재관류 손상 및 혈관성형성 재발혈착증), 고혈압, 고혈압과 연관된 증가된 심혈관계 위험, 기관 이식과 연관된 아테롬성경화증, 뇌혈관 질환, 인식 기능부전 (아테롬성경화증에 대해서 이차적인 치매, 일시적인 뇌허혈성 발작, 신경변성, 뉴론 결손, 및 알츠하이머병의 지연된 발현 또는 진행), 상승된 수준의 산화적 스트레스, 상승된 수준의 C-반응성 단백질, 대사 증후군 및 상승된 수준의 HbA1C를 포함한다.

상승된 HDL 수준과 광범하게 연관된 유익한 효과로 인하여, 인간에게서 CETP 활성을 억제하는 약제는 또한, 그의 HDL 상승력에 의해서 마찬가지로 다수의 다른 질환 영역에서의 치료를 위한 유익한 수단을 제공한다.

따라서, 콜레스테롤 에스테르 전이의 억제에 의해 지단백질 조성을 변화시키는 본 발명의 화합물, 그들의 프로드럭 및 이러한 화합물과 프로드럭의 염의 능력을 감안하여, 이들은 당뇨병과 연관된 혈관성 합병증, 당뇨병과 연관된 지단백질 이상, 및 당뇨병 및 혈관 질환과 연관된 성기능부전의 치료에 유용하다 (Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). 정상적인 지질 수준의 존재 하에서 조차도 당뇨병성 대상체는 심혈관 질환의 더 큰 위험을 경험한다 (Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). CETP-매개된 콜레스테릴 에스테르 전이는 인슐린-의존성 (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. and Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 (Bagdade, J.D., Ritter, M.C., Lane, J. and Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69) 둘 다에서 비정상적으로 증가되는 것으로 알려져 있다. 콜레스테롤 전이의 비정상적인 증가는 지단백질 조성, 특히 더 아테롬형성성인 VLDL 및 LDL의 변화를 야기하는 것으로 시사되었다 (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., and Clarkson, T.B. 1985. J. Lipid Res. 36, 759). 이들 변화는 일상적인 지질 스크리닝 중에는 반드시 관찰되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명은 당뇨병성 상태의 결과로 혈관성 합병증의 위험을 감소시키는데 유용할 것이다.

기술된 약제는 비만증 및 비만증과 연관된 상승된 심혈관성 위험의 치료에 유용하다. 인간 (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61) 및 비인간 영장류 (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5):15559-66) 모두에서, CETP에 대한 mRNA는 지방조직에서 높은 수준으로 발현된다. 지방 메세지는 지방 급식을 증가시키며 (Martin, L.J., Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z.J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y.L. and McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34(3):437-46), 기능적 전이 단백질로 해독되며, 분비를 통해서 혈장 CETP 수분에 상당하게 기여한다. 인간 지방세포에서, 대량의 콜레스테롤은 혈장 LDL 및 HDL애 의해서 제공된다 (Fong, B.S., and Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60). HDL 콜레스테롤 에스테르의 섭취는 대부분 CETP에 의해서 좌우된다 (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7). 비만 대상체에서 지방세포에 대한 HDL의 증진된 결합과 결부된 HDL 콜레스테롤 섭취를 촉진시키는 CETP의 능력 (Jimenez, J.G., Fong, B., Julien, P., Despres, J.P., Rotstein, L., and Angel, A., 1989. Internaltional Journal of Obesity. 13 (5):699-709)은 이들 대상체에 대하여 낮은 HDL 표현형을 생성시키는데 있어서 뿐만 아니라, 콜레스테롤 축적을 촉진시킴으로써 비만증 그 자체의 발현에서도 CETP에 대한 역할을 시사한다. 따라서, 이러한 과정을 차단하는 CETP 활성의 억제제는 체중 감소를 야기하는 식이요법에 대한 유용한 보조제로서 작용한다.

CETP 억제제는 그람-음성 패혈증 및 패혈성 쇼크에 기인한 염증의 치료에 유용하다. 예를 들어, 그람-음성 패혈증의 전신적 독성은 대부분, 광범한 염증성 반응을 야기하는, 세균의 외부 표면으로부터 방출된 리포폴리사카라이드 (LPS)인 내독소에 기인한다 (Ulevitch, R.J., Johnson, A.R., and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). 시험관내 시험은 HDL에 대한 LPS의 결합이 염증의 매개인자의 생성 및 방출을 실질적으로 감소시키는 것을 입증하였다 (Ulevitch, R.J., Johnson, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). 생체내 시험은 인간 Apo-Al 및 증가된 HDL 수준을 발현하는 유전자도입 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호됨을 나타낸다 (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). 중요하게는, 내독소로 공격한 인간에 대한 재구성된 HDL의 투여는 감소된 염증반응을 제공하였다 (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). CETP 억제제는 이들이 HDL 수준을 상승시킨다는 사실에 의해서 염증 및 패혈성 쇼크의 발생을 약화시킨다. 이들 화합물은 또한, 내독소혈증, 자가면역질환 및 그 밖의 다른 전신적 질환 증상, 기관 또는 조직 이식 거부반응 및 암의 치료에 유용할 수 있다.

포유동물 (예를 들어, 남성 또는 여성 인간)에게서 상술한 질병/상태를 치료하는데 있어서 의약으로서의 본 발명의 화합물, 그들의 프로드럭 및 이러한 화합물 및 프로드럭의 염의 유용성은 이하에 기술하는 통상적인 시험방법 및 생체내 시험방법에서의 본 발명의 화합물의 활성에 의해서 입증된다. 생체내 시험 (본 기술분야에서 숙련된 기술의 범위 내에서 적절히 변형됨)을 사용하여 본 발명의 화합물뿐만 아니라 다른 지질 또는 트리글리세라이드 조절제의 활성도 측정할 수 있다. 이러한 시험방법은 또한, 본 발명의 화합물, 그들의 프로드럭 및 이러한 화합물 및 프로드럭의 염 (또는 본 명세서에 기술된 다른 약제)의 활성을 서로 및 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이들 비교의 결과는 인간을 포함한 포유동물에서 이러한 질병의 치료를 위한 투약량 수준을 결정하는데 유용하다.

이하의 프로토콜은 물론 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 변화될 수 있다.

화합물의 고알파콜레스테롤혈증 활성은 본질적으로 이전에 문헌 (Morton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 및 Dias in Clin. Chem. 34, 2322, 1988)에 기술된 바와 같이 지단백질 분획들 사이에서 방사성표지된 지질의 상대적 전이비를 측정함으로써 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질의 작용에 대한 이들 화합물의 효과를 평가하여 결정될 수 있다.

CETP 시험관내 시험방법

이하의 내용은 97％ (전체) 또는 희석된 인간 혈장 (시험관내) 및 동물 혈장 (생체외)에서 콜레스테릴 에스테르 전이의 시험방법에 대한 간단한 설명이다: 약물의 존재 또는 부재 하에서 CETP 활성은 ³H-표지된 콜레스테롤 올리에이트 (CO)가 인간 혈장에서 외인성 트레이서 (exogenous tracer) HDL 또는 LDL로부터 각각 비HDL 또는 HDL 지단백질 분획으로, 또는 동물 혈장에서 ³H-표지된 LDL로부터 HDL 분획으로 전이하는 것을 측정함으로써 시험한다. 표지된 인간 지단백질 기질은 모톤 (Morton)에 의해서 기술된 방법과 유사하게 제조되는데, 여기에서는 혈장 내의 내인성 CETP 활성이 포스포리피드 리포좀으로부터 혈장 내의 모든 지단백질 분획으로 ³H-CO를 전이시키기 위해서 사용된다. 이어서 ³H-표지된 LDL 및 HDL은 각각 1.019- 1.063 및 1.10-1.21 g/㎖의 밀도 커트 (density cuts)에서 순차적 초원심분리함으로써 분리된다.

97％ 또는 전체 혈장 활성의 경우에는, ³H-표지된 HDL을 10-25 nmoles CO/㎖로 혈장에 첨가하고, 샘플을 37℃에서 2.5-3 시간 동안 배양한다. 그 후, 등용적의 20％ (wt/vol) 폴리에틸렌 글리콜 8000 (Dias)을 첨가함으로써 비-HDL 지단백질을 침전시킨다. 샘플을 750 g×20 분으로 원심분리하고, HDL-함유 상등액 내에 함유된 방사성을 액체섬광계수에 의해서 측정한다. 인간 혈장에 다양한 양의 본 발명의 화합물을 디메틸설폭사이드 중의 용액으로 도입시킨 후에, 방사성표지된 콜레스테릴 올리에이트를 첨가하고, 전이된 방사성표지물의 양을 억제제 화합물을 함유하지 않는 배양물과 비교함으로써 콜레스테롤 에스테르 전이 억제활성이 측정된다.

더 민감한 시험방법이 바람직한 경우에는 희석된 인간 혈장을 사용한 시험관내 시험방법이 이용된다. 이 시험방법의 경우에는, ³H-표지된 LDL을 50 nmoles CO/㎖로 혈장에 첨가하고, 샘플을 37℃에서 7 시간 동안 배양한다. 그 후, 비-HDL 지단백질은 인산칼륨을 100 mM 최종 농도로 첨가하고, 이어서 염화망간을 20 mM 최종 농도로 첨가함으로써 침전시킨다. 소용돌이를 일으킨 후에, 샘플을 750 g×20 분으로 원심분리하고, HDL-함유 상등액 내에 함유된 방사성을 액체섬광계수에 의해서 측정한다. 희석된 인간 혈장에 다양한 양의 본 발명의 화합물을 디메틸설폭사이드 중의 용액으로 도입시킨 후에, 방사성표지된 콜레스테릴 올리에이트를 첨가하고, 전이된 방사성표지물의 양을 억제제 화합물을 함유하지 않는 배양물과 비교함으로 써 콜레스테롤 에스테르 전이 억제활성이 측정된다. 이 시험방법은 왈락 플레이트 판독기 (Wallac plate reader)를 사용하여 수행되는 액체섬광계수에 의한 미량역가 플레이트 형식으로 수행하는데 적합하게 하였다.

CETP 생체내 시험방법

생체내에서 이들 화합물의 활성은 대조군에 비해서, 생체외의 다양한 시점에서 50％까지 콜레스테릴 에스테르 전이활성을 억제하거나, CETP-함유 동물 종에서 소정의 백분율까지 HDL 콜레스테롤을 상승시키기 위해서 투여하는데 필요한 약제의 양으로 결정될 수 있다. 인간 CETP 및 인간 아포지단백질 Al 둘 다를 발현하는 유전자도입 마우스 (Charles River, Boston, MA)를 사용하여 생체내에서 화합물을 평가할 수 있다. 시험할 화합물은 20％ (v:v) 올리브유 및 80％ 나트륨 타우로콜레이트 (0.5％)를 함유하는 에멀젼 비히클 중에서 경구 가바즈 (oral gavage)에 의해서 투여된다. 투약전 혈액 샘플을 원하는 경우에는, 혈액을 마우스로부터 안와후방에서 투약하기 전에 채취한다. 투약한 후 4 시간 내지 24 시간 범위의 다양한 시점에서, 동물을 희생시키고 심장천공에 의해서 혈액을 수득하고, 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드를 포함한 지질 파라메터를 측정한다. CETP 활성은 ³H-콜레스테릴 올리에이트-함유 LDL을 HDL에 대해 반대되는 공여체 공급원으로 사용하는 것을 제외하고는 상술한 방법과 유사한 방법에 의해서 측정된다. 지질 및 전이 활성에 대해서 수득된 값을 투약하기 전에 수득된 값 및/또는 비히클만을 투여한 마우스로부터 수득한 값과 비교한다.

혈장 지질시험

이들 화합물의 활성은 또한, 특정의 포유동물, 예를 들어, CETP 활성 및 인간의 경우와 유사한 혈장 지단백질 프로필을 갖는 마모셋 (marmoset)의 혈장에서 혈장 지질 수준, 예를 들어, HDL 콜레스테롤 수준, LDL 콜레스테롤 수준, VLDL 콜레스테롤 수준 또는 트리글리세라이드를 변화시키는데 필요한 약제의 양을 측정함으로써 입증될 수 있다 (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). 성숙한 마모셋을 각각의 군이 총, HDL, 및/또는 LDL 혈장 콜레스테롤 농도에 대해서 유사한 평균±SD를 갖도록 처리군들로 배정한다. 군을 배정한 후에, 마모셋에게 화합물을 1 내지 8 일 동안, 매일 식이 배합물로서 또는 위내 삽관법에 의해서 투약한다. 대조군 마모셋은 투약용 비히클만을 투여한다. 혈장 총, LDL, VLDL 및 HDL 콜레스테롤 값은 혈액을 전완전부 정맥으로부터 수득하고, 혈장 지단백질을 밀도구배 원심분리에 의해서 그들의 각각의 서브클래스로 분리하고, 콜레스테롤 농도를 전술한 바와 같이 (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990) 측정함으로써 시험 중의 어떤 시점에서나 측정될 수 있다.

생체내 아테롬성경화증 시험방법

화합물의 항-아테롬성경화증 효과는 토끼 대동맥에서 지질 침착을 감소시키는데 필요한 화합물의 양으로 측정될 수 있다. 수컷 뉴질랜드 흰토끼에게 0.2％ 콜레스테롤 및 10％ 야자유를 함유하는 식이를 4 일 동안 (하루에 한번 식사-공급) 공급한다. 토끼를 주변 이정맥 (marginal ear vein)으로부터 출혈시키고, 이들 샘플로부터 총 혈장 콜레스테롤 값을 측정한다. 그 후, 토끼를 각각의 군이 총 혈장 콜레스테롤 농도, HDL 콜레스테롤 농도, 트리글리세라이드 농도 및/또는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 활성에 대해서 유사한 평균±SD를 갖도록 처리군들로 배정한다. 군을 배정한 후에, 토끼에게 매일 식이 배합물로 제공되거나 또는 젤라틴 기재 당제의 작은 조각 상에 제공된 화합물을 투약한다. 대조군 토끼는 사료 또는 젤라틴 당제인 투약용 비히클만을 투여한다. 콜레스테롤/야자유 식이는 시험 전체에 걸쳐서 화합물 투여와 함께 계속 투여한다. 혈장 콜레스테롤 값 및 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 활성은 주변 이정맥으로부터 혈액을 수득함으로써 시험 중의 어떤 시점에서라도 측정될 수 있다. 3-5 개월 후에, 토끼를 희생시키고, 대동맥을 흉부궁으로부터 장골동맥의 브랜치 (branch)까지 떼어낸다. 대동맥을 외막을 제거하고, 세로방향으로 개방한 다음에 홀맨 등 (Holman et al., Lab. Invest. 1958, 7, 42-47)에 의해서 기술된 바와 같이 수단 IV로 염색하거나 염색하지 않고 분석한다. 병변 표면적의 백분율은 옵티마스 영상분석 시스템 (Optimas Image Analyzing System; Image Processing Systems)을 사용한 밀도측정에 의해서 정량화한다. 감소된 지질 침착은 대조군 랫트에 비해서 화합물-투여군에서 병변 표면적의 백분율이 감소하는 것으로 나타난다.

항비만 프로토콜

체중 감소를 야기하는 CETP 억제제의 능력은 체질량 지수 (BMI)가 30 ㎏/㎡ 이상인 비만 인간 대상체에서 평가될 수 있다. 억제제의 용량은 HDL 콜레스테롤 수준에서 ≥25％의 증가를 제공하기에 충분하게 투여된다. BMI 및 체지방 분포(허리 (W) 대 골반 (H) 비 (WHR)로 정의됨)는 3-6 개월 시험의 과정에 걸쳐서 모니터 하며, 처리군에 대한 결과를 위약을 투여한 군과 비교한다.

생체내 패혈증 시험방법

생체내 시험은 인간 Apo-Al 및 상승된 HDL 수준을 발현하는 유전자도입 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호되는 것을 나타낸다. 따라서, 패혈성 쇼크로부터 보호하는 CETP 억제제의 능력은 인간 Apo-Al 및 인간 CETP 전이유전자 (transgene) 둘 다를 발현하는 유전자도입 마우스에서 입증될 수 있다 (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M. and Rubin, A.L., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). 이. 콜라이 (E. coli)로부터 유도된 LPS를 HDL의 상승을 제공하기에 적절한 용량으로 CETP 억제제를 투여한 동물에게 30 ㎎/㎏으로 복강내 투여한다. 생존 마우스의 수를 LPS 주사후 48 시간까지 측정하고, 비히클 (CETP 억제제 부재)만을 투여한 마우스의 경우와 비교한다.

본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신적으로 및/또는 국소적으로 송달하는 어떤 방법에 의해서나 이루어질 수 있다. 이들 방법에는 경구적 경로, 비경구적, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여되지만, 경구 투여가 표적에 대해서 부적절하거나, 환자가 약물을 복용할 수 없는 경우에는 비경구적 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내)가 이용될 수도 있다.

일반적으로, 원하는 치료학적 효과 (예를 들어, HDL 상승)를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양이 사용된다.

일반적으로, 본 발명의 화합물에 대한 효과적인 투약량은 화합물, 그의 프로 드럭 또는 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일이다. 특히 바람직한 투약량은 화합물, 그의 프로드럭 또는 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏/일이다.

CETP 억제제와 함께 사용되는 배합 약제는 치료할 증상에 대해서 효과적인 투약량으로 사용된다.

예를 들어, 대표적으로 HMG-CoA 리덕타제 억제제에 대한 효과적인 투약량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏/일의 범위이다. 일반적으로, PPAR 조절물질에 대한 효과적인 투약량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏/일의 범위이다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 이하에 기술하는 바와 같은 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로, 또는 어떤 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피적 투약형과 함께라도 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우에, 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캅셀제, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 전분, 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정의 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용된다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 탈크와 같은 윤활제가 정제화 목적으로 종종 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질-충진 캅셀제 내의 충진물로서 사용되며, 이와 관련하여 바람직한 물질에는 또한 락토즈 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직한 제제는 예를 들어, 연질 젤라틴 캅셀 내의 오일, 예를 들어, 올리브유와 같은 식물유; 상품명 미글리올 (Miglyol™)로 판매되는 것과 같은 트리글리세라이드; 또는 상품명 캡멀 (Capmul™)로 판매되는 것과 같은 모노- 또는 디글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액이다. 필요에 따라서, 항산화제를 첨가하여 장기간 분해를 방지할 수 있다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여에 바람직한 경우에, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 방향제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁화제뿐만 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 혼합물과 같은 희석제와 배합될 수 있다.

콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제 및 농도-증진성 중합체의 고체 무정형 분산액을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 국제 공개 제 WO 02/11710 호에 기술되어 있다. 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제의 자체-유화성 제제는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 국제 공개 제 WO 03/000295 호에 기술되어 있다. 부형제 상에 작은 약물 결정을 침착시키는 방법은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 (예를 들어, J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773)에 기술되어 있다.

비경구적 투여를 목적으로 하는 경우에는, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액뿐만 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라서 적합하게 완충될 수 있으며, 액체 희 석제는 일차적으로 충분한 식염수 또는 글루코즈를 사용하여 등장성이 되도록 한다. 이들 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 표준 기술에 의해서 쉽게 수득할 수 있다.

경피적 (예를 들어, 국소) 투여를 목적으로 하는 경우에는, 상기 비경구용 용액과 유사한 묽은 멸균된 수성 또는 부분적으로 수성 용액 (통상적으로 약 0.1％ 내지 5％ 농도)이 제조된다.

특정한 양의 활성성분을 함유하는 다양한 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 본 기술내용에 비추어서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 약제학적 조성물을 제조하는 방법의 예는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975))을 참고로 한다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 0.1％-95％, 바람직하게는 1％-70％의 본 발명의 화합물(들)을 함유할 수 있다. 어떤 경우든지, 투여되는 조성물 또는 제제는 치료할 대상체의 질병/상태, 예를 들어, 아테롬성경화증을 치료하는데 효과적인 양으로 본 발명에 따르는 화합물(들)의 일정량을 함유할 수 있다.

본 발명은 별도로 투여될 수 있는 활성성분의 배합물에 의해서 본 명세서에 기술된 질병/상태를 치료하는데 관한 관점을 갖기 때문에, 본 발명은 또한 키트 형태의 별개의 약제학적 조성물을 조합하는데 관한 것이다. 키트는 본 발명의 화합물, 그의 프로드럭 또는 이러한 화합물 또는 프로드럭의 염, 및 상술한 바와 같은 제 2 약제의 두 개의 별개의 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷 (foil packet)과 같이 별개의 조성물을 함유하는 수단을 포함한다. 일반적으로, 키트는 별개의 성분을 투여하는데 대한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이 상이한 투약형 (예를 들어, 경구 및 비경구)으로 바람직하게 투여되거나, 상이한 투약 간격으로 투여되거나, 배합물의 각각의 성분의 적정을 처방한 의사가 원하는 경우에 특히 유리하다.

이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩 (blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장산업에서 잘 알려져 있으며, 약제학적 투약형 (정제, 캅셀제 등)을 포장하기 위해서 광범하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명한 풀라스틱 물질의 호일로 피복된 비교적 딱딱한 물질의 쉬트로 구성된다. 포장과정 중에 플라스틱 호일에 오목부가 형성된다. 오목부는 포장할 정제 또는 캅셀제의 크기 및 형상을 갖는다. 다음에, 정제 또는 캅셀제를 오목부 내에 놓고, 비교적 딱딱한 물질의 쉬트를 오목부가 형성된 방향과는 반대로 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 그 결과로, 정제 또는 캅셀제는 플라스틱 호일과 쉬트 사이의 오목부 내에서 밀봉된다. 바람직하게는, 쉬트의 강도는 오목부 상에 손으로 압력을 적용하여 개방부가 오목부의 위치에서 쉬트에 형성되도록 함으로써 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캅셀제가 분리될 수 있도록 하는 정도이다. 그 후, 정제 또는 캅셀제는 이 개방부를 통해서 분리될 수 있다.

키트 상에는 예를 들어, 정제 또는 캅셀제에 이은 숫자의 형태로 기억 보조자를 제공함으로써 그 숫자가 그렇게 규정된 정제 또는 캅셀제를 복용하여야 하는 레지멘의 날짜와 상응하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조자의 또 다른 예는 카드 상에 인쇄된 달력, 예를 들어, "제 1 주, 월요일, 화요일.... 등.... 제 2 주, 월요일, 화요일..." 등과 같은 형태이다. 기억 보조자의 그 밖의 다른 변형예는 쉽게 명백할 것이다. "1 일 용량"은 주어진 날에 복용되는 단일 정제 또는 캅셀제 또는 몇 개의 환제 또는 캅셀제일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 1 일 용량은 한 개의 정제 또는 캅셀제로 구성될 수 있는 반면에, 제 2 화합물의 1 일 용량은 몇 개의 정제 또는 캅셀제로 구성될 수 있으며, 반대도 된다. 기억 보조자는 이것을 반영하여야 한다.

본 발명의 또 다른 특정한 구체예에서는, 그들의 목적하는 용도의 순서로 1 일 용량을 한번에 하나씩 분배하도록 디자인된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게는, 디스펜서는 레지멘에 순응하는 것을 더 용이하게 하도록 기억 보조자를 장착한다. 이러한 기억 보조자의 예는 분배된 1 일 용량의 수를 나타내는 기계적 카운터이다. 이러한 기억 보조자의 또 다른 예는 액정 판독기(liquid crystal readout)과 짝을 이룬 배터리-동력의 마이크로칩 메모리 (battery-powered micro-chip memory), 또는 예를 들어, 마지막 1 일 용량이 복용된 날짜를 판독하고/하거나 다음의 용량이 복용되는 경우에는 그것을 상기시키는 들을 수 있는 리마인더 시그날 (audible reminder signal)이다.

단독으로, 또는 서로 또는 다른 화합물과 배합한 본 발명의 화합물은 일반적으로 편리한 제제로 투여될 것이다. 다음의 제제예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.

이하의 제제에서, "활성성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.

제제 1: 젤라틴 캅셀제

경질 젤라틴 캅셀제는 다음을 사용하여 제조된다.

성 분 양 (㎎/캅셀)

활성성분 0.25-100

전분, NF 0-650

전분 유동성 분말 0-50

실리콘 유체 350 센티스톡 (centistokes) 0-15

정제 제제는 이하의 성분을 사용하여 제조된다.

제제 2: 정제

성 분 양 (㎎/정제)

활성성분 0.25-100

셀룰로즈, 미세결정성 200-650

이산화규소, 열분해법 10-650

스테아레이트 산 5-15

성분들을 블렌딩하고, 압착하여 정제를 형성시킨다.

대안적으로, 각각 0.25-100 ㎎의 활성성분을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조된다.

제제 3: 정제

성 분 양 (㎎/정제)

활성성분 0.25-100

전분 45

셀룰로즈, 미세결정성 35

폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10％ 용액으로) 4

나트륨 카복시메틸셀룰로즈 4.5

마그네슘 스테아레이트 0.5

탈크 1

활성성분, 전분 및 셀룰로즈를 45 호 메쉬 U.S. 체를 통해서 통과시키고, 철저히 혼합시킨다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합시킨 다음에, 14 호 메쉬 U.S. 체를 통해서 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 18 호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 그 후, 미리 60 호 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합시킨 후에 정제기 상에서 압착하여 정제를 수득한다.

각각 5 ㎖ 용량당 0.25-100 ㎎의 활성성분을 함유하는 현탁액은 다음과 같이 제조한다.

제제 4: 현탁액

성 분 양 (㎎/5 ㎖)

활성성분 0.25-100 ㎎

나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 50 ㎎

시럽 1.25 ㎎

벤조산 용액 0.10 ㎖

향료 임의량

색소 임의량

정제수를 가하여 5 ㎖로 만든다.

활성성분을 45 호 메쉬 U.S. 체를 통해서 통과시키고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합시켜 고른 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향료, 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 그 후, 충분한 물을 첨가하여 필요한 용적을 생성시킨다.

에어로졸 용액은 다음의 성분들을 함유하도록 제조한다:

제제 5: 에어로졸

성 분 양 (중량 ％)

활성성분 0.25

에탄올 25.75

추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00

활성성분을 에탄올과 혼합시키고, 혼합물을 추진제 22의 일부분에 첨가하여 30℃로 냉각시키고, 충진 장치에 옮긴다. 그 후, 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고, 나머지 추진제로 희석한다. 그 후, 밸브 유니트를 용기에 장착시킨다.

좌제는 다음과 같이 제조된다:

제제 6: 좌제

성 분 양 (㎎/ 좌제 )

활성성분 250

포화된 지방산 글리세라이드 2,000

활성성분을 60 호 메쉬 U.S. 체를 통해서 통과시키고, 최소한의 필요한 열을 사용하여 용융시킨 포화된 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 그 후, 혼합물을 공칭 2 g 용량의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨다.

정맥내 제제는 다음과 같이 제조된다:

제제 7: 정맥내 용액

성 분 양

에탄올 1％에 용해된 활성성분 20 ㎎

인트라리피드 (Intralipid™) 에멀젼 1,000 ㎖

상기 성분들의 용액은 환자에게 약 1 ㎖/분의 속도로 정맥내 투여한다.

연질 젤라틴 캅셀제는 다음을 사용하여 제조된다:

제제 8: 오일 제제를 갖는 연질 젤라틴 캅셀제

성 분 양 (㎎/ 캅셀제 )

활성성분 10-500

올리브유 또는 미글리올^TM 오일 500-1000

상기 활성성분은 또한, 약제의 배합물일 수도 있다.

일반적인 실험적 방법

이하의 실시예는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 본 발명에서 특허청구된 화합물, 조성물 및 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지에 대한 기술내용 및 설명을 제공하는 것이며, 본 발명의 순수한 예이며, 발명자가 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 다른 식으로 나타내지 않는 한, 퍼센트는 성분 및 조성물의 총중량을 감안한 중량 퍼센트이며, 온도는 ℃로 나타내거나 주위온도이며, 압력은 대기압이거나 그에 가까운 것이다. 시판 시약은 더 정제하지 않고 이용하였다. 실온 또는 주위온도는 20-25℃를 나타낸다. 모든 비-수성 반응은 편의를 위하고 수율을 최대화시키기 위해서 질소 대기 하에서 수행하였다. 진공 중에서의 농축은 회전 증발기가 사용되었음을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 명칭은 오토놈 (Autonom) 2.0 PC-배취 버젼 (Beilstein Informationssysteme GmBH; ISBN 3-89536-976-4)에 의해서 생성되었다. 도시된 화학 구조는 단지 일반적 구조 또는 제한된 이성체의 예일 수 있으며, 화학명으로 열거된 바와 같은 특정의 입체화학은 포함하지 않는다.

NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 배리안 유니티 (Varian Unity) 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) NMR 분광계 상에 기록하였다. 화학적 이동은 외부 표준물 (테트라메틸실란)에 비례한 ppm (parts per million; δ)으로 표현된다. 피크 형상은 다음과 같이 나타낸다: 넓어진 시그날을 나타내는 접두어 br과 함께 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선. 제시된 커플링 상수 (J) 데이타는 획득된 스펙트럼의 디지탈화에 기인한 ±0.41 Hz의 최대 오차를 갖는다. 질 량 스펙트럼은 (1) 피죤스 플래트폼 (Fisons Platform) II 분광계 또는 마이크로매스 (Micromass) MZD 분광계 (Micromass, Manchester, UK)를 사용한 교류 양성 및 음성 이온 모드의 대기압 화학적 이온화 (APCI), 또는 (2) 길슨 (Gilson) LC-MS 인터페이스 (interface) (Gilson Instruments, Middleton, WI)를 갖는 마이크로매스 MZD 분광계 (Micromass, Manchester, UK)를 사용한 교류 양성 및 음성 이온 모드의 전자스프레이 이온화, 또는 (3) 양성 또는 음성 단일 이온 모니터링 모드로 작동하며, 전자스프레이 이온화 또는 대기압 화학적 이온화를 이용하는 QP-8000 질량분광계 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)에 의해서 수득되었다. 염소- 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기술되는 경우에는, 예상되는 강도 비가 관찰되었으며 (³⁵Cl/³⁷Cl-함유 이온에 대해서는 약 3:1이고, ⁷⁹Br/⁸¹Br-함유 이온에 대해서는 1:1이다), 단지 더 작은 질량의 위치가 제시된다.

칼럼 크로마토그래피는 베이커 (Baker) 실리카겔 (40 ㎛) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) 또는 실리카겔 60 (40-63 ㎛) (EM Sciences, Gibbstown, N.J.)을 사용하여 수행되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 플래쉬 (Flash) 12 또는 플래쉬 40 칼럼 (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA)을 사용하여 수행되었다. 방사상 크로마토그래피 (radial chromatography)는 크로마토트론 (chromatotron) 모델 7924T (Harrison Research, Palo Alto, CA)를 사용하여 수행되었다. 정제용 HPLC 정제는 모델 SIL-10A 오토샘플러 (autosampler) 및 모델 8A HPLC 펌프를 사용하는 시마주 (Shimadzu) 10A 정제용 HPLC 시스템 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)을 사용하여 수행되었다. 정제용 HPLC-MS는 양성 또는 음성 단일 이온 모니터링 모드로 작동하고, 전자스프레이 이온화 또는 대기압 화학적 이온화를 이용하는 QP-8000 질량 분광계로 변형된 동일한 시스템에서 수행되었다. 용출은 변형제로서 0.1％ 포름산 또는 수산화암모늄을 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 수행되었다. 산성 모드에서, 사용된 대표적인 칼럼은 워터스 심메트리 (Waters Symmetry) C8, 5 ㎛, 19×50 ㎜ 또는 30×50 ㎜, 워터스 엑스테라 (Waters XTerra) C18, 5 ㎛, 50×50 (Waters Corp., Milford, MA) 또는 페노메넥스 시너지 맥스-RP (Phenomenex Synergi Max-RP) 4 ㎛, 50×50 ㎜ (Phenomenex Inc., Torrance, CA)를 포함한다. 염기성 모드에서는, 페노메넥스 시너지 맥스-RP 4 ㎛, 21.2×50 ㎜ 또는 30×50 ㎜ (Phenomenex Inc., Torrance, CA)가 사용되었다.

선광도는 야스코 (Jasco) P-1020 편광계 (Jasco Inc., Easton, MD)를 사용하여 측정되었다.

마이크로웨이브-보조된 반응은 엠리스 옵티마이저 (Emrys Optimizer; Personal Chemistry , Uppsala, Sweden)에서 수행되었다.

디메틸포름아미드 ("DMF"), 테트라하이드로푸란 ("THF"), 톨루엔 및 디클로로메탄 ("DCM")은 앨드리히 케미칼 컴패니 (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI)에 의해서 공급된 무수물 등급이었다. 용어 "농축된" 및 "증발된"은 45℃ 미만의 욕 온도를 갖는 회전 증발기 상에서 1-200 ㎜의 수은 압력으로 용매를 제거하는 것을 의미한다. 약어 "min"은 "분"을 나타내고, "h" 또는 "hr"은 "시간"을 나타낸 다. 약어 "gm" 또는 "g"은 그램을 나타낸다. 약어 "㎕" 또는 "μL"은 마이크로리터를 나타낸다.

제조예 1: 3-(1,1,2,2- 테트라플루오로 - 에톡시 )- 벤즈알데히드 옥심

30 ㎖의 에탄올, 20 ㎖의 물 및 50 g의 얼음 중의 3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤즈알데히드 (22.21 g, 100 mmol)의 교반된 혼합물에 25 ㎖의 물 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (7.65 g, 69.5 mmol) 및 수산화나트륨 (5.0 g, 125 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후에, 진한 HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄 (100 ㎖로 3 회)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 물 (100 ㎖로 3 회), 염수 (150 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 이렇게 하여 연한 황금색 오일로서 표제 화합물 (23.32 g, 98％)을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.1 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.2 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.9 (tt, J=53.0, 2.9 Hz, 1H).

제조예 2: 3-(1,1,2,2- 테트라플루오로 - 에톡시 )-벤질아민

에탄올 (150 ㎖) 및 진한 HCl (6 ㎖) 중의 3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤즈알데히드 옥심 (5.93 g, 25 mmol)의 용액을 30 분 동안 10％ Pd/C (1 g) 상의 20 psi에서 500 ㎖ 파르 병 (Parr bottle) 중에서, 필요에 따라 추가의 수소를 첨가하면서 수소화시켰다. 반응액을 셀라이트 (Celite)를 통해서 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 1 M NaOH를 첨가한 후, 이어서 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기물을 합하여 포스페이트 완충액 (pH = 7.2, 2 회)으로 세척한 다음에 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 표제 화합물 (5.13 g, 92％)은 연한 황금색 오일로서 분리하였으며, 더 정제하지 않고 사용하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.3 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.2 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.9 (tt, J=53.2, 2.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 2H).

제조예 3: (R)-1,1,1- 트리플루오로 -3-[3-(1,1,2,2- 테트라플루오로 - 에톡시 )- 벤질아미노 ]-프로판-2-올

에난티오머적으로 풍부한 (R)-2-트리플루오로메틸-옥시란 (0.6 g, 5.4 mmol)을 3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질아민 (1.2 g, 5.4 mmol)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 침전으로 석출된 백색 고체를 에테르에 용해시키고, 헥산으로 침전시켜 표제 화합물 (0.9 g, 2.7 mmol, 50％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.4 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.2 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 5.9 (t, J=53.1 Hz, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.9 (m, 1H).

제조예 4: 4-(4- 클로로 -3- 에틸페녹시 )-2- 클로로피리미딘

아세토니트릴 (1.2 ㎖) 중의 4-클로로-3-에틸페놀 (318 ㎎, 2.03 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (302 ㎎, 2.03 mmol)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (305 ㎕, 2.03 mmol)을 첨가하고, 3.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 ㎖)에 부었다. 이 용액을 5％ 비카보네이트 (2 회)으로 세척한 다음에 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 조 잔류물을 용출시키기 위해 20％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 크로마토그래피 (플래쉬 (Flash) 40 S 칼럼)에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체로서 표제 화합물 (361 ㎎, 66％)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.4 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.0 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.9 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.8 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.8 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.2 (t, J=7.5 Hz, 3H).

실시예 1: (R)-3-{[4-(4- 클로로 -3-에틸- 페녹시 )피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2- 테트라플루오로 - 에톡시 )-벤질]-아미노}-1,1,1- 트리플루오로 -프로판-2-올

2-프로판올 (2 ㎖) 중의 에난티오머적으로 풍부한 (R)-1,1,1-트리플루오로-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질아미노]-프로판-2-올 (342 ㎎, 1.02 mmol) 및 2-클로로-4-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-피리미딘 (250 ㎎, 0.929 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (325 ㎕, 1.86 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 40 분 동안 150℃로 가열하였다. 2-프로판올을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 이 용액을 포화된 염화암모늄, 물, 포화된 비카보네이트 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 조 물질을 용출시키기 위해 7.5％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 크로마토그래피 (플래쉬 40 M 칼럼)에 의해서 정제하였다. 이렇게 하여 92:8 에난티오머 혼합물을 수득하였으며, 이것을 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 (Chiralcel) OD 칼럼, 96:4 헵탄/이소프로필 알콜 이동상)를 사용하여 >99％ 에난티오머 순도로 더 정제하였다. 이렇게 하여 무색 오일로서 표제 화합물 (216 ㎎, 41％)을 수득하였다.

MS: m/z = 568.1 (M+H)⁺

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.1 (br s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (br m, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (br s, 1H), 6.8 (br m, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (br m, 1H), 4.5 (br m, 1H), 4.1 (br m, 2H), 3.6 (m, 1H), 2.7 (br m, 2H), 1.1 (br s, 3H).

실시예 2-25는 적절한 출발물질과 함께 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.

실시예	R1	명칭	MS 데이타 (M+H)+
2		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-{(4-페녹시-피리미딘-2-일)-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-프로판-2-올	506
3		(R)-3-{[4-(2-에틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	534
4		(R)-3-{[4-(3-에틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	534
5		(R)-3-{[4-(4-에틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	534
6		(R)-3-{[4-(2-클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	540
7		(R)-3-{[4-(3-클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	540
8		(R)-3-{[4-(4-클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	540
9		(R)-3-{[4-(2,3-디클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	574
10		(R)-3-{[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	574
11		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-(4-o-톨릴옥시-피리미딘-2-일)-아미노}-프로판-2-올	520
12		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-(4-m-톨릴옥시-피리미딘-2-일)-아미노}-프로판-2-올	520
13		(R)-3-{[4-(3,4-디메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	534
14		(R)-3-{[4-(3,5-디메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	534
15		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-[4-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일)-아미노}-프로판-2-올	590

실시예	R1	명칭	MS 데이타 (M+H)+
16		(R)-3-{[4-(3-에틸-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	548
17		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-{[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-[4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시)-피리미딘-2-일]-아미노}-프로판-2-올	560
18		(R)-3-{[4-(3-tert-부틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	562
19		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-{[4-(3-이소프로필-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-프로판-2-올	548
20		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-{[4-(4-플루오로-3-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-프로판-2-올	538
21		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-{[4-(4-플루오로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-프로판-2-올	524
22		(R)-3-{[4-(2,3-디플루오로-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올	542
23		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-{[4-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-프로판-2-올	536
24		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-{[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-[4-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-아미노}-프로판-2-올	574
25		(R)-1,1,1-트리플루오로-3-([3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-{4-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페녹시]-피리미딘-2-일}-아미노)-프로판-2-올	622

실시예 26: 3-[[4-(4- 클로로 -3-에틸- 페녹시 )-피리미딘-2-일]-(3- 트리플루오로메톡시 -벤질)-아미노]-1,1,1- 트리플루오로 -프로판-2-올

실시예 26은 적절한 출발물질과 함께 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.

MS: m/z = 536 (M+H)⁺

본 출원 전체에 걸쳐서 다양한 문헌이 언급되어 있다. 이들 문헌의 기술내용은 온전히 모든 목적으로 본 출원에 참고로 포함된다.

본 발명의 범주 또는 의의를 벗어나지 않으면서 본 발명에서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있음을 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 본 출원에 기술된 명세서 및 실행을 고려하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 명세서에 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범주 및 의의는 이하의 특허청구범위에 나타내고자 한다.

Claims (15)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

   <화학식 I>

   

   상기 식에서

   R¹은 5-브로모-2-플루오로페녹시, 4-브로모-3-플루오로페녹시, 4-브로모페녹시, 4-부톡시페녹시, 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로-3-에틸페녹시, 4-클로로-3-메틸페녹시, 2-클로로-4-플루오로페녹시, 4-클로로-2-플루오로페녹시, 4-클로로페녹시, 3-클로로-4-에틸페녹시, 3-클로로-4-메틸페녹시, 3-클로로-4-플루오로페녹시, 4-클로로-3-플루오로페녹시, 2,3-디클로로페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 3,4-디클로로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 2,3-디플루오로페녹시, 2,4-디플루오로페녹시, 2,5-디플루오로페녹시, 3,5-디메톡시페녹시, 3-디메틸아미노페녹시, 3,5-디메틸페녹시, 3,4-디메틸페녹시, 2-에틸페녹시, 3-에틸페녹시, 4-에틸페녹시, 4-에틸아미노페녹시, 3-에틸-5-메틸페녹시, 2-플루오로-3-메틸페녹시, 3-플루오로-4-메틸페녹시, 3-플루오로페녹시, 3-플루오로-2-니트로페녹시, 2-플루오로페녹시, 4-플루오로-3-메틸페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-플루오로 -3-트리플루오로메틸페녹시, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페녹시, 3-이소프로필페녹시, 4-이소프로필-3-메틸페녹시, 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 3-메틸-4-메틸티오페녹시, 4-메틸페녹시, 4-메틸티오페녹시, 3-메톡시페녹시, 2-나프틸옥시, 2-니트로페녹시, 4-니트로페녹시, 페녹시, 4-프로필페녹시, 4-프로폭시페녹시, 3-tert-부틸페녹시, 4-tert-부틸페녹시, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)-옥시, 4-트리플루오로메톡시페녹시, 3-트리플루오로메톡시페녹시, 4-트리플루오로메틸페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시, 2,3,4-트리플루오로페녹시, 2,3,5-트리플루오로페녹시, 3,4,5-트리메틸페녹시, 3-디플루오로메톡시페녹시, 3-펜타플루오로에틸페녹시, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시 또는 3-트리플루오로메틸티오페녹시이고;

   R²는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
2. 제 1 항에 있어서, R¹이 5-브로모-2-플루오로페녹시, 4-클로로-3-에틸페녹시, 2,3-디클로로페녹시, 3,4-디클로로페녹시, 3-디플루오로메톡시페녹시, 3,5-디메틸페녹시, 3,4-디메틸페녹시, 3-에틸페녹시, 3-에틸-5-메틸페녹시, 4-플루오로-3-메틸페녹시, 4-플루오로페녹시, 3-이소프로필페녹시, 3-메틸페녹시, 3-펜타플루오로에틸페녹시, 3-tert-부틸페녹시, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)-옥시, 3-트리플루오로메톡시페녹시 또는 3-트리플 루오로메틸티오페녹시인 화합물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹이 4-클로로-3-에틸페녹시, 3,4-디클로로페녹시, 3,4-디메틸페녹시, 3-에틸페녹시, 4-플루오로-3-메틸페녹시, 3-이소프로필페녹시, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시 또는 3-트리플루오로메톡시페녹시인 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, R¹이 4-클로로-3-에틸페녹시 또는 3,4-디메틸페녹시인 화합물.
5. 제 4 항에 있어서, R²가 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시인 화합물.
6. 화합물 (R)-3-{[4-(3,4-디메틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
7. 화합물 (R)-3-{[4-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-피리미딘-2-일]-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
8. 아테롬성경화증, 관상동맥질환, 관상심장질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증 또는 심근경색 치료량의 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써, 포유동물에게서 아테롬성경화증, 관상동맥질환, 관상심장질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증 또는 심근경색을 치료하는 방법.
9. 치료학적 유효량의 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
10. 치료학적 유효량의 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성경화증, 관상동맥질환, 관상심장질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증 또는 심근경색의 치료용 약제학적 조성물.
11. 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 제 1 화합물;

    HMG CoA 리덕타제 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절물질, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방출성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제인 제 2 화합물; 및

    약제학적으로 비히클, 희석제 또는 담체

    를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 배합조성물.
12. 제 20 항에 있어서, 제 2 화합물이 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 PPAR 조절물질인 약제학적 배합조성물.
13. 제 21 항에 있어서, 제 2 화합물이 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴인 약제학적 배합조성물.
14. 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인 제 1 화합물;

    HMG CoA 리덕타제 억제제, PPAR 조절물질, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스 테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방출성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제인 제 2 화합물

    을 치료학적 효과를 제공하는 양으로 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 아테롬성경화증을 치료하는 방법.
15. 치료학적 유효량의 제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제 1 치료제, 치료학적 유효량의 HMG CoA 리덕타제 억제제, PPAR 조절물질, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 서방출성 나이아신, 나이아신과 로바스타틴의 배합물, 이온교환수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제 2 치료제, 및 치료학적 효과를 달성하도록 상기 제 1 및 2 치료제를 투여하는데 대한 설명서를 포함하여 함께 포장된, 포유동물에서 치료학적 효과를 달성하기 위한 키트.