KR20070086329A

KR20070086329A - Novel uses for estrogen beta agonists

Info

Publication number: KR20070086329A
Application number: KR1020077013666A
Authority: KR
Inventors: 마크 데이; 헤더 에이 해리스
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2004-12-17
Filing date: 2005-12-15
Publication date: 2007-08-27
Also published as: TW200637545A; IL183604A0; CN101321524A; CA2590258A1; PA8656601A1; AR051844A1; PE20061113A1; WO2006065968A3; WO2006065968A2; BRPI0519111A2; AU2005316561A1; JP2008524236A; GT200500370A; US20060135574A1; NI200700152A; RU2007120254A; NO20072658L; WO2006065968A8; MX2007007347A; ZA200705103B

Abstract

This invention provides methods for treating cognitive diseases or disorders and symptoms thereof with estrogen beta selective agonists.

Description

에스트로겐 베타 아고니스트의 신규 용도 {NOVEL USES FOR ESTROGEN BETA AGONISTS}New uses for estrogen beta agonists {NOVEL USES FOR ESTROGEN BETA AGONISTS}

본 발명은, 에스트로겐 베타 아고니스트가 정신분열병, 다발성 경화증, 우울증, 파킨슨병, 뇌졸중, 알츠하이머병, 및 분노 장애와 같은 기타 장애, 및 그의 증후에서 자체로 나타나는 것들을 포함하여, 인지 질환 또는 장애의 치료를 위한 에스트로겐 베타 아고니스트 (ERβ 선택적 리간드) 의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to the treatment of cognitive diseases or disorders, including those in which the estrogen beta agonist manifests itself in schizophrenia, multiple sclerosis, depression, Parkinson's disease, stroke, Alzheimer's disease, and anger disorders, and their symptoms. To estrogen beta agonists (ERβ selective ligands) for

정신분열병은 3 가지 분명한 증후군을 특징으로 하는 장애이다. 양성 증후는 환각, 망상 및 편집증으로 이루어진다. 음성 증후는 사회적 위축, 무감동 상태, 쾌감결여증 및 전반적인 의욕 저하를 포함한다. 신경인지 결손 (즉, 인지 증후) 은 주의력, 일화 기억 및 실행 기능의 심각한 결손을 포함한다.Schizophrenia is a disorder characterized by three distinct syndromes. Positive symptoms consist of hallucinations, delusions and paranoia. Negative symptoms include social atrophy, feelings of insensitivity, lack of euphoria, and general lowering of motivation. Neurocognitive deficits (ie, cognitive symptoms) include severe deficits in attention, anecdotal memory, and executive function.

여성 및 남성 둘 다에서 정신분열병이 발병할 가능성이 동일하더라도, 주요한 성별 차이가 관찰된다. Kraeplin (1909 - 1915) 은 처음으로 여성 정신분열병 환자의 제 1 에피소드의 연령이 남성보다 유의하게 더 높았음을 관찰하였고, 이러한 발견은 50 개가 넘는 연구에서 보고되었다 (Angermeyer MC and Kuhn L 1998 Eur Arch Psychiatry Neurol Sci. 237(6):351-64). 발병 시 연령, 증후 발현, 및 질환의 경과의 면에서의 성별 차이는 정신분열병 환자에서와 일치하는 것으로 나타났다 (Seeman MV 1982 Can J Psychiatry 27(2):107-12; Goldstein JM 1988 Am J Psychiatry 145(6):684-9; Goldstein JM and Link BG 1988 J Psychiatr Res. 22(2):141-55; Seeman MV and Lang M 1990 Schizophr Bull. 16(2):185-94; Seeman MV 1996 Can J Psychiatry 41 (5):263-4). 여성에서의 정신분열병의 발병은 남성의 경우보다 더 늦게 일어나고, 에스트로겐 생성이 멈추는 폐경기에 피크를 이룬다. 임상 연구에서, 여성 중 유의하게 더 큰 비율이 에스트로겐 수준이 낮거나 바닥 미만일 때 일어나는 후-발병 정신분열병을 겪었음이 관찰되었다 (여성 = 41% 대 남성 = 20%) 을 겪었다 (Hafner H 등, 1988 Schizophr Bull. 24(1):99-113; Angermeyer MC and Kuhn L 1988; Angermeyer MC 등, 1989 Psychol Med. 19(2):365-82; Lindamer LA 등, 1999 J Clin Psychiatry 60(1):61-7; Lindamer LA 등, 2001 Biol Psychiatry 49(1):47-51). 폐경기 전에, 여성은 항정신병 치료에 더 잘 반응한다 (Jonsson H and Nyman AK 1991 Acta Psychiatr Scand. 83(5):342-6). 여성 환자가 남성 환자보다 더 많은 정동적이고 편집증적인 증후를 나타내며, 음성 증후는 덜 나타낸다. 여성 환자의 증후는, 순환하는 에스트로겐이 낮은 월경-전 시기에, 높은 비율의 정신병이 발병하는 월경 주기에 따라 변동한다 (Angermeyer MC and Kuhn L 1998; Hafer H, Riecher-Rossler A 등, 1993 Psychol Med. 23(4):925-40; Seeman MV 1996). 첫 발병 동안에 약물에 처음 접하는 여성의 에스트로겐 수준은 낮다 (Hafner H 2003 Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 2:17-54; Riecher-Rossler 2003 Nervenarzt. 74(5)398-405; Angermeyer MC and Kuhn L 1998; Hafner H, Riecher-Rossler A 등, 1993; Seeman MV 1996). 흥미 롭게도, 항정신병 약물과 병용한 여성에서의 에스트로겐 치료는 항정신병 치료만 했을 때와 비교해 양성 및 음성 증후를 개선시키고, 추체외로 부작용 (EPS) 경향성을 감소시킨다 (Rao ML and Kolsch H 2003 Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 2:83-96). 예를 들어, 외인성 에스트로겐을 투여받는 항정신병 치료를 받은 여성의 양성, 음성 증후 (PANSS) 및 인지 증후가 에스트로겐이 없는 치료를 받은 여성의 경우보다 더 빨리 향상되는 것으로 나타났다 (Kulkarni 등, 2004) (Kulkarni J, Riedel A 등, 2001 Schizophr Res. 48(1):137-44; Kulkarni J, Riedel A 등, 2002 Arch Women Ment Health 5(3):99-104). 최근의 보고에서는, 심각한 정신분열병을 진단받은 33 명의 젊은 남성이 2 주 동안 소량의 에스트라디올을 투여받는 동안 환각 및 망상이 유의하게 감소되었다고 나타나 있다. 5 일 내에 정신병 증후를 측정하는 환자의 스코어가 심각한 정신병으로 분류되는 대략 60 또는 70 에서 20 또는 30 으로 떨어졌다 (HealthyPlace.com (Feb. 25, 2003) Test Provides Hope for Men with Severe Schizophrenia, at www.healthvplace.com/communities/thought disorders/schizo/news/estrogen.asp, last accessed on Sep. 29, 2004).Although the likelihood of developing schizophrenia in both women and men is equal, a major gender difference is observed. Kraeplin (1909-1915) for the first time observed that the age of the first episode of female schizophrenic patients was significantly higher than that of men, and these findings were reported in over 50 studies (Angermeyer MC and Kuhn L 1998 Eur Arch). Psychiatry Neurol Sci. 237 (6): 351-64). Gender differences in age, onset of symptoms, and course of disease were found to be consistent with those in schizophrenia (Seeman MV 1982 Can J Psychiatry 27 (2): 107-12; Goldstein JM 1988 Am J Psychiatry 145). (6): 684-9; Goldstein JM and Link BG 1988 J Psychiatr Res. 22 (2): 141-55; Seeman MV and Lang M 1990 Schizophr Bull. 16 (2): 185-94; Seeman MV 1996 Can J Psychiatry 41 (5): 263-4). The development of schizophrenia in women occurs later than in men and peaks in menopause where estrogen production stops. In clinical studies, it was observed that a significantly greater proportion of women suffered post-onset schizophrenia that occurred when the estrogen levels were low or below the floor (female = 41% versus male = 20%) (Hafner H et al., 1988 Schizophr Bull. 24 (1): 99-113; Angermeyer MC and Kuhn L 1988; Angermeyer MC et al., 1989 Psychol Med. 19 (2): 365-82; Lindamer LA et al., 1999 J Clin Psychiatry 60 (1): 61-7; Lindamer LA et al., 2001 Biol Psychiatry 49 (1): 47-51). Before menopause, women respond better to antipsychotic treatment (Jonsson H and Nyman AK 1991 Acta Psychiatr Scand. 83 (5): 342-6). Female patients show more affective and paranoid symptoms than male patients and less negative symptoms. Symptoms in female patients fluctuate with the premenstrual cycle when circulating estrogens are low, at the premenstrual cycle during which a high proportion of psychosis develops (Angermeyer MC and Kuhn L 1998; Hafer H, Riecher-Rossler A et al., 1993 Psychol Med). 23 (4): 925-40; Seeman MV 1996). Estrogen levels in women who are new to the drug during the first outbreak are low (Hafner H 2003 Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 2: 17-54; Riecher-Rossler 2003 Nervenarzt. 74 (5) 398-405; Angermeyer MC and Kuhn L 1998; Hafner H, Riecher-Rossler A et al., 1993; Seeman MV 1996). Interestingly, estrogen therapy in women with antipsychotic drugs improves positive and negative symptoms and reduces the tendency to extracorporeal side effects (EPS) compared with antipsychotic alone (Rao ML and Kolsch H 2003 Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 2: 83-96). For example, positive, negative (PANSS) and cognitive symptoms in women treated with antipsychotics receiving exogenous estrogens appear to improve faster than women treated with estrogen (Kulkarni et al., 2004) ( Kulkarni J, Riedel A et al., 2001 Schizophr Res. 48 (1): 137-44; Kulkarni J, Riedel A et al., 2002 Arch Women Ment Health 5 (3): 99-104). Recent reports indicate that 33 young men diagnosed with severe schizophrenia significantly reduced hallucinations and delusions while receiving small amounts of estradiol for two weeks. The score of patients measuring psychotic symptoms within 5 days fell from approximately 60 or 70, which is classified as severe psychosis, to 20 or 30 (HealthyPlace.com (Feb. 25, 2003) Test Provides Hope for Men with Severe Schizophrenia, at www .healthvplace.com / communities / thought disorders / schizo / news / estrogen.asp, last accessed on Sep. 29, 2004).

글루타메이트성 및 도파민성계 (system) 는 정신분열병에서 관찰되는 증후학에 있어서 없어서는 안될 것으로 생각되는 주요 전달계이다. 정신분열병은 변경된 시냅스 기능 장애인 것으로 제안되고, 뇌에 있는 N-메틸-D-아스파레이트 (NMDA) 하위-유형의 글루타메이트 수용체를 차단시키는 약물은 인간 및 실험 동물에서 정신병적 증후 및 행위를 유도하는 한편, 또한 시냅스 가역성에 음성 효과를 가진다. 정신분열증 환자에서는, 현재 D₂ 안타고니스트 또는 부분 아고니스트에 의해 치료되는 피질하 도파민 (DA) 활성이 증가되었다. 더욱이, 정신분열증 환자에의 암페타민 (AMPH) 처리는 D₂ 수용체에서 양전자 단층 촬영술 (PET) 로 측정된 DA 의 증가 및 양성 증후에서의 부수적인 일시적 증가를 유도한다. 동물 연구에서는, 에스트로겐이 항도파민성 특성을 가지며, 뇌에서의 도파민 농도 (Dupont A, Di Paolo T 등, 1981 Neurosci Lett. 22(1):69-74) 및 도파민 D₂ 수용체 민감성을 감소시킨다고 하였다 (Hafner H, Behren S 등, 1991 Psychiatry Res. 38(2):125-34). 정신병의 설치류 모델에서는, AMPH 및 아포모르핀과 같은 직접적인 D2 아고니스트가 오름 (climbing) 과 같이 DA 의 증가와 관련된 행위를 유도하는데 사용된다. 난소적출된 (OVX) 래트에서, 만성적인 4-주간의 에스트로겐 치료는 아포모르핀 (APO) 도파민성-연관 행위를 조장한다. 에스트라디올 벤조에이트가 수컷 마우스에서 아포모르핀 유도성 등반을 조장할 것이라고 연구에서 기술하였다 (Fung YK 등, 1986 Pharmacol Biochem Behav. 24(1):139-41 ; Fung YK 등, 1987 Steroids 49(4- 5):287-94). 정신분열병의 부속 치료법 또는 단독 치료법으로서의 에스트로겐이 연구되어 왔다 (Seeman MV 1996; Lindamer LA 등, 1997 Psychopharmacol Bull. 33(2):221-8; H off, Kremen 등, 2001 Am J Psychiatry 158(7):1134-9; Kulkarni J, Riedel A 등, 2001 ; Rao ML and Kolsch H 2003).Glutamate and dopaminergic systems are the major delivery systems that are thought to be indispensable in the symptoms observed in schizophrenia. Schizophrenia is suggested to be an altered synaptic dysfunction, and drugs that block N-methyl-D-aspartate (NMDA) sub-type glutamate receptors in the brain induce psychotic symptoms and behavior in humans and experimental animals, In addition, it also has a negative effect on synaptic reversibility. In schizophrenic patients, subcortical dopamine (DA) activity currently treated by D ₂ antagonists or partial agonists has been increased. Moreover, amphetamine (AMPH) treatment in schizophrenic patients leads to an increase in DA as measured by positron tomography (PET) at the D ₂ receptor and a concomitant transient increase in benign symptoms. Animal studies have shown that estrogens have antidopaminergic properties and reduce dopamine concentrations in the brain (Dupont A, Di Paolo T et al., 1981 Neurosci Lett. 22 (1): 69-74) and dopamine D ₂ receptor sensitivity. (Hafner H, Behren S et al., 1991 Psychiatry Res. 38 (2): 125-34). In the rodent model of psychosis, direct D2 agonists such as AMPH and apomorphine are used to induce behaviors associated with an increase in DA, such as climbing. In ovarian isolated (OVX) rats, chronic 4-week estrogen treatment promotes apomorphine (APO) dopaminergic-related behavior. Estradiol benzoate will promote apomorphine-induced climbing in male mice (Fung YK et al., 1986 Pharmacol Biochem Behav. 24 (1): 139-41; Fung YK et al., 1987 Steroids 49 (4-). 5): 287-94). Estrogens as adjunct or monotherapy for schizophrenia have been studied (Seeman MV 1996; Lindamer LA et al., 1997 Psychopharmacol Bull. 33 (2): 221-8; H off, Kremen et al., 2001 Am J Psychiatry 158 (7)). : 1134-9; Kulkarni J, Riedel A et al., 2001; Rao ML and Kolsch H 2003).

주의력 장애 (Buchanan RW, Strauss ME 등, 1997 Am J Psychiatry 154(3):363-70) 및 인지 장애가 정신분열병의 음성 및 혼란된 증후와 연관되어 있 으며, 따라서 개념 사고를 손상되게 하는데 일조하고 (Menon V, Anagnoson RT 등, 2001 Neuroimage 13(3):433-46; Tek, Gold 등, 2002 Arch Gen Psychiatry 59(2):146-53), 주의력, 대상 이름 말하기, 작업 기억 및 장-기간 기억 저장의 결손이 최고에 달하게 하고, 부수적으로 정보 처리 및 신경 활성을 느리게 한다고 연구에서 나타나 있다. 실제로, 기껏해야, 부정형의 항정신병 치료법으로의 치료는 정신분열병과 연관된 모든 증후 중 단지 20 - 25% 만을 완화시킨다 (Hirsch and Weinberger Eds., Schizopheria 2003). 환자 중 1/3 은 항정신병 약물에 최소한으로 반응하고, 일부는 어떤 치료에도 반응하지 못한다 (예를 들어, 음성 증후, 신경인지 기능, 우울증 특성 및 신체적 병) (Liberman RP and Corrigan PW 1992 J Neuropsychiatry CHn Neurosci. 4(2): 119-24; Conley RR and Buchanan RW 1997 Schizophr Bull. 23(4):663-74). 현재 항정신병 약물 및 연관 신경인지 결손에 대한 그의 효능의 부족이 갖는 상황은 불행하다. 질병의 발병 전에 존재하는 상기 증후뿐만 아니라, 음성 증후의 교정 및 환자 수의 더욱 성공적인 사회 복귀와 관련된 개선이 제안된다. 따라서, 정신분열병의 인지 증후의 치료는 커다란 채워지지 않은 의학적 요구로서 간주된다.Attention disorders (Buchanan RW, Strauss ME et al., 1997 Am J Psychiatry 154 (3): 363-70) and cognitive disorders are associated with speech and confused symptoms of schizophrenia, thus helping to impair conceptual thinking ( Menon V, Anagnoson RT et al., 2001 Neuroimage 13 (3): 433-46; Tek, Gold et al., 2002 Arch Gen Psychiatry 59 (2): 146-53), Attention, Subject Name Speaking, Working Memory and Long-Term Memory Studies show that deficits in storage lead to peaks and consequently slow information processing and neuronal activity. Indeed, at best, treatment with atypical antipsychotic treatments relieves only 20-25% of all symptoms associated with schizophrenia (Hirsch and Weinberger Eds., Schizopheria 2003). 1/3 of patients respond minimally to antipsychotic drugs, and some do not respond to any treatment (eg, negative symptoms, neurocognitive function, depressive traits and physical illness) (Liberman RP and Corrigan PW 1992 J Neuropsychiatry CHn Neurosci. 4 (2): 119-24; Conley RR and Buchanan RW 1997 Schizophr Bull. 23 (4): 663-74). The situation with the current lack of efficacy on antipsychotic drugs and associated neurocognitive deficits is unfortunate. In addition to the above symptoms present before the onset of the disease, improvements related to the correction of negative symptoms and more successful social return of the number of patients are proposed. Thus, treatment of cognitive symptoms of schizophrenia is considered a large unfilled medical need.

더욱이, 인지에 관해, 포유류 글루카메이트성 활성이 다수의 분명한 학습 및 기억 과정에서 중요한 역할을 한다는 것이 잘 정립되어 있다 (Morris RG, Moser, El 등, 2003 Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 358(1432)773-86). 해마의 NMDA 수용체는 학습에 필요하고, 이는 적응성에 대한 역할을 가리킨다. 상기 수용체는 통합 또는 회복에 필요하지는 않으며 (Day, M., Langston, R. 등, 2003 Nature 10;424(6945):205-9), 한편 해마의 알파-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-프로피온산 (AMPA) 수용체는 통합 및 회복에 필요하다 (Morris 등, 2003). 에스트로겐이 해마의 생리 및 형태에 영향을 미친다는 증거가 있다 (리뷰를 위해서, McEwen B 2002 Recent Prog Horm Res. 57, 357-84 를 참조).Moreover, with regard to cognition, it is well established that mammalian glucate activity plays an important role in many distinct learning and memory processes (Morris RG, Moser, El et al., 2003 Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 358). (1432) 773-86). The NMDA receptors of the hippocampus are required for learning, indicating a role for adaptability. The receptor is not required for integration or recovery (Day, M., Langston, R. et al., 2003 Nature 10; 424 (6945): 205-9), while alpha-amino-3-hydroxy-5- of hippocampus Methylisoxazole-propionic acid (AMPA) receptors are required for integration and repair (Morris et al., 2003). There is evidence that estrogen affects the physiology and morphology of the hippocampus (for review, see McEwen B 2002 Recent Prog Horm Res. 57, 357-84).

에스트로겐은 해마의 시냅스 작용에 두드러진 영향을 미치며, 이는 상이한 세포로 복합 시냅스를 형성할 수 있는 정맥류성 종창의 수 및 해마의 수상돌기 소극의 밀도를 증가시킨다 (Segal M, Murphy D 2001 Horm Behav. 40(2), 156-9). 에스트로겐의 급격한 상승과 함께, 부수적으로 해마 내 NMDA 수용체 및 NMDA 수용체-매개 Ca₂ ₊신호가 증가한다 (리뷰를 위해, Foy MR 2001 Neurobiology of Learning and Memory (76)239-252; Foy MR, Xu, J 등, 1999 Journal of Neurophysiology ( 81)925-929; Pozzo-Miller LD, lnoue T 등, 1999 Journal of Neurophysiology (81)1404-1411 ; Woolley CS 1999 Current Opinion in Neurobiology 9(3) 349-54 를 참조). 또한, 에스트로겐은 단백질 인산화제 및 키나아제 활성의 균형을 포함하여, 기타 시냅스성 신호 과정에 영향을 미칠 수 있다 (Sharrow 등, 2002 Neuroscience (113)89-97). NMDA-수용체 의존성 장-기간 우울증 (LTD) 의 유도는, 에스트로겐 생성이 중단되고 만성 에스트로겐 교체가 상기 효과를 복구시킬 때, 해마의 CA3-CA1 시냅스에서 약화된다 (Day and Good, 2005 Jan., Neurobiol Learn Mem., 83(1): 13-21). Zeng 등은, 전뇌 특이적 칼시뉴린 녹아웃이 LTD 의 유도를 손상시키고 이러한 해마 적응성의 결손은 공간 작업 기 억 업무의 달성이 손상되는 것과 관련되어 있음을 보고하였다 (2001 Cell 107(5) 617-29). Manahan-Vaughan & Braunewell 는, LTD 의 유도가 새로운 환경의 탐험 동안에 2 가지 계통의 래트에서 조장되었음을 보고하였다 (1999 Proc. Nat Acad. Sci. (USA) 96(15) 8739-44). Xu, Anwyl & Rowan (1998) 는, 새로운 환경의 탐험이 CA1 영역 내의 LTP 의 약화 (depotentiation) 를 유도하였음을 보고하였다 (1998 Nature 394(6696) 891-4). 또한, McGaughy 및 Sarter 는, 난소적출된 래트가 5-가지 선택 반응 과제에서 동물을 조절하는 것과 관련된 집중적인 각성을 유지하는 것으로 나타났다고 보고하였다 (1999 Behavioural Neuroscience (113(6) 1216-32). 더욱이, 난소적출된 래트는 에스트로겐-처리된 래트보다 정황상 동결 (contextual freezing) 을 제거하는 것이 더 느렸음을 보여주었다 (Gupta RR, Sen S 등, 2001 Brain Research (888) 356- 365). 따라서, 정신분열병 외에도, 에스트로겐은 인지에 유익한 영향을 미친다. 예를 들어, 인지 장애는 우울증, 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 및 분노와 같은 기타 장애에서 그 자체 나타나는 인지 장애는 에스트로겐을 사용하여 유리한 영향을 받는다. Estrogens have a pronounced effect on the synaptic action of the hippocampus, which increases the number of varicose veins that can form complex synapses with different cells and the density of dendritic vesicles in the hippocampus (Segal M, Murphy D 2001 Horm Behav. 40 (2), 156-9). With a sharp rise in estrogen, incidentally hippocampus in NMDA receptors and NMDA receptor-mediated increases the Ca ₊ ₂ signal (for review, Foy MR 2001 Neurobiology of Learning and Memory (76) 239-252; Foy MR, Xu, J et al., 1999 Journal of Neurophysiology (81) 925-929; Pozzo-Miller LD, lnoue T et al., 1999 Journal of Neurophysiology (81) 1404-1411; Woolley CS 1999 Current Opinion in Neurobiology 9 (3) 349-54 ). In addition, estrogens can affect other synaptic signaling processes, including the balance of protein phosphorylation and kinase activity (Sharrow et al., 2002 Neuroscience (113) 89-97). Induction of NMDA-receptor dependent long-term depression (LTD) is attenuated at CA3-CA1 synapses in the hippocampus when estrogen production stops and chronic estrogen replacement restores this effect (Day and Good, 2005 Jan., Neurobiol Learn Mem., 83 (1): 13-21). Zeng et al. Reported that forebrain-specific calcineurin knockout impairs the induction of LTD and this lack of hippocampal adaptation is associated with impairment of the achievement of spatial working memory tasks (2001 Cell 107 (5) 617-29). ). Manahan-Vaughan & Braunewell reported that the induction of LTD was promoted in two lines of rats during exploration of new environments (1999 Proc. Nat Acad. Sci. (USA) 96 (15) 8739-44). Xu, Anwyl & Rowan (1998) reported that exploration of a new environment induced depotentiation of LTP in the CA1 region (1998 Nature 394 (6696) 891-4). McGaughy and Sarter also reported that ovarian rats have been shown to maintain intensive arousal associated with controlling animals in 5-selective response tasks (1999 Behavioural Neuroscience (113 (6) 1216-32). , Ovarian rats showed slower removal of contextual freezing than estrogen-treated rats (Gupta RR, Sen S et al., 2001 Brain Research (888) 356-365). In addition to schizophrenia, estrogens have a beneficial effect on cognition, for example, cognitive disorders that manifest themselves in other disorders, such as depression, multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, stroke, and anger, use estrogen. Are advantageously affected.

우울증은 슬픔, 절망, 및 낙담을 느끼는 것을 특징으로 하는 우울한 분위기의 정신 상태이다. 우울증은 감정부전장애부터 주요 우울 장애에 이르는 보통의 "우울한" 느낌을 포함한다. 감정부전장애는 우울한 느낌 (슬프고, 비관적이고, 저하된), 일상 활동에서의 흥미 또는 즐거움의 결여, 및 하기 중 하나 이상의 일부를 특징으로 하는 기분 장애이다 : 식욕 및 수면 패턴의 변화, 에너지 결여, 낮은 자존감, 불량한 집중 또는 의사-결정 능력, 및 절망감. 감정부전장애에서, 증후는 2 년 이상 동안 지속되나 주요 우울 장애의 기준을 충족시키기에 충분할 정도로 심각하지는 않다. 주요 우울 장애는, 주요 우울증 에피소드, 매일의 우울한 기분의 기간, 또는 하기 증후의 일부 조합이 있는 대부분의 모든 활동에서의 흥미 또는 즐거움의 결여를 특징으로 한다 : 변경된 식욕, 체중 또는 수면 패턴, 정신운동 초조 또는 지연, 감소된 사고, 집중, 또는 결단 능력, 에너지 손실 및 피로, 무기력감, 자격지심, 또는 죄책감, 죽음 또는 자살에 관한 빈번한 생각, 자살 계획 또는 시도 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th ed., American Psychiatric Association, Washington D. C1 1994). Depression is a mental state of depressive mood characterized by feeling sadness, despair, and discouragement. Depression involves the usual "depressive" feelings ranging from dysthymic disorders to major depressive disorders. Dysthymia is a mood disorder characterized by feelings of depression (sad, pessimistic, depressed), lack of interest or pleasure in daily activities, and some or more of one or more of the following: changes in appetite and sleep patterns, lack of energy, Low self-esteem, poor concentration or decision-making ability, and hopelessness. In dysthymic disorders, symptoms persist for more than two years but are not severe enough to meet the criteria for major depressive disorder. Major depressive disorder is characterized by a lack of interest or pleasure in most all activities with major depressive episodes, periods of daily depressed mood, or some combination of the following symptoms: altered appetite, weight or sleep pattern, psychomotor Frequent or delayed, reduced thinking, concentration, or ability to resolve, energy loss and fatigue, lethargy, qualifications, or guilt, frequent thoughts about suicide or suicide, suicide plans or attempts (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 ^th ed) , American Psychiatric Association, Washington D. C1 1994).

우울 장애는 인구 중 15% 초과에 영향을 미친다. 단극성 및 이극성 II 기 우울증의 연구에서, 여성은 임상적 우울증을 나타내는 경향이 남성에 비해 2 배였다. 더욱이, 성별 차이는 우울증의 유형과도 연계되었는데, 단극성 우울증은 남성보다 여성에서 더 빈번하였다 (4 : 1). 우울증을 앓고 있는 여성은 더 적대적이기 쉬우며, 더 많은 여성이 분노로 고통받는다. 따라서, 내인성 인자는 우울증의 발생뿐만 아니라, 우울증의 발현에도 영향을 줄 수 있다 (Birkhauser M 2002 Maturitas 41 Suppl 1 : S3-8). 40 세 초과 (>40) 의 여성에 대한 추가 연구에서, 상기 여성들은 이극성보다는 단극성 우울증으로 인해 더 고통받고 있다고 하였다 (Kuehner C 2003 Acta Psychiatr Scand 108(3): 163-74). 폐경기-근처 및 폐경기-후 동안의 에스트로겐의 변화 외에도, 정신사회학적 행위에 대한 에 스트로겐 조절 및 생식샘기능저하증의 영향은 또한 월경근처 불쾌감 장애 (perimenstrual dysphoric disorder, PMDD) 및 산후 우울증에서도 관찰된다. 기타 연구에서, 에스트로겐-대체 치료법은 일부 여성에 대한 항-우울성 효능을 가질 수 있다고 나타나 있다. 아직까지는, 트리시클릭 항우울제, 모노아민 산화제 및 선택성 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 와 같은 전형적인 항우울제뿐만 아니라, 에스트로겐-대체 치료법은 많은 원치 않는 부작용 또는 위험을 갖고 있다. 에스트로겐-대체 치료법에서, 상기 위험은 심장 질환, 뇌졸중, 및 유방암을 포함할 수 있다. 전형적인 항우울제에서, 원치 않는 부작용 및 위험은 다른 것들 중에서도 약물 의존성, 불면증, 정신 착란, 심계항진, 고혈압, 메스꺼움, 설사, 분노, 피로 및 리비도 감소를 포함할 수 있다.Depressive disorder affects more than 15% of the population. In the study of unipolar and bipolar stage II depression, women were twice as likely to show clinical depression as men. Moreover, gender differences were also associated with the type of depression, with unipolar depression being more frequent in women than in men (4: 1). Women with depression are more likely to be hostile, and more women suffer from anger. Thus, endogenous factors can affect the development of depression as well as the development of depression (Birkhauser M 2002 Maturitas 41 Suppl 1: S3-8). In a further study of women over 40 years old (> 40), the women said they suffered more from unipolar depression than bipolarity (Kuehner C 2003 Acta Psychiatr Scand 108 (3): 163-74). In addition to changes in estrogen during postmenopausal and postmenopausal, the effects of estrogen regulation and hypogonadism on psychosocial behavior are also observed in perimenstrual dysphoric disorder (PMDD) and postpartum depression. In other studies, estrogen-replacement therapies have been shown to have anti-depressive efficacy for some women. To date, as well as typical antidepressants such as tricyclic antidepressants, monoamine oxidants and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), estrogen-replacement therapies have many unwanted side effects or risks. In estrogen-alternative therapies, the risk may include heart disease, stroke, and breast cancer. In typical antidepressants, unwanted side effects and risks can include drug dependence, insomnia, confusion, palpitations, high blood pressure, nausea, diarrhea, anger, fatigue, and reduced libido, among others.

다발성 경화증 (MS) 은 운동 및 감각 기능의 급진적인 소실을 가져와 결국 마비 및 죽음을 초래하는 것을 특징으로 하는 신경을 쇠약하게 하는 질환이다. 신경학적 손상의 주요 원인은 염증성 자가면역 반응에 의해 야기되는 중추신경계 (CNS) 의 탈수초화이다. 따라서, MS 로 고통받는 사람들에서, 반 (plaque) 이라고 하는 손상 또는 병변의 패치가 CNS "백색질" (CNS 내, 및 CNS 와 신체의 나머지 부분에 공급되는 신경과의 사이 둘 다에 내부적으로 통신 신호를 전달하는 역할을 하는 신경 섬유로 이루어져 있음) 의 표면상 무작위 영역에서 나타난다. 병변 부위에서, 신경 절연 물질 수초가 상실된다. 연구에서, MS 의 심각성은 임신 동안에 감소되는데, 이는 증가된 수준의 성 호르몬이 자가면역 질환을 감소시킨다는 것을 제안하는 것으로 나타나 있다. Liu, H. Y. 등은, 에스트로겐 치료가 MS 의 동물 모델인 실험상 자가면역성 뇌척수염 (EAE) 으로부터 보호한다는 것을 보여주었다 (J Neurosci Res 2002 70(2): 238-48).Multiple sclerosis (MS) is a neurodebilitating disorder characterized by radical loss of motor and sensory functions resulting in paralysis and death. The main cause of neurological damage is demyelination of the central nervous system (CNS) caused by an inflammatory autoimmune response. Thus, in people suffering from MS, patches of damage or lesions called plaques communicate internally both to the CNS "white matter" (in the CNS and between the CNS and the nerves supplied to the rest of the body). Consisting of nerve fibers that play a role) in the random area on the surface. At the site of the lesion, the nerve insulation myelin sheath is lost. In the study, the severity of MS decreases during pregnancy, suggesting that increased levels of sex hormones reduce autoimmune diseases. Liu, H. Y. et al. Have shown that estrogen treatment protects against experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of MS (J Neurosci Res 2002 70 (2): 238-48).

흑색질 (중뇌) 도파민 세포 사멸에 의해 야기되고 운동완서, 강직, 운동장애, 및 자세 불안정의 증후를 특징으로 하는 신경퇴행성 장애를 파킨슨병이라고 한다. 파킨슨병 치료에 있어서 가장 효과적인 증후성 제제는 레포도파인데, 이는 "골드 스탠다드 (gold standard)" 로 간주된다. 그러나, 레보도파의 사용에 대한 독성 및 운동과 정신적 영향에 관한 우려가 있다 (Olanow CW 등, 2004 Mov Disord. 19(9): 997; Crosby N 등, 2003 Cochrane Database Sys Rev. (1):CD00368). 항바이러스 약물인 아만타딘은 파킨슨병의 증후를 개선시키는데 사용되어 왔다. 그러나, 아만타딘을 사용한 6 개의 무작위 조절 시도를 검토한 결과, 특발성 파킨슨병의 치료에 있어서 아만타딘의 효능 및 안정성에 관한 증거는 불충분함을 발견하였다 (Crosby N 등, 2003).Neurodegenerative disorders caused by melanoma (middle brain) dopamine cell death and characterized by symptoms of laxity, stiffness, dyskinesia, and postural instability are called Parkinson's disease. The most effective symptomatic agent in the treatment of Parkinson's disease is repodopa, which is considered a "gold standard". However, there are concerns about toxicity and exercise and mental effects on the use of levodopa (Olanow CW et al., 2004 Mov Disord. 19 (9): 997; Crosby N et al., 2003 Cochrane Database Sys Rev. (1): CD00368) . Amantadine, an antiviral drug, has been used to improve symptoms of Parkinson's disease. However, a review of six randomized controlled trials with amantadine found that the evidence regarding the efficacy and stability of amantadine in treating idiopathic Parkinson's disease is insufficient (Crosby N et al., 2003).

뇌졸중 (허혈성 뇌졸중, 뇌졸중 증후군 및 뇌혈관 장애라고도 함) 은 출혈, 색전증, 또는 혈전증으로부터의 경색, 또는 파열하는 동맥류와 같은 뇌의 급성 혈관 손상에 의해 야기되는 급작스런 발병을 가진 상태이다. 경색 또는 출혈의 병소를 반영하는 전형적인 증후는 편측 부전마비, 현기증, 무기력감, 실어증 및 구음장애를 포함한다. 영구적인 신경학적 손상은 일반적인 결과이다.Stroke (also called ischemic stroke, stroke syndrome, and cerebrovascular disorder) is a condition with a sudden onset caused by acute vascular damage in the brain, such as bleeding, embolism, or infarction from thrombosis, or ruptured aneurysm. Typical symptoms that reflect lesions of infarction or bleeding include unilateral insufficiency, dizziness, lethargy, aphasia and dysphagia. Permanent neurological damage is a common consequence.

알츠하이머병은 비가역적 인지 및 기억 손실과 연관된 CNS 의 진행성 신경퇴행성 장애로서, 노인반에서 아밀로이드 베타 펩티드의 세포외 침착, 세포내 신경섬유원 농축의 출현, 콜린 결핍, 광범위한 신경 손실, 및 인지 및 기억 기능에 필수 적인 대뇌 피질, 해마 및 뇌의 다른 영역의 시냅스 변화를 특징으로 한다. 알츠하이머병의 임상적 특징은 기억, 판단, 의사-결정, 물리적 환경에 대한 적응, 및 의사소통에서의 진행성 손상이다. 알츠하이머병은 모든 신경퇴행성 질환 중 가장 흔한 것으로서, 치매 경우 중 약 2/3 가 혈관 원인과 관련되어 있고, 기타 신경퇴행성 질환이 대부분 나머지 1/3 의 경우를 포함하고 있다. Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disorder of the CNS that is associated with irreversible cognitive and memory loss. Extracellular deposition of amyloid beta peptides in the senile plague, the emergence of intracellular neurofibrillary tangles, choline deficiency, extensive neuronal loss, and cognitive and memory function It is characterized by synaptic changes in the cerebral cortex, hippocampus, and other areas of the brain. Clinical features of Alzheimer's disease are memory, judgment, decision-making, adaptation to the physical environment, and progressive impairment in communication. Alzheimer's disease is the most common of all neurodegenerative diseases, with about two-thirds of dementia cases being associated with vascular causes, and most other neurodegenerative diseases include the remaining one-third.

알츠하이머병에는 치료 방법이 없다. 4 가지 약물 - Aricept® (도네페질 (donepezil) HCl), Exelon® (리바스티그민 타르트레이트 (rivastigmine tartrate)), Reminyl® (갈란타민 (galantamine) HBr) 및 Cognex® (탁린 (tacrine)) - 이 경 (mild) 내지 중간 (moderate) 정도의 알츠하이머병의 증후를 치료하는 것으로서 FDA 의 승인을 받았다. 상기 약물은 뇌의 신경 신호를 전달하는 화학물질인 아세틸콜린아세틸콜린의 효과를 증가시킴으로써 작용한다. 상기 약물은 일부 환자에 있어서는 다양한 부작용을 갖는다. 그러나, 예비임상 데이타에서, 에스트로겐이 아포단백질 E (APOE, 유전자 ; ApoE, 단백질 ; 알츠하이머병의 주요 유전적 감수성 좌위) 의 신경보호적, 재생적 조절자이며 잠재적으로 질환을 변형시킨다고 나타나 있다.There is no cure for Alzheimer's disease. Four drugs-Aricept® (donepezil HCl), Exelon® (rivastigmine tartrate), Reminyl® (galantamine HBr) and Cognex® (tacrine)-two It has been approved by the FDA for treating mild to moderate Alzheimer's disease. The drug works by increasing the effect of acetylcholine acetylcholine, a chemical that transmits nerve signals in the brain. The drug has various side effects in some patients. However, preclinical data show that estrogens are neuroprotective and regenerative regulators of apoprotein E (APOE, gene; ApoE, protein; major genetic sensitive locus of Alzheimer's disease) and potentially modify the disease.

에스트로겐은 또한 항-분노 효과를 가진 것으로 나타나 있다 (Frye CA and WaIf AA (2004) Behav Neurosci. 118(2):306-13). 분노는 염려 및 공포의 느낌을 특징으로 하는 장애로서, 심각하고 불안정한 신체적 증후를 수반한다. 분노의 증후에는 호흡 증가, 심계항진, 땀분비 및 떨림이 포함된다. 일반적으로, 벤조디아제핀은 분노 장애를 치료하는데 효과적이나 ; 상기 약물의 장기간 사용은 의존성의 연관 위험성 때문에 제한될 수 있다. 예를 들어, [R. J. Balderssarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeautics, 10th ed., 19 (J. C. Hardman & L. E. Limbird eds., McGraw-Hill, 2001)] 를 참조한다.Estrogens have also been shown to have anti-anger effects (Frye CA and WaIf AA (2004) Behav Neurosci. 118 (2): 306-13). Anger is a disorder characterized by feelings of anxiety and fear, accompanied by serious and unstable physical symptoms. Symptoms of anger include increased breathing, palpitations, sweating and tremors. In general, benzodiazepines are effective in treating anger disorders; Long-term use of the drug may be limited due to the associated risk of dependence. For example, [R. J. Balders sarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeautics, 10th ed., 19 (J. C. Hardman & L. E. Limbird eds., McGraw-Hill, 2001).

에스트로겐 수용체의 2 가지 형태는 ERα 및 ERβ 로 규명되었다. ERβ 는 수컷 및 암컷 래트 뇌 영역 둘 다에서 발현된다 (Zhang JQ, Cai, WQ 등, 2002 Brain Res 935(1-2): 73-80). 설치류에서의 ERβ mRNA 및 수용체의 분포는 인간 및 비-인간 영장류에서 나타난 것과 일치한다. 또한, 리간드가 결합할 때 수용체가 채택하는 상이한 구조의 순서 및 세밀한 부분이 최근에 밝혀졌다. 그 전체가 본원에서 참조로써 삽입된 미국 특허 제 6,794,403 호 및 EP-A-1451165 를 참조한다.Two forms of the estrogen receptor have been identified as ERα and ERβ. ERβ is expressed in both male and female rat brain regions (Zhang JQ, Cai, WQ et al., 2002 Brain Res 935 (1-2): 73-80). The distribution of ERβ mRNA and receptors in rodents is consistent with that seen in human and non-human primates. In addition, the order and details of the different structures that the receptor adopts when the ligand binds have been recently discovered. See US Pat. No. 6,794,403 and EP-A-1451165, which are incorporated herein by reference in their entirety.

수많은 화합물이 17β-에스트라디올의 활성을 흉내내거나 또는 차단하는 것으로 기재되어 있다. 가장 강력한 내인성 에스트로겐인 17β-에스트라디올과 대략 동일한 생물학적 효과를 가진 화합물을 "에스트로겐 수용체 아고니스트" 라고 한다. ERβ 수용체가 희소돌기아교세포 및 CNS 의 미엘린 수초의 내부층 및 외부층 상에 위치하기 때문에, ERβ 아고니스트는 MS 의 치료에 효과적일 수 있다. 현재, ERβ 선택적 아고니스트가 MS 와 같은 인지 결손이 있는 질환 또는 장애에 유익하게 영향을 줄 수 있고, 상기 기술된 바와 같은 그의 원치 않는 증후 및 부작용을 개선시킬 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명은 이러저러한 중요한 목적에 관한 것이다.Numerous compounds have been described that mimic or block the activity of 17β-estradiol. Compounds with approximately the same biological effect as the most potent endogenous estrogen, 17β-estradiol, are called "estrogen receptor agonists". ERβ agonists can be effective in the treatment of MS because ERβ receptors are located on the inner and outer layers of oligodendrocytes and myelin sheaths of the CNS. At present, it has been found that ERβ selective agonists can beneficially affect diseases or disorders with cognitive deficits such as MS and can ameliorate their unwanted symptoms and side effects as described above. The present invention relates to these and other important objects.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 ERβ 선택적 아고니스트의 투여를 포함하는, 파킨슨병 또는 그의 증후의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 ERβ 선택적 아고니스트의 투여를 포함하는, 정신분열병, 다발성 경화증, 우울증, 뇌졸중, 알츠하이머병 및 분노와 같은 인지 질환 또는 장애의 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. The present invention provides a method of treating Parkinson's disease or a symptom thereof, comprising administration of an ERβ selective agonist. The present invention further provides methods of ameliorating symptoms of cognitive diseases or disorders, such as schizophrenia, multiple sclerosis, depression, stroke, Alzheimer's disease and anger, comprising administration of an ERβ selective agonist.

본 발명의 방법의 일부 구현예에서, ERβ 선택적 아고니스트는 뇌혈관 장벽을 통과하거나 또는 뇌에서 충분히 축적될 수 있을 정도의 체내 수명을 갖는다. 추가의 구현예에서, ERβ 선택적 아고니스트는 하기 화학식 I - XI 중 하나를 갖는다.In some embodiments of the methods of the invention, the ERβ selective agonist has a lifespan in the body that is sufficient to cross the cerebrovascular barrier or accumulate in the brain. In further embodiments, the ERβ selective agonist has one of Formulas I-XI.

도 1 은 3 일간의 에스트로겐 치료가 마지막의 에스트로겐 치료 후 24 시간 및 48 시간째에 아포모르핀 유도 상승 (AIC) 을 조장한다는 것을 보여주나 (상부 패널) (중간 패널) ; 3 일간의 ERβ 선택적 리간드인 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올로의 치료는 AIC 의 더욱 분명한 차단을 초래함을 보여주는 것이다 (하위 패널).1 shows that three days of estrogen treatment promotes apomorphine-induced elevation (AIC) at 24 and 48 hours after the last estrogen treatment (top panel) (middle panel); Treatment with 3 days of ERβ selective ligand, 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazole-5-ol, shows that it results in more apparent blocking of AIC (lower panel) .

도 2 는 βERKO 마우스가 임의의 유사한 편도 기억력 결손이 없이 분명한 해마 의존성 결손을 나타내고 있음을 보여준다.2 shows that βERKO mice show a clear hippocampal dependency defect without any similar amygdala memory deficits.

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

한 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 파킨슨병의 치료 방법을 제공 한다 : In one aspect, the invention provides a method of treating Parkinson's disease comprising the following steps:

a) 파킨슨병을 가진 환자를 식별함 ; 및a) identifying patients with Parkinson's disease; And

b) 상기 환자에 치료적 유효량의 ERβ 선택적 리간드를 투여함 (여기서, 상기 ERβ 선택적 리간드는 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없음). b) administering to said patient a therapeutically effective amount of an ERβ selective ligand, wherein said ERβ selective ligand is substantially free of ERβ antagonist activity.

일부 구현예에서, 본 발명은 파킨슨병의 증후 또는 부작용 중 하나 이상을 개선시키는 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 정신분열병, 다발성 경화증, 우울증, 뇌졸중, 알츠하이머병 및 분노와 같은 인지 질환 또는 장애의 증후 또는 부작용 중 하나 이상을 개선시키는 방법을 제공한다.In some embodiments, the present invention provides a method for ameliorating one or more of the symptoms or side effects of Parkinson's disease. In a further embodiment, the invention provides a method of ameliorating one or more of the symptoms or side effects of a cognitive disease or disorder such as schizophrenia, multiple sclerosis, depression, stroke, Alzheimer's disease and anger.

본 발명의 일부 구현예에서, 파킨슨병 환자를 식별하고, 치료적 유효량의 ERβ 선택적 리간드 (여기서, ERβ 선택적 리간드는 하기 화학식 I, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 가짐), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법이 제공된다 :In some embodiments of the invention, a Parkinson's disease patient is identified and a therapeutically effective amount of an ERβ selective ligand, wherein the ERβ selective ligand has Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, or Provided are methods of treating Parkinson's disease, comprising administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug to the patient:

[식 중 :[In the formula:

R₁ 은 수소, 히드록실, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 탄소수 3 - 8 의 시클로알킬, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시, 탄소수 1 - 6 의 티오알킬, 탄소수 1 - 6 의 술폭소알킬, 탄소수 1 - 6 의 술포노알킬, 탄소수 6 - 10 의 아릴, O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, -NO₂, -NR₅R₆, -N(R₅)COR₆, -CN, -CHFCN, -CF₂CN, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 2 - 7 의 알케닐이고 ; 여기서, 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 로 치환되고 ; R ₁ is hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, trifluoroalkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, trifluoro of 1 to 6 carbon atoms 1 to 4 heteroatoms selected from alkoxy, thioalkyl of 1 to 6 carbon atoms, sulfoalkyl of 1 to 6 carbon atoms, sulfonoalkyl of 1 to 6 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, O, N or S 5 or 6-membered heterocyclic ring having, -NO ₂ , -NR ₅ R ₆ , -N (R ₅ ) COR ₆ , -CN, -CHFCN, -CF ₂ CN, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, carbon atoms 2-7 alkenyl; Wherein the alkyl or alkenyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ Or substituted by N (R ₅ ) COR ₆ ;

R₂ 및 R_2a 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 1 - 4 의 알콕시, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시이고 ; 여기서 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 로 치환되고 ;R ₂ and R _2a are each independently hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, and having 1 to 1 carbon atoms. Trifluoroalkyl of 6 or trifluoroalkoxy of 1 to 6 carbon atoms; Wherein the alkyl or alkenyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or Substituted with N (R ₅ ) COR ₆ ;

R₃, R_3a, 및 R₄ 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 할로겐, 탄소수 1 - 4 의 알콕시, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시이고 ; 여기 서 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되고 ;R ₃ , R _3a , and R ₄ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and having 1 to 4 carbon atoms. -Trifluoroalkyl of 6 or trifluoroalkoxy of 1-6 carbon atoms; Wherein the alkyl or alkenyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ Or substituted by N (R ₅ ) COR ₆ ;

R₅ 또는 R₆ 은 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 6 - 10 의 아릴이고 ;R ₅ or R ₆ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, and aryl having 6 to 10 carbon atoms;

X 는 O, S, 또는 NR₇ 이고 ;X is O, S, or NR ₇ ;

R₇ 은 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 6 - 10 의 아릴, -COR₅, -CO₂R₅ 또는 -SO₂R₅ 임].R ₇ is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ or —SO ₂ R ₅ .

본 발명의 추가의 구현예에서, ERβ 선택적 리간드는 하기 화학식 II, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는다 :In a further embodiment of the invention, the ERβ selective ligand has the formula II, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[식 중 :[In the formula:

R₁ 은 탄소수 2 - 7 의 알케닐이고 ; 여기서 알케닐 부분은 임의로 히드록 실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되고 ; R ₁ Is alkenyl having 2 to 7 carbon atoms; Wherein the alkenyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) is substituted with COR ₆ ;

R₂ 및 R_2a 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 1 - 4 의 알콕시, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시이고 ; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 로 치환되고 ; R ₂ and R _2a are each independently hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, and having 1 to 1 carbon atoms. Trifluoroalkyl of 6 or trifluoroalkoxy of 1 to 6 carbon atoms; Wherein the alkyl, alkenyl, or alkynyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ is substituted;

R₃, 및 R_3a 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 할로겐, 탄소수 1 - 4 의 알콕시, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시이고 ; 여기서, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 로 치환되고 ;R ₃ and R _3a are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and having 1 to 6 carbon atoms. Trifluoroalkyl or trifluoroalkoxy having 1 to 6 carbon atoms; Wherein the alkyl, alkenyl, or alkynyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ ;

R₅ 또는 R₆ 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 6 - 10 의 아릴이고 ;R ₅ or R ₆ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, and aryl having 6 to 10 carbon atoms;

X 는 O, S, 또는 NR₇ 이고 ;X is O, S, or NR ₇ ;

ERβ 선택적 리간드가 화학식 II 의 것, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 본 발명의 방법의 일부 구현예에서, X 는 0 이다. 추가의 상기 구현예에서, X 는 0 이고 R₁ 은 탄소수 2 - 3 의 알케닐이며, 이는 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 로 치환된다. 더욱 추가의 상기 구현예에서, ERβ 선택적 리간드는 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-비닐-1,3-벤족사졸-5-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다. In some embodiments of the methods of the invention, wherein the ERβ selective ligand is of Formula II, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, X is 0. In further such embodiments, X is 0 and R ₁ is alkenyl having 2 to 3 carbon atoms, which is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ . In yet further such embodiments, the ERβ selective ligand is 2- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is a prodrug.

화학식 I 및 II 를 갖는 ERβ 선택적 리간드의 제조는 전체가 참조로써 본원에 삽입된 미국 특허 제 6,794,403 호 및 EP-A-1451165 에 기술되어 있다. The preparation of ERβ selective ligands having Formulas (I) and (II) is described in US Pat. Nos. 6,794,403 and EP-A-1451165, which are incorporated herein by reference in their entirety.

본 발명의 방법의 추가의 구현예에서, ERβ 선택적 리간드는 하기 화학식 III 의 것, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이거나 : In a further embodiment of the method of the invention, the ERβ selective ligand is of formula III, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[식 중 : [In the formula:

R₁, R₂, R₃, 및 R₄ 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되고 ;R ₁ , R ₂ , R ₃ , and R ₄ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, or halogen;

R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, 및 R₁₀ 은 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, -CHO, 페닐, 또는 O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고 ; 여기서 R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, 또는 R₁₀ 의 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -NO₂, 또는 페닐로 치환될 수 있고 ; 여기서, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, 또는 R₁₀ 의 페닐 부분은 임의로 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 할로겐, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, - NO₂, 아미노, 탄소수 1 - 6 의 알킬아미노, 알킬기 당 탄소수 1 - 6 의 디알킬아미노, 티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬술피닐, 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐, 탄소수 2 - 7 의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 - 7 의 알킬카르보닐, 또는 벤조일로 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있고 ;R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , and R ₁₀ are each independently hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, alkynyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, Alkoxy, -CN, -CHO, phenyl having 1 to 6 carbon atoms or a 5 or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from O, N or S; Wherein the alkyl or alkenyl moiety of R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , or R ₁₀ is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —NO ₂ , or May be substituted with phenyl; Wherein the phenyl moiety of R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , or R ₁₀ is optionally alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, hydroxyl, of 1 to 6 carbon atoms. Alkoxy, —CN, —NO ₂ , amino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino having 1 to 6 carbon atoms, thio per alkyl group, alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms 1-, 2-, or 3-substituted with 1-6 alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl having 2-7 carbon atoms, alkylcarbonyl having 2-7 carbon atoms, or benzoyl;

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈, R₉, 또는 R₁₀ 중 하나 이상은 히드록실임], Wherein at least one of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , or R ₁₀ is hydroxyl;

또는 하기 화학식 IV 의 것, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이거나 : Or of the formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[식 중 :[In the formula:

R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 및 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되고 ;R ₁ and R ₂ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, and alkynyl of 2 to 7 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, or halogen Being;

R₅, R₆, R₇, R₈, 또는 R₉ 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, -CHO, 트리플루오로메틸, 탄소수 2 - 7 의 페닐알킬, 페닐, 또는 O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고 ; 여기서, R₅, R₆, R₇, R₈, 또는 R₉ 의 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -NO₂, 또는 페닐로 치환될 수 있고 ; 여기서, R₅, R₆, R₇, R₈, 또는 R₉ 의 페닐 부분은 임의로 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 할로겐, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, -NO₂, 아미노, 탄소수 1 - 6 의 알킬아미노, 알킬기 당 탄소수 1 - 6 의 디알킬아미노, 티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬술피닐, 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐, 탄소수 2 - 7 의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 - 7 의 알킬카르보닐, 또는 벤조일로 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있고 ; R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , or R ₉ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, halogen, or having 1-carbon atoms. 5 or 6-membered heterocyclic having 1 to 4 heteroatoms selected from 6 alkoxy, -CN, -CHO, trifluoromethyl, phenylalkyl having 2 to 7 carbon atoms, phenyl, or O, N or S Ring; Wherein the alkyl or alkenyl moiety of R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , or R ₉ is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —NO ₂ , or phenyl May be substituted; Wherein the phenyl moiety of R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , or R ₉ is optionally alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms,- CN, —NO ₂ , amino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino having 1 to 6 carbon atoms, thio per alkyl group, thio, alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms. Alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, alkylcarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, or benzoyl;

여기서, R₅ 또는 R₉ 중 하나 이상은 수소가 아님] :Wherein at least one of R ₅ or R ₉ is not hydrogen]:

또는 하기 화학식 V 의 것, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다 :Or of formula (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

.

다른 구현예에서, ERβ 선택적 리간드는 O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리가 푸란, 티오펜 또는 피리딘인 화학식 V 의 것, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 추가의 구현예에서, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉ 는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CHO, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 7 - 12 의 페닐알킬, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 더욱 추가의 구현예에서, R₆, R₇, 및 R₈ 은 수소 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.In another embodiment, the ERβ selective ligand is one of Formula V, wherein the 5 or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from O, N or S is furan, thiophene or pyridine, or a pharmaceutical thereof Or an acceptable salt thereof. In further embodiments, R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , and R ₉ are each independently hydrogen, halogen, —CN, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, —CHO , Trifluoromethyl or phenylalkyl having 7 to 12 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet further embodiments, R ₆ , R ₇ , and R ₈ are hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ERβ 선택적 리간드가 화학식 IV 를 갖는 일부 구현예에서, 화합물은 7-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 7-(3-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 6-(4-히드록시페닐)-1-나프톨 ; 6-페닐-2-나프톨 ; 6-(3-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 6-(3-클로로페닐)-2-나프톨 ; 2-플루오로-4-(2-나프틸)페놀 ; 6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 6-(3-클로로-4-히드록시페놀)-2-나프톨 ; 1-클로로-6-페닐-2-나프톨 ; 1-브로모-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-플루 오로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 2-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-1-나프토니트릴 ; 6-(4-히드록시페닐)-1-페닐-2-나프톨 ; 6-(4-히드록시페닐)-1-메틸-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 6-(4-히드록시페닐)-1-니트로-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-2-나프톨 ; 6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-2-나프톨 ; 6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-2-나프톨 ; 6-(2-클로로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(2-클로로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 6-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(2,6- 디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 8-플루오로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-클로로-8-플루오로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 8-클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1,5-디클로로-8-플루오로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 2-클로로-4-(2-나프틸)페놀 ; 3-브로모-8-클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1,8-디클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 3-브로모-1,8-디클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-나프토니트릴 ; 8-클로로-3-(4-히드록시페닐)-7-히드록시-1-나프토니트릴 ; 8-클로로-3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-히드록시-1-나프토니트릴 ; 6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1-클로로-6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 8-브로모-7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-나프토니트릴 ; 8-플루오로-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 1- 클로로-8-플루오로-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; 3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-히드록시-1-나프토니트릴 ; 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-7-히드록시-1-나프토니트릴 ; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다.In some embodiments in which the ERβ selective ligand has Formula IV, the compound is selected from 7- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 7- (3-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 6- (4-hydroxyphenyl) -1-naphthol; 6-phenyl-2-naphthol; 6- (3-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 6- (3-chlorophenyl) -2-naphthol; 2-fluoro-4- (2-naphthyl) phenol; 6- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 6- (3-chloro-4-hydroxyphenol) -2-naphthol; 1-chloro-6-phenyl-2-naphthol; 1-bromo-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-fluoro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 2-hydroxy-6- (4-hydroxyphenyl) -1-naphtonitrile; 6- (4-hydroxyphenyl) -1-phenyl-2-naphthol; 6- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-2-naphthol; 1-chloro-6- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-6- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 6- (4-hydroxyphenyl) -1-nitro-2-naphthol; 1-chloro-6- (4-hydroxy-2-methylphenyl) -2-naphthol; 6- (4-hydroxy-2-methylphenyl) -2-naphthol; 6- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -2-naphthol; 6- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-6- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 6- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 6- (2,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 6- (2,6-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-6- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-6- (2,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-6- (2,6-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 8-fluoro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-8-fluoro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 8-chloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1,5-dichloro-8-fluoro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 2-chloro-4- (2-naphthyl) phenol; 3-bromo-8-chloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1,8-dichloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 3-bromo-1,8-dichloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 7-hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -1-naphtonitrile; 8-chloro-3- (4-hydroxyphenyl) -7-hydroxy-1-naphtonitrile; 8-chloro-3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxy-1-naphtonitrile; 6- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-6- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 8-bromo-7-hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -1-naphtonitrile; 8-fluoro-6- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 1-chloro-8-fluoro-6- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol; 3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxy-1-naphtonitrile; 3- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxy-1-naphtonitrile; Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

화학식 III, IV 및 V 를 갖는 ERβ 선택적 리간드의 제조는 전체가 참조로써 본원에 삽입된 미국 특허 제 6,914,074 호 및 특허 출원 WO 03/051805 에 기술되어 있다. The preparation of ERβ selective ligands having Formulas III, IV and V is described in US Pat. No. 6,914,074 and patent application WO 03/051805, which is incorporated herein by reference in its entirety.

본 발명의 방법의 추가의 구현예에서, ERβ 선택적 리간드는 하기 화학식 VI 의 것 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다 :In a further embodiment of the method of the invention, the ERβ selective ligand is that of Formula VI or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[식 중 :[In the formula:

A 는 탄소수 1 - 6 의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 탄소수 1 - 6 의 히드록시알킬, -CO₂H, -NH₂, 또는 -OP 이고 ; A is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, halogen, trifluoroalkyl of 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, -CO ₂ H, -NH ₂ , or -OP;

A' 는 -OP, -CO₂P, 할로겐, 또는 히드록시알킬이고 ;A 'is -OP, -CO ₂ P, halogen, or hydroxyalkyl;

P 는 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 또는 페닐이고 ;P is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, or phenyl;

Z 은 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 할로겐, -NO₂, -CN, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, -COP, -CO₂P, 또는 -C(P)=N-OP 이고 ; Z is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, halogen, -NO ₂ , -CN, trifluoroalkyl of 1 to 6 carbon atoms, -COP, -CO ₂ P, or -C (P) = N-OP;

R 및 R' 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 할로겐, -OP, -SP, -SOP, -SO₂P, -SCN, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, -CF₂CF₃, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시, -NO₂, -NH₂, -NHOP, 탄소수 1 - 6 의 히드록시알킬, 알킬기 당 탄소수 1 - 6 의 알콕시알킬, -알킬-SP, -알킬-SOP, -알킬-SO₂P, -CN, -알킬-CN, -알케닐-CN, -알킬SCN, -CHFCN, -CF₂CN, -알케닐-NO₂, 탄소수 1 - 6 의 할로알킬, 탄소수 2 - 7 의 디할로알케닐, -COP, -COCF₃, -CO₂P, -CONR₁R₂, -알킬-CONR₁R₂, -알케닐-CONR₁R₂, -알킬-COP, -알케닐-COP, -알케닐- CO₂P, -알케닐-CO₂P, 옥사디아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고 ; R and R 'are each independently hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, -OP, -SP, -SOP, -SO ₂ P, -SCN, of 1 to 6 carbon atoms Trifluoroalkyl, -CF ₂ CF ₃ , trifluoroalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, -NO ₂ , -NH ₂ , -NHOP, hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms per alkyl group , -Alkyl-SP, -alkyl-SOP, -alkyl-SO ₂ P, -CN, -alkyl-CN, -alkenyl-CN, -alkylSCN, -CHFCN, -CF ₂ CN, -alkenyl-NO ₂ , Haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, dihaloalkenyl having 2 to 7 carbon atoms, -COP, -COCF ₃ , -CO ₂ P, -CONR ₁ R ₂ , -alkyl-CONR ₁ R ₂ , -alkenyl-CONR ₁ R ₂ , -alkyl-COP, -alkenyl-COP, -alkenyl-CO ₂ P, -alkenyl-CO ₂ P, oxadiazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, or Tetrazolyl;

X 및 Y 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 할로겐, -NO₂, -CN, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, -OP, 탄소수 1 - 6 의 히드록시알킬, -CO₂H, 또는 히드록실, 벤질옥시, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, 또는 -OCH₂CH₂NR₁R₂ 로 1- 또는 2-치환될 수 있는 페닐이고 ; X and Y are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, -NO ₂ , -CN, trifluoroalkyl having 1 to 6 carbon atoms, -OP, hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, -CO ₂ H, or hydroxyl, benzyloxy, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl which may be 1- or 2-substituted with -OCH ₂ CH ₂ NR ₁ R ₂ ;

R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 알콕시이거나 ; 또는 R₁ 및 R₂ 는 -(CH₂)p- 로서 함께 연쇄되고 ;R ₁ and R ₂ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms; Or R ₁ and R ₂ are chained together as-(CH ₂ ) p-;

p 는 2 - 6 임].p is 2-6.

화학식 VI 을 갖는 ERβ 선택적 리간드의 제조는 전체가 참조로써 본원에 삽입된 미국 특허 제 6,774,248 호 및 특허 출원 WO 03/051860 에 기술되어 있다.The preparation of ERβ selective ligands having Formula VI is described in US Pat. No. 6,774,248 and patent application WO 03/051860, which is incorporated herein by reference in its entirety.

본 발명의 추가의 구현예에서, ERβ 선택적 리간드는 화학식 VII 의 것 또는 그의 N-옥시드 ; 또는 하기 화학식 VIII 의 것 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 ; 또는 하기 화학식 IX 의 것 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 ; 또는 하기 화학식 X 의 것 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다 : In a further embodiment of the invention, the ERβ selective ligand is one of formula VII or an N-oxide thereof; Or of the formula (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof; Or those of formula IX or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof; Or of formula (X) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[식 중 :[In the formula:

A 및 A' 는 각각 독립적으로, OH 또는 OP 이고 ;A and A 'are each independently OH or OP;

P 는 알킬, 알케닐, 벤질, 아실, 아로일, 알콕시카르보닐, 술포닐 또는 포스포릴이고 ;P is alkyl, alkenyl, benzyl, acyl, aroyl, alkoxycarbonyl, sulfonyl or phosphoryl;

R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로, H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알콕시;R ¹ and R ² are each independently H, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, or C ₁ -C ₆ alkoxy;

R³ 은 H, 할로겐, 또는 C₁-C₆ 알킬이고 ;R ³ is H, halogen, or C ₁ -C ₆ alkyl;

R⁴ 는 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, C₂-C₇ 알키닐, C₃-C₇ 시클로알킬, C₁-C₆ 알콕시, -CN, -CHO, 아실 (즉, 아세틸과 같은 알킬카르보닐), 또는 헤테로아릴이고, 예를 들어, 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등을 포함하여, 탄소수 5 이하의 방향족 고리 및 O, N 또는 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자이고 ;R ⁴ is H, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, -CN, -CHO , Acyl (ie, alkylcarbonyl such as acetyl), or heteroaryl, for example, heteroaryl includes carbonyl, including furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, oxazolyl, thiazolyl, and the like At least 5 aromatic rings and at least one heteroatom selected from O, N or S;

R⁵ 및 R⁶ 은 각각 독립적으로, H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, C₂-C₇ 알키닐, C₃-C₇ 시클로알킬, C₁-C₆ 알콕시, -CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 단, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, C₂-C₇ 알키닐, C₃-C₇ 시클로알킬, C₁-C₆ 알콕시, -CN, -CHO, 아실, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고 ; R ⁵ and R ⁶ are each independently H, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ Alkoxy, -CN, -CHO, acyl, phenyl, aryl or heteroaryl, provided that at least one of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, -CN, -CHO, acyl, phenyl, aryl or heteroaryl;

여기서 R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 의 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 할로겐, OH, -CN, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -NO₂, 또는 페닐로 치환될 수 있고 ; Wherein the alkyl or alkenyl moiety of R ⁴ , R ⁵ or R ⁶ may optionally be substituted with halogen, OH, —CN, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —NO ₂ , or phenyl;

여기서 R⁴, R⁵ 또는 R⁶ 의 알키닐 부분은 임의로 할로겐, -CN, -CHO, 아실, 트리플루오로알킬, 트리알킬실릴, 또는 임의 치환 페닐로 치환될 수 있고 ; Wherein the alkynyl moiety of R ⁴ , R ⁵ or R ⁶ may be optionally substituted with halogen, —CN, —CHO, acyl, trifluoroalkyl, trialkylsilyl, or optionally substituted phenyl;

여기서 R⁵ 또는 R⁶ 의 페닐 부분은 임의로 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, OH, C₁-C₆ 알콕시, -CN, -CHO, -NO₂, 아미노, C₁-C₆ 알킬아미노, 디-(C₁-C₆)알킬아미노, 티올, 또는 C₁-C₆ 알킬티오로 1-, 2- 또는 3-치환될 수 있으며 ; Wherein the phenyl portion of R ⁵ or R ⁶ is optionally halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ Alkenyl, OH, C ₁ -C ₆ alkoxy, —CN, —CHO, —NO ₂ , amino, C ₁ -C ₆ alkylamino, di- (C ₁ -C ₆ ) alkylamino, thiol, or C _1- Can be 1-, 2- or 3-substituted with C ₆ alkylthio;

단, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 의 각각이 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알콕시인 경우, R¹ 및 R² 중 하나 이상은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고 ; Provided that at least one of R ¹ and R ² is halogen when each of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, or C ₁ -C ₆ alkoxy , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, or C ₁ -C ₆ Alkoxy;

단, R⁴ 및 R⁶ 중 하나 이상은 H 이외의 것임] :Provided that at least one of R ⁴ and R ⁶ is other than H]:

[식 중 :[In the formula:

Q 는 하기 구조 i, ii 또는 iii 을 가지고 :Q has the structure i, ii or iii:

R₁, R₄, R₅, R₆, R₇, R_7', R₈ 및 R₁₁ 은 각각 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, -OR₂O, 할로겐, -CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -SR₂₀, NR₂₀R₂₁, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH=CHCN, -NO₂, -CH₂NO₂, -CH₂CH₂NO₂, -CH=CHNO₂ 및 -COR₂₀ 으로부터 선택되고 ; R ₁ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R _{7 '} , R ₈ and R ₁₁ are each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ Alkyl, -OR ₂ O, halogen, -CF ₃ , -CF ₂ CF ₃ , -CH ₂ CF ₃ , -SR ₂₀ , NR ₂₀ R ₂₁ , -CN, -CH ₂ CN, -CH ₂ CH ₂ CN,- CH = CHCN, -NO ₂ , -CH ₂ NO ₂ , -CH ₂ CH ₂ NO ₂ , -CH = CHNO ₂ and -COR ₂₀ ;

n = O 또는 1 이고 ; n = O or 1;

각각의 R₂₀ 및 R₂₁ 은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, -CF₃, 벤질, -CO₂(C₁-C₆ 알킬) 및 -CO(C₁-C₆ 알킬) 로 이루어진 군으로부터 선택되고 ; Each R ₂₀ and R ₂₁ is independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, -CF ₃ , benzyl, -CO ₂ (C ₁ -C ₆ Alkyl) and -CO (C ₁ -C ₆ alkyl);

단 : only :

a) R₂ 또는 R₃ 중 하나는 -OR₂₀ 이어야 하고 ; a) one of R ₂ or R ₃ must be —OR ₂₀ ;

b) R₉ 또는 R₁₀ 중 하나는 -OR₂₀ 이어야 하고 ;b) one of R ₉ or R ₁₀ must be —OR ₂₀ ;

c) R₂ 가 -OR₂₀ 일 때, R₁ 및 R₃ 은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, -CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -SR₂₀, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH=CHCN, -NO₂, -CH₂NO₂, -CH₂CH₂NO₂, -CH=CHNO₂ 및 -COR₂₀ 으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ; c) when R ₂ is -OR ₂₀ , R ₁ and R ₃ are independently hydrogen, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, -CF ₃ , -CF ₂ CF ₃ , -CH ₂ CF ₃ , -SR ₂₀ , -CN, -CH ₂ CN, -CH ₂ CH ₂ CN, -CH = CHCN, -NO ₂ , -CH ₂ NO ₂ , -CH ₂ CH ₂ NO ₂ , -CH = CHNO ₂ and -COR ₂₀ Is selected from;

d) R₃ 이 -OR₂₀ 일 때, R₂ 및 R₄ 는 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, -CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -SR₂₀, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH=CHCN, -NO₂, -CH₂NO₂, -CH₂CH₂NO₂, -CH=CHNO₂ 및 -COR₂₀ 으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ; d) when R ₃ is -OR ₂₀ , R ₂ and R ₄ are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, halogen, -CF ₃ , -CF ₂ CF ₃ , -CH ₂ CF ₃ , -SR ₂₀ , -CN, -CH ₂ CN, -CH ₂ CH ₂ CN, -CH = CHCN, -NO ₂ , -CH ₂ NO ₂ , -CH ₂ CH ₂ NO ₂ , -CH = CHNO ₂ and -COR ₂₀ Is selected from;

e) R₉ 가 -OR₂₀ 일 때, R₈ 및 R₁₀ 은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, -CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -SR₂₀, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH=CHCN, -NO₂, -CH₂NO₂, -CH₂CH₂NO₂, -CH=CHNO₂ 및 -COR₂₀ 으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ; e) when R ₉ is -OR ₂₀ , R ₈ and R ₁₀ are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, halogen, -CF ₃ , -CF ₂ CF ₃ , -CH ₂ CF ₃ , -SR ₂₀ , -CN, -CH ₂ CN, -CH ₂ CH ₂ CN, -CH = CHCN, -NO ₂ , -CH ₂ NO ₂ , -CH ₂ CH ₂ NO ₂ , -CH = CHNO ₂ and -COR ₂₀ Is selected from;

f) R₁₀ 이 -OR₂₀ 일 때, R₉ 및 R₁₁ 은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, -CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -SR₂₀, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH=CHCN, -NO₂, -CH₂NO₂, -CH₂CH₂NO₂, -CH=CHNO₂ 및 -COR₂₀ 으로 이루어진 군으로부터 선택되고 ; f) when R ₁₀ is -OR ₂₀ , R ₉ and R ₁₁ are independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, halogen, -CF ₃ , -CF ₂ CF ₃ , -CH ₂ CF ₃ , -SR ₂₀ , -CN, -CH ₂ CN, -CH ₂ CH ₂ CN, -CH = CHCN, -NO ₂ , -CH ₂ NO ₂ , -CH ₂ CH ₂ NO ₂ , -CH = CHNO ₂ and -COR ₂₀ Is selected from;

g) Q 가 구조 iii 을 가지는 경우, R₇, R_7', R₈, R₉, R₁₁ 은 각각 H 이고, n = O 이고, R₁₀ 은 OR₂₀ 이 아님] :g) when Q has the structure iii, R ₇ , R _{7 ′} , R ₈ , R ₉ , R ₁₁ are each H, n = O and R ₁₀ is not OR ₂₀ ]:

[식 중 :[In the formula:

R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, 및 R₈ 은 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되고 ;R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , and R ₈ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, or halogen ;

R₄ 는 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐, C₁-C₆ 알콕시, -CN, C₂-C₈ 알케닐, -CHO, 아릴, 푸릴, 티에닐, 피리미디닐, 또는 피리디닐이고 ; R ₄ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, halogen, C ₁ -C ₆ alkoxy, -CN, C ₂ -C ₈ alkenyl, -CHO, aryl, furyl, thienyl, pyrimidinyl, or pyridinyl ;

단, R₁ - R₈ 중 하나 이상은 H 이외의 것임 ; (여기서, 기 또는 기의 일부로서 상기 사용된 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸과 같은 임의 치환 방향족 5- 내지 13-원 1- 또는 2-카르복실 고리를 말하고 ; 일부 구현예에서, 페닐 부분은 임의로 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 할로겐, 히드록실, C₁-C₆ 알콕시, -CN, -NO₂, 아미노, C₁-C₆ 알킬아미노, 알킬기 당 탄소수 1 - 6 의 디알킬아미노, 티오, C₁-C₆ 알킬티오, C₁-C₆ 알킬술피닐, C₁-C₆ 알킬술포닐, C₂-C₇ 알콕시카르보닐, 탄소수 2 - 7 의, 탄소수 2 - 7 의 알킬카르보닐, 트리플루오로알콕시, 벤질니트릴 또는 벤조일로 치환됨)] :Provided that at least one of R ₁ to R ₈ is other than H; (Wherein "aryl" used above as a group or part of a group refers to an optionally substituted aromatic 5- to 13-membered 1- or 2-carboxyl ring such as phenyl or naphthyl; in some embodiments, the phenyl moiety is Optionally C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, halogen, hydroxyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, -CN, -NO ₂ , amino, C ₁ -C ₆ alkylamino, 1-carbon atoms per alkyl group 6, dialkylamino, thio, C ₁ -C ₆ alkylthio, C ₁ -C ₆ alkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl, carbon atoms 2-7 Substituted with 2-7 alkylcarbonyl, trifluoroalkoxy, benzylnitrile or benzoyl);

[식 중 :[In the formula:

R₁ 및 R₂ 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 6 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되고 ; 여기서 R₁ 또는 R₂ 의 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -NO₂, 또는 페닐로 치환될 수 있고 ; 단, R₁ 또는 R₂ 중 하나 이상은 히드록실이고 ;R ₁ and R ₂ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 6 carbon atoms, alkynyl of 2 to 7 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, or halogen; ; Wherein the alkyl or alkenyl moiety of R ₁ or R ₂ may be optionally substituted with hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —NO ₂ , or phenyl; Provided that at least one of R ₁ or R ₂ is hydroxyl;

R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇ 은 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, -CHO, 페닐, 또는 O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고 ; 여기서 R₄, R₅, R₆, 또는 R₇ 의 알킬 또 는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -NO₂, 또는 페닐로 치환될 수 있고 ; 여기서 R₄ 또는 R₅ 의 페닐 부분은 임의로 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 할로겐, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, -NO₂, 아미노, 탄소수 1 - 6 의 알킬아미노, 알킬기 당 탄소수 1 - 6 의 디알킬아미노, 티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬술피닐, 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐, 탄소수 2 - 7 의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 - 7 의 알킬카르보닐, 또는 벤조일로 1-, 2- 또는 3-치환될 수 있음]. R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , and R ₇ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, -CN, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, and carbon atoms 2-7 alkynyl, -CHO, phenyl, or a 5 or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from O, N or S; Wherein the alkyl or alkenyl moiety of R ₄ , R ₅ , R ₆ , or R ₇ may be optionally substituted with hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —NO ₂ , or phenyl And; Wherein the phenyl moiety of R ₄ or R ₅ is optionally alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, —CN, —NO ₂ , amino, C 1- 6 alkylamino, dialkylamino having 1 to 6 carbon atoms, thio, alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 2 to 7 carbon atoms per alkyl group May be 1-, 2- or 3-substituted with carbonyl, alkylcarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, or benzoyl.

화학식 VII 을 갖는 ERβ 선택적 리간드의 제조는 미국 특허 출원 시리얼 넘버 10/846,216 및 PCT 출원 WO 04/103973 에 기술되어 있다. 화학식 VIII 을 갖는 ERβ 선택적 리간드의 제조는 2004 년 7 월 1 일에 출원된 미국 특허 출원 시리얼 넘버 60/584,516 에 기술되어 있다. 화학식 IX 을 갖는 ERβ 선택적 리간드의 제조는 미국 특허 출원 시리얼 넘버 60/547,967 및 PCT 출원 WO 05/082880 에 기술되어 있다. 화학식 X 을 갖는 ERβ 선택적 리간드의 제조는 미국 특허 제 6,723,747 호 및 유럽 특허 번호 EP 1453820 B1 에 개시되어 있다. 전술한 특허 및 출원의 각각은 전체가 참조로써 본원에 삽입된다.The preparation of ERβ selective ligands having Formula VII is described in US Patent Application Serial No. 10 / 846,216 and PCT Application WO 04/103973. The preparation of ERβ selective ligands having Formula VIII is described in US Patent Application Serial No. 60 / 584,516, filed July 1, 2004. The preparation of ERβ selective ligands having Formula IX is described in US patent application serial number 60 / 547,967 and PCT application WO 05/082880. The preparation of ERβ selective ligands having Formula X is disclosed in US Pat. No. 6,723,747 and European Patent No. EP 1453820 B1. Each of the foregoing patents and applications is incorporated herein by reference in their entirety.

본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, ERβ 선택적 리간드는 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없다.In some embodiments of the methods disclosed herein, the ERβ selective ligand is substantially free of ERβ antagonist activity.

추가의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 파킨슨병의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명은 파킨슨병의 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. 상기 증후의 예에는, 불량한 균형, 파킨슨병의 보행, 운동완서, 강직성, 떨림, 언어 변화, 얼굴 표정을 잃어버림, 미서증, 삼키기가 어려움, 침을 흘림, 통증, 치매 또는 정신 착란, 수면 방해, 변비, 피부 트러블, 우울증, 공포, 분노, 기억 곤란, 느려진 사고, 성 장애, 소변 문제, 피로, 쑤심, 및 에너지 손실이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.In further embodiments, the methods disclosed herein are used for the treatment of Parkinson's disease. In some embodiments, the present invention provides a method for ameliorating symptoms of Parkinson's disease. Examples of such symptoms include poor balance, gait of Parkinson's disease, exercise relaxation, stiffness, tremors, language changes, loss of facial expression, melancholy, difficulty swallowing, drooling, pain, dementia or delirium, disturbed sleep, Constipation, skin problems, depression, fear, anger, difficulty remembering, slowed thinking, sexual disorders, urine problems, fatigue, tingling, and energy loss.

추가의 측면에서, 본 발명은 인지 질환 또는 장애의 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 상기 구현예에서, 상기 질환 또는 장애는 정신분열병, 다발성 경화증, 우울증, 뇌졸중, 알츠하이머병 또는 분노이다. 일부 상기 구현예에서, 환자는 인지 질환 또는 장애의 증후를 갖는 것으로 규정되고, 치료적 유효량의 ERβ 선택적 리간드 (여기서, ERβ 선택적 리간드는 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없음), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여받는다. 일부 구현예에서, ERβ 선택적 리간드는 상기 기술된 바와 같은 화학식 I - X 중 하나를 갖는다.In a further aspect, the present invention provides a method for ameliorating the symptoms of a cognitive disease or disorder. In some such embodiments, the disease or disorder is schizophrenia, multiple sclerosis, depression, stroke, Alzheimer's disease or anger. In some such embodiments, the patient is defined as having a symptom of a cognitive disease or disorder, and a therapeutically effective amount of the ERβ selective ligand, wherein the ERβ selective ligand is substantially free of ERβ antagonist activity, or a pharmaceutically acceptable thereof. Salt or prodrug is administered. In some embodiments, the ERβ selective ligand has one of Formulas I-X as described above.

일부 구현예에서, 본 발명은 정신분열병의 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 상기 구현예에서, 치료되는 정신분열병의 증후는 양성 증후, 음성 증후 및/또는 인지 증후일 수 있다. 정신분열병의 양성 증후의 예에는, 환각, 망상 및/또는 편집증이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 정신분열병의 음성 증후의 예에는, 사회적 위축, 무감동 상태, 쾌감결여증 및/또는 의욕 저하 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법의 더욱 추가의 구현예에서,정신분열병의 증후는 인지 증후이다. 상기 인지 증후의 예에는, 주의력, 대상 이름말 하기, 작업 기억, 장기간 기억 저장 또는 실행 기능의 심각한 결손, 정보 처리 또는 신경 활동의 느려짐, 또는 장기간 우울증이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.In some embodiments, the present invention provides a method for ameliorating symptoms of schizophrenia. In some such embodiments, the symptom of schizophrenia treated may be positive symptoms, negative symptoms and / or cognitive symptoms. Examples of positive symptoms of schizophrenia include, but are not limited to, hallucinations, delusions and / or paranoia. Examples of negative symptoms of schizophrenia include, but are not limited to, social atrophy, insensitivity, lack of pleasure and / or decreased motivation. In still further embodiments of the methods of the invention, the symptom of schizophrenia is a cognitive symptom. Examples of such cognitive symptoms include, but are not limited to, attention, subject naming, working memory, severe deficits in long-term memory storage or execution, slow processing of information or neuronal activity, or long-term depression.

일부 구현예에서, 본 발명은 다발성 경화증의 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. 상기 증후의 예에는, 시신경염으로 인한 시력불선명 (optic neuritis blurred vision), 눈의 통증, 색각 소실, 맹증, 복시, 충동성 안진 운동 (nystagmus jerky eye movement), 눈을 지속적으로 위- 또는 아래로 움직이는 안구운동 조절이상 (ocular dysmetria constant under- or over-shooting eye movement), 뇌간증상 복시, 안진, 복시, 운동 및 소리 안내섬광 (movement and sound phosphene), 안진, 복시, 우측안의 구심성 동공결손, 운동 부전마비, 단일부질환, 대부전마비, 편측 부전마비, 사지부전 마비 (quadraparesis plegia), 대마비, 편마비, 사지마비, 팔다리마비, 경직, 구음장애, 근 위축, 경련, 복통, 저혈압, 간헐성 경련, 근간헐성 경련, 근파동증, 하지불안 증후군, 족하수 이상기능 반사 (footdrop dysfunctional reflex) (바빈스키스 (babinski's), 호프만스 (hoffman's), 챠독스 (chaddock's)), 지각이상, 무감각증, 신경통, 신경병 및 신경성 통증, 이헤르미테스 (I'hermitte's), 고유감각 기능이상, 3 차 신경통, 운동실조증, 긴장 떨림, 운동조절실조, 전정 운동실조증, 현기증, 언어 운동실조증, 긴장 이상, 길항운동반복기능장애, 빈뇨, 방광 경직, 이완성 방광, 배뇨근 괄약근 부조화, 발기불능, 무극치감, 역방향 사정, 강직성, 변비, 절박변, 우울증, 인지 기능장애, 치매, 기분 변화, 감정의 불안정, 다행증, 이극성 증후군, 분노, 실어증, 부전 실어증, 피로, 유토포스 증후군 (uhthoff's symptom), 위식도 역류질환 및/또는 수면 장애가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.In some embodiments, the present invention provides a method for ameliorating the symptoms of multiple sclerosis. Examples of such symptoms include: optic neuritis blurred vision due to optic neuritis, eye pain, loss of color vision, blindness, diplopia, nystagmus jerky eye movement, eye up and down continuously. Ocular dysmetria constant under- or over-shooting eye movement, brainstem symptoms diplopia, nystagmus, diplopia, movement and sound phosphene, nystagmus, diplopia, afferent pupillary defect in the right eye, Dyskinesia, monoparalysis, paraplegia, unilateral paralysis, quadriparesis plegia, paralysis, hemiplegia, limb paralysis, limb paralysis, stiffness, dyspareunia, muscle atrophy, convulsions, abdominal pain, hypotension, intermittent spasms , Intermittent spasms, myopia, restless leg syndrome, footdrop dysfunctional reflex (babinski's, hoffman's, chaddock's), perception, numbness, neuralgia , Neuropathy and anxiety pain, I'hermitte's, paresthesia, tertiary neuralgia, ataxia, nervous tremor, dyskinesia, vestibular ataxia, dizziness, speech ataxia, nervous disorders, antagonistic exercise Repetitive dysfunction, frequent urination, bladder stiffness, loose bladder, detrusor sphincter incompatibility, impotence, insensitivity, reverse ejaculation, anxiety, constipation, urgency, depression, cognitive dysfunction, dementia, mood changes, emotional instability, Bipolar syndrome, anger, aphasia, dysfunction aphasia, fatigue, utopus syndrome (uhthoff's symptom), gastroesophageal reflux disease and / or sleep disorders.

일부 구현예에서, 본 발명은 우울증 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. 상기 증후의 예에는, 우울한 느낌 또는 기분, 일부 또는 모든 활동에 있어서의 흥미 또는 재미의 상실, 식욕, 체중 또는 수면 패턴의 변화, 에너지 결핍, 피로, 낮은 자존감, 저하된 사고, 집중, 또는 결단 능력, 절망 또는 무가치의 느낌, 정신운동 초조 또는 지연, 자책감, 부적절한 죄책감, 죽음 또는 자살에 대한 빈번한 생각, 계획 및/또는 자살하려는 시도가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.In some embodiments, the present invention provides a method for ameliorating symptoms of depression. Examples of such symptoms include depressed feeling or mood, loss of interest or fun in some or all activities, changes in appetite, weight or sleep patterns, lack of energy, fatigue, low self-esteem, decreased thinking, concentration, or determination , But not limited to feelings of despair or worthlessness, psychomotor irritation or delay, self-confidence, inadequate guilt, frequent thoughts of death or suicide, planning and / or suicide attempts.

일부 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머병의 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. 상기 증후의 예에는, 기억, 주의력, 판단, 의사결정, 물리적 환경에 대한 적응, 의사소통, 언어-의존성 활동, 추상적 추리능력, 시공간능력, 실행 기능, 및 행동 장애의 손상, 흥미잃음 및 수동성, 무감동, 부적절한 드레싱, 불량한 자기 관리, 흥분, 갑작스런 폭발, 공격성, 우울증, 분노, 망상, 자아 변화 및 분위기 변화, 및 치매가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. In some embodiments, the present invention provides a method for ameliorating symptoms of Alzheimer's disease. Examples of such symptoms include memory, attention, judgment, decision making, adaptation to the physical environment, communication, language-dependent activity, abstract reasoning, spatiotemporal ability, executive function, and impairment of behavioral disorders, loss of interest and passiveness, Impressionless, improper dressings, poor self-care, excitement, sudden explosions, aggressiveness, depression, anger, delusions, ego changes and mood changes, and dementia.

일부 구현예에서, 본 발명은 분노의 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. 상기 증후의 예에는, 분노 장애의 범주를 반영할 수 있는 신체적 증후를 수반하는 우려 및 공포의 느낌이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 일반 분노 장애 (GAD) 의 증후에는, 예를 들어, 전율, 근육통, 불면증, 복부 쑤심, 어지럼증 및 과민성이 포함된다. 강박 장애 (OCD) 는 개인이 의식적이거나 일상적인 행위 (강박) 를 수행할 수 있도록 하는 예를 들어, 지속적이고 반복적인 생각 (강박관념) 을 증상으로 한다. 공황 장애 증후에는, 예를 들어, 심계 항진, 흉통, 흉부 불쾌감, 땀흘림, 전율, 저림증, 질식할 것 같은 답답함, 정신잃음에의 두려움, 죽음에 대한 두려움, 및 비현실성의 두려움이 포함된다. 상기 주요 증후는 (1) 환각의 재발, 악몽, 침투 사고 및 회상과 같은 외상의 "상기", (2) 회피 행동 및 감정 마비, 및 (3) 불면증, 화나는 느낌, 활동이 지나친 놀람 반응, 과잉각성, 과민성, 및 화의 폭발과 같은 과민증인 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 와 연관되어 있다. 사회적 불안 장애의 신체적 증후에는 예를 들어, 심계 항진, 실신, 얼굴이 붉어짐 및 과도한 땀흘림이 포함된다.In some embodiments, the present invention provides a method for ameliorating symptoms of anger. Examples of such symptoms include, but are not limited to, feelings of fear and fear that accompany physical symptoms that may reflect a range of anger disorders. For example, symptoms of general anger disorder (GAD) include, for example, tremor, muscle pain, insomnia, abdominal tingling, dizziness and irritability. Obsessive Compulsive Disorder (OCD) is a symptom of, for example, persistent and repetitive thoughts (obsessive thoughts) that enable an individual to perform a conscious or everyday act. Panic disorder symptoms include, for example, palpitations, chest pain, chest discomfort, sweating, tremor, numbness, choking, frustration, fear of mental loss, fear of death, and fear of unreality. The main symptoms are (1) "remind" of trauma such as recurrences of hallucinations, nightmares, invasion accidents and recalls, (2) avoidance behaviors and emotional paralysis, and (3) insomnia, angry feelings, excessive surprise reactions, overactivity It is associated with posttraumatic stress disorder (PTSD), which is hypersensitivity such as arousal, irritability, and anger explosion. Physical symptoms of social anxiety disorders include, for example, palpitations, fainting, blushing and excessive sweating.

일부 구현예에서, 본 발명은 뇌졸중의 증후를 개선시키는 방법을 제공한다. 전형적인 증후의 예에는, 예를 들어, 편측 부전마비, 현기증, 무기력감, 실어증, 구음장애, 부전 실어증, 안면 처짐, 균형 또는 조화 상실, 걸을 수 없음, 감각 및 시각 변화 문제가 포함된다. 비전형적인 증후에는, 예를 들어, 두통, 안면 통증, 사지 통증, 의식의 부적응 및 변화, 흉통, 호흡이 짧아짐, 심계 항진 및 딸꾹질, 메스꺼움 및 일반적인 약함과 같은 신경학적 증후가 포함된다.In some embodiments, the present invention provides a method for ameliorating the symptoms of a stroke. Examples of typical symptoms include, for example, unilateral insufficiency, dizziness, lethargy, aphasia, oral dysfunction, insufficiency aphasia, drooping face, loss of balance or coordination, inability to walk, sensory and visual changes. Atypical symptoms include, for example, neurological symptoms such as headache, facial pain, limb pain, maladaptation and changes in consciousness, chest pain, shortness of breath, palpitations and hiccups, nausea and general weakness.

전술한 것의 각각의 일부 구현예에서, 본 방법은 상기 질환 또는 장애의 증후로 고통받는 환자를 식별하고, 치료적 유효량의 ERβ 선택적 리간드 (여기서, ERβ 선택적 리간드는 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없음), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. In some embodiments of each of the foregoing, the method identifies a patient suffering from a symptom of the disease or disorder and comprises a therapeutically effective amount of an ERβ selective ligand, wherein the ERβ selective ligand is substantially free of ERβ antagonist activity, Or administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

일부 구현예에서, 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없는 ERβ 선택적 리간드가 상기 질환을 가진 것으로 식별되는 환자의 파킨슨병을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용된다. 일부 구현예에서, 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성 이 없는 ERβ 선택적 리간드가, 상기 질환을 가지고 그의 상기 증후를 가진 것으로 식별되는 환자의 파킨슨병의 증후를 개선시키기 위한 약물의 제조에 사용된다. 일부 구현예에서, 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없는 ERβ 선택적 리간드가, 인지 질환 또는 그의 증후를 가진 것으로 식별되는 환자의 상기 질환 또는 장애의 증후를 개선시키기 위한 약물의 제조에 사용되며 ; 여기서, 상기 질환 또는 장애는 다발성 경화증, 우울증, 정신분열병, 뇌졸중, 알츠하이머병 또는 분노로부터 선택된다. In some embodiments, ERβ selective ligands substantially free of ERβ antagonist activity are used in the manufacture of a medicament for treating Parkinson's disease in a patient identified as having the disease. In some embodiments, an ERβ selective ligand that is substantially free of ERβ antagonist activity is used in the manufacture of a medicament for ameliorating the symptoms of Parkinson's disease in a patient who has the disease and is identified as having the above symptoms. In some embodiments, ERβ selective ligands substantially free of ERβ antagonist activity are used in the manufacture of a medicament for ameliorating the symptoms of the disease or disorder of a patient identified as having cognitive disease or a symptom thereof; Wherein the disease or disorder is selected from multiple sclerosis, depression, schizophrenia, stroke, Alzheimer's disease or anger.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 안타고니스트 활성이 없는" 은, ERβ 선택적 리간드가 에스트라디올과 함께 공-투여될 때, 에스트라디올 단독이 투여된 경우에 나타나는 활성의 65% 이상, 바람직하게는 약 > 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 > 80% 이상, 및 가장 바람직하게는 > 90% 이상을 가짐을 의미하거나 (세포-기재 전사 어세이에 의해 결정된 것임) (Harris H 등, 2001 Endocrinology 142(2): 645-652, Yang C 등, 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry 12:2553-2570), 또는 ERβ 선택적 리간드의 헬릭스 12 가 밀폐형 아고니스트 구조에 있음을 의미한다 (ERβ 리간드 결합 도메인을 가진 화합물의 x-선 공-결정에 의해 결정됨) (Malamas MS 등, 2004 J. Med. Chem. 47(21): 5021-5040).As used herein, the term “substantially free of antagonist activity” means that when ERβ selective ligands are co-administered with estradiol, at least 65% of the activity seen when estradiol alone is administered, preferably At least about> 70%, more preferably at least about> 80%, and most preferably> 90% (as determined by a cell-based transcriptional assay) or (Harris H et al., 2001 Endocrinology 142 (2): 645-652, Yang C et al., 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry 12: 2553-2570), or that helix 12 of the ERβ selective ligand is in a closed agonist structure (a compound having an ERβ ligand binding domain determined by x-ray co-crystals (Malamas MS et al., 2004 J. Med. Chem. 47 (21): 5021-5040).

약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물이 염기성 부분을 함유하는 경우, 유기산 및 무기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰 산, 캄포술폰산, 및 유사하게 알려진 허용가능한 산으로부터 형성될 수 있다. 염은 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 함유하는 경우, 유기 염기 및 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 리튬염, 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염, 암모늄염, 탄소수 1 - 6 을 함유하는 알킬암모늄염 또는 각각의 알킬기에서 탄소수 1 - 6 을 함유하는 디알킬암모늄염, 및 각각의 알킬기에서 탄소수 1 - 6 을 함유하는 트리알킬암모늄염으로부터 형성될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts include organic and inorganic acids, such as acetic acid, propionic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malonic acid, mandelic acid, when the compounds of the invention contain a basic moiety. Malic acid, phthalic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and similar known acceptable acids. Salts also include organic bases and inorganic bases such as alkali metal salts (eg, sodium salts, lithium salts, or potassium salts), alkaline earth metal salts, ammonium salts, when the compounds of the present invention contain acidic moieties. Alkylammonium salts containing 6 or dialkylammonium salts containing 1 to 6 carbon atoms in each alkyl group, and trialkylammonium salts containing 1 to 6 carbon atoms in each alkyl group.

용어 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 분지 및 직쇄 부분 둘 다를 포함한다. 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 아세틸렌, 1-메틸 비닐 등이 포함된다. 알킬 또는 알케닐 부분이 치환되는 경우, 그것들은 전형적으로 1-, 2-, 3- 또는 다치환될 수 있다. 할로겐 치환체의 예에는, 1-브로모 비닐, 1-플루오로 비닐, 1,2-디플루오로 비닐, 2,2-디플루오로비닐, 1,2,2-트리플루오로비닐, 1,2-디브로모 에탄, 1,2 디플루오로 에탄, 1-플루오로-2-브로모 에탄, CF₂CF₃, CF₂CF₂CF₃, 등이 포함된다. 용어 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 포함한다. 용어 아릴은 페닐, 1-나프틸, 또는 2-나프틸을 의미한다. 바람직한 5-6 원 헤테로시클릭 고리는 푸란, 티오펜, 피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 디티올, 옥사티올, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸렘 옥사디아졸, 푸라잔, 옥사트리아졸, 디옥사졸, 옥사티아졸, 테트라졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사진, 옥사티아진 또는 옥사디아진을 포함한다. 헤테로시클릭 고리가 푸란, 티오펜, 또는 티아졸 인 것이 더욱 바람직하다.The terms alkyl, alkenyl, and alkynyl include both branched and straight chain moieties. Examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, allyl, acetylene, 1-methyl vinyl and the like. When the alkyl or alkenyl moiety is substituted, they may typically be 1-, 2-, 3- or polysubstituted. Examples of halogen substituents include 1-bromo vinyl, 1-fluoro vinyl, 1,2-difluoro vinyl, 2,2-difluorovinyl, 1,2,2-trifluorovinyl, 1,2 Dibromo ethane, 1,2 difluoro ethane, 1-fluoro-2-bromo ethane, CF ₂ CF ₃ , CF ₂ CF ₂ CF ₃ , and the like. The term halogen includes bromine, chlorine, fluorine and iodine. The term aryl means phenyl, 1-naphthyl, or 2-naphthyl. Preferred 5-6 membered heterocyclic rings are furan, thiophene, pyrrole, isopyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, dithiol, oxadiol, isoxazole, oxazole, thiazole, isothiazolem oxadiazole , Furazane, oxatriazole, dioxazole, oxathiazole, tetrazole, pyran, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazine, oxathiazine or oxadiazine. More preferably, the heterocyclic ring is furan, thiophene, or thiazole.

본 발명에 따라 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하기" 는 질환 또는 장애의 진행을 치료, 개선 또는 역행시키거나, 또는 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 증후 또는 부작용을 개선 또는 역행시키는 것을 의미한다.As used in accordance with the present invention, the term “treatment” or “treating” refers to treating, ameliorating or reversing the progression of a disease or disorder, or ameliorating or reversing one or more symptoms or side effects of the disease or disorder. it means.

본 발명에 따라 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하기" 는 ERβ 선택적 아고니스트를 직접 투여하거나, 또는 CNS 내에서 유효량의 ERβ 선택적 아고니스트를 형성할 ERβ 선택적 아고니스트의 전구약물, 유도체, 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다. As used in accordance with the present invention, the term “administering” refers to prodrugs, derivatives, or analogs of ERβ selective agonists that will either directly administer ERβ selective agonists or form effective amounts of ERβ selective agonists in the CNS. It means to administer.

본 발명에 따라 사용되는 바와 같이, 용어 "ERβ 선택적 리간드" 는, 리간드의 ERβ 에의 결합 친화성 (IC₅₀ 에 의해 측정되는 바이며, 17β-에스트라디올의 IC₅₀ 은 ERa 및 ERβ 간의 차이의 3 배 이하임) 이 ERa 및 ERβ 에의 결합 친화성을 측정하는 표준 약리학적 테스트 과정에서 리간드의 ERa 에의 결합 친화성보다 약 10 배 이상 더 큼을 의미한다. ERβ 선택적 리간드가, 리간드의 ERa 에의 결합 친화성보다 약 20 배 이상 더 큰, ERβ 에의 결합 친화성을 가질 것이 바람직하다. ERβ 선택적 리간드가, 리간드의 ERa 에의 결합 친화성보다 약 50 배 이상 더 큰 ERβ 에의 결합 친화성을 가질 것이 더욱 바람직하다.As used in accordance with the present invention, the term "ERβ selective ligands" are, the bar as measured by the binding of the ligand to the ERβ affinity (IC _{_50,} IC ₅₀ of 17β- estradiol is three times the difference between ERa and ERβ Hereinafter) about 10 times greater than the binding affinity of ERa to ERa in standard pharmacological test procedures measuring binding affinity to ERa and ERβ. It is preferred that the ERβ selective ligand has a binding affinity to ERβ, which is at least about 20 times greater than the binding affinity of the ligand to ERa. More preferably, the ERβ selective ligand has a binding affinity to ERβ that is at least about 50 times greater than the binding affinity of the ligand to ERa.

특정 질환 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해 투여되는 경우, 유효 투여량은 사용되는 특정 ERβ 아고니스트, 투여 형태, 치료 조건, 및 그의 심각도, 뿐만 아니라 치료 대상과 관련된 다양한 신체적 인자에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 ERβ 선택적 리간드의 유효 투여는 단일 투여, 복수 투여, 및 지연 또는 시간 방출형 투여 형태와 같이 다양한 투여 섭생 중 하나일 수 있다. 목적하는 매일의 투여량은 투여 경로에 따라 다양할 것으로 예상된다. 개개 환자에 대한 적절한 투여 및 투여량 형태의 선택은 당업자가 식별할 수 있을 것이다.When administered for the treatment or inhibition of a particular disease state or disorder, the effective dosage may vary depending on the particular ERβ agonist used, the dosage form, the conditions of treatment, and its severity, as well as various physical factors associated with the subject being treated. have. Effective administration of the ERβ selective ligands of the invention can be one of a variety of dosage regimens, such as single, multiple, and delayed or timed release dosage forms. The desired daily dosage is expected to vary depending on the route of administration. Selection of appropriate dosages and dosage forms for individual patients will be apparent to those skilled in the art.

상기 투여량은 본원의 활성 ERβ 아고니스트를 경구로, 이식을 통해, 비경구로 (정맥내, 복강내, 동맥내, 및 피하 주사를 포함), 직장으로, 비내로, 국소로, 안내로 (안약을 통해), 질내로, 및 경피로를 포함하여, 수여자의 혈류에 투여하기에 유용한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.The dosage can be administered orally, via implantation, parenterally (including intravenous, intraperitoneal, intraarterial, and subcutaneous injections), rectally, intranasally, topically, intraocularly (eye drops) of an active ERβ agonist of the present application. ), Intravaginally, and transdermally, in any manner useful for administration to the recipient's blood stream.

본 발명의 활성 ERβ 아고니스트를 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐, 구강 형태, 당의정, 론제지 및 경구 액체, 현탁액 또는 용액을 포함하여 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 캡슐은 활성 화합물(들) 과 불활성 충진제 및/또는 희석제 예컨대 약학적으로 허용가능한 전분 (예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말로 된 셀룰로스, 예컨대 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 검 등과의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제제는 통상의 압축, 습식 과립화 또는 건성 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 나트륨 라우릴 술페이트, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 산탄검, 나트륨 시트레이트, 착체 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 건성 전분 및 분말로 된 당을 포함하나 이에 제한되지 않 는, 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 표면 개질제 (계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 사용한다. 바람직한 표면 개질제에는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제가 포함된다. 표면 개질제의 대표적인 예에는, 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 에멀젼화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이달 규소 디옥시드, 포스페이트, 나트륨 도데실술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 본원의 경구 제제는 활성 화합물(들) 의 흡수를 변경시키는 표준 지연 또는 시간 방출성 제제를 사용할 수 있다. 경구 제제는 또한 활성 화합물을 물 또는 과일 주스 내에 투여되고, 필요하다면 적절한 용해제 또는 에멀젼화제를 함유하는 것으로 이루어질 수 있다.Oral formulations containing the active ERβ agonists of the present invention may include any commonly used oral forms, including tablets, capsules, oral forms, dragees, longines and oral liquids, suspensions or solutions. Capsules contain active compound (s) and inert fillers and / or diluents such as pharmaceutically acceptable starches (eg corn, potato or tapioca starch), sugars, artificial sweeteners, powdered celluloses such as crystalline and microcrystalline cellulose And mixtures with starch, gelatin, gums and the like. Useful tablet formulations can be prepared by conventional compression, wet granulation, or dry granulation methods and include magnesium stearate, stearic acid, talc, sodium lauryl sulfate, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose calcium, polyvinylpi Lollidon, gelatin, alginic acid, acacia gum, xanthan gum, sodium citrate, complex silicate, calcium carbonate, glycine, dextrin, sucrose, sorbitol, dicalcium phosphate, calcium sulfate, lactose, kaolin, mannitol, sodium chloride, talc, dry Pharmaceutically acceptable diluents, binders, lubricants, disintegrants, surface modifiers (including surfactants), suspensions or stabilizers are used, including but not limited to starches and powdered sugars. Preferred surface modifiers include nonionic and anionic surface modifiers. Representative examples of surface modifiers include poloxamer 188, benzalkonium chloride, calcium stearate, cetostearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan esters, colloidal silicon dioxide, phosphate, sodium dodecyl sulfate, magnesium Aluminum silicates, and triethanolamine. Oral formulations herein can use standard delayed or time release formulations that alter the absorption of the active compound (s). Oral formulations may also consist of the active compound being administered in water or fruit juice and containing appropriate solubilizing or emulsifying agents, if desired.

일부 경우, 아에로솔 형태 내에서 기도 (airway) 로 직접 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.In some cases, it may be desirable to administer the compound directly into the airway within the aerosol form.

본 발명의 화합물은 또한 비경구 (즉, 피하, 정맥내, 근육내) 또는 복강내로 투여될 수 있다. 자유 염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서의 상기 활성 ERβ 아고니스트의 용액 또는 현탁액은 히드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제가 적절히 혼합된 물 내에서 제조될 수 있다. 분산액이 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 내에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 상기 제제는 미생물의 성장을 억제시키는 방부제를 함유한다.The compounds of the present invention can also be administered parenterally (ie, subcutaneously, intravenously, intramuscularly) or intraperitoneally. Solutions or suspensions of the active ERβ agonists as free base or pharmacologically acceptable salts can be prepared in water with an appropriate mixture of surfactants such as hydroxy-propylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Under ordinary conditions of storage and use, the preparations contain a preservative to inhibit the growth of microorganisms.

주사용으로 적합한 약학적 형태에는, 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주 사액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 주사기형태성이 존재하는 범위까지 유체성이어야 한다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해서 보존되어야 한다. 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물유를 함유하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다.Pharmaceutical forms suitable for injection include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the instant preparation of sterile injections or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringe formability exists. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier may be a dispersion medium or solvent containing water, ethanol, polyols (eg glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycols), suitable mixtures thereof, and vegetable oils.

본 개시물의 목적을 위해, 경피 투여는 신체의 표면, 및 외피 및 점막 조직을 포함한 신체 통과경로의 내부 안쪽을 가로질러서 하는 모든 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 상기 투여는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액, 및 좌제 (직장 및 질) 내에서 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 수행될 수 있다.For the purposes of this disclosure, transdermal administration is understood to include all administrations that occur across the surface of the body and the inner inside of the body passages, including integument and mucosal tissue. Such administration can be carried out using the compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, in lotions, creams, foams, patches, suspensions, solutions, and suppositories (rectal and vaginal).

경피 투여는 활성 화합물 및 활성 화합물에 불활성이고, 피부에 비-독성이고, 피부를 통해 혈류에 전신 흡수되는 제제의 전달을 가능하게 하는 담체를 함유하는 경피 패치를 사용하여 수행될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤, 및 폐쇄 기구와 같은 임의의 많은 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수-중-유 또는 유-중-수 유형의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에서 분산된 흡수 분말로 이루어진 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐쇄 기구가 담체가 있거나 또는 없이 활성 성분을 함유하는 저장물을 감싸는 반-투과성 막, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같이, 활성 ERβ 아고니스트를 혈류에 방출시키는데 사용될 수 있 다. 기타 폐쇄 기구는 문헌에 공지되어 있다.Transdermal administration can be performed using a transdermal patch containing the active compound and a carrier that is inert to the active compound, non-toxic to the skin, and that enables delivery of a systemic absorber through the skin to the bloodstream. The carrier may take any of a number of forms such as creams and ointments, pastes, gels, and closure devices. Creams and ointments may be viscous liquids or semisolid emulsions of the oil-in-oil or oil-in-water type. Pastes made of absorbent powder dispersed in petroleum or hydrophilic petroleum containing the active ingredient may also be suitable. Various closure mechanisms can be used to release active ERβ agonists into the bloodstream, such as semipermeable membranes surrounding the reservoir containing the active ingredient, with or without carriers, or matrices containing the active ingredient. Other closure mechanisms are known in the literature.

좌제는 좌제의 용융점을 변경시키는 왁스의 첨가가 있거나 또는 없이, 코코아 버터 및 글리세린을 포함하여 전형적인 물질로부터 제조될 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 자제 베이스가 또한 사용될 수 있다.Suppositories can be prepared from typical materials, including cocoa butter and glycerin, with or without the addition of waxes to alter the melting point of suppositories. Water-soluble magnetic bases such as polyethylene glycol of various molecular weights can also be used.

정신분열병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 인지 부족 및 기타 뇌, 기억, 학습 및 인지 장애를 가진 환자에 의한 반응은 일반적으로 당업계의 표준 테스트 과정에 의해 결정될 수 있다. Responses by patients with schizophrenia, Parkinson's disease, multiple sclerosis, cognitive deficits and other brain, memory, learning and cognitive impairments can generally be determined by standard test procedures in the art.

하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하는 것일 뿐이고, 어떠한 식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 될 것이다. 이러한 실시예 및 그의 해당하는 부분은 당업자가 본 발명의 개시물 및 수반하는 청구항의 면에서 더 잘 알도록 할 것이다.The following examples are merely illustrative of the invention and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. These embodiments and corresponding parts thereof will be appreciated by those skilled in the art in view of the disclosure of the present invention and the accompanying claims.

환자는 당업계에 공지된 테스트 중 어느 것에 의해서, 인지 질환 또는 장애를 가진 것으로 평가될 수 있다. 예비임상적으로, 동물은 정신분열병과 연관된 증후의 차단/조장에 대해 평가될 수 있다. 정신분열병의 동물 모델에서 양성 증후는 정신병 모델 또는 운동 과활성의 유도를 통해, 운동 활성에서 수반하는 평행상 변화가 수반되는 도파민 (DA) 활성 (Depoortere R 등, 2003 Neuropsychopharmacology 28(11):1889-902), D-암페타민 (AMPH) 및 펜시클리딘 (PCP) 의 전체적인 활성 수준의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있다 (Freed WJ 등, 1984 Neuropharmacology 23(2A): 175-81; Sams-Dodd, F. 1998 Neuropsychopharmacology 19(1): 18-25). 예를 들어, Depoortere 등은 전형적 및 부정형의 항정신병 효능을 가진 화합물을 특징으로 하는, 양성 증후학 및 부작용 프로파일에 관한, 운동 활성, 강직증, 오름 및 상동증의 평가 테스트를 기술하였다 (2003). 아포모르핀-유도성 오름, 상동증 및 강직증 (AIC) 의 조장은 [Fung YK 등 1986 Pharmacol Biochem Behav. 1986 24(1):139-41] 및 [Fung, 등, 1987 Steroids 49(4-5):287-94] 에서 기술된 바와 같이 평가될 수 있다. 추가로, 정신분열병의 음성 증후는 PCP 와 같은 NMDA 안타고니스트의 영향 하에 사회 상호작용을 측정함으로써 평가될 수 있다 (Sams-Dodd F 1998).A patient can be assessed as having a cognitive disease or disorder by any of the tests known in the art. Preliminarily, the animal can be evaluated for blocking / promoting symptoms associated with schizophrenia. Positive symptoms in animal models of schizophrenia are dopamine (DA) activity accompanied by parallel phase changes in motor activity, either through psychotic models or induction of motor hyperactivity (Depoortere R et al., 2003 Neuropsychopharmacology 28 (11): 1889-). 902), can be assessed by measuring changes in overall activity levels of D-amphetamine (AMPH) and penciclidine (PCP) (Freed WJ et al., 1984 Neuropharmacology 23 (2A): 175-81; Sams-Dodd, F 1998 Neuropsychopharmacology 19 (1): 18-25). For example, Depoortere et al. Described an evaluation test of locomotor activity, catalepsy, ascension and homology with respect to benign symptom and side effects profiles, characterized by compounds with typical and atypical antipsychotic efficacy (2003). Apomorphine-induced ascension, homology and anemia (AIC) is promoted by Fung YK et al. 1986 Pharmacol Biochem Behav. 1986 24 (1): 139-41 and Fung, et al., 1987 Steroids 49 (4-5): 287-94]. In addition, negative symptoms of schizophrenia can be assessed by measuring social interaction under the influence of NMDA antagonists such as PCP (Sams-Dodd F 1998).

알츠하이머병 및 뇌졸중으로부터의의 것들을 포함하여 기억의 인지 증후는 공포 조건화 (Fear Conditioning Paradigm) (Gould TJ 등, 2002 Behav Pharmacol. 13(4):287-94; Hamm AO 등, 2003 Brain 126(Pt 2):267-75) 및 방사형 팔 테스트 (Radial Arm Test) (Aggleton JP 등, 1996 Behav Brain Res. 19(2):133-46) 와 같은 모델에 의해 평가될 수 있으며, 한편, 공간 참조 기억 및 학습은 모리스 워터메이즈 (Morris watermaze) 에서 평가될 수 있다 (Bontempi B 등, 1996 Eur J Neurosci. 8(11):2348-60). 추가로, 기억 및 해마 저-기능성은 난소적출된 (OVX) 수컷 래트에서 시냅스 가역성의 복구를 측정함으로써 평가될 수 있다 (Day and Good, 2005 Jan., Neurobiol Learn Mem., 83(1): 13-21). 추가로, 정신분열병으로 인한 주의력 기능의 변화는 5 가지(5) 선택적 연속 반응 시간 테스트 (Choice Serial Reaction Time Test, 5CS RT) 에 의해 시험될 수 있다 ([Muir JL, 등, 1995 Psychopharmacology (Bed) 118(1): 82-92; Robbins 등, 1998 Ann N Y Acad Sci. 846:222-37] 를 참조).Cognitive symptoms of memory, including those from Alzheimer's disease and stroke, are described in Fear Conditioning Paradigm (Gould TJ et al., 2002 Behav Pharmacol. 13 (4): 287-94; Hamm AO et al., 2003 Brain 126 (Pt 2). ): 267-75) and the Radial Arm Test (Aggleton JP et al., 1996 Behav Brain Res. 19 (2): 133-46), while the spatial reference memory and Learning can be assessed in Morris watermaze (Bontempi B et al., 1996 Eur J Neurosci. 8 (11): 2348-60). In addition, memory and hippocampal low-functionality can be assessed by measuring the recovery of synaptic reversibility in ovarian isolated (OVX) male rats (Day and Good, 2005 Jan., Neurobiol Learn Mem., 83 (1): 13 -21). In addition, changes in attention function due to schizophrenia can be tested by five (5) Choice Serial Reaction Time Tests (5CS RT) (Muir JL, et al., 1995 Psychopharmacology (Bed)). 118 (1): 82-92; Robbins et al., 1998 Ann NY Acad Sci. 846: 222-37).

뇌졸중에 대해서 추가로, Tamura 모델은 중간 대뇌 동맥을 전기소작술에 의해 소작시키는 뇌국소 허혈 모델을 가장-특징으로 하는 것들 중 하나이다. 또한, Johnson 및 McCarty 모델인 자발성 고혈압 쥐 (SHR), 및 더 새로운 엔도텔린-1 모델을 뇌졸중을 평가하는데 사용할 수 있다 (Johnson MP, McCarty DR 등, 1998 Life Sci. 63(4):241-53; Sharkey J and Butcher SP 1995 J Neurosci Methods 60(1-2):125-31). 뇌졸중에 대한 ERβ 아고니스트의 시험에서, 하기 모델을 사용할 수 있다 : In addition to stroke, the Tamura model is one of the most feature-specific brain ischemia models in which the middle cerebral artery is cauterized by electrocautery. In addition, Johnson and McCarty models, spontaneous hypertensive rats (SHR), and newer endothelin-1 models can be used to assess stroke (Johnson MP, McCarty DR et al., 1998 Life Sci. 63 (4): 241-53 Sharkey J and Butcher SP 1995 J Neurosci Methods 60 (1-2): 125-31). In the testing of ERβ agonists for stroke, the following model can be used:

(1) Et-1 의 정위 주입 (stereotaxic infusion) 을 사용한 MCOA, (1) MCOA using stereotaxic infusion of Et-1,

(2) Et-1 MCAO 후의 감각운동 수행을 평가하기 위한 수평 및 경사 균형 빔 (Petullo D 등, 1999 Life Sci 64(13): 1099-108; Lecci A 등, 1990 Neuropeptides 16(1): 21-4) (2) Horizontal and oblique balanced beams for assessing sensory motor performance after Et-1 MCAO (Petullo D et al., 1999 Life Sci 64 (13): 1099-108; Lecci A et al., 1990 Neuropeptides 16 (1): 21- 4)

(3) Et-1 MCAO 후에 숙련 발 (skilled paw) 사용을 측정하는 계단식 테스트 (Marston HM 등, 1995 Neuroreport 6(7):1067-71), (3) Stepped test to measure the use of skilled paws after Et-1 MCAO (Marston HM et al., 1995 Neuroreport 6 (7): 1067-71),

(4) 신경보호제를 테스트하는 MCAO 의 Tamura 모델, 및(4) Tamura model of MCAO to test neuroprotective agents, and

(5) 신경보호제를 테스트하는 MCAO 의 자발성 고혈압 쥐 모델 (Dawson DA and D Martin 등, 1996 Neurosci Lett 218(1):41-4; Ohtani KH 등, 2003 Neurochem lnt 42(5):375-84).(5) Spontaneous hypertensive rat model of MCAO testing neuroprotective agents (Dawson DA and D Martin et al., 1996 Neurosci Lett 218 (1): 41-4; Ohtani KH et al, 2003 Neurochem lnt 42 (5): 375-84) .

우울증의 평가는 학습된 무기력 모델 (Haracz JL 등, 1988 Biol Psychiatry 23(4):388-96; Shors TJ and Leuner B 2003 J Affect Disord 74(1 ):85-96) 및 강 제 수영 테스트 (WaIf AA 등, 2002 Pharmacol Biochem Behav 78(3):523-9) 를 사용하여 측정될 수 있다. 우울증 및 분노는 둘 다 난소적출된 래트의 꼬리 현탁액-유도 폐기 쇠약 (tail suspension-induced disuse atrophy) 에 의해 평가될 수 있다 (Ohmori S 등, 2001 Environ Med 45(1):12-4). 추가로, 분노는 하기 테스트에 의해 평가될 수 있다 :Assessment of depression was conducted using a trained lethargy model (Haracz JL et al., 1988 Biol Psychiatry 23 (4): 388-96; Shors TJ and Leuner B 2003 J Affect Disord 74 (1): 85-96) and the forced swimming test (WaIf AA et al., 2002 Pharmacol Biochem Behav 78 (3): 523-9). Both depression and anger can be assessed by tail suspension-induced disuse atrophy in ovarian extracted rats (Ohmori S et al., 2001 Environ Med 45 (1): 12-4). In addition, anger can be assessed by the following test:

(1) Geller-Seifter 대립 테스트 (Babbini M 등, 1982 Pharmacol Biochem Behav 17(1): 43-8; Shimizu H 등, 1992 Jpn J Pharmacol 58(3): 283-9), (1) Geller-Seifter allele test (Babbini M et al., 1982 Pharmacol Biochem Behav 17 (1): 43-8; Shimizu H et al., 1992 Jpn J Pharmacol 58 (3): 283-9),

(2) 사회적 상호작용 (Gonzalez LE 등, 1998 Pharmacol Biochem Behav 59(4): 787-92), (2) social interaction (Gonzalez LE et al., 1998 Pharmacol Biochem Behav 59 (4): 787-92),

(3) 밝기/어두움 탐구 (Holmes A 등, 2001 Behav Brain Res 122(2): 159-67), (3) explore brightness / darkness (Holmes A et al., 2001 Behav Brain Res 122 (2): 159-67),

(4) 고가 플러스형-미로 (elevated plus-maze) (Andreatini R and LF Bacellar 1999 Braz J Med Biol Res 32(9): 1121-6), (4) elevated plus-maze (Andreatini R and LF Bacellar 1999 Braz J Med Biol Res 32 (9): 1121-6),

(5) 방어적 매장 (defensive burying) (Overmier JB 등, 1994 Biol Psychiatry 36(10): 703-4), 및 (5) defensive burying (Overmier JB et al., 1994 Biol Psychiatry 36 (10): 703-4), and

(6) 갈증을 느낀 래트 경쟁 (thirsty rat conflict) (Mendelson WB 등, 1983 Life Sci 32(19): 2241-6; Overton DA 등, 1993 Psychopharmacology (Berl) 112(2-3): 270-6).(6) thirsty rat conflict (Mendelson WB et al., 1983 Life Sci 32 (19): 2241-6; Overton DA et al., 1993 Psychopharmacology (Berl) 112 (2-3): 270-6) .

파킨슨병은 래트에서 MPTP 의 신경독성을 측정함으로써 평가될 수 있다 (Lee EH 등, 1992 Chin J Physiol 35(4):317-36). 또한 동물에서 실험적으로 유도된 출발 DA 소실은 파킨슨병의 타당한 모델이다 (Schultz W 1982 Prog Neurohiol 18(2-3): 121-66). 카테콜라민성 뉴런에 손상을 주는 특정 성분의 능력은 동물에서 DA 결손을 생성하는데 광범위하게 사용되어 왔다 (Annett LE 등, 1994 Exp Neurol 125(2): 228-46).Parkinson's disease can be assessed by measuring the neurotoxicity of MPTP in rats (Lee EH et al., 1992 Chin J Physiol 35 (4): 317-36). Also experimentally induced starting DA loss in animals is a valid model of Parkinson's disease (Schultz W 1982 Prog Neurohiol 18 (2-3): 121-66). The ability of certain components to damage catecholaminergic neurons has been widely used to generate DA defects in animals (Annett LE et al., 1994 Exp Neurol 125 (2): 228-46).

다발성 경화증은 실험상 자가면역성 뇌척수염 (EAE) 모델에 의해 평가될 수 있다 (Liu HY 등, 2002 J Neurosci Res 70(2): 238-48). 전술한 공개물의 각각은 전체가 참조로써 본원에 삽입된다.Multiple sclerosis can be evaluated experimentally by an autoimmune encephalomyelitis (EAE) model (Liu HY et al., 2002 J Neurosci Res 70 (2): 238-48). Each of the foregoing publications are incorporated herein by reference in their entirety.

실시예 1 Example 1

정신분열병의 양성 증후의 평가 :Evaluation of benign symptoms of schizophrenia:

약리학적으로 유도된 운동 활성 (LMA), 강직증, 아포모르핀 유도성 오름 (AIC) 및 상동증Pharmacologically Induced Motor Activity (LMA), Catalepsy, Apomorphine-Induced Ascent (AIC), and Homologism

수컷 C56/BL6 마우스를 에스트라디올 벤조에이트 0.1, 0.3 및 1mg/kg 및 에스트로겐 베타 아고니스트, 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올로 연속한 3 일 동안 미리 처리한 다음, 운동 활성, 강직증, AIC 및 상동증에 대해 평가하였다. 에스트라디올 벤조에이트는 24 시간 및 48 시간째에 AIC 를 조장하였고 (대략 55%), 한편 에스트로겐 베타 아고니스트인 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올은 수컷 마우스에서 AIC 의 60% 정도의 차단을 유도함으로써 에스트라디올 벤조에이트를 능가하였다. 연구 결과를 도 1 에 나타내었다. ERβ 아고니스트가 정신분열병과 연관된 약학적으로 유도된 양성 증후를 효과적으로 치료함을 볼 수 있다.Male C56 / BL6 mice were serialized with estradiol benzoate 0.1, 0.3 and 1 mg / kg and estrogen beta agonist, 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazole-5-ol After three days pretreatment, motor activity, catalepsy, AIC and homology were assessed. Estradiol benzoate promoted AIC at approximately 24 and 48 hours (approximately 55%), while estrogen beta agonist 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazole- 5-ol surpassed estradiol benzoate by inducing about 60% blocking of AIC in male mice. The results of the study are shown in FIG. 1. It can be seen that ERβ agonists effectively treat pharmacologically induced positive symptoms associated with schizophrenia.

실시예 2Example 2

펜시클리딘 (PCP) 운동 활성 (LMA) 에 대한 에스트로겐 베타 암컷 녹아웃 (BERKO) 마우스의 평가Evaluation of Estrogen Beta Female Knockout (BERKO) Mice for Penciclidine (PCP) Motor Activity (LMA)

동물을 PCP 로 5 일 동안 처리하였다. 이 기간 후에, 동물을 4 일 동안의 금단기에 놓아 두었다. 한 군에는 5 일째에 0.3mg/kg 에스트라디올 벤조에이트를 투여하였다. 다음, 모든 대상에 PCP 금단 동안에 운동 활성을 증가시키는 것으로 보이는, 하위-유효 투여량의 PCP 를 투여하였다. 이 연구에서, 0.3 mg/kg 투여량의 에스트라디올 벤조에이트가 βERKO 암컷 마우스에서 PCP 유도 LMA 의 효과를 성공적으로 차단시켰음을 발견하였다. 따라서, 전형적인 에스트로겐 아고니스트인 에스트라디올 벤조에이트는 LMA 에 대한 PCP 의 효과를 효과적으로 차단시키며, 기타 ERβ 아고니스트도 유사하게 작용하는 경향이 있다.Animals were treated with PCP for 5 days. After this period, the animals were placed in the withdrawal for 4 days. One group received 0.3 mg / kg estradiol benzoate on day 5. All subjects were then administered a sub-effective dose of PCP, which appears to increase motor activity during PCP withdrawal. In this study, 0.3 mg / kg dose of estradiol benzoate was found to successfully block the effects of PCP induced LMA in βERKO female mice. Thus, estradiol benzoate, a typical estrogen agonist, effectively blocks the effect of PCP on LMA, and other ERβ agonists tend to act similarly.

실시예 3 Example 3

정황상 공포 조건화 (contextual fear conditioning) 에 대한 에스트로겐 베타 암컷 녹아웃 (BERKO) 마우스의 평가Evaluation of Estrogen Beta Female Knockout (BERKO) Mice for Contextual Fear Conditioning

기본적인 파블로프 조건화를 사용하여, 설취류 암컷 βERKO 녹아웃 및 야생형 마우스를 작용 챔버 (정황) 에 노출시키고, 0.5 mA 쇼크를 주었다 (Gould TJ, McCarty MM 등, 2002 Behav Pharmacol. 13(4):287-94). 설취류는 이미 쇼크가 정황상 예감됨을 배웠으며, 그러한 점에서 설취류가 후일 작용 챔버 내에서 뒤쪽에 놓여졌을 때, 설취류는 원래 쇼크의 존재 하에서 관찰되었던 공포 반응을 나타낸다. 도 2 에 나타낸 바와 같이, βERKO 마우스는 편도가 아니라, 기억에 의존 하는 해마가 결손되어 있음을 발견하였다. Basic Pavlovian conditioning was used to expose rodent female βERKO knockouts and wild-type mice to the working chamber (circumstance) and gave 0.5 mA shock (Gould TJ, McCarty MM et al., 2002 Behav Pharmacol. 13 (4): 287-94 ). The odors have already learned that the shock is circumstantial, and in that respect the odors exhibit the horror response originally observed in the presence of the shock when the odors were placed later in the working chamber. As shown in FIG. 2, it was found that βERKO mice lacked the amygdala, but the hippocampus depending on memory.

실시예 4Example 4

공간 참조 기억 (방사형 팔 미로) 테스트에 의한 작업 기억의 평가Evaluation of Working Memory by Spatial Reference Memory (Radial Arm Maze) Test

암컷 래트를, 획득하기 전에 적어도 1 주일 동안 물이 없는 스케쥴 및 방사형 미로에 익숙하도록 하였다. 테스트하기 6 내지 8 (6 - 8) 주 전에 래트에서 난소적출하였다. 다음, 대상을 에스트라디올 벤조에이트 (0.02mg/kg), ERβ 아고니스트인 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올, 또는 ERα 아고니스트로 처리하였다. 에스트라디올 벤조에이트를 2 일 동안 오일 내에서 피하 투여하였고, 한편 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올 및 ERα 아고니스트를 10 mg/kg 에서 6 일 동안 투여하였다. 다음, 래트를 윈-시프트 태스크 (win-shift task) 의 획득 시기를 통해 진행시켰다. 결과는, 비히클 처리 래트의 기억이 테스트에서 30 초 이상 (> 30 초) 후에 상실되었으며, 한편 에스트라디올 벤조에이트 및 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올 처리 래트는 테스트에서 향상된 작업 기억을 나타냄을 보여주었다. 상기 데이타는, ERα 아고니즘이 아니라 ERβ 아고니즘이 에스트라디올 벤조에이트의 인지 향상 특성을 흉내냄을 나타낸다. 따라서, 에스트라디올 벤조에이트 및 ERβ 아고니스트 둘 다 인지를 증대시킨다. Female rats were accustomed to water-free schedules and radial mazes for at least one week prior to acquisition. Ovaries were extracted from rats 6-8 (6-8) weeks before testing. Subjects were then treated with estradiol benzoate (0.02 mg / kg), ERβ agonist, 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazol-5-ol, or ERα agonist. Treated. Estradiol benzoate was administered subcutaneously in oil for 2 days, while 10 mg / kg of 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazol-5-ol and ERα agonist Was administered for 6 days. The rats were then advanced through the acquisition timing of the win-shift task. The results showed that the memory of vehicle treated rats was lost after at least 30 seconds (> 30 seconds) in the test, while estradiol benzoate and 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazole The -5-all treated rats were shown to exhibit improved working memory in the test. The data indicate that the ERβ agonism, not the ERα agonism, mimics the cognitive enhancement properties of estradiol benzoate. Thus, both estradiol benzoate and ERβ agonist enhance cognition.

실시예 5 Example 5

시냅스 가역성에 대한 ERB 아고니스트의 평가Evaluation of ERB Agonists on Synaptic Reversibility

실험 1 에서, 테스트 전 5 일 또는 5 주째에 수행한 난소적출술은 장기간 잠 재화 (LTP) 가 아닌 장기간 우울증 (LTD) 의 유도를 약화시켰다. 실험 2 에서, 5 주의 기간에 걸친 만성 에스트로겐 대체 (48 시간마다 17 β-에스트라디올 0.2ml 10 μg 주사) 는 CA1 영역에서 짝진-펄스 유도 LTD 의 크기를 확대시켰으나, LTP 의 유도에는 아무런 영향을 미치지 못하였다. 상기 결과는, 급성 및 만성 에스트로겐 결손이 해마 CA1 영역에서의 역동적인 시냅스 가역 과정을 방해하고, 이러한 방해는 만성 에스트로겐 대체에 의해 개선되었음을 나타낸다. 이러한 발견은, (1) LTP 및 LTD 의 에스트라디올 조정에 대한 CA1 영역에서의 Ca² ⁺ 조절 시냅스성 신호 경로의 기여 및 (2) 학습 및 기억 과정에 대한 시냅스 가역성에서의 난소적출-유도성 변화의 잠재적인 기능적 유의점을 참조로 논의된다.In Experiment 1, ovarian extraction performed 5 days or 5 weeks before testing attenuated the induction of long-term depression (LTD) but not long-term latent (LTP). In Experiment 2, chronic estrogen replacement over a period of 5 weeks (0.2 ml 10 μg injection of 17 β-estradiol every 48 hours) enlarged the size of the paired-pulse induced LTD in the CA1 region, but had no effect on the induction of LTP. I couldn't. The results indicate that acute and chronic estrogen deficits interfere with the dynamic synaptic reversible process in the hippocampal CA1 region, and this obstruction is ameliorated by chronic estrogen replacement. This finding is, (1) the contribution of LTP and LTD estradiol Ca ² ⁺ control synaptic sex in CA1 region signal for the diol adjustment path and (2) ovariectomy at synapses reversibility of the learning and memory process-induced changes in The potential functional implications of these are discussed with reference.

장기간 우울증의 회복을 위한 ERβ 아고니스트를 사용한 난소적출된 래트에서의 유연성의 회복은, 상기 화합물이 기억 및 해마 저기능성의 세포성 모델에 대해, 따라서 학습 및 기억에 대해 활성임을 나타낼 것이다. 에스트로겐 치료 후의, 난소적출된 암컷 래트의 손상된 시냅스 가역성의 회복은 [Day and Good, 2005 Jan., Neurobiol Learn Mem., 83(1): 13-21] 에 의해 사용된 프로토콜에 의해 평가될 수 있다.Restoration of flexibility in ovarian isolated rats using ERβ agonists for long term recovery of depression will indicate that the compound is active against cellular models of memory and hippocampal hypofunctionality, and thus learning and memory. Recovery of damaged synaptic reversibility in ovarian isolated female rats after estrogen treatment can be assessed by the protocol used by Day and Good, 2005 Jan., Neurobiol Learn Mem., 83 (1): 13-21. .

실시예 6 Example 6

5 가지 선택적 연속 반응 시간 테스트에 의한 주의력 기능에 대한 ERβ 아고니스트의 평가Evaluation of ERβ Agonists on Attention Function by Five Selective Continuous Response Time Tests

연속 수행 테스트 (CPT) 는 인간에서 주의력을 측정한다. CPT 는 임상 연구에서 널리 사용되며, 경증 인지 손상, 정신분열병, 알츠하이머병 및 주의력-결손 과잉행동 장애 (ADHD) 와 같은 다수의 장애에 걸친 주의력 결핍을 검출하는데에 민감한 것으로 나타나 있다. ADHD 에서, CPT 테스트는 각성 및 반응 조절과 같은 주의력 과정을 어세이하는데 사용되어 왔다. 상기 테스트 조건 하에서 ADHD 아이들은 증가된 충동력 및 옳지 않은 반응에 의해 측정된 바와 같이 모든 더 낮은 행동을 보여주었다. 현재 잘-구축된 5 가지-선택적 연속 반응 시간 (5CSRT) 과제는 주의력 기능에 대한 잠재적인 치료의 효과를 세분화하고 특징화하는 유용한 예비-임상적 기구이다. 5CSRT 테스트의 기본 요건은 CPT 와 유사하고 ; 동물은 짧은 기간 동안 (예를 들어, 500 m/초) 빛이 섬광을 내는 것 중 하나에서 5 개의 오프닝 세트를 시각적으로 스캔해야 한다. 발광된 포트에서의 노우즈-포크 (nose-poke) 는 올바른 반응이고, 먹이 알갱이를 창고에 운반하게 된다. 옳지 않은 노우즈-포크는 암기 후에 이어진다. 일반적으로, 래트는 30-분 기간에서 100 회 이하의 시도를 받는다. 그의 임상적 대응물인 CPT 처럼, 다수의 측정은 주의력, 실행 기능, 충동성 및 과활성을 포함하여, 5CSRT 로부터 취할 수 있다. 래트의 행동은 상이한 측정으로 서술될 수 있다. 예를 들어, 주의력을 반영하는 측정은 옳은 시도의 수, 옳은 시도 및 잘못된 시도의 % 를 포함한다. 미성숙 반응은 충동성의 척도이고, 한편 올바른 잠재 및 매거진 (magazine) 잠재가 활동 및 의욕의 변화를 나타낼 수 있다. 5CSRT 에서의 테스트 척도의 증가는 충동성 및 주의력의 수준을 변경시키는데 사용되어, 다양한 약리제를 평가할 수 있다. 예감할 수 없는 자극 제시의 스케쥴을 만듦으로써 (즉, 빛 자극이 제시되 는 시도 사이에 간격을 다양하게 함), 충동성은 급진적으로 증가될 수 있으며, 주의력이 어느 정도 감소되는 것이 수반될 수 있다.Continuous Performance Test (CPT) measures attention in humans. CPT is widely used in clinical studies and has been shown to be sensitive to detecting attention deficits across a number of disorders such as mild cognitive impairment, schizophrenia, Alzheimer's disease and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). In ADHD, CPT testing has been used to assay attention processes such as arousal and response control. Under these test conditions, ADHD children showed all lower behaviors as measured by increased impulse and incorrect response. The current well-established five-selective continuous response time (5CSRT) task is a useful pre-clinical instrument that refines and characterizes the effects of potential treatments on attentional function. The basic requirements for 5CSRT testing are similar to CPT; The animal must visually scan the five opening sets in one of the flashes of light for a short period of time (eg 500 m / sec). The nose-poke at the luminous port is the correct reaction and will bring the food pellets to the warehouse. Wrong nose-fork follows after memorization. In general, rats receive up to 100 trials in a 30-minute period. Like its clinical counterpart CPT, many measurements can be taken from 5CSRT, including attention, executive function, impulse and hyperactivity. Rat behavior can be described by different measures. For example, measurements reflecting attention include the number of right attempts, right attempts, and% of wrong attempts. Immature response is a measure of impulse, while correct latent and magazine latent activity may indicate changes in activity and motivation. Increasing the test scale at 5CSRT can be used to alter the level of impulsiveness and attention, to assess various pharmacological agents. By creating an unpredictable schedule of stimulus presentation (i.e. varying the interval between attempts at which light stimuli are presented), impulsiveness can be increased radically and may be accompanied by some reduction in attention. .

약물 치료 전에, 래트를 5 가지 공간 위치 중 하나에서 무작위적으로 제시된 짧은 시각적 자극을 구별하도록 훈련시켰다. 각각의 테스트 기간 시작 시에, 쥐장의 빛을 밝게 하고, 단일 먹이 알갱이를 창고 (magazine) 로 운반할 수 있게 내버려 두었다. 래트가 이 먹이 알갱이를 모으기 위해 창고를 열었을 때 시도가 시작되었다. 고정된 5 초의 내부-시도 간격 (ITI) 후에, 5 개의 문 중 하나의 뒷부분에 있는 빛을 500 m/초 동안 발광시켰다. 발광 동안 및 5 초 후 동안의 상기 문에서의 노우즈-포크는, 먹이 알갱이를 운반하게 하였고, 올바른 반응이 기록되었다. 신호 기간 동안의 비-발광 문에서의 반응 (옳지 않은 반응) 및 제한된 유지 기간 내에서 반응하는 것의 실패 (잘못된 시도) 는 암기 후에 이어졌다. 발광 전에 구멍 내로의 이러한 코를 찔러 넣는 미성숙 반응은 ITI 를 다시 세팅시킨다. 결과 : 이 실험에서, ERB 아고니스트는 치료 3 일 후에 주의력 (30mg/kg) 을 증가시켰다. Prior to drug treatment, rats were trained to distinguish randomly presented short visual stimuli at one of five spatial locations. At the beginning of each test period, the rat's light was illuminated and single food pellets were allowed to be transported to the magazine. Attempts began when rats opened the warehouse to collect the food grains. After a fixed 5 second Inner-Try Interval (ITI), the light at the back of one of the five doors was emitted for 500 m / sec. The nose-fork at the door during luminescence and after 5 seconds allowed to carry the food pellets and the correct response was recorded. Reactions in the non-luminescent door during the signal period (incorrect response) and failure to respond within the limited retention period (false attempt) followed after memorization. The immature reaction of sticking this nose into the hole prior to luminescence resets the ITI. Results: In this experiment, ERB agonists increased attention (30 mg / kg) three days after treatment.

실시예 7 Example 7

워터메이즈 테스트에 의한 작업 및 일화 기억에 대한 ERB 아고니스트의 평가 Evaluation of ERB Agonists on Work and Anecdotal Memory by Watermaze Testing

ERβ 아고니스트로의 치료 후의 공간 참조 기억에 대한 이러한 표준 행위 테스트의 사용은 작업 및 일화 기억을 평가할 수 있고, 따라서 상기 화합물의 신경인지 결손에 대한 효과적인 활성을 평가할 수 있다.The use of this standard behavioral test for spatial reference memory after treatment with ERβ agonist can assess working and anecdotal memory, thus assessing the effective activity of neuronal cognitive deficits of the compound.

실시예 8Example 8

새루운 대상 인지에 대한 ERβ 아고니스트의 평가 Evaluation of ERβ agonists for new subject cognition

새로운 대상 인지는 다른 것들 중에서도 알츠하이머병, 정신분열병, 경증 인지 손상 (MCI), 뇌졸중을 포함한 다수의 기억 장애에서 약화된다. 설취류에서, 노르에피네프린은 이러한 형태의 기억에 대한 약물의 효과를 시험하는데 널리 사용된다. ERβ 아고니스트인 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올을 이러한 형태의 기억에 대해 테스트하였다. 습성 단계 (제 1 일) 에서, 래트 수컷 Long Evans 를 2 개의 동일한 대상 (YY) 을 넣은 장 (arena) 에 각각 10 분 동안 습성시켰다. 시도 1 (제 2 일) 에서, 장을 상이한 세트의 동일한 대상 (예를 들어, BB) 으로 세팅하고, 동물이 각각의 대상을 알아챌 수 있도록 5 분 동안 놔두었다. T1 전 30 분째에, 동물을 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올로 처리하였다. 결과 : 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올 (0.5 mg/kg) 은 시도 2 (제 2 일 후 48 시간째) 에서, 새로운 대상 대 (versus) 시도 2 에서의 친숙한 대상에 대한 탐구 시간량이 유의하게 향상되었음을 나타낸다.New subject cognition is weakened in many memory disorders, including Alzheimer's disease, schizophrenia, mild cognitive impairment (MCI), and stroke, among others. In rodents, norepinephrine is widely used to test the effects of drugs on this form of memory. 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazol-5-ol, an ERβ agonist, was tested for this form of memory. In the wet phase (day 1), rat male Long Evans were wetted for 10 minutes in an arena each containing two identical subjects (YY). In Trial 1 (day 2), the intestines were set to the same set of different subjects (eg, BB) and left for 5 minutes to allow the animals to notice each subject. 30 minutes before T1, the animals were treated with 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazole-5-ol. Results: 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazol-5-ol (0.5 mg / kg) was found in Trial 2 (48 hours after Day 2). (versus) Significantly improved the amount of search time for familiar objects in Attempt 2.

실시예 9Example 9

경증 인지 손상에 대한 ERβ 아고니스트의 효과Effect of ERβ Agonist on Mild Cognitive Impairment

cAMP-반응-원-결합 단백질 (CREB) 은 뇌의 모든 세포에서 발현되고, 전사 인자로서 작용하는 단백질의 계통 중 하나이다. CREB 는 시냅스력의 장기간 잠재 또는 억제의 유도, 새로운 시냅스 연결의 성장 및 형성, 및 기억의 회복 및 통합에 관련된 단백질 합성-의존성 과정과 같은 과정과 연관된 것으로 나타나 있다. 늙은 동물은 CREB 활성화 및 기억에서 두드러진 감소를 보여주고 ; 늙은 래트에서의 이러한 인지 감소는 인간에서 나타난 경증 인지 손상의 유용한 모델이다. 그와 같이, ERβ 아고니스트인 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올을 이러한 형태의 인지 기억에 시험하였다. 20 마리의 늙은 래트에게 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올 1 mg/kg 또는 비히클을 새로운 대상 인지 (NOR) 방법 (실시예 8 과 동일한 프로토콜) 에서 시험하기 30 분 전에 투여하였다. 더 늙은 래트 (15 개월) 가 3 개월령의 어린 대조군 래트에 비해 유의하게 더 낮은 CREB 및 기억 수준을 가졌다 (NOR 방법에서 테스트된 바임). 결과 : 7-브로모-2-(4-히드록시페닐)-1,3-벤족사졸-5-올의 1 회 주사는 3 개월령의 어린 래트의 것과 비교해 상기 늙은 래트에서 CREB 수준을 회복시키고 기억을 증가시켰다.cAMP-response-one-binding protein (CREB) is one of a line of proteins that is expressed in all cells of the brain and acts as a transcription factor. CREB has been shown to be associated with processes such as induction of long-term potential or inhibition of synaptic forces, growth and formation of new synaptic connections, and protein synthesis-dependent processes involved in the recovery and integration of memory. Old animals show a marked decrease in CREB activation and memory; This cognitive decline in old rats is a useful model of mild cognitive impairment seen in humans. As such, 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazol-5-ol, an ERβ agonist, was tested for this form of cognitive memory. Twenty old rats received 1 mg / kg of 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazol-5-ol or vehicle as a new subject recognition (NOR) method (Example 8 and 30 minutes prior to testing in the same protocol). Older rats (15 months) had significantly lower CREB and memory levels compared to 3 month old young control rats (tested on NOR method). Results: A single injection of 7-bromo-2- (4-hydroxyphenyl) -1,3-benzoxazol-5-ol restores and remembers CREB levels in old rats compared to that of young rats at 3 months of age. Increased.

당업자는, 다양한 변화 및/또는 변경이 본 발명의 측면 또는 구현예에 이루어질 수 있고, 상기 변화 및/또는 변경이 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 알게 될 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 취지 및 범주에 속하는 것과 같은 모든 해당 변형을 포함하는 것으로 생각된다. 문헌 참조, 서적, 특허 및 특허 출원을 포함하여 본 출원에서 언급된 모든 참조는 전체가 참조로써 본원에 삽입된다.Those skilled in the art will appreciate that various changes and / or changes may be made to aspects or embodiments of the invention, and that such changes and / or changes may be made without departing from the scope of the invention. Accordingly, the appended claims are intended to cover all such modifications as fall within the spirit and scope of the invention. All references mentioned in this application, including literature references, books, patents and patent applications, are incorporated herein by reference in their entirety.

본 발명은 전체가 참조로써 본원에 삽입된, 2004 년 12 월 17 일에 출원된 가 미국 특허 출원 시리얼 넘버 60/637,144 를 우선권으로서의 이익을 주장한다.The present invention claims benefit as a priority to U.S. Patent Application Serial No. 60 / 637,144, filed December 17, 2004, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

Claims

하기 단계를 포함하는 파킨슨병의 치료 방법 :Parkinson's disease treatment method comprising the following steps:

a) 상기 질환을 가진 환자를 식별함 ; 및 a) identifying patients with the disease; And

b) 치료적 유효량의 ERβ 선택적 리간드 (여기서, 상기 ERβ 선택적 리간드는 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없음) 를 상기 환자에 투여함.b) administering to said patient a therapeutically effective amount of an ERβ selective ligand, wherein said ERβ selective ligand is substantially free of ERβ antagonist activity.

하기 단계를 포함하는 파킨슨병의 증후의 개선 방법 :A method for improving symptoms of Parkinson's disease comprising the following steps:

a) 상기 질환을 가지고 그의 상기 증후를 가진 환자를 식별함 ; 및a) identifying a patient with said disease and having said symptoms thereof; And

제 2 항에 있어서, 파킨슨병의 증후가 불량한 균형, 파킨슨병의 보행, 운동완서, 강직성, 떨림, 언어 변화 (speech change), 얼굴 표정을 잃어버림, 미서증, 삼키기가 어려움, 침을 흘림, 통증, 치매 또는 정신 착란, 수면 방해, 변비, 피부 트러블, 우울증, 공포, 분노, 기억 곤란, 및 느려진 사고, 성 장애, 소변 문제, 피로, 쑤심, 및 에너지 손실로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.The method of claim 2, wherein the symptoms of Parkinson's disease are poor balance, walking Parkinson's disease, exercise relaxation, stiffness, tremor, speech change, loss of facial expression, melancholy, difficulty swallowing, drooling, pain , Dementia or delirium, disturbed sleep, constipation, skin problems, depression, fear, anger, difficulty remembering, and slowed thinking, sexual disorders, urine problems, fatigue, tingling, and energy loss.

하기 단계를 포함하는 인지 질환 또는 장애의 증후의 개선 방법 :A method of ameliorating the symptoms of a cognitive disease or disorder comprising the following steps:

a) 상기 인지 질환 또는 그의 상기 증후를 가진 환자를 식별함 ; 및 a) identifying a patient with said cognitive disease or said symptoms thereof; And

b) 치료적 유효량의 ERβ 선택적 리간드 (여기서, 상기 ERβ 선택적 리간드는 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없음) 를 상기 환자에게 투여함 ; 상기 질환 또는 장애는 다발성 경화증, 우울증, 정신분열병, 뇌졸중, 알츠하이머병 또는 분노로부터 선택됨. b) administering to said patient a therapeutically effective amount of an ERβ selective ligand, wherein said ERβ selective ligand is substantially free of ERβ antagonist activity; The disease or disorder is selected from multiple sclerosis, depression, schizophrenia, stroke, Alzheimer's disease or anger.

제 4 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정신분열병인 방법.The method of claim 4, wherein the disease or disorder is schizophrenia.

제 5 항에 있어서, 상기 정신분열병의 증후가 양성, 음성, 인지 증후로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.6. The method of claim 5, wherein the symptom of schizophrenia is selected from the group consisting of positive, negative, cognitive symptoms.

제 6 항에 있어서, 상기 정신분열병의 증후가 양성 증후인 방법.7. The method of claim 6, wherein the symptom of schizophrenia is positive.

제 7 항에 있어서, 상기 양성 증후가 환각, 망상 또는 편집증인 방법.8. The method of claim 7, wherein said positive symptoms are hallucinations, delusions or paranoia.

제 6 항에 있어서, 상기 정신분열병의 증후가 음성 증후인 방법.7. The method of claim 6, wherein the symptom of schizophrenia is negative symptom.

제 9 항에 있어서, 상기 음성 증후가 사회적 위축, 무감동 상태, 쾌감결여증 또는 의욕 저하인 방법.10. The method of claim 9, wherein said negative symptom is social atrophy, a state of insensitivity, lack of pleasure or low motivation.

제 6 항에 있어서, 상기 정신분열병의 증후가 인지 증후인 방법.7. The method of claim 6, wherein the symptom of schizophrenia is cognitive symptom.

제 11 항에 있어서, 상기 인지 증후가 주의력, 대상 이름말하기, 작업 기억, 장기간 기억 저장 또는 실행 기능에서의 심각한 결손인 방법.12. The method of claim 11, wherein the cognitive symptom is a serious deficit in attention, subject naming, working memory, long-term memory storage, or execution function.

제 11 항에 있어서, 상기 인지 증후가 장기간 기억 저장 또는 실행 기능을 포함하는 방법.The method of claim 11, wherein the cognitive symptom comprises a long term memory storage or execution function.

제 11 항에 있어서, 상기 인지 증후가 정보 처리, 신경 활성의 느림 또는 장기간 우울증인 방법.12. The method of claim 11, wherein the cognitive symptom is information processing, slowing nerve activity or long term depression.

제 4 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 다발성 경화증인 방법. The method of claim 4, wherein the disease or disorder is multiple sclerosis.

제 15 항에 있어서, 상기 다발성 경화증의 증후가 시신경염으로 인한 시력불선명 (optic neuritis blurred vision), 눈의 통증, 색각 소실, 맹증, 복시, 충동성 안진 운동 (nystagmus jerky eye movement), 눈을 지속적으로 위- 또는 아래로 움직이는 안구운동 조절이상 (ocular dysmetria constant under- or over-shooting eye movement), 뇌간증상 복시, 안진, 복시, 운동 및 소리 안내섬광 (movement and sound phosphene), 안진, 복시, 우측안의 구심성 동공결손, 운동 부전마비, 단일부질환, 대부전마비, 편측 부전마비, 사지부전 마비 (quadraparesis plegia), 대마비, 편마비, 사지마비, 팔다리마비, 경직, 구음장애, 근 위축, 경련, 복통, 저혈 압, 간헐성 경련, 근간헐성 경련, 근파동증, 하지불안 증후군, 족하수 이상기능 반사 (footdrop dysfunctional reflexe) (바빈스키스 (babinski's), 호프만스 (hoffman's), 챠독스 (chaddock's)), 지각이상, 무감각증, 신경통, 신경병 및 신경성 통증, 이헤르미테스 (I'hermitte's), 고유감각 기능이상, 3 차 신경통, 운동실조증, 긴장 떨림, 운동조절실조, 전정 운동실조증, 현기증, 언어 운동실조증, 긴장 이상, 길항운동반복기능장애, 빈뇨, 방광 경직, 이완성 방광, 배뇨근괄약근부조화, 발기불능, 무극치감, 역방향 사정, 강직성, 변비, 절박변, 우울증, 인지 기능장애, 치매, 기분 변화, 감정의 불안정, 다행증, 이극성 증후군, 분노, 실어증, 부전 실어증, 피로, 유토포스 증후군 (uhthoffs symptom), 위식도 역류질환 및/또는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.The method of claim 15, wherein the symptoms of multiple sclerosis include: optic neuritis blurred vision due to optic neuritis, eye pain, loss of color vision, blindness, diplopia, nystagmus jerky eye movement, eyes persistent Ocular dysmetria constant under- or over-shooting eye movement, brainstem diplopia, nystagmus, diplopia, movement and sound phosphene, nystagmus, diplopia, right Afferent pupillary defect in the eye, dyspareunia, single side disease, large intestinal palsy, unilateral insufficiency, quadriplegia, quadriplegia, hemiplegia, limb palsy, limb paralysis, stiffness, dyspareunia, muscular atrophy, convulsions, Abdominal pain, hypotension, intermittent cramps, intermittent cramps, myopathy, restless leg syndrome, footdrop dysfunctional reflexe (babinski's, hoffman's, chaddock's) , Perceptual dysfunction, numbness, neuralgia, neuropathy and nervous pain, I'hermitte's, intrinsic sensory dysfunction, tertiary neuralgia, ataxia, nervous tremor, dyspnea, vestibular ataxia, dizziness, verbal exercise Ataxia, nervous disorders, antagonistic repetitive dysfunction, urinary frequency, bladder stiffness, loose bladder, urinary sphincter muscle incompatibility, impotence, trauma, reverse ejaculation, stiffness, constipation, urgency, depression, cognitive dysfunction, dementia, mood changes, Emotional instability, fortunateness, bipolar syndrome, anger, aphasia, dysfunction aphasia, fatigue, uhthoffs symptom, gastroesophageal reflux disease and / or sleep disorders.

제 4 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 우울증인 방법.The method of claim 4, wherein the disease or disorder is depression.

제 17 항에 있어서, 상기 우울증의 증후가 우울한 느낌 또는 기분, 일부 또는 모든 활동에 있어서의 흥미 또는 즐거움의 상실, 식욕, 체중 또는 수면 패턴의 변화, 에너지 결핍, 피로, 낮은 자존감, 저하된 사고, 집중, 또는 결단 능력, 절망 또는 무가치의 느낌, 정신운동 초조 또는 지연, 자책감, 부적절한 죄책감, 죽음 또는 자살에 대한 빈번한 생각, 계획 및/또는 자살하려는 시도로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.18. The method of claim 17, wherein the symptoms of depression are depressed feelings or moods, loss of interest or pleasure in some or all activities, changes in appetite, weight or sleep patterns, energy deficiency, fatigue, low self-esteem, decreased thinking, A method selected from the group consisting of concentration, or ability to resolve, feelings of despair or worthlessness, psychomotor irritation or delay, self-confidence, inadequate guilt, frequent thoughts of death or suicide, planning and / or suicide attempts.

제 4 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알츠하이머병인 방법. The method of claim 4, wherein the disease or disorder is Alzheimer's disease.

제 19 항에 있어서, 알츠하이머병의 증후가 기억, 주의력, 판단, 의사결정, 물리적 환경에 대한 적응, 의사소통, 언어-의존성 활동, 추상적 추리능력, 시공간능력, 실행 기능, 및 행동 장애의 손상, 흥미잃음 및 수동성, 무감동, 부적절한 드레싱, 불량한 자기 관리, 흥분, 갑작스런 폭발, 공격성, 우울증, 분노, 환상, 망상, 자아 변화 및 분위기 변화, 및 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.20. The method of claim 19, wherein the symptoms of Alzheimer's disease include memory, attention, judgment, decision-making, adaptation to the physical environment, communication, language-dependent activity, abstract reasoning, spatiotemporal ability, executive function, and impairment of behavioral disorders, Loss of interest and passivity, no impression, improper dressing, poor self-care, excitement, sudden explosion, aggression, depression, anger, fantasy, delusion, ego change and mood change, and dementia.

제 4 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 분노인 방법. The method of claim 4, wherein said disease or disorder is anger.

제 21 항에 있어서, 분노의 증후가 우려, 공포, 전율, 근육통, 불면증, 복부 쑤심, 어지럼증, 과민성, 지속적이고 반복적인 생각, 강박, 심계 항진, 흉통, 흉부 불쾌감, 땀흘림, 저림증, 질식할 것 같은 답답함, 정신잃음에의 두려움, 환각의 재발, 악몽, 침투 사고, 회상, 회피 행동, 감정 마비, 불면증, 화나는 느낌, 활동이 지나친 놀람 반응, 과잉각성, 화의 폭발, 실신, 얼굴이 붉어짐 및 과도한 땀흘림으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.22. The symptoms of anger according to claim 21, wherein the symptoms of anger are fear, tremor, myalgia, insomnia, abdominal tingling, dizziness, irritability, persistent and repetitive thoughts, compulsion, palpitations, chest pain, chest discomfort, sweating, tingling, choking Likely frustrating, fear of mental loss, hallucinations recurring, nightmares, infiltration, recall, avoidance behaviors, emotional paralysis, insomnia, angry feelings, excessive surprise reactions, hyper-awakening, explosion of anger, fainting, blushing And excessive sweating.

제 4 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 뇌졸중인 방법.The method of claim 4, wherein the disease or disorder is stroke.

제 23 항에 있어서, 뇌졸중의 증후가 편측 부전마비, 현기증, 무기력감, 실 어증, 구음장애, 부전 실어증, 안면 처짐, 균형 또는 조화 상실, 걸을 수 없음, 감각 변화, 시각 변화 문제, 두통, 안면 통증, 사지 통증, 혼미함, 의식의 변화, 흉통, 호흡이 짧아짐, 심계 항진, 딸꾹질, 메스꺼움 및 일반적인 약함으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.24. The method of claim 23, wherein the symptoms of stroke are unilateral insufficiency, dizziness, lethargy, aphasia, dysfunction, dysfunction aphasia, drooping face, loss of balance or coordination, inability to walk, sensory changes, visual change problems, headache, facial pain , Limb pain, confusion, change of consciousness, chest pain, shortness of breath, palpitations, hiccups, nausea and general weakness.

제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 하기 화학식 I 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는 방법 : The method of any one of claims 1-24, wherein the ERβ selective ligand has the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 I][Formula I]

[식 중 :[In the formula:

R₁ 은 수소, 히드록실, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 탄소수 3 - 8 의 시클로알킬, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시, 탄소수 1 - 6 의 티오알킬, 탄소수 1 - 6 의 술폭소알킬, 탄소수 1 - 6 의 술포노알킬, 탄소수 6 - 10 의 아릴, O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, -NO₂, -NR₅R₆, -N(R₅)COR₆, -CN, -CHFCN, -CF₂CN, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 또는 탄소수 2 - 7 의 알케닐이고 ; 여기서, 상기 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되고 ; R ₁ is hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, trifluoroalkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, trifluoro of 1 to 6 carbon atoms 1 to 4 heteroatoms selected from alkoxy, thioalkyl of 1 to 6 carbon atoms, sulfoalkyl of 1 to 6 carbon atoms, sulfonoalkyl of 1 to 6 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, O, N or S Having 5 or 6-membered heterocyclic ring, -NO ₂ , -NR ₅ R ₆ , -N (R ₅ ) COR ₆ , -CN, -CHFCN, -CF ₂ CN, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, or Alkenyl having 2 to 7 carbon atoms; Wherein the alkyl or alkenyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ ;

R₂ 및 R_2a 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 1 - 4 의 알콕시, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시이고 ; 여기서 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되고 ;R ₂ and R _2a are each independently hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, and having 1 to 1 carbon atoms. Trifluoroalkyl of 6 or trifluoroalkoxy of 1 to 6 carbon atoms; Wherein the alkyl or alkenyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ is substituted;

R₃, R_3a, 및 R₄ 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 할로겐, 탄소수 1 - 4 의 알콕시, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시이고 ; 여기서 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되고 ;R ₃ , R _3a , and R ₄ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and having 1 to 4 carbon atoms. -Trifluoroalkyl of 6 or trifluoroalkoxy of 1-6 carbon atoms; Wherein the alkyl or alkenyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ is substituted;

R₅ 또는 R₆ 은 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 1 - 6 의 아릴이고 ;R ₅ or R ₆ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, and aryl having 1 to 6 carbons;

X 는 O, S, 또는 NR₇ 이고 ;X is O, S, or NR ₇ ;

제 25 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 하기 화학식 II 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는 방법 :The method of claim 25, wherein the ERβ selective ligand has Formula II or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 II][Formula II]

[식 중 :[In the formula:

R₁ 은 탄소수 2 - 7 의 알케닐이고 ; 여기서 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되고 ; R ₁ Is alkenyl having 2 to 7 carbon atoms; Wherein the alkenyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N ( R ₅ ) is substituted with COR ₆ ;

R₂ 및 R_2a 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 1 - 4 의 알콕시, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시이고 ; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되고 ; R ₂ and R _2a are each independently hydrogen, hydroxyl, halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, and having 1 to 1 carbon atoms. Trifluoroalkyl of 6 or trifluoroalkoxy of 1 to 6 carbon atoms; Wherein the alkyl, alkenyl, or alkynyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ is substituted;

R₃, 및 R_3a 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 할로겐, 탄소수 1 - 4 의 알콕시, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알콕시이고 ; 여기서, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되고 ;R ₃ and R _3a are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and having 1 to 6 carbon atoms. Trifluoroalkyl or trifluoroalkoxy having 1 to 6 carbon atoms; Wherein the alkyl, alkenyl, or alkynyl moiety is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —COR ₅ , —CO ₂ R ₅ , —NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ ;

X 는 O, S, 또는 NR₇ 이고 ;X is O, S, or NR ₇ ;

제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, X 가 O 인 방법.27. The method of claim 25 or 26, wherein X is O.

제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 이 탄소수 2 - 3 의 알케닐이고, 이것이 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, CONR₅R₆, NR₅R₆ 또는 N(R₅)COR₆ 으로 치환되는 방법.28. The compound of any of claims 25-27, wherein R ₁ is alkenyl having 2 to 3 carbon atoms, which is optionally hydroxyl, -CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, -COR ₅ , -CO ₂ R ₅ , -NO ₂ , CONR ₅ R ₆ , NR ₅ R ₆ or N (R ₅ ) COR ₆ .

제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-비닐-1,3-벤족사졸-5-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 방법.The method of claim 1, wherein the ERβ selective ligand is 2- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol or a pharmaceutical thereof. Or an acceptable salt or prodrug thereof.

제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 하기 화학식 III 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는 방법 :The method of any one of claims 1-24, wherein the ERβ selective ligand has the formula III or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 III][Formula III]

[식 중 : [In the formula:

R₁, R₂, R₃, 및 R₄ 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알 킬, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, 또는 할로겐으로부터 선택되고 ;R ₁ , R ₂ , R ₃ , and R ₄ are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, or halogen;

R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, 및 R₁₀ 은 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, -CHO, 페닐, 또는 O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고 ; 여기서 R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, 또는 R₁₀ 의 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -NO₂, 또는 페닐로 치환될 수 있고 ; 여기서, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, 또는 R₁₀ 의 페닐 부분은 임의로 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 할로겐, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, -NO₂, 아미노, 탄소수 1 - 6 의 알킬아미노, 알킬기 당 탄소수 1 - 6 의 디알킬아미노, 티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬술피닐, 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐, 탄소수 2 - 7 의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 - 7 의 알킬카르보닐, 또는 벤조일로 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있고 ; R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , and R ₁₀ are each independently hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, alkynyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, Alkoxy, -CN, -CHO, phenyl having 1 to 6 carbon atoms or a 5 or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from O, N or S; Wherein the alkyl or alkenyl moiety of R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , or R ₁₀ is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —NO ₂ , or May be substituted with phenyl; Wherein the phenyl moiety of R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , or R ₁₀ is optionally alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, hydroxyl, of 1 to 6 carbon atoms. Alkoxy, -CN, -NO ₂ , amino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino having 1 to 6 carbon atoms, thio per alkyl group, alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms 1-, 2-, or 3-substituted with 1-6 alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl having 2-7 carbon atoms, alkylcarbonyl having 2-7 carbon atoms, or benzoyl;

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈, R₉, 또는 R₁₀ 중 하나 이상은 히드록실임]. Wherein at least one of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , or R ₁₀ is hydroxyl.

제 30 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 하기 화학식 IV 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는 방법 :The method of claim 30, wherein the ERβ selective ligand has the formula IV or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 IV][Formula IV]

[식 중 :[In the formula:

R₅, R₆, R₇, R₈, 또는 R₉ 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, -CHO, 트리플루오로메틸, 탄소수 7 - 12 의 페닐알킬, 페닐, 또는 O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고 ; 여기서, R₅, R₆, R₇, R₈, 또는 R₉ 의 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -NO₂, 또는 페닐로 치환될 수 있고 ; 여기서, R₅, R₆, R₇, R₈, 또는 R₉ 의 페닐 부분은 임의로 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 할로겐, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알콕 시, -CN, -NO₂, 아미노, 탄소수 1 - 6 의 알킬아미노, 알킬기 당 탄소수 1 - 6 의 디알킬아미노, 티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬술피닐, 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐, 탄소수 2 - 7 의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 - 7 의 알킬카르보닐, 또는 벤조일로 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있고 ; R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , or R ₉ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, halogen, or having 1-carbon atoms. 5 or 6-membered heterocyclic having 1 to 4 heteroatoms selected from 6 alkoxy, -CN, -CHO, trifluoromethyl, phenylalkyl having 7 to 12 carbon atoms, phenyl, or O, N or S Ring; Wherein the alkyl or alkenyl moiety of R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , or R ₉ is optionally hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoroalkoxy, —NO ₂ , or phenyl May be substituted; Wherein the phenyl moiety of R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , or R ₉ is optionally alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, -CN, -NO ₂ , amino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamino having 1 to 6 carbon atoms, thio per alkyl group, thio, alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms, 1-, 2-, or 3-substituted with alkylsulfonyl of 6, alkoxycarbonyl of 2 to 7 carbon atoms, alkylcarbonyl of 2 to 7 carbon atoms, or benzoyl;

여기서, R₅ 또는 R₉ 중 하나 이상은 수소가 아님].Wherein at least one of R ₅ or R ₉ is not hydrogen].

제 31 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 하기 화학식 V 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는 방법 :The method of claim 31, wherein the ERβ selective ligand has Formula V or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 V][Formula V]

.

제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리가 푸란, 티오펜 또는 피리딘, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 방법.33. The method of claim 31 or 32, wherein the 5 or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from O, N or S is furan, thiophene or pyridine, or a pharmaceutically acceptable thereof. Salt or prodrug.

제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, R₅, R₆, R₇, R₈, 및 R₉ 는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CHO, 트리플루오로메틸, 탄소수 7 - 12 의 페닐알킬, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 방법.34. The compound of any one of claims 31 to 33, wherein R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , and R ₉ are each independently hydrogen, halogen, —CN, alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, and carbon number. Alkoxy of 1-6, —CHO, trifluoromethyl, phenylalkyl of 7-12 carbons, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, R₆, R₇, 및 R₈ 은 수소 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 방법. 35. The method of any one of claims 31 to 34, wherein R ₆ , R ₇ , and R ₈ are hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 하기 중 하나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인 방법 :The method of any one of claims 1-24, wherein the ERβ selective ligand is one of the following, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

a) 7-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; a) 7- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

b) 7-(3-히드록시페닐)-2-나프톨 ; b) 7- (3-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

c) 6-(4-히드록시페닐)-1-나프톨 ; c) 6- (4-hydroxyphenyl) -1-naphthol;

d) 6-페닐-2-나프톨 ; d) 6-phenyl-2-naphthol;

e) 6-(3-히드록시페닐)-2-나프톨 ; e) 6- (3-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

f) 6-(3-클로로페닐)-2-나프톨 ; f) 6- (3-chlorophenyl) -2-naphthol;

g) 2-플루오로-4-(2-나프틸)페놀 ; g) 2-fluoro-4- (2-naphthyl) phenol;

h) 6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; h) 6- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

i) 6-(3-클로로-4-히드록시페놀)-2-나프톨 ; i) 6- (3-chloro-4-hydroxyphenol) -2-naphthol;

j) 1-클로로-6-페닐-2-나프톨 ; j) 1-chloro-6-phenyl-2-naphthol;

k) 1-브로모-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; k) 1-bromo-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

l) 1-클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; l) 1-chloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

m) 1-플루오로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; m) 1-fluoro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

n) 2-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-1-나프토니트릴 ; n) 2-hydroxy-6- (4-hydroxyphenyl) -1-naphtonitrile;

o) 6-(4-히드록시페닐)-1-페닐-2-나프톨 ; o) 6- (4-hydroxyphenyl) -1-phenyl-2-naphthol;

p) 6-(4-히드록시페닐)-1-메틸-2-나프톨 ; p) 6- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-2-naphthol;

q) 1-클로로-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; q) 1-chloro-6- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

r) 1-클로로-6-(3-클로로-히드록시페닐)-2-나프톨 ; r) 1-chloro-6- (3-chloro-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

s) 6-(4-히드록시페닐)-1-니트로-2-나프톨 ; s) 6- (4-hydroxyphenyl) -1-nitro-2-naphthol;

t) 1-클로로-6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-2-나프톨 ; t) 1-chloro-6- (4-hydroxy-2-methylphenyl) -2-naphthol;

u) 6-(4-히드록시-2-메틸페닐)-2-나프톨 ; u) 6- (4-hydroxy-2-methylphenyl) -2-naphthol;

v) 6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-2-나프톨 ; v) 6- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -2-naphthol;

w) 6-(2-클로로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; w) 6- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

x) 1-클로로-6-(2-클로로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; x) 1-chloro-6- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

y) 6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; y) 6- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

z) 6-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; z) 6- (2,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

aa) 6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; aa) 6- (2,6-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

bb) 1-클로로-6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; bb) 1-chloro-6- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

cc) 1-클로로-6-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; cc) 1-chloro-6- (2,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

dd) 1-클로로-6-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; dd) 1-chloro-6- (2,6-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

ee) 8-플루오로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; ee) 8-fluoro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

ff) 1-클로로-8-플루오로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; ff) 1-chloro-8-fluoro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

gg) 8-클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; gg) 8-chloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

hh) 1,5-디클로로-8-플루오로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; hh) 1,5-dichloro-8-fluoro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

ii) 2-클로로-4-(2-나프틸)페놀 ; ii) 2-chloro-4- (2-naphthyl) phenol;

jj) 3-브로모-8-클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; jj) 3-bromo-8-chloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

kk) 1,8-디클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ;kk) 1,8-dichloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

ll) 3-브로모-1,8-디클로로-6-(4-히드록시페닐)-2-나프톨 ;ll) 3-bromo-1,8-dichloro-6- (4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

mm) 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-나프토니트릴 ; mm) 7-hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -1-naphtonitrile;

nn) 8-클로로-3-(4-히드록시페닐)-7-히드록시-1-나프토니트릴 ; nn) 8-chloro-3- (4-hydroxyphenyl) -7-hydroxy-1-naphtonitrile;

oo) 8-클로로-3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-히드록시-1-나프토니트릴 ; oo) 8-chloro-3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxy-1-naphtonitrile;

pp) 6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; pp) 6- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

qq) 1-클로로-6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; qq) 1-chloro-6- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

rr) 8-브로모-7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-1-나프토니트릴 ; rr) 8-bromo-7-hydroxy-3- (4-hydroxyphenyl) -1-naphtonitrile;

ss) 8-플루오로-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; ss) 8-fluoro-6- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

tt) 1-클로로-8-플루오로-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-나프톨 ; tt) 1-chloro-8-fluoro-6- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -2-naphthol;

uu) 3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-히드록시-1-나프토니트릴 ; uu) 3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxy-1-naphtonitrile;

vv) 3-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-7-히드록시-1-나프토니트릴.vv) 3- (3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) -7-hydroxy-1-naphtonitrile.

제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 하기 화학식 VI 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는 방법 : The method of any one of claims 1-24, wherein the ERβ selective ligand has the formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 VI][Formula VI]

[식 중 :[In the formula:

X 및 Y 는 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 할로겐, -NO₂, -CN, 탄소수 1 - 6 의 트리플루오로알킬, -OP, 탄소수 1 - 6 의 히드록시알킬, -CO₂H, 또는 히드록실, 벤질옥시, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, 또는 임의로 -OCH₂CH₂NR₁R₂ 로 1- 또는 2-치환될 수 있는 페닐이고 ; X and Y are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, -NO ₂ , -CN, trifluoroalkyl having 1 to 6 carbon atoms, -OP, hydroxyalkyl having 1 to 6 carbon atoms, -CO ₂ H, or hydroxyl, benzyloxy, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, or phenyl, optionally 1- or 2-substituted with -OCH ₂ CH ₂ NR ₁ R ₂ ;

p = 2 - 6 임].p = 2-6.

제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, ERβ 선택적 리간드가 하기 화학식 VII 또는 그의 N-옥시드 ; 또는 하기 화학식 VIII 또는 그의 약학적으로 허 용가능한 염 또는 전구약물 ; 또는 하기 화학식 IX 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 ; 또는 하기 화학식 X 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는 방법 : 25. The method according to any one of claims 1 to 24, wherein the ERβ selective ligand is of formula VII or an N-oxide thereof; Or a formula VIII or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof; Or Formula IX or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof; Or a method having Formula X or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:

[화학식 VII][Formula VII]

[식 중 :[In the formula:

R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로, H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고 ;R ¹ and R ² are each independently H, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, or C ₁ -C ₆ alkoxy;

R⁴ 는 H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, C₂-C₇ 알키닐, C₃-C₇ 시클로알킬, C₁-C₆ 알콕시, -CN, -CHO, 아실, 또는 헤테로아릴이고 ;R ⁴ is H, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, C ₂ -C ₇ alkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, -CN, -CHO , Acyl, or heteroaryl;

단, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 의 각각이 H, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알콕시 인 경우, R¹ 및 R² 중 하나 이상은 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₇ 알케닐, 또는 C₁-C₆ 알콕시이고 ; Provided that at least one of R ¹ and R ² is halogen when each of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, or C ₁ -C ₆ alkoxy , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₇ alkenyl, or C ₁ -C ₆ Alkoxy;

[화학식 VIII][Formula VIII]

[식 중 :[In the formula:

R₁, R₄, R₅, R₆, R₇, R_7', R₈ 및 R₁₁ 은 각각 독립적으로, 수소, C₁-C₆ 알킬, -OR₂O, 할로겐, -CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -SR₂0, NR₂₀R₂₁, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH=CHCN, -NO₂, -CH₂NO₂, -CH₂CH₂NO₂, -CH=CHNO₂ 및 -COR₂₀ 으로부터 선택되고 ; R ₁ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R _{7 '} , R ₈ and R ₁₁ are each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ Alkyl, -OR ₂ O, halogen, -CF ₃ , -CF ₂ CF ₃ , -CH ₂ CF ₃ , -SR ₂ 0, NR ₂₀ R ₂₁ , -CN, -CH ₂ CN, -CH ₂ CH ₂ CN, -CH = CHCN, -NO ₂ , -CH ₂ NO ₂ , -CH ₂ CH ₂ NO ₂ , -CH = CHNO ₂ and -COR ₂₀ ;

n = O 또는 1 이고 ; n = O or 1;

단 : only :

[화학식 IX][Formula IX]

[식 중 :[In the formula:

단, R₁ - R₈ 중 하나 이상은 H 이외의 것임] :Provided that at least one of R ₁ to R ₈ is other than H]:

[화학식 X][Formula X]

[식 중 :[In the formula:

R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇ 은 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 - 6 의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 탄소수 2 - 7 의 알키닐, -CHO, 페닐, 또는 O, N 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고 ; 여기서 R₄, R₅, R₆, 또는 R₇ 의 알킬 또는 알케닐 부분은 임의로 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로 알콕시, -NO₂, 또는 페닐로 치환될 수 있고 ; 여기서 R₄ 또는 R₅ 의 페닐 부분은 임의로 탄소수 1 - 6 의 알킬, 탄소수 2 - 7 의 알케닐, 할로겐, 히드록실, 탄소수 1 - 6 의 알콕시, -CN, -NO₂, 아미노, 탄소수 1 - 6 의 알킬아미노, 알킬기 당 탄소수 1 - 6 의 디알킬아미노, 티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬티오, 탄소수 1 - 6 의 알킬술피닐, 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐, 탄소수 2 - 7 의 알콕시카르보닐, 탄소수 2 - 7 의 알킬카르보닐, 또는 벤조일로 1-, 2- 또는 3-치환될 수 있음].R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , and R ₇ are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, -CN, alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, and carbon atoms 2-7 alkynyl, -CHO, phenyl, or a 5 or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from O, N or S; Wherein the alkyl or alkenyl moiety of R ₄ , R ₅ , R ₆ , or R ₇ may be optionally substituted with hydroxyl, —CN, halogen, trifluoroalkyl, trifluoro alkoxy, —NO ₂ , or phenyl ; Wherein the phenyl moiety of R ₄ or R ₅ is optionally alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkenyl of 2 to 7 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, —CN, —NO ₂ , amino, C 1- 6 alkylamino, dialkylamino having 1 to 6 carbon atoms, thio, alkylthio having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 2 to 7 carbon atoms per alkyl group May be 1-, 2- or 3-substituted with carbonyl, alkylcarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, or benzoyl.

파킨슨병을 가진 것으로 식별된 환자의 파킨슨병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의, 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없는 ERβ 선택적 리간드의 용도.Use of an ERβ selective ligand substantially free of ERβ antagonist activity in the manufacture of a medicament for treating Parkinson's disease in a patient identified as having Parkinson's disease.

파킨슨병을 가지고 파킨슨병의 증후를 가진 것으로 식별된 환자의 상기 질환의 증후를 개선시키기 위한 약물의 제조에서의, 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없는 ERβ 선택적 리간드의 용도.Use of an ERβ selective ligand substantially free of ERβ antagonist activity in the manufacture of a medicament for ameliorating the symptoms of the disease in a patient having Parkinson's disease and identified as having a Parkinson's disease.

다발성 경화증, 우울증, 정신분열병, 뇌졸중, 알츠하이머병 또는 분노로부터 선택되는 인지 질환 및 인지 질환의 증후를 가진 것으로 식별되는 환자의 인지 질환 또는 장애의 증후를 개선시키기 위한 약물의 제조에서의, 실질적으로 ERβ 안타고니스트 활성이 없는 ERβ 선택적 리간드의 용도. ERβ substantially in the manufacture of a drug to ameliorate the symptoms of a cognitive disease or disorder in a patient identified as having symptoms of cognitive disease and cognitive disease selected from multiple sclerosis, depression, schizophrenia, stroke, Alzheimer's disease or anger Use of ERβ selective ligands without antagonist activity.