KR20070070184A - 자궁근종의 치료에 있어서 ｍＴＯＲ 억제제의 용도 - Google Patents

자궁근종의 치료에 있어서 ｍＴＯＲ 억제제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유섬유종의 치료 또는 억제에 있어서 mTOR 억제제의 용도를 제공한다.

Description

자궁근종의 치료에 있어서 ｍＴＯＲ 억제제의 용도{USE OF AN MTOR INHIBITOR IN TREATMENT OF UTERINE LEIOMYOMA}
본 발명은 포유동물에서 자궁근종(uterine leiomyoma) (유섬유종(fibroid))의 치료 또는 억제에 있어서 mTOR 억제제의 용도에 관한 것이다.
FKBP12-라파마이신 관련 단백질(FRAP)로서도 또한 알려진 mTOR은 시토킨-자극 세포 증식, 세포 순환의 G1 위상을 조절하는 몇몇 중요 단백질을 위한 mRNA의 번역(translation), 및 인터루킨-2(IL-2) 유도 전사(transcription)를 포함하는, 다양한 신호 전환 경로에 있에서 중요한 효소이다. mTOR의 억제는 세포 순환의 G1으로부터 S까지의 진행의 억제를 야기한다. 라파마이신 (SirolimusTM 으로서 상업적으로 이용가능함), 즉 Streptomyces hygroscopicus 에 의해 제조된 마크로시클린 트리엔 항생제는 중요한 mTOR 억제제로 밝혀져 있다.
3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)는 라파마이신의 에스테르이다. CCI-779를 포함하는, 라파마이신의 히드록시에스테르의 제조 및 용도는 미국 특허 제 5,362,718 호 및 제 6,277,983 호에 기술되어 있다. CCI-779의 합성의 또다른 위치선택성(regioselective) 방법은 2004년 7월 30일에 출원된 미국 특허출원 제 10/903,062(미국 특허공보 제 US 2005-0033046 A1로서 2005년 2월 10일에 발간됨), 및 그에 대응하는 국제 특허출원 제 PCT/US2004/22860 호(국제 특허공보 제 WO 2005/016935 A3으로서 2005년 2월 24일에 발간됨)에 기술되어 있다. CCI-779는 수많은 종양 세포 유형에 대하여 시험관 내 (in vitro) 및 생체 내 (in vivo)의 활성을 갖는 것으로서 기술되어 왔다. CCI-779는 세포질 단백질 FKBP에 결합하여 복합체를 형성하며, 이는 mTOR을 억제한다. CCI-779는 종양 진행 시간 또는 종양 재발 시간을 지연시킨다고 가정된다. 상기 작용 메카니즘은 세포살상제(cytotoxic agent)보다 세포증식억제제(cytostatic)에 더 통상적이고, sirolimus의 메카니즘과 유사하다.
자궁근종(유섬유종)은 자궁의 자궁근(부드러운 근육층)에서 발생하는 양성 종양이다. 평활근종(leiomyoma)은 여성들의 가장 흔한 고형 골반 종양이며, 백인 여성보다 흑인 여성에서 2-5 배 더 발생하는 경향이 있다. 유섬유종은 생식 연령의 여성의 75% 에서 발생하고, 이러한 여성의 25%가 치료를 구하는 시점에서 증상을 보인다. 증상이 있는 유섬유종을 갖는 여성들은 월경과다증 (menorrhagia), 골반 통증 및 압력으로 고통받고, 불임 또는 다수의 유산과 같은 생식기능장애를 일으키게 된다.
유섬유종을 갖는 환자들의 주요한 치료는 수술 - 종양 제거 및 출산 잠재력의 보존을 위한 자궁근종절제술(myomectomy), 또는 자궁적출술(hysterectomy)의 어느 하나이다. 유섬유종은 자궁적출술에 대한 가장 흔한 징후이며, 미국에서 연간 약 200,000 절차가 수행된다고 보고된다.
따라서, 유섬유종을 치료 및 억제하는 더 효과적인 방법에 대한 당업계의 요 구가 있다.
본 발명은 암컷 포유동물 대상에서 자궁근종(유섬유종)의 치료 또는 억제에 있어서, 또는 자궁근종(유섬유종)의 치료 또는 억제에 유용한 약의 제조에 있어서 mTOR 억제제의 용도를 제공한다. 또다른 면에서, 본 발명은 암컷 포유동물 대상에서 자궁근종의 치료 또는 억제에 있어서, 또는 자궁근종의 치료 또는 억제에 유용한 약의 제조에 있어서 라파마이신의 용도를 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 암컷 포유동물 대상에서 자궁근종의 치료 또는 억제에 있어서, 또는 자궁근종의 치료 또는 억제에 유용한 약의 제조에 있어서 라파마이신 또는 CCI-779의 용도를 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 암컷 포유동물 대상에서 자궁근종의 치료 또는 억제에 유용한, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단위 제형의 mTOR 억제제, 및 어떤 구현예에서는 라파마이신, 라파마이신, 또는 CCI-779를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하나의 개별적인 포유동물에 대한 자궁근종의 치료 코스를 포함하는 약학적 팩을 제공하며, 각각의 팩은 mTOR 억제제의 1 단위, 1 내지 4 단위, 또는 그 이상의 단위, 및 어떤 구현예에서는 단위 제형의 라파마이신, 라파마이신, 또는 CCI-779를 갖는 용기를 포함한다.
본 발명의 다른 면들과 이점들은 본 발명의 하기의 자세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 자궁근종(유섬유종)의 치료 또는 억제에 있어서, 또는 자궁근종(유섬유종)의 치료 또는 억제에 유용한 약의 제조에 있어서 mTOR 억제제의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 라파마이신의 유효량은 유섬유종을 치료 또는 억제하는 방법에 있어서 유용하다. 또다른 구현예에서, CCI-779(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르)의 유효량은 유섬유종을 치료 또는 억제하는 방법에 있어서 유용하다. 유섬유종의 치료 또는 억제에 있어서 본 발명 방법에서 유용한 다른 화합물은 라파마이신, 예로서 라파마이신의 에스테르(42-에스테르를 포함), 에테르(42-에테르를 포함), 옥심, 히드라존, 및 히드록실아민의 유효량을 포함한다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신(CerticanTM (everolimus))의 유효량을 사용하여 유섬유종을 치료 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, FK-506이 유섬유종의 치료 또는 억제 방법에 유용하다. 또다른 구현예에서, AP23573이 유섬유종의 치료 또는 억제 방법에 유용하다.
본 명세서에서, 유섬유종이라는 용어는 상기에서 설명된 바와 같이 자궁근종과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서, mTOR 억제제라는 용어는 세포 순환 G1으로부터 S까지의 진행을 차단하여 세포 복제를 억제하는 화합물 또는 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 상기 용어는 중성 세고리 화합물 라파마이신(sirolimus) 및 예로서, 라파마이신 유도체, 라파마이신 유사물, mTOR 활성을 억제하는 다른 마크롤라이드(macrolide) 화합물 및 "라파마이신" 용어의 하기 정의 내에 포함되는 모든 화합물을 포함하는 다른 라파마이신 화합물을 포함한다.
이것들은 "라파마이신"에 구조적 유사성을 갖는 화합물, 예로서 치료상 이점을 증진시키도록 변경된 유사 마크로고리 구조를 갖는 화합물을 포함한다. 또한, 상기 용어는 예로서 미국 특허 제 5,362,718호에 개시된 바와 같이 라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-일릴옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-일릴옥시-32(S)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(CCI-779), 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, ABT578, 또는 예로서 국제 특허 공보 제 WO 99/15530호에 개시된 바와 같이 40-(테트라졸릴)-라파마이신, 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신, 또는 예로서 국제 특허 공보 제 WO 98/02441호 및 제 WO 01/14387호에 개시된 바와 같이 라파마이신 유사체, 즉 AP23573을 포함한다.
또한, FK-506이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 라파마이신이란 용어는 하기에 보여지는 바와 같이 염기성 라파마이신 핵을 포함하는 면역억제 화합물의 부류라고 정의된다.
Figure 112007031333059-PCT00001
본 발명의 라파마이신은 라파마이신 핵의 유도체로서 화학적 또는 생물학적으로 변경되지만, 면역억제 성질을 여전히 보유하는 화합물을 포함한다. 따라서, 라파 마이신이라는 용어는 라파마이신 핵의 작용기가 예를 들어 환원 또는 산화를 통해 변경된 라파마이신 뿐만 아니라, 라파마이신, 및 라파마이신의 에스테르, 에테르, 카바메이트, 옥심, 히드라존, 및 히드록실아민을 포함한다. 또한, 라파마이신이란 용어는 라파마이신의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또한, 라파마이신이란 용어는 본 명세서에 참조로서 모두 포함되는 하기 특허에서 설명된 바와 같이 라파마이신의 42- 및/또는 31-에스테르 및 에테르를 포함한다: 알킬 에스테르 (미국 특허 제 4,316,885호); 아미노알킬 에스테르 (미국 특허 제 4,650,803호); 플루오르화 에스테르 (미국 특허 제 5,100,883호); 아미드 에스테르 (미국 특허 제 5,118,677호); 카바메이트 에스테르 (미국 특허 제 5,118, 678호); 실릴 에스테르 (미국 특허 제 5,120,842호); 아미노디에스테르 (미국 특허 제 5,162,333호); 술포네이트 및 술페이트 에스테르 (미국 특허 제 5,177,203호); 에스테르 (미국 특허 제 5,221,670호); 알콕시에스테르 (미국 특허 제 5,233,036호); O-아릴, -알킬, -알케닐, 및 -알키닐 에테르 (미국 특허 제 5,258,389호); 카보네이트 에스테르 (미국 특허 제 5,260,300호); 아릴카보닐 및 알콕시카보닐 카바메이트 (미국 특허 제 5,262,423호); 카바메이트 (미국 특허 제 5,302,584호); 히드록시에스테르 (미국 특허 제 5,362,718호); 힌더드(hindered) 에스테르 (미국 특허 제 5,385,908호); 헤테로시클릭 에스테르 (미국 특허 제 5,385,909호); 젬(gem)-이치환 에스테르 (미국 특허 제 5,385,910호); 아미노 알카노익 에스테르 (미국 특허 제 5,389,639호); 포스포릴카바메이트 에스테르 (미국 특허 제 5,391,730호); 카바메이트 에스테르 (미국 특허 제 5,411,967호); 카바메이트 에스테르 (미국 특허 제 5,434,260호); 아미디노 카바메이트 에스테르 (미국 특허 제 5,463,048호); 카바메이트 에스테르 (미국 특허 제 5,480,988호); 카바메이트 에스테르 (미국 특허 제 5,480,989호); 카바메이트 에스테르 (미국 특허 제 5,489,680호); 힌더드 N-옥시드 에스테르 (미국 특허 제 5,491,231호); 비오틴(biotin) 에스테르 (미국 특허 제 5,504,091호); O-알킬 에테르 (미국 특허 제 5,665,772호); 및 라파마이신의 PEG 에스테르 (미국 특허 제 5,780,462호). 상기 에스테르 및 에테르의 제조는 상기에 나열된 특허에 개시되어 있다.
라파마이신이라는 용어의 정의에는 본 명세서에 참조로서 포함되는 미국 특허 제 5,256,790호에 개시되어 있는 라파마이신의 27-에스테르 및 에테르가 포함된다. 또한, 상응하는 알콜로 환원되고, 이어서 상응하는 에스테르 또는 에테르로 전환되는 C-27 케톤 라파마이신이 개시되어 있다. 상기 에스테르 및 에테르의 제조는 상기에 나열된 특허에 개시되어 있다. 또한, 라파마이신의 옥심, 히드라존, 및 히드록실아민이 포함되며, 이는 본 명세서에 참조로서 포함되는 미국 특허 제 5,373,014호, 제 5,378,836호, 제 5,023,264호 및 제 5,563,145호에 개시되어 있다. 상기 옥심, 히드라존, 및 히드록실아민의 제조는 상기에 나열된 특허에 개시되어 있다. 42-옥소라파마이신의 제조는 본 명세서에 참조로서 포함되는 제 5,023,263호에 개시되어 있다.
본 명세서에서, CCI -779라는 용어는 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르를 의미하며, 그의 프로드럭(prodrug), 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 유사물을 포함한다.
본 명세서에서, 치료라는 용어는 유섬유종(자궁근종)을 갖는 포유동물에게 유섬유종의 성장을 억제, 유섬유종을 근절, 또는 유섬유종을 완화하는 목적을 위한 화합물 또는 조성물의 유효량을 제공하여 상기 포유동물을 치료하는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 억제라는 용어는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 포유동물에 제공하여 상기 질환을 갖고 있거나 또는 발병하기 용이한 포유동물에서 유섬유종의 개시 또는 진행을 지연시키거나 또는 예방하는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 제공이란 용어는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하거나 또는 mTOR 억제제의 프로드럭, 유도체, 약학적 염, 또는 유사물을 투여하여, 신체 내의 화합물 또는 조성물의 목적량을 수득하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 용어는 단수 형태로든 복수 형태로든 사용되든지 간에, 기타 표시가 없다면 단수 및 복수 형태 모두를 포함한다.
본 명세서에서, 포함하다(include)라는 용어는 상기 대상이 다른 아이템에 개방되어 있다는 것, 즉 개방된 부류를 나타낸다.
본 명세서에서, 포함하다(comprise)라는 용어는 상기 대상이 다른 아이템에 개방되어 있다는 것, 즉 개방된 부류를 나타낸다.
본 명세서에서, 함유하다(contain)라는 용어는 상기 대상이 다른 아이템에 개방되어 있다는 것, 즉 개방된 부류를 나타낸다.
본 명세서에서, 구성하다(consists of)라는 용어는 상기 대상이 다른 아이템에 배타적인 것, 즉 폐쇄된 부류를 나타낸다.
여기서 사용되는 모든 기타 용어는 본원 명세서 내에서 명백하거나 또는 함축적으로 정의될 것이고, 이어서 필요하다면, 관련 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의한 해석에 따라 정의될 것이다.
조성물/포뮬레이션:
본 발명에 유용한 조성물은 여기에 설명된 바와 같이 활성 화합물(예로서, mTOR 억제제)을 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 화합물은 CCI-779(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르)(미국 특허 제 5,362,718호)이다. CCI-779의 제조는 본 명세서에 참조로서 포함되는 미국 특허 제 5,362,718호에 개시되어 있다. CCI-779의 위치선택성 제조는 미국 특허 제 6,277,983호에 기술되어 있다. CCI-779 합성을 위한 또다른 위치선택성 방법은 2004년 7월 30일에 출원된 미국 특허출원 제 10/903,062호 및 그에 대응하는 2004년 7월 15일에 출원된 국제 특허출원 PCT/US2004/22860에 기술되어 있다. 라파마이신은 SirolimusTM 으로서 상업적으로 유용하다.
또다른 구현예에서, 상기 화합물은 AP23573이다. 또다른 구현예에서, 상기 화합물은 CerticanTM (everolimus)이다. 본 발명의 방법에 유용한 기타 화합물, 조성물, 및 약학적 팩은 라파마이신, 예로서 라파마이신, 라파마이신의 에스테르(42-에스테르를 포함), 에테르(42-에테르를 포함), 옥심, 히드라존, 및 히드록실아민을 포함한다. 또다른 구현예에서, 라파마이신은 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신(everolimus, Novartis, 미국 특허 제 5,665,772호, 본 명세서에 참조로서 포함됨)이다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 여기서 설명된 바와 같이 본 발명에 유용한 기타 화합물을 함유한다.
또다른 구현예에서, 상기 화합물은 FK-506이다.
조성물의 투여는 경구, 정맥주사, 호흡기(예로서, 비강 또는 내부기관지), 비경구, 내복막, 피부(상피 및 점막 조직을 포함하는 신체의 외면 및 체관의 내면에 걸친 모든 투여를 포함), 및 질(vaginal)(자궁내부 투여를 포함)일 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물의 경구 투여량은 10 mg/주 내지 250 mg/주, 약 20 mg/주 내지 약 150 mg/주, 약 25 mg/주 내지 약 100 mg/주, 또는 약 30 mg/주 내지 약 75 mg/주가 되도록 고안된다. 라파마이신에 대해, 고안된 경구 투여량은 0.1 mg/일 내지 25 mg/일 사이일 것이다. 정맥주사 투여량은 경구 투여량보다 5 내지 10배 적다고 일반적으로 예측된다. 정확한 투여량은 치료될 개개의 대상과 함께 경험에 기초하여 투여 내과의에 의해 결정될 것이다.
하나의 구현예에서, 약학적 조성물은 예로서 정제, 캡슐, 또는 사전에 채워진 물약병 또는 주사기와 같은 단위 제형으로 존재한다. 상기 형태에서, 조성물은 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위량으로 나눠지고; 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들어 패킷화된 분말, 물약병, 앰플, 사전에 채워진 주사기 또는 액체를 함유하는 봉지(sachet)일 수 있다. 예를 들어, 단위 제형은 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 임의의 상기 조성물의 적정한 수개일 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 경구 포뮬레이션은 임의의 통상적으로 사용되는 형태를 포함할 수 있으며, 이는 정제, 캡슐, 구강 형태, 트로키(troche), 마름모꼴 정제(lozenge) 및 경구 액체, 현탁액 또는 용액을 포함한다. 캡슐은 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예로서 약학적으로 허용가능한 전분(예로서, 옥수수, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분), 설탕, 인공 감미료, 결정질 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 분말화된 셀룰로오스, 밀가루(flour), 젤라틴(gelatin), 고무 등과 활성 화합물(들)의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 포뮬레이션은 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건조 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕괴제(disintegrant), 표면 개질제(계면활성제를 포함), 현탁화 또는 안정제를 이용할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석(talc), 나트륨 라우렐(laurel) 술페이트, 미세결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산(alginic acid), 아카시아 고무, 젠탄 고무(xantham gum), 구연산나트륨, 규산염 착물, 칼슘 카보네이트, 글리신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨(sorbitol), 디칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 락토오스, 카올린(kaolin), 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말화된 설탕을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머(poloxamer) 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드 실리콘 이산화물, 포스페이트, 도데실나트륨 술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 여기서 경구 포뮬레이션은 지연 또는 시간 해제 포뮬레이션을 이용하여 활성 화합물(들)의 흡수를 변경시킬 수 있다. 또한, 경구 포뮬레이션은 물 또는 과일 쥬스에서 활성 화합물의 투여를 포함할 수 있으며, 이는 필요시되는 적절한 가용화제 또는 유화제를 포함한다. CCI-779에 대한 바람직한 경구 포뮬레이션은 미국 특허출원 공보 제 US 2004-0077677 A1호(또한 미국 특허출원 제 10/663,506호)에 개시되어 있다. 라파마이신에 대한 바람직한 고체 경구 포뮬레이션은 미국 특허 제 5,989,591호에 개시되어 있으며, 라파마이신에 대한 바람직한 경구 액체 포뮬레이션은 제 5,536,729호에 개시되어 있다.
어떤 경우에는 에어로졸(aerosol)의 형태로 기도(airway)로 직접 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 화합물은 비경구적으로 또는 내복막으로 투여될 수 있다. 자유 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서의 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일(oil) 중 혼합물에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 상기 제조는 방부제를 포함하여 미생물의 성장을 방지한다.
주입가능 용도에 적합한 약학적 형태는 살균한 수용액 또는 분산액 및 살균한 주입가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 살균한 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 살균되어야 하고, 용이한 주사능력이 존재하는 범위에서 유동적이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정되어야 하고, 박테리아 및 균류(fungi)와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예로서, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물, 및 식물 기름을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 하나의 구현예에서, CCI-779를 위해 주입가능한 포뮬레이션은 본 명세서에 참조로서 포함되는 미국 특허공보 제 US 2004-0167152호 (또한, 미국특허출원 제 10/626,943호)에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 유용한 주입가능 포뮬레이션은 상기에서 설명한 바와 같이 비경구적으로 허용가능한 용매 및 항산화제를 함유하는 공용매(cosolvent) 농축액에서의 화합물 및, 본 발명에 유용한 화합물, 비경구적으로 허용가능한 공용매, 항산화제, 희석용매, 및 계면활성제를 함유하는 비경구 포뮬레이션을 제공한다. 본 발명에 유용한 임의로 주어진 포뮬레이션은 성분 각 부류의 복수 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비경구적으로 허용가능한 용매는 비알콜성 용매, 알콜성 용매, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
적합한 비알콜성 용매의 예는 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물을 예로서 포함한다. 알콜성 용매는 포뮬레이션의 알콜성 용매 성분으로서 하나 이상의 알콜을 포함할 수 있다. 본 발명의 포뮬레이션에 유용한 용매의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 1000, 또는 이의 혼합물을 제한 없이 포함한다. 산화 및 락톤 분열을 통한 분해가 상기 공용매에 대해 더 낮은 범위까지 발생하기 때문에, 상기 공용매가 특히 바람직하다. 또한, 에탄올 및 프로필렌 글리콜은 결합하여 덜 가연성인 생성물을 생성할수 있으나, 혼합물 중 에탄올의 양이 많을수록 화학적 안정성이 더 양호하게 나타내는 것이 일반적이다. 상기 혼합물 중 30 내지 100% v/v 에탄올의 농도가 바람직하다.
또다른 구현예에서, 비경구적으로 허용가능한 알콜성 용매 중 본 발명에 유용한 화합물의 안정성은 포뮬레이션에 항산화제를 첨가함으로써 증강된다. 허용가능한 항산화제는 시트르산, d,1-α-토코페롤, BHA, BHT, 모노티오글리세롤, 아스코르브산, 프로필 갈레이트, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 상기 구현예에 유용한 비경구적 포뮬레이션은 공용매 농축액 중 0.001% 내지 1% w/v, 또는 0.01% 내지 0.5% w/v 범위의 농도로 항산화제 성분(들)을 포함할 것이나, 더 낮거나 더 높은 농도가 바람직할 수도 있다. 하나의 구현예에서, 항산화제 중 d,1-α-토코페롤이 특히 바람직하며, 공용매 농축액 중 0.01 내지 0.1% w/v의 농도, 바람직하게는 0.075% w/v의 농도에서 사용된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 포뮬레이션의 항산화제 성분은 또한 킬레이트 활성을 나타낸다. 상기 킬레이트제의 예는 시트르산, 아세트산, 및 아스코르브산 (이는 본 포뮬레이션에서 전형적인 항산화제 및 킬레이트제 모두로서 작용할 수 있다)을 예로서 포함한다. 또다른 킬레이트제는 본 발명에 유용한 화합물의 안정성을 증진시킬 수 있는 용액, 예로서 에틸렌 디아민 테트라 아세트산(EDTA), 그의 염, 또는 글리신과 같은 아미노산에서 금속 이온을 결합할 수 있는 상기 물질을 포함한다. 어떤 구현예에서는, 킬레이트 활성을 갖는 성분이 단독의 항산화제 성분으로서 본 발명의 포뮬레이션에 포함된다. 통상적으로, 상기 금속-결합 성분이 킬레이트제로서 작용하는 경우, 여기에 제공된 항산화제 성분에 대한 농도 범위의 하한에서 사용된다. 농도가 높을수록 덜 안정한 용액을 야기하므로, 생성물을 액체 형태에서 장기간 저장하는 것은 덜 바람직하다. 또한, 상기 킬레이트제는 본 발명의 항산화제 성분의 부분으로서 다른 항산화제와 결합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 허용가능한 포뮬레이션은 시트르산 및 d,1-α-토코페롤 모두를 함유할 수 있다. 선택된 항산화제(들)에 대한 최적 농도는 여기서 제공된 정보에 기초하여, 당업계에서 통상의 기술을 가진 자가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명에 유용한 비경구적 포뮬레이션의 어떤 구현예에서, 계면활성제는 포뮬레이션 성분의 침전을 방지하기 위해 희석액에서 사용된다. 비경구적으로 허용가능한 계면활성제는 당업계에서 통상의 기술을 가진 자가 용이하게 선택할 수 있으며, 하기를 포함한다: 레시틴과 임의로 결합되는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 담즙산염(타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 콜레이트, 디옥시콜레이트 등). 대안적으로는, 에톡시화 식물성 기름, 예로서 페그 피마자유(pegylated castor oil)(예로서, 명칭 크레모포르 EL, BASF 하에서 판매되는 PEG-35 피마자유), 비타민 E 토코페롤 프로필렌 글리콜 숙시네이트(비타민 E TGPS), 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 폴리소르베이트 20 또는 60과 같은 폴리소르베이트 과(family)의 다른 요소들뿐만 아니라, 계면활성제로서 희석제에서 사용될 수 있다. 희석제의 다른 성분은 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 1000, 또는 상기 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 기타 비경구적으로 허용가능한 설탕의 하나 이상을 함유하는 혼합물, 폴리올 및 전해질(electrolyte)을 포함할 수 있다. 계면 활성제는 상기 희석액 중 2 내지 100% w/v, 5 내지 80% w/v, 10 내지 75% w/v, 15 내지 60% w/v, 5% w/v, 또는 10% w/v를 포함할 것으로 예상된다.
본 발명에 유용한 비경구적 포뮬레이션은 단일 용액으로서 제조될 수 있거나, 또는 본 발명에 유용한 화합물, 알콜성 용매 및 항산화제를 포함하는 공용매 농충액으로서 제조될 수 있으며, 이는 희석용 용매 및 적합한 계면활성제를 포함하는 희석제와 이어서 결합된다. 사용에 앞서, 상기 공용매 농축액은 희석용 용매 및 계면활성제를 포함하는 희석제와 혼합된다. 하나의 구현예에서, 본 발명에 유용한 화합물은 본 발명에 따른 공용매 농축액으로서 제조되며, 0.05 ㎎/㎖로부터, 2.5 ㎎/㎖로부터, 5 ㎎/㎖로부터, 10 ㎎/㎖로부터, 또는 25 ㎎/㎖로부터 약 50 ㎎/㎖ 까지의 화합물 농도를 갖는다. 농축액은 약 25 ㎎/㎖ 까지의 희석제와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 비경구적 포뮬레이션에서 본 발명에 유용한 화합물의 농도는 약 2.5 내지 10 ㎎/㎖ 일 수 있다. 또한, 본 발명은 공용매 농축액에서 본 발명에 유용한 화합물을 더 낮은 농도로 갖는 포뮬레이션의 용도를 커버하며, 농축액의 1부가 1부 초과의 희석제와 혼합된, 예로서 농축액:희석제의 비율이 약 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 또는 1:9 v/v 등인 포뮬레이션 내지 가장 낮은 검출 수준까지 저하된 화합물 농도를 갖는 비경구적 포뮬레이션이다.
또다른 구현예에서, 항산화제는 포뮬레이션의 약 0.0005 내지 0.5% w/v를 포함할 수 있다. 계면 활성제는 예를 들어 포뮬레이션의 약 0.5% 내지 약 10% w/v를 포함할 수 있다. 알콜성 용매는 예를 들어 포뮬레이션의 약 10% 내지 약 90%일 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 유용한 비경구적 포뮬레이션은 직접적인 주사에 의해 또는 정맥주입을 위한 살균한 주입액의 첨가에 의해 투여에 적합한 제형을 제조하는데 사용될 수 있다.
경피성 투여는 활성 화합물 및 활성 화합물에 비활성인 담체를 함유하는 경피성 패치의 사용을 통해 달성될 수 있고, 피부에 비독성이며, 피부를 통해 혈류 내로 전신(systemic) 흡수를 위해 작용제를 운반하게 한다. 상기 투여는 본 발명에 유용한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 로션, 크림, 발포체(foam), 패치(patch), 현탁액, 용액 및 좌약(직장 및 질)에서 실시될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 풀, 겔 및 폐색장치와 같은 임의의 수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 점성 액체 또는 수-중-유 또는 유-중-수 형태 중 어느 하나의 반고체 유제(emulsion)일 수 있다. 풀은 활성성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에서 혈류 내로 분산된 흡수 분말로 구성된다 (예로서, 담체를 갖거나 또는 갖고 있지 않고, 활성 화합물을 함유하는 저장기를 커버하는 반투과성 막 또는 활성화합물을 함유하는 매트릭스와 같은, 혈류 내로 활성 화합물을 함유하는 저장기를 커버하는 반투과성막). 기타 폐색장치는 문서에 공지되어 있으며, 당업계의 기술을 가진 자가 용이하게 이용가능하다.
좌약 포뮬레이션은 좌약 용융점을 변경시키기 위한 왁스 및 글리세린을 첨가하거나 또는 첨가하지 않고, 코코아 버터를 포함하는 전통적인 물질로 만들어질 수 있다. 또한, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 좌약 염기가 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 조성물은 통상적인 좌약, 크림, 겔, 환(ring) 또는 코팅된 자궁내피임기구(IUD)의 형태로 질적으로 운반된다.
약학적 팩/키트(kit):
본 발명은 단위 제형으로 1, 1 내지 4, 또는 그 이상의 단위(들)의 mTOR 억제제(예로서, CCI-779)를 갖는 하나 이상의 용기(들)를 포함하는 하나의 개별적인 포유동물에 대한 자궁근종의 치료 코스를 함유하는 생성물 또는 약학적 팩을 포함한다.
또다른 구현예에서, 약학적 팩은 단위 제형으로 라파마이신의 단위를 갖는 용기를 포함하는 하나의 개별적인 포유동물에 대한 자궁근종의 치료 코스를 함유한다. 또다른 구현예에서, 상기 라파마이신은 라파마이신, 라파마이신의 에스테르(42-에스테르 포함), 에테르(42-에테르 포함), 옥심, 히드라존, 또는 히드록실아민이다. 또다른 구현예에서, 상기 라파마이신은 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신이다.
또다른 구현예에서, 상기 라파마이신은 CCI-779이고, 상기 팩은 1, 1 내지 4, 또는 그 이상의 단위(들)의 CCI-779를 포함하는 하나 이상의 용기(들)를 함유한다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물은 투여에 대한 준비 형태로 팩 내에 존재한다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 임의적으로 투여를 위한 최종 용액을 제조하는데 필요한 희석제와 함께 팩에서 농축된 형태로 존재한다. 또다른 구현예에서, 생성물은 고체 형태로, 및 임의적으로 본 발명에 유용한 화합물에 대해 적합한 용매 또는 담체를 갖는 분리된 용기에서 본 발명에 유용한 화합물을 포함한다.
또다른 구현예에서, 상기 팩/키트는 다른 성분, 예로서 생성물, 다른 용기들, 주사기, 바늘 등의 희석, 혼합 및/또는 투여를 위한 지시를 포함한다. 기타 상기 팩/키트 성분은 당업계의 기술을 가진 자에게 용이하게 명백할 것이다.
하기의 실시예는 본 발명의 예이나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 1: Eker 래트(rat)에서 유섬유종의 치료 효율성의 생체내(in vivo) 테스트
A. 배경기술:
Eker 래트는 자궁근종에 대해 잘 특징지워진 모델 계이다 [Walker, et al., Genes, Chromosomes , and Cancer , 38:349-356 (2003); Houston, et al., Cancer Research, 63:1221-1227 (2003); 및 Walker, C.L., Journal of the Society for Gynecologic Investigation , 7(4), 249-256 (2000)]. 약 65%의 동정 암컷 Eker 래트는 자연적으로 Tsc -2 유전자의 돌연변이 결과로서 12-16 개월 정도 자궁근종을 발달시킨다.
B. 방법:
12-16 개월 된 Eker 래트는 본 발명에서 유용한 화합물로 치료되고, 통상적인 기술 및 방법(예로서, 초음파 또는 복강경검사(laparascopy))을 거쳐 종양 퇴보를 위해 평가된다. 연구 동물로부터 수득된 RNA/단백질이 수득되고, 화합물 효율성의 메카니즘(들)의 특징부여를 위해 시험관 내에서(in vitro) 사용된다.
C. 결과:
테스트된 mTOR 억제제, 예로서 CCI-779는 약 10-250 ㎎/주 (경구) 또는 약 2-50 ㎎/주 (정맥주사)의 투여량 범위에서 자궁근종(유섬유종)의 치료에서 효과적이라고 예상된다. 테스트된 라파마이신은 0.1 ㎎/일 내지 25 ㎎/일 사이의 고안된 경구 양에서 효과적이라고 예상된다.
실시예 2: 기니피그(Guinea pig)에서 유섬유종의 치료 효율성의 생체내 테스트
A. 배경기술:
기니피그는 나이가 듦에 따라 자연적으로 유섬유종을 발달시킨다. 상기 과정은 에스트라디올(estradiol), 모두 트랜스인 레티노산(retinoic acid) 및 트로글리타존(troglitazone)의 투여에 의해 촉진될 수 있다 [Tsibris, et al., J. Soc . Gynecol. Invest ., 5(suppll):180 (abstract)(1998); Tsibris, et al., Cancer Res., 59:5737 (1999); 및 미국 특허 제 6,218,594 Bl호].
B. 방법:
유섬유종은 기니피그를 에스트라디올, 모두 트랜스인 레티노산 및 트로글리타존으로 처리함으로써 유발된다. 이어서 기니피그는 본 발명에서 유용한 화합물로 치료되고, 통상적인 기술 및 방법(예로서, 초음파 또는 복강경검사)을 거쳐 종양 퇴보를 위해 평가된다. 연구 동물로부터 수득된 RNA/단백질이 수득되고, 화합물 효율성의 메카니즘(들)의 특징부여를 위해 시험관 내에서 사용된다.
C. 결과:
테스트된 mTOR 억제제, 예로서 CCI-779는 약 10-250 ㎎/주 (경구) 또는 약 2-50 ㎎/주 (정맥주사)의 투여량 범위에서 자궁근종(유섬유종)의 치료에서 효과적이라고 예상된다. 테스트된 라파마이신은 0.1 ㎎/일 내지 25 ㎎/일 사이의 고안된 경구 양에서 효과적이라고 예상된다.
실시예 3: Eker 래트에서 유섬유종의 억제 효율성의 생체내 테스트
A. 배경기술:
Eker 래트는 자궁근종에 대해 잘 특징지워진 모델 계이다 [Walker, et al., Genes, Chromosomes , and Cancer , 38:349-356 (2003); Houston, et al., Cancer Research, 63:1221-1227 (2003); 및 Walker, C.L., Journal of the Society for Gynecologic Investigation , 7(4), 249-256 (2000)]. 약 65%의 동정 암컷 Eker 래트는 자연적으로 Tsc -2 유전자의 돌연변이 결과로서 12-16 개월 정도 자궁근종을 발달시킨다.
B. 방법:
약 9 개월 된 Eker 래트는 본 발명에서 유용한 화합물로 치료되고, 부형약 처리된(vehicle-treated) 래트가 종양을 발달시키는 하기의 시간까지(약 12-16 개월) 부형약 처리된 조절군과 비교하여 종양 억제에 대해 평가된다. 종양 성장은 통상적인 기술 및 방법(예로서, 초음파 또는 복강경검사)을 거쳐 모니터링된다. 연구 동물로부터 수득된 RNA/단백질이 수득되고, 화합물 효율성의 특징부여를 위해 사용된다.
C. 결과:
테스트된 mTOR 억제제, 예로서 CCI-779는 약 10-250 ㎎/주 (경구) 또는 약 2-50 ㎎/주 (정맥주사)의 투여량 범위에서 자궁근종(유섬유종)의 치료에서 효과적이라고 예상된다. 테스트된 라파마이신은 0.1 ㎎/일 내지 25 ㎎/일 사이의 고안된 경구 양에서 효과적이라고 예상된다.
실시예 4: 기니피그에서 유섬유종의 치료 효율성의 생체내 테스트
A. 배경기술:
기니피그는 나이가 듦에 따라 자연적으로 유섬유종을 발달시킨다. 상기 과정은 에스트라디올(estradiol), 모두 트랜스인 레티노산(retinoic acid) 및 트로 글리타존(troglitazone)의 투여에 의해 촉진될 수 있다 [Tsibris, et al., J. Soc . Gynecol. Invest ., 5(suppll):180 (abstract)(1998); Tsibris, et al., Cancer Res., 59:5737 (1999); 및 미국 특허 제 6,218,594 Bl호].
B. 방법:
유섬유종이 없는 건강한 기니피그는 본 발명에서 유용한 화합물로 치료되고, 통상적인 기술 및 방법(예로서, 초음파 또는 복강경검사)을 거쳐 종양 퇴보를 위해 평가된다. 이어서 기니피그를 에스트라디올, 모두 트랜스인 레티노산 및 트로글리타존으로 처리시키고, 본 발명에서 유용한 화합물로 사전 처리되지 않은 기니피그와 비교한다. 연구 동물로부터 수득된 RNA/단백질이 수득되고, 화합물 효율성의 메카니즘(들)의 특징부여를 위해 시험관 내에서 사용된다.
C. 결과:
테스트된 mTOR 억제제, 예로서 CCI-779는 약 10-250 ㎎/주 (경구) 또는 약 2-50 ㎎/주 (정맥주사)의 투여량 범위에서 자궁근종(유섬유종)의 치료에서 효과적이라고 예상된다. 테스트된 라파마이신은 0.1 ㎎/일 내지 25 ㎎/일 사이의 고안된 경구 양에서 효과적이라고 예상된다.
여기서 확인된 모든 문서는 본 명세서에 참조로서 포함된다. 당업계에서 기술을 가진 자는 여기서 설명된 구체적 구현예에서 설명되는 조건 및 기술의 소량 변경은 본 발명에서 벗어나지 않고 변경될 수 있음을 인식하게 될 것이다. 상기 소량 변경 및 변형은 하기 청구항에 의해 한정되는 것과 같이 본 발명의 범위 내에 있다.

Claims (23)

  1. 포유동물에서 자궁근종(uterine leiomyoma)의 치료 또는 억제에 유용한 약의 제조에 있어서 mTOR 억제제의 용도.
  2. 포유동물에서 자궁근종의 치료 또는 억제에 유용한 약의 제조에 있어서 라파마이신(rapamycin)의 용도.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 라파마이신이 라파마이신인 용도.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 라파마이신이 라파마이신의 에스테르, 에테르, 옥심, 카바메이트, 히드라존, 또는 히드록실아민인 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 라파마이신이 라파마이신의 42-에스테르 또는 42-에테르인 용도.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 라파마이신이 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 용도.
  7. 포유동물에서 자궁근종의 치료 또는 억제에 유용한 약의 제조에 있어서 3-히 드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)의 용도.
  8. 포유동물에서 자궁근종의 치료 또는 억제에 유용한 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 담체(carrier)와 함께 단위 제형(unit dosage form)의 mTOR 억제제를 포함하는 조성물.
  9. 포유동물에서 자궁근종의 치료 또는 억제에 유용한 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단위 제형의 라파마이신을 포함하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 라파마이신이 라파마이신인 약학적 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 라파마이신이 라파마이신의 에스테르, 에테르, 카바메이트, 옥심, 히드라존, 또는 히드록실아민인 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 라파마이신이 라파마이신의 42-에스테르 또는 42-에테르인 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 라파마이신이 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 약학적 조성물.
  14. 포유동물에서 자궁근종의 치료 또는 억제에 유용한 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단위 제형의 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)를 포함하는 조성물.
  15. 하나의 개별적인 포유동물에 대한 자궁근종의 치료 코스를 함유하는 약학적 팩으로서, 단위 제형의 mTOR 억제제 단위를 갖는 용기를 포함하는 팩.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 팩이 mTOR 억제제의 1 내지 4 단위를 함유하는 약학적 팩.
  17. 하나의 개별적인 포유동물에 대한 자궁근종의 치료 코스를 함유하는 약학적 팩으로서, 단위 제형의 라파마이신 단위를 갖는 용기를 포함하는 팩.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 라파마이신이 라파마이신인 약학적 팩.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 라파마이신이 라파마이신의 에스테르, 에테르, 카바메이트, 옥심, 히드라존, 또는 히드록실아민인 약학적 팩.
  20. 제 19 항에 있어서, 라파마이신이 라파마이신의 42-에스테르 또는 42-에테르 인 약학적 팩.
  21. 제 20 항에 있어서, 라파마이신이 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 약학적 팩.
  22. 하나의 개별적인 포유동물에 대한 자궁근종의 치료 코스를 함유하는 약학적 팩으로서, 단위 제형에서 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)의 단위를 갖는 용기를 포함하는 팩.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 팩이 CCI-779의 1 내지 4 단위를 함유하는 약학적 팩.
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