KR20070058381A - 염증성 질환 치료용 페녹시알킬카르복실 산 유도체 - Google Patents

Abstract

간질성 방광염, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 및 다른 염증성 증상을 처리하는 방법으로, 이의 치료가 필요한 환자에게 화합물 1, 이의 대사 산물 2 및 이의 약학적 허용염 또는 전구 약물로부터 선택된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

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Description

염증성 질환 치료용 페녹시알킬카르복실 산 유도체 {PHENOXYALKYCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES}

본 발명은 간질성 방광염 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염 및 염증을 동반하는 다른 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 간질성 방광염 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염 및 염증을 동반하는 다른 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

간질성 방광염 (IC)은 방광 벽의 만성 염증 또는 과민증으로서, 미국에서 700,000 만 명 (약 90%가 여성)이 이 병을 앓고 있는 것으로 추산되고 있다. 간질성 방광염(IC) 의 초기 증상은 요로 절박증 (요로 절박증), 빈뇨, 및 빈번한 골반과 회음부의 심각한 통증이다. 다른 방광 질환, 예를 들어, 요로 감염 (UTI), 요도염, 요도 증후군, 방광 삼각염, 전립선염, 배뇨장애, 및 야간빈뇨와 IC의 증상이 유사하기 때문에, 상기 질환을 진단하는데 어려움이 있다. 다른 유사 방광 질환을 배제하고 방광 벽을 방광경으로 검사하여 작은 점상 출혈 또는 더 큰 헌너 궤양 (Hunner's Ulcers)을 위시한 IC의 특징적인 징후를 발견한 후, 통상 IC로 진단한다.

IC에서의 경벽성 (transmura) 염증에 대한 병인 및 병원론 (pathogenesis)은 명확하지 않다. 진단은 배타적이고 처방은 통상 경험적이다. IC의 증상은 방광 이행상피 (urothelium)를 덮어 보호하는 뮤신 층의 점액 다당류 (GAG) 성분이 결함됨으로써 일어난다. 이러한 층이 결핍됨으로써 IC를 야기하는 것으로 판단된다.

이러한 GAG 가설은 소듐 펜토산 (pentosan) 폴리설페이트 및 헤파린이나 하이알루론 산과 같은 점액 다당류 “대체물”을 방광내 투여함으로써 간질성 방광염을 치료하는 근거가 되고 있다. 소변 내의 자극 물질이 이행상피를 통해 유출되어, 염증, 조직 자극 및 손상, 비만세포 (mast cell) 탈과립화 (degranulation) 및 감각 신경 탈분극화를 야기하면서, 결국 요로 절박증, 빈뇨 및 간질성 방광염 통증을 나타낸다. 점액 다당류는 친수성과 보호성이 매우 높다. 이것들은 이행상피와 방광 내강 사이에서 안정한 수(water) 층을 유지하고, 소변 내의 박테리아, 미소결정체류 (microcrystals), 이온, 단백질 및 다른 물질이 이행상피로 점착하고 침범하는 것을 방지한다.

현재, 대부분의 환자에게서 IC의 영구적 치료법이 없다. 약물 요법으로 IC를 치료하는 것은 증상을 완화하는 가장 효과적인 수단으로 드러나 있다. IC용 경구약 으로는, 방광-코팅 제제, 항우울제, 항히스타민제, 항경련제, 및 마취제를 포함한다. 이러한 경구 약물들의 효과는 혈류 내에서 약물의 순환 농도에 의해 제한된다. 이러한 제한을 극복하기 위해, 많은 IC 환자들은 요도 카테터를 통해 방광 내로 치료액을 펌핑하는 소위 요로 방광 점적법이라는 과정을 겪기로 작정한다.

제시된 처방들은 펜토산 폴리설페이트, 항-염증 또는 면역억제 요법, 근육 이완제, 항히스타민제, 및 진통제를 포함한다. 이러한 것들 중에서, 펜토산 폴리설페이트 (Elmiron) 만이 IC에 대하여 특별히 FDA의 승인을 획득하였다. 작용하는데 최대 6 개월이 걸리는 펜토산 설페이트를 위시한 상기 제시된 요법들 어는 것도 보편적으로 받아들여지거나 보편적으로 효능이 있는 것이 아니다. 모든 사람에게 작용하는 치료제 및 효과적인 치료법이 없다; 치료는 증상 완화를 지향한다. 방광 팽창은 종종 진단 부분으로서, 제 일 선이며, 왜냐하면 이러한 치료는 증상을 호전시킬 수 있기 때문이다. 수술요법은 최후의 수단으로 고려되며 장기간으로 보면 이롭지 못하다.

과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염의 관련 상태는 또한 기존의 치료제로서 치료하기 어렵게 하고 있다. 이러한 것들은 미확인 원인의 대장의 비특이적 염증성 질환으로서, 점액과 혈액의 배출을 동반한 설사, 격렬한 복부 통증, 및 궤양 생성의 흔적을 가진 점막의 염증과 부종을 특징으로 한다.

이론상 제한되지 않고, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 유일한 범위의 수용체 위치를 차단할 수 있다고 믿는다. 있다고 하더라도, 염증성 질환의 공지된 저해체가 하기 활성 부위 전부를 단일 분자로 구체화하는 것은 거의 없다: 1) 류코트리엔 합성, 2) 류코트리엔 D-4 수용체, 3) 류코트리엔 E-4 수용체, 4) cAMP PDE III, 5) cAMP PDE IV, 6) 트롬복산 A-2의 합성, 7) 호산구 이동 및 8) 임파구 이동의 저해. 상기 메커니즘들은 다양한 상호 작용 세포 중에서 서로 다른 정도로 및 상이한 특이성을 가지고 소위 “염증 케스케이드”에 연루되어 있고 협업하여, 분열-유사 (fission-like) 결과를 낳는다. 매우 다양한 작용 부위를 차단함으로써 화합물 1 및 2는 “염증성 질환”의 우산아래 속하는 다양한 질병에 대하여 효과적일 것으로 예상된다.

염증의 생화학적 전달자는 조직에서 “폭발적” 형태의 반응을 야기하기 때문에, 본 발명자들은 본 발명의 화합물의 작용의 광범위한 부위의 부가적인 효과는 위장관의 염증성 질환, 특히 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염은 물론 상기 요도 조건 간질성 방광염의 개선에 높은 “증식자(multiplier)"로서의 결과를 가져오게 될 것이다.

본 발명의 일 목적은 간질성 방광염의 치료가 필요한 환자에게 유효한 양의 화합물 1 또는 이의 약학적 허용 염을 투여하는 것을 포함하는, 간질성 방광염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 화합물 1의 대사 산물인 화합물 2의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 간질성 방광염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다:

본 발명의 다른 목적은 다형성 형태 A로 존재하는 화합물 1의 유효한 양을 사용하여, 간질성 방광염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 화합물 1 또는 2의 유효한 양을 투여함으로써 IBS/궤양성 대장염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

화합물 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르 산 (1) (MN-OOl), 및 이의 약학적 허용염과 보호된 전구약물(prodrug) 형태들은 간질성 방광염의 치료에 경구적으로 활성이 있다.

화합물 1의 대산 산물인 식 2 (MN-002)의 화합물은 인체 혈장에서의 주된 형태이다. 이것 또한, 간질성 방광염의 치료에 활성이 있고, 두 가지 입체 이성체로서 존재한다. 화합물 2의 분리된 광학적 이성체의 시험관 내 약효는 류코트리엔류에 대하여 거의 동일한 항활성을 보인다. 유사하게, 두 광학적 이성체들의 급성 독성도 거의 동일하다. 상기 이성체들은 키랄 (chiral) 크로마토그래피 방법에 의해 분리될 수 있다. 라세메이트는 장기간 설치류 및 개 안정성 연구로 시험되었다. 약학적으로 . (-)-이성체 및 라세메이트의 생체 내 활성은 유사하다. 약학동력학적으로, 상기 이성체들은 래트와 개에서 유사하게 거동하며, 전환된 증거는 없다.

화합물 1 및 2를 위시한 많은 페녹시알킬카르복실 산 유도체의 합성 및 생물학적 활성은 오하시 (Ohashi)의 미국 특허 제 4,985,585 및 5,290,812호에 설명되어 있으며, 이것들은 본 명세서에서 참조문헌으로 제시된다.

화합물 1은, 유기 용매, 예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤 또는 디메틸포름아미드에서, R이 메틸 또는 에틸과 같은 산 보호기인 식 3의 페놀과 식 4의 브로모 화합물과 반응시킴으로써 화합물 5를 생성함으로써 제조될 수 있다.

이러한 친핵 치환 반응은 실온 이하로 부터 용매의 재환류 온도까지에서 무기 염기, 즉, 탄산칼륨 또는 탄산 나트륨 존재하에서 수행될 수 있다. 요오드화 칼륨을 첨가하는 것이 또한 추천된다. 클로로 및 토실레이트와 같은 대안적인 이탈기를 가지는 화합물 4의 유사체들을 사용하여 이러한 커플링 반응을 실행할 수 있다.

알카리성 에스테르 가수분해 및 추출 작업으로 화합물 5에서 보호기를 제거하면 백색 고체로서 화합물 1을 생성시킨다.

조절된 조건에서 상기 백색 고체물을 재환류하여 형태 A 결정으로 지칭되는, 본질적으로 순수한 다형체 (polymorph)를 생성한다 (즉, 90% 이상, 바람직하게는 적어도 95% 형태 A). 다형성 형태 A 및 이를 생성하는 방법들은 미국 특허 출원 10/601,861 및 10/601,862에 기재되어 있고, 둘 다 2003년 6월 24일에 출원되었고, 본 명세서에서 참조문헌으로 기재되어 있다. 화합물 1의 모든 다형성 형태는 활성적이나, 형태 A 가 바람직하다. 사방정성 (orthohombic) 결정으로서 확인되는, 이러한 다형체의 용해도 및 생체 이용성은 다른 다형체보다 우수하고 따라서 형태 A는 향상된 고형 제형으로 만들 수 있다.

형태 A 결정체들은 25 내지 40 ℃에서 화합물 1을 에탄올 5 내지 10 중량부에 용해하여 노란색 내지 오렌지색 용액을 생성시킴으로써 수득 될 수 있다. 상기 에탄올 용액을 물 1-10 부와 20-25℃에서 약 15-60 분간 혼합한 후 5-10 ℃에서 추가로 1-4 시간, 바람직하게는 2.0-3.0 시간 동안 혼합하여 회백색 현탁액을 생성한다. 이 현탁액에 물 5-15 부를 첨가하고 혼합물을 5-10 °C에서 추가로 1-4 시간, 바람직하게는 1.5-2.0 시간 교반한다. 고체의, 백색 내지 회백색생성물을 진공 여과로 분리하고 여과 케이크를 물로 세척하고 25-40 ℃에서 12-24 시간 진공 건조시킨다.

추가의 합성 방법이 하기에 제시된바, 여기서, DHPA는 2,4-디하이드록시-3- 프로필아세토페논 및 CHPA는 4-(3-클로로프로폭시)-2-하이드록실-3-프로필아세토페논이다.

제형 및 투여

화합물 1 및 2, 이들의 혼합물 및/또는 약학적 허용염 또는 전구 약물은 경구적으로, 또는 정맥 내, 근육 내 및 피하주사로써, 또는 경피 방법으로써 투여될 수 있다. 효과적인 투약 수준은 매우 다양하게, 예를 들어, 일일 약 100 내지 2500 mg으로 변할 수 있다. 바람직한 일일 투여량 범위는 250 내지 2,000 mg이고, 한번, 두 번 또는 세 번으로 나눌 수 있다. IC에 대한 바람직한 투여량은 하루 두 번 1000 mg이다. IBS/궤양성 대장염의 치료에 적합한 투여량은 하루 네 번 1000 mg, 하루 두 번 1000 mg, 및 하루 세 번 750 mg을 포함한다. 실제의 양은 치료 대상 환자의 환경에 의존하게 될 것이다. 당해 분야의 숙련자가 인지하듯이, 활성 물질의 작용을 조절하는 많은 요소, 예를 들어 환자의 나이, 체중, 성별, 식사 및 상태, 투여 시간, 투여율 및 경로를 처치 의사는 고려할 것이다. 주어진 환경 조건에 대한 최적의 투약량은 통상적인 투약 결정 시험법을 사용하여 당해분야의 숙련자에 의해 확증될 수 있다.

적합한 염류는 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘으로 소듐이 바람직하다. 적적한 전구 약물 형태는 카르복실 에스테르류로서 이는 생체 내에서 즉시 가수분해될 수 있고 생체 내에서 활성 산을 방출한다. 그러한 보호기의 한 예는 미국 특허 제 4,428,935호에 기재되어 있고, 이는 참조문헌으로 본 명세서에 기재된다.

본 발명의 화합물은 임의의, 액체, 분말, 크림, 에멀젼, 정제, 트로키, 좌약, 현탁액, 용액 등을 위시한 임의의 약학적 허용 형태로 제형화 될 수 있다. 화합물 1 및 2,, 이들의 혼합물 및/또는 약학적 허용염을 포함하는 치료 조성물은 통상적으로 주지된 및 기 정립된 방식에 따라 하나 이상의 약학적 허용 성분과 함께 제형화될 수 있다. 일반적으로, 정제는 개질된 전분과 같은 담체를 단독으로 또는 10 중량% 카르복시메틸 셀룰로즈 (Avicel)와 혼합하여 이용함으로써 형성된다. 이러한 제형은 타정 방법에서 . 1,000 내지 3,000 파운드 압력으로 압출된다. 상기 정제는 약 1.5 내지 8.0 kp/cm², 바람직하게는 5.0 내지 7.5 kp/cm²의 경도를 보이는 것이 바람직하다. 붕해 시간은 30 초 내지 약 15 내지 20 분으로 다양하다. 하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 나타내나, 이의 범위를 제한 하는 것으로 해석되어서는 안된다.

경구용 제형은 페녹시알킬카르복실 산, 이의 혼합물 또는 약학적 허용염이 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 또는 카올린과 같은 불활성 고형 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 상기 화합물들이 유성 매체, 즉, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 캡슐로서 제공될 수 있다. 적절한 담체들은 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탈, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.

수성 현탁액은 상기 화합물, 이들의 혼합물 및/또는 약학적 허용염을 현탁제제, 즉, 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸스 및 검 아카시아와 같은 약학적 허용 부형제; 자연 발색 포스파티드, 즉 레시틴, 또는 알카라인 옥사이드와 지방산, 즉 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜류, 즉 헤타데카에틸렌-옥시세탄올의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르류와의 축합 생성물, 즉 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르류와의 축합 생성물, 즉 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트과 같은 분산 또는 습윤제와 혼합 상태로 포함할 수 있다. 그러한 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 즉, 에틸- 또는 n-프로필-p-하이드록시 벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 즉 수크로즈, 사카린 또는 소듐이나 칼슘 사이클라메이트를 포함할 수 있다.

물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하는 데 적합한 분산성 분말 및 과립은 식 1 및 2의 화합물, 이의 혼합물 및/또는 약학적 허용염을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 상태로 제조될 수 있다. 적합한 분산 또는 습윤 제 및 현탁제는 전술한 바와 같이 예를 들 수 있다. 추가의 부형제, 즉, 감미제, 향니제, 및 착색제 또한 사용될 수 있다. 시럽과 엘릭서를 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로즈와 함께 제형화 할 수 있다. 그러한 제형은 또한 진통제, 방부제 및 향미와 착색제를 포함할 수 있다.

본 발명은 서방형 투약 형태로 투여될 수 있고, 이는 여러 종류가 예를 들어, 미국 특허 제 4,788,055; 4,816,264; 4,828,836; 4,834,965; 4,834,985; 4,996,047; 5,071,646; 및 5,133,974호에 설명되어 있고, 이의 내용은 본 명세서에 참조문헌으로 기재되어 있다.

본 화합물을 요실금 치료에 유효한 임의의 다른 공지된 약리학적 활성제제와 동시에 또는 그 후에 투여하는 것 또한 본 발명의 범위에 속한다. 그러한 제제는, 옥시부티닌, 아트로핀, 프로판텔린, 테로딜린 및 디사이클로민 등과 같은 항콜린제; 에페드린, 수도에페드린, 에피네프린 및 페닐프로파놀아민 등과 같은 교감신경 흥분제, 이미프라민, 독세핀 및 아미트리프딜린 등과 같은 트리시클릭 항우울제; 에스트라디올 및 에스트론과 같은, 에스트로젠 유사 활성을 가지는 에스트로젠 류 또는 에스트로젠-관련 화합물; 및 플라복세이트 (flavoxate)와 같은 항경련제나 직접 작용하는 방광 평활근 이완제를 포함한다. 이러한 약리학적 활성 제제의 상세한 논의는 “Goodman and Gillman‘s Pharmacological Basis of Therapeutics”, Goodman et al., eds. 7th ed., 1985, Macmillan and Company, New York을 참조할 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용 전에 간단히 액체 형태 제조물로 변환되도록 의도된 고형 제조물을 포함한다. 에멀젼은 용액으로, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 에멸젼화 제제, 에를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 포함할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 적절한 착색제, 향료, 안정제 및 비후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현악액은 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 및 다른 공지된 현탁제제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형 제조물들은 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 비후제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고 (즉, 예를 들어 볼러스 주사 또는 연속 주입) 앰풀, 예비 충전 주사기, 소량 주입액, 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기에 단일 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 조성물들은 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취하고 있고 유성 또는 수성 운반체, 예를 들어, 수성 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액 내에 포함될 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 운반체의 예는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름 (예, 올리브 기름), 및 주사 유기 에스테르류 (예, 에틸 올레이트)를 포함하고, 및 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 포함할 수 있다. 택일적으로, 상기 활성 성분들은 적절한 담체, 즉, 살균된, 무 발열원 물로 사용하기 전에 구성 용액으로부터 살균 고형물을 무독적으로 분리하거나 동결 건조시킴으로써 얻어지는 분말 형태로 있을 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림, 로션과 같이, 또는 경피 패치와 같은 상피 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 수성 도는 유성 베이스에 적절한 비후 및/또는 젤화 제제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 로션은 수성 도는 유성 베이스를 사용하여 제조될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 에멸젼화 제제, 안정화제제, 분산제제, 현탁제제, 비후제제 또는 착색 제제를 또한 포함할 수 있다. 구강 국소 투여용으로 적합한 제형은 활성 성분을 향미 베이스, 통상 수크로즈 및 아카시아나 트라가칸스에 함유한 로젠지 (lozenge); 활성 성분을 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 함유한 향정 (pastille); 및 활성 성분을 적절한 액체 담체에 함유한 구강세정제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여되는 용도로 제형화될 수 있다. 지방산 글레세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 녹이고 활성 성분을 예를 들어 교반하여 균등하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 다음 적절한 크기의 틀에 붓고 냉각시켜 굳힌다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분가 적절한 담체를 포함하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 고약, 포움, 스프레이등은 당해 분야에 적절한 것으로 알려져 있다.

본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이와 같은 통상적인 수단으로 비강에 직접 적용한다. 이 제조물은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫 사용시 후자의 경우, 환자가 적절한, 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 성취될 수 있다, 스프레이의 경우, 예를 들어 계량 분자화 스프레이 펌프 수단으로 성취될 수 있다.

본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 호흡기관으로의 투여용으로 및 비강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 미크론 이하 정도의 작은 입자크기를 가진다. 그러한 입자 크기는 당해 분야의 공지된 수단, 예를 들어, 미크론화법에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은, 클로로플루오로카본 (CFC) (예를 들어, 디클로로디풀루오로메탄, 트리플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화 탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진체를 함유한 가압된 팩에 함유되어 있다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 포함하는 것이 편리하다. 약물의 복용량은 미터법 값으로 제어될 수 있다. 택일적으로, 상기 활성 성분은 예를 들어, 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈와 같은 전분 유도체, 및 폴리피닐피로리돈 (PVP)와 같은 적절한 분말 베이스내에 함유된 화합물의 분말 믹스와 같이, 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 (blister) 팩의 카트리지내에 단일 투여 형태로 있을 수 있고, 여기서 분말이 흡입기의 수단에 의해 투여될 수 있다.

필요시, 조성물은 활성 성분을 서방적으로 또는 제어 방출로 적용하는 장내 코팅을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 목적에 사용될 수 있는 일반적 형태의 조절 방출 제형은 설탕 구체와 같은 비활성 코어에 내부 약물-함유 층 및 상기 내부 층으로부터 약물 방출을 조절하는 외부 막층을 코팅한 것을 포함한다.

상기 코어는 바람직하게는 수용해성 또는 팽창성 물질이고 및 통상적으로 코어로서 사용될 수 있는 또는 비드나 펠렛으로 만들 수 있는 약학적 허용 수용해성 또는 수-팽창성 물질이다. 코어는 수크로즈/전분 (Sugar Spheres NF)과 같은 물질의 구체, 수크로즈 결정, 또는 미소결정성 셀룰로즈 및 락토즈와 같은 부형제로 구성되는 압출된 및 건조된 구체일 수 있다.

제 1 층에서 실질적으로 수불용성 물질은 일반적으로 “GI 불용성” 또는 “GI 부분 불용성” 필름 형성 중합체 (용매에 분산된 또는 용해된)이다. 예로써, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE-30-D) 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 타입 A 및 B (Eudragit RL30D 및 RS30D)와 같은 폴리메타크릴레이트류, 및 실리콘 탄성체가 거론될 수 있다. 보통, 가소제가 상기 중합체와 더불어 사용된다. 가소제의 예는 : 디부틸세바세이트, 프로필렌 글리콜, 트리에틸사이트레이트, 트리부틸사이트레이드, 피마자유, 아세틸화된 모노글레세라이드류, 아세틸 트리에틸사이트레이트, 아세틸 부틸사이트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴, 분별된 코코넛 오일 (중간 사슬 트리글리세라이드류)를 포함한다.

상기 활성 성분을 함유하는 제 2층은 바인더로서 중합체를 사용하거나 사용하지 않는 활성 성분(약물)으로 구성될 수 있다. 사용시, 바인더는 통상 친수성이나 수용해성 또는 수-불용성일 수 있다. 활성 약물을 함유하는 제 2층에 사용되는 중합체의 예는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 전분과 이의 유도체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 카르복시에틸 셀룰로즈, 카르복시메틸하이드록시에틸 셀룰로즈과 같은 셀룰로즈 유도체, 아크릴산 중합체, 폴리메타크릴레이트류 또는 다른 약학적 허용 중합체와 같은 친수성 중합체이다. 제 2층에서의 약물 대 친수성 중합체의 비율은 통상 1:100 내지 100:1 (w/w)의 범위이다.

약물 방출을 조절하기 위한, 제 3 층 또는 막에 사용되기에 적절한 중합체는, 예를 들어, 수불용성 중합체 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리메타크릴레이트류, 또는 이의 혼합물과 같이 수불용성 중합체 또는 pH-의존적 용해도를 가진 중합체로부터 선택될 수 있고, 선택적으로 이들은 전술한 바와 같은 가소제와 혼합된다.

선택적으로, 제어 방출층은 상기 중합체에 더하여, 상이한 용해도 특성을 가지는 다른 물질을 함유하여 제어 방출층의 투과성 및 이에 따른 제어된 방출율을 조정한다. 예를 들어, 에틸 셀룰로즈와 함께 개질제로서 사용될 수 있는 중합체의 예는: HPMC, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산 공중합체와 같은 pH-의존성 중합체, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 수크로즈, 락토즈 및 약학적 등급의 계면 활성제와 같은 첨가제는 또한 필요시, 제어 방출층에 포함될 수 있다.

약학적 제조물들은 바람직하게는 단일 투여 형태로 있다. 그러한 형태에서, 제조물은 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 투여량으로 분할될 수 있다. 단위 투여 형태는 포장된 제조물일 수 있고, 이 포장물은 포장된 정제, 캡슐 및 바이알이나 앰풀 내의 분말과 같이 분리된 양의 제조물을 포함한다. 또한 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카셰 (cachet) 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이러한 것들의 적절한 수가 포장된 형태로 된 것일 수 있다.

다른 적절한 약학적 담체 및 이들의 제형은 레밍톤에 기재되어 있다: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 조성물은 실시예에 설명되어 있다.

하기 표는 화합물 1 및 2의 포괄적인 생화학적 평가로부터 얻어진 데이터를 제기한 것으로, 이러한 약물이 수가지 염증성 화학 매개자를 동시에 처리할 수 있고, 이는 이들의 유일한 치료적 활성에 대한 근거로 나타나고 있다. TNF 알파는 관절염, 심장질환, IBD 및 악액질 (cachexia)에서 유망한 질병 밀정 (provocature)로서 제시되어 왔다. 유사하게, cAMP/cGMP 시스템은 전립선염, IBS/IBD, 및 다발성 경화증 등을 포함하는, 수많은 질병 또는 질환에 연루되어 있고, 화합물 1 및 2로 치료하는 것에 반응할 것으로 예상된다.

생화학적 분석	종	IC50 (Ki) (μM) MN-001	IC50 (Ki) (μM) MN-002
LTC4 합성효소	Gp	24.7	18.3
5-LO	Hu	1.11	1.61
PDE1	Bov	0.741	3.08
PDE2	Hu	3.43	3.38
PDE3	Hu	0.567	1.68
PDE4	Hu	0.639	0.303
PDE5	Hu	12.7	8.47
PDE6	Bov	2.05	1.73
PLA2-1	Pig	142	248
PLC	Ba	0.59	5.13
아드레날린 작용성 α2B	Hu	2.81 (1.28)	1.6 (0.732)
아드레날린 작용성 β3	Hu	4.63 (3.47)	1.1 (0.821)
아드레날린 작용성, NE 수송자	Hu	3.5 (3.47)	2.05 (2.03)
LTB4	Gp	9.02 (2.29)	-
LTD4	Gp	6.36 (3.18)	5.35 (2.67)
멜란코틴 MC5	Hu	2.58 (2.42)	1.82 (1.71)
아편 δ	Hu	1.04 (0.365)	3.03 (1.07)
트롬복산 A2	Hu	3.37 (2.2)	3.89 (2.54)

도 1a는 식염수를 주입하는 동안 대표적인 방광 CMG.

도 1b는 OA를 주입하는 동안 대표적인 방광 CMG.

도 1c는 화합물 1 (10 mg/kg) 후에 OA를 주입하는 동안 대표적인 방광 CMG.

도 1d는 화합물 1 (30 mg/kg) 후에 OA를 주입하는 동안 대표적인 방광 CMG.

도 1e는 화합물 1 (50 mg/kg) 후에 OA를 주입하는 동안 대표적인 방광 CMG.

도 2a는 대조군 및 OA 감작된 래트에서 배출 빈도.

도 2b는 before and after 화합물 1 (10 mg/kg) 처리 전 및 후에서의 배출 빈도.

도 2c는 화합물 1 (30 mg/kg) 처리 전 및 후에서의 배출 빈도.

도 2d는 화합물 1 (50 mg/kg) 처리 전 및 후에서의 배출 빈도.

도 3a는 대조군 및 OA 감작된 래트에서 NVCs.

도 3b는 before and after 화합물 1 (10 mg/kg) 처리 전 및 후에서의 NVCs.

도 3c는 화합물 1 (30 mg/kg) 처리 전 및 후에서의 NVCs.

도 3d는 화합물 1 (50 mg/kg) 처리 전 및 후에서의 NVCs.

*는 군 1과 비교할 때의 유의성을 나타낸다. ± 는 군 2와 비교할 때의 유의성을 나타낸다.

도 4는 대조군 및 다른 처치 군에서의 ICI.

*는 군 1과 비교할 때의 유의성을 나타낸다. ± 는 군 2와 비교할 때의 유의성을 나타낸다.

도 5는 대조군 및 다른 처치 군에서의 NVC.

*는 군 1과 비교할 때의 유의성을 나타낸다. ± 는 군 2와 비교할 때의 유의성을 나타낸다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서 제한적으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1

에틸 4-[6-아세틸-3~[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필 페녹시]부티레이트의 합성

에틸 4-(6-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부티레이트 (1.6 g), 요오드화 칼륨 (0.5 g) 및 탄산 칼륨 (1.45 g)을 함유하는 아세톤 (30 ml)의 교반된 혼합물에 4-(3-브로모프로필티오)-2-하이드록시-3-프로필페닐-에탄온 (1.9 g)을 함유한 아세톤 (10 ml) 용액을, 가열 환류하면서, 점적하였다. 6시간 재환류후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 무기 물질을 여과 분리하였다. 여과물을 농축시키고 잔류물을 실리카-젤 컬럼 크로마토그래피 (벤젠:에틸 아세테이트 = 9:1로 용출)로 분리 정제하여 조 결정 (2.1 g, 72.4%)으로서 표제 화합물을 생성하였고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정을 생성하였다. 융점65-66 °C.

실시예 2

4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르 산의 합성

에틸 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]부티레이트 (2.1 g)를 함유한 에탄올 (10 ml)의 혼합물에 물 (10 ml)에 용해된 소듐 하이드록사이드 (0.26 g)의 용액을 첨가하였다. 고온 수욕조에서 5 분간 가열한 후, 혼합물을 빙냉수를 첨가하여 냉각시키고 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 결과된 잔류물을 실리카-젤 컬럼 크로마토그래피 (에탄올:메틸렌 클로라이드=3:100로 용출)로 분리하고 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 생성하였다 (1.3 g, 65.2%). mp 79-81 ℃.

실시예 3

사방정성 다형체, 결정 타입 V (형태 A)를 얻기 위한 벌크 결정화 과정

회백색 고형 화합물 (1) 34g을 에탄올 (40 ℃) 204 mL (건조 필터 케이크의 6 wrt 질량부)에 녹여 노란색 내지 오렌지색 용액을 만들었다. 보통으로 교반하면서, 상기 에탄올 용액을 물 43 mL (1.3 부)로 혼합하였다. 반응 혼합물을 20-25 ℃로 냉각시키고 20-25 ℃에서 약 15 분간 교반한 후 10-15 °C에서 추가로 1-2 시간 교반하여, 회백색 현탁액으로 보였다.

다음, 상기 결과된 현탁액을 물 364 mL (10.7 부)로 혼합하고, 혼합물을 5- 10 ℃에서 추가로 1-2 시간 교반하였다. 고체의 백색 내지 회백색 생성물을 진공 여과로 분리하였다. 필터 케이크를 물 30 mL로 두 번 세정하고, 회백색 고체를 진공으로 35-40 ℃에서 24시간 건조시겼다.

실시예 4

일반적으로, 하이드록시프로필셀룰로즈의 수성 용액으로 구성되는 바인딩 용액을 사용하여, 습윤 과립화 정제를 제제하였다. 과립화는 고 전단 과립기를 사용하여 수행되었고, 결과된 습윤 물은 유체 베드 건조되고, 밀링되고, 붕해, 유동 및 압축성을 향상시키는 초과립 부형제와 혼합하고, 이어서 타정기에서 타정되었다. 이러한 코어 정제를 필름 코팅하여 모양을 규격화하고 적용성을 향상 (즉, 삼키는데 용이함) 시킨다. 부형제는 크로스카멜로즈 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 락토즈, 글리세릴 베헤네이트, 폴리비닐피롤리딘, 만니톨, 티타늄 다이옥사이드 및 미소결정성 셀룰로즈를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

실시예 5

일반적으로, 바인딩, 붕해 및 윤활 분말의 일부를 건조 혼합함으로써 (텀블 블렌더 또는 고전단 혼합기에서) 건조 과립화 제형을 제고하였다. 이러한 건조 분 말 혼합물을 진동 (전단) 과립화기를 구비한 롤러 컴팩터를 사용하여 과립물로 형성하였다. ss 메쉬 스크린, 간극 너비, 간극 힘, 롤러 속도 및 과립기 속도를 규정하여 약학 공정의 기술 분야에 숙련자에게 명확한 대로, 제형 물리적 변수를 최적화시켰다. 부형제는, 크로스카멜로즈 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 락토즈, 글리세릴 베헤네이트, 폴리비닐피롤리딘, 만니톨, 티타늄 다이옥사이드 및 미소결정성 셀룰로즈를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 6

건조 과립화용 특정 조성

번호	성분	표준형 1 (mg/정제)	표준형 2 (mg/정제)
1	화합물 (1) (형태 A)	250	250
2	락토즈 정상/빠른 흐름	7.5	-
3	미소 결정성 셀룰로즈 PH101	31	31
4	크로스카멜로즈 소듐	20	20
5	하이드록시프로필셀룰로즈	80	-
6	마그네숨 스테아레이트	2.0	-
7	하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2910	8.0	-
8	티타늄 다이옥사이드	1.0	-
9	카바뉼라 왁스	0.5	0.5
10	폴리비닐피롤리돈	-	85
11	만니톨	-	3.5
12	글레세릴 베헤네이트	-	2.0
13	오파드라이 II(백색)	-	8.0
	총계	400mg	400mg

실시예 7

습윤 과립화용 특정 조성

번호	성분	표준 형 1 (mg/정제)	표준형 2 (mg/정제)
1	화합물 (1) (형태 A)	250	250
2	락토즈 정상/빠른 흐름	7.5	-
3	미소 결정성 셀룰로즈 PH101	32	32
4	크로스카멜로즈 소듐	25	25
5	하이드록시프로필셀룰로즈	25	-
6	마그네숨 스테아레이트	2.0	-
7	하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2910	7.0	-
8	티타늄 다이옥사이드	1.0	-
9	카바뉼라 왁스	0.5	0.5
10	폴리비닐피롤리돈	-	30
11	만니톨	-	3.5
12	글레세릴 베헤네이트	-	2.0
13	오파드라이 II(백색)	-	8.0
	총계	350 mg	350 mg

실시예 8

간질성 방광염 (IC)과 연관된, 설사, 고창증 (bloating) 및 통증의 위장관 증상을 포함하는 증상으로 고통받고 있는 35세 여성을 대상으로 삼는다. 이러한 증상을 완화시키기 위한 노력으로, 화합물 (1) (형태 A)의 1000 mg을 함유하는 정제를 일일 두 번씩 적어도 두 달간 경구 투여한다. 이 기간 후, 상기 환자는 그녀가 고통당한 증상에서의 경감을 포함한, 양성적인 효과를 보고한다. 유사한 긍정적 결과가 IC로 인한 동일한 또는 유사 증상을 호소하는 다른 환자에게서 발견된다.

실시예 9

IBS/궤양성 대장염과 연관된, 점액 및 혈액을 동반한 설사, 격렬한 복통 및 궤양 발생 흔적을 가진 점막의 염증과 부종을 포함한, 증상을 호소하는 35세 남성을 대상으로 한다. 이 환자는 화합물 (1)의 750 mg을 포함하는 정제를 하루 세 번씩 최소 두 달간 복용하여 처방하였다. 이 기간 후, 이 환자는 호소한 증상에서의 경감을 포함한 양성적인 효과를 보고한다. 유사한 긍정적 결과가 IBS 또는 궤양성 대장염에 근거한 동일한 또는 유사한 증상을 호소하는 다른 환자에게서 발견된다.

실시예 10

기존 보고서는 감작된 기니아 피그에서 오발부민을 방광 내 점적하여 방광 수축을 증가시킨다고 증명하고 있다. 참조 Ahluwalia A, Giuliani S, Scotland R and Maggi CA: Ovalbumin-induced neurogenic inflammation in the bladder of sensitized rats. Br. J. Pharmacol. (1998) 124:190-6. 비만세포 안정능을 가지고 항염증성 활성을 보이는, 화합물 1 (1)은 오발부민-유도 방광 수축을 억제하는데 이로운 것으로 나타났다. 염증-유도된 방광 과민활성의 래트 모델에서 1의 보호능이 하기 서술된 바와 같이 평가되었다. 이러한 래트 모델은 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 및 잠재적인 다른 염증성 조건에 대한 동물 모델로서 역할한다.

방법:

A. 래트의 감작화:

SD (Sprague-Dawley) 래트 (n=50; 200±250 g)를 본 연구에 사용하였다. 이 동물들을 5 개 군으로 분할하였다 (n = 10). 제 1 군은 대조군으로 사용하고, 제 2 군은 오발부민 (OA)으로 감작하였다. 제 3, 4, 및 5 군 또한 전술한 바와 같이 감작하였으나, 급성 오발부민 시도 전에 화합물 1로 튜브로 경구 투여하였다.

동물 감작화는 식염수 1 mL에 현탁된 1 mg OA 및 100 mg 알루미늄 하이드록사이드 혼합물을 복강 내 주사함으로써 수행되었다. 14일 수, 복강 내 OA (10 mg/mL) 투여 및 방광 민감성을 측정하기 위하여 이러한 감작화된 래트들 을우레탄 (1.2 g/kg)으로 피하 주사하여 마취시켰다. 군 1의 동물들은 살린 (대조군)을 받았고, 군 2의 동물들은 OA (멸균 식염수에 포함된 10 mg/mL OA) 2 mL를 받았고, 군 3-5의 동물들은 급성 OA 시도 (l0 mg/mL OA 2 mL) 60분 전에 1 (검 아카시아 현탁액 내의 10, 30, 50 mg/kg)을 경구적으로 받았다.

B. 방광 과민활성 평가:

모든 동물들을 방광 과민 활성 평가하였다. 간략히, 하복부의 중간선을 따라서 1 cm 절개하였다. 방광을 노출시키고, 방광 돔 (dome)에 삽입된 폴리에틸렌 튜브 (PE 50, Clay Adams)를 사용하여 카테터화하고, 그 자리에서 2-0 꼬아진 실크 봉합사를 사용하여 봉합하였다. 절개선을 통해 카테터 선을 빼내면서, 방광을 복부로 재위치 시켰다. 다음, 카테터를 압력 변환기 (UFI, Morro Bay, CA)로 연결시키고 다음, 주입 펌프 (Harvard Apparatus, MA)에 연결시켰다. 연속적으로 방광 내압을 측정하면서, 압력을 프로그램 Lab VIEW (National Instruments, TX)를 사용하여 변환기로 기록하였다.

방광내압 측정 (참조, Chuang YC, Chancellor MB, Seki S, Yoshimura N, Tyagi P5 Huang L, Lavelle JP, De Groat WC and Fraser MO: Intravesical protamine sulfate and potassium chloride as a model for bladder hyperactivity. Urology (2003) 61 :664-70)에 대해서, 방광을 먼저 따뜻한 0.9% 식염수 (37 °C)로 40 μL/min (2.4 mL/hr)에서 먼저 주입하였고, 적어도 20분의 안정한 방출 주기를 주입하는 동안 기록하였다. 이러한 과정 후에, OA (10 mg/mL)를 방광내 주입하였고, 방광 수축을 기록하였다. 수축 (비움), 수축간 간격 (ICI), 및 비-배출 수축 (NVC)의 빈도를 이러한 기록으로부터 계산하였다.

결과:

치료군의 방광 내압측정도의 대표적인 도면이 도 1a-1e에 도시되어 있다. 손상되지 않은 원래의 래트 방광을 0.9% 식염수로 주입하면 정상적인 및 비교할 만한 수의 배출 (비움) 및 NVC를 결과하였다 (도 1a-1e; 표 I). OA 감작된 래트에서, 방광내 OA (10 mg/mL) 주입하면 비감작된 식염수 주입 값에 비교하여 NVC가 유의하게 증가하는 결과를 낳는다 (도 1a-1e, 3a-3d 및 5; 표 I). 화합물 1로 예비 치료하면, NVC 및 ICI에서의 OA-유도 변화가 투여량-의존적으로 저해되는 결과를 낳는다 (도 3a-3d, 4 및 5; 표 I). 대조군 (군 1) 및 다른 처치 군 (2-5) 사이에 배출 빈도의 유의할 만한 차이가 관찰되지 않는다 (도 2a-2d).

결론:

이러한 연구는 OA-감작된 래트의 급성 방광내 시도는 방광 평활근의 수축을 야기하고, 이는 NVC의 상당한 증가 및 ICI의 감소를 유도한다. 1로, 바람직하게는 30 및 50 mg/kg 투여량 수준에서, 예비 치료하면, 이러한 OA-유도 시도에 대하여 상당한 보호 작용을 결과하였다. 유사한 결과가 1의 대사산물인, 화합물 2로 예비 처리할 때도 예상된다.

표 I. 화합물 1로 처리 전 및 후의 래트 방광에 대한 방광 내 오발부민 주입의 효과

래트 방광으로 주입된 제제	NVC/분	통계학적 유의성*
군 1: 염화 나트륨 (기선) (n=10)	0.2400±0.07483	-
군 2: OA (10 mg/mL) (n=10)	0.9400±0.2473	군 1에 비교하여 P<0.05
군 3: 1 투여후 OA (10 mg/mL) (n=10)	0.4700±0.1221	군 2에 비교하여 NS
군 4: 1 투여후 OA (30 mg/mL) (n=9)	0.3444±0.06894	군 2에 비교하여 P<0.05
군 5: 1 투여후 OA (50 mg/mL) (n=9)	0.1778±0.08296	군 2에 비교하여 P<0.05

* NS = 유의성 없음

본 명세서에서 인용된 모든 서류들은 그 전체가 인용 문헌으로 기재된다. 본 발명이 상세 시 그리고 특정 구체 예를 참조하여 설명되었지만, 다양한 변화 및 수정이 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈되지 않고 본 명세서상에서 이루어질 수 있다는 것은 당해 분야의 통상적인 기술자에게는 명백한 것이다.

Claims (23)

1. 간질성 방광염에 대한 치료가 필요한 환자에게 유효한 양의 화합물 1.

   

   또는 이의 약학적 허용염 또는 전구 약물 효과적 양을 투여하는 것을 포함하는, 간질성 방광염을 치료하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 경구적으로 투여되는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 투약 형태는 정제 또는 캡슐인 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다형성 형태 A로 존재하고, 다른 다형성 형태가 실질적으로 없는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 액체로 투여되는 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 투여량은 250 내지 2,500 mg/일이고, 한 번, 두 번 또는 세 번으로 나누어지는 방법.
7. 식 1의 화합물물이 사방정성 결정으로서 존재하는 제 1항의 조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 식 2의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.

   
9. 간질성 방광염에 대한 치료가 필요한 환자에게 유효한 양의 화합물 2.

   

   또는 이의 약학적 허용염 또는 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는 간질성 방광염을 치료하는 방법.
10. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물은 경구적으로 투여되는 방법.
11. 제 9 항에 있어서, 투여 형태는 정제 또는 캡슐인 방법.
12. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물은 다른 광학 이성체가 실질적으로 없는 정제된 광학 이성체인 방법.
13. 제 9 항에 있어서, 상기 화합물은 액체로 투여되는 방법.
14. 제 9 항에 있어서, 투여량은 250 내지 2,500 mg/일이고 한 번, 두 번 또는 세 번으로 나누어지는 방법.
15. 제 9 항에 있어서, 식 1의 화합물의 투여를 포함하는 방법.

    
16. 과민성 대장 증후군 또는 궤양성 대장염에 대한 치료가 필요한 환자에게 유효한 양의 화합물 1.

    

    또는 이의 약학적 허용염 또는 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 과민성 대장 증후군 또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 화합물은 경구적으로 투여되는 방법.
18. 제 17 항에 있어서, 투약 형태는 정제 또는 캡슐인 방법.
19. 제 16 항에 있어서, 상기 화합물은 다형성 형태 A로 존재하고, 다른 다형성 형태가 실질적으로 없는 방법.
20. 제 16 항에 있어서, 상기 화합물은 액체로 투여되는 방법.
21. 제 16 항에 있어서, 투여량은 250 내지 2,500 mg/일이고, 한 번, 두 번 또는 세 번으로 나누어지는 방법.
22. 식 1의 화합물물이 사방정성 결정으로서 존재하는 제 16항의 조성물.
23. 제 16 항에 있어서, 식 2의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.

    

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