KR20070050484A - Ａ1 및 ａ3 아데노신 수용체 아고니스트로서의 퓨린 유도체 - Google Patents

Ａ1 및 ａ3 아데노신 수용체 아고니스트로서의 퓨린 유도체 Download PDF

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KR20070050484A
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케네쓰 에이. 제이콥슨
발찬드라 브이. 조시
수산나 칠리본
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더 가브먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈
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Abstract

본 발명은 매우 강력한 A3 아데노신 수용체 아고니스트로서의 하기 화학식의 (N)-메타노카르바 아데닌 뉴클레오시드, 상기 뉴클레오시드를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 뉴클레오시드의 사용 방법에 관한 것이다.
Figure 112007021763404-PCT00095
상기 식에서, R1 내지 R6은 명세서에 정의된 바와 같다.
상기 뉴클레오시드는 수많은 질병, 예를 들어, 염증, 심장 허혈, 뇌졸중, 천식, 당뇨병 및 심부정맥의 치료에 사용하기 위한 것으로 예상된다. 또한, 본 발명은 심장보호에서 사용하기 위한 A1 및 A3 아데노신 수용체 모두의 아고니스트인 화합물을 제공한다.
A1 아데노신 수용체, A2 아데노신 수용체, A3 아데노신 수용체, A1 및 A3 아데노신 수용체 아고니스트

Description

Ａ1 및 Ａ3 아데노신 수용체 아고니스트로서의 퓨린 유도체 {PURINE DERIVATIVES AS A3 AND A1 ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS}
<관련 출원에 대한 전후 참조>
본원은 2004년 9월 9일에 출원된 미국 가출원 60/608,823호를 우선권 주장하며, 그의 내용은 본원에서 참고문헌으로 도입된다.
본 발명은 A1 및 A3 아데노신 수용체 아고니스트, 상기 아고니스트를 포함하는 제약 조성물, 및 그의 사용 방법, 예를 들어 여러 의학적 질환의 치료에서의 사용 방법에 관한 것이다.
세포외 아데노신은 수많은 생리학적 및 병태생리학적 프로세스와 관련된 아데노신 수용체의 네가지 서브타입, 즉 A1, A2A, A2B 및 A3에서 국소 조절인자로서 작용한다 (문헌 [Fredholm et al., Pharmacol . Rev . 2001; 53:527-52]). 예를 들어, 아데노신은 심장 및 뇌에서의 허혈 효과를 약화시킨다. A2A 아데노신 수용체를 통해 작용하여 지속성 염증을 억제하고 (문헌 [Ohta et al., Nature 2001; 414:916-920]), 혈관확장을 유발하고, 혈소판 응집을 억제하여, 스트레스하에 장기에 이용 가능한 산소량을 증가시킨다. A3 아데노신 수용체에 대하여 선택적인 아데노신 아고니스트는 뇌보호제, 심장보호제 및 항암제로서 주목받고 있다 (문헌 [Lubitz et al., Eur . J. Pharmacol ., 1994, 263:59-67], [Liu et al., Cardiovasc Res ., 1994, 28:1057-61], [Strickler et al., J. Clin. Invest., 1996, 98:1773-9], [Fishman et al., Oncogene,　2004, 23:2465-71]). A3-선택적 화합물은 심장병, 불임증, 신장병 및 중추 신경계 (CNS) 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
치료학적 적용에서의 A1 및 A2-선택적 제제의 잠재적 유용성은 A1 및 A2 수용체의 편재성(遍在性)으로 인한 동반하는 부작용에 의해 제한되었다. 대조적으로, A3 아데노신 수용체의 분포는 매우 제한적으로서 주로 CNS, 뇌, 고환 및 면역계에서 발견되며, 즉시 과민성 반응의 매개체의 비만 세포로부터의 방출의 조정과 관련되어 있는 것으로 여겨진다 (문헌 [Ramkumar et al., J. Biol . Chem ., 268, 16887-16890 (1993)]). A3 아데노신 수용체의 제한된 분포는 A3-선택적 화합물이 A1- 및 A2-선택적 화합물보다 잠재적 치료제로서 유용할 수 있는 것이라는 예측에 대한 기초를 제공한다.
따라서, 당분야에서 특허권을 얻기 위한 움직임에 의해 나타나는 바와 같이 A3 아데노신 수용체 아고니스트의 발견에 대한 관심이 매우 높다 (예를 들어, 미국 특허 5,773,423호 및 5,688,774호; 및 미국 공개 특허 출원 2003/0216412 A1호 참 조). 따라서, A3 아데노신 수용체 아고니스트, 특히 A1 및 A2 아데노신 수용체보다 A3 아데노신 수용체에 선택적인 A3 아데노신 수용체 아고니스트에 대한 필요성이 크다. 또한, A1 및 A3 수용체 모두를 활성화시키는 화합물에 대한 필요성도 존재한다.
본 발명은 상기 아데노신 수용체 아고니스트를 제공한다. 추가의 발명 특성 뿐만 아니라 본 발명의 장점은 본원에 제공된 본 발명의 기재로부터 명백할 것이다.
<본 발명의 간략한 요약>
본 발명은 A3 선택적 아고니스트, 특히 N-메타노카르바 아데닌 뉴클레오시드, 예를 들어, 2, N6, 2', 3', 4' 및 5'-위치에서 선택된 치환기를 갖는 N-메타노카르바 아데닌 뉴클레오시드, 상기 뉴클레오시드를 포함하는 제약 조성물, 및 그의 사용 방법, 예를 들어, 유효량의 본 발명의 뉴클레오시드를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 A3 아데노신 수용체를 선택적으로 활성화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 심장보호, 예를 들어, 허혈성 손상을 앓거나 이러한 위험이 있는 환자의 치료 방법에서 사용하기 위한 이중 작용 A1 및 A3 수용체 아고니스트를 제공한다.
도 1은 본 발명의 실시양태에 따른 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물 115의 합성에 대한 반응식을 나타낸다. 시약 및 조건: (a) DIBAL-H, CH2Cl2 , -78℃; (b) 메틸트리페닐-포스포늄 브로마이드, KOBut, THF, -78℃ 내지 실온; (c) DMSO, (COCl)2, CH2Cl2, -78℃; (d) NaOCl; (e) N2CHCOOEt, SnCl2 , CH2Cl2, 실온; (f) 1,1'-카르보닐디이미다졸, LDA, CH3COOEt, THF, -78℃; (g) TsN3 , CH3CN, TEA, 실온; (h) CuI, 톨루엔, 환류; (i) NaBH4, MeOH, 실온.
도 2는 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 33 및 34의 합성에 대한 반응식을 나타낸다. 시약 및 조건: (a) p-TsOH, 아세톤, 환류; (b) 결정화; (c) 2,6-디클로로퓨린, DIAD, TPP, THF, 실온; (d) 3-요오도벤질아민.HCl, TEA (화합물 5를 위함), 40％ aq. MeNH2 (화합물 14를 위함), 트랜스-2-페닐시클로프로필아민.HCl, TEA (화합물 33을 위함), MeOH 중 2,2-디페닐에틸아민 (화합물 34를 위함), 실온; (e) 40％ aq. MeNH2; (f) MeOH 중 10％ CF3COOH, H2O, 실온.
도 3은 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 104의 합성에 대한 반응식을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시양태에 따른 화합물 15 내지 33, 35, 36 및 55 내지 59의 합성에 대한 반응식을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시양태에 따른 특정 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물 60 내지 80의 합성에 대한 반응식을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 실시양태에 따른 특정 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물 81 내지 83의 합성에 대한 반응식을 나타낸다.
도 7은 두가지 구조적 연속물에서 인간 아데노신 수용체에서의 결합 상수 (Ki)의 상관관계를 나타낸다. X축은 9-위치에 리보시드를 갖는 화합물의 Ki 값을 나타낸다. Y축은 북측 배열로 구속된 고리인 9-위치 치환기를 갖는 2-클로로 치환된 5'-메틸 우론아미드의 Ki 값을 나타낸다. A1 (사각형) 및 A2 (다이아몬드형) 아데노신 수용체에 대하여 관찰된 값은 예상된 실선에 포함되고; A3 (삼각형)에 대하여 관찰된 Ki 값은 예상된 선을 벗어났으며, 이는 A3 선택성은 A1 및 A2 아데노신 수용체에 대한 선택성과 관련하여 구속된 9-위치 치환기의 포함에 의해 놀랍게도 향상된다는 것을 나타낸다.
도 8은 인간 A1 (■) 또는 A3 (σ) 아데노신 수용체로 안정하게 트랜스펙션된 CHO 세포에서 본 발명의 화합물 (화합물 104)에 의해 유도된 포르스콜린-자극된 시클릭 AMP 생성의 억제를 나타낸다.
본 발명은 구속된 고리를 갖는 아데닌 뉴클레오시드 유사체가 A3 아데노신 수용체에 대한 향상된 결합 친화성 및 개선된 선택성을 제공한다는 개념에 기초를 둔다. 상기 유사체는 에테르 산소가 없는 고정된(rigid) 리보스 치환기인 (N)-메타노카르바 (비시클로[3.1.0]헥산) 고리계를 함유한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007021763404-PCT00001
상기 식에서,
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬, C3-C8 디시클로알킬C1-C6 알킬, C7-C12 비시클로알킬C1-C6 알킬, C7-C14 트리시클로알킬C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, C6-C14 디아릴C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴C1-C6 알킬, 헤테로시클릴, 4-[[[4-[[[(2-아미노C1-C6 알킬)아미노]-카르보닐]-C1-C6 알킬]아닐린]카르보닐]C1-C6 알킬]C6-C14 아릴 및 C6-C14 아릴C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴옥시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R1의 알킬 또는 시클로알킬 부분은 할로, 히드록시 및 아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알케닐옥시, C2-C6 알키닐옥시, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알케닐옥시, C7-C12 비시클로알킬C1-C6 알콕시, C7-C12 비시클로알케닐C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴옥시, C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴C3-C6 시클로알콕시, C6-C14 아릴C1-C6 알킬아미노, C6-C14 아릴C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 할로C6-C14 아릴옥시, 할로C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알콕시C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴C1-C6 알콕시, 히드라지닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 피라졸릴은 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, C6-C14 할로아릴C1-C6 알킬, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C1-C6 알콕시페닐, C6-C14 할로아릴 및 헤테로시클릴, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 히드록시, 아미노, 티올, 우레이도, C1-C6 알킬카르보닐아미노, 히드록시C1-C6 알킬 및 히드라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 알킬티오C1-C3 알킬, 할로C1-C3 알킬, 히드라지닐, 아미노C1-C3 알킬, 히드록시C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬아미노, 히드록실아미노 및 C2-C3 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 또는 불소이되,
단, (i) R1이 메틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록실이고, R5가 메틸아미노카르보닐인 경우에는 R6이 수소가 아니고; (ii) R1이 3-요오도벤질이고, R2가 수소 또는 클로로이고, R3 및 R4가 히드록실이고, R5가 메틸아미노카르보닐인 경우에는 R6이 수소가 아니고; (iii) R1이 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, 헤테로시클릴 또는 C7-C12 비시클로알킬이고, R2가 수소 또는 할로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R6이 수소인 경우에는 R5가 알킬아미노카르보닐이 아니다.
용어 "아릴"은 방향족 잔기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 비페닐을 말한다. 용어 "헤테로시클릴"은 탄소 및 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, N, 및 S, 및 임의로 수소를 포함하는 3 내지 7원 고리를 말하며, 이는 임의로 1개 이상의 방향족 고리와 조합된다. 헤테로시클릴기의 예로는 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피롤릴, 피로닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 퓨리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 테트라지닐, 벤족사졸릴, 모르폴리닐, 티오포르폴리닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이 있다. 알킬, 알콕시, 알킬아미노 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 아릴기가 치환기, 예를 들어 할로, 아미노, 알킬, 히드록시, 알콕시 등으로 치환된 경우에는 방향족 고리 수소는 치환기로 대체되며, 이는 예를 들어, 2, 3, 4, 5 및/또는 6-위치의 임의의 이용가능한 수소 (여기서, 1-위치는 본 발명의 화합물에 대한 아릴기의 부착점임)에서 일어날 수 있다. 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다. 비시클로알킬의 예로는 노르보르닐, s-엔도노르보르닐, 카르바메틸시클로펜틸 및 비시클로헥실이 있다. 트리시클로알킬의 예는 아다만틸이다.
실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, C6-C14 디아릴C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C3-C8 시클로알킬 및 헤테로시클릴C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴옥시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 페닐C1-C6 알킬, 디페닐C1-C6 알킬, 페닐C3-C8 시클로알킬, 디페닐C3-C8 시클로알킬 및 헤테로시클릴C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 페닐 또는 헤테로시클릴 부분은 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 페닐C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R1은 메틸, 벤질, 디페닐에틸, 페닐시클로프로필, 디페닐시클로프로필 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 페닐 또는 피리딜 부분은 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 페닐C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, R1은 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 페닐C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 벤질이다. 특정 실시양태에서, R1은 벤질이다.
다른 실시양태에서, R1은 메틸이다. 추가 실시양태에서, R1은 시클로펜틸 및 7-노르보르닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 경우에 A1 및 A3 아데노신 수용체 아고니스트이다.
R1의 특정 예는 할로, 아미노, 메틸, 메톡시, 페녹시, 히드록시메틸, 히드록시프로피닐, 아미노카르보닐메톡시 및 벤질옥시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기; 바람직하게는 할로로 치환된 벤질이다. 치환된 벤질기의 특정 예는 3-요오도벤질, 3-브로모벤질, 3-클로로벤질, 3-플루오로벤질, 2,5-디클로로벤질, 2-클로로-5-요오도벤질, 5-클로로-2-메톡시벤질, 5-클로로-2-(아미노카르보닐메톡시)벤질, 5-클로로-2-벤질옥시벤질, 5-요오도-2-메톡시벤질, 2,5-디메톡시벤질, 2-메틸벤질, 3-(3-히드록시프로피닐)벤질, 2-클로로-5-(3-히드록시프로피닐)벤질, 4-아미노벤질 및 4-아미노-3-요오도-벤질이다. R1의 다른 예는 시클로펜틸, 3-피리딜메틸, 트랜스-2-페닐-1-시클로프로필 및 2,2-디페닐에틸이다.
상기 논의된 임의의 실시양태에서, R2는 바람직하게는 할로, 아미노 및 C1-C6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 클로로, 요오도, 아미노 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2가 헤테로시클릴로 치환된 피라졸릴인 경우, 이는 임의의 헤테로시클릴기, 예를 들어 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐 및 벤족사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴기로 치환된다.
상기 논의된 임의의 실시양태에서, R3 및 R4는 바람직하게는 히드록시, 아미노, 티올 및 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R3 및 R4는 히드록시이다.
상기 논의된 임의의 실시양태에서, R5는 바람직하게는 C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 알킬티오C1-C3 알킬, 할로C1-C3 알킬, 아미노C1-C3 알킬, 히드록시C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 메틸티오메틸, 할로메틸, 아미노메틸, 히드록시메틸 및 시클로프로필아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 R5는 메틸아미노카르보닐이다.
상기 논의된 임의의 실시양태에서, R6은 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 화합물의 특정 예는 R1이 메틸이고, R2가 아미노이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 시클로펜틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 7-노르보르닐이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 3-브로모벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 3-클로로벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 3-플루오로벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 2,5-디클로로벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 2-클로로-5-요오도벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 5-클로로-2-메톡시벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 5-클로로-2-(아미노카르보닐메톡시)벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 5-클로로-2-벤질옥시벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 5-요오도-2-메톡시벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 2,5-디메톡시벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 2-메틸벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 3-메틸벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 3-(3-히드록시프로피닐)벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 2-클로로-5-(3-히드록시프로피닐)벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 4-아미노벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 4-아미노-3-요오도벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 3-피리딜메틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 트랜스-2-페닐-1-시클로프로필이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 2,2-디페닐에틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 3-클로로벤질이고, R2가 요오도이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물; R1이 3-클로로벤질이고, R2가 메틸티오이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물이다.
2-클로로, 5'-N-메틸아미드 치환된 본 발명의 화합물 중에서, N6-(3-클로로벤질) 및 N6-(3-브로모벤질) 유사체는 각각 0.29 및 0.38 nM의 인간 A3 아데노신 수용체에서의 Ki 값을 나타냈다. 기타 나노몰 이하의 친화성이 하기 N6 유도체에서 관찰되었다: 2,5-디클로로벤질, 5-요오도-2-메톡시벤질, 트랜스-2-페닐-1-시클로프로필 및 2,2-디페닐에틸. 인간 A3 아데노신 수용체에 대한 선택성은 A1 아데노신 수용체와 비교하여 수배이었다 (배): N6-(2,2-디페닐에틸) 유사체 34 (1900), N6-(2,5-디메톡시벤질) 유사체 26 (1200), N6-(2,5-디클로로벤질) 및 N6-(2-페닐-1-시클로프로필) 유사체 20 및 33 (1000), 및 N6-(3-치환된 벤질) 유사체 17, 18, 28 및 29 (700 내지 900). 전형적으로, A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 비교하여 매우 큰 선택성 비율을 얻었다. 상기 (N)-메타노카르바-5'-우론아미드 유사체는 10 μM의 농도에서 포르스콜린-자극된 아데닐레이트 시클라제의 억제에 의해 표시되는 바와 같이, A3 아데노신 수용체에서 완전 아고니스트이다. N6-(2,2-디페닐에틸) 유도체는 놀랍게도 (N)-메타노카르바-5'-우론아미드 연속물에서는 A3 아데노신 수용체 아고니스트이나, 리보스 연속물에서는 길항제이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007021763404-PCT00002
상기 식에서,
(a) R1은 아미노카르보닐아미노로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고;
R2는 수소, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 히드록시이고;
R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
R6은 수소 또는 할로이거나;
(b) R1은 할로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 히드록시이고;
R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
R6은 수소 또는 할로이거나;
(c) R1은 할로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬이고;
R2는 수소, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 히드록시이고;
R4는 할로이고;
R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
R6은 수소 또는 할로이거나;
(d) R1은 할로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 히드록시이고;
R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
R6은 할로이다.
상기 문단의 실시양태에서, 본 발명은 R1이 히드록시, 아미노 또는 아미노카르보닐아미노로 임의로 치환되는 시클로펜틸인 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 특정 실시양태에서 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007021763404-PCT00003
상기 식에서,
R1은
Figure 112007021763404-PCT00004
(여기서, R1은 화합물의 N6H와 함께 나타낸 것임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 히드록시이고;
R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
R6은 수소 또는 할로이다.
상기 문단의 실시양태에서, 본 발명은 R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물을 제공한다.
몇몇 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007021763404-PCT00005
상기 식에서,
R1은 헤테로시클릴이고;
R2는 수소, 할로, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 히드록시이고;
R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
R6은 수소 또는 할로이다.
상기 문단의 실시양태에서, 본 발명은 R1이 테트라히드로푸라닐인 화합물, 예를 들어 R1이
Figure 112007021763404-PCT00006
(여기서, R1은 화합물의 N6H와 함께 나타낸 것임)인 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 치환기를 갖는다: R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소이다.
R1이 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 본 발명의 화합물은 A1 및 A3 아데노신 수용체 모두의 활성인자로서 작용한다. A1 및 A3 아데노신 수용체의 활성화는 PLC 및 PLD (포스포리파제 C 및 D)의 활성화를 야기할 수 있다. PLC 및 PLD는 심장보호를 매개하는 단백질 키나제 C (PKC)를 활성화시킨다. A1 및 A3 아데노신 수용체의 아고니스트는 전반적 허혈 및 재관류 상해의 온전한 마우스 심장 모델에서 항-허혈성 심장보호 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 문헌 [Joshi et al., 227 th ACS National Meeting, August 2002, Boston, MA, Abstract MEDI 256]의 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이는 하기 중요한 두 단계를 기초로 한다: (1) 적절하게 치환된 탄수화물 키랄 신톤 상에서 수행되는 분자내 시클로프로판화 반응, 및 (2) 이소프로필리덴기의 중요한 산-촉매된 이성체화 (또한 도 1 내지 6 참조). 치환기 R1 내지 R6은 임의의 적합한 방법에 의해 분자내로 유도되거나 도입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 5,773,423호 및 5,688,774호 및 미국 공개 출원 2003/0216412 A1호 참조).
또한, 문헌 [Can . J. Chem., 1970, 48, 570]에는 트랜스아민화에 의해 시클릭 케톤을 아미노시클로알칸으로 전환시키는 방법이 개시되어 있고, 문헌 [Hughes, D. L., Org . Reac . 1992, 42, 335-656]에는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응의 측면이 개시되어 있으며, 이 반응은 배열의 반전으로 알콜의 1차 아민으로의 입체특정 전환을 수행한다. 알콜은 트리페닐포스핀, 디에틸 아조디카르복실레이트 및 통상적으로, 프탈리미드로 처리된 후, 히드라진분해될 수 있다. 이들 방법은 본 발명의 화합물에 3'-아미노기를 유도하는데 사용할 수 있다. 피라졸릴기는 문헌 [Elzein et al., J. Med . Chem ., 2004, 47, 4766-4773]에 표시된 방법에 의해 아데닌 고리의 2-위치로 유도될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 유효량, 예를 들어, 예방학적 유효량을 비롯한 치료학적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 상기 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 염의 예로는 광산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 아릴술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산으로부터 유도되는 염이 있다.
제약상 허용되는 담체는 통상적으로 사용되는 임의의 담체일 수 있으며, 화학-물리적인 고려, 예컨대 용해도 및 화합물과의 반응성 부족, 및 투여 경로에 의해서만 제한된다. 하기 기재된 제약 조성물 외에도 본 발명의 화합물이 포접 복합체, 예컨대 시클로덱스트린 포접 복합체, 또는 리포솜으로서 제제화될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
본원에 기재된 제약상 허용되는 담체, 예를 들어, 비히클, 아쥬반트, 부형제 또는 희석제는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 대중에게 쉽게 이용가능하다. 제약상 허용되는 담체는 활성 화합물에 화학적으로 불활성이고 사용 조건하에 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않는 것이 바람직하다.
담체의 선택은 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해서 뿐만 아니라 특정 활성제에 의해 일부분 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 광범위한 여러 적합한 제제가 있다. 경구, 에어로졸, 비경구, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 척수강내, 직장 및 질 투여용 하기 제제는 단순히 예시되는 것이며 이에 제한되는 것이 아니다.
경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액제, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 쥬스에 용해된 유효량의 화합물; (b) 각각 고체 또는 과립으로서 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 사셰제, 정제, 로젠지제 및 트로키제; (c) 산제; (d) 적절한 액체 중 현탁액제; 및 (e) 적합한 에멀젼제로 이루어질 수 있다. 액체 제제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함할 수 있다. 캡슐제 형태는 예를 들어, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-껍질 젤라틴 유형일 수 있다. 정제 형태는 1종 이상의 락토스, 수크로스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 아르긴산, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제, 방부제, 향미제 및 약리적으로 상용성이 있는 담체를 포함할 수 있다. 로젠지제 형태는 향미료, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성 성분을 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 파스틸은 활성 성분 외에도 당분야에 공지된 담체를 함유하는 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아, 에멀젼, 겔 등 중 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 조합되어 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제제로 제조될 수 있다. 이들 에어로졸 제제는 가압된 허용되는 분사제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등에 넣을 수 있다. 또한, 이들은 비가압된 제제용 제약, 예컨대 네뷸라이저 또는 아토마이저로서 제제화될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제로는 수성 및 비-수성, 등장성 무균 주사 용액 (이는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제에 의도된 수용자의 혈액과의 등장성을 주는 용질을 함유할 수 있음) 및 수성 및 비-수성 무균 현탁액 (현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 방부제를 포함할 수 있음)이 있다. 화합물은 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 기타 제약 아쥬반트가 첨가되거나 첨가되지 않은, 제약 담체, 예컨대 무균 액체 또는 액체의 혼합물 (물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 프로필에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 아세틸화된 지방산 글리세리드 포함) 중 생리학적으로 허용되는 희석제 중으로 투여될 수 있다.
비경구 제제에 사용될 수 있는 오일로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일이 있다. 오일의 특정 예로는 땅콩유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유가 있다. 비경구 제제에 사용하기에 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 있다. 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트는 적합한 지방산 에스테르의 예이다. 비경구 제제에 사용하기에 적합한 비누로는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염이 있으며, 적합한 세제로는 (a) 양이온성 세제, 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 및 알킬 피리디늄 할라이드, (b) 음이온성 세제, 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트, (c) 비이온성 세제, 예를 들어, 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, (d) 양성이온성 세제, 예를 들어, 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬-이미다졸린 4급 암모늄 염, 및 (3) 이들의 혼합물이 있다.
비경구 제제는 전형적으로 용액 중 활성 성분 약 0.5 내지 약 25 중량％를 함유할 것이다. 적합한 방부제 및 완충제가 상기 제제에 사용될 수 있다. 주사 부위에 자극을 최소화하거나 제거하기 위하여, 상기 조성물은 친수성-친유성 밸런스 (HLB)가 약 12 내지 약 17인 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제제 중 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15 중량％의 범위이다. 적합한 계면활성제로는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트 및 프로필렌 옥시드의 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성된 소수성 기재와 에틸렌 옥시드의 고분자량 부가물이 있다. 비경구 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 주사용 무균 액체 담체 (예를 들어, 물)의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석의 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 무균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사가능한 제제로 제조될 수 있다. 주사가능한 조성물에 효과적인 제약 담체에 대한 요구사항은 당업자에게 익히 공지되어 있다 (문헌 [Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)] 및 [ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)] 참조).
또한, 본 발명의 화합물은 여러 기재, 예컨대 유화 기재 또는 수용성 기재와 혼합함으로써 좌제로 제조될 수 있다. 질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 외에도 적절한 것으로 당분야에 공지된 담체를 함유하는, 페서리, 탑폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 형태로 제공될 수 있다.
본 발명은 A3 아데노신 수용체의 선택적 활성화를 필요로 하는 포유동물에게, 예방학적 유효량을 비롯한 치료학적 유효량의 A3 수용체와 결합하는 화합물을 투여하여 A3 수용체-의존적 반응을 자극시키는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 A3 아데노신 수용체를 선택적으로 활성화시키는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 급성적으로 또는 만성적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 생체내 적용에서의 특정 유용성을 갖는다. 예를 들어, A3 아데노신 수용체 아고니스트는 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트 (IP3), 디아실글리세롤 (DAG) 및 유리 라디칼의 방출 및 후속의 아라키돈산 캐스케이드와 관련된 임의의 질병 상태 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 높은 혈압, 운동 활동과다, 고혈압, 급성 저산소증, 우울증 및 불임증은 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있으며, 여기서 상기 기재된 화합물 중 하나는 급성적으로, 예를 들어 증상의 개시 또는 인식의 약 수분 내지 약 한시간 내에 투여된다. 또한, 방법은 만성 질병 상태 및 장애, 특히 장애 및 질병 상태의 치료에 유용성을 가지며, 여기서 상기 기재된 화합물 중 하나의 만성 예방학적 또는 치료학적 투여는 증상의 개시를 방지하거나 회복 시간을 감소시킬 것이다. 본 발명의 방법에 따라 만성적으로 치료될 수 있는 질병 상태 및 장애의 예로는 염증성 질환, 예컨대 혈관 염증 및 관절염, 알레르기, 천식, 상처 치유, 뇌졸중, 심부전, 급성 척수 상해, 급성 머리 상해 또는 외상, 발작, 신생아 저산소증 (뇌성 마비; 예방학적 치료는 태반 순환을 통한 만성 노출을 포함함), 동정맥 기형 및 폐쇄성 뇌동맥 질병으로 인한 만성 저산소증, 흥분독성과 관련된 중증의 신경계 질환, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 및 CNS, 심장병, 신장병 및 피임의 기타 질병이 있다.
이들 본 발명의 화합물은 중요한 뇌보호제일 수 있다. 이와 같이, 상기 화합물은 여러 질환, 예를 들어, 발작, 일시적 허혈성 쇼크, 뇌졸중, 혈전 또는 뇌출혈이 원인인 국소 허혈, 심장 정지가 원인인 전반적 허혈, 외상, 신생아 마비, 혈액량 감소 쇼크, 및 과혈당증 및 관련 신경병증을 치료하고/거나 보호하는데 사용될 수 있다.
상기 치료 방법은 예를 들어 포유동물이 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트 또는 디아실글리세롤의 세포 방출과 관련된 장애, 질환 또는 질병 상태를 앓고 있거나 이런 위험이 있는 경우에 이용가능하다. 또한, 상기 방법은 포유동물이 활동과다를 앓고 있거나 이런 위험이 있으며 A3 아데노신 수용체에 결합하는 화합물이 운동 억제제로서 작용하는 경우에도 이용가능하다.
또한, 본 발명의 방법은 포유동물이 고혈압을 앓고 있거나 이런 위험이 있으며 A3 아데노신 수용체에 결합하는 화합물이 저혈압제로서 작용하는 경우에도 이용가능하다. 또한, 본 발명의 방법은 포유동물이 불안증을 앓고 있거나 이런 위험이 있으며 A3 아데노신 수용체에 결합하는 화합물이 항불안제로서 작용하는 경우에도 이용가능하다. 또한, 본 발명의 방법은 포유동물이 뇌허혈을 앓고 있거나 이런 위험이 있으며 A3 아데노신 수용체에 결합하는 화합물이 뇌보호제로서 작용하는 경우에도 이용가능하다. 또한, 본 발명의 방법은 포유동물이 발작을 앓고 있거나 이런 위험이 있으며 A3 아데노신 수용체에 결합하는 화합물이 항발작제로서 작용하는 경우에도 이용가능하다.
본 발명의 방법은 급성적으로 뿐만 아니라 만성적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 원하는 A3 수용체-의존적 반응을 필요로 하는 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간에게 유효량, 예를 들어, 치료학적 유효량의 1종 이상의 상기 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 단독으로 또는 1종 이상의 다른 제약상 활성 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 본 발명은 유효량의 A1 및 A3 아데노신 수용체 모두에 친화성을 갖는 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 A1 및 A3 아데노신 수용체를 활성화시키는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 심장보호를 필요로 하는 환자의 심장에서 A1 및 A3 아데노신 수용체를 활성화시키는 화합물의 유효량에서 A1 및 A3 아데노신 수용체 모두에 대한 친화성을 갖는 아고니스트를 심장보호를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 심장보호 방법을 제공한다. 심장보호는 심장에 대한 허혈성 손상을 예방하거나 감소시키는 것을 포함한다.
당업자는 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 적합한 방법이 이용가능하며, 하나 이상의 경로가 특정 화합물을 투여하는데 사용될 수 있고, 특정 경로가 다른 경로보다 더 빠르고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 상기 기재된 방법은 단순히 예시되는 것이며 이에 제한되는 것이 아니다.
동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 본 발명에 관련하여 적당한 시간 좌표에 따라 동물에서 예방학적 또는 다른 치료학적 반응을 제공하기에 충분해야 한다. 당업자는 투여량이 질병 또는 장애의 중증도/상태 뿐만 아니라 사용되는 특정 화합물의 강도, 동물의 나이, 종, 상태 및 체중을 비롯한 여러 인자에 따라 달라질 것이라는 것을 인식할 것이다. 또한, 용량의 크기는 특정 화합물의 투여에 동반되는 부작용의 존재, 성질 및 정도, 및 원하는 생리학적 효과 뿐만 아니라 투여 경로, 시간 및 빈도에 의해 결정될 것이다. 당업자는 여러 장애 또는 질병 상태, 특히 만성 장애 또는 질병 상태가 다중 투여를 수반하는 지속성 치료를 필요로 할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
적합한 용량 및 투여량 요법은 당업자에게 공지된 통상의 범위-발견 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 소량의 투여량으로 개시한다. 그 후, 투여량을 환경하에 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시킨다. 통상적으로, 전체 1일 투여량은 필요하다면 1일 동안 여러번 분할하여 투여할 수 있다. 특정 화합물의 적합한 용량 및 적합한 투여에서, 본 발명은 A1 및 A3 아데노신 수용체 의존적 반응 뿐만 아니라 선택적 A3 아데노신 수용체-의존적 반응의 광범위한 범위를 제공한다. 예시적 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/치료될 동물 체중 kg/일의 범위이다. 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg/일의 범위이다.
또한, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 A3 아데노신 수용체, 또는 A1 및 A3 아데노신 수용체 모두를 활성화시키는 방법을 제공한다. 접촉은 생체내 또는 시험관내에서 일어날 수 있다.
하기 실시예는 추가로 본 발명을 예시하나, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
이 실시예는 본 발명의 실시양태에 따른 몇몇 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
도 1에 나타낸 합성은 상업적으로 입수가능한 2,3-O-이소프로필리덴-D-에리트로놀락톤 (105)으로부터 출발하며, 이를 공지된 방법에 따라 DIBAL-H를 사용하여 환원시켜 2,3-O-이소프로필리덴-D-에리트로오스 (106)를 수득하였다. 문헌[Gao et al., J. Amer . Chem . Soc . 1983, 105, 3661-3672]. 이러한 락톨을 상응하는 메틸렌트리페닐포스핀 일리드를 사용하여 위티그(Wittig) 올레핀화시켜 개환 알콜 107을 60％ 수율로 수득하였다. 이 단계에서, 개환 알콜 107을 상응하는 알데히드 108로 산화시키기 위한 몇몇 시험 방법 중에서 스원(Swern) 산화 프로토콜이 선택되었다. 생성된 알데히드는 불안정한 것으로 알려져 있기 때문에 다음 단계에 즉시 이용하였다. 아염소산나트륨을 사용하여 알데히드를 산 109로 산화시킨 후에, 에틸 2-리티오아세테이트를 사용하여 활성화 산을 디에크만(Dieckmann) 축합시켜, 분리가능한 부분입체 이성질체의 혼합물로서 목적하는 β-케토에스테르 110 (59％)과 원하지 않은 에피머화(epimerized) 유도체 111 (9％)을 수득하였다. 이러한 에피머화 문제는 염화주석(II)의 존재하에 알데히드 4a를 에틸 디아조아세테이트로 직접 처리하여 해소되어, 알콜 107로부터 단독 생성물로서 케토 에스테르 110을 36％의 전체 수율로 수득하였다. 표준 프로토콜을 사용하여, 불포화 케토 에스테르 110을 디아조 화합물 112로 변환시키고, 열-유도 분자간 시클로프로판화시켜, 비시클로[3.1.0]헥산-2-온 유도체 113 및 114를, 48％의 조합된 수율 및 목적하는 이성질체 113에 대한 바람직한 부분입체 이성질체 비율 (3:1)로 수득하였다. 비시클로 유도체 113을 크로마토그래프법으로 단리시키고 NaBH4를 사용하여 입체특이적으로 환원시켜 단일 생성물로서 알콜 115를 72％ 수율로 수득하였다. 115의 구조를 X-선 분석법으로 확인하여, (N)-메타노카르바 카르보시클릭 뉴클레오시드를 구성하기 위한 출원인의 합성 접근법의 적합성을 증명하였다.
미쯔노부 반응을 통해 핵염기 커플링 반응을 수행하였다 (도 2). 따라서, 알콜 115를 산-촉매된 평형화 반응시켜 이성질체성 아세토나이드 116을 생성하고, 시클로헥산으로부터 조심스런 결정화에 의해 90％ 수율 (알콜 115의 회수율을 기준 으로 함)로 단리시켰다. 필수 알콜 116을 2,6-디클로로푸린과 미쯔노부 커플링 반응시키는 경우, 축합 생성물 117을 36％ 수율로 수득하였다. CH3NH2으로 축합 생성물 117을 처리한 후, 아세토나이드기로 탈보호시켜 참(authentic) (N)-메타노카르바 뉴클레오시드 14 (MRS 2346) (스펙트럼 특성은 인용문헌에 보고된 것에 필적함)를 수득하였다. 문헌[Lee et al., Bioorg . Med. Chem . Lett . 2001, 11, 1333-1337]. 또한, Et3N의 존재하에 3-요오도벤질아민과 축합 생성물 117을 반응시킨 후, 과량의 CH3NH2와 반응시켜 화합물 119를 수득하였다. 표준 방법에 의해 아세토나이드를 제거하여 다른 표적물 5 (MRS 1898)를 74％ 수율로 생성하였다. 표적물 5의 스펙트럼 특성은 인용문헌에 보고된 동일한 화합물의 것에 필적하였다. 상기 리(Lee) 등의 문헌. 이러한 루트의 일반성을 설명하기 위해, 다른 신규 N 6-치환 (N)-메타노카르바 뉴클레오시드 (예를 들어, 33 및 34)를 상응하는 수율로 제조하였다.
합성 시약을 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.; St. Louis, MO) 및 미국 위스콘시주 밀워키 소재의 알드리치(Aldrich; Milwaukee, WI)로부터 구입하였다. 용매로서 D2O, CDCl3, CD3OD, 및 DMSO-d6을 사용한 베리언 게미니(Varian Gemini)-300 분광계 (300 MHz)로 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다. 저분해능 질량 스펙트럼을 APCI (대기압 이온화) 인터페이스를 갖는 핀니간-써모퀘스트(Finnigan-Thermoquest) LCQ로 측정하였다. 저분해능 및 고분해능 FAB (고속 원자 충돌) 질량 분석을 6-kV Xe 원자 및 이후 글리세롤 매트릭스로부터의 탈착을 사용하는 JEOL SX102 분광계를 이용하여 수행하였다.
상업적으로 입수가능한 2,3-O-이소프로필리덴-D-에리트로놀락톤 (105)으로부터 코헨(Cohen) 등의 절차 (J. Amer . Chem . Soc . 1983, 105, 3661-3672)에 의해 2,3-O-이소프로필리덴-D-에리트로오스 (106)를 90％ 수율로 제조하였다.
(4R,5S)-(2,2-디메틸-5-비닐-1,3-디옥소란-4-일)메탄-1-올 (107). 건조 THF (60 mL) 중 메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 (7.85 g, 22 mmol)를 함유한 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (2.2 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 건조 THF (20 ml) 중 락톨 36b (1.60 g, 10 mmol)를 첨가하고, 실온에 이를 때까지 반응시켰다. 추가 3시간 동안 교반한 후에, 이를 포화 식염수 (100 mL)로 처리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 식염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; EtOAc:헥산, 25:75)로 정제시켜 오일로서 라오(Rao) 등의 문헌에 보고된 것과 동일한 스펙트럼 특성을 갖는 화합물 107 (0.94 g, 60％) ([α]D25+41.2 (c 2.5 CHCl3) [Rao et al., J. Carbohydr . Chem . 1996, 15, 975-984] [α]D25+40.1])을 수득하였다.
에틸 (4S,5S)-3-[2,2-디메틸-5-비닐(1,3-디옥소란-4-일)]-3-옥소프로파노에이트 110. 방법 A. 화합물 107로부터, 상기 라오 등의 문헌의 연구에 따라서 산 109를 제조하였다. 0℃로 유지된 THF (3 mL) 중 109 (0.35 g, 2.03 mmol)의 교반 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.43 mg, 2.64 mmol)로 처리하였다. 30분 후에, 온도를 30℃로 높이고, 2시간 동안 추가로 계속해서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이 용액을 캐뉼라를 통해 -78℃에서 1.5시간 동안 무수 THF (5 mL) 중 EtOAc (0.6 mL, 6.14 mmol)와 LDA (0.48 g, 6.1 mmol)로부터 얻은 LiCH2CO2CH2CH3의 용액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 반응을 1N HCl (6.1 mL)로 켄칭시키고, -78℃에서 10분 동안 추가로 교반하고, 0℃로 가온시키고, pH 3으로 조정하고 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, (MgSO4)로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 7:1)로 정제시켜 투명 오일로서 목적하는 β-케토 에스테르 110 (0.293 g, 59％)을 수득하였다. 또한, 투명 오일로서 소량의 (4R,5S)-이성질체 111 (0.038 g, 8％)을 얻었다.
Figure 112007021763404-PCT00007
Figure 112007021763404-PCT00008
방법 B. 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중 건조 DMSO (1.75 g, 22.4 mmol)의 용액을 건조 CH2Cl2 (40 mL) 중 (COCl)2 (1.52 g, 12 mmol)의 용액에 첨가하고, 질소 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가 15분 동안 더 교반한 후에 온도를 -78℃로 유지하면서 건조 CH2Cl2 (15 mL) 중 알콜 107 (1.27 g, 8 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 30분 동안 계속해서 교반한 후에 건조 Et3N (8.0 g, 80 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, CH2Cl2 (100 mL)를 이후 첨가하고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 용액을 포화 NaCl (40 mL)로 처리한 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 유기층을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 알데히드 36d (3.0 g)를 CH2Cl2 (40 mL) 중에 용해시키고 SnCl2 (5.10 g, 24 mmol) 및 에틸 디아조아세테이트 (1.14 g, 10 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)의 패드 (20.0 g)를 통해 여과시키고, 생성된 유기층을 농축하였다. 목적하는 케토 에스테르를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:EtOAc-헥산, 95:5)로 정제시켜 오일로서 방법 A하에 보고된 것과 동일한 분광 특성을 갖는 화합물 110 (0.69 g, 36％)을 수득하였다.
에틸 (4S,5S)-3-[2,2-디메틸-5-비닐(1,3-디옥소란-4-일)]-2-디아조-3-옥소프로파노에이트 112. 아세토니트릴 (40 mL) 중 케토 에스테르 110 (4.84 g, 20 mmol)의 교반 용액에 토실 아지드 (4.13 g, 21 mmol) 및 Et3N (4.4 g, 40 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 농축하였다. 디아조 유도체를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:EtOAc, 95:5) 로 정제시켜 오일로서 화합물 112 (3.75 g, 70％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00009
이 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
에틸 (1S, 3S, 4S, 5S)-3,4-0-이소프로필리덴-2-옥소비시클로[3.1.0]-헥산 카르복실레이트 113. 실온에서 건조 톨루엔 (15 mL) 중 디아조 화합물 36h (5.36 g, 20 mmol)의 교반 용액에 CuI (0.19O g, 1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:EtOAc, 75:25)로 정제시켜 비시클릭 화합물 113 (1.72 g, 36％) 및 화합물 114 (0.57 g, 12％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00010
Figure 112007021763404-PCT00011
에틸 (1S, 2R, 3S, 4S, 5S)-3,4-O-이소프로필리덴-2-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-카르복실레이트 115. 실온에서 메탄올 (20 mL) 중 화합물 113 (1.20 g, 5 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.19 g, 5 mmol)을 첨가하면서 추가 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세톤 (2 mL)으로 처리하고 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산:EtOAc, 70:30)로 정제시켜 백색 고체로서 화합물 115 (0.87 g, 72％)를 수득하였다. m.p. 109℃ (시클로헥산);
Figure 112007021763404-PCT00012
에틸 (1S, 2R, 3S, 4S, 5S)-2,3-0-(이소프로필리덴)-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-카르복실레이트 116. 아세톤 (20 mL) 중 화합물 37 (0.48 g, 2.0 mmol) 및 p-TsOHㆍH2O (0.19 g, 1 mmol)의 용액을 8시간 동안 환류시켰다. NEt3 (1 mL)을 첨가한 후에, 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; CHCl3:MeOH, 9:1)로 정제시켜 NMR을 기준으로 6:4 비율의 이성질체화 알콜 115 및 116의 혼합물을 수득하였다. 이러한 조 혼합물을 시클로헥산으로부터 조심스런 결정화에 의해 추가로 정제시켜 무색 결정으로서 필수 순물질 116 (0.196 g, 41％)을 수득하였다. 잔류 알콜 115를 재순환시켰다.
Figure 112007021763404-PCT00013
에틸 (1'S, 2'R, 3'S, 4'R, 5'S)-4'-(2,6-디클로로푸린-9-일]-2',3'-O-(이소프로필리덴)-비시클로[3.1.0]헥산카르복실레이트 117. 실온에서 건조 THF (2 mL) 중 트리페닐 포스핀 (0.104 g, 0.4 mmol) 및 2,6-디클로로푸린 (0.075 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.80 g, 0.4 mmol)로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후에, THF (1 mL) 중 화합물 116 (0.048 g, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 8시간 동안 추가로 교반하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; CHCl 3 :MeOH, 9:1)에 의해 농축하고 정제시켜 백색 고체로서 화합물 117 (0.029 g, 36％)을 수득하였다. m.p. 104℃;
Figure 112007021763404-PCT00014
(1'S, 2'R, 3'S, 4'R, 5'S)-{4'-[2-클로로-6-(메틸아미노)푸린-9-일]-2',3'-O-(이소프로필리덴)비시클로[3.1.0]헥실}-N-메틸카르복스아미드 118. 실온에서 MeOH (2 mL) 중 화합물 37b (0.041 g, 0.1 mmol)의 교반 용액을 수성 CH3NH2 (0.5 mL, 40％)으로 8시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 생성물을 이동상으로 CHCl3:MeOH (9:1)을 사용하는 정제용 TLC로 정제시켜 백색 고체로서 화합물 118 (0.022g, 60％)을 수득하였다. m.p. 221℃;
Figure 112007021763404-PCT00015
(1'S, 2'R, 3'S, 4'R, 5'S)-{4'-[2-클로로-6-(메틸아미노)푸린-9-일)]- 2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥실}-N-메틸카르복스아미드 (14). 10％ 트리플루오로아세트산/MeOH (5 mL) 및 H2O (0.5 mL)을 함유한 아미드 118 (0.016 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 공증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (CHCl3:MeOH, 9:1)를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서 화합물 14 (0.010 g, 71％)를 수득하였다. m.p. 248℃;
Figure 112007021763404-PCT00016
(1'S, 2'R, 3'S, 4'R, 5'S)-(4'-{2-클로로-6-[(3-요오도페닐)아미노]푸린-9-일}-2',3'-0-(이소프로필리덴)비시클로[3.1.0]헥실)-N-메틸카르복스아미드 119. MeOH (2 mL) 중 117 (0.042 g, 0.1 mmol)의 용액을 3-요오도벤질아민 히드로클로라이드 (0.078 g, 0.15 mmol) 및 Et3N (0.5 ml)으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; CHCl3:MeOH, 9:1)로 정제시켰다. 중간 생성물을 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고, 과량의 수성 CH3NH2 (0.5 ml, 40％)으로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 증발시켜 건조시킨 후에 정제용 TLC (CHCl3:MeOH, 9:1)로 정제시켜 백색 고체로서 화합물 115 (0.028 g, 46％)를 수득하였다. m.p. 156℃;
Figure 112007021763404-PCT00017
(1'S, 2'R, 3'S, 4'R, 5'S)-[4'-(2-클로로-6-{[(3-요오도페닐)메틸]아미노}푸린-9-일)-2',3'-디히드록시비시클로[3.1.0]헥실]-N-메틸카르복스아미드 (5). MeOH (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 10％ 트리플루오로아세트산을 함유한 아미드 119 (0.024 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (CHCl3: MeOH, 9:1)를 사용하여 정제시켜 백색 고체로서 화합물 5 (0.016 g, 74％)를 수득하였다. m.p. 230℃;
Figure 112007021763404-PCT00018
(1'S, 2'R, 3'S, 4'R, 5'S)-(4'-{2-클로로-6-[(트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노]푸린-9-일}-2',3'-O-(이소프로필리덴)비시클로[3.1.0]헥실)-N-메틸카르복스아미드 120. 트랜스-2-페닐시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고 화합물 119의 합성을 위해 기재된 동일한 절차를 사용하여, 화합물 120 (0.023 g, 48％)을 고체로서 수득하였다. m.p. 168℃;
Figure 112007021763404-PCT00019
(1'S, 2'R, 3'S, 4'R, 5'S)-(4'-{6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-클로로푸린-9-일}-2',3'-O-(이소프로필리덴)비시클로[3.1.0]헥실)-N-메틸카르복스아미드 121. 2,2-디페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고 화합물 119의 합성을 위해 기재된 동일한 절차를 사용하여, 화합물 121 (0.023 g, 42％)을 고체로서 수득하였다. m.p. 145℃;
Figure 112007021763404-PCT00020
(1'S, 2'R, 3'S, 4'R, 5'S)-(4'-{2-클로로-6-[(트랜스-2-페닐시클로프로필)아미노]푸린-9-일}-2',3'-디히드록시비시클로[3.1.0]헥실)-N-메틸카르복스아미드 (33). 화합물 120으로부터 출발하여 화합물 5의 합성에 대해 기재된 동일한 절차에 따라서, 화합물 33 (0.013 g, 72％)을 고체로서 수득하였다. m.p. 230℃;
Figure 112007021763404-PCT00021
[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-클로로푸린-9-일}디히드록시비시클로[3.1.0]헥실)-N-메틸카르복스아미드 (34). 화합물 121로부터 출발하고 화합물 14의 합성에 대해 기재된 동일한 절차를 사용하여, 화합물 34 (0.014 g, 70％)를 고체로서 수득하였다. m.p. 232℃;
Figure 112007021763404-PCT00022
도 4 내지 6에 나타낸 바와 같이 화합물 15 및 17 내지 36을 합성하였다. 대부분의 상동물은 2-클로로 치환체를 함유하였고, 2-아미노 (15), 2-요오도 (35), 및 2-알킬티오 (36) 기를 또한 포함하였다.
일반적인 합성법은 상기 조시(Joshi) 등의 문헌의 방법에 따른다. 이소프로필리덴 에리트로놀락톤 105로부터 5'-위치에 카르보닐기를 함유한 보호된 (N)-메타노카르바 환 시스템 116을 8 단계로 제조하였다. 화합물 37 및 핵염기 전구체 2,6-디클로로푸린을 미쯔노부 커플링 반응을 사용하여 축합시켰다. 이어서, 과량의 적절한 아민 (예를 들어, 치환 벤질아민)으로 처리하여 화합물 117의 6-클로로의 치환을 수행함으로써 일련의 보호된 뉴클레오시드 5'-에스테르 39 내지 54를 수득하였다. N 6 위치에 적절히 치환시킨 후에, 5'-에스테르를 과량의 메틸아민으로 처리하고, 이소프로필리덴기를 산 처리하여 2'- 및 3'-히드록실기로부터 제거함으로써 화합물 16 내지 33을 수득하였다.
이러한 연구에서 사용된 다양한 벤질아민 유도체가 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에는, 도 5에 나타낸 방법에 의해 합성하였다. 상응하는 벤질 브로마이 드로부터 2,5-디클로로벤질아민 64 및 2-클로로-5-요오도벤질아민 65를 제조하였다. 화합물 60을 2-클로로-5-요오도톨루엔으로부터 CCl4 중 N-브로모숙신이미드에 의한 브롬화에 의해 제조하였다. 문헌[Wilson et al., J. Med . Chem 1989, 32, 1057-1062]. 60℃에서 화합물 60 및 61을 N,N-디메틸포름아미드 중 칼륨 프탈이미드로 처리하여 백색 고체로서 화합물 62 및 63을 95％ 수율로 수득하였다. 히드라진을 사용하여 탈보호시켜 화합물 64 및 65를 80％ 수율로 수득하였다. 문헌[Treu et al., Molecules 2002, 7, 743-750].
5-요오도살리실알데히드 66으로부터 출발하여 5-요오도-2-메톡시벤질아민 68을 제조하였다. 따라서, N,N-디메틸포름아미드 중 K2CO3의 존재하에 화합물 66을 메틸 요오다이드로 메틸화시키고 그 후에, 암모늄 아세테이트의 존재하에 NaCNBH4를 사용한 환원성 아미노화에 의해 포르밀 잔기를 메틸아미노로 변형시켰다. 문헌[Williams et al., JOC 1989, 52, 2615-2617].
화합물 72 및 73을 촉매로서 CuI 및 (Ph3P)PdCl2을 사용한 소노가시라(Sonogashira)형 반응을 통해 고 수율로 합성하였다. 문헌[Sonogashira et al., Tet . Lett . 1975, 4467-4470]. 5-클로로-2-벤질옥시벤질아민 76 및 5-클로로-2-(아미노카르보닐메틸옥시)벤질아민 80 둘 모두를 제조하는 경우, 출발 물질로서 5-클로로-2-히드록시벤즈아미드 74를 사용하였다. 화합물 74를 N,N-디메틸포름아미드 중 K2CO3의 존재하에 벤질 브로마이드로 처리하여 5-클로로-2-벤질옥시벤즈아미 드 75를 98％ 수율로 수득하였다. 최종적으로, 아미드 75를 테트라히드로푸란 중 LiAlH4를 사용하여 상응하는 아민 76으로 환원시켰다.
테트라히드로푸란 중 LiAlH4를 사용하여 화합물 74를 환원시켜 5-클로로-2-히드록시벤질아민 77을 88％ 수율로 수득하였다. 이 제조 과정은 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 옥심의 수소화를 기초로 하는 보고된 절차에 비해 개선됨을 나타내었다. 문헌[Tucker et al., J. Med . Chem ., 1998, 41, 3210-3219]. 아민 77을 t-부틸카르바메이트 78로서 보호시키고, 히드록실기를 N,N-디메틸포름아미드 중 K2CO3의 존재하에 2-브로모아세트아미드로 알킬화하였다. 이후 디클로로메탄 중 15％ 트리플루오로아세트산을 사용하여 아미노기를 탈보호시켜 백색 고체로서 최종 생성물 80을 수득하였다.
2-위치에서 클로로 이외의 기로의 치환이 가능하며, 이는 도 4에서와 같이 (N)-메타노카르바 당 잔기 116을 사용하여 적합한 2-치환 핵염기를 축합시켜 이루어짐으로써 보호된 뉴클레오시드 에스테르 55 및 56을 수득하였다. 3-클로로벤질아민 및 메틸아민으로 연속으로 처리한 후에 산 가수분해시켜 2-요오도 및 2-티오메틸 상동물 35 및 36을 수득하였다. 별법으로, 처음에 2-아미노 치환 핵염기를 화합물 116과 축합시켜 2-아미노 치환 상동물을 얻은 후에 과량의 메틸아민과 직접 상호 작용시키고 후속으로 가수분해시켜 화합물 15를 수득하였다.
필수 6-클로로-2-요오도푸린은 인용문헌 절차 (문헌[Brun et al., Tet . Lett., 2001, 42 8161-8164])에 의해 제조했지만 6-클로로-2-메틸티오푸린은 도 6 에 서술된 바와 같이 제조하였다. 따라서, 6-클로로-2-메틸티오푸린-9-일-메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 (문헌[Kim et al., J. Med . Chem ., 2003, 46, 4974-4987]) 화합물 81을 tert-부틸 니트라이트로 디아조화시키고, 생성된 디아조 중간체를 과량의 메틸 디술피드로 포획하여(trapped) 화합물 82를 수득하고, 수성 NaOH을 사용하여 피발로일메틸옥시 보호기를 가수분해시켜 필수 2-메틸티오푸린 83을 수득하였다.
물질 및 기구. 화합물 11을 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니로부터 구입하고, 화합물 3 및 4를 보고된 바와 같이 제조하였다. 문헌[Gallo-Rodriguez et al., J. Med . Chem . 1994, 37, 636-646; Kim et al., J. Med . Chem . 1994, 37, 3614-3621]. 화합물 9 및 10을 보고된 바와 같이 제조하였다. 문헌[Ohno et al., Bioorg . med . chem . 2004, 12, 2995-3007; Tchilibon et al., Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 2021-2034].
시약 및 용매를 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich; St. Louis, MO)로부터 구입하였다. 용매로서 CDCl3, CD3OD 또는 DMSO-d6을 사용한 베리언 게미니 300 분광계를 이용하여 1H NMR 스펙트럼을 얻었다. 화학적 시프트를 TMS로부터 ppm 다운필드(downfield)로 표시하였다. 토마스-후버(Thomas-Hoover) 장치 (A. H. Thomas Co.)로 융점을 측정하고 보정하지 않았다.
루나(Luna) 5μ RP-C18(2) 분석용 컬럼 (250 X 4.6 mm; 미국 캘리포니아주 토랜스 소재의 페노메넥스(Phenomenex; Torrance, CA))이 장착된 휴렛-팻커드 (Hewlett-Packard) 1100 HPLC를 사용하여 화합물의 순도를 확인하였다. 시스템 A: 선형 구배 용매 시스템: 20분 내에 H2O/CH3CN이 95/5에서 20/80까지 변화하고; 유속은 1 mL/분이었다. 시스템 B: 선형 구배 용매 시스템: 20분 내에 5 mM TBAP/CH3CN이 80/20에서 20/80까지 변화하고, 이후 2분 동안 동일하고; 유속은 1 mL/분이었다. 다이오드 어레이 검출기를 사용한 UV 흡수에 의해 피크를 검출하였다. 생물학적 활성에 대해 시험된 모든 유도체는 HPLC 시스템에서 96％ 초과의 순도를 나타내었다.
알드리치로부터 입수한 실리카 겔 F254 (0.2 mm)로 예비코팅된 알루미늄 시트 상에서 TLC 분석을 행하였다. 저분해능 질량 분석을 6-kV Xe 원자 및 이후 글리세롤 매트릭스로부터의 흡착을 사용한 JEOL SX102 분광계로 행하거나, 또는 워터스 아클란티스(Waters Atlantis) 컬럼 C18을 갖는 LC/MS 1100 에이질런트(Agilent), 1100 MSD 상에서 행하였다. 폴리알라닌을 사용한 외부 보정을 이용하는 프로테오믹스(proteomics) 최적화된 Q-TOF-2 (마이크로매스-워터스(Micromass-Waters)) 상에서 고분해능 질량 분석을 수행하였다. 관찰된 질량 정확도는 공지된 기기 성능 및 일련의 측정 동안에 일정 간격으로 측정된 표준 화합물의 관찰된 질량에서의 경향에 기초하여 기대되는 것이다. 보고된 질량은 이러한 시간 의존적 변화(drift)에 대해 질량 정확도가 보정되지 않은 관찰된 질량이다.
브로모메틸-2-클로로-5-요오도벤젠 (60). 건조 CCl4 (5 mL) 중 2-클로로-5-요오도톨루엔 (0.5 g, 1.98 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.422 g, 2.35 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드(21.5 mg, 0.089 mmol)의 혼합물을 교반하고 3시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 적색 여과물을 나트륨 티오술페이트의 포화 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체로서 화합물 60 (361 mg, 55％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00023
N-(2-클로로-5-요오도벤질) 프탈이미드 (63). 브로모메틸-2-클로로-5-요오도- 벤젠 (60) (400 mg, 1.2 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (693 mg, 1.5 mmol)를 건조 DMF (20 mL) 중에서 교반하고 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 현탁액을 여과하고 진공하에 농축하고, 잔류물을 물 (30 mL)과 Et2O (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 에테르 (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 63 (455 mg, 95％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00024
N-(2,5-디클로로벤질 프탈이미드) (62). 화합물 63과 동일한 절차로 화합물 62를 제조하였다.
Figure 112007021763404-PCT00025
2-클로로-5-요오도-벤질아민 히드로클로라이드 (65). 화합물 63 (350 mg, 0.88 mmol)을 건조 EtOH (15 mL) 중에 용해시키고 히드라진 (0.1 mL)을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 냉각시키고 EtOH를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (3 mL) 중에 용해시키고 HCl/Et2O로 처리하였다. 침전된 히드로클로라이드 염을 여과하고 건조 Et2O (3 x 2 mL)로 처리하여(triturated), 생성물 200 mg (수율 75％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00026
2,5-디클로로벤질아민 히드로클로라이드 (64). 화합물 65와 동일한 절차로 64를 제조하였다.
Figure 112007021763404-PCT00027
2-메톡시-5-요오도벤즈알데히드 (67). 5-요오도-살리실알데히드 (1.0 g, 4.0 mmol)를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고 교반된 용액에 K2CO3 (0.828 g, 6.0 mmol) 및 CH3I (1.14 g, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 물 (30 mL)과 Et2O (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고 에테르 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 67 (1.02 g, 98％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00028
2-메톡시-5-요오도벤질아민 (68). 건조 메탄올 (6 mL) 중 화합물 67 (500 mg, 1.9 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1.5 g, 19.4 mmol)의 교반 용액에 NaCNBH3 (170 mg, 2.66 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. pH 2 미만이 될 때까지 농축 HCl을 첨가하였다. 메탄올을 증발시키고 생성된 백색 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고 Et2O (2 x 10 mL)로 세척하였다. 이어서 수성상을 수성 KOH (45％)로 염기화시키고, NaCl으로 포화시키고 CH2Cl2 (10 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일로서 화합물 68 (200 mg, 40％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00029
3-(3-히드록시프로피닐)-벤질아민 (72). 질소 분위기하에 건조 디에틸아민 (7 mL) 중 (PPh3)2PdCl2 (7.84 mg, 0.011 mmol) 및 3-요오도벤질아민 (262 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 제1구리 요오다이드 (1.06 mg, 0.0056 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 건조 디에틸아민 (3 mL) 중 프로파르길 알콜 (41.2 μL, 0.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축하고 잔류물을 물 (20 mL)과 CHCl3 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고 CHCl3 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시 키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올 9:1)로 정제시켜 화합물 72 (106 mg, 90％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00030
2-클로로-5-(3-히드록시프로피닐)-벤질아민 (73). 출발 물질로서 화합물 65를 사용하고 화합물 72와 동일한 절차를 사용하여 화합물 73을 제조하였다.
Figure 112007021763404-PCT00031
5-클로로-2-(메톡시벤질)-벤즈아미드 (75). 5-클로로-2-히드록시-벤즈아미드 (1.5 g, 8.7 mmol)를 DMF (120 mL) 중에 용해시키고 교반된 용액에 K2CO3 (1.38 g, 10 mmol) 및 벤질브로마이드 (1.71 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공하에 농축하고 잔류물을 물 (30 mL)과 Et2O (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고 에테르 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 90/10) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체로서 화합물 75 (2.15 g, 95％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00032
5-클로로-2-(메톡시벤질)-벤질아민 히드로클로라이드 (76). 질소 분위기하에 건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 LiAlH4 (280 mg, 7.37 mmol)의 현탁액에, THF (10 mL) 중 화합물 75 (1.0 g, 3.83 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 과량의 LiAlH4를 황산나트륨의 포화 용액으로 제거하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 여과하고 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)과 CH2Cl2 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고 CH2Cl2 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Et2O (5 mL) 중에 용해시키고 HCl/Et2O로 처리하였다. 침전된 히드로클로라이드 염을 여과하고 건조 Et2O (3 x 2 mL)로 처리하여, 생성물 760 mg (수율 70％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00033
5-클로로-2-히드록시-벤질아민 (77). 질소 분위기하에 건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 LiAlH4 (437 mg, 11.5 mmol)의 현탁액에, THF (10 mL) 중 5-클로로-2-히드록시벤즈아미드 74 (1.5 g, 5.7 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 과량의 LiAlH4를 황산나트륨의 포화 용액으로 제거하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 여과하고 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)과 CH2Cl2 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고 CH2Cl2 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 하였다. 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 순수한 생성물 787 mg (수율 88％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00034
(5-클로로-2-히드록시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (78). 화합물 77 (300 mg, 1.9 mmol)을 MeOH (12 mL) 중 10％ 트리에틸아민의 건조 용액 중에 용해시키고 디-t-부틸카르바메이트 (THF 중 1 M, 3.8 mL, 3.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 45℃에서 1시간 동안 교반한 후에 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 90/10) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체로서 화합물 78 (350 mg, 80％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00035
(2-카르바모일메톡시-5-클로로-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (79). 5-클로로-2-히드록시-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 78 (210 mg, 0.8 mmol)을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고 교반된 용액에 K2CO3 (138 mg, 1 mmol) 및 2-브로모아세트아미드 (138 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공하에 농축하고 잔류물을 물 (20 mL)과 CH2Cl2 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고 CH2Cl2 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테 르/에틸 아세테이트 80/20) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체로서 화합물 79 (226 mg, 90％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00036
5-클로로-2-(아미노카르보닐-메틸옥시)-벤질아민 (80). 실온에서 화합물 79 (200 mg, 0.63 mmol)를 CH2Cl2 중 15％ TFA의 용액으로 45분 동안 처리하였다. 용액을 진공하에 농축하고 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성상을 Et2O로 세척하고, 수성 2N NaOH으로 염기화시키고, CHCl3 (10 mL x 3)로 추출하여 백색 고체 (80) 130 mg (수율 96％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00037
화합물 39 내지 54 및 16 내지 33의 합성을 위한 일반적인 절차. (1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-브로모벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (39). 메탄올 (3 mL) 중 화합물 117 (50 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL)의 용액에 3-브로모벤질아민 히드로클로라이드 (122 mg, 0.55 mml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축하여 건조시키고 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올 15:1)로 정제시켜 화합물 39 (55 mg, 82％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00038
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-플루오로벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (40).
Figure 112007021763404-PCT00039
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-클로로벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (41).
Figure 112007021763404-PCT00040
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2,5-디클로로벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (42).
Figure 112007021763404-PCT00041
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2-클로로-5-요오도-벤질아미노)-2-클로로 -푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (43).
Figure 112007021763404-PCT00042
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (44).
Figure 112007021763404-PCT00043
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(5-클로로-2-(아미노카르보닐메틸옥시)-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'- 카르복실산 에틸 에스테르 (45).
Figure 112007021763404-PCT00044
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(5-클로로-2-벤질옥시-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.O]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (46).
Figure 112007021763404-PCT00045
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(5-요오도-2-메톡시-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (47).
Figure 112007021763404-PCT00046
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2,5-디메톡시-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (48).
Figure 112007021763404-PCT00047
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2-메틸-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (49).
Figure 112007021763404-PCT00048
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-메틸-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일 ]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (50).
Figure 112007021763404-PCT00049
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-(3-히드록시프로피닐)-벤질아미노)-2- 클로로-푸린-9-일]-2',3'-0-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (51).
Figure 112007021763404-PCT00050
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2-클로로-5-(3-히드록시프로피닐)-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (52).
Figure 112007021763404-PCT00051
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(4-아미노-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (53).
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-피리딜메틸아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (54).
Figure 112007021763404-PCT00053
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-브로모벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸 아미드 (17). 에스테르 39 (45 mg, 0.08 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고 메틸아민의 수용액 (1 mL, 40％)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시켜 건조시키고, 백색 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올 9:1)로 정제시켜 우론아미드 17 (19.6 mg, 40％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00054
상기 중간체 (18 mg, 0.03 mmol)를 MeOH (5 mL, 10％) 및 H2O (0.5 mL) 중 트리플루오로아세트산의 용액으로 처리하고 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 진공하에 톨루엔으로 공증발시킴으로써 용매를 제거하여 건조시켰다. 백색 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올 9:1)로 정제시켜 최종 생성물 17 (10 mg, 70％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00055
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-클로로벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (18).
Figure 112007021763404-PCT00056
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-플루오로벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (19)
Figure 112007021763404-PCT00057
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2,5-디클로로벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸 아미드 (20).
Figure 112007021763404-PCT00058
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2-클로로-5-요오도-벤질아미노)-2-클로로 -푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (21).
Figure 112007021763404-PCT00059
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(5-클로로-2-메톡시-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (22).
Figure 112007021763404-PCT00060
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(5-클로로-2-(아미노카르보닐메틸옥시)-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (23).
Figure 112007021763404-PCT00061
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(5-클로로-2-벤질옥시-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (24).
Figure 112007021763404-PCT00062
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(5-요오도-2-메톡시-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (25).
Figure 112007021763404-PCT00063
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2,5-디메톡시-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (26).
Figure 112007021763404-PCT00064
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2-메틸-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (27).
Figure 112007021763404-PCT00065
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-메틸-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (28).
Figure 112007021763404-PCT00066
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-(3-히드록시프로피닐)-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.O]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (29).
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(2-클로로-5-(3-히드록시프로피닐)-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (30).
Figure 112007021763404-PCT00068
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(4-아미노-벤질아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (31a).
Figure 112007021763404-PCT00069
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-피리딜메틸아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (32).
Figure 112007021763404-PCT00070
6-클로로-2-메틸티오푸린-9-일메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 (82). 아세토니트릴 (2 mL) 중 2-아미노-6-클로로푸린-9-일-메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 81 (0.566 g, 2 mmol)의 교반된 용액에 메틸 디술피드 (0.94 g, 10 mmol), 및 tert-부틸 니트라이트 (90％, 1.14 g, 10 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/석유 에테르 = 1/10)로 정제시켜, 화합물 82 (0.364 g, 55％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00071
6-클로로-2-메틸티오푸린 (83). i/PrOH (10 mL) 및 THF (25 mL) 중 6-클로로-2-메틸티오푸린-9-일메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 (82) (0.314 g, 1 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (2 mL)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/석유 에테르 = 3/7)로 정제시켜 화합물 83 (0.112 g, 56％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00072
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-클로로-2-요오도-푸린-9-일]-2',3'-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (55). THF (3 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1 mmol) 및 6-클로로-2-요오도푸린 (0.175 g, 0.63 mmol)의 용액에 DIAD (0.202 g, 1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF 중 알콜 116 (0.121 g, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/석유 에테르 = 4/6)로 정제시켜 화합물 55 (0.136 g, 54％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00073
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-클로로-2-메틸티오-푸린-9-일]-2',3'-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (56). THF (3 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1 mmol) 및 6-클로로-2-메틸티오푸린 83 (0.125 g, 0.63 mmol)의 용액에 DIAD (0.202 g, 1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF 중 알콜 116 (0.121 g, 0.5 mmol)을 첨가한 후에 반응 혼합물을 10시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/석유 에테르 = 4/6)로 정제시켜 화합물 56 (0.112 g, 53％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00074
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-클로로-2-아미노-푸린-9-일]-2',3'-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (57). THF (3 mL) 중 트리페닐포스핀 (0.262 g, 1 mmol) 및 2-아미노-6-클로로푸린 (0.169 g, 1 mmol)의 용액에 DIAD (0.202 g, 1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF 중 알콜 116 (0.121 g, 0.5 mmol)을 첨가한 후에 10시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/석유 에테르 = 5/5)로 정제시켜 화합물 57 (0.041 g, 21％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00075
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-클로로벤질아미노)-2-요오도-푸린-9-일]-2',3'-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (58).
Figure 112007021763404-PCT00076
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-클로로벤질아미노)-2-요오도-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (35).
Figure 112007021763404-PCT00077
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-클로로벤질아미노)-2-메틸티오-푸린-9- 일]-2',3'-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (59).
Figure 112007021763404-PCT00078
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(3-클로로벤질아미노)-2-메틸티오-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (36).
Figure 112007021763404-PCT00079
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-메틸아미노-2-아미노-푸린-9-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸아미드 (15). MeOH 중 화합물 57 (0.039 g, 0.1 mmol)의 교반 용액에 수성 CH3NH2 용액 (0.5 mL, 40％)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축하여 건조시키고, 잔류물을 10％ 트리플루오로아세트산/MeOH (4 mL) 및 H2O (0.5 mL)를 함유하는 혼합물 중에 용해시키고 7O℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 건조 톨루엔으로 공증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (CHCl3:MeOH, 80:20)를 사 용하여 정제시켜 화합물 15 (0.011 g, 36％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00080
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(시클로펜틸아미노)-2-클로로-푸린-9-일]-2',3'-O-이소프로필리덴-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (102). 메탄올 (3 mL) 중 화합물 101 (45 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL)의 용액에 시클로페틸아민 (45.5 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공하에 농축하여 건조시키고 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올 20:1)로 정제시켜 화합물 102 (43 mg, 85％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00081
(1'S, 2'R, 3'S, 4'S, 5'S)-4'-[6-(시클로펜틸아미노)-2-클로로-푸린-일]-2',3'-디히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-1'-카르복실산 메틸 아미드 (104). 메탄올 (3 mL) 중에 에스테르 102 (35 mg, 0.07 mmol)를 용해시키고 메틸아민의 수용액 (1 mL, 40％)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시켜 건조시키고, 백색 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올 9:1)로 정제시켜 우론아미드 103 (15.6 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00082
상기 중간체 (14 mg, 0.03 mmol)를 MeOH (5 mL, 10％) 및 H2O (0.5 mL) 중 트리플루오로아세트산의 용액으로 처리하고 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 톨루엔으로 공증발시켜 용매를 제거하여 건조시켰다. 백색 잔류물을 PTLC (클로로포름/메탄올 9:1)로 정제시켜 최종 생성물 104 (10.1 mg, 80％)를 수득하였다.
Figure 112007021763404-PCT00083
실시예 2
본 실시예는 본 발명의 실시양태에 따른 화합물의 몇몇 생물학적 특성을 예시한다.
[125I]N6-(4-아미노-3-요오도벤질)아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (I-AB-MECA; 2000 Ci/mmol), [3H]R-PIA (R-N6-[페닐이소프로필]아데노신, 34 Ci/mmol), [3H]CGS21680 (2-[p-(2-카르복시에틸)페닐에틸아미노]-5'-N-에틸카르복스아미도-아데노신, 47 Ci/mmol) 및 [3H]시클릭 AMP (40 Ci/mmol)를 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)(버킹엄셔, UK)로부터 입수하였다.
재조합 인간 A3 아데노신 수용체를 발현시키는 CHO (차이니즈 햄스터 난소) 세포를 10％ 소 태아 혈청, 100 단위/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2 μmol/ml 글루타민 및 800 ㎍/ml 게네티신이 보충된 DMEM에서 배양하였다. 래트 A3 아데노신 수용체를 발현시키는 CHO 세포를 DMEM 및 F12 (1:1)에서 배양하였다. 세포를 트립신화에 의해 수확하였다. 균질화 및 현탁 후, 세포를 500 g에서 10 분 동안 원심분리하고, 펠렛을 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA 및 0.1 mg/ml CHAPS를 함유하는 50 mM Tris.HCl 완충액 (pH 8.0)에 재현탁시켰다. 현탁액을 10 초 동안 전기 균질화기로 균질화시킨 후, 20,000 g에서 20 분 동안 4℃에서 재원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 3 단위/ml 아데노신 데아미나제의 존재하에 완충액에 재현탁시키고, 현탁액을 결합 실험까지 -80℃에서 저장시켰다. 위스타 래트로부터의 선조체 및 전뇌 조직을 pH 7.4의 빙-냉 50 mM Tris.HCl 완충액에서 전기 균질화기를 이용하여 균질화시켰다. 균질화물을 20,000 g에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 신선한 완충액에 세척하였다. 최종 펠렛을 결합 실험까지 -80℃에서 저장시켰다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 분석을 이용하여 측정하였다 (문헌 [Bradford et al., Anal. Biochem. 1976, 72, 248-254]).
A1 및 A2A 수용체에서의 결합 분석. 래트 A1 수용체에의 결합을 위하여, 방사성 리간드 [3H]CCPA (0.5 nM)를 래트 뇌 막과 인큐베이션시켰다. 인간 A1 수용체에 의 결합을 위하여, [3H]R-PIA (N6-[(R)-페닐이소프로필]아데노신, 2 nM)를 인간 A1 수용체를 안정하게 발현시키는 CHO 세포로부터의 막 (40 ㎍/튜브)과 25℃에서 60 분 동안 전체 분석 부피 200 ㎕인 50 mM Tris.HCl 완충액 (pH 7.4; MgCl2, 10 mM)에서 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합을 10 μM CPA (N6-시클로펜틸아데노신)을 사용하여 측정하였다. 인간 A2A 수용체에의 결합을 위하여, 인간 A2A 수용체를 안정하게 발현시키는 HEK-293 세포로부터의 막 (20 ㎍/튜브)를 [3H]CGS21680 (2-[p-(2-카르복시에틸)페닐-에틸아미노]-5'-N-에틸카르복스아미도-아데노신, 15 nM)과 25℃에서 60 분 동안 10 mM MgCl2를 함유하는 pH 7.4의 50 mM Tris.HCl 200 ㎕에서 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합을 정의하는데 NECA (10 μM)를 사용하였다. 반응을 GF/B 필터로 여과하여 종결시켰다.
A3 아데노신 수용체에 대한 결합 분석을 [125I]4-아미노-3-요오도벤질)아데노신-5'-N-메틸우론아미드를 사용하여 수행하였다. 경쟁 결합 분석 (Olah et al., Mol. Pharmacol. 1994, 45, 978-982)에서의 튜브는 막 현탁액 (단백질 20 ㎍) 100 ㎕, [125I]4-아미노-3-요오도벤질)아데노신-5'-N-메틸우론아미드 (1.0 nM) 50 ㎕, 및 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA를 함유하는 Tris.HCl 완충액 (50 mM, pH 8.0) 중 증가되는 농도의 시험 리간드 50 ㎕를 함유하였다. 비특이적 결합을 완충액 중 10 μM 5'-N-에틸카르복스아미도-아데노신을 사용하여 측정하였다. 혼합물을 37℃에서 60 분 동안 인큐베이션시켰다. 결합 반응을, MT-24 세포 수확기 (브랜델(Brandell), 가이테르스부르그(Gaithersburg), MD)를 이용하여 감압하에 왓츠만 GF/B 필터를 통해 여과하여 종결시켰다. 필터를 빙-냉 완충액 9 ml로 3회 세척하였다. 방사성활성을 벡크만(Beckman) 5500B γ-카운터에서 측정하였다.
시클릭 AMP 축적 분석을 하기와 같이 수행하였다. 세포내 시클릭 AMP 수준을 경쟁 단백질 결합 방법으로 측정하였다 (문헌 [Nordstedt et al., Anal. Biochem. 1990, 189, 231-234]; [Post et al., Methods Mol. Biol. 2000, 126, 363-374]). 재조합 인간 및 래트 A3 또는 인간 A1 아데노신 수용체를 발현시킨 CHO 세포를 트립신화에 의해 수확하였다. 원심분리 및 배지 중 재현탁액 후, 세포를 배지 1.0 ml 중 24-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 24 시간 후, 배지를 제거하고, 세포를 pH 7.4의 50 mM HEPES를 함유하는 DMEM 1 ml로 3회 세척하였다. 그 후, 세포를 롤리프람 (10 μM) 및 아데노신 데아미나제 (3 단위/mL)의 존재하에 아고니스트 및/또는 시험 화합물로 처리하였다. 45 분 후, 포르스콜린 (10 μM)을 배지에 첨가하고, 추가 15 분 동안 계속 인큐베이션시켰다. 상등액을 제거함으로써 반응을 종결시키고, 세포를 0.1M 빙-냉 HCl 200 ㎕를 첨가하여 용해시켰다. 세포 용해물을 재현탁시키고, -20℃에서 저장시켰다. 시클릭 AMP 생성의 측정을 위하여, 단백질 키나제 A (PKA)를 K2HPO4/EDTA 완충액 (K2HPO4, 150 mM; EDTA, 10 mM) 중 [3H]시클릭 AMP (2 nM), 세포 용해물 20 ㎕, 및 0.1 M HCl 30 ㎕ 또는 시클릭 AMP 용액 (표준 곡선에 대하여 0 내지 16 pmol/200 ㎕) 50 ㎕로 인큐베이션시켰다. 왓츠만 GF/C 필터를 통해 빠르게 여과시켜 결합된 방사성활성을 분리하고, 냉 완충액으로 1회 세척하였다. 결합된 방사성활성을 액체 섬광 분광분석법에 의해 측정하였다.
항-허혈성 심장보호. 마우스 심장의 랑겐도르프 관류를 수행하였다. 마우스를 60 mg/kg 나트륨 펜토바르비탈 (i.p.)로 마취시키고, 심장을 빙-냉 관류 완충액에서 절제하였다. 대동맥을 삽관하고, 55 mmHg의 압력에서 랑겐도르프 방식으로 역행 관류시켰다. 등용성 기능을 평가하기 위하여, 액체-충전된 폴리비닐 플라스틱 필름 풍선을 좌심방을 통해 좌심실로 삽입하였다. 풍선을 액체-충전된 압력 트랜스듀서에 연결하여 좌심실 발달 압력 (LVDP), +dP/dt, -dP/dt, 및 심장 박동수를 측정하였다. 적온 전반적 허혈 및 재관류를 유도하기 위하여, 대동맥의 역행 관류를 정지시키고, 심장을 37℃에서 유지되는 물로 덮인 조에서 동일한 관류 완충액에 침수시켰다. 35 분 허혈 및 30 분 재관류 후, 좌심실 기능의 회복을 LVDP, +dP/dt 및 -dP/dt를 정량하여 결정하였다. 경색증을 정량하기 위하여, 심장을 10 분 동안 관류 완충액 중 1％ 트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC)로 역행 관류시키고, 120 분 재관류하여 TTC 염색에 필요한 괴사 세포로부터의 피리딘 뉴클레오티드를 세척하였다. 그 후, 심장을 동일한 TTC 완충액에 추가 10 분 동안 침수시켰다. 심장을 동결시키고, 꼭대기로부터 바닥으로 6개 또는 7개의 1 mm 슬라이스로 절단하고, 컴퓨터 형태계측법 (이미지-프로 플러스(Image-Pro Plus), 버전 5.0, 미디어 사이버네틱스, 인크(Media Cybernetics, Inc), 실버 스프링(Silver Spring), MD)에 의해 경색증 크기의 측정을 위해 스캐닝하였다. 경색증 크기를 전체 심실 면적으로 표준화된 괴사 면적으로서 정량하였다. 아데노신 수용체 아고니스트의 항-허혈성 심장보호 효과를 평가하기 위하여, 비히클 (관류 완충액 중 0.1％ DMSO) 또는 DMSO에 용해되고 완충액에 희석된 화합물 104 (30 nM)을 적온 전반적 허혈/재관류 전 5 분 동안 랑겐도르프 방식으로 투여하였다.
통계학적 분석. 결합 및 기능 파라미터를 프리즘 5.0 소프트웨어 (그래프패드(GraphPAD), 샌디에고, CA, USA)를 이용하여 계산하였다. 경쟁 곡선으로부터 얻은 IC50 값을 쳉-프루소프 식을 이용하여 Ki 값으로 전환시켰다 (문헌 [Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]). 데이타를 하기 표 1에 평균 ± 표준 오차로서 나타내었다.
Figure 112007021763404-PCT00084
Figure 112007021763404-PCT00085
Figure 112007021763404-PCT00086
Figure 112007021763404-PCT00087
Figure 112007021763404-PCT00088
화합물 104는 인간 및 래트 A1 아데노신 수용체에 대한 결합에서 Ki 값이 각각 18.3 및 17.4 nM으로 동일한 효력을 갖는다. 또한, 화합물 104의 친화성은 인간 및 래트 A3 아데노신 수용체에 대한 결합에서 Ki 값이 각각 3.7 및 5.8 nM으로 유사하였다. 온전한 트랜스펙션된 CHO 세포에서의 3',5'-시클릭-아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 포르스콜린-자극된 생성의 억제의 농도 반응 곡선은 화합물 104가 인간 A1 (EC50 = 8.2 nM) 및 A3 (EC50 = 2.8 nM) 아데노신 수용체에서 거의 동일한 기능적 효력을 갖는 이중 작용 완전 아고니스트임을 나타낸다.
화합물 104를 허혈 및 재관류의 온전한 마우스 심장 모델에서 시험하였으며, 화합물 104는 30 nM에서 강력한 항-허혈성 심장보호 효과를 발휘하였다 (표 2). 혼합 아고니스트를 허혈의 유도까지 관류시켰다. 좌심실 발달 압력의 회복, +dP/dt, -dP/dt 및 심장 박동수 모두가 혼합 아고니스트 104로 처리한 후 상당히 개선되었다. 트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC)로 염색 후 컴퓨터 형태계측법을 이용하여 결정된 경색증 크기는 화합물 104로 처리한 군에서 상당히 감소되었다. 비히클-처리된 대조군 (n = 6)에서 23 ± 8％ 인 것과 비교하여 화합물 104로 처리된 군에서의 괴사 백분율은 15 ± 7％이었다.
허혈/재관류의 마우스 심장 모델에서의 좌심실 기능의 회복a
파라미터 비히클b 화합물 104c 유의성
LVDPd 8.5±5.3 26.0±4.8 t=7.1, P<0.0001
+dP/dtd 6.3±3.9 21.1±4.9 t=7.4, P<0.0001
-dP/dtd 8.2±3.7 24.6±7 t=7.22, P<0.0001
HRd 37.1±32.6 93.8±19.3 t=4.1, P<0.0005
괴사％ 23.4±7.8 15.0±6.9 t=2.32, Pe=0.029
a) 값은 35 전반적 허혈 후 재관류 후에 얻었다.
b) DMSO, n = 16.
c) 30 nM 농도의 화합물 104 (DMSO에 초기 용해함)를 사용하였다 (n = 6).
d) 허혈/재관류 전에 기준선％.
e) 양측.
인간 A1 (■) 또는 A3 (σ) 아데노신 수용체로 안정하게 트랜스펙션된 CHO 세포에서 화합물 104에 의해 유도된 포르스콜린-자극된 시클릭 AMP 생성의 억제 (도 8). 모든 실험은 10 μM 롤리프람 및 3 단위/ml 아데노신 데아미나제의 존재하에 수행하였다. 포르스콜린 (10 μM)을 사용하여 시클릭 AMP 수준을 자극하였다. 100％에 상응하는 cAMP 수준은 220 ± 30 pmol/mL이었다. 나타낸 데이타는 하나의 실험을 두번 수행하여 얻은 것이며, 2개의 독립적 실험은 통상적으로 유사한 결과를 제공하였다. EC50 값은 A1 또는 A3 아데노신 수용체에서 각각 8.2 및 2.8 nM이었다. 100％ 값은 A1 또는 A3 아데노신 수용체에서의 완전 아고니스트로서 NECA (10 μM)의 최대 효과로 표준화시켰다.
본원에서 인용된 공개물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌은 각 참고문헌이 각각 구체적으로 참고문헌으로 도입되며 그의 전체 내용이 개시된 것과 같이 본원에서 참고문헌으로 도입된다.
본 발명의 기재 내용에서 (특히, 하기 청구범위의 내용에서) 용어 및 유사 지시대상물을 단수로 표현한 것은 본원에 다른 언급이 있거나 내용상 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석된다. 용어 "포함하는", "갖는", "비롯한" 및 "함유하는"은 다른 언급이 없는 한 제한이 없는 용어 (즉, "포함하나, 이에 제한되지 않음"을 의미함)로서 해석된다. 본원에서 값의 범위의 인용은 본원에서 다른 언급이 없는 한 범위내에 포함되는 각 개별 값으로 각각 언급하는 속기 방법으로 사용되는 것으로 단순히 의도되며, 각 개별 값은 각각 본원에서 언급되는 것과 같이 명세서에 도입된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 다른 언급이 있거나 내용상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 방법으로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 실시예 및 예시적 언급 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단순히 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 명세서에 언급이 없는 것은 본 발명의 실행에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 지시하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명을 수행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 비롯하여 본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 상기 바람직한 실시양태의 변화물은 상기 기재를 읽을 때 당업자에게 명백하게 될 수 있다. 본 발명자들은 숙련가가 필요하다면 이러한 변화물을 사용할 것이라고 예측하며, 본 발명을 본원에 구체적으로 기재된 바와 다른 방법으로 수행할 수 있음을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에 언급된 대상물의 모든 변형물 및 등가물을 포함한다. 또한, 그의 모든 가능한 변화물에서 상기 기재된 요소들의 임의의 조합은 본원에 다른 언급이 있거나 내용상 명백하게 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.

Claims (61)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112007021763404-PCT00089
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬, C3-C8 디시클로알킬C1-C6 알킬, C7-C12 비시클로알킬C1-C6 알킬, C7-C14 트리시클로알킬C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, C6-C14 디아릴C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴C1-C6 알킬, 헤테로시클릴, 4-[[[4-[[[(2-아미노C1-C6 알킬)아미노]-카르보닐]-C1-C6 알킬]아닐린]카르보닐]C1-C6 알킬]C6-C14 아릴 및 C6-C14 아릴C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴옥시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어 진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R1의 알킬 또는 시클로알킬 부분은 할로, 히드록시, 아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 할로, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알케닐옥시, C2-C6 알키닐옥시, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알케닐옥시, C7-C12 비시클로알킬C1-C6 알콕시, C7-C12 비시클로알케닐C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴옥시, C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴C3-C6 시클로알콕시, C6-C14 아릴C1-C6 알킬아미노, C6-C14 아릴C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 할로C6-C14 아릴옥시, 할로C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알콕시C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴C1-C6 알콕시, 히드라지닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 피라졸릴은 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, C6-C14 할로아릴C1-C6 알킬, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C1-C6 알콕시페닐, C6-C14 할로아릴 및 헤테로시클릴, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 히드록시, 아미노, 티올, 우레이도, C1-C6 알킬카르보닐아미노, 히드록시C1-C6 알킬 및 히드라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 알킬티오C1-C3 알킬, 할로C1-C3 알킬, 히드라지닐, 아미노C1-C3 알킬, 히드록시C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬아미노, 히드록실아미노 및 C2-C3 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 또는 불소이되,
    단, (i) R1이 메틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록실이고, R5가 메틸아미노카르보닐인 경우에는 R6이 수소가 아니고; (ii) R1이 3-요오도벤질이고, R2가 수소 또는 클로로이고, R3 및 R4가 히드록실이고, R5가 메틸아미노카르보닐인 경우에는 R6이 수소가 아니고; (iii) R1이 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, 헤테로시클릴 또는 C7-C12 비시클로알킬이고, R2가 수소 또는 할로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R6이 수소인 경우에는 R5가 알킬아미노카르보닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, C6-C14 디아릴C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C3-C8 시클로알킬 및 헤테로시클릴C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴옥시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시 C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐C1-C6 알킬, 디페닐C1-C6 알킬, 페닐C3-C8 시클로알킬, 디페닐C3-C8 시클로알킬 및 헤테로시클릴C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 페닐 또는 헤테로시클릴 부분이 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 페닐C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 시클로펜틸, 벤질, 디페닐에틸, 페닐시클로프로필, 디페닐시클로프로필 및 피리딜메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 페닐 또는 피리딜 부분이 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2- C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 페닐C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 페녹시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 페닐C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 벤질인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 벤질인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, 아미노, 메틸, 메톡시, 페녹시, 히드록시메틸, 히드록시프로피닐, 아미노카르보닐메톡시 및 벤질옥시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 벤질인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 시클로펜틸 또는 7-노르보르닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3-요오도벤질, 3-브로모벤질, 3-클로로벤질, 3-플루오로벤질, 2,5-디클로로벤질, 2-클로로-5-요오도벤질, 5-클로로-2-메톡시벤질, 5-클로로-2-(아미노카르보닐메톡시)벤질, 5-클로로-2-벤질옥시벤질, 5-요오도-2-메톡시벤질, 2,5-디메톡시벤질, 2-메틸벤질, 3-(3-히드록시프로피닐)벤질, 2-클로로-5-(3-히드록시프로피닐)벤질, 4-아미노벤질 및 4-아미노-3-요오도-벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, R1이 3-피리딜메틸인 화합물.
  11. 제4항에 있어서, R1이 트랜스-2-페닐-1-시클로프로필인 화합물.
  12. 제4항에 있어서, R1이 2,2-디페닐에틸인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로, 아미노 및 C1-C6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로, 요오도, 아미노 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 히드록시, 아미노, 티올 및 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 히드록시인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 알킬티오C1-C3 알킬, 할로C1-C3 알킬, 아미노C1-C3 알킬, 히드록시C1-C3 알킬 및 C3-C6 시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸아미노카르보닐, 메틸티오메틸, 할로메틸, 아미노메틸, 히드록시메틸 및 시클로프로필아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸아미노카르보닐인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피라졸릴이 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐 및 벤족사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴로 치환된 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 아미노이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R1이 3-브로모벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R1이 3-클로로벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R1이 3-플루오로벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R1이 2,5-디클로로벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R1이 2-클로로-5-요오도벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R1이 5-클로로-2-메톡시벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R1이 5-클로로-2-(아미노카르보닐메톡시)벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R1이 5-클로로-2-벤질옥시벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R1이 5-요오도-2-메톡시벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R1이 2,5-디메톡시벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R1이 2-메틸벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R1이 3-메틸벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R1이 3-(3-히드록시프로피닐)벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R1이 2-클로로-5-(3-히드록시프로피닐)벤질이고, R2가 클로 로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R1이 4-아미노벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R1이 4-아미노-3-요오도벤질이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R1이 3-피리딜메틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, R1이 트랜스-2-페닐-1-시클로프로필이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, R1이 2,2-디페닐에틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R1이 3-클로로벤질이고, R2가 요오도이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, R1이 3-클로로벤질이고, R2가 메틸티오이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R1이 시클로펜틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, R1이 7-노르보르닐이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  46. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112007021763404-PCT00090
    상기 식에서,
    (a) R1은 아미노카르보닐아미노로 치환된 C3-C8 시클로알킬이고;
    R2는 수소, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 히드록시이고;
    R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
    R6은 수소 또는 할로이거나;
    (b) R1은 할로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R2는 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 히드록시이고;
    R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
    R6은 수소 또는 할로이거나;
    (c) R1은 할로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R2는 수소, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 히드록시이고;
    R4는 할로이고;
    R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
    R6은 수소 또는 할로이거나;
    (d) R1은 할로, 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R2는 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 히드록시이고;
    R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
    R6은 할로이다.
  47. 제46항에 있어서, R1이 히드록시, 아미노 또는 아미노카르보닐아미노로 임의로 치환되는 시클로펜틸인 화합물.
  48. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112007021763404-PCT00091
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112007021763404-PCT00092
    (여기서, R1은 화합물의 N6H와 함께 나타낸 것임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 히드록시이고;
    R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
    R6은 수소 또는 할로이다.
  49. 제48항에 있어서, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  50. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112007021763404-PCT00093
    상기 식에서,
    R1은 헤테로시클릴이고;
    R2는 수소, 할로, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 히드록시이고;
    R4는 아미노, 히드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐이고;
    R6은 수소 또는 할로이다.
  51. 제50항에 있어서, R1이 테트라히드로푸라닐인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R1이
    Figure 112007021763404-PCT00094
    (여기서, R1은 화합물의 N6H와 함께 나타낸 것임)인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R5가 메틸아미노카르보닐이고, R6이 수소인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  55. 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 A3 아데노신 수용체를 활성화시키는 방법.
  56. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 세포에 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 A3 아데노신 수용체를 활성화시키는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 접촉이 생체내인 방법.
  58. 제56항에 있어서, 상기 접촉이 시험관내인 방법.
  59. 유효량의 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 A1 및 A3 아데노신 수용체를 활성화시키는 방법.
  60. 유효량의 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물에서 A1 및 A3 아데노신 수용체 모두에 대한 친화성을 갖는 아고니스트를 심장보호를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 환자의 심장에서의 A1 및 A3 아데노신 수용체를 활성화시키는 것을 포함하는, 상기 환자의 심장보호 방법
  61. 제60항에 있어서, 심장보호가 심장에 대한 허혈성 손상을 예방시키거나 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
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