KR20070040811A - 1,5-디페닐피라졸 - Google Patents

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chlorophenyl
hydroxy
fluorophenyl
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한스-미하엘 에겐바일러
미하엘 볼프
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

R1-R6 가 청구항 제 1 항에 주어진 의미를 가지는 화학식 Ⅰ의 신규 1,5-디페닐피라졸 유도체에 관한 것이고, 이는 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질병의 치료용 약제의 제조를 위해 사용될 수 있는 HSP90 억제제이다.

Description

1,5-디페닐피라졸{1,5-DIPHENYLPYRAZOLES}
본 발명은 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는, 가치있는 특성을 지니는 신규 화합물의 발견하고자 하는 목적을 기초로 한다.
본 발명은 HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 화합물, 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 HSP90 이 역할을 하는 질병 치료용 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질의 정확한 폴딩 (folding) 및 배열 (conformation) 은, 분자 샤페론 (chaperone) 에 의해 보장되고, 이는 단백질 합성 및 분해 사이의 평형의 조절에 있어 중요하다. 샤페론은 세포의 여러 주요 기능의 조절, 예컨대, 세포 증식 및 세포자멸에 있어서 중요하다 (Jolly and Morimoto, 2000; Smith 등, 1998; Smith, 2001).
열충격 -단백질 ( HSP )
예를 들어, 열, 저산소, 산화 스트레스 또는 중금속 또는 알코올과 같은 독성 물질과 같은 외부 스트레스에, "열충격 단백질(HSP)" 라는 이름으로 공지된 다수의 샤페론이 활성화되면서 조직의 세포들이 반응한다.
HSP 의 활성은 이러한 스트레스 요인들로부터 시작된 손상으로부터 세포를 보호하고, 세포의 생리학적 상태의 회복을 가속화하고, 스트레스-내성 상태를 야기 한다.
이미 발견된, 외부 스트레스에 대항하여 HSP 에 의해 촉진되는 보호 기작이외에, 개별 HSP 가 보통의 스트레스 없는 조건에서 시간의 경과에 따른, 추가적인 중요한 샤페론의 기능이 또한 기재되었다. 따라서, 다양한 HSP 는 예를 들어, 세포의 생물학적으로 중요한 다수 단백질의 정확한 폴딩, 세포내 편재화, 및 기능 또는 조절된 분해를 조절한다.
HSP 는 상이한 세포들에서 세포 발현, 기능 및 편재화가 상이한 개별 유전자 생성물과 유전자 패밀리를 형성한다. 패밀리 내에서 명명 및 분류는, HSP27, HSP70 및 HSP90 과 같이 그 분자량을 기준으로 수행된다.
일부 인간의 질병은 부정확한 단백질 폴딩에 의한 것이다 (예를 들어, 리뷰 Tytell 등, 2001; Smith 등, 1998 참고). 여기서, 이러한 경우 샤페론-의존적인 단백질 폴딩의 기작을 이용한 치료법의 개발이 유용할 수 있다. 예를 들어, 부정확하게 폴딩된 단백질에 의해 알츠하이머 질병, 프리온 (prion) 질병 또는 헌팅턴 증후군의 경우 단백질이 응집되어 신경변성의 진행이 야기된다. 부정확한 단백질 폴딩은 또한, 분자 기능 및 생리학적 기능의 부정확한 조절이라는 결과를 가져올 수 있는, 야생형 (wild-type) 기능을 손실은 야기할 수 있다.
HSP 는 또한 종양 질병에서 매우 중요한 것으로 생각된다. 예를 들어, 특정 HSP 의 발현과 종양의 진행 단계와 상관 관계가 있다는 지표가 있다 (Martin 등, 2000; Conroy 등, 1996; Kawanishi 등, 1999; Jameel 등, 1992; Hoang 등, 2000; Lebeau 등, 1991).
세포내에서 다수의 주요한 발암성 신호 전달 경로에서 HSP90 이 역할을 한다는 사실 및 암 억제 활성이 있는 특정한 천연 생성물이 HSP90 을 목표로 한다는 사실이, 종양 질병의 치료에서 HSP90 의 기능을 억제하는 것이 분별있는 것일 수 있다는 컨셉으로 이끌었다. HSP90 억제제, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신의 유도체가 현재 임상 시험을 거치고 있다.
HSP90
HSP90 은 총 세포 단백질 질량의 약 1-2 % 를 차지한다. 이것은 주로 세포내에서 2량체 형태이고, 다양한 단백질 소위, 공-샤페론과 결합되어 있다 (예를 들어 Pratt, 1997 참고). HSP90 은 세포의 생명력에 필수적이고 (Young 등, 2001), 예를 들어 열 충격과 같은 외부 스트레스로 인해 원래 폴딩이 변형된 많은 단백질들과의 상호작용을 통해, 세포의 스트레스에 대한 반응에서 주된 역할을 수행하여, 원래의 폴딩으로 회복시키거나 또는 단백질의 응집을 예방한다 (Smith 등, 1998).
또한 HSP90 은, 예상컨대 돌연변이로 야기된 부정확한 단백질 폴딩의 수정을 통해서, 돌연변이에 대한 완충제로서 중요하다는 지표가 있다 (Rutherford and Lindquist, 1998).
부가적으로, HSP90 은 또한 조절자로서 중요하다. 생리학적 조건하에서 HSP90 은 소포체 내의 그 동족체인 GRP94 와 함께, 다양한 클라이언트 (client) 주요 단백질의 배열의 안정성을 보장하고, 성숙시키기 위해 세포내 균형을 잡는 역할을 수행한다. 이들은 다음의 3 개의 군으로 나누어질 수 있다: 스테로이드 호 르몬에 대한 수용체, Ser/Thr 또는 타이로신 키나아제 (예를 들어, ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK) 및 다양한 단백질의 모음, 예컨대 돌연변이 p53 또는 텔로머라아제 hTERT 의 촉매성 하부단위. 이러한 각 단백질들은 세포의 생리학적 및 생화학적 과정의 조절에서 주된 역할을 수행한다. 인간에서 보존된 HSP90 패밀리는 4 개의 유전자, 즉 세포질 HSP90α, 유도가능 HSP90β 이소형태 (isoform) (Hickey 등, 1989), 소포체 내의 GRP94 (Argon 등, 1999) 및 미토콘드리아 매트릭스 내의 HSP75/TRAP1 (Felts 등, 2000) 로 이루어진다. 패밀리의 모든 멤버들은 유사한 작동 모드를 가지나, 세포 내 그 편재화에 따라 상이한 클라이언트 단백질과 결합하는 것으로 추정된다. 예를 들어 ERBB2 는 GRP94 의 특정 클라이언트 단백질 (Argon 등, 1999) 인 반면, 종양 괴사 인자의 1 형 수용체 (TNFR1) 또는 망막모세포종 단백질 (Rb) 은 TRAP1 의 클라이언트인 것으로 밝혀졌다 (Song 등, 1995; Chen 등, 1996).
HSP90 은 다수의 클라이언트 단백질 및 조절자 단백질과의 여러 복잡한 상호작용과 연관되어 있다 (Smith, 2001). 분자의 자세한 사항은 아직 밝혀지지 않았지만, 최근 X-선 결정학을 이용한 생화학적 실험 및 연구를 통해 HSP90 의 샤페론 기능에 대한 자세한 사항을 점차 해독할 수 있게 되었다 (Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997). 따라서 HSP90 은, ATP 가수분해에 중요한 2량화를 이룬 ATP-의존적 분자 샤프론이다 (Prodromou 등, 1997). ATP 가 결합되면, 두 N-말단 도메인이 서로 가깝게 접촉하여 배열의 스위치로서 작용하는, 원환형 2량체 구조를 형성한다 (Prodromou and Pearl, 2000).
공지된 HSP90 억제제
가장 먼저 발견된 HSP90 억제제 계열은, 화합물 허비마이신 A 및 겔다나마이신과의 벤조퀴논 안사마이신이었다. 처음에, 이들을 통해, v-Src 발암유전자의 형질전환에 의해 유도된 섬유아세포내에서 악성 표현형의 역전이 검출되었다 (Uehara 등, 1985).
이후, 강력한 항암성 활성이 인비트로 (Schulte 등, 1998) 및 동물 모델 인비보에서 (Supko 등, 1995) 설명되었다.
이후, 면역침전 및 친화력 매트릭스를 이용한 연구는, 겔다나마이신의 주요 작용 기작의 작용이 HSP90 과의 결합을 수반함을 보였다 (Whitesell 등, 1994; Schulte and Neckers, 1998). 부가적으로, X-선 결정학 연구는 겔다나마이신이 ATP 결합 사이트를 두고 경쟁하여, HSP90 의 고유 ATP아제 활성을 억제한다는 것을 보였다 (Prodromou 등, 1997; Panaretou 등, 1998). 이는 다량체 HSP90 착물의 형성과, 클라이언트 단백질에 대한 샤페론으로서 기능하는 특성을 방해한다. 결과적으로 클라이언트 단백질은 유비큐틴-프로테아좀 경로를 통해 분해된다.
겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG) 이, 세포 배양 및 이종이식 종양 모델중에서, 변하지 않는 HSP90 억제 특성, 클라이언트 단백질의 분해 및 항암 활성을 보였으나 (Schulte 등, 1998; Kelland 등, 1999), 겔다나마이신 보다 현저히 낮은 간독성을 지녔다 (Page 등, 1997). 현재 17AAG 는 Ⅰ/Ⅱ 단계 임상 시험을 거치고 있다.
거대시클릭 항생제인 라디시콜도 유사하게 v-Src 및 V-Ha-Ras-유도된 섬유아 세포의 악성 표현형의 역전을 보였다 (Kwon 등, 1992; Zhao 등, 1995). 라디시콜은 HSP90 억제의 결과로서 다수의 신호 단백질을 분해시킨다 (Schulte 등, 1998). X-선 결정학 연구는 라디시콜과 유사하게 HSP90 의 N-말단에 결합하여, 고유의 ATP아제 활성을 억제한다는 것을 보였다 (Roe 등, 1998).
공지된 쿠마린 유형의 항생제는 박테리아의 HSP90 동족 DNA 자이라아제 (gyrase) 의 ATP 결합 사이트에 결합된다. 쿠마린인 노보비오신 (Novobiocin) 은 HSP90 의 카르복실-말단, 즉 HSP90 의 N-말단에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜과는 상이한 HSP90 의 사이트에 결합된다 (Marcu 등, 2000b).
노보비오신의 HSP90 의 억제는 여러 HSP90-의존 신호 단백질의 분해를 야기한다 (Marcu 등, 2000a).
예를 들어 ERBB2 와 같은 신호 단백질의 분해는 PU3, 퓨린에서 유도된 HSP90 억제제를 이용하여 확인하였다. PU3 는 유방암 세포주에서 세포 주기의 정지 및 분화를 야기한다 (Chiosis 등, 2001).
치료학적 목표로서의 HSP90
종양의 표현형에서 결정적으로 중요한, 다수의 신호 경로의 조절에서 HSP90 가 참여하고, 특정 천연 생산물이 HSP90 의 활성 억제를 통해 그 생물학적 효과를 발휘하기 때문에, HSP90 은 현재 종양 치료제의 개발을 위한 신규 목표로서 시험을 거치고 있다 (Neckers 등, 1999).
겔다나마이신 17AAAG, 및 라디시콜 작동의 주요 기작은 단백질의 N-말단의 ATP 결합 사이트에 ATP 가 결합하는 것을 억제하여, 결과적으로 HSP90 의 고유 ATP 아제 활성을 억제하는 것을 포함한다 (예를 들어, Prodromou 등, 1997; Stebbins 등, 1997; Panaretou 등, 1998 참고). HSP90 의 ATP아제 활성의 억제는 공-샤페론의 모집을 방지하고, HSP90 헤테로착물의 형성을 유리하게 하여, 이는 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 클라이언트 단백질의 분해를 야기한다 (예를 들어, Neckers 등, 1999; Kelland 등, 1999 참고). HSP90 억제제를 사용한 종양 세포의 치료는 세포 증식, 세포 주기의 조절 및 세포자멸과 같은 과정에서 근본적인 중요성을 지니는 중요 단백질의 선택적 분해를 야기한다. 이러한 과정들은 자주 종양에서 조절되지 않는다 (예를 들어, Hostein 등, 2001 참고). 강력한 종양-치료 작용이 형질전환된 표현형과 관련된 다수의 단백질의 동시적인 분해를 통해 달성된다는 것이, HSP90 의 억제제 개발을 위한 매력적인 이론적 근거가 된다.
상세하게, 본 발명은 HSP90 을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 종양 질병과 같은 HSP90-유도 질병, B 형 간염 (Waxman, 2002) 과 같은 바이러스 질병의 치료; 이식시 면역 억제 (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); 류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 홍반성 루푸스, 건선 및 염증성 창자 질병과 같은 염증-유도 질병의 치료 (Bucci, 2000); 낭성 섬유증의 치료 (Fuller, 2000); 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생과 같은 혈관신생과 관련된 질병의 치료 (Hur, 2002 및 Kurebayashi, 2001); 감염성 질병의 치료; 자가면역성 질병의 치료; 허혈의 치료; 신경 재생의 촉진 (Rosen 등, WO 02/09696; Degranco 등, WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); 예를 들어, 피부경화증, 다발근육염, 전신성 루푸스, 간경화, 켈로이드의 형 성, 신장염, 및 폐섬유증 (Strehlow, WO 02/02123) 과 같은 섬유발생 질병 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학요법에 의한 독성으로부터 정상 세포의 보호를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 스크라피, 크루츠펠트-야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머 질병과 같이, 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질병에서의 용도에 관한 것이다 (Sittler, Hum, Mol, Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt 등, Proc, Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer 등, J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779 는 퓨린 화합물, 및 암성 조직이 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 육종 또는 암을 포함하는 종양 질병과 같은 GRP94(HSP90 의 동족체 또는 파라로그(paralogue))-유도 질병의 치료를 위한 용도를 기재한다:
섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 가로무늬근육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 땀샘암종, 기름샘암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 골수암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포암종, 간암, 쓸개관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름즈종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피내암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병.
01/72779 는 또한 바이러스 질병의 치료를 위한 상기 화합물의 용도를 기재하며, 이러한 바이러스 병원체는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스 Ⅰ형 (HSV-Ⅰ), 단순 포진 바이러스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 소아마비 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 I 형(HIV-I) 및 인체 면역 결핍 바이러스 Ⅱ 형(HIV-Ⅱ).
01/72779 는 또한 GRP94 조정을 위한 상기 화합물의 용도를 기재하는데, 여기서 조정된 생물학적 GRP94 활성은 개인에서 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양장애로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서 기능장애는 암, 감염성 질병, 소포체로부터의 잘못된 단백질 수송 관련 기능장애, 허혈/재관류 관련 기능장애의 한 종류, 또는 이의 조합이고, 여기서 허혈/재관류 관련 기능장애는 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심폐소생 우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 대뇌 혈관경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경변성 기능장애, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이다.
최종적으로, WO 01/72779 는, 세포내의 GRP94 활성이 허혈성 상태에 대한 세포성 반응을 변화시키는 정도까지, GRP94 의 활성을 증가시키위해 조직 사이트를 GRP94 단백질 조정자로 치료함으로써, 개인의 조직 사이트에서 허혈성 상태에 대한 이어진 세포 반응을 변화시키는 약제의 제조를 위한 GRP94 단백질 유효량의 용도를 기재하는데, 여기서 이어지는 허혈성 조건은 바람직하게 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심폐소생 우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 대뇌 혈관경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경변성 기능장애, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이고, 또는 여기서 조직 사이트는 이식용 공여자 조직이다.
"A. Kamal 등 in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004" 에는 특히, 중추 신경계 및 심혈관계 질병의 치료를 위한, HSP90 활성화의 치료학적 및 진단학적 적용이 기재된다.
따라서 HSP90 을 특이적으로 억제, 조절 및/또는 조정하는 작은 화합물의 식별이 요구되고 본 발명의 목표이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그 염은 매우 가치있는 약학적 특성을 가지는 동시에 잘 허용되는 것이 밝혀졌다.
특히 이는 HSP90-억제 특성을 지닌다.
본 발명은 따라서, 상기 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 및/또는 약제 활성 화합물로서의 본 발명의 화합물, 및 본 발명에 따른 화합물의 상기 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조용 용도에 관한 것이며, 이는 본 발명에 따른 화합물 하나 이상을 이러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어, 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 쥐과; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 인간 질병의 치료를 위한 모델을 제공하는, 동물 모델이 실험 연구에 있어 중요하다.
WO 00/53169 에는 쿠마린 및 쿠마린 유도체를 이용한 HSP90 억제가 기재되어 있다.
WO 03/041643 A2 에는 HSP90-억제 제아랄라놀 유도체를 기재되어 있다.
3- 또는 5-위치가 방향족 라디칼로 치환된 다른 HSP90-억제 피라졸 유도체는 WO 2004/050087 A1 및 WO 2004/056782 A1 에 기재되어 있다.
WO 03/055860 A1 에는 3,4-디아릴피라졸이 HSP90 억제제로서 기재되어 있다.
HSP90 억제 특성을 지니는 퓨린 유도체는 WO 02/36075 A2 에 기재되어 있다.
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발명의 개요
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112007013144587-PCT00001
[식 중,
R1 은 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 또는 CH3 을 나타내고,
R2, R3 은 각각 서로에 대해 독립적으로, H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2, SO2N(Het)2, CONH(CH2)OHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)OAr, S(O)m(CH2)OHet, S(O)m(CH2)OAr, (CH2)OCH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA'), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)ONAAr, (CH2)OOAr, (CH2)OS(O)mAr, CH=CH-Ar, CHO, COA 또는 R12 를 나타내고,
R4, R5, R6 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2, SO2N(Het)2, CONH(CH2)0Ar, NHCO(CH2)OAr, NHCO(CH2)OOA 또는 O(CH2)0Het 를 나타내고,
R4 및 R5 는 서로 함께 OCH2O 또는 OCH2CH2O 를 나타내고,
A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로, 1-10 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 및/또는 -CH=CH-기로 교체될 수 있고/있거나, 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 로 교체될 수 있고,
Alk 또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타내고,
A 및 A' 는 서로 함께 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬렌 쇄를 나타내고, 이는 CH2OH, CH2Br, CH2NEt2 로 치환될 수 있고/있거나 여기서 CH2-기는 O, S, SO, SO2, N, NH, NR8, NCOR8 또는 NCOOR8 로 교체될 수 있고,
Alk 는 2-6 개의 C 원자를 가지는 알케닐을 나타내고,
R7 은 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9 를 나타내고,
R8 은 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬, 4-10 C 원자를 가지는 시클로알킬알킬렌, Alk 또는 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH 로 교체될 수 있고/있거나, 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고,
R9, R10 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, 또는 1-5 개의 C 원자를 가지는 알킬을 나타내고, 여기서, 1-3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 교체될 수 있고/있거나, 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고,
R9 및 R10 은 서로 함께 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬렌 쇄를 나타내고, 여기서, CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 또는 NCOOR8 로 교체될 수 있고,
Ar 은 비치환 또는, Hal, A, OR11, N(R11)2, NO2, CN, 페닐, CON(R11)2, NR11COA, NR11CON(R11)2, NR11SO2A, COR11, NR11CO(CH2)OR11, SO2N(R11)2, S(O)mA, -[C(R11)2]n-COOR11 및/또는 -O[C(R11)2]n-COOR11 로 각각 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고,
Het 는 Hal, A, OR11, N(R11)2, NO2, CN, COOR11, CON(R11)2, NR11COA, NR11SO2A, COR11, SO2NR11, S(O)mA, =S, =NR11 및/또는 =0 (카르보닐 산소) 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
R11 은 H 또는 A 를 나타내고,
R12 는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬 또는 4-12 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬알킬렌을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 O, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
o 는 1, 2 또는 3 을 나타냄].
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염, 및 하기를 특징으로 하는, 청구항 제 1 항 내지 제 16 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 Ⅱ의 화합물:
Figure 112007013144587-PCT00002
[식 중, R1, R2 및 R3 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가지고, X 는 H 또는 메틸을 나타냄],
과 화학식 Ⅲ 의 화합물을 반응시켜:
Figure 112007013144587-PCT00003
[R4, R5 및 R6 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐],
X 가 메틸을 나타내는 생성 화합물을, 요구된다면, 이어서 에테르 쪼개짐 (cleavage) 를 통해, X 가 H 를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키고/거나
화학식 Ⅰ의 화합물에서 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 는 예를 들어 하기를 통해 하나 이상의 기타 라디칼(들) R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 로 전환된다:
ⅰ) 니트로기를 아미노기로 환원,
ⅱ) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해,
ⅲ) 환원성 아민화를 통해 아미노기를 알킬화 아민으로 전환,
ⅳ) 카르복실기를 설폰아미도카르보닐기로 전환,
ⅴ) 산 클로라이드를 아미드로 전환,
및/또는 화학식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체 (E, Z 이성질체) 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물은, 불활성 용매 분자가 그들의 인력에 의해 화합물에 내전 (adduction) 됨을 의미한다. 용매화물은 예를 들어 1수화물 또는 2수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 사용가능한 유도화물은 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염, 및 소위 전구약물 화합물을 의미한다.
전구약물 유도체는 화학식 1의 화합물을 의미하는데, 이는 예를 들어, 알킬- 또는 아실기, 당 또는 올리고펩타이드로 개질되고, 유기체내에서 빠르게 쪼개져서 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 제공한다.
이는 또한, 예를 들어 "Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)" 에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약제 또는 약학적 활성 화합물의 양을 의미한다:
또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이 같은 양을 투여받지 못한 해당 대상체에 비하여 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다;
질병, 질병 픽쳐 (picture), 질병 상태, 통증의 호소, 기능장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 통증의 호소 또는 기능장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 강화시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물과 관련이 있다.
이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1 회 이상 나타나는 모든 라디칼에 있어서, 그 의미는 서로에 대해 독립적이다.
상기 및 하기에, 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 R5 는, 달리 언급하지 않는 한, 화학식 Ⅰ에 지시한 바와 같은 의미를 가진다.
A 또는 A' 바람직하게 알킬을 나타내며, 이는 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 가진다. A 또는 A' 는 특히 바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 게다가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
A 또는 A' 는 매우 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬, 바람직하게 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다. A 또는 A' 는 또한 시클로알킬을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다. A 또는 A' 는 또한 Alk 를 나타낸다. Alk 는 2-6 개의 C 원자를 가지는 알케닐, 예컨대, 비닐 또는 프로페닐을 나타낸다.
시클로알킬알킬렌은 예를 들어, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸을 나타낸다.
Ac 는 아세틸을 나타내고, Bzl 은 벤질을 나타내고, Ms 는 -SO2CH3 을 나타낸다.
Selectfluor/F-TEDA-BF4/1(1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라-플루오로보레이트)) =
Figure 112007013144587-PCT00004
PdCl2(dppf) 는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 을 나타낸다:
Figure 112007013144587-PCT00005
.
R1 은 바람직하게 OH, OCH3 또는 SH 을 나타내고, 특히 바람직하게 OH 또는 OCH3, 게다가 또한 OCF3, OCHF2 를 나타낸다.
R2, R3 은 바람직하게 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', S(O)mA, S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)OHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)OAr, S(O)m(CH2)OHet, S(O)m(CH2)0Ar, (CH2)0CH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA'), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)0NAAr, (CH2)oOAr, (CH2)oS(O)mAr, CH=CH-Ar 또는 R12 를 나타내고, 여기서 R3 는 특히 바람직하게 H 을 나타낸다.
R2 는 특히 바람직하게 H; Hal 예컨대, Cl, Br 또는 I; A, 예컨대, 메틸 또는 에틸; SO2NAA', CONAA', SO2NHA 를 나타내고, 여기서 A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 교체될 수 있고,
또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타내고,
여기서 A 및 A' 는 함께 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬렌 사슬을 나타내는데, 이는 CH2OH, CH2Br 또는 CH2NEt2 로 치환될 수 있고/있거나, 여기서 CH2-기는 O, N, NH 또는 NA 로 교체될 수 있고;
R2 는 또한 특히 바람직하게 SO2NH2, 플루오로페닐아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 벤질아미노설포닐, 피리딜아미노설포닐, 페닐티오, 벤질, 페닐설포닐, 페닐, 2-페닐에틸, 2-(피리딜)에틸, 플루오로페닐, 2-페닐비닐, 2-카르복시에틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(플루오로페닐)에틸, SO2N(CH2CH2OH, CH2CH2Br), SO2NA(CH2CH2CN), SO2NA(CH2CH2Br), SO2NA(CH2CONAA') 또는 SO2NA(CH2페닐) 을 나타낸다.
R4, R5, R6 는 바람직하게 각각 서로에 대해 독립적으로, H, Hal, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)OAr, NHCO(CH2)OAr, NHCO(CH2)OOA 또는 O(CH2)OHet 을 나타낸다.
R4 는 특히 바람직하게 H 를 나타낸다.
R5 는 특히 바람직하게 H, F, Cl, CN 또는 A, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
R6 는 특히 바람직하게 H, NHCOA, NH2, NO2, COOH, Fl, Cl, Br, A, OA, OH, CN, SO2NH2, COOA, 4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐, 벤질, 벤조일아미노, 벤질카르보닐아미노, 피리딜카르보닐아미노 또는 메톡시에틸카르보닐아미노를 나타내고, 여기서 A 는 바람직하게 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 교체될 수 있다.
R7 은 COOR9, 예컨대 COOH 또는 COOCH3; CONR9R10, 예컨대 CONH2; NR9R10, 예컨대 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노; NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9, 예컨대 히드록실 또는 메톡시를 나타내고;
R8 은 바람직하게 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낸다.
R9, R10 은 바람직하게 각각 서로에 대해 독립적으로, H 또는 1-5 개의 C 원자를 가지는 알킬을 나타내고, 여기서 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있다.
Ar 은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설포닐)페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노설포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 더욱 바람직하게, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 바람직하게 예를 들어, 비치환 또는 Hal, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)0R11, 및/또는 -[C(R11)2]n-COOR11 로 단일, 이중 또는 삼중치환된 페닐을 나타내고, 여기서 R11 은 H 또는 A, 예컨대, 메틸을 나타낸다. Ar 은 특히 바람직하게, 비치환 또는 Hal 및/또는 A 로 단일, 이중 또는 삼중 치환된 페닐을 나타낸다.
Het 는 추가적인 치환에 상관없이, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이족사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있다.
Het 는 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라 히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐, 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥제핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소-푸라닐을 나타낸다.
Het 는 바람직하게, 비치환 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 단일, 이중 또는 삼중 치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가지는 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
Het 는 특히 바람직하게, 비치환 또는 A 로 단일, 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가지는, 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다.
추가적인 구현예에서, Het 는 매우 특히 바람직하게 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
추가적인 구현예에서, Het 는 특히 바람직하게 비치환 또는 A, Hal, OH 및/또는 OA 로 단일, 이중 또는 삼중치환되는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
매우 바람직한 구현예에서, Het 는 피리딜, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타난다. 화학식 Ⅰ은 이러한 모든 형태를 포함한다.
하기의 군에서 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물이 특히 바람직하다:
5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-이소프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-{5-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-프로필-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시-5-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-프로필-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-피라졸, 및 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 이들을 모든 비율로 함유하는 혼합물.
따라서 본 발명은, 특히 하나 이상의 상기 라디칼이 상기에 지시한 바람직한 정의 중 하나를 갖는, 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 화합물 및 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들을 모든 비율로 함유하는 혼합물을 포함하는 것 중 바람직한 일부 기는, 하기를 만족하는 하부 화학식Ⅰa 내지 Ⅰl (화학식 Ⅰ을 충족하고, 자세히 표시하지 않은 라디칼은 화학식 Ⅰ에서 지시한 정의를 가짐)로 표현될 수 있다:
Ⅰa 에서
R1 은 OH, OCH3 또는 SH 을 나타내고;
Ⅰb 에서
R2, R3 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', S(O)mA S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)0Het, NH(CH2)0Het, O(CH2)OAr, S(O)m(CH2)0Het, S(O)m(CH2)OAr, (CH2)0CH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA'), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)0CN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)0NAAr, (CH2)0OAr, (CH2)0S(O)mAr 또는 R12 를 나타내고;
Ⅰc 에서
R4, R5, R6 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)OAr, NHCO(CH2)0Ar, NHCO(CH2)OOA 또는 O(CH2)0Het 를 나타내고;
Ⅰd 에서
A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로 1-10 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 및/또는 -CH=CH-기로 교체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 로 교체될 수 있고,
Alk 또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타내고,
A 및 A' 는 서로 함께 CH2OH, CH2Br 또는 CH2NEt2 로 치환될 수 있는, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬렌 사슬을 나타내고/나타내거나, 여기서 CH2-기는 O, N, NH 또는 NR8 으로 교체될 수 있고;
Ⅰe 에서
A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH 및/또는 -CH=CH- 기로 교체될 수 있고/있거나 또한 1-5 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 교체될 수 있고,
Alk 또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타내고;
Ⅰf 에서
R7 은 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9 을 나타내고;
Ⅰg 에서
R8 은 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고;
Ⅰh 에서
R9, R10 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, 또는 1-5 개의 C 원자를 가지는 알킬을 나타내고, 여기서 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고;
Ii 에서
A, A, 은 각각 서로에 대해 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1-5 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 교체될 수 있고,
또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타내고;
Ⅰj 에서
Ar 은 비치환 또는 Hal, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)OR11 및/또는 -[C(R11)2]n-COOR11 로 단일, 이중 또는 삼중치환된 페닐을 나타내고;
Ⅰk 에서
Het 는 A 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가지는 모노- 또는 비시클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고;
Ⅰl 에서
R1 은 OH, OCH3 또는 SH 를 나타내고,
R2, R3 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', S(O)mA, S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)OHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)OAr, S(O)m(CH2)0Het, S(O)m(CH2)0Ar, (CH2)OCH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA'), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)0NAAr, (CH2)0OAr, (CH2)0S(O)mAr 또는 R12 를 나타내고,
R4, R5, R6 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)OAr, NHCO(CH2)OAr, NHCO(CH2)0OA 또는 O(CH2)0Het 를 나타내고,
R4 및 R5 는 서로 함께 OCH2O 또는 OCH2CH2O 를 나타내고,
A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로 1-10 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 및/또는 -CH=CH-기로 교체될 수 있고/있거나, 또한 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 로 교체될 수 있고,
Alk 또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타내고,
A 및 A' 는 서로 함께 CH2OH, CH2Br 또는 CH2NEt2 로 치환될 수 있는, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬렌 쇄를 나타내고/내거나, 여기서 CH2-기는 O, N, NH 또는 NR8 로 교체될 수 있고,
R7 은 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9 를 나타내고,
R8 은 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
R9, R10 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, 또는 1-5 개의 C 원자를 가지는 알킬을 나타내고, 여기서 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고,
Ar 은 비치환 또는 Hal, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)OR11 및/또는 -[C(R11)2]n-COOR11 로 단일, 이중 또는 삼중치환된 페닐을 나타내고,
Het 는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가지는 모노- 또는 비시클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 A 로 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
R11 은 H 또는 A 를 나타내고,
R12 는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬 또는 4-12 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬알킬렌을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
o 는 1, 2 또는 3 을 나타냄.
본 발명에 따른 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 부가적으로, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden of organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준 작업) 에 공지된 그대로의 방법으로 제조되고, 이는 명확히, 상기 반응에 대해서 공지되고, 적합한 조건하에서 제조된다. 여기에서 상세히 언급하지 않은 변형체도 그대로 사용될 수 있다.
요구된다면, 출발 물질은, 반응 혼합물로부터 단리시키지 않는 대신에, 즉시 이를 본 발명에 따른 화합물로 추가적으로 전환시킴으로써 인시츄에서 형성될 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 만약 이들이 신규한 것일지라도, 공지된 그대로의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게, 화학식 Ⅱ 의 화합물과 화학식 Ⅲ 의 히드라지드와 반응시켜 수득될 수 있다.
반응은 일반적으로 1,5-디페닐피라졸 유도체를 제공한다. 1,3-디페닐 유도체 또한 부산물로서 형성될 수 있다.
반응은 당업자에게 공지된 방법으로 수행된다.
반응은 먼저 적합한 용매내에서 수행된다.
적합한 불활성 용매의 예는 다음과 같다: 탄화수소 예컨대, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소 예컨대, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르 예컨대, 에틸렌 글리콜모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤 예컨대, 아세톤 또는 부타논; 아미드 예컨대, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴 예컨대, 아세토니트릴; 설폭시드 예컨대, 디메틸 설폭시드 (DMSO); 카본 디설파이드; 카르복실산 예컨대, 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물 예컨대, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 상기 용매의 혼합물.
특히 바람직한 용매는, 이소프로판올 또는 에탄올과 같은 알코올이다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14 일 사이이고, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃ 사이, 보통 -10 ℃ 내지 110 ℃ 사이, 특히, 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃ 사이이다.
생성된 화학식 Ⅰ의 화합물에서, 에테르 쪼개짐이 당업자에게 공지된 방법에 의해서 임의로 수행된다:
Figure 112007013144587-PCT00006
[식 중, X 는 H 또는 메틸을 나타냄].
상기한 바와 같이, 반응은 적합한 용매내 붕소 트리브로마이드를 첨가하여 수행된다.
반응은 특히 바람직하게 약 -30 ℃ 내지 50 ℃ 사이, 보통 -20 ℃ 내지 20 ℃ 사이, 특히 -15 ℃ 내지 0 ℃ 사이의 반응 온도에서, 디클로로메탄 중에서 수행된다.
이는 X 가 H 를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 을 하나 이상의 기타 라디칼 R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 로 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매중, 라니 니켈상 또는 Pd/C 상에서 수소화를 통해 니트로기를 아미노기로 환원시키고/시키거나,
에스테르기를 카르복실기로 전환시키고/시키거나,
아미노기를 알킬화 아민으로 전환시키고/시키거나,
알코올과의 반응을 통해 카르복실기를 에스테르화시키고/시키거나,
아민과의 반응을 통해 산 클로라이드를 산 아미드로 전환시킴을 통해, 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 기타 화합물로 추가적으로 전환시킬 수 있다.
또한, 유리하게 디클로로메탄 또는 THF 와 같은 불활성 용매 중, 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하, -60 ℃ 내지 +30 ℃ 사이의 온도에서, 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 통상적인 방식으로 유리 아미노기를 아실화시킬 수 있고, 또는 비치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시킬 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 중간 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112007013144587-PCT00007
[식 중,
R1 는 OCH3, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시 또는 I 를 나타내고,
R2, R3 는 H 를 나타내고,
R4, R5, R6 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, COOH, COOA, NH2, OH, OA 또는 SO2NH2 를 나타내고,
X 는 CH3, Bzl, Ac 또는 p-메톡시벤질을 나타내고,
A 는 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고,
또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타냄].
화학식 Ⅰ의 화합물의 대안적인 제조 방법:
1. 치환된 페닐 요오다이드를 사용한 피라졸의 아릴화
Figure 112007013144587-PCT00008
문헌:
Fr. Demande, 2840303, 2003년 12월 5일;
U.S. Pat. Appl. Publ., 2003236413, 2003년 12월 25일;
2.
Figure 112007013144587-PCT00009
3. 1,5-디아릴피라졸의 기타 제조 방법이 하기에 기재되어 있다:
a) Zhu, Jiuxiang; Song, Xueqin; Lin, Ho-Pi; Young, Donn C; Yan, Shunqi; Marquez, Victor E.; Chen, Ching-Shih. College of Pharmacy, Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, The Ohio State University, Columbus, OH, USA. Journal of the National Cancer Institute (2002), 94(23), 1745-1757.
b) Pal, Manojit; Madan, Manjula; Padakanti, Srinivas; Pattabiraman, Vijaya R.; Kalleda, Srinivas; Vanguri, Akhila; Mullangi, Ramesh; Mamidi, N. V. S. Rao; Casturi, Seshagiri R.; Malde, Alpeshkumar; Gopalakrishnan, B.; Yeleswarapu, Koteswar R. Discovery-Chemistry and Discovery-Biology, Dr Reddy's Laboratories Ltd., Hyderabad, India. Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(19).
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은의 그 최종 비(非)염 형태로 사용될 수 있다. 반면, 본 발명은 또한, 당업계에 공지된 공정을 통해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기으로부터 유도될 수 있는, 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형태로의 용도를 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태는 대부분 통상의 방법을 통해 제조된다. 만약 화학식Ⅰ의 화합물이 카르복실기를 포함한다면, 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 해당 염기-부가염을 제공함으로써, 적합한 그 염 중 하나가 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드를 포함하는 알칼리 금속 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드 예컨대, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어, 포타슘 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기 예컨대, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 알루미늄 염 또한 포함된다. 화학식 Ⅰ의 특정 화합물의 경우, 산-부가염은, 이러한 화합물을 약학적으로 허용되는, 예를 들어 하기와 같은 유기산 및 무기산으로 처리함으로써 산-부가염을 형성할 수 있다: 하이드로젠 할라이드 예컨대, 하이드로젠 클로라이드, 하이드로젠 브로마이드 또는 하이드로젠 요오다이드, 기타 광물산 및 그의 대응되는 염 예컨대, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴설포네이트 예컨대, 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트, 및 기타 유기산 및 그의 대응되는 염 예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등. 따라서, 약학적으로 허용되는 화학식 I 의 화합물의 산-부가염은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤조일설포네이트 (베실레이트), 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (뮤신산으로부터), 갈락트유로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로젠포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 비제한적으로 하기를 포함한다:
알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 포타슘, 소듐 및 아연염. 상기 염들 중, 암모늄; 알칼리 금속염 소듐 및 포타슘, 및 알칼리 토금속염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도되는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 비제한적으로 하기의 염을 포함한다: 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민, 또한 천연 발생의 치환 아민, 시클릭 아민 및, 염기성 이온 교반 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N.N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 포함하는 본 발명의 화합물은 하기와 같은 제제를 사용하여 4차화될 수 있다:
(C1-C4) 알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬설페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 예컨대, 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드. 본 발명의 수용성 및 지용성 화합물 모두 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직한 상기 약학적 염은 비제한적으로 다음을 포함한다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올리에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
화학식 Ⅰ의 염기성 화합물의 산-부가염은, 유리 염기와 요구되는 산의 충분량을 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기하여 제조된다. 통상적인 방식으로 염형태를 염기와 접촉시키고, 유리 염기를 단리시켜, 유리 염기를 재생성할 수 있다. 유리 염기 형태는 그의 대응되는 염 형태와, 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 있어서 차이가 있지만, 본 발명의 목적상 이외의 것들은 그의 해당 유리 염기 형태와 동일하다.
상기한 바와 같이, 약학적으로 허용되는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염기-부가염은 금속 또는 아민 예컨대, 알칼리 금속, 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은, 유리 산과 요구되는 염기의 충분량을 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염의 형성을 야기시켜 제조된다. 통상적인 방식으로 염형태를 산과 접촉시키고, 유리 산을 단리시켜, 유리 산을 재생성할 수 있다. 유리 산 형태는 그의 대응되는 염 형태와, 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 있어서 차이가 있지만, 본 발명의 목적상, 이외의 것들은 그의 해당 유리 산 형태와 동일하다.
본 발명에 따른 화합물이, 이러한 유형의 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는, 하나 이상의 기를 포함한다면, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 통상적인 다중 염 형태는 예를 들어, 비제한적으로 다음을 포함한다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기한 바와 관련하여, 본원에서 "약학적으로 허용되는 염" 이라는 표현은 화학식 Ⅰ의 화합물의 염 중 하나의 형태를 포함하는 활성 화합물을 의미하고, 특히 만약, 이러한 염 형태가, 활성 화합물의 유리 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 화합물의 임의 기타 염형태에 비해 개선된 약물동태학적 특성을 활성 화합물에 부여한다면, 이를 포함하는 활성 화합물을 의미한다. 활성 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태는 또한 이러한 활성 화합물에 처음으로, 이전에는 지니지 않았던 요구되는 약물 동력학적 특성을 제공하고, 심지어 체내에서의 약학적 효능의 관점에서 이러한 활성 화합물의 약동학에 긍정적인 영향을 준다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 그의 분자 구조에 의해 키랄일 수 있고, 따라서 다양한 거울상체 형태로 나타날 수 있다. 이는 따라서 라세미체 또는 광학 활성형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상체를 이용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간생성물도, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 수단을 통해 거울상체 화합물로 분리될 수 있고, 심지어 그대로 합성에 사용될 수도 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학 활성 분할제와 반응시켜 혼합물로부터 부분 입체 이성질체가 형성된다. 적합한 분할제의 예는 광학 활성산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린) 또는 다양한 광학 활성 캄포설폰산의 R 및 S-형태이다. 또한 유리한 것은, 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카겔에 고정시킨 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄화수소의 기타 유도체, 또는 키랄성으로 유도된 메타크릴레이트 중합체임) 를 이용한 크로마토그래프성 거울상체 분할이다. 이러한 목적상, 적합한 용리제는 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예컨대, 예를 들어 82:15:3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
본 발명은 또한 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약제 (약학적 조성물)의 제조 특히, 비화학적 방법을 통한 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 이들은 여기서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는보조제와 함께, 요구된다면, 하나 이상의 추가적인 활성 화합물의 조합으로서, 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 이들을 모든 비율로 함유하는 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형은, 투여 단위 당 소정량의 활성 화합물을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 예를 들어, 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게 5 mg 내지 100 mg 의 본 발명에 따른 화합물을, 환자의 치료될 질병의 상태, 투여 방법, 연령, 체중 및 상태에 따라 포함하고, 또는 약학적 제형은 투여 단위당 소정량의 활성 화합물을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형은, 상기한 바와 같이 1일 투여량 또는 부분 투여량을 포함하거나, 또는 활성 화합물의 대응 분획을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 타입의 약학적 제형은 약학 분야에 일반적으로 공지된 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형은 예를 들어, 경구(협측 또는 혀밑 포함), 직장, 비강, 국소(협측, 혀밑 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부층 사이 포함) 와 같은 임의의 요구되는 적합한 방법을 통해 투여하는 것으로 개조될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어, 활성 화합물을 부형제(들) 또는 보조제(들)와 조합하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위해 개조된 약학적 제제는, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼과 같은 된 단위로 개별 투여될 수 있다
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우 활성성분 요소들이 경구, 비-독성 및 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약학적으로 적합한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 그것을 유사한 방식으로 분쇄한, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대 전분 또는 만니톨과 같은 약학적 부형제와 혼합하여 제조한다. 향료, 보존제, 분산제 및 색소가 유사하게 존재할 수 있다.
캡슐은 상기한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 성형된 젤라틴 외피에 충전시켜 생산한다. 예를 들어, 고도로 분산된 살리실산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 및 윤활제의 고체 형태를, 충전 공정 전 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제 또는 가용화제도 유사하게 첨가하여, 캡슐을 복용한 후 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 요구되거나 필요하다면 적합한 바인더, 윤활제 및 붕해제 뿐 아니라 색소도 유사하게 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 바인더는 녹말, 젤라틴, 천연 당 예컨대 예를 들어 포도당 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무 예컨대 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 녹말, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 고무 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조, 혼합물을 과립화 또는 건조-프레스, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제를 만들기 위해 전체 혼합물을 프레스하여 제형화 한다. 상기한 바와 같이 적합한 방식으로 분쇄한 화합물을 희석제 또는 베이스와 혼합하고, 임의로 바인더 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈, 분해 방지제, 예컨대 예를 들어, 파라핀, 흡수 가속제, 예컨대, 4차 염, 및/또는 흡수제 예컨대 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트 혼합하여 분말 혼합물을 제조한다. 분말 혼합물은 바인더, 예컨대 시럽, 녹말 페이스트, 아카시아 고무풀 또는 셀룰로오스 또는 중합체 재료의 용액과 함께 습윤시키고, 체를 통해 프레스시켜 과립화 할 수 있다. 과립화에 대안적으로는, 균일하지 않은 덩어리로 만든 후, 깨트려 과립형태를 만드는 정제기에 분말 혼합물을 통과시킬 수 있다. 과립에 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광물성 오일을 첨가하여 정제 틀에 붙지 않도록 윤활시킬 수 있다. 이후, 윤활시킨 혼합물을 프레스시켜 정제를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합될 수 있고, 이후 과립화 또는 건조-프레스 단계를 거치지 않고 직접 프레스시켜 정제를 제공한다. 셀락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명한 보호층, 당 또는 중합체 재료의 층 및 왁스의 글로스층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 사이를 구분할 수 있도록 이러한 코팅에 색소를 첨가할 수 있다.
경구 액체 예컨대 예를 들어, 용액, 시럽, 및 엘릭시르를, 주어진 양이 상기한 양의 화합물을 포함할 수 있도록 투약 단위의 형태로 제조할 수 있다. 수성 용액중에 적합한 향료와 함께 화합물을 용해시킴으로써 시럽을 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조할 수 있다. 현탁액은 비독성 비히클에 화합물을 분산시켜 제형화 할 수 있다. 가용화제 및 유화제 예컨대 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르, 보존제, 향료 첨가물 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등도 유사하게 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 투약 단위 제형은, 요구된다면 마이크로캡슐에 캡슐화될 수 있다. 또한 제형은 예컨대 예를 들어, 중합체, 왁스등에 미립자화된 재료를 코팅하거나 파묻는 것과 같이 방출을 연장 또는 지연시키는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 염, 용매화물 및 그 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 예컨대 예를 들어, 작은 단일막 소포, 큰 단일막 소포 및 다중막 소포의 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질 예컨대 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 화합물 분자와 커플링되는 단일클론 항체를 개별 담체로써 사용하여 전달할 수 있다. 화합물은 또한 목표 약제 담체로써 가용성 중합체와 커플링 될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀 또는 폴리히드록시에틸아스파타미도페놀을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 생분해가능 중합체의 계열, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양쪽친매성 블록 공중합체와 커플링 될 수 있다.
경피 투여를 위해 개조된 약학적 제제는 환자의 상피와, 연장되고, 가까운 접촉을 위해 독립적인 플라스터로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 화합물은 플라스터로부터 이온도입법을 통해 전달될 수 있고, 이는 "Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)" 에 일반적인 용어로 기재되어 있다.
국소 투여를 위해 개조된 약학적 제제는 연고, 크림, 현탁제, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화 될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해서, 제형은 바람직하게 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제공하기 위한 제형화 경우에, 활성 화합물은 파라핀성 또는 물-혼합가능 크림 베이스와 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 화합물은 수-중-유 크림 베이스 또는 유-중-수 베이스와의 크림을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 점안액을 포함하는데, 여기서 활성 화합물은 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된다.
입에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 마름모꼴 정제, 향정 및 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 좌약 또는 관장제의 형태로 투여할 수 있다.
담체 물질이 예를 들어, 20-500 마이크론 범위인 거친 분말을 포함하는 고체인 비강 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 숨을 들이마시면서 취하는 방식 즉, 분말을 포함하는 용기를 코 근처에 대로 비관을 통해 빠르게 흡입하여 투여된다. 담체 물질로서 액체와의 비강 스프레이 또는 점비제를 위한 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분을 포함한다.
흡입 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 미세한 미립자 더스트 또는 미스트를 포함하는데, 이는 다양한 유형의 에어로졸, 분무기 또는 취입기와의 가압 디스펜서로 생성될 수 있다.
질 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 제형이 치료받을 환자의 혈액과 등장성이 달성된 항산화제, 완충액, 세균억제제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 살균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-투약 또는 다중투약 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 약병으로 투여할 수 있고, 냉동건조된(lyophilised) 상태로 저장하여, 주사 목적으로 오직 살균 담체 액체 예를 들어, 물을 사용 직전에 첨가하는 것이 필요하다.
처방전에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
당연히, 상기 구체적으로 언급한 구성체에 부가적으로 제형은, 특정 유형의 제형에 대해서 당해 분야에서 통상적인 다른 제제들을 또한 포함할 수 있고; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 나이 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 상태 및 그 심각성, 제형의 특성 및 투여 방법을 포함하는 다수의 요인들에 의존하고, 최종적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 환자(포유류) 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 범위 내이고, 특히 통상적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위 내이다. 따라서, 70 kg인 성인 포유류를 위한 하루 당 실제량은 주로 70 내지 700 mg 사이이고, 이 양은 하루에 개별 투여로 또는 하루에 일련의 부분 투여 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6) 로, 총 하루 투여량은 동일하도록 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체의 유효량은 본질적으로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분획으로 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기한 것과 다른 상태의 치료에 대해서 적합한 것으로 가정할 수 있다.
본 발명은 추가적으로 하나 이상의, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들을 모든 비율로 함유하는 혼합물 및 하나 이상의 추가 약제 활성 화합물을 함유하는 약제와 관련이 있다.
추가적인 약제 활성 화합물은 바람직하게, 특히 혈관신생을 억제하여 종양 세포의 성장 및 전이를 억제하는 화학요법제이고; 여기서 바람직한 것은, VEGF 수용체에 대한 로보자임 (robozyme) 및 안티센스, 및 안지오스타틴 및 엔도스타틴을 포함하는 VEGF 수용체 억제제이다.
본 발명에 따른 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 항암제의 예는 일반적으로 하기를 포함한다: 알킬화제, 항대사제; 에피도필로톡신; 항암 효소; 토포이소머라아제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론 또는 백금 배위 착물.
항암제는 바람직하게 하기 계열에서 선택된다: 안트라사이클린, 빈카-약제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 에포틸론, 디스코더몰리드 (discodermolide), 프테리딘, 다이넨 및 포도필로톡신.
상기 계열 중에서 특히 바람직한 것은 예를 들어 다음과 같다: 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오르우라실, 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 사이토시나라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예컨대, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신 및 파클리탁셀. 기타 바람직한 항암제는 하기의 군에서 선택된다: 에스트라무스틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시타빈, 이포스아미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나아제, 캄프토테신, GPT-11, 토포테칸, 아라비노실시토신, 비칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩(pack)으로 이루어진 세트(키트)과 관련이 있다:
(a) 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량, 및
(b) 추가적인 약제 활성 화합물의 유효량.
이 세트는, 박스, 개별 병, 가방 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 이 세트는, 예를 들어, 각각 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량을 포함하는 개별 앰플, 및 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 화합물의 유효량을 포함할 수 있다.
용도
본 화합물은 포유류, 특히 인간에서 HSP90 가 역할을 하는 질병의 치료를 위한 약학적 활성 화합물로서 적합하다.
본 발명은 따라서, HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질병의 치료를 위한, 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
SGK 가 여기서 바람직하다.
하기를 위한 약제의 제조용으로 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다: 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 가로무늬근육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 땀샘암종, 기름샘암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 골수암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포암종, 간암, 쓸개관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름즈종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피내암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병과 같은 종양 질병의 치료;
바이러스 병원체가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스 질병의 치료: A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스 Ⅰ형 (HSV-Ⅰ), 단순 포진 바이러스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 소아마비 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 I 형(HIV-I) 및 인체 면역 결핍 바이러스 Ⅱ 형(HIV-Ⅱ);
이식시 면역 억제용;
류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 홍반성 루푸스, 건선 및 염증성 창자 질병과 같은 염증-유도 질병; 낭성 섬유증; 혈관신생과 관련된 질병, 예컨대 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생; 감염성 질병의 치료; 자가면역성 질병의 치료; 허혈의 치료; 신경 재생의 촉진; 예를 들어, 피부경화증, 다발근육염, 전신성 루푸스, 간경화, 켈로이드의 형성, 신장염, 및 폐섬유증의 치료.
본 발명에 따른 화합물은 특히 암의 성장, 종양 세포 및 종양 전이를 억제할 수 있고, 따라서 종양 치료에 적합하다.
본 발명은 또한, 화학요법으로 야기되는 독성으로부터 보통 세포를 보호용, 및 스크라피, 크루츠펠트-야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머 질병과 같이, 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질병 치료용, 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한, 중추 신경계 및 심혈관계 질병, 및 악액질의 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 HSP90 조정용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 조정된 HSP90 활성은 개인에서 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양장애로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 야기하고/하거나, 여기서 기능장애는 암, 감염성 질병, 소포체로부터의 혼란된 단백질 수송, 허혈/재관류 관련 기능장애의 한 종류, 또는 이의 조합이고, 여기서 허혈/재관류 관련 기능장애는 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심폐소생 우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 대뇌 혈관경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경변성 기능장애, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스이다.
추가적인 구현예에서, 심장 정지, 심장무수축 및 지연 심실부정맥, 심장 수술, 심폐소생 우회술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 대뇌 혈관경련, 근육긴장저하, 저혈당증, 간질지속증, 간질 발작, 불안, 정신분열병, 신경변성 기능장애, 알츠하이머 질병, 헌팅턴 질병, 근육위축가쪽경화증 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과로 야기되는 허혈 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
HSP90 억제제의 측정을 위한 시험 방법
겔다나마이신 또는 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG) 의 HSP90 에 대한 결합 및 이의 경쟁적 억제는 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있다(Carreras 등 2003, Chiosis 등 2002).
특정한 경우에서, 라디오리간드 필터 결합 시험이 사용된다. 여기서 사용되는 라디오리간드는 트리튬-표식 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG 이다. 필터 결합 시험은 ATP 결합 사이트를 방해하는 억제제의 목표 탐색을 가능하게 한다.
재료
재조합 인간 HSP90α (E. coli 에서 발현됨, 95% 순도);
[3H]17AAG 의 (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-3H. 특정 활성: 1.11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);
HEPES 필터 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.0, 5mM MgCl2, BSA 0.01 %) Multiscreen-FB (1 μm) 필터 플레이트 (Millipore, MAFBNOB 50).
방법
96-웰 마이크로타이터-필터 플레이트를 먼저 적시고, 0.1 % 폴리에틸렌아민으로 코팅한다.
시험은 하기 조건하에서 수행된다:
반응 온도 22 ℃
반응 시간: 30 분, 800 rpm 에서 진탕
시험 부피: 50 ㎕
최종 농도: 50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01 % (w/v) BSA
HSP90: 1.5 μg/어세이
[3H]17AAG: 0.08 μM.
반응의 말미에, 진공 매니폴드 (Multiscreen Separation System, Millipore) 를 이용하여 필터 플레이트에 있는 상등액을 석션으로 제거하고, 필터를 2회 세정한다.
이후 필터 플레이트를 베타 계수기 (Microbeta, Wallac) 에서 신틸레이터를 이용하여 (Microscint, Packard) 측정한다.
"대조군의 %" 는 "분당 계수" 수치로부터 측정되고, 화합물의 IC-50 수치는 이로부터 계산된다.
상기 및 하기에 모든 온도는 ℃로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상의 마무리 작업"은 하기를 의미한다: 필요하다면, 물을 첨가하고, 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라 pH를 2 내지 10 사이의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 소듐 설페이트로 건조, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제한다. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
LC - MS 조건
하기 특징을 지니는 HP 1100 시리즈 Hewlett Packard System: 이온원: 전자분무 (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 단편 전압 (fragmentation voltage): 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.
유속: 2.4 ml/분. 사용된 분배기 (splitter) 는 DAD 이후 MS 를 위한 유속을 0.75 ml/분으로 감소시켰다.
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매: Merck KGaA 로부터의 LiChrosolv quality
용매 A: H2O (0.01 % 의 TFA)
용매 B: ACN (0.008% 의 TFA)
구배:
20% B → 100% B: 0 분 에서 2.8 분
100% B: 2.8 분 에서 3.3 분
100% B → 20% B: 3.3 분 에서 4 분
하기 실시예에서 지시된 체류 시간 및 M+H+ 데이터는 LC-MS-측정의 결과이다.
실시예 1
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸 ("A1) 의 제조:
1. 붕소 트리플루오리드 에테레이트의 존재하 레소르시놀과 빙초산의 반응은 2,4-디히드록시아세토페논을 제공한다.
2. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMA) 을 디메틸포름아미드 (DMF) 중 2,4-디히드록시아세토페논의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 수 분리기 (water seperator) 에서 환류한다.
용매의 제거 및 통상의 마무리 작업은 하기 ("1") 를 제공한다:
Figure 112007013144587-PCT00010
.
3. 20 ml 의 에탄올 중 500 mg 의 "1" 과 428.5 mg 의 (3-니트로페닐)히드라진 히드로클로라이드의 용액을 16 시간 동안 환류시킨다. 용매의 제거 및 통상의 마무리 작업을 통해 하기가 제공된다: ("A1"), 체류 시간 [분] 1.776, M+H+ [m/e] 312.30;
Figure 112007013144587-PCT00011
.
하기 화합물들이 유사하게 수득된다:
5-(2-히드록시-4-메틸-5-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸,
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.251, M+H+ [m/e] 324.15;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.843, M+H+ [m/e] 324.15;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.068, M+H+ [m/e] 357.71;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.917, M+H+ [m/e] 283.32;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.755, M+H+ [m/e] 285,29;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.731, M+H+ [m/e] 280.27;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.067, M+H+ [m/e] 323.26;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.965, M+H+ [m/e] 289.71;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.823, M+H+ [m/e] 273.25;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.729, M+H+ [m/e] 255.26;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.090, M+H+ [m/e] 323.26;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.962, M+H+ [m/e] 289.71;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-아미노설포닐페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.376, M+H+ [m/e] 334.34;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.472, M+H+ [m/e] 299.27;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.758, M+H+ [m/e] 280.27;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.734, M+H+ [m/e] 285.29;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.095, M+H+ [m/e] 303.74;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.865, M+H+ [m/e] 269.29;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.009, M+H+ [m/e] 334.16;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.601, M+H+ [m/e] 285.29;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.667, M+H+ [m/e] 273.25;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.753, M+H+ [m/e] 289.71;
5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.702, M+H+ [m/e] 291.24.
실시예 2
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸 ("A2") 의 제조:
124 mg 의 "A1" 을 3 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 -10 ℃ 로 냉각시킨다. 이후 2 ml 의 디클로로메탄 중 0.475 의 ml 붕소 트리브로마이드의 용액을 적가하고, 혼합물을 추가 16 시간 동안 교반한다. 통상의 마무리 작업을 통해 하기가 제공된다: 77 mg 의 "A2", 체류 시간 [분] 1.418, M+H+ [m/e] 298.27.
실시예 3
실시예 1 과 유사하게 하기 화합물이 수득된다:
화합물 5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 ("A3"), 체류 시간 [분] 1.789, M+H+ [m/e] 312.30.
"A3" 에서 니트로기의 환원은 테트라히드로푸란 중에서 표준 조건하, 5 % Pd/C 및 수소를 사용하여 수행되고, 촉매 및 용매의 제거를 통해 하기가 제공된다: 5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸 ("A4"), 체류 시간 [분] 0.826, M+H+ [m/e] 282.31.
유사한 과정을 통해 5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸이 제공되고, 이의 환원을 통해 하기가 제공된다:
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.123, M+H+ [m/e] 282.31.
실시예 4
실시예 2 와 유사하게, 5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸 ("A4") 의 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸 ("A5"), 체류 시간 [분] 0.537, M+H+ [m/e] 268.29.
실시예 5
실시예 1 과 유사하게, 367.5 mg 의 "1" 과 500 mg 의 (2-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드의 반응을 통해 화합물 5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 ("A6") 이 제공된다.
실시예 2 와 유사하게 "A6" 의 에테르 쪼개짐을 통해 화합물이 제공된다: 5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 ("A7"), 체류 시간 [분] 1.191, M+H+ [m/e] 271.26.
실시예 1 과 유사하게 하기의 화합물들이 수득되고:
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.725, M+H [m/e] 301.74;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.683, M+H+ [m/e] 303.28;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸,
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-클로로-2-시아노페닐)-1H-피라졸,
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.756, M+H+ [m/e] 336.19;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.999, M+H+ [m/e] 369.74;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.830, M+H+ [m/e] 295.35;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.680, M+H+ [m/e] 297.33;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.650, M+H+ [m/e] 292.31;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.002, M+H+ [m/e] 335.30;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.852, M+H+ [m/e] 301.74;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-카르복시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.371, M+H+ [m/e] 311.31;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.725, M+H+ [m/e] 285.29;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.921, M+H+ [m/e] 346.20;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.601, M+H+ [m/e] 267.30;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.997, M+H+ [m/e] 335.30;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.887, M+H+ [m/e] 301.74;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-아미노설포닐페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.309, M+H+ [m/e] 346.38;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.409, M+H+ [m/e] 311.31;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.661, M+H+ [m/e] 292.31;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.600, M+H+ [m/e] 297.33;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.002, M+H+ [m/e] 315.77;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.726, M+H+ [m/e] 281.33;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.540, M+H+ [m/e] 303.28;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-시아노-2-니트로페닐)-1H-피라졸,
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐)-1H-피라졸,
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.509, M+H+ [m/e] 312.30;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.899, M+H+ [m/e] 339.36;
5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸,
이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기의 화합물들이 제공된다:
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.548, M+H+ [m/e] 287.72;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.288, M+H+ [m/e] 289.25;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.807, M+H+ [m/e] 322.16;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-클로로-2-시아노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.726, M+H+ [m/e] 312.73;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.356, M+H+ [m/e] 322.16;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.641, M+H+ [m/e] 355.71;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.439, M+H+ [m/e] 281.33;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.984, M+H+ [m/e] 269.27;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.296, M+H+ [m/e] 278.28;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.665, M+H+ [m/e] 321.27;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.506, M+H+ [m/e] 287.72;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-카르복시페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.360, M+H+ [m/e] 271.26;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.545, M+H+ [m/e] 332.17;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-페닐-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.217, M+H+ [m/e] 253.27;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.687, M+H+ [m/e] 321.27;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.506, M+H+ [m/e] 287.72;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-아미노설포닐페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.936, M+H [m/e] 332.35;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.051, M+H+ [m/e] 297.28;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.325, M+H+ [m/e] 278.28;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.907, M+H+ [m/e] 269.27;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.638, M+H+ [m/e] 301.74;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.384, M+H+ [m/e] 267.30;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.175, M+H+ [m/e] 289.25;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-시아노-2-니트로페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.903, M+H+ [m/e] 268.29;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.498, M+H+ [m/e] 267.30;
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.478, M+H+ [m/e] 347.19;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-아미노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.806, M+H+ [m/e] 268.29;
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(3-아미노페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 347.19;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.547, M+H+ [m/e] 267.30;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-카르복시페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.95, M+H+ [m/e] 297.28;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.437, M+H+ [m/e] 271.26;
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.809, M+H+ [m/e] 350.16;
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 346.20.
유사하게 하기 화합물들이 제공된다:
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.599, M+H+ [m/e] 366.62;
5-(2,4-디히드록시-5-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.511, M+H+ [m/e] 305.71;
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.659, M+H+ [m/e] 360.23.
실시예 6
1. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMA) 을 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 2,4-디메톡시아세토페논의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수 분리기에서 24 시간 동안 환류한다.
용매의 제거 및 통상의 마무리 작업을 통해 ("1a") 가 제공된다:
Figure 112007013144587-PCT00012
.
2. 100 ml 의 에탄올 중 7.0 g 의 "1a" 및 4.68 g 의 (4-니트로페닐)히드라진의 용액을 16 시간 동안 교반한다. 용매의 제거 및 통상의 마무리 작업을 통해 6.6 g 의 5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 ("A8") 이 제공된다.
3. 실시예 3 과 유사하게, Pd/C 상에서 수소를 이용한 환원을 통해 화합물 5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸 ("A9") 이 제공된다.
4. "A9" 와 하기의 산 클로라이드:
벤조일클로라이드,
아세틸 클로라이드,
프로피오닐클로라이드,
부티릴클로라이드,
피리딘-4-카르보닐 클로라이드,
페닐아세틸 클로라이드,
의 표준 아실화 조건하에서의 반응을 통해 N-아실 화합물들이 제공된다:
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-벤조일아미노페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-아세틸아미노페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-프로피오닐아미노페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-[4-(부티릴아미노)페닐]-1H-피라졸,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-[4-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸,
5-(2,4-디메톡시페닐)-1-[4-(페닐아세틸아미노)페닐]-1H-피라졸.
5. 실시예 2 와 유사하게, 이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기의 화합물들이 제공된다:
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-벤조일아미노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.734, M+H+ [m/e] 372.40;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-아세틸아미노페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-프로피오닐아미노페닐)-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(부티릴아미노)페닐]-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.012, M+H+ [m/e] 373.38;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(페닐아세틸아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.495, M+H+ [m/e] 386.42
Figure 112007013144587-PCT00013
.
유사하게 하기가 제공된다:
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-벤조일아미노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.427, M+H+ [m/e] 372.40;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(피리딘-3-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.214, M+H+ [m/e] 373.38;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[3-(피리딘-2-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.683, M+H+ [m/e] 373.38;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(피리딘-2-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.669, M+H+ [m/e] 373.38;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[3-(피리딘-3-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.205, M+H+ [m/e] 373.38;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[3-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.210, M+H+ [m/e] 373.38;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(메톡시에틸카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 354.38;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[2-(피리딘-3-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.159, M+H+ [m/e] 373.38;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-벤조일아미노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.875, M+H+ [m/e] 372.40;
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(2-벤조일아미노페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.120, M+H+ [m/e] 451.30;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[2-(벤질카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.820, M+H+ [m/e] 386.42;
5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-[2-(벤질카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.079, M+H+ [m/e] 465.32;
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[2-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.148, M+H+ [m/e] 373.38.
실시예 7
"1a" 에서 메틸기 대신, 히드록실기-보호기로서 벤질기가 유리하게 사용될 수 있다.
대안적으로 아세틸 또는 p-메톡시벤질이 사용될 수 있다.
1. 디메틸포름아미드 (DMF) 중 2,4-디벤질옥시아세토페논의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMA) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 수 분리기에서 환류한다. 용매의 제거 및 통상의 마무리 작업을 통해 ("1b") 가 제공된다:
Figure 112007013144587-PCT00014
2. 에탄올 중의 "1b" 및 (4-카르복시페닐)히드라진의 용액을 16 시간 동안 환류한다. 용매의 제거 및 통상의 마무리 작업을 통해 5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸 ("A10") 이 제공된다.
표준 조건하에서 이의 티오닐 클로라이드와의 반응을 통해 5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-(4-클로로카르보닐페닐)-1H-피라졸 ("A11") 이 제공된다.
"A11" 과 하기 아민:
벤질아민, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민,
의 표준 아실화 조건하에서의 반응을 통해 하기 N-아실-화합물들이 제공된 다:
5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-[4-(벤질아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-[4-(메틸아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-[4-(프로필아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸.
실시예 3 과 유사하게, Pd/C 상에서 수소를 이용하여 에테르 쪼개짐을 수행한다. 하기 화합물들이 수득된다:
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(벤질아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(메틸아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]1H-피라졸,
5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(프로필아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸.
실시예 8
설폰아미드 유도체의 제조를 위한 합성 도식:
Figure 112007013144587-PCT00015
.
5-(5-아미노설포닐-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("C3") 의 제조
8.1 18.0 g 의 5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("B1"; 실시예 1 과 유사하게 수득가능) 을 -5 ℃ 에서 30 ml 의 클로로설폰산에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 부어넣고, 침전 결정을 분리 제거하고, 물로 세정하여 23.6 g 의 5-(5-클로로설포닐-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("B2") 을 제공한다.
8.2 20 ml 의 32 % 암모니아 용액을 실온에서, 5 ml 의 무수 메탄올 중 413.3 mg 의 "B2" 용액에 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 약 용매의 절반을 제거하고, 침전 결정을 분리 제거하고, 물로 세정하여 230 mg 의 5-(5-아미노설포닐-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("C1") 및 부산물로서 5-(5-히드록시설포닐-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("C2") 을 제공한 다.
8.3 450 mg 의 "C1" 을 질소 대기하에서 5 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 건조-얼음조에서 -20 ℃ 로 냉각시킨다. 1 의 ml 붕소 트리브로마이드를 격막 (septum) 을 통해 시린지를 이용하여 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반한다.
혼합물을 -20 ℃ 로 냉각시키고, 메탄올 및 최종 한 방울의 물을 적가한다. 용매를 실온에서 제거하고, 잔여물을 2 ml 의 메탄올에 용해시킨다.
CombiFlash COMPANION 기구를 이용하여 130 g RP-18 컬럼을 통해 분리하여 하기를 수득한다: 122 mg 의 "C3", 체류 시간 [분] 0.837, M+H+ [m/e] 366.79.
유사하게 "B2" 와 다음을 반응시켜:
N-에틸-N'-메틸아민,
N,N'-디에틸아민,
피페리딘,
아닐린,
2-플루오로아닐린,
3-플루오로아닐린,
4-플루오로아닐린,
3-아미노피리딘,
3-히드록시메틸피페리딘,
N-벤질-N'-메틸아민,
N,N'-디메틸아민,
N-(2-히드록시에틸)-N'-메틸아민,
N-시클로헥실-N'-메틸아민,
3-메틸아미노-1,2-프로판디올,
N-부틸-N-메틸아민,
N-프로필-N'-메틸아민,
N-(2-시아노에틸)-N'-메틸아민,
N-이소프로필-N'-메틸아민,
N,N'-디메틸-2-메틸아미노아세트아미드 (사르코신-N,N'-디메틸아미드),
2-히드록시메틸피페리딘,
모르폴린,
2-(N,N'-디에틸아미노메틸)피페리딘,
1-메틸피페라진,
메틸아민,
4-아미노피리딘의 반응을 통해 하기 화합물들이 제공된다:
5-[5-(N-에틸-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N,N'-디에틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(피페리딘-1-설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-{5-[N-(2-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-{5-[N-(3-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-{5-[N-(4-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-{5-[N-(피리딘-3-일)아미노설포닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(3-히드록시메틸피페리딘-1-설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-벤질-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N,N'-디메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-(2-히드록시에틸)-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-시클로헥실-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-(2,3-디히드록시프로필)-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-부틸-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-(2-시아노에틸)-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-이소프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-{5-[N-(디메틸아미노카르보닐메틸)-N'-메틸아미노설포닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(2-히드록시메틸피페리딘-1-설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(모르폴린-4-설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-{5-[2-(N,N'-디에틸아미노메틸)피페리딘-4-일]설포닐}-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(1-메틸피페라진-4-일)-설포닐]-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-메틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-{5-[N-(피리딘-4-일)아미노설포닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 및
이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물들이 제공된다:
5-[5-(N-에틸-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.367, M+H+ [m/e] 408.88;
5-[5-(N-N'-디에틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.468, M+H+ [m/e] 422.90;
5-[5-(피페리딘-1-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.558, M+H+ [m/e] 434.91;
5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.620, M+H+ [m/e] 442.89 및
5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 456.92;
5-{5-[N-(2-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.475, M+H+ [m/e] 460.88;
5-{5-[N-(3-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.502, M+H+ [m/e] 460.88;
5-{5-[N-(4-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.478, M+H+ [m/e] 460.88;
5-{5-[N-(피리딘-3-일)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.923, M+H+ [m/e] 443.99;
5-[5-(3-히드록시메틸피페리딘-1-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.176, M+H+ [m/e] 464.94 및
5-[5-(3-브로모메틸피페리딘-1-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 527.84;
5-[5-(N-벤질-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.710, M+H+ [m/e] 470.95 및
5-[5-(N-벤질-N'-메틸아미노설포닐)-2-메톡시-4-히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-N'-디메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.234, M+H [m/e] 394.85;
5-[5-(N-(2-브로모에틸)-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.483, M+H+ [m/e] 487.78;
5-[5-(N-시클로헥실-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로 페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.738, M+H+ [m/e] 462.97;
5-[5-(N-(2,3-디브로모프로필)-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.694, M+H+ [m/e] 580.70;
5-[5-(N-부틸-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.665, M+H+ [m/e] 436.93;
5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.511, M+H+ [m/e] 422.90;
5-{5-[N-(2-시아노에틸)-N'-메틸아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.271, M+H+ [m/e] 433.89;
5-[5-(N-이소프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.412, M+H [m/e] 422.90;
5-{5-[N-(디메틸아미노카르보닐메틸)-N'-메틸아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.044, M+H+ [m/e] 465.93;
5-[5-(2-히드록시메틸피페리딘-1-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.159, M+H+ [m/e] 464.94;
5-[5-(모르폴린-4-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 및
5-{5-[N-(2-히드록시에틸)-N'-(2-브로모에틸)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.250, M+H+ [m/e] 517.80 및
5-{5-[N-(2-히드록시에틸)-N'-(2-브로모에틸)아미노설포닐]-2-히드록시-4-메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸;
5-{5-[2-(N,N'-디에틸아미노메틸)피페리딘-4-일]설포닐}-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.967, M+H+ [m/e] 520.06;
5-[5-(1-메틸피페라진-4-일)설포닐]-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.848, M+H+ [m/e] 449.93;
5-[5-(N-메틸아미노설포닐)-2,4-히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.011, M+H+ [m/e] 380.82;
5-{5-[N-(피리딘-4-일)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.784, M+H+ [m/e] 443.88.
하기 화합물들이 유사하게 수득된다:
5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.441, M+H+ [m/e] 402.48;
5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.395, M+H+ [m/e] 406.45.
실시예 9
실시예 8 과 유사하게, 5-(5-클로로설포닐-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸 ("D1") 과
아닐린, 벤질아민, N,N'-디에틸아민, 에틸아민, 암모니아,
의 반응을 통해 하기 화합물이 제공되고:
5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-벤질아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N,N'-디에틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(에틸아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(아미노설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기의 화합물들이 제공된다:
5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.438, M+H+ [m/e] 422.47 및
5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.662, M+H+ [m/e] 436.50;
5-[5-(N-벤질아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.483, M+H+ [m/e] 436.50 및
5-[5-(N-벤질아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피 라졸, 체류 시간 [분] 1.702, M+H+ [m/e] 436.50;
5-[5-(N,N'-디에틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.497, M+H+ [m/e] 402.48 및
5-[5-(N,N'-디에틸아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.790, M+H+ [m/e] 416.51;
5-[5-(에틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.423, M+H+ [m/e] 374.43 및
5-[5-(에틸아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.156, M+H+ [m/e] 388.46;
5-[5-(아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.573, M+H+ [m/e] 346.38 및
5-[5-(아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.864, M+H+ [m/e] 360.40.
실시예 10
화학식 1 의 요오드 화합물의 제조를 위한 일반 도식
Figure 112007013144587-PCT00016
5-[5-요오도-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸의 제조:
10.1 63.45 g 의 요오드 및 이어서 88.57 g 의 Selectfluor를 실온에서, 2.5 l 아세토니트릴중 90.1 g 의 2,4-디메톡시아세토페논의 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가 2.5 시간 동안 교반한다. 통상의 마무리 작업 및 400 ml 의 메탄올으로부터의 결정화를 통해 166 g 의 2,4-디메톡시-5-요오도아세토페논 ("E1 ") 을 제공한다.
10.2 18.3 g 의 "E1" 및 50 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 혼합물을 16 시간 동안 수 분리기에서 환류 (170 ℃) 한다. 용매를 분리 제거하고, 100 ml 의 MTB 에테르를 첨가하고, 결정을 분리 제거하여, 15.5 g 의 (E)-3-디메틸아미노-1-(5-요오도-2,4-디메톡시페닐)프로페논 ("E2") 을 제공한다.
10.3 50 ml 의 에탄올 중 8.05 g 의 "E2" 및 4.0 g 의 (2-클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드의 용액을 16 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 크로 마토그래피로 정제 (ISCO / 330 g 컬럼; 석유 에테르/에틸 아세테이트: 10/90 내지 1/1) 하여, 8.4 g 의 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E2a") 을 제공한다.
이의 붕소 트리브로마이드를 이용한 에테르 쪼개짐을 통해 5-[5-요오도-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸을 제공한다.
"E2" 와 (2-플루오로페닐)히드라진의 유사한 반응을 통해 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 ("E3a") 를 제공하고, 이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기가 제공된다: 5-[5-요오도-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 ("E3"), M+H+ [m/e] 397.16.
실시예 11
Heck 반응을 이용한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 일반 도식
Figure 112007013144587-PCT00017
11-A
5-[5-카르복시에틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 및 5-[5-메톡시카르보닐에틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸의 제조:
11.A.1 1.061 g 의 "E3a", 250.29 mg 의 에틸 아크릴레이트, 0.7 ml 의 트리에틸아민, 22.45 mg 의 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 (47% 의 Pd), 30.74 mg 의 트리-o-톨릴포스핀 및 5 ml 의 아세토니트릴의 혼합물을 160 ℃ 에서 마이크로웨이브로 30 분 동안 조사 (irradiate) 하였다. 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고, 물로 수차례 추출한다. 유기상을 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 크로마토그래 피로 정제 (ISCO/40 g 컬럼; 석유 에테르/에틸 아세테이트: 4/1 내지 1/1) 하여 0.7 g 의 에틸 3-{5-[2-(2-플루오로페닐)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디메톡시페닐}아크릴레이트 ("E4") 를 95/5 비율의 이성질체 혼합물 (E/Z) 로서 제공한다;
Figure 112007013144587-PCT00018
11.A.2 383 mg 의 "E4", 400 mg 의 5% Pd/C (56% 의 물) 및 10 ml 의 THF 의 혼합물을 16 시간 동안 1.4 bar 및 실온에서 BUCHI 장치내에서 수소화한다. 촉매 및 용매의 제거를 통해 398.4 mg 의 5-[5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 ("E5") 이 제공된다.
11.A.3 실시예 8.3 과 유사하게 에테르 쪼개짐을 통해 73 mg 의 5-[5-(2-카르복시에틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 343.33 및
356 mg 의 5-[5-(2-메톡시카르보닐에틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 357.35 의 혼합물이 제공된다.
11.B
11.B.1 실시예 11.A.1 과 유사하게, "E2a" 와 스티렌의 반응을 통해 화합물 5-[5-스티릴-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E6") 이 제공 된다.
Figure 112007013144587-PCT00019
11.B.2 "E6" 의 수소화를 통해 화합물 5-[5-(2-페닐에틸)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공되고, 이의 에테르 쪼개짐을 통해 화합물이 제공된다: 5-[5-(2-페닐에틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.872, M+H+ [m/e] 391.87.
유사한 반응을 통해 화합물 5-[5-스티릴-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸이 제공되고, 이의 수소화를 통해서 5-[5-(2-페닐에틸)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸이 제공되고, 이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기가 제공된다:
5-[5-(2-페닐에틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 375.41.
하기 화합물이 에테르 쪼개짐 도중 부산물로서 제공된다: 5-[5-(2-페닐-2-메톡시에틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 405.44.
5-[5-스티릴-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸의 에테르 쪼 개짐을 통해 하기가 제공된다:
5-[5-스티릴-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 373.40.
11.C
11.C.1 실시예 11.A.1 과 유사하게 "E2a" 와 4-비닐피리딘의 반응을 통해 화합물 5-{5-[2-(피리딘-4-일)비닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E7") 이 제공된다.
11.C.2 촉매로서 5 % Pt/C 를 사용한 "E7" 의 수소화를 통해 화합물 5-{5-[2-(피리딘-4-일)에틸]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공되고;
이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-{5-[2-(피리딘-4-일)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.397, M+H+ [m/e] 392.86.
"E7" 의 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-{5-[2-(피리딘-4-일)비닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
11.D
유사하게 "E2a" 와 2-비닐피리딘의 반응을 통해 화합물 5-{5-[2-(피리딘-2-일)비닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E8") 이 수득된다.
이의 수소화에 이은 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-{5-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 0.702, M+H+ [m/e] 392.86.
11.E
"E2a" 와 4-플루오로스티렌의 유사한 반응을 통해 하기가 제공된다:
5-[5-(4-플루오로스티릴)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E9") 및
5-{5-[1-(4-플루오로페닐)비닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸.
"E9" 의 수소화에 이은 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.882, M+H+ [m/e] 409.86.
11.F
"E2a" 와 3-플루오로스티렌의 유사한 반응을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-[5-(3-플루오로스티릴)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 (Ε10") 및 5-{5-[1-(3-플루오로페닐)비닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸.
"E10" 의 수소화에 이은 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-{5-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.895, M+H+ [m/e] 409.86.
11.G
"E2a" 와 2-플루오로스티렌의 유사한 반응을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-[5-(2-플루오로스티릴)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 (Ε11") 및
5-{5-[1-(2-플루오로페닐)비닐]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸.
"E11" 의 수소화에 이은 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-{5-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.866, M+H [m/e] 409.86.
11.H
1.8 g 의 5% Pt/C 의 첨가를 통한 THF 중 700 mg 의 "E9" 의 수소화는 또한 30 시간 후에, 이중 결합의 수소화에 부가적으로 완전 탈염소화를 제공한다. 촉매의 제거 및 용매의 제거를 통해 470 mg 의 5-{5-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디메톡시페닐}-1-페닐-1H-피라졸이 제공된다.
이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기가 제공된다:
5-{5-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-페닐-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.874, M+H+ [m/e] 375.41.
11.I.
"E2a" 와 3-니트로스티렌의 유사한 반응을 통해 화합물 5-[5-(3-니트로스티릴)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E12") 이 제공된다.
"E12" 의 수소화를 통해 화합물 5-{5-[2-(3-아미노페닐)에틸]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E13") 이 제공된다.
트리플루오로아세틸 클로라이드 및 이어서 에테르 쪼개짐을 이용한 "E13" 의 아실화를 통해 화합물 5-{5-[2-(3-트리플루오로아세트아미도페닐)에틸]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
"E13" 와 BOC-글리신 반응에 이어 BOC 기 및 메틸 에테르의 제거를 통해서도 하기가 제공된다:
Figure 112007013144587-PCT00020
.
11.J
"E2a" 와 3-카르복시스티렌의 유사한 반응을 통해 화합물 5-[5-(3-카르복시스티릴)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공되고, 이의 수소화를 통해 5-{5-[2-(3-카르복시페닐)에틸]-2,4-디메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다. 에테르 쪼개짐을 통해 5-{5-[2-(3-카르복시페닐)에틸]- 2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
실시예 12
12.1 실시예 10 과 유사하게 화합물 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-6-일)-1H-피라졸이 수득된다:
Figure 112007013144587-PCT00021
.
실시예 11 과 유사하게, 이의 1-클로로-2-비닐벤젠과의 수소화에 이어서 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-{5-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-6-일)-1H-피라졸이 제공된다:
Figure 112007013144587-PCT00022
12.2 "E2a" 와 프로펜의 유사한 반응, 수소화 및 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물이 제공된다:
5-{5-프로필-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸
Figure 112007013144587-PCT00023
.
12.3 "E2a" 와 메틸렌시클로프로판의 유사한 반응, 수소화 및 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-{5-시클로프로필메틸-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
12.4 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸과 2-메틸-1-부텐의 유사한 반응, 수소화 및 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-{5-(2-메틸부틸)-2,4-디히드록시페닐}-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
12.5 "E2a" 와 2-플루오로프로펜의 유사한 반응, 수소화 및 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-{5-(2-플루오로프로필)-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
12.6 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-6-일)-1H-피라졸과 4-비닐톨루엔의 유사한 반응, 수소화 및 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-{5-[2-(4-메틸페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-6-일)-1H-피라졸이 제공된다.
12.7 "E2a" 와 이소프로페닐벤젠의 유사한 반응, 수소화 및 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-{5-(2-페닐프로필)-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H- 피라졸이 제공된다.
12.8 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸과 이소프로페닐벤젠의 유사한 반응, 수소화 및 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-{5-(2-페닐프로필)-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
실시예 13
하기와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 일반적 반응 도식
[식 중,
R2 는 (CH2)r-X-(CH)5-R 을 나타내고,
R 은 Ar 또는 Het 을 나타내고,
X 는 NH, NA 또는 O 를 나타내고,
r 은 1 을 나타내고,
s 는 0 또는 1 을 나타냄]:
Figure 112007013144587-PCT00024
13.A
13.A.1 10 ml 의 THF 중 1 g 의 "E2a" 의 용액을 -70 ℃ 로 냉각시킨다. 1.6 ml 의 부틸리튬 (n-헥산 중 용액 15 %) 을 적가하고, 이 때 온도는 - 70 ℃ 내지 -60 ℃ 사이로 유지한다. 혼합물을 추가 30 분 동안 교반한다. 이후 0.25 ml 의 N-포르밀피페리딘을 적가하고, 혼합물을 -15 ℃ 로 가온한다. 반-농축 염산을 적가하고, 혼합물을 MTB 에테르로 추출한다. 유기상을 건조시킨다. 용매의 제거를 통해 5-[5-포르밀-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E2b") 이 제공된다.
13.A.2 BBr3 을 이용한 "E2b" 의 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-[5-포르밀-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E2c") 이 제공된다.
13.A.3 "E2c" 와 아닐린의 반응 (Schiff 염기의 형성) 을 통해 하기 화합물이 제공된다:
Figure 112007013144587-PCT00025
.
13.A.4 표준 조건하 이중 결합의 환원을 통해 5-[5-페닐아미노메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
화합물 5-[5-페닐아미노메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸이 유사하게 수득된다.
13.B
13.B.1 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이용한 "E2c" 의 표준 조건하 에테르화를 통해 5-[5-포르밀-2,4-디-(tert-부틸디메틸실리옥시)페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E2d") 이 제공된다.
13.B.2 NaBH4 를 이용한 E2d" 의 표준 조건하 환원을 통해 5-[5-히드록시메틸-2,4-디-(tert-부틸디메틸실리옥시)페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("E2e") 이 제공된다.
13.B.3 Mitsunobu 반응으로, "E2e", 페놀, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 ("DEAD")
Figure 112007013144587-PCT00026
의 반응을 통해, 화합물 5-[5-페녹시메틸-2,4-디-(tert-부틸디메틸실리옥시)페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
디옥산 중 HCl 를 이용한 이의 에테르 쪼개짐을 통해 5-[5-페녹시메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
화합물 5-[5-페녹시메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸이 유사하게 수득된다.
13.C
13.C.1 13.B.3 와 유사하게, "E2e" 와 티오페놀, PPh3 및 DEAD 의 반응을 통해 화합물 5-[5-페닐티오메틸-2,4-디-(tert-부틸디메틸실리옥시)페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공되고, 이의 에테르 쪼개짐을 통해 5-[5-페닐티오메틸 -2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
유사하게 하기 화합물들이 수득된다:
5-[5-페닐티오메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(4-메톡시페닐티오메틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸.
5-[5-페닐티오메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 및 5-[5-(4-메톡시페닐티오메틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸의 단순 산화를 통해 하기가 제공된다:
5-[5-페닐설피닐메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 및 5-[5-(4-메톡시페닐설피닐메틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸.
표준 조건하, 아세트산 중 소듐 퍼보레이트를 이용한 5-[5-페닐티오메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 및
5-[5-(4-메톡시페닐티오메틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸의 산화를 통해, 하기 화합물이 제공된다: 5-[5-페닐설포닐메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 및 5-[5-(4-메톡시페닐설포닐메틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸.
실시예 14
14.A
14.A.1 440.6 mg 의 "E2a", 153 ㎕ 의 티오페놀, 194.3 mg 의 구리(Ⅰ)요 오다이드, 139.6 mg 의 N,N-디메틸글리신 히드로클로라이드, 651.6 mg 의 세슘 카르보네이트 및 4 ml 의 1,4-디옥산을 혼합물을 90 ℃ 에서 50 시간 동안 교반한다. 통상의 마무리 작업을 통해 510 mg 의 5-[5-페닐설파닐-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("F1") 이 제공된다.
14.A.2 디클로로메탄 중에서 "F1" 와 BBr3 의 반응을 통해 하기의 혼합물이 제공된다:
5-[5-페닐설파닐-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.767, M+H+ [m/e] 395.88 및
5-[5-페닐설파닐-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 2.021, M+H+ [m/e] 409.91.
14.A.3 빙초산 중 소듐 퍼보레이트를 사용한 5-[5-페닐설파닐-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸의 산화를 통해, 5-[5-페닐설포닐-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공되고, 이의 에테르 쪼개짐을 통해 하기가 제공된다: 5-[5-페닐설포닐-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.403, M+H+ [m/e] 427.88.
14.B
14.B.1 14.A.1 와 유사하게 "E2a" 와 하기의 반응을 통해:
2-플루오로벤질아민,
벤질 알코올,
(피리딘-4-일)메탄티올,
아닐린,
3-플루오로페닐메탄티올,
(피리딘-2-일)메틸아민, 4-플루오로벤질 알코올;
하기의 화합물이 제공되고:
5-[5-(2-플루오로벤질아미노)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-(5-벤질옥시-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(피리딘-4-일메틸설파닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-(5-페닐아미노-2,4-디메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(3-플루오로페닐메틸설파닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
이의 단순 산화를 통해 하기의 화합물이 제공된다:
5-[5-(3-플루오로페닐메틸설피닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(피리딘-2-일메틸아미노)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸.
14.B.2 14.B.1 에서 수득된 화합물의 에테르 쪼개짐을 통해 하기의 디히드록시피라졸 유도체가 수득된다:
5-[5-(2-플루오로벤질아미노)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-(5-벤질옥시-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(피리딘-4-일메틸설파닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-(5-페닐아미노-2,4-디히드록시-페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(3-플루오로페닐메틸설피닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(피리딘-2-일메틸아미노)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸.
14.C
5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-페닐-1H-피라졸과 4-플루오로페닐메탄티올의 유사한 반응을 통해 화합물 5-[5-(4-플루오로페닐메틸설파닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-페닐-1H-피라졸이 제공되고, 이의 퍼보레이트를 이용한 산화를 통해, 5-[5-(4-플루오로페닐메틸설포닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-페닐-1H-피라졸이 제공된다.
이의 에테르 쪼개짐을 통해 5-[5-(4-플루오로페닐메틸설포닐)-2,4-디히드록 시페닐]-1-페닐-1H-피라졸이 제공된다.
5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(3-에틸페닐)-1H-피라졸 및 3-플루오로티오페놀의 유사한 반응을 통해, 화합물 5-[5-(3-플루오로페닐설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(3-에틸페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
14.D
5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸과 티오페놀의 유사한 반응을 통해, 화합물 5-[5-페닐설파닐-2,4-디메톡시페닐]-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸이 제공되고, 이의 에테르 쪼개짐을 통해 5-[5-페닐설파닐-2,4-[히드록시페닐]-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
14.E
5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸과 2-플루오로티오페놀의 유사한 반응을 통해, 화합물 5-[5-(2-플루오로페닐설파닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(4-니트로-5 페닐)-1H-피라졸이 제공되고; 이의 모노에테르 쪼개짐을 통해 5-[5-(2-플루오로페닐설파닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸이 제공되고; Pd/C 를 촉매로 이용한 이의 H2 환원을 통해 화합물 5-[5-(2-플루오로페닐설파닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
실시예 15
R2 가 비치환 또는 치환 아미드기를 나타내는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 일반 도식
Figure 112007013144587-PCT00027
15.A
15.A.1 176.3 mg 의 "E2a", 123.6 ㎕ 의 디에틸아민, 3 mg 의 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 (47% 의 Pd), 179.1 ㎕ 의 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 2 ml 의 THF 및 105.6 mg 몰리브덴 헥사카르보닐의 혼합물을 1 시간 동안 120℃ 에서 마이크로웨이브로 조사하였다. 통상의 마무리 작업을 통해 5-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 ("G1") 이 제공된다.
15.A.2 BBr3 을 이용한 "G1" 의 에테르 쪼개짐을 통해 화합물 5-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
15.B. "E2a" 와 하기의 유사한 반응을 통해:
아닐린, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, N-프로필-N-메틸아민, N-시클로펜 틸-N-메틸아민,
하기 화합물들이 제공된다:
5-(5-페닐아미노카르보닐-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-에틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
5-[5-(N-프로필-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.325, M+H+ [m/e] 386.85;
5-[5-(N-시클로펜틸-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸.
15.C 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸과 C-벤조-1,3-디옥솔-5-일메틸아민의 유사한 반응을 통해, 화합물 5-{5-{N-[(벤조-1,3-디옥솔-5-일)메틸]아미노카르보닐}-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
15.D 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸과 N-에틸-N-메틸아민의 유사한 반응을 통해, 화합물 5-[5-(H-에틸-N-메틸아미노카르보 닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
15.E 5-[5-요오도-2,4-디메톡시페닐]-1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸과 N-부틸-N-메틸아민의 유사한 반응을 통해, 화합물 5-[5-(N-부틸-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸이 제공된다.
15.F 화합물 5-[5-(N-프로필-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-피라졸 ("GG") 의 제조는 유사하게 하기 반응 도식에 따라 수행된다:
Figure 112007013144587-PCT00028
"GG": 체류 시간 [분] 0.97, M+H+ [m/e] 494.61.
실시예 16
R2 가 비치환 또는 치환 벤질기를 나타내는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 일반 도식
Figure 112007013144587-PCT00029
16.A
16.A.1 41 mg 의 PdCl2(dppf) 를 2.5 ml 의 벤질 아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M) 에 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 실온에서 아르곤 대기하 교반한다. 3 ml THF 중 440.6 mg 의 "E2a" 의 용액을 이어서 적가하고, 혼합물을 45 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 65 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액에 부어 넣고, 통상의 마무리 작업을 하여, 3 가지의 화합물의 혼합물을 제공하는데, 이를 크로마토그래피 (ISCO / 120 g 컬럼; 석유 에테르/에틸에스테르: 95/5 내지 60/40) 를 통해 분리하여 185 mg 의 "H1", 188 mg 의 "H2" 및 190 mg 의 "H3" 를 제공한다
Figure 112007013144587-PCT00030
16.A.2 "BBr3 을 이용한 "H1" 의 에테르 쪼개짐을 통해, 하기 화합물을 제공한다: 5-(5-벤질-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-벤질페닐)-1H-피라졸, M+H+ [m/e] 433.52.
16.A.3 BBr3 을 이용한 "H3" 의 에테르 쪼개짐을 통해 하기 화합물을 제공한다: 5-(5-벤질-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.741, M+H+ [m/e] 377.84.
실시예 17
R2 가 비치환 또는 치환 페닐기를 나타내는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 위한 일반 도식
Figure 112007013144587-PCT00031
17.A
17.A.1 170.7 mg 의 벤젠붕소산, 616.9 mg 의 "E2a", 10 ml 의 프로판올, 1.79 mg 의 팔라듐(Ⅱ)아세테이트, 3,1 mg 의 트리페닐포스핀, 2 ml 의 소듐 카르보네이트 용액 및 1.2 ml 의 물의 혼합물을 N2 대기하에서 16 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 통상의 마무리 작업을 수행하여 화합물 5-(5-페닐-2,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸 ("K1") 을 제공한다.
17.A.2 BBr3 을 이용한 "K1" 의 에테르 쪼개짐을 통해, 하기 화합물을 제공한다: 5-(5-페닐-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, 체류 시간 [분] 1.675, M+H+ [m/e] 363.82.
하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 약병
2회증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 본 발명에 따른 활성 화합물 100g 및 디소듐 하이드로젠포스페이트 5 g의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 살균 여과하고, 주사 약병으로 옮긴 후, 살균 조건하에서 냉동 건조하고 살균 조건하에서 밀봉하였다. 각 주사 약병은 5 mg의 활성 화합물을 포함한다.
실시예 B: 좌약
본 발명에 따른 활성 화합물 20 g 과 대두 레시틴 100 g 의 혼합물 및 코코아 버터 1400g을 용융시켜, 주형에 부어 넣고, 냉각되도록 방치하였다. 각 좌약은 20 mg의 활성 화합물을 포함한다.
실시예 C: 용액
2회증류수 940 ml 중의 본 발명에 따른 활성 화합물 1 g, NaH2PO4 ·2 H2O 9.38　g, Na2HPO4 ·12 H2O 28.48　g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g의 용액을 제조한다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
본 발명에 따른 활성 화합물 500 mg 을 바셀린 99.5 g과 무균 조건하에서 혼합하였다.
실시예 E: 정제
본 발명에 따른 활성 화합물 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 의 혼합물을 통상적인 방식으로 압축하여, 각 정제가 10 mg의 활성 화합물을 포함하도록 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고, 연이어 과당, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 색소로 코팅하는 통상적인 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
본 발명에 따른 활성 화합물 2 kg 을, 각 캡슐이 20 mg의 활성 화합물을 포함하는 통상적인 방법으로, 경질의 젤라틴 캡슐에 주입한다.
실시예 H: 앰플
2회증류수 60 L 중의 본 발명에 따른 활성 화합물 1kg 용액을 살균 여과하고, 앰플로 옮긴 후, 살균 조건하에서 냉동 건조시키고, 살균 조건하에서 밀봉하였다. 각 앰플은 10 mg 의 활성 화합물을 포함한다.

Claims (29)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    Figure 112007013144587-PCT00032
    [식 중,
    R1 은 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 또는 CH3 을 나타내고,
    R2, R3 은 각각 서로에 대해 독립적으로, H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2, SO2N(Het)2, CONH(CH2)OHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)OAr, S(O)m(CH2)OHet, S(O)m(CH2)OAr, (CH2)OCH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA'), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)ONAAr, (CH2)OOAr, (CH2)OS(O)mAr, CH=CH-Ar, CHO, COA 또는 R12 를 나타내고,
    R4, R5, R6 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2, SO2N(Het)2, CONH(CH2)0Ar, NHCO(CH2)0Ar, NHCO(CH2)OOA 또는 O(CH2)0Het 를 나타내고,
    R4 및 R5 는 서로 함께 또한 OCH2O 또는 OCH2CH2O 를 나타내고,
    A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로, 1-10 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 및/또는 -CH=CH-기로 교체될 수 있고/있거나, 부가적으로 1-5 개의 H 원자 는 F, Cl, Br 및/또는 R7 로 교체될 수 있고,
    Alk 또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타내고,
    A 및 A' 는 서로 함께 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬렌 쇄를 나타내고, 이는 CH2OH, CH2Br, CH2NEt2 로 치환될 수 있고/있거나 여기서 CH2-기는 O, S, SO, SO2, N, NH, NR8, NCOR8 또는 NCOOR8 로 교체될 수 있고,
    Alk 는 2-6 개의 C 원자를 가지는 알케닐을 나타내고,
    R7 은 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9 를 나타내고,
    R8 은 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬, 4-10 C 원자를 가지는 시클로알킬알킬렌, Alk 또는 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH 로 교체될 수 있고/있거나, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고,
    R9, R10 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, 또는 1-5 개의 C 원자를 가지는 알킬을 나타내고, 여기서, 1-3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NMe 또는 NEt 로 교체될 수 있고/있거나, 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고,
    R9 및 R10 은 서로 함께 또한 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬 렌 쇄를 나타내고, 여기서, CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 또는 NCOOR8 로 교체될 수 있고,
    Ar 은 비치환 또는, Hal, A, OR11, N(R11)2, NO2, CN, 페닐, CON(R11)2, NR11COA, NR11CON(R11)2, NR11SO2A, COR11, NR11CO(CH2)OR11, SO2N(R11)2, S(O)mA, -[C(R11)2]n-COOR11 및/또는 -O[C(R11)2]n-COOR11 로 각각 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고,
    Het 는 Hal, A, OR11, N(R11)2, NO2, CN, COOR11, CON(R11)2, NR11COA, NR11SO2A, COR11, SO2NR11, S(O)mA, =S, =NR11 및/또는 =0 (카르보닐 산소) 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    R11 은 H 또는 A 를 나타내고,
    R12 는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬 또는 4-12 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬알킬렌을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2,
    n 은 O, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    o 는 1, 2 또는 3 을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, R1 은 OH, OCH3 또는 SH 를 나타냄].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, R2, R3 은 각각 서로에 대해 독립적으로, H, Hal, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', S(O)mA, S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)OHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)OAr, S(O)m(CH2)OHet, S(O)m(CH2)OAr, (CH2)OCH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA'), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)ONAAr, (CH2)OOAr, (CH2)OS(O)mAr 또는 R12 를 나타냄].
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, R4, R5, R6 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, NH2, NHA, NHA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)0Ar, NHCO(CH2)0Ar, NHCO(CH2)OOA 또는 O(CH2)0Het 를 나타냄].
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로, 1-10 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 및/또는 -CH=CH-기로 교체될 수 있고/있거나, 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 로 교체될 수 있고,
    Alk 또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타내고,
    A 및 A' 는 서로 함께 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬렌 쇄를 나타내고, 이는 CH2OH, CH2Br, CH2NEt2 로 치환될 수 있고/있거나 여기서 CH2-기는 O, N, NH 또는 NR8 로 교체될 수 있음].
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로, 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH 및/또는 -CH=CH-기로 교체될 수 있고/있거나, 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 교체될 수 있고,
    3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬 또는 Alk 를 나타냄].
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, R7 은 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9 를 나타냄].
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, R8 은 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타냄].
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, R9, R10 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, 또는 1-5 개의 C 원자를 가지는 알킬을 나타내고, 여기서, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있음].
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1-5 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 교체될 수 있고,
    3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타냄].
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, Ar 은 비치환 또는, Hal, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)OR11 및/또는 -[C(R11)2]n-COOR11 로 각각 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐을 나타냄].
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중, Het 는 A 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가지는 모노- 또는 비시클릭 포화, 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄].
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    [식 중,
    R1 은 OH, OCH3 또는 SH 를 나타내고,
    R2, R3 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', S(O)mA, S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)OHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)OAr, S(O)m(CH2)0Het, S(O)m(CH2)0Ar, (CH2)OCH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA'), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)0NAAr, (CH2)0OAr, (CH2)0S(O)mAr 또는 R12 를 나타내고,
    R4, R5, R6 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)OAr, NHCO(CH2)OAr, NHCO(CH2)0OA 또는 O(CH2)0Het 를 나타내고,
    R4 및 R5 는 서로 함께 OCH2O 또는 OCH2CH2O 를 나타내고,
    A, A' 는 각각 서로에 대해 독립적으로 1-10 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1, 2 또는 3 개의 CH2-기는 O, S, SO, SO2, NH, NR8 및/또는 -CH=CH-기로 교체될 수 있고/있거나, 부가적으로 1-5 개의 H 원자는 F, Cl, Br 및/또는 R7 로 교체될 수 있고,
    3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬 또는 Alk 를 나타내고,
    A 및 A' 는 서로 함께 CH2OH, CH2Br 또는 CH2NEt2 로 치환될 수 있는, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬렌 쇄를 나타내고, 및/또는 여기서 CH2-기는 O, N, NH 또는 NR8 로 교체될 수 있고,
    R7 은 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 또는 OR9 를 나타내고,
    R8 은 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    R9, R10 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, 또는 1-5 개의 C 원자를 가지는 알킬을 나타내고, 여기서 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고,
    Ar 은 비치환 또는 Hal, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)OR11 및/또는 -[C(R11)2]n-COOR11 로 단일, 이중 또는 삼중치환된 페닐을 나타내고,
    Het 는 1 내지 2 N 및/또는 O 원자를 가지는 모노- 또는 비시클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 A 로 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
    R11 은 H 또는 A 를 나타내고,
    R12 는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬 또는 4-12 개의 C 원자를 가지는 시클로알킬알킬렌을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    o 는 1, 2 또는 3 을 나타냄].
  14. 제 1 항에 있어서, 하기의 군에서 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메틸-5-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-페닐-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-아미노설포닐페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-클로로-2-시아노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-카르복시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-아미노설포닐페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-시아노-2-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)-1H-피라졸,
    5-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3,5-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-클로로-2-시아노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-카르복시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-페닐-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-아미노설포닐페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-시아노-2-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-에톡시카르보닐페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-벤조일아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-아세틸아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-(4-프로피오닐아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-[4-(부티릴아미노)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-[4-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디메톡시페닐)-1-[4-(페닐아세틸아미노)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-벤조일아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-아세틸아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-(4-프로피오닐아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(부티릴아미노)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(피리딘-4-일카르보닐아미노)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(페닐아세틸아미노)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-(4-카르복시페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-[4-(벤질아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-[4-(메틸아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-[4-(프로필아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(벤질아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(메틸아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시페닐)-1-[4-(프로필아미노카르보닐)페닐]-1H-피라졸,
  15. 제 1 항에 있어서, 하기의 군에서 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    5-(5-아미노설포닐-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-에틸-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-N'-디에틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(피페리딘-1-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라 졸,
    5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[N-(2-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[N-(3-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[N-(4-플루오로페닐)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[N-(피리딘-3-일)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(3-히드록시메틸피페리딘-1-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(3-브로모메틸피페리딘-1-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-벤질-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-벤질-N'-메틸아미노설포닐)-2-메톡시-4-히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-N'-디메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H- 피라졸,
    5-[5-(N-(2-브로모에틸)-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-시클로헥실-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-(2,3-디브로모프로필)-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-부틸-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸, ㅋ
    5-{5-[N-(2-시아노에틸)-N'-메틸아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-이소프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[N-(디메틸아미노카르보닐메틸)-N'-메틸아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(2-히드록시메틸피페리딘-1-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(모르폴린-4-설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라 졸, 및
    5-{5-[N-(2-히드록시에틸)-N'-(2-브로모에틸)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[N-(2-히드록시에틸)-N'-(2-브로모에틸)아미노설포닐]-2-히드록시-4-메톡시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸;
    5-{5-[2-(N,N'-디에틸아미노메틸)피페리딘-4-일]설포닐}-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(1-메틸피페라진-4-일)-설포닐]-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-메틸아미노설포닐)-2,4-히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[N-(피리딘-4-일)아미노설포닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-페닐아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-벤질아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-벤질아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N,N'-디에틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N,N'-디에틸아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시펜닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(에틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(에틸아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(아미노설포닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-요오도-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-요오도-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-카르복시에틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-메톡시카르보닐에틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(2-페닐에틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(2-페닐에틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(2-페닐-2-메톡시에틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피 라졸,
    5-[5-스티릴-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(피리딘-4-일)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(피리딘-4-일)비닐]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-페닐-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(3-(아미노메틸카르보닐아미노)페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸
    Figure 112007013144587-PCT00033
    5-{5-[2-(3-카르복시페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-6-일)-1H-피라졸,
    5-{5-프로필-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸
    5-{5-시클로프로필메틸-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-(2-메틸부틸)-2,4-디히드록시페닐}-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-(2-플루오로프로필)-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(4-메틸페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2,3-디히드로벤조-1,4-디옥신-6-일)-1H-피라졸,
    5-{5-(2-페닐프로필)-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-(2-페닐프로필)-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-아미노페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐아미노메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐아미노메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페녹시메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페녹시메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐티오메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐티오메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(4-메톡시페닐티오메틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐설피닐메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(4-메톡시페닐설피닐메틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐설포닐메틸-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(4-메톡시페닐설포닐메틸)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐설파닐-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐설파닐-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐설포닐-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐설포닐-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(2-플루오로벤질아미노)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(5-벤질옥시-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(피리딘-4-일메틸설파닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(5-페닐아미노-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(3-플루오로페닐메틸설피닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(피리딘-2-일메틸아미노)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(4-플루오로벤질옥시)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(4-플루오로페닐메틸설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-페닐-1H-피라졸,
    5-[5-(3-플루오로페닐설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(3-에틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-페닐설파닐-2,4-디히드록시페닐]-1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(2-플루오로페닐설파닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(2-플루오로페닐설파닐)-2-히드록시-4-메톡시페닐]-1-(4-아미노메틸)-1H-피라졸,
    5-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(5-페닐아미노카르보닐-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)- 1H-피라졸,
    5-[5-(N-에틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-시클로펜틸-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-{N-[(벤조-1,3-디옥솔-5-일)메틸]아미노카르보닐}-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-에틸-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-부틸-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-피라졸,
    5-(5-벤질-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-벤질페닐)-1H-피라졸,
    5-(5-벤질-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(5-페닐-2,4-디히드록시페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기의 군에서 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물:
    5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-이소프로필-N'-메틸아미노설포닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-{5-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2,4-디히드록시페닐}-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시-5-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    5-(2,4-디히드록시-5-브로모페닐)-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸,
    5-[5-(N-프로필-N-메틸아미노카르보닐)-2,4-디히드록시페닐]-1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1H-피라졸,
  17. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) 화학식 Ⅱ의 화합물:
    Figure 112007013144587-PCT00034
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가지고, X 는 H 또는 메틸을 나타냄],
    과 화학식 Ⅲ 의 화합물을 반응시켜:
    Figure 112007013144587-PCT00035
    [R4, R5 및 R6 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐],
    X 가 메틸을 나타내는 생성 화합물을, 요구된다면, 이어서 에테르 쪼개짐 (cleavage) 를 통해, X 가 H 를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키고/거나
    화학식 Ⅰ의 화합물에서 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 는 예를 들어 하기를 통해 하나 이상의 기타 라디칼(들) R1, R2, R3, R4 및/또는 R5 로 전환된다:
    ⅰ) 니트로기를 아미노기로 환원,
    ⅱ) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해,
    ⅲ) 환원성 아민화를 통해 아미노기를 알킬화 아민으로 전환,
    ⅳ) 카르복실기를 설폰아미도카르보닐기로 전환,
    ⅴ) 산 클로라이드를 아미드로 전환,
    및/또는 화학식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환시킴.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들을 모든 비율로 함유하는 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  19. HSP90 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질병 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들을 모든 비율로 함유하는 혼합물의 용도.
  20. 제 19 항에 있어서, 종양 질병, 바이러스 질병의 치료 또는 예방용, 이식, 염증-유도 질병, 낭성 섬유증, 혈관신생과 관련된 질병, 감염성 질병, 자가면역성 질병, 허혈, 섬유발생 질병에서 면역 억제용,
    신경 재생성 촉진용,
    암, 종양 세포 및 종양 전이 억제용,
    화학요법으로 야기된 독성에 대한 정상 세포의 보호용,
    부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들을 모든 비율로 함유하는 혼합물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 종양 질병이 하기와 같은 용도:
    섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 뼈육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피종, 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 가로무늬근육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 바닥세포암종, 샘암종, 땀샘암종, 기름샘암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 골수암종, 기관지원성 암종, 콩팥세포암종, 간암, 쓸개관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름즈종양, 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피내암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 중쇄병.
  22. 제 20 항에 있어서, 바이러스 질병의 바이러스 병원체가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도:
    A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스 Ⅰ형 (HSV-Ⅰ), 단순 포진 바이러스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 소아마비 바이러스, 인체 면역 결핍 바이러스 I 형(HIV-I) 및 인체 면역 결핍 바이러스 Ⅱ 형(HIV-Ⅱ).
  23. 제 20 항에 있어서, 염증-유도 질병이 류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 홍반성 루푸스, 건선 및 염증성 창자 질병인 용도.
  24. 제 20 항에 있어서, 혈관신생 관련 질병이 당뇨망막병증, 혈관종, 자궁내막증 및 종양 혈관신생인 용도.
  25. 제 20 항에 있어서, 섬유생성 질병이 피부경화증, 다발근육염, 전신성 루푸스, 간경화, 켈로이드의 형성, 신장염, 및 폐섬유증인 용도.
  26. 제 20 항에 있어서, 부정확한 단백질 폴딩 또는 응집이 주요 원인 인자인 질 병이 스크라피, 크루츠펠트-야콥병, 헌팅턴 또는 알츠하이머 질병인 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들을 모든 비율로 함유하는 혼합물, 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 화합물을 포함하는 약제.
  28. 하기의 개별 팩(pack)으로 이루어진 세트(키트):
    (a) 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량, 및
    (b) 추가적인 약제 활성 화합물의 유효량.
  29. 화학식 Ⅰ-Ⅰ의 중간 화합물 및 이의 염:
    Figure 112007013144587-PCT00036
    [식 중,
    R1 는 OCH3, OBzl, OAc, p-메톡시벤질옥시 또는 I 를 나타내고,
    R2, R3 는 H 를 나타내고,
    R4, R5, R6 은 각각 서로에 대해 독립적으로 H, Hal, CN, NO2, A, COOH, COOA, NH2, OH, OA 또는 SO2NH2 를 나타내고,
    X 는 CH3, Bzl, Ac 또는 p-메톡시벤질을 나타내고,
    A 는 1-6 개의 C 원자를 가지는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서, 1-5 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 교체될 수 있고,
    또는 3-7 개의 C 원자를 가지는 시클릭 알킬을 나타냄].
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