KR20070031952A - Substituted diketopiperazines as oxytocin antagonists - Google Patents

Substituted diketopiperazines as oxytocin antagonists Download PDF

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KR20070031952A
KR20070031952A KR1020067027106A KR20067027106A KR20070031952A KR 20070031952 A KR20070031952 A KR 20070031952A KR 1020067027106 A KR1020067027106 A KR 1020067027106A KR 20067027106 A KR20067027106 A KR 20067027106A KR 20070031952 A KR20070031952 A KR 20070031952A
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알란 데이비드 보르트윅
스티븐 레슬리 솔리스
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Abstract

하기 화학식 (IA)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약으로서 그의 용도, 특히 옥시토신 길항제로서의 용도가 기술된다.The following compounds of formula (IA) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as medicaments, in particular as oxytocin antagonists, are described.

<화학식 IA><Formula IA>

Figure 112006095459271-PCT00025
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(상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 1-메틸-인다졸-5-일이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이다.)Wherein R 1 is 2-indanyl, R 2 is 1-methylpropyl, R 3 is 1-methyl-indazol-5-yl, R 4 is methyl and R 5 is hydrogen or methyl .)

옥시토신 수용체, 옥시토신 길항제, 약제학적 조성물, 조기 분만, 월경곤란증, 자궁내막증, 양성 전립선 비대증Oxytocin receptor, oxytocin antagonist, pharmaceutical composition, early delivery, dysmenorrhea, endometriosis, benign prostatic hyperplasia

Description

옥시토신 길항제로서 치환된 디케토피페라진{SUBSTITUTED DIKETOPIPERAZINES AS OXYTOCIN ANTAGONISTS}Substituted diketopiperazine as oxytocin antagonist {SUBSTITUTED DIKETOPIPERAZINES AS OXYTOCIN ANTAGONISTS}

본 발명은 옥시토신 수용체에서 효능이 있고 선택적인 길항제 작용을 갖는 신규한 디케토피페라진 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다. The present invention relates to novel diketopiperazine derivatives, potent and selective antagonist action at oxytocin receptors, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as medicaments.

호르몬 옥시토신은 강력한 자궁 수축제(contractor)이고, 분만 유도 또는 증대에 사용된다. 또한, 자궁 옥시토신 수용체의 밀도는 임신기간 동안 현저하게는 >100 배까지 증가하고, 분만시에 극에 달한다(조기 및 만기). The hormone oxytocin is a powerful uterine contractor and is used to induce or augment labor. In addition, the density of uterine oxytocin receptors increases markedly> 100-fold during pregnancy and reaches extremes at birth (early and late).

조기 출산/분만(24주 내지 37주)은 약 60%의 영아 사망율/이환율을 유발하는 바, 따라서, 옥시토신의 자궁 작용을 저해하는 화합물, 예로서, 옥시토신 길항제는 조기 분만을 예방하거나 조절하기에 유용하다.Early childbirth / birth (24-37 weeks) leads to infant mortality / morbidity of about 60%, thus compounds that inhibit the uterine action of oxytocin, such as oxytocin antagonists, may be necessary to prevent or control premature delivery. useful.

국제 특허 출원 WO 99/47549에는 프럭토스 1,6-비스포스페이트(FBPase)의 저해제로서 3-벤질-2,5-디케토피페라진 유도체를 비롯한 디케토피페라진 유도체가 기술되어 있다. International patent application WO 99/47549 describes diketopiperazine derivatives including 3-benzyl-2,5-diketopiperazine derivatives as inhibitors of fructose 1,6-bisphosphate (FBPase).

국제 특허 출원 WO 03/053443에는 옥시토신 수용체에서 선택적 길항제로서 특히 유용한 수준의 활성을 나타내는 디케토피페라진 유도체 부류가 기술되어 있 다. 본원에 기술된 바람직한 부류의 화합물은 하기 화학식 (A)로 대표된다:International patent application WO 03/053443 describes a class of diketopiperazine derivatives which exhibits a particularly useful level of activity as a selective antagonist at oxytocin receptors. Preferred classes of compounds described herein are represented by the formula (A):

Figure 112006095459271-PCT00001
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상기 화합물은, 특히 R1이 2-인다닐이고, R2가 C3 - 4알킬이고, R3이 환 중 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된, 임의로 치환된 6,5 융합된 비시클릭(bicyclic) 환이고, R4가 NR5R6(여기에서, R5 및 R6은 각각 알킬, 예로서 메틸이거나, R5 및 R6은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께, 산소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 7 원 포화 헤테로사이클 환을 형성한다)기를 나타내는 것들을 포함한다. The compounds are, in particular, R 1 is a 2-indanyl, R 2 is C 3 - 4 alkyl, R 3 is attached to the rest of the molecule via a carbon atom in the ring, optionally substituted with a bicyclic fused 6,5 (bicyclic ) Is a ring and R 4 is NR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 are each alkyl, eg methyl, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached are further hetero selected from oxygen To form a 3 to 7 membered saturated heterocycle ring which may contain atoms).

국제 특허 출원 WO 2005/000840에는 하기 화학식 (B)의 디케토피페라진 유도체가 기술되어 있다:International patent application WO 2005/000840 describes diketopiperazine derivatives of formula (B):

Figure 112006095459271-PCT00002
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상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 2-메틸-1,3- 옥사졸-4-일이고, R4 및 R5는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 나타낸다.Wherein R 1 is 2-indanyl, R 2 is 1-methylpropyl, R 3 is 2-methyl-1,3-oxazol-4-yl, and R 4 and R 5 are the nitrogen to which they are attached Together with the atom represents morpholino.

이제, 본 발명자들은 특히 이로운 약동학적 프로파일을 나타내는 신규한 선택적 옥시토신 수용체 길항제 군을 발견하였다. We have now discovered a new group of selective oxytocin receptor antagonists that exhibit particularly advantageous pharmacokinetic profiles.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티를 제공한다:Accordingly, the present invention provides at least one chemical entity selected from compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof:

Figure 112006095459271-PCT00003
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상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 1-메틸-인다졸-5-일이고, R4는 메틸이고, R5는 수소이다. Wherein R 1 is 2-indanyl, R 2 is 1-methylpropyl, R 3 is 1-methyl-indazol-5-yl, R 4 is methyl and R 5 is hydrogen.

다르게는, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티를 제공한다:Alternatively, the present invention provides at least one chemical entity selected from compounds of formula (IA) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof:

Figure 112006095459271-PCT00004
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상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 1-메틸-인다졸-5-일이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이다. Wherein R 1 is 2-indanyl, R 2 is 1-methylpropyl, R 3 is 1-methyl-indazol-5-yl, R 4 is methyl and R 5 is hydrogen or methyl.

화학식 (I) 및 화학식 (IA)의 화합물은 R1, R2 및 R3기를 갖는 비대칭 탄소 원자에서 묘사되는 절대 입체화학을 소지한다는 것, 즉, 상기 위치에서 입체 화학은 항상 (R)이라는 것을 이해할 것이다. 그러나, 상기 화합물에는 각 R1, R2 및 R3의 (S)-에피머가 실질적으로 존재하지는 않지만, 각 에피머가 소량으로, 예를 들면, 1% 이하의 (S)-에피머가 존재할 수 있다는 것도 이해된다. That compounds of formula (I) and formula (IA) possess absolute stereochemistry depicted at asymmetric carbon atoms having R 1 , R 2 and R 3 groups, ie stereochemistry at this position is always (R) Will understand. However, although substantially no (S) -epimer of each R 1 , R 2, and R 3 is present in the compound, each epimer may be present in small amounts, for example, up to 1% of (S) -epimer. It is also understood.

R2기는 비대칭 탄소 원자를 포함하고, 본 발명은 그의 (R)- 및 (S)-에피머 둘 다를 포함한다는 것도 이해될 것이다. It will also be understood that the R 2 groups comprise asymmetric carbon atoms and the present invention includes both its (R)-and (S) -epimers.

본 발명의 한 실시태양에서, R2는 (1S)-1-메틸프로필이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, R2는 (1R)-1-메틸프로필이다. In one embodiment of the invention, R 2 is (1S) -1-methylpropyl. In another embodiment of the invention, R 2 is (1R) -1-methylpropyl.

본 발명의 한 실시태양에서, R5는 수소이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, R5는 메틸이다. In one embodiment of the invention, R 5 is hydrogen. In another embodiment of the invention, R 5 is methyl.

본 발명의 한 실시태양은 실시예 1에서 그의 제조가 구체적으로 기술된 화합물이다. 본 발명의 또다른 실시태양은 실시예 1 및 2에서 그의 제조가 구체적으로 기술된 화합물이다. One embodiment of the invention is a compound whose preparation is specifically described in Example 1. Another embodiment of the invention is a compound in which the preparation thereof is specifically described in Examples 1 and 2.

일면에서, 본 발명에 유용한 화학적 엔티티는 In one aspect, chemical entities useful in the present invention

(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에탄아미드; (2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-di Oxo-1-piperazinyl} -N-methyl-2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) ethanamide;

(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N,N-디메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에탄아미드; (2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-di Oxo-1-piperazinyl} -N, N-dimethyl-2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) ethanamide;

및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티일 수 있다.And one or more chemical entities selected from pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

본원에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 약제학적 용도에 적절한 화합물을 의미한다. 의약으로 사용하기 적절한, 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물은 반대이온 또는 관련된 용매가 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 반대이온 또는 관련된 용매를 갖는 염 및 용매화물은 본 발명의 범주에 포함되고, 예를 들면, 본 발명의 다른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 유용하다. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" means a compound suitable for pharmaceutical use. Salts and solvates of the compounds of the present invention suitable for use in medicine are those in which the counterion or related solvent is pharmaceutically acceptable. However, salts and solvates having pharmaceutically unacceptable counterions or related solvents are included within the scope of the invention and include, for example, other compounds of the invention and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. Useful as intermediate in the manufacture.

본원에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용가능한 유도체"는 수혜자에게 투여 할 경우 본 발명의 화합물, 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드럭, 예로서 에스테르를 의미한다. 상기 유도체는 과도한 실험 없이도 당업자에게 인지될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 유도체를 교시하는 정도까지 본원에서 참고문헌으로 포함되는 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시를 참고한다. 일면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매화물, 에 스테르, 카바메이트 및 포스페이트 에스테르이다. 또다른 면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매화물 및 에스테르이다. 일면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 생리학적으로 허용가능한 염이다. 추가의 면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 용매화물 및 에스테르이다. 또다른 면에서, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 용매화물이다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable derivative” refers to any of the compounds of the invention, which when administered to a recipient can provide (directly or indirectly) a compound of the invention, or an active metabolite or moiety thereof. Pharmaceutically acceptable salts, solvates, or prodrugs thereof, eg esters. Such derivatives can be recognized by those skilled in the art without undue experimentation. Nevertheless, to the extent that such derivatives are taught, see the teaching of Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice, which is incorporated herein by reference. In one aspect, pharmaceutically acceptable derivatives are salts, solvates, esters, carbamates and phosphate esters. In another aspect, pharmaceutically acceptable derivatives are salts, solvates and esters. In one aspect, the pharmaceutically acceptable derivative is a physiologically acceptable salt. In a further aspect, pharmaceutically acceptable derivatives are solvates and esters. In another aspect, the pharmaceutically acceptable derivative is a solvate.

본 발명의 화합물의 적절한 생리학적으로 허용가능한 염은 생리학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 상기와 같은 산의 예로서, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 설폰산, 예로서, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산 및 말레산을 포함한다. Suitable physiologically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts formed with physiologically acceptable inorganic or organic acids. Examples of such acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, pyruvic acid. Acetic acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid.

본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물의 용매화물, 예를 들면, 수화물, 또는 제한하는 것은 아니지만, 알코올, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에테르, 에스테르, 예로서, 에틸 아세테이트를 비롯한 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화물에 관한 것이다. The invention also relates to solvates, for example, hydrates, or, but not limited to, alcohols such as ethanol, isopropanol, acetone, ethers, esters, such as, for example, compounds of formula (I) or formula (IA), And solvates with pharmaceutically acceptable solvents including ethyl acetate.

본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 함께 배합되어 사용될 수 있다. 따라서, 추가의 일면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체와 추가의 치료제를 함께 포함하는 배합물을 제공한다. The compounds of the present invention can also be used in combination with other therapeutic agents. Thus, in a further aspect, the present invention provides a combination comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable derivative thereof together with an additional therapeutic agent.

본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 동일한 질환 상태에 대하여 활성인 제2의 치료제와 배합하여 사용할 경우, 각 화합물의 용량은 상기 화합물을 단독으로 사용할 경우와 상이할 수 있다. 적절한 용량은 본 분야의 기술자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 치료용으로 사용하기 위하여 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료하고자 하는 용태의 성질 및 환자의 연령 및 증상에 따라 다르고, 결국은 주치의 또는 수의사의 재량으로 할 수 있다는 것도 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은 자궁수축억제제 또는 예방적 의약과 함께 배합되어 사용될 수 있다. 이는, 제한하는 것은 아니지만, 베타-작용제, 예로서, 터부탈린 또는 리토드린, 칼슘 채널 차단제, 예로서, 니페데핀, 비스테로이드 항염증제, 예로서, 인도메타신, 마그네슘 염, 예로서, 황산마그네슘, 다른 옥시토신 길항제, 예로서, 아토시반, 및 프로게스테론 작용제 및 제제를 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 베타메타손 및 덱사메타손을 비롯한 산전 스테로이드, 산전 비타민, 특히 엽산 보충제, 제한하는 것은 아니지만, 암피실린, 아목시실린/클라불라네이트, 메트로니다졸, 클린다마이신를 비롯한 항생제, 및 불안 완화제와 함께 배합되어 사용될 수 있다. When a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is used in combination with a second therapeutic agent active against the same disease state, the dose of each compound may be different from that of the compound alone. Appropriate doses will be readily appreciated by those skilled in the art. It will also be appreciated that the amount of compound of the invention required for use in therapy depends on the nature of the condition to be treated and the age and symptoms of the patient, and ultimately at the discretion of the attending physician or veterinarian. The compounds of the present invention can be used in combination with uterine contraction inhibitors or prophylactic drugs. This includes, but is not limited to, beta-agents such as terbutalin or ritodrine, calcium channel blockers such as nifedepine, nonsteroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, magnesium salts such as magnesium sulfate , Other oxytocin antagonists such as atosivan, and progesterone agonists and agents. In addition, the compounds of the present invention may be used in combination with antenatal steroids, including betamethasone and dexamethasone, prenatal vitamins, especially folic acid supplements, but not limited to antibiotics, including, but not limited to, ampicillin, amoxicillin / clavulanate, metronidazole, clindamycin, and Can be.

일면에서, 상기 언급된 배합물은 편의상 약제학적 제제 형태로의 사용에 제공될 수 있고, 따라서, 상기 정의된 배합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 제제는 본 발명의 추가의 일면을 구성한다. 상기 배합물의 개별 성분들은 임의의 편리한 경로에 의해 별도 또는 배합된 약제학적 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. In one aspect, the above-mentioned combinations may be provided for use in the form of a pharmaceutical formulation for convenience, so that a pharmaceutical formulation comprising a combination as defined above together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient is a further embodiment of the invention. Configure one side. The individual components of the combination may be administered sequentially or simultaneously in separate or combined pharmaceutical formulations by any convenient route.

순차적으로 투여할 경우, 본 발명의 화합물 또는 제2의 치료제를 먼저 투여할 수 있다. 동시에 투여할 경우, 배합물을 동일하거나 상이한 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. When administered sequentially, the compound of the present invention or the second therapeutic agent may be administered first. When administered simultaneously, the formulations may be administered in the same or different pharmaceutical compositions.

동일한 제제로 배합될 경우, 2개의 화합물은 안정적이어야 하고, 서로 및 제제의 다른 성분들과 혼화성이어야 한다는 것이 이해될 것이다. 별도로 제형화될 경우, 이들은 임의의 편리한 제형으로, 편의상 본 분야에서 그러한 화합물에 대하여 공지되어 있는 바와 같은 방식으로 제공될 수 있다. It will be appreciated that when formulated in the same formulation, the two compounds must be stable and compatible with each other and other components of the formulation. When formulated separately, they may be provided in any convenient formulation, for convenience, in a manner as is known for such compounds in the art.

화학식 (I) 및 화학식 (IA)의 화합물은 래트 및 사람 자궁상의 옥시토신 수용체에 대하여 높은 친화성을 가지며, 이는 통상의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 래트 자궁상의 옥시토신 수용체에 대한 친화성은 문헌[Pettibone et al, Drug Development Research 30. 129-142 (1993)]의 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 CHO 세포에서 사람 재조합 옥시토신 수용체에서 높은 친화성을 나타내며, 이는 편의상 문헌[Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) p1301-1305]에 기술된 방법을 사용하여 입증될 수 있다. Compounds of formula (I) and formula (IA) have high affinity for oxytocin receptors on rat and human uterus, which can be determined using conventional methods. For example, affinity for oxytocin receptors on rat uterus can be measured by the method of Pettibone et al, Drug Development Research 30. 129-142 (1993). The compounds of the invention also exhibit high affinity at human recombinant oxytocin receptors in CHO cells, which is conveniently described by Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) p1301-1305).

본 발명의 화합물은 우수한 수용성과 연합된 우수한 생체이용성을 포함하는 이로운 약동학적 프로파일을 나타낸다. 일면에서, 본 발명의 화합물은 우수한 효능 및 낮은 고유 제거율을 나타낸다. 또다른 일면에서, 본 발명의 화합물은 낮은 고유 제거율을 나타낸다. The compounds of the present invention exhibit beneficial pharmacokinetic profiles that include good bioavailability associated with good water solubility. In one aspect, the compounds of the present invention exhibit good efficacy and low intrinsic clearance. In another embodiment, the compounds of the present invention exhibit low intrinsic removal rates.

따라서, 본 발명의 화합물은 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질환 및/또는 용태의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 질환 및/또는 용태의 예는 조기 분만, 월경곤란증, 자궁내막증 및 양성 전립선 비대증을 포함한다. Accordingly, the compounds of the present invention are useful for the treatment or prevention of diseases and / or conditions mediated through the action of oxytocin. Examples of such diseases and / or conditions include early delivery, dysmenorrhea, endometriosis and benign prostatic hyperplasia.

본 화합물은 또한 선택적 제왕절개 또는 제3 의료 센터로의 환자 이송전 분 만의 지연, 성기능 장애 (남성 및 여성), 특히 조기 사정, 비만, 섭식 장애, 울혈심부전증, 동맥성 고혈압, 간경화, 신염성 고혈압 또는 고안압증, 강박반응성 장애 및 신경정신병의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 동물, 예로서, 가축의 수태율을 개선하는데 유용할 수 있다.The compounds may also be used for selective cesarean section or delayed delivery of patients before delivery to a third medical center, sexual dysfunction (male and female), especially premature ejaculation, obesity, eating disorders, congestive heart failure, arterial hypertension, cirrhosis, nephrogenic hypertension, or It may be useful for the treatment of ocular hypertension, OCD and neuropsychiatric disorders. The compounds of the present invention may also be useful for improving the conception rate of animals such as livestock.

따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 특히, 사람 및 가축 치료에 사용하기 위한, 특히, 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효능을 길항시키기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티를 제공한다. Accordingly, the present invention is directed to formula (I) or formula (IA) for use in therapy, in particular for use in the treatment of humans and livestock, in particular for use as a medicament for antagonizing the efficacy of oxytocin against oxytocin receptors. One or more chemical entities selected from compounds of and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

본 발명은 또한 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효능을 길항시키기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티의 용도를 제공한다. The invention also provides the use of at least one chemical entity selected from compounds of formula (I) or formula (IA) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof for the manufacture of a medicament for antagonizing the efficacy of oxytocin on oxytocin receptors. to provide.

추가의 일면에 따라, 본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티의 길항제 양을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 효능을 길항시키기 위한 방법을 제공한다. According to a further aspect, the invention also relates to administering to a patient in need thereof an amount of an antagonist of at least one chemical entity selected from a compound of formula (I) or formula (IA) and a pharmaceutically acceptable derivative thereof. It provides a method for antagonizing the efficacy of oxytocin on an oxytocin receptor.

당업자는, 본원에서 치료에 대한 언급은 확립된 질환 또는 증상의 치료뿐만 아니라 예방에까지 확장된다는 것을 이해할 것이다. Those skilled in the art will understand that reference to treatment herein extends to the prevention as well as the treatment of an established disease or condition.

치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료하고자 하는 용태의 성질, 투여 경로 및 환자의 연령 및 증상에 따라 다르고, 결국은 주치의 또는 수의사의 재량으로 할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그러나, 일반적으로, 성 인 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일 당 2 내지 1000mg 범위이며, 이는 투여 경로에 따라 달라진다. It will be appreciated that the amount of compound of the invention required for use in therapy depends on the nature of the condition to be treated, the route of administration and the age and symptoms of the patient, and ultimately at the discretion of the attending physician or veterinarian. In general, however, the dose used for adult treatment typically ranges from 2 to 1000 mg per day, depending on the route of administration.

따라서, 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 전형적으로 1일 당 2 내지 50mg, 일면에서 5 내지 25mg 범위일 것이다. 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 전형적으로 1일 당 10 내지 1000mg, 예로서, 50 내지 500mg 범위일 것이다. Thus, for parenteral administration, the daily dosage will typically range from 2 to 50 mg per day, in one embodiment 5 to 25 mg. For oral administration, the daily dosage will typically range from 10 to 1000 mg, such as 50 to 500 mg per day.

바람직한 투여량은 단일 투여량으로, 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 투여량, 예를 들면, 1일 당 2, 3, 4회 또는 그 이상의 서브-투여량으로 제공될 수 있다. Preferred dosages may be given in a single dose or in divided doses administered at appropriate intervals, eg, 2, 3, 4 or more sub-doses per day.

치료적 사용에 있어서, 본 발명의 화합물을 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능하지만, 활성 성분을 약제학적 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. In therapeutic use, it is possible to administer the compounds of the invention as raw chemicals, but it may be desirable to provide the active ingredient as a pharmaceutical preparation.

따라서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 하나 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방학적 성분과 함께 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 담체는 제제 중의 다른 성분들과 혼화성이고 그의 수혜자에 유해하지 않아야 한다는 점에서 '허용가능'하여야 한다.Accordingly, the present invention provides a medicament comprising a compound of formula (I) or formula (IA) and a pharmaceutically acceptable derivative thereof in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, and optionally other therapeutic and / or prophylactic components. Provide pharmaceutical preparations. The carrier should be 'acceptable' in that it is miscible with the other ingredients in the formulation and should not be harmful to its recipients.

본 발명의 조성물은, 특히 경구용, 구강용, 비경구용, 흡입식 또는 통기식, 임플란트, 질내 또는 직장내 투여용으로 제조된 형태의 것들을 포함한다. The compositions of the present invention include those in the form especially prepared for oral, oral, parenteral, inhalable or aerated, implant, vaginal or rectal administration.

경구 투여용의 정제 및 캡슐제는 통상의 부형제, 예로서, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 고무, 전분장(mucilage of starch) 또는 폴리비닐피롤리돈; 충진제, 예를 들면, 락토스, 당, 미세결정 셀룰로 오스, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨; 활택제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 습윤제, 예로서, 소듐 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 본 분야에 잘 공지되어 있는 방법에 따라 피복될 수 있다. 경구용 액상 제제는, 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁제, 용액 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있거나, 사용전 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성되는 건성 제품으로 제공될 수 있다. 상기 액상 제제는 통상의 첨가제, 예로서, 현탁제, 예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 유지; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아; 비-수용성 비히클 (이는 식용 오일을 포함할 수 있다), 예를 들면, 아몬드유, 분별 코코넛 유, 오일성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 가용화제, 예로서, 계면활성제, 예를 들면, 폴리소베이트 또는 다른 제제, 예로서, 사이클로덱스트린; 및 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 아스코르브산을 함유할 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어, 통상의 좌제용 베이스, 예로서, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제로서 제조될 수 있다. Tablets and capsules for oral administration may be prepared by conventional excipients such as binders such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth gum, mucilage of starch or polyvinylpyrrolidone; Fillers such as lactose, sugars, microcrystalline cellulose, corn starch, calcium phosphate or sorbitol; Glidants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, polyethylene glycol or silica; Disintegrants such as potato starch or sodium starch glycolate, or wetting agents such as sodium lauryl sulfate. Tablets may be coated according to methods well known in the art. Oral liquid preparations may be present in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solution emulsions, syrups or elixirs, or may be provided as a dry product that is configured with water or other suitable vehicle before use. The liquid preparations may be conventional additives such as suspending agents such as sorbitol syrup, methyl cellulose, glucose / sugar syrup, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats and oils; Emulsifiers such as lecithin, sorbitan mono-oleate or acacia; Non-water soluble vehicles (which may include edible oils) such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters, propylene glycol or ethyl alcohol; Solubilizers such as surfactants such as polysorbates or other agents such as cyclodextrins; And preservatives such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate or ascorbic acid. The compositions may also be prepared as suppositories containing, for example, conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

구강용 투여를 위해, 조성물은 통상의 방식으로 제조된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다. For oral administration, the compositions may take the form of tablets or lozenges prepared in a conventional manner.

본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제 형화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께 다중-투여용 용기내, 또는 앰플내 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클내 현탁제, 액제 또는 유제로서의 제형을 취할 수 있고, 예로서, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 다르게, 활성 성분은 사용전 적절한 비히클, 예로서, 발열성 물질을 함유하지 않는 멸균수와의 재구성을 위한 분말로서 존재할 수 있다. The composition according to the invention may be formulated for parenteral administration by injection or continuous infusion. Injectable preparations may be present in unit dosage form, in ampoules, or in multi-dose containers with an added preservative. The composition may take the form of a suspension, liquid or emulsion in an oily or aqueous vehicle, and may include, for example, formulation agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be present as a powder for reconstitution with a suitable vehicle, eg, sterile water, containing no pyrogenic material before use.

본 발명에 따른 조성물은 0.1-99%의 활성 성분을 포함할 수 있고, 통상, 정제 및 캡슐제의 경우 1-50%, 및 액상 제제의 경우 3-50%를 포함할 수 있다. The composition according to the invention may comprise 0.1-99% of the active ingredient, and typically may comprise 1-50% for tablets and capsules, and 3-50% for liquid formulations.

본 발명의 화합물의 이로운 약동학적 프로파일은 생물학적으로 활성인 화합물의 약동학적 성질을 측정하기 위한 종래의 방법을 사용하여 용이하게 입증된다. Advantageous pharmacokinetic profiles of the compounds of the present invention are readily demonstrated using conventional methods for measuring the pharmacokinetic properties of biologically active compounds.

본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체는 본 발명의 추가의 일면을 구성하는 방법으로서, 이하 기술되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 설명에서 기(group)는 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. The compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable derivatives thereof can be prepared by the methods described below as a method of constructing a further aspect of the present invention. Groups in the following description are as defined above for the compounds of the invention, unless otherwise noted.

화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물은, 카르복실산 또는 그의 활성화된 유도체 및 아민으로부터 아미드를 제조하기 위한 표준 조건하에서, 카르복실산 (II) (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖고, R3에서의 키랄성은 R 또는 S, 또는 그의 혼합물이다) 또는 그의 활성화된 유도체와 아민 HNR4R5 (여기에서, R4 및 R5는 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의 미를 갖는다)를 반응시켜 제조할 수 있다:Compounds of formula (I) or formula (IA) are selected from the group consisting of carboxylic acid (II), wherein R 1 , R 2 and R, under standard conditions for the preparation of amides from carboxylic acids or their activated derivatives and amines. 3 has the meanings defined in formulas (I) and (IA), and the chirality in R 3 is R or S, or a mixture thereof, or an activated derivative thereof and an amine HNR 4 R 5 , wherein R 4 And R 5 may have a meaning as defined in formula (I) and formula (IA)).

Figure 112006095459271-PCT00005
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상기 반응으로부터 수득된 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물의 디아스테레오머의 혼합물은 본 분야에 잘 공지되어 있는 표준 분해 기술, 예를 들면, 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. It is understood that the mixture of diastereomers of the compound of formula (I) or formula (IA) obtained from the reaction can be separated using standard decomposition techniques, such as column chromatography, which are well known in the art. will be.

따라서, 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 아미드는 임의로 3급 아민, 예로서, 트리에틸아민의 존재하에 비양성자성 용매, 예로서, 디클로로메탄 중에서 화학식 (II)의 카르복실산을 활성화제, 예로서, BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드), 옥살릴 클로라이드 또는 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리한 후, 그에 따라 형성된 산물, 즉, 화학식 (II)의 화합물의 활성화된 유도체를 아민 HNR4R5와 반응시켜 제조할 수 있다. Thus, the amides of formula (I) or formula (IA) may optionally activate the carboxylic acid of formula (II) in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a tertiary amine such as triethylamine. For example, BOP (benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate), TBTU (2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3 -Tetramethyluronium tetrafluoroborate), BOP-Cl (bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphine chloride), oxalyl chloride or 1,1'-carbonyldiimidazole, The product thus formed, ie the activated derivative of the compound of formula (II), can be prepared by reacting with amine HNR 4 R 5 .

다르게는, 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 아미드는 비양성자성 용매, 예로서, 테트라히드로푸란 중에서 카르복실산 (II)으로부터 유도된 혼합된 무수물을 아민 HNR4R5와 반응시켜 제조할 수 있다. 편의상, 상기 반응은 저온, 예를 들면, 25 ℃ 내지 -90℃, 편의상 대략 -78℃에서 수행된다. Alternatively, the amide of formula (I) or formula (IA) may be prepared by reacting a mixed anhydride derived from carboxylic acid (II) with an amine HNR 4 R 5 in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran. Can be. For convenience, the reaction is carried out at low temperature, for example 25 ° C. to -90 ° C., for convenience at approximately −78 ° C.

상기 혼합된 무수물은 편의상 3급 유기 염기, 예로서, 트리알킬아민, 예로서, 트리에틸아민의 존재하에 저온, 예를 들면, 25℃ 내지 -90℃, 편의상 대략 -78℃에서 비양성자성 용매, 예로서, 에틸 아세테이트 중에서 적절한 산 염화물, 예로서, 피발로릴 클로라이드와 카르복실산 (II)을 반응시켜 제조한다. The mixed anhydrides are conveniently for aprotic solvents at low temperatures, for example 25 ° C. to −90 ° C., for convenience approximately −78 ° C. in the presence of tertiary organic bases such as trialkylamines such as triethylamine. For example, it is prepared by reacting a suitable acid chloride, such as pivaloryl chloride, with carboxylic acid (II) in ethyl acetate.

화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물은 또한 적절한 용매, 예로서, 디클로로메탄 중에서 화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖고, R6은 2-하이드록시페닐이다)을 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 그에 따라 형성된 산물을 아민 HNR4R5와 반응시켜 제조할 수 있다:The compounds of formula (I) or formula (IA) may also be compounds of formula (III) in suitable solvents such as dichloromethane, wherein R 1 , R 2 and R 3 are represented by formula (I) and formula (IA) Having a meaning as defined in R 6 is 2-hydroxyphenyl) and reacted with 1,1′-carbonyldiimidazole or 1,1′-thiocarbonyldiimidazole, and the resulting product is then subjected to amine HNR. It can be prepared by reacting with 4 R 5 :

Figure 112006095459271-PCT00006
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화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-하이드록시페닐이다)로부터 적절한 용매, 예로서, 디클로로메탄 중에서 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과의 반응에 의해, 이후 그렇게 형성된 산물을 수성 아세톤과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. The compound of formula (II) is 1,1′-carbonyldiimidazole or 1,1 in a suitable solvent such as dichloromethane from a compound of formula (III), wherein R 6 is 2-hydroxyphenyl By reaction with '-thiocarbonyldiimidazole, the product so formed can then be prepared by reacting with aqueous acetone.

화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-하이드록시페닐이다)은 수소 및 팔라듐 촉매를 사용하는 수소첨가분해에 의해 상응하는 화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-벤질옥시페닐기이다)로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula (III) wherein R 6 is 2-hydroxyphenyl are corresponding compounds of formula (III) by hydrocracking using hydrogen and a palladium catalyst, wherein R 6 is 2- Benzyloxyphenyl group).

화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-벤질옥시페닐이다)은 용매, 예로서, 디옥산 중에서 염산과 반응시킨 후, 염기, 예로서, 메탄올 중의 트리에틸아민으로 처리하여 화학식 (IV)의 화합물 (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖고, R6은 2-벤질옥시페닐이고, R7은 t-부틸옥시카보닐이고, R8은 C1 - 6알킬이다)로부터 제조할 수 있다. Compounds of formula (III), wherein R 6 is 2-benzyloxyphenyl, are reacted with hydrochloric acid in a solvent such as dioxane, followed by treatment with a base such as triethylamine in methanol Compound of IV), wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meanings defined in formulas (I) and (IA), R 6 is 2-benzyloxyphenyl, and R 7 is t-butyloxy a carbonyl group, R 8 is C 1 - may be prepared from a 6-alkyl).

Figure 112006095459271-PCT00007
Figure 112006095459271-PCT00007

화학식 (IV)의 화합물은 트리에틸아민의 존재하에서 용매, 예로서, 트리플루오로에탄올 중에서 아미노 에스테르 염산염 (V) (여기에서, R1은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖고, R8은 C1 - 6알킬이다)을 알데히드 R3CHO (VI) (여기에서, R3은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖는다)와 반응시킨 후, 생성된 산물을 용매, 예로서, 트리플루오로에탄올 중에서 화학식 (VII)의 화합물 (여기에서, R1은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖고, R7은 t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다) 및 이소시아나이드 CNR6 (VIII) (여기에서, R6은 2-벤질옥시페닐기이다)과 반응시켜 제조할 수 있다:Compounds of formula (IV) are amino ester hydrochloride (V) in a solvent such as trifluoroethanol in the presence of triethylamine, wherein R 1 has the meanings defined in formulas (I) and (IA) have, R 8 is C 1 - to the 6 alkyl) aldehyde R 3 CHO (in VI) (here, R 3 of the formula (I), resulting after the reaction and the have the meanings) defined in and formula (IA) The product is subjected to a compound of formula (VII) in a solvent such as trifluoroethanol, wherein R 1 has the meanings defined in formulas (I) and (IA) and R 7 is t-butyloxycarbonyl Or benzyloxycarbonyl) and isocyanide CNR 6 Can be prepared by reacting with (VIII), wherein R 6 is a 2-benzyloxyphenyl group:

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Figure 112006095459271-PCT00009
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화학식 (III)의 화합물 (여기에서, R6은 2-벤질옥시페닐기이다)은 화학식 (IV)의 화합물 (여기에서, R1, R2 및 R3은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖고, R6은 2-벤질옥시페닐이고, R7은 t-부틸옥시카보닐이다)로부터 디옥산 중의 염화수소와 반응시킨 후, 용매, 예로서, 디클로로메탄 중의 트리에틸아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Compounds of formula (III), wherein R 6 is a 2-benzyloxyphenyl group, are compounds of formula (IV), wherein R 1 , R 2 and R 3 are represented by formula (I) and formula (IA) Having a defined meaning, R 6 is 2-benzyloxyphenyl and R 7 is t-butyloxycarbonyl) and then reacted with hydrogen chloride in dioxane followed by reaction with a solvent such as triethylamine in dichloromethane It can manufacture by making it.

화학식 (IV)의 화합물 (여기에서, R7은 t-부틸옥시카보닐이다)은 화학식 (VII)의 화합물 (여기에서, R7은 t-부틸옥시카보닐이다)을 사용하여 상기 기술된 경로에 의해 제조할 수 있다. Compounds of formula (IV), wherein R 7 is t-butyloxycarbonyl, are the routes described above using compounds of formula (VII), wherein R 7 is t-butyloxycarbonyl It can manufacture by.

R2 치환체는 1-메틸프로필기이고, 화학식 (I) 및 화학식 (IA)의 화합물 (여기에서, R2는 (S) 또는 (R) 배위를 갖는 1-메틸프로필기이다)은 아미노에스테르 염산염 (V) (여기에서, R2기는 요구되는 (S) 또는 (R) 배위를 갖는다)을 출발물질로 하여 제조할 수 있다. The R 2 substituent is a 1-methylpropyl group, and the compounds of formula (I) and formula (IA), wherein R 2 is a 1-methylpropyl group having (S) or (R) configuration are aminoester hydrochloride (V) (wherein R 2 groups have the desired (S) or (R) configuration) can be prepared as starting material.

아미노에스테르 염산염 (V) (여기에서, R1은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖고, R8은 C1 - 6알킬이다)은, 문헌[Schmidt, U; Kroner, M; Griesser, H. Synthesis (1989), (11), 832-5]의 방법에 의해, 상응하는 상업적으로 이용가능한 아미노산, D-알로이소루신 또는 D-이소루신으로부터 제조할 수 있다. Amino ester hydrochloride (V) (where, R 1 has the meanings as defined in formula (I) and formula (IA), R 8 is C 1 - 6 alkyl, a) is a literature [Schmidt, U; Kroner, M; Griesser, H. Synthesis (1989), (11), 832-5], can be prepared from the corresponding commercially available amino acids, D- alloleucine or D-isoleucine.

알데히드 R3CHO (VI) (여기에서, R3은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖는다)는, 문헌[V. Auwers; Lange; Chem. Ber.; 55; 1922; 1141, 1157]의 방법에 의해, 상업적으로 이용가능한 브롬 화합물 R3Br (여기에서, R3은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖는다)로부터 제조될 수 있다. 다르게는, 알데히드 R3CHO (VI)는 문헌[Halley, Frank; Sava, Xavier. Synthesis of 5-cyanoindazole and 1-methyl and 1-aryl-5-cyanoindazoles. Synthetic Communications (1997), 27(7), 1199-1207]의 방법에 의해, 상업적으로 이용가능한 니트릴 화합물 R3CN (여기에서, R3은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖는다)으로부터 제조될 수 있다. Aldehyde R 3 CHO (VI), wherein R 3 has the meaning defined in formula (I) and formula (IA), is described in V. Auwers; Lange; Chem. Ber .; 55; 1922; 1141, 1157, can be prepared from commercially available bromine compound R 3 Br, wherein R 3 has the meanings defined in formulas (I) and (IA). Alternatively, aldehyde R 3 CHO (VI) is described by Halley, Frank; Sava, Xavier. Synthesis of 5-cyanoindazole and 1-methyl and 1-aryl-5-cyanoindazoles. Synthetic Communications (1997), 27 (7), 1199-1207, a commercially available nitrile compound R 3 CN, wherein R 3 has the meaning defined in formula (I) and formula (IA) It can be prepared from.

아미노산 유도체 (VII) (여기에서, R1은 화학식 (I) 및 화학식 (IA)에서 정의된 의미를 갖고, R7은 t-부틸옥시카보닐이다)는 상업적으로 이용가능하고; 아미노산 유도체 (VII) (여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖고, R7은 벤질옥시카보닐이다)는 상응하는 상업적으로 이용가능한 아미노산 (R)R1CH(NH2)CO2H (IX) (여기에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 갖는다)으로부터 용매, 예로서, 물 중 디옥산에서 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드 및 트리에틸아민으로의 처리에 의해 제조할 수 있다. Amino acid derivative (VII), wherein R 1 has the meanings defined in formulas (I) and (IA) and R 7 is t-butyloxycarbonyl; is commercially available; Amino acid derivative (VII), wherein R 1 has the meaning defined in formula (I) and R 7 is benzyloxycarbonyl is the corresponding commercially available amino acid (R) R 1 CH (NH 2 ) N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide and triethyl from a solvent such as dioxane in water from CO 2 H (IX), wherein R 1 has the meaning defined in formula (I) It can manufacture by treatment with an amine.

이소시아나이드 CNR6 (VIII)은 문헌[Obrecht, Roland; Herrmann, Rudolf; Ugi, Ivar, Synthesis, 1985, 4, 400-402]의 방법에 따라 제조할 수 있다. Isocyanide CNR 6 (VIII) are described in Obrecht, Roland; Herrmann, Rudolf; Ugi, Ivar, Synthesis, 1985, 4, 400-402].

화학식 (I) 및 화학식 (IA)의 화합물의 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 적절한 용매, 예로서, 디클로로메탄 또는 아세톤 중의 해당 화합물의 용액을 적절한 무기 또는 유기산의 적절한 용액으로 처리하여 제조할 수 있다. Acid addition salts of compounds of formulas (I) and (IA) may be prepared by conventional methods, for example by treating a solution of the compound of interest in a suitable solvent such as dichloromethane or acetone with a suitable solution of an appropriate inorganic or organic acid. It can manufacture.

하기 실시예는 본 발명의 실시태양을 제한하고자 하는 것은 아니며, 설명하기 위한 것이다. The following examples are not intended to limit the embodiments of the present invention, but are intended to illustrate.

실험상Experimental

약어Abbreviation

DIBAL - 디이소부틸알루미늄 클로라이드DIBAL-diisobutylaluminum chloride

명명법nomenclature

모든 중간체 및 실시예는 ISISDraw의 ACD Name Pro 6.02를 사용하여 명명하였다. All intermediates and examples were named using ISISDraw's ACD Name Pro 6.02.

일반 정제 및 분석법General Purification and Assay

분석용 HPLC는 물 중 0.1% HC02H 및 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 아세토니트릴 중 0.05% HC02H 및 5% 물(용매 B)로 용리시키면서 수펠코실(Supelcosil) LCABZ+PLUS 칼럼(3.3cm x 4.6mm ID) 상에서 용리 구배 1, 0-0.7분 0% B, 0.7-4.2분 0%-100% B, 4.2-5.3분 100% B, 5.3-5.5분 0% B 또는 용리 구배 2, 0-0.7분 0% B, 0.7-4.2분 0%-100% B, 4.2-4.6분 100% B, 4.6-4.8분 0% B를 사용하여 3ml/분의 유속으로 수행하였다. 체류 시간(Rt)은 분으로 표시한다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자분사 양성 [MH+ 및 M(NH4)+ 분자 이온을 제공하는 ES+ve] 또는 전자분사 음성 [(M-H)- 분자 이온을 제공하는 ES-ve] 모드를 사용하는 와터스(Waters) ZQ 2000 질량 분광계로 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 외부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 브루커(Bruker) DPX 400MHz 분광계를 사용하여 기록하였다. Analytical HPLC is a Supelcosil LCABZ + PLUS column eluting with 0.1% HC0 2 H and 0.01 M ammonium acetate in solvent (solvent A), and 0.05% HC0 2 H and 5% water in solvent acetonitrile (solvent B). Elution gradient on (3.3 cm x 4.6 mm ID) 1, 0-0.7 min 0% B, 0.7-4.2 min 0% -100% B, 4.2-5.3 min 100% B, 5.3-5.5 min 0% B or elution gradient 2, 0-0.7 minutes 0% B, 0.7-4.2 minutes 0% -100% B, 4.2-4.6 minutes 100% B, 4.6-4.8 minutes 0% B was used at a flow rate of 3 ml / min. Retention time (Rt) is expressed in minutes. Mass spectrum (MS) is electron spray positive [MH + and M (NH 4) + ES + ve to provide a molecular ion] or the electron injection voice [(MH) - ES-ve to provide a molecular ion] to use the mode Recordings were made with a Waters ZQ 2000 mass spectrometer. 1 H NMR spectra were recorded using a Bruker DPX 400 MHz spectrometer using tetramethylsilane as an external standard.

실리카 카트리지를 사용하는 정제는 프리서치(Presearch)에 의해 공급받은 레디셉(Redisep)® 카트리지를 포함하는 콤비플래쉬(Combiflash)® 컴패니온(Companion)™을 사용하여 수행되는 크로마토그래피를 언급한다. 소수성 프릿은 와트맨(Whatman)에 의해 시판되고 있는 여과 튜브를 언급한다. SPE(고상 추출)은 인터내셔널 소르벤트 테크놀로지 엘티디.(International Sorbent Technology Ltd.)에 의해 시판되고 있는 카트리지를 사용하는 것을 의미한다. TLC(박층 크로마토그래피)는 실리카겔 60 F254로 피복된, 머크(Merck)에 의해 시판되고 있는 TLC를 사용하는 것을 의미한다. Tablets using silica cartridges are Redisep ® supplied by Presearch It refers to chromatography performed using Combiflash (Combiflash) ® companion (Companion) ™ containing cartridge. Hydrophobic frit refers to a filtration tube sold by Whatman. Solid phase extraction (SPE) means using a cartridge sold by International Sorbent Technology Ltd. TLC (Thin Layer Chromatography) means using TLC, commercially available from Merck, coated with silica gel 60 F 254 .

중간체 1 (방법 A)Intermediate 1 (Method A)

1-One- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5--5- 카르브알데히드Carbaldehyde

테트라히드로푸란(3.05ml) 중 n-부틸 마그네슘 클로라이드의 2.0M 용액을 질소 하에 톨루엔(20ml)에 첨가하고, -10℃로 냉각시켰다. 여기에 헥산 중 n-부틸 리튬 1.6M 용액(7.63ml)을 첨가하고, 1시간 후 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란(10ml) 중 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸1(2.35g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃까지 가온하였다. 1시간 후, 디메틸포름아미드(5ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2N 염산(20ml)을 사용하여 반응을 억제하고, 반응물을 실온까지 가온하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트(2 x 80ml)로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액(2 x 100ml), 물 중 10% 염화리튬(2 x 100ml) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 레디셉® 카트리지(120g)에 적용시키고, 시클로헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트로 용리하였다. 필요한 분획을 합 하고, 진공에서 증발시켜, 1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드(1.43g, 80%)를 백색 고체로서 얻었다.A 2.0 M solution of n-butyl magnesium chloride in tetrahydrofuran (3.05 ml) was added to toluene (20 ml) under nitrogen and cooled to -10 ° C. To this was added a solution of 1.6 M n-butyl lithium (7.63 ml) in hexane and after 1 hour the reaction mixture was cooled to -30 ° C. To this was added a solution of 5-bromo-1-methyl-1H-indazole 1 (2.35 g) in tetrahydrofuran (10 ml) and the reaction mixture was warmed to -10 ° C. After 1 hour, dimethylformamide (5 ml) was added and the reaction mixture was stirred at -10 ° C for 1 hour. 2 N hydrochloric acid (20 ml) was used to inhibit the reaction and the reaction was allowed to warm to room temperature. After 30 minutes, the reaction mixture was basified with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ethyl acetate (2 x 80 ml). The organic phase was washed sequentially with sodium bicarbonate solution (2 x 100 ml), 10% lithium chloride in water (2 x 100 ml) and brine. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was applied to silica ready forceps ® cartridge (120g) and was eluted with cyclohexane 10 to 30% ethyl acetate in hexanes. The required fractions were combined and evaporated in vacuo to give 1-methyl-1H-indazole-5-carbaldehyde (1.43 g, 80%) as a white solid.

HPLC Rt = 2.2분 (구배 1); m/z[M+H]+ = 161 (구배 1) HPLC Rt = 2.2 min (gradient 1); m / z [M + H] + = 161 (gradient 1)

중간체 1 (방법 B)Intermediate 1 (Method B)

1-One- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5--5- 카르브알데히드Carbaldehyde

Figure 112006095459271-PCT00010
Figure 112006095459271-PCT00010

톨루엔(59.4ml) 중 DIBAL의 1.5M 용액을 -70℃에서 질소 하에 무수 톨루엔(300ml) 중 1-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴2(7g)의 용액에 약 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃까지 가온하고, 그 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 아세트산(30ml)을 적가(기체의 조심스러운 생성)하여 억제하였다. 물(240ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반한 다음, 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 유기상을 물(100ml)에 이어서 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드(6.8g, 95%)를 옅은 황색 고체로서 얻었으며, 이는 모든 면에서 상기 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸로부터 수득한 것과 일치하였다. A 1.5 M solution of DIBAL in toluene (59.4 ml) was added dropwise over 20 minutes to a solution of 1-methyl-1H-indazol-5-carbonitrile 2 (7 g) in anhydrous toluene (300 ml) at -70 ° C. under nitrogen. It was. The reaction mixture was warmed to −60 ° C. and stirred at that temperature for 4 hours, then the cooling bath was removed and acetic acid (30 ml) was added dropwise (careful production of gas) to inhibit. Water (240 ml) was added and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic phase is washed with water (100 ml) followed by brine (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated in vacuo to give 1-methyl-1H-indazol-5-carbaldehyde (6.8 g, 95 %) Was obtained as a pale yellow solid, which was consistent with that obtained from the above 5-bromo-1-methyl-1H-indazole in all respects.

중간체 2Intermediate 2

Figure 112006095459271-PCT00011
Figure 112006095459271-PCT00011

2-{(3R,6R)-3-(2,3-2-{(3R, 6R) -3- (2,3- 디하이드로Dehydro -1H--1H- 인덴Inden -2-일)-6-[(1S)-1--2-yl) -6-[(1S) -1- 메틸프로필Methylpropyl ]-2,5-] -2,5- 디D 옥소-1-Oxo-1- 피페라지닐Piperazinyl }-2-(1-} -2- (1- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5-일)-N-{2-[(-5-day) -N- (2-[( 페닐메틸Phenylmethyl )) 옥시Oxy ]] 페닐Phenyl }} 아세트아미드Acetamide

1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드(중간체 1)(1.66g) 및 메틸 D-알로이소루시네이트 염산염(1.88g)을 2,2,2-트리플루오로에탄올(30ml) 및 메탄올(30ml)에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민(1.44ml)을 가하고, 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. (2R)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]-카보닐}아미노)에탄산(3.01g) 및 2-[(페닐메틸)옥시]페닐 이소시아나이드(2.16g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 실온에서 3일 동안 방치하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 중 4N 염산(20ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 메탄올 x3과 공동 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(70ml)에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민(6ml)을 첨가하는 한편, 플라스크를 드라이 아이스 상에 두었다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 방치하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (x1) 및 디클로로메탄 (x1)으로부터 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분리하였다. 유기상을 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 카트리지(120g)에 적용시켰다. 이를 시클로헥산 중 30-70% 에틸 아세테이트로 용리하였다. 필요한 분획을 합하고, 진공에서 증발시켜, 2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-{2-[(페닐메틸)옥시]페닐}아세트아미드(4.15g, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다. 2,2,2-trifluoroethanol (30 ml) and 1-methyl-1H-indazol-5-carbaldehyde (intermediate 1) (1.66 g) and methyl D-alloisorushin hydrochloride (1.88 g) and It was dissolved in methanol (30 ml). Triethylamine (1.44 ml) was added thereto, and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 3.5 hours. (2R) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl ({[(1,1-dimethylethyl) oxy] -carbonyl} amino) ethanoic acid (3.01 g) and 2-[(phenylmethyl ) Oxy] phenyl isocyanide (2.16 g) was added to the reaction mixture and the solution was left at room temperature for 3 days. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 4N hydrochloric acid (20 ml) in dioxane and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and co-evaporated with methanol x3. The residue was dissolved in methanol (70 ml). Triethylamine (6 ml) was added thereto while the flask was placed on dry ice. The reaction mixture was left at room temperature for 20 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was concentrated from methanol (x1) and dichloromethane (x1). The residue was separated between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was washed with aqueous sodium bicarbonate solution, brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was applied to a silica cartridge (120 g). It was eluted with 30-70% ethyl acetate in cyclohexane. The required fractions were combined and evaporated in vacuo to give 2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo-1-piperazinyl} -2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -N- {2-[(phenylmethyl) oxy] phenyl} acetamide (4.15 g, 62%) was obtained as a yellow solid.

HPLC Rt = 3.62, 3.66분 (구배 1); m/z [M+H]+ = 656.HPLC R t = 3.62, 3.66 min (gradient 1); m / z [M + H] + = 656.

중간체 3 (방법 A) Intermediate 3 (Method A)

Figure 112006095459271-PCT00012
Figure 112006095459271-PCT00012

2-{(3R,6R)-3-(2,3-2-{(3R, 6R) -3- (2,3- 디하이드로Dehydro -1H--1H- 인덴Inden -2-일)-6-[(1S)-1--2-yl) -6-[(1S) -1- 메틸프로필Methylpropyl ]-2,5-] -2,5- 디옥소Dioxo -1--One- 피페라지닐Piperazinyl }-N-(2-} -N- (2- 히드록시페닐Hydroxyphenyl )-2-(1-) -2- (1- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5-일)-5 days) 아세트아미드Acetamide

2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-{2-[(페닐메틸)옥시]페닐}아세트아미드(중간체 2)(0.20g)를 에탄올(20ml)에 용해시키고, 20시간 동안 목탄상의 팔라듐(습식 10% Pd, 50mg) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 에 탄올/디클로로메탄(1:1 v/v)으로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 진공에서 증발시켜, 2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-(2-히드록시페닐)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아세트아미드(0.19g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다.2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo-1- Piperazinyl} -2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -N- {2-[(phenylmethyl) oxy] phenyl} acetamide (intermediate 2) (0.20 g) in ethanol (20 ml ) And hydrogenated over palladium on charcoal (wet 10% Pd, 50 mg) for 20 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with ethanol / dichloromethane (1: 1 v / v). The combined filtrates and washes were evaporated in vacuo to give 2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo-1-piperazinyl} -N- (2-hydroxyphenyl) -2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) acetamide (0.19 g, 100%) Was obtained as a white solid.

중간체 3 (방법 A) Intermediate 3 (Method A)

2-{(3R,6R)-3-(2,3-2-{(3R, 6R) -3- (2,3- 디하이드로Dehydro -1H--1H- 인덴Inden -2-일)-6-[(1S)-1--2-yl) -6-[(1S) -1- 메틸프로필Methylpropyl ]-2,5-] -2,5- 디옥소Dioxo -1--One- 피페라지닐Piperazinyl }-N-(2-} -N- (2- 히드록시페닐Hydroxyphenyl )-2-(1-) -2- (1- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5-일)-5 days) 아세트아미드Acetamide

2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-{2-[(페닐메틸)옥시]페닐}아세트아미드(3.5g)를 에탄올(200ml)에 용해시키고, 5시간 동안 목탄상의 팔라듐(습식 10% Pd, 350mg) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 시클로헥산 중 50-90% 에틸 아세테이트로 용리되는 레디셉® 실리카 칼럼(120g) 상에서 정제하여, 2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-(2-히드록시페닐)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아세트아미드(1.54g)를 백색 고체로서 수득하였다.2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo-1- Piperazinyl} -2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -N- {2-[(phenylmethyl) oxy] phenyl} acetamide (3.5 g) was dissolved in ethanol (200 ml) and , Hydrogenated over palladium on charcoal (wet 10% Pd, 350 mg) for 5 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. Purified on ready forceps ® silica column (120g) eluting the residue with 50-90% ethyl acetate in cyclohexane in hexanes, 2 - {(3R, 6R ) -3- (2,3- dihydro -1H- indene -2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo-1-piperazinyl} -N- (2-hydroxyphenyl) -2- (1-methyl- 1H-indazol-5-yl) acetamide (1.54 g) was obtained as a white solid.

HPLC Rt = 3.3분 (구배 1); m/z [M+H]+ = 566. HPLC Rt = 3.3 min (gradient 1); m / z [M + H] + = 566.

중간체 3 (방법 B) Intermediate 3 (Method B)

Figure 112006095459271-PCT00013
Figure 112006095459271-PCT00013

2-{(3R,6R)-3-(2,3-2-{(3R, 6R) -3- (2,3- 디하이드로Dehydro -1H--1H- 인덴Inden -2-일)-6-[(1S)-1--2-yl) -6-[(1S) -1- 메틸프로필Methylpropyl ]-2,5-] -2,5- 디옥소Dioxo -1--One- 피페라지닐Piperazinyl }-N-(2-} -N- (2- 히드록시페닐Hydroxyphenyl )-2-(1-) -2- (1- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5-일)-5 days) 아세트아미드Acetamide

메틸 N-[(2R)-2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)아세틸]-N-[1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2-({2-[(페닐메틸)옥시]페닐}아미노)에틸]-D-알로이소루시네이트(중간체 4)(22.6g, 27.5mmol)을 에탄올(750ml) 및 아세트산(70ml)에 용해시키고, 혼합물을 탄소상의 10% 팔라듐(데구사 타입)(물로 습윤된 7.75g, 1:1 w/w) 상에서 3.5시간 동안 1 기압의 H2의 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(400ml)에 분배시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(400ml, CO2 조심)으로 처리하였다. 유기상을 소수성 프릿에 의해 분리하고, 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 한 쌍의 디아스테레오머(15g)로서 수득하였다.Methyl N-[(2R) -2- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -2-({[(phenylmethyl) oxy] carbonyl} amino) acetyl] -N- [1 -(1-methyl-1H-indazol-5-yl) -2-oxo-2-({2-[(phenylmethyl) oxy] phenyl} amino) ethyl] -D-alloisorushate (intermediate 4) (22.6 g, 27.5 mmol) was dissolved in ethanol (750 ml) and acetic acid (70 ml) and the mixture was 3.5 hours on 10% palladium (degussa type) on carbon (7.75 g wet with water, 1: 1 w / w) Hydrogenated at room temperature of 1 atmosphere of H 2 . The reaction mixture was filtered and then evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned into dichloromethane (400 ml) and treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (400 ml, CO 2 cautious). The organic phase was separated by hydrophobic frit and evaporated under reduced pressure to afford the title compound as a pair of diastereomers (15 g).

HPLC Rt = 3.27분 (구배 2); m/z [M+H]+ = 566. HPLC Rt = 3.27 min (gradient 2); m / z [M + H] + = 566.

중간체 4Intermediate 4

Figure 112006095459271-PCT00014
Figure 112006095459271-PCT00014

메틸methyl N-[(2R)-2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)아세틸]-N-[1-(1- N-[(2R) -2- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -2-({[(phenylmethyl) oxy] carbonyl} amino) acetyl] -N- [1- (One- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5-일)-2-옥소-2-({2-[(-5-yl) -2-oxo-2-({2-[( 페닐메틸Phenylmethyl )) 옥시Oxy ]] 페닐Phenyl }아미노)에틸]-D-} Amino) ethyl] -D- 알로이소루시네이트Alloisorushinate

2,2,2-트리플루오로에탄올(100mL) 중 1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드(5.78g, 34mmol) 및 D-알로이소루신 메틸 에스테르 염산염(6.17g, 34mmol)을 트리에틸아민(4.74mL, 34mmol)으로 처리하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 정치시켰다. (2R)-[(벤질옥시카르보닐)아미노](2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)에탄산(11.05g, 34mmol) 및 2-벤질옥시페닐이소니트릴(7.52g, 36mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 에틸 아세테이트(750mL)와 물(500mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(250mL)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨(250mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜, 조 산물(29.6g)을 얻었다. 이를 시클로헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트로 용리되는 레디셉® 실리카 칼럼(330g) 상에서 정제하여, 표제 화합물 22.6g을 한 쌍의 디아스테레오머로서 수득하였다. 1-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyde (5.78 g, 34 mmol) and D-alloisoleucine methyl in 2,2,2-trifluoroethanol (100 mL) Ester hydrochloride (6.17 g, 34 mmol) was treated with triethylamine (4.74 mL, 34 mmol) and the mixture was left at room temperature for 18 hours under nitrogen. (2R)-[(benzyloxycarbonyl) amino] (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) ethanoic acid (11.05 g, 34 mmol) and 2-benzyloxyphenylisonitrile (7.52 g, 36 mmol ) Was added and the mixture was stirred for 3 days at room temperature under nitrogen. The mixture was concentrated under reduced pressure and then partitioned between ethyl acetate (750 mL) and water (500 mL). The aqueous phase is back extracted with ethyl acetate (250 mL) and the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride (250 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure, Crude product (29.6 g) was obtained. Which was purified on a ready forceps ® silica column (330g) eluting with cyclohexane of 10-50% ethyl acetate, to give the title compound 22.6g as a pair of diastereomers.

HPLC Rt = 4.13분 (구배 2); m/z[M+H]+ = 822.6HPLC R t = 4.13 min (gradient 2); m / z [M + H] + = 822.6

실시예Example 1 One

Figure 112006095459271-PCT00015
Figure 112006095459271-PCT00015

(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-(2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3- 디하이드로Dehydro -1H--1H- 인덴Inden -2-일)-6-[(1S)-1--2-yl) -6-[(1S) -1- 메틸프로필Methylpropyl ]-2,5-] -2,5- 디옥소Dioxo -1--One- 피페라지닐Piperazinyl }-N-} -N- 메틸methyl -2-(1--2- (1- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5-일)-5 days) 에탄아미드Ethaneamide

2-((3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-(2-히드록시페닐)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드(중간체 3)(0.5g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.23g)을 무수 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 3시간 동안 N2하에 실온에서 방치하였다. 테트라히드로푸란(2.2mL) 중 2.0M 메틸아민 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 카트리지(35g)에 적용시키고, 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올 구배로 용리하였다. 필요한 분획을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 SCX SPE 카트리지(5g)를 사용하여 더 정제하고, 메탄올로 세척하고, 메탄올을 농축하여, (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에탄아미드를 백색 고체로서 수득하였다.2-((3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo-1- Piperazinyl} -N- (2-hydroxyphenyl) -2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -acetamide (intermediate 3) (0.5 g) and 1,1'-carbo Nyldiimidazole (0.23 g) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 mL) and left for 3 hours at room temperature under N 2. A 2.0 M methylamine solution in tetrahydrofuran (2.2 mL) was added and the reaction mixture was 3 The reaction mixture was evaporated in vacuo The residue was applied to a silica cartridge (35 g) and eluted with a 10% methanol gradient in ethyl acetate from ethyl acetate The required fractions were evaporated in vacuo and the residue was evaporated. Further purification using an SCX SPE cartridge (5 g), washing with methanol, concentrating the methanol, gave (2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-indene- 2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo-1-piperazinyl} -N-meth The 2- (1-methyl -1H- indazol-5-yl) ethane amide as a white solid.

HPLC Rt = 2.9분 (구배 1); m/z[M+H]+ = 488HPLC R t = 2.9 min (gradient 1); m / z [M + H] + = 488

Figure 112006095459271-PCT00016
Figure 112006095459271-PCT00016

실시예Example 1  One

(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-(2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3- 디하이드로Dehydro -1H--1H- 인덴Inden -2-일)-6-[(1S)-1--2-yl) -6-[(1S) -1- 메틸프로필Methylpropyl ]-2,5-] -2,5- 디옥소Dioxo -1--One- 피페라지닐Piperazinyl }-N-} -N- 메틸methyl -2-(1--2- (1- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5-일)-5 days) 에탄아미드Ethaneamide

2-((3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-(2-히드록시페닐)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드(6.88g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(6.88g)을 질소하에 무수 디클로로메탄(300mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(66.3mL) 중 2.0M 메틸아민 용액을 10분에 걸쳐 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석하고, 01M HCl(400mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿에 의해 분리하고, 수성 추출물을 추가의 디클로로메탄(200mL)으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 레시뎁® 실리카 카트리지(339g)에 적용시키고, 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올 구배로 용리하였다. 필요한 분획을 진공에서 증발시키고, SCX SPE 카트리지(50g)를 메탄올로 컨디셔닝한 다음 화합물을 로딩하고 이를 메탄올로 용리하여 잔류물을 더 정제하였다. 관련 분획을 농축하였을 때, (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴 -2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에탄아미드가 백색 고체(4.1g, 32%)로 수득되었다.2-((3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo-1- Piperazinyl} -N- (2-hydroxyphenyl) -2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -acetamide (6.88 g) and 1,1'-carbonyldiimidazole ( 6.88 g) was dissolved in anhydrous dichloromethane (300 mL) under nitrogen and stirred for 4 hours at room temperature A 2.0 M methylamine solution in tetrahydrofuran (66.3 mL) was added over 10 minutes, then the reaction mixture was 30 Stir for minutes and then leave the reaction mixture for 18 hours The reaction mixture was diluted with dichloromethane (200 mL) and washed with 01M HCl (400 mL) The organic extract was separated by hydrophobic frit and an aqueous extract added Of dichloromethane (200 mL) The combined organic extracts were concentrated in vacuo and the residue was applied to a Recidip ® silica cartridge (339 g) and 10% methane in ethyl acetate from ethyl acetate Eluted with the gradient, the required fractions were evaporated in vacuo, the SCX SPE cartridge (50 g) was conditioned with methanol, then the compound was loaded and eluted with methanol to further purify the residue. 2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-dioxo -1-piperazinyl} -N-methyl-2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) ethanamide was obtained as a white solid (4.1 g, 32%).

HPLC Rt = 2.9분 (구배 1); m/z[M+H]+ = 488HPLC R t = 2.9 min (gradient 1); m / z [M + H] + = 488

실시예Example 2  2

Figure 112006095459271-PCT00017
Figure 112006095459271-PCT00017

(2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-(2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3- 디하이드로Dehydro -1H--1H- 인덴Inden -2-일)-6-[(1S)-1--2-yl) -6-[(1S) -1- 메틸프로필Methylpropyl ]-2,5-] -2,5- 디옥소Dioxo -1--One- 피페라지닐Piperazinyl }-N,N-디메틸-2-(1-} -N, N-dimethyl-2- (1- 메틸methyl -1H--1H- 인다졸Indazole -5-일)-5 days) 에탄아미드Ethaneamide

중간체 3 및 디메틸아민으로부터 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.The title compound was similarly prepared from intermediate 3 and dimethylamine.

HPLC Rt = 3.0분; m/z[M+H]+ = 502HPLC Rt = 3.0 min; m / z [M + H] + = 502

Figure 112006095459271-PCT00018
Figure 112006095459271-PCT00018

참고문헌:references:

1. V. Auwers; Lange; Chem. Ber.; 55; 1922; 1141, 1157.1. V. Auwers; Lange; Chem. Ber .; 55; 1922; 1141, 1157.

2. Halley, Frank; Sava, Xavier. Synthesis of 5-cyanoindazole and 1-methyl and 1-aryl-5-cyanoindazoles. Synthetic Communications (1997), 27(7), 1199-1207.2. Halley, Frank; Sava, Xavier. Synthesis of 5-cyanoindazole and 1-methyl and 1-aryl-5-cyanoindazoles. Synthetic Communications (1997), 27 (7), 1199-1207.

생물학적 활성Biological activity

본 발명의 실시예 1 및 2를 하기 기술하는 모든 에세이에서 시험하였다. 각 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 표 1은 또한 비교를 위해 2개의 화합물 X 및 Y도 포함한다. Examples 1 and 2 of the present invention were tested in all assays described below. The results for each compound are shown in Table 1 below. Table 1 also includes two compounds X and Y for comparison.

에세이 1 Essay 1

FLIPRFLIPR 을 사용한 사람 옥시토신-1 수용체에서의 길항제 친화성 측정Of Antagonist Affinity at Human Oxytocin-1 Receptor

세포 배양물Cell culture

재조합 사람 옥시토신-1(hOT) 수용체를 안정적으로 발현시키는 어드헤런트(Adherent) 차이니즈 햄스터 오바리(CHO) 세포를 10%의 열 불활성화된 소 태아 혈청(기브코/인비트로젠(Gibco/Invitrogen), cat. no. 01000-147), 2mM L-글루타민(기브코/인비트로젠, cat. no. 25030-024) 및 0.2mg/ml G418(기브코/인비트로젠, cat no. 10131-027)로 보충된 DMEM:F12 배지(시그마(Sigma), cat no D6421) 중의 배양액에서 유지시켰다. 세포를 37℃에서 95%:5% 대기:CO2하에서 단일층으로 성장시키고, TrypLE™ 익스프레스(TrypLE™ Express)(기브코/인비트로젠, cat no. 12604-013)를 사용하여 3-4일마다 계대배양하였다. Adherent Chinese hamster Ovari (CHO) cells stably expressing recombinant human oxytocin-1 (hOT) receptors were 10% heat inactivated fetal bovine serum (Gibco / Invitrogen). ), cat.no. 01000-147), 2 mM L-glutamine (Gibco / Invitrogen, cat.no. 25030-024) and 0.2 mg / ml G418 (Gibco / Invitrogen, cat no. 10131- 027) and maintained in culture in DMEM: F12 medium (Sigma, cat no D6421). Cells were grown in monolayer under 95%: 5% atmosphere: CO 2 at 37 ° C. and 3-4 using TrypLE ™ Express (Gibco / Invitrogen, cat no. 12604-013). Subculture was carried out every day.

FLIPRFLIPR ™을 사용한 [With ™ CaCa 22 ++ ]] ii 측정 Measure

CHO-hOT 세포를 상기 기술된 배양 배지 중에서 웰 당 10,000개의 세포 밀도로 검은색 벽이 있는 클리어-베이스(black walled clear-base) 384-웰 플레이트(Nunc)에 시딩하고, 밤새도록 유지시켰다(37℃에서 95%:5% 대기:C02). 배양 배지를 제거한 후, 세포를 프로벤산(0.7mg/ml), 세포질 칼슘 인디케이터, Fluo-4(4uM; 테플라브스(Teflabs), USA) 및 소광제 브릴리언트 블랙(Brilliant Black)(250uM; 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices), UK)을 포함하는 티로드(Tyrode) 배지(NaCl, 145mM; KCl, 2.5mM; HEPES, 10mM; 글루코스, 10mM; MgCl2, 1.2mM; CaCl2, 1.5mM)에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, FLIPR™(몰레큘라 디바이스, UK)에 배치하기 전에, 완충액을 단독으로 사용하거나, OT 길항제를 포함하는 완충액을 사용하여 세포를 추가의 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하여, 최대밑 농도의 옥시토신(EC80)을 첨가하기 전 및 후에 세포 형광(λex = 488nm, λEM = 540nm)을 모니터하였다. CHO-hOT cells were seeded in black walled clear-base 384-well plates (Nunc) at a density of 10,000 cells per well in the culture medium described above and maintained overnight (37). 95%: 5% atmosphere at C: 2 ). After removal of the culture medium, cells were replaced with provenic acid (0.7 mg / ml), cytosolic calcium indicator, Fluo-4 (4 uM; Telabs, USA) and quencher Brilliant Black (250 uM; Molecular 37 ° C. in Tyrode medium (NaCl, 145 mM; KCl, 2.5 mM; HEPES, 10 mM; glucose, 10 mM; MgCl 2 , 1.2 mM; CaCl 2 , 1.5 mM) including Molecular Devices, UK Incubate for 1 hour at. Subsequently, prior to placement in FLIPR ™ (Molecular Devices, UK), cells are incubated at 37 ° C. for an additional 30 minutes using buffer alone or using a buffer containing OT antagonist to achieve submaximal concentrations of oxytocin Cell fluorescence (λ ex = 488 nm, λ EM = 540 nm) was monitored before and after addition of (EC80).

데이타Data 분석 analysis

FLIPR을 사용한 작용 반응을 액티비티 베이스 버전(Activity Base Version) 5.0.10을 사용하여 분석하였다. Action responses using FLIPR were analyzed using Activity Base Version 5.0.10.

에세이 2 Essay 2

옥시토신 결합 에세이Oxytocin Binding Essay

시료sample

사람 재조합 옥시토신 수용체를 발현시키는 CHO 세포로부터 막을 준비하였다. 막 시료는 사용시까지 -70℃에서 분취량으로 냉동시켰다. Membranes were prepared from CHO cells expressing human recombinant oxytocin receptor. Membrane samples were frozen in aliquots at −70 ° C. until use.

결합 에세이 프로토콜Combined Essay Protocol

실시예 1 내지 6의 화합물 또는 비교 화합물의 중가된 농도 및 1uM의 표지되 지 않은 옥시토신의 존재(비특이적 결합) 또는 부재(총 결합)하에 -2.4 nM의 [3H]-옥시토신을 포함하는 200ul의 에세이 완충액(50mM 트리스, 10mM MgCl2, 및 0.1% 소 혈청 알부민, pH 7.5)에서 막(~50ug)을 인큐베이션하였다. 60분 동안 실온에서 인큐베이션을 실시하였다. 3ml의 빙냉 완충액으로 반응을 종결시키고, 0.3%의 폴리에틸렌이민에 미리 적셔놓은 와트맨(Whatman) GF/C 여과지를 통해 여과하였다. 필터를 브랜델(Brandel) 세포 수거기를 사용하여 4회에 걸쳐 3ml의 완충액으로 세척하였다. 필터를 3ml의 레디 세이프(Ready Safe) 섬광 유체(베크만(Beckman))에서 계수하였다. 200 ul assay comprising -2.4 nM [3H] -oxytocin in the presence (nonspecific binding) or absence (total binding) of 1 uM of unlabeled oxytocin or a weighted concentration of the compound of Comparative Examples 1-6 Membranes (˜50 ug) were incubated in buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , and 0.1% bovine serum albumin, pH 7.5). Incubate for 60 minutes at room temperature. The reaction was terminated with 3 ml of ice cold buffer and filtered through Whatman GF / C filter paper pre-soaked with 0.3% polyethyleneimine. The filter was washed four times with 3 ml of buffer using a Brandel cell harvester. Filters were counted in 3 ml Ready Safe scintillation fluid (Beckman).

특이적 결합은 총 결합의 대략 90%로 나타났다. Specific binding was approximately 90% of total binding.

데이타Data 분석 analysis

비선형 회귀 분석(그래프패드((GraphPad))를 사용하여 비교 결합 실험으로부터 IC50 값을 측정하고, 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)(1974) 방법을 사용하여 Ki로 전환하였다. 데이타는 평균값으로서 기록하였다. IC 50 values were measured from comparative binding experiments using nonlinear regression analysis (GraphPad) and converted to Ki using the Cheng and Prusoff (1974) methods. Recorded as average value.

에세이 3Essay 3

미세소체에서 고유 제거율의 시험관내 측정In vitro measurement of intrinsic removal rate in microbodies

인큐베이션에서 사용하기 위한 NADP 재생 완충액을 에세이하는 날 새로 제조하였다. 이는 1mL의 2% 중탄산나트륨 당 6 유니트의 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 7.8mg의 글루코스-6-포스페이트(모노-나트륨 염) 및 1.7mg NADP를 포함하였다. 미세소체(사람, 여성; 사이노몰거스 원숭이, 암컷; 개, 암컷; 래트, 암컷) 를 pH 7.4 포스페이트 완충액에서 준비하고, 이는 0.625mg 단백질/ml을 포함하였다. 달리 언급하지 않는 한, 이후의 모든 단계는 테칸 제네시스(Tecan Genesis) 150/8 RSP에 의해 실시하였다. 1.25mM의 화합물 원액을 아세토니트릴/물(1:1)에서 제조하였다. 25ul의 1.25mM 원액을 600ul의 아세토니트릴/물(1:1)에 가하여 50uM 용액을 제조하였다. 각각의 종에 대하여, 50uM 용액(10uL)을 마이크로플레이트(포베어(Porvair), 96 딥웰, 스퀘어)에서 미세소체(790uL)에 가하였다. 상기 화합물을 포함하는 400uL의 미세소체 용액을 마이크로플레이트(포베어, 96 딥웰, 스퀘어)로 이동시키고, 인큐베이션을 개시하기 전 5분 동안 37℃에서 예비 가온하였다. 100uL의 NADP 재생 시스템을 예비 가온된 미세소체에 가하여 모든 인큐베이션을 개시하였다. 혼합물을 테큰(Techne) 가열 블록에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 0, 3, 6, 12 및 30분 동안 인큐베이션한 후, 20uL의 분취량을 취하고, 내부 표준을 함유하는 100uL의 아세토니트릴에 가하였다. NADP regeneration buffer for use in incubation was freshly prepared on the day of assay. This included 6 units of glucose-6-phosphate dehydrogenase, 7.8 mg of glucose-6-phosphate (mono-sodium salt) and 1.7 mg NADP per 1 mL of 2% sodium bicarbonate. Microbodies (human, female; cynomolgus monkey, female; dog, female; rat, female) were prepared in pH 7.4 phosphate buffer, which contained 0.625 mg protein / ml. Unless otherwise noted, all subsequent steps were performed by Tecan Genesis 150/8 RSP. 1.25 mM compound stock was prepared in acetonitrile / water (1: 1). 25ul of 1.25mM stock solution was added to 600ul of acetonitrile / water (1: 1) to prepare a 50uM solution. For each species, 50 uM solution (10 uL) was added to microbodies (790 uL) in microplates (Porvair, 96 deepwell, square). 400 uL of microsomal solution containing the compound was transferred to a microplate (Forbear, 96 deepwell, square) and pre-warmed at 37 ° C. for 5 minutes before incubation was initiated. All incubations were initiated by adding 100 uL NADP regeneration system to the pre-warmed microsomes. The mixture was incubated at 37 ° C. in a Techne heating block. After incubation for 0, 3, 6, 12 and 30 minutes, an aliquot of 20 uL was taken and added to 100 uL of acetonitrile containing internal standards.

대사율을 측정하기 위하여, 화합물 농도 0.5uM 및 단백질 농도 0.5mg/mL에서 인큐베이션을 실시하였다. 인큐베이션시 용매의 농도는 0.5%였다. In order to measure the metabolic rate, incubation was performed at a compound concentration of 0.5 uM and a protein concentration of 0.5 mg / mL. The concentration of the solvent at incubation was 0.5%.

시험 화합물의 농도는 LC/MS/MS에 의해 측정하였다; 결과는 분석물:내부 표준 피크 면적 비로서 기록하였다.The concentration of test compound was determined by LC / MS / MS; Results are reported as analyte: internal standard peak area ratio.

소실률은 엑셀을 사용하여 단일 지수 붕괴를 농도-시간 곡선에 피팅하여 산출하고, 고유 제거율은 하기 식을 사용하여 산출하였다: The loss rate was calculated by fitting a single exponential decay to the concentration-time curve using Excel, and the eigen removal rate was calculated using the following equation:

Figure 112006095459271-PCT00019
Figure 112006095459271-PCT00019

결과result

본 발명의 실시예 1 및 2, 및 2개의 비교 화합물 (비교 화합물 X = (2R)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-2-(1H-인다졸-5-일)-N,N-디메틸에탄아미드 (WO 03/053443의 실시예 172) 및 비교 화합물 Y = (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-이소부틸-2,5-디옥소피페라진-1-일]-N,N-디메틸에탄아미드 (WO 03/053443의 실시예 8)를 상기 에세이에서 시험하였으나, 비교 화합물 X는 에세이 1 및 2에서는 시험하지 않았다. Examples 1 and 2 of the present invention and two comparative compounds (comparative compound X = (2R) -2-[(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)) -6-isobutyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -2- (1H-indazol-5-yl) -N, N-dimethylethanamide (Example 172 of WO 03/053443) And comparative compound Y = (2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-[(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)- 6-isobutyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N, N-dimethylethaneamide (Example 8 of WO 03/053443) was tested in the above assays, however, Comparative Compound X was tested in Essay 1 and It did not test in 2.

그러나, 비교 화합물 Y를 에세이 1 및 2에서 시험하였으며, 본 발명의 화합물 1 및 2가 나타낸 것과 유사한 효능을 나타내었고, 실제로 이들 화합물 각각은 8.5 내지 8.7의 fpKi(에세이 1) 및 9.9 내지 10.4의 pKi(에세이 2)를 나타냈다. However, Comparative Compound Y was tested in Essays 1 and 2, and showed similar efficacy to that of Compounds 1 and 2 of the present invention, in fact each of these compounds had an fpKi (Essay 1) of 8.5 to 8.7 and a pKi of 9.9 to 10.4. (Essay 2).

그러나, 비교 화합물 X 및 Y와 비교하였을 때, 본 발명의 화합물은 시험관내 미세소체에서의 고유 제거율(에세이 3)이 놀랄 만큼 개선된 것으로 나타났다. However, when compared to Comparative Compounds X and Y, the compounds of the present invention were found to have a surprisingly improved intrinsic removal rate (Essay 3) in the in vitro microsomes.

에세이 3Essay 3 미세소체 Cl (ml/분/g)Microsomal Cl (ml / min / g) 래트Rat 개dog 사이노몰거스 원숭이Cynomolgus monkey 사람Person 비교 화합물 XComparative Compound X ++++ ++++++ ++++++++++ ++++++++++ 비교 화합물 YComparative Compound Y ++ ++ ++++++++ ++++++ 실시예 1Example 1 ++ ++ ++++ ++ 실시예 2Example 2 ++ ++ ++++ ++

표 1에 대한 기호 풀이Solve Symbols for Table 1

+는 1-8ml/분/mg에 상응한다. + Corresponds to 1-8 ml / min / mg.

++는 9-15ml/분/mg에 상응한다.++ corresponds to 9-15 ml / min / mg.

+++는 16-20ml/분/mg에 상응한다.+++ corresponds to 16-20 ml / min / mg.

++++는 21-30ml/분/mg에 상응한다.++++ corresponds to 21-30 ml / min / mg.

+++++는 > 31ml/분/mg에 상응한다.+++++ corresponds to> 31 ml / min / mg.

Claims (13)

하기 화학식 (IA)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티(entity).At least one chemical entity selected from compounds of formula (IA) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. <화학식 IA><Formula IA>
Figure 112006095459271-PCT00020
Figure 112006095459271-PCT00020
 (상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 1-메틸-인다졸-5-일이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이다.)Wherein R 1 is 2-indanyl, R 2 is 1-methylpropyl, R 3 is 1-methyl-indazol-5-yl, R 4 is methyl and R 5 is hydrogen or methyl .) 하기 화학식 (IA)의 화합물의 염 및 용매화물로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.At least one chemical entity selected from salts and solvates of compounds of formula (IA) <화학식 IA><Formula IA>
Figure 112006095459271-PCT00021
Figure 112006095459271-PCT00021
 (상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 1-메틸-인다 졸-5-일이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이다.)Wherein R 1 is 2-indanyl, R 2 is 1-methylpropyl, R 3 is 1-methyl-indazol-5-yl, R 4 is methyl and R 5 is hydrogen or methyl .) 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.At least one chemical entity selected from compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. <화학식 I><Formula I>
Figure 112006095459271-PCT00022
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 (상기 식에서, R1은 2-인다닐이고, R2는 1-메틸프로필이고, R3은 1-메틸-인다졸-5-일이고, R4는 메틸이고, R5는 수소이다.)(Wherein R 1 is 2-indanyl, R 2 is 1-methylpropyl, R 3 is 1-methyl-indazol-5-yl, R 4 is methyl and R 5 is hydrogen.) 제1항 또는 제3항에 있어서, R2가 (1S)-1-메틸프로필인 1종 이상의 화학적 엔티티.The at least one chemical entity of claim 1 or 3, wherein R 2 is (1S) -1-methylpropyl. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1, 3 and 4, (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에탄아미드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.(2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-di At least one chemical entity selected from oxo-1-piperazinyl} -N-methyl-2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) ethanamide and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 제1항 또는 제4항에 있어서, The method according to claim 1 or 4, (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N-메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에탄아미드; (2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-di Oxo-1-piperazinyl} -N-methyl-2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) ethanamide; (2R)-2-{(3R,6R)-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-2,5-디옥소-1-피페라지닐}-N,N-디메틸-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에탄아미드; 및(2R) -2-{(3R, 6R) -3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -6-[(1S) -1-methylpropyl] -2,5-di Oxo-1-piperazinyl} -N, N-dimethyl-2- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) ethanamide; And 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화학적 엔티티.At least one chemical entity selected from pharmaceutically acceptable derivatives thereof. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학적 엔티티를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising one or more chemical entities of any one of claims 1 and 3 to 6 together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 1종 이상의 화학적 엔티티.7. The one or more chemical entities according to claim 1, for use in therapy. 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 작용을 길항시키기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학적 엔티티의 용도. Use of at least one chemical entity of any one of claims 1 and 3 to 6 for the manufacture of a medicament for antagonizing the action of oxytocin on an oxytocin receptor. 조기 분만, 월경곤란증, 자궁내막증 및 양성 전립선 비대증로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 용태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학적 엔티티의 용도. One or more chemical entities of any one of claims 1 and 3 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of one or more diseases or conditions selected from early delivery, dysmenorrhea, endometriosis and benign prostatic hyperplasia. Use of 유효량의 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화학적 엔티티를 그를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질환 또는 용태를 치료 또는 예방하는 방법.Treating or preventing a disease or condition mediated through the action of oxytocin, comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of one or more chemical entities of any one of claims 1 and 3 to 6. How to. 제11항에 있어서, 질환 또는 용태가 조기 분만, 월경곤란증, 자궁내막증 및 양성 전립선 비대증로부터 선택되는 방법.The method of claim 11, wherein the disease or condition is selected from early delivery, dysmenorrhea, endometriosis and benign prostatic hyperplasia. (a) 카르복실산 또는 그의 활성화된 유도체 및 아민으로부터 아미드를 제조하기 위한 표준 조건하에서 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 활성화된 유도체를 아민 HNR4R5 (여기에서, R4 및 R5는 제1항 또는 제3항에 정의된 의미를 갖는다)와 반응시키거나;(a) HNR a carboxylic acid or its derivative to an activated amide and an amine under standard conditions for preparing the compound of formula (II), or its activated derivatives, amine 4 R 5 Or wherein R 4 and R 5 have the meanings defined in claim 1 or 3; <화학식 II><Formula II>
Figure 112006095459271-PCT00023
Figure 112006095459271-PCT00023
 (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항 또는 제3항에 정의된 의미를 갖고, R3에 서의 키랄성은 R 또는 S, 또는 이들의 혼합물이다.)(Wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meanings defined in claims 1 or 3 and the chirality in R 3 is R or S, or a mixture thereof.) (b) 적절한 용매 중에서 하기 화학식 (III)의 화합물을 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 그에 따라 형성된 산물을 아민 HNR4R5 (여기에서, R4 및 R5는 제1항 또는 제3항에 정의된 의미를 갖는다)와 반응시키는 것을 포함하는, (b) reacting a compound of formula (III) with 1,1'-carbonyldiimidazole or 1,1'-thiocarbonyldiimidazole in a suitable solvent, and then subjecting the resulting product to amine HNR 4 R 5 ( Wherein R 4 and R 5 have the meanings as defined in claim 1 or 3). <화학식 III><Formula III>
Figure 112006095459271-PCT00024
Figure 112006095459271-PCT00024
 (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항 또는 제3항에 정의된 의미를 갖고, R6은 2-하이드록시페닐이다.)(Wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meanings defined in claim 1 or 3 and R 6 is 2-hydroxyphenyl.) 제1항 또는 제3항의 화학식 (I) 또는 화학식 (IA)의 화합물의 제조 방법.A process for preparing a compound of formula (I) or formula (IA) of claim 1.
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