KR20070031895A - Thioether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents - Google Patents

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KR20070031895A
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Abstract

본 발명의 목적은, 화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법 뿐 아니라 암과 같은 질병의 예방 또는 제어에 있어서 상기 화합물의 용도이다.The object of the present invention is to provide a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, enantiomeric forms, diastereomers and racemates, the preparation of said compounds, the medicaments containing them and methods for their preparation, as well as cancers Use of the compound in the prevention or control of a disease.

[화학식 I][Formula I]

Figure 112006079233981-PCT00059
Figure 112006079233981-PCT00059

Description

티오에테르 유도체, 이의 제조 방법 및 약학 제제로서의 용도 {THIOETHER DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}Thioether derivatives, methods for their preparation and use as pharmaceutical preparations {THIOETHER DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}

본 발명은 신규한 티오에테르 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 뿐만 아니라, 이들 화합물의 약학 활성 제제로서의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel thioether derivatives, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation, as well as their use as pharmaceutically active agents.

단백질 타이로신 키나아제 (PTK) 는 세포 성장 및 분화의 조절에 관계된 각종 단백질 내 타이로실 잔기의 인산화를 촉매한다 (Wilks 등, Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A.C., 및 Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394 ~ 401). 이러한 PTK 를 수용체 타이로신 키나아제 (예를 들어, EGFR/HER-1, c-erB2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) 및 비(非)수용체 타이로신 키나아제 (예를 들어, src, lck) 로 세분할 수 있다. 다수의 종양유전자가 세포 변형을 일으킬 수 있는 변형 타이로신 키나아제 단백질을 인코딩하는 것으로 알려져 있다 (Yarden, Y., 및 Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443 ~ 478; Larsen 등, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 제 13 장). 또한, 정상 원종양유전자 타이로신 키나아제의 과잉 발현은 증식 장애를 일으킬 수 있다.Protein tyrosine kinases (PTKs) catalyze the phosphorylation of tyrosyl residues in various proteins involved in the regulation of cell growth and differentiation (Wilks et al., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, AC, and Shaw, AS , Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401). These PTKs are expressed in receptor tyrosine kinases (eg EGFR / HER-1, c-erB2 / HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) and non-receptor tyrosine kinases (eg src, lck). Can be broken down into Many oncogenes are known to encode modified tyrosine kinase proteins that can cause cellular transformation (Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, chapter 13). In addition, overexpression of normal prototypical tyrosine kinases can lead to proliferative disorders.

HER-2 및 EGFR (HER-1) 등 HER-패밀리의 수용체 타이로신 키나아제가 유방 암, 위장관 계통의 암 (결장암, 직장암 또는 위암), 백혈병 및 난소암, 기관지암 및 췌장암 등의 일반적인 인간 암에서 자주 비정상적으로 발현되는 것으로 것으로 알려져 있다. 높은 수준의 이들 수용체는 좋지 않은 예후 및 치료에 대한 반응성 저하와 상호 연관되어 있다 (Wright, C, 등, Br. J. Cancer 65 (1992) 118 ~ 121).HER-family receptor tyrosine kinases, such as HER-2 and EGFR (HER-1), are frequently found in common human cancers such as breast cancer, cancers of the gastrointestinal tract (colon cancer, rectal cancer, or gastric cancer), leukemia and ovarian cancer, bronchial cancer, and pancreatic cancer It is known to be abnormally expressed. High levels of these receptors are correlated with poor prognosis and poor responsiveness to treatment (Wright, C, et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121).

따라서, 수용체 타이로신 키나아제의 저해제는 포유류 암세포의 생장의 선별적 저해제로서 유용하다. 따라서, 단일클론 항체 뿐 아니라 몇 가지 소분자 화합물이 각종 암 치료용으로 임상 시험 중이다 (Baselga, J., 및 Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6 ~ 16; Ranson, M., 및 Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17 ~ 24).Thus, inhibitors of receptor tyrosine kinases are useful as selective inhibitors of the growth of mammalian cancer cells. Thus, several small molecule compounds, as well as monoclonal antibodies, are in clinical trials for the treatment of various cancers (Baselga, J., and Hammond, LA, Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., And Sliwkowski, MX, Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24).

일부 치환된 옥사졸이 당업계에 공지되어 있다. WO 98/03505, EP 1 270 571, WO 01/77107, WO 03/031442 및 WO 03/059907 은 타이로신 키나아제 저해제로서 관련된 헤테로시클릭 화합물을 개시하고 있다.Some substituted oxazoles are known in the art. WO 98/03505, EP 1 270 571, WO 01/77107, WO 03/031442 and WO 03/059907 disclose heterocyclic compounds related as tyrosine kinase inhibitors.

그러나, 언급하자면, 강화된 활성, 감소된 독성, 증가된 가용성 및 개선된 약동학적 프로파일 등의 개선된 치료적 특성을 갖는 신규한 화합물에 대한 요구는 여전하다.However, there is still a need for new compounds with improved therapeutic properties, such as enhanced activity, reduced toxicity, increased solubility and improved pharmacokinetic profile.

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 모든 염에 관한 것이다:The present invention relates to compounds of formula (I) and all pharmaceutically acceptable salts thereof:

[화학식 I][Formula I]

Figure 112006079233981-PCT00001
Figure 112006079233981-PCT00001

[식 중,[In the meal,

R1 은 할로겐화 알콕시; 할로겐화 알킬술파닐; 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R 1 is alkoxy halide; Halogenated alkylsulfanyl; Halogenated alkyl; Or halogen;

R2 는 수소 또는 할로겐이고; R 2 is hydrogen or halogen;

R3 은 수소 또는 알킬이고,R 3 is hydrogen or alkyl,

W 는 -S-; -S(O)- 또는 -S(O)2- 임].W is -S-; -S (O)-or -S (O) 2- .

본 발명의 화합물은 HER-신호전달 경로의 저해제로서의 활성을 보이므로, 따라서 항증식 활성을 갖는다. 본 발명의 목적은, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법 뿐 아니라 질병, 특히 상기한 질병 및 장애, 예컨대 일반적인 인간 암 (예를 들어, 유방암, 위장관 계통의 암 (결장암, 직장암 또는 위암), 백혈병 및 난소암, 기관지암 및 췌장암) 의 예방 또는 제어에 있어서, 또는 대응 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도이다.Compounds of the invention show activity as inhibitors of the HER-signaling pathway and therefore have antiproliferative activity. The object of the present invention is to provide compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, enantiomeric forms, diastereomers and racemates, the preparation of said compounds, the medicaments containing them and methods for their preparation, as well as diseases, in particular In the prevention or control of the above mentioned diseases and disorders, such as common human cancers (eg, breast cancer, cancers of the gastrointestinal tract (colon cancer, rectal cancer or gastric cancer), leukemia and ovarian cancer, bronchial cancer and pancreatic cancer), or of a corresponding medicament It is the use of the said compound in manufacture.

본원에서 사용되는 용어 "알킬" 은, 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 있다.As used herein, the term "alkyl" is a saturated, straight or branched chain hydrocarbon containing 1 to 4, preferably 1 or 2 carbon atoms. Examples are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐화 알킬" 은, 하나 또는 다수의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소로 치환된, 본원에서 상기 정의된 알킬기를 의미한다. 예로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등이 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.As used herein, the term “halogenated alkyl” means an alkyl group as defined above herein, substituted with one or a plurality of halogen atoms, preferably fluorine or chlorine, in particular fluorine. Examples are trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl and the like, preferably trifluoromethyl.

본원에서 사용되는 용어 "불소화 알킬" 은 하나 또는 다수의 불소 원자로 치환된, 본원에서 상기 정의된 알킬기를 의미한다. 예로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등이 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.As used herein, the term “fluorinated alkyl” means an alkyl group as defined above herein, substituted with one or multiple fluorine atoms. Examples are trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl and the like, preferably trifluoromethyl.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐화 알콕시" 는 산소 원자를 통해 결합된, 상기 정의된 할로겐화 알킬기를 의미한다. 예로는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등이 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시이다.As used herein, the term "halogenated alkoxy" means a halogenated alkyl group as defined above, bonded via an oxygen atom. Examples are difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy and the like, preferably trifluoromethoxy.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐화 알킬술파닐" 은 황 원자를 통해 결합된, 상기 정의된 할로겐화 알킬기를 의미한다. 예로는 디플루오로메틸술파닐, 트리플루오로메틸술파닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술파닐, 퍼플루오로에틸술파닐 등이 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸술파닐이다.The term "halogenated alkylsulfanyl" as used herein, means a halogenated alkyl group as defined above, bonded via a sulfur atom. Examples are difluoromethylsulfanyl, trifluoromethylsulfanyl, 2,2,2-trifluoroethylsulfanyl, perfluoroethylsulfanyl and the like, preferably trifluoromethylsulfanyl.

화학식 I 의 R1 의 바람직한 치환체는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술파닐, 염소 및 트리플루오로메틸이다.Preferred substituents of R 1 of formula (I) are trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, chlorine and trifluoromethyl.

바람직한 구현예에서, R1 에서 사용되는 용어 "할로겐" 은 불소 또는 염소, 바람직하게는 염소를 나타내고, R2 에서 사용되는 용어 "할로겐" 은 불소 또는 염소, 바람직하게는 불소를 나타낸다.In a preferred embodiment, the term "halogen" as used in R 1 represents fluorine or chlorine, preferably chlorine and the term "halogen" as used in R 2 represents fluorine or chlorine, preferably fluorine.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

본원에서, HER-2 및 EGFR (HER-1) 등 HER-패밀리의 수용체 타이로신 키나아제를 언급할 때, 약자 "HER" 은 인간 표피 수용체 (human epidermal receptor) 를 나타내고, 약자 "EGFR" 은 표피 성장 인자 수용체 (human growth factor receptor) 를 나타낸다.As used herein, when referring to HER-family receptor tyrosine kinases such as HER-2 and EGFR (HER-1), the abbreviation "HER" refers to the human epidermal receptor, and the abbreviation "EGFR" refers to epidermal growth factor. Receptor (human growth factor receptor).

본원에서 질량 분석법 (MS) 과 관련하여, "ESI+" 란 용어는 양이온성 전기분무 이온화 (positive electrospray ionization) 모드를 의미하고, "API+" 란 용어는 양이온성 대기압 화학적 이온화 (positive atmospheric pressure chemical ionization) 모드를 의미한다.In the context of mass spectrometry (MS) herein, the term "ESI +" refers to positive cationic electrospray ionization mode, and the term "API +" refers to cationic atmospheric pressure chemical ionization. Means mode.

본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염" 이란 용어는 화학식 I 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 적절한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 산으로부터 생성되는 통상의 산-부가염을 의미한다. 산-부가염의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등의 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산으로부터 유래된 것들이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 개선시키기 위한, 약제사에게 공지된 기술이다. 예를 들어, [Bastin, R. J., 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427 ~ 435] 참조.The compounds according to the invention may exist in the form of their pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to conventional acid-addition salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds of Formula I and are produced from suitable non-toxic organic or inorganic acids or organic or inorganic acids. Examples of acid-addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid, and p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like. Included are those derived from organic acids of. Chemical modification of pharmaceutical compounds (ie, drugs) into salts is a technique known to pharmacists to improve the physical and chemical stability, hygroscopicity, flowability and solubility of the compounds. See, eg, Basin, R. J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.

바람직하게는, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산 및 염산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다.Preferably, it is a pharmaceutically acceptable salt formed of p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, methanesulfonic acid and hydrochloric acid.

또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 R2 는 바람직하게는 수소 또는 불소이다.In another preferred embodiment, R 2 in formula I is preferably hydrogen or fluorine.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

바람직한 구현예는 R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Preferred embodiments are compounds of formula I, wherein R 3 is hydrogen.

또다른 바람직한 구현예는 R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐인 화학식 I 의 화합물이다.Preferred embodiments include R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; 및 R2 가 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Preferred embodiments include R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; And R 2 is hydrogen.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Preferred embodiments include R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R2 가 수소이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 2 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:Such compounds are for example:

1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1, 2,3] triazole;

1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -ethyl] -1H- [1 , 2,3] triazole;

1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸; 및1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; And

1-[2-(4-{2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2- [2- (4-Difluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1 , 2,3] triazole.

본 발명의 바람직한 구현예는 하기 화합물이다:Preferred embodiments of the invention are the following compounds:

1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1 , 2,3] triazole.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R2 가 수소이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 2 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is a compound of Formula I, wherein R 1 is alkoxy halide.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment R 1 is alkoxy halide; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment R 1 is alkoxy halide; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시이고; R2 가 수소이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment R 1 is alkoxy halide; R 2 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시이고; R2 가 수소이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment R 1 is alkoxy halide; R 2 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:Such compounds are for example:

1-[2-(2-메틸-4-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (2-Methyl-4- {2-[(E) -2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfanyl) -Ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole;

1-[2-(2-메틸-4-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸; 및1- [2- (2-methyl-4- {2-[(E) -2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -Ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole; And

1-[2-(2-메틸-4-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (2-methyl-4- {2-[(E) -2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -Ethyl] -1H- [1,2,3] triazole.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬술파닐인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is a compound of Formula (I) wherein R 1 is halogenated alkylsulfanyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

여전히 또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Yet another preferred embodiment is wherein R 1 is halogenated alkylsulfanyl; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

여전히 또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Yet another preferred embodiment is wherein R 1 is halogenated alkylsulfanyl; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

본 발명의 여전히 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; 및 R2 가 수소 또는 불소인 화학식 I 의 화합물이다.Still preferred embodiments of the invention include those wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; And R 2 is hydrogen or fluorine.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

본 발명의 여전히 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Still preferred embodiments of the invention include those wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

본 발명의 여전히 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Still preferred embodiments of the invention include those wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is a compound of Formula (I) wherein R 1 is halogenated alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is R 1 is halogenated alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R2 가 수소이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is R 1 is halogenated alkyl; R 2 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:Such compounds are for example:

1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1, 2,3] triazole.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R2 가 불소이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is R 1 is halogenated alkyl; R 2 is fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:Such compounds are for example:

1-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2- [2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl]- 1H- [1,2,3] triazole.

본 발명의 바람직한 구현예는 하기 화합물이다:Preferred embodiments of the invention are the following compounds:

1-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2- [2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole.

본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 하기 화합물이다:Another preferred embodiment of the invention is the following compound:

1-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2- [2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is R 1 is halogenated alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R2 가 수소이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is R 1 is halogenated alkyl; R 2 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R2 가 불소이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is R 1 is halogenated alkyl; R 2 is fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:Such compounds are for example:

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole;

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸; 및1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; And

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfonyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is a compound of Formula I, wherein R 1 is halogen.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is that R 1 is halogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐이고; R2 가 수소이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is that R 1 is halogen; R 2 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:Such compounds are for example:

1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3 ] Triazole.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐이고; R2 가 불소이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is that R 1 is halogen; R 2 is fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is hydrogen.

그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:Such compounds are for example:

1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [ 1,2,3] triazole;

1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸 및1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole and

1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is that R 1 is halogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐이고; R2 가 수소이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is that R 1 is halogen; R 2 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

또다른 바람직한 구현예는 R1 이 할로겐이고; R2 가 불소이고; R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.Another preferred embodiment is that R 1 is halogen; R 2 is fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein R 3 is alkyl.

그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:Such compounds are for example:

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl-phenylmethane Panyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole;

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸; 및1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl-phenylmethane Finyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; And

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl-phenylmethane Ponyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole.

상기 바람직한 구현예의 더욱 구체적 구현예에서, W 는 -S- 이다. 상기 바람직한 구현예의 또다른 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)- 이다. 상기 바람직한 구현예의 추가적 구체적 구현예에서, W 는 -S(O)2- 이다.In a more specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S-. In another specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O)-. In a further specific embodiment of the above preferred embodiment, W is -S (O) 2- .

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 W 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound of formula I, wherein W is -S-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R3 이 수소이고; W 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is that R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R3 이 알킬이고; W 는 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is that R 3 is alkyl; W is a compound of Formula I wherein -S-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; W 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 수소이고; W 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 알킬이고; W 는 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 3 is alkyl; W is a compound of Formula I wherein -S-.

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소이고; W 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S-.

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 은 수소이고; W 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S-.

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 특히 불소화 알킬이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 수소이고; W 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; In particular fluorinated alkyl; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S-.

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 알킬이고; W 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is that R 1 is halogenated alkyl; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 W 는 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound of formula I, wherein W is -S (O)-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R3 이 수소이고; W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is that R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O)-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R3 이 알킬이고; W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is that R 3 is alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O)-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; 및 W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; And W is -S (O)-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 수소이고; W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O)-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 알킬이고; W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 3 is alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O)-.

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소이고; W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O)-.

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 수소이고; W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula I wherein W is -S (O)-.

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 특히 불소화 알킬이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 수소이고; W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; In particular fluorinated alkyl; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O)-.

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 알킬이고; W 가 -S(O)- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is that R 1 is halogenated alkyl; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O)-.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound of formula I, wherein W is —S (O) 2 —.

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R3 이 수소이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is that R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R3 이 알킬이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is that R 3 is alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 수소이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R3 이 알킬이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment according to the invention is a compound wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 3 is alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 수소이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬; 특히 불소화 알킬이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 수소이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is a compound wherein R 1 is halogenated alkyl; In particular fluorinated alkyl; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is hydrogen; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명의 또 하나의 구현예는 R1 이 할로겐화 알킬이고; R2 가 수소 또는 불소이고; R3 이 알킬이고; W 가 -S(O)2- 인 화학식 I 의 화합물이다.Another embodiment of the invention is that R 1 is halogenated alkyl; R 2 is hydrogen or fluorine; R 3 is alkyl; Is a compound of Formula (I) wherein W is -S (O) 2- .

본 발명의 여전히 또다른 구현예는 하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이다:Yet another embodiment of the present invention is a process for preparing a compound of formula I comprising the following steps:

(a) 하기 화학식 V 의 화합물을 하기 화학식 IV 의 화합물과 반응시켜, 화학식 I 의 각각의 화합물을 제공하는 단계:(a) reacting a compound of formula V with a compound of formula IV to provide each compound of formula I:

[화학식 V][Formula V]

Figure 112006079233981-PCT00002
Figure 112006079233981-PCT00002

[식 중, R3 및 W 는 상기 화학식 I 에 대하여 제공된 의미를 가짐],[Wherein R 3 and W have the meaning given for the above formula (I)],

[화학식 IV][Formula IV]

Figure 112006079233981-PCT00003
Figure 112006079233981-PCT00003

[식 중, R1 및 R2 는 상기 제공된 의미를 가짐];Wherein R 1 and R 2 have the meanings provided above;

(b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계, 및(b) isolating the compound of formula I from the reaction mixture, and

(c) 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.(c) if desired, converting to a pharmaceutically acceptable salt.

화학식 I 의 유도체 (여기서, W 는 -S-; -S(O)- 또는 -S(O)2- 임), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 당업자에 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러한 방법을 화학식 I 의 티오에테르 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용할 경우, 이는 본 발명의 추가적 특징으로서 제공되는데, 이는 하기 반응식 1 의 대표적 예에 의해 명시되고, 여기서 R1, R2 및 W 에 대하여 다른 언급이 없는 한 본원에서 상기된 의미를 갖는다. 필요한 출발 물질은 유기 화학 분야의 통상적 방법에 의해 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 후속되는 실시예에 기술된다. 대안적으로는, 필요한 출발 물질이, 명시된 것과 유사한 과정에 의해 수득가능한데, 이는 유기 화학자의 통상적 기술 범위 내이다.Derivatives of formula I, wherein W is -S-; -S (O)-or -S (O) 2- , or pharmaceutically acceptable salts thereof, are applicable to the preparation of chemically related compounds It may be prepared by any method known to those skilled in the art. When such methods are used in the preparation of thioether derivatives of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, they are provided as further features of the present invention, which are specified by representative examples of Scheme 1 below, wherein R 1 , R 2 and W Unless otherwise stated, it has the meanings set forth herein. Necessary starting materials can be obtained by conventional methods in the field of organic chemistry. The preparation of such starting materials is described in the examples that follow. Alternatively, the required starting materials can be obtained by a process similar to that specified, which is within the ordinary skill of the organic chemist.

[반응식 1]Scheme 1

Figure 112006079233981-PCT00004
Figure 112006079233981-PCT00004

화학식 I 의 화합물의 합성을 위한 바람직한 방법이 반응식 1 에 기술되는데, 이는 화학식 Ia 의 대응 벤즈알데히드로부터 출발하며, 여기서, R1 및 R2 는 화학식 I 에 대하여 상기 제공된 의미를 갖는다. 반응 순서의 제 1 단계는 말론산과의 Knoevenagel 축합 및 수반되는 디카르복실화이고, 화학식 II 의 아크릴산을 제공한다. 반응은 전형적으로 피리딘, N-메틸피롤리딘 (NMP), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 이의 혼합물과 같은 용매 내에서 140 ℃ 이하의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 피페리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필아민이다.Preferred methods for the synthesis of compounds of formula (I) are described in Scheme 1, starting from the corresponding benzaldehyde of formula (Ia), wherein R 1 and R 2 have the meanings provided above for formula (I). The first step of the reaction sequence is Knoevenagel condensation with malonic acid and the accompanying decarboxylation, giving acrylic acid of formula II. The reaction is typically carried out at temperatures up to 140 ° C. in solvents such as pyridine, N-methylpyrrolidine (NMP), acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF) and mixtures thereof. Bases typically used are piperidine, triethylamine and diisopropylamine.

수득된 화학식 II 의 아크릴산은, 당업자에게 공지된 표준 방법, 예를 들어, -30 ℃ 내지 40 ℃ 로 가변적인 온도에서 화학식 II 의 디카르복실기를, 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 옥살릴 클로라이드로 활성화시킴으로써 화학식 III 의 이의 대응 아미드로 전환된다. 암모니아를 첨가하면 상기 화학식 III 의 아미드가 수득된다.The acrylic acid of formula (II) obtained is a standard method known to those skilled in the art, for example, the dicarboxyl group of formula (II) at temperatures varying from -30 ° C to 40 ° C, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, N, N Conversion to its corresponding amide of formula III by activation with oxalyl chloride in a solvent such as -dimethylformamide and mixtures thereof. The addition of ammonia gives the amide of formula III above.

화학식 IV 의 클로라이드는, 통상의 공지된 방법 또는 이의 변형에 의해 합성될 수 있다. 화학식 III 의 아미드 및 1,3-디클로로아세톤이 축합/탈수 순서에 적용되어 화학식 IV 의 화합물이 수득된다. 이러한 유형의 반응을 위한 전형적 용매는 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 아세톤 및 클로로포름이다. 원하는 경우, 반응이 용매 부재의 조건 하에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 에서 가변적일 수 있다.The chloride of formula IV can be synthesized by conventional known methods or by modifications thereof. Amides of formula III and 1,3-dichloroacetone are applied in the condensation / dehydration sequence to afford compounds of formula IV. Typical solvents for this type of reaction are toluene, xylene, benzene, acetone and chloroform. If desired, the reaction can be carried out under conditions without solvent. The reaction temperature can vary from 50 ° C to 150 ° C.

화학식 I 의 유도체 (여기서, W 는 -S-; -S(O)- 또는 -S(O)2- 임) 는, 당업자에게 공지된 반응, 예를 들어, 반응식 1 에 따른 화학식 V 의 화합물 (여기서, R3 은 화학식 I 에 대하여 상기 주어진 의미를 가짐) 과 화학식 IV 의 화합물의 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 전형적으로 알킬화는, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 용매 내에서 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨의 존재 하에서 수행된다. 상기 반응의 전형적 염기는 나트륨 메틸레이트, 수소화 나트륨 또는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 로 가변적일 수 있다.Derivatives of formula I, wherein W is -S-; -S (O)-or -S (O) 2- , are known to those skilled in the art, for example compounds of formula V according to Scheme 1 Wherein R 3 has the meaning given above for formula I) and can be obtained by alkylation of a compound of formula IV. Typically alkylation is carried out in the presence of potassium iodide or sodium iodide in solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), methanol, ethanol and isopropanol. Typical bases of the reaction are sodium methylate, sodium hydride or lithium diisopropyl amide. The reaction temperature can vary from 50 ° C to 150 ° C.

화학식 V 의 페놀계 중간체는 하기 단계에 의해 제조될 수 있다:Phenolic intermediates of formula V can be prepared by the following steps:

a) 화학식 VI 의 화합물 및 화학식 VII 의 화합물을 반응시켜, 대응되는 티오에테르를 수득하는 단계:a) reacting a compound of formula VI and a compound of formula VII to obtain the corresponding thioether:

[화학식 VI] [Formula VI]

Figure 112006079233981-PCT00005
Figure 112006079233981-PCT00005

[화학식 VII][Formula VII]

Figure 112006079233981-PCT00006
Figure 112006079233981-PCT00006

[식 중, [In the meal,

R3 은 상기 제공된 의미를 갖고, R 3 has the meanings provided above,

A 는 이하 정의되는 적절한 보호기를 나타내고, A represents an appropriate protecting group defined below,

X 는 티올기를 나타내고,X represents a thiol group,

Y 는 이하 정의되는 적절한 이탈기를 나타냄],Y represents an appropriate leaving group defined below],

b) 티오에테르의 임의의 산화로 술폭사이드 또는 술폰을 수득하는 단계;b) any oxidation of the thioether to obtain a sulfoxide or sulfone;

c) 보호기 A 의 후속 제거 단계.c) subsequent removal of protecting group A.

화학식 VII 의 화합물과 화학식 VI 의 화합물의 반응은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적으로, 그러한 알킬화 반응은 DMF, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 용매에서 수행할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 통상적 염기는 알칼리성 카보네이트, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 하이드라이드 또는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 반응 온도는 20 ℃ 내지 150 ℃ 로 가변적일 수 있다. 기타 바람직한 알킬화 과정에서는 케톤과 같은 용매 내에서 알칼리성 카보네이트를 염기로서 사용하는데, 예를 들어, 환류 온도에서 부타논 중의 세슘 카보네이트, 또는 실온에서 DMF 중의 나트륨 하이드라이드가 사용된다. 적절한 이탈기 "E" 는 알킬화 반응에 통상 사용되며, 당업자에 공지된 것들이다. 그러한 이탈기의 예는, 다른 것들 중에서도, 할로겐의 음이온, 특히 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 메탄술포네이트 (메실레이트), 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트) 또는 아지도기이다.The reaction of a compound of formula VII with a compound of formula VI is known to those skilled in the art. Typically, such alkylation reactions can be carried out in solvents such as DMF, methanol, ethanol and isopropanol. Typical bases used in the reaction are alkaline carbonate, sodium methylate, sodium hydride or lithium diisopropyl amide. The reaction temperature can vary from 20 ° C to 150 ° C. Other preferred alkylation processes use alkaline carbonates as bases in solvents such as ketones, for example cesium carbonate in butanone at reflux, or sodium hydride in DMF at room temperature. Suitable leaving groups “E” are commonly used in alkylation reactions and are those known to those skilled in the art. Examples of such leaving groups include, among others, anions of halogen, in particular iodide, bromide or chloride, p-toluenesulfonate (tosylate), methanesulfonate (mesylate), trifluoromethanesulfonate (tri Plate) or azido.

본원에서 언급되는 히드록시 보호기 A 는 당업자에게 공지된 통상의 보호기이다. 예로서, tert-부톡시카르보닐 (boc), 프로펜-3-일 (알릴), 트리페닐메틸 (트리틸) 및 실릴기, 예를 들어, tert.-부틸-디메틸-실릴, 트리이소프로필-실릴이 있다.The hydroxy protecting group A referred to herein is a common protecting group known to those skilled in the art. By way of example, tert-butoxycarbonyl (boc), propen-3-yl (allyl), triphenylmethyl (trityl) and silyl groups such as tert.-butyl-dimethyl-silyl, triisopropyl -There's silyl.

헤테로원자 상의 보호기의 제거는 그러한 기의 성질에 따라 좌우된다. 전형적인 예는 산성 조건, 예를 들어, 환류 하에 테트라히드로푸란 (THF) 중의 수성 포름산을 이용한 트리틸기의 제거, 또는 실온에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 이용한 tert-부톡시카르보닐기의 제거, 또는 실온에서 수성 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용한 치환된 실릴기의 제거이다. 알릴기는, 알릴-수용체, 예컨대 1,3-디메틸바르비투르산의 존재 하에서 촉매량의 팔라듐 착물, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 Pd(PPh3)4 로 기판을 처리하여 원활하게 제거될 수 있다.Removal of protecting groups on heteroatoms depends on the nature of such groups. Typical examples are the removal of trityl groups with aqueous formic acid in tetrahydrofuran (THF) under acidic conditions, eg reflux, or the removal of tert-butoxycarbonyl groups with trifluoroacetic acid in dichloromethane at room temperature, or at room temperature. Removal of substituted silyl groups using tetrabutylammonium fluoride in aqueous THF at Allyl groups can be smoothly removed by treating the substrate with a catalytic amount of palladium complex, such as Pd (PPh 3 ) 4 in dichloromethane, in the presence of an allyl-receptor such as 1,3-dimethylbarbituric acid.

화학식 V 의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 주제이다.Compounds of formula V are novel and are also subject of the invention.

화학식 I 의 화합물은 하나 또는 다수의 키랄 중심을 가질 수 있어서, 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 의해 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질 염이, 라세미 혼합물로부터, 예를 들어, D- 또는 L-타르타르산과 같은 광학 활성산과의 반응에 의해 형성된다. 대안적으로는, 시판중인 키랄 HPLC-상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체의 분리가 이루어질 수도 있다.Compounds of formula (I) may have one or multiple chiral centers, so that they may exist in racemic or optically active forms. Racemates can be separated into enantiomers by known methods. For example, diastereomeric salts that can be separated by crystallization are formed from racemic mixtures by reaction with optically active acids such as, for example, D- or L-tartaric acid. Alternatively, separation of the enantiomers may be accomplished by commercially available chiral HPLC-phase chromatography.

화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 상기 화합물은 HER-신호전달 경로를 방해하고, 항증식 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HER-2 및 EGFR (HER-1) 과 같은 HER-패밀리의 수용체 타이로신 키나아제의 공지된 과잉 발현과 관계된 질병의 치료법 및/또는 예방, 특히 상기한 질병의 치료법 및/또는 예방에 있어 유용하다. HER-신호전달 경로의 저해제로서의 본 화합물의 활성은 하기의 생물학적 분석에 의해 증명된다:Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts have useful pharmacological properties. It has been found that these compounds interfere with the HER-signaling pathway and exhibit antiproliferative activity. Thus, the compounds of the present invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases associated with known overexpression of receptor tyrosine kinases of the HER-family such as HER-2 and EGFR (HER-1), in particular the treatment and / or treatment of such diseases. It is useful for prevention. The activity of the compounds as inhibitors of the HER-signaling pathway is demonstrated by the following biological assays:

Calu-3 종양 세포주에서의 HER2 인산화 저해Inhibition of HER2 Phosphorylation in Calu-3 Tumor Cell Line

웰 당 2 × 105 Calu-3 (ATTC HTB-55) 세포를 12-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 4 일 후, 세포를 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)/ 0.5 % 우태아 혈청 (FCS)/ 1 % 글루타민에서 16 시간 동안 단식시켰다. 상기 16 시간 동안 세포를 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 시험 화합물의 용액으로 배양하여, 화합물의 최종 농도가 1 μM 이고, DMSO 의 최종 부피가 0.5 % 가 되게 하였다. 이후, 세포를 1 % Triton

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X-100, 10 % 글리세롤, 1 mM 의 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 1.5 mM 의 MgCl2, 150 mM 의 NaCl, 50 mM 의 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) 완충액 pH 7.5, 1 mM 의페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF), 10 ㎍/mL 의 아프로티닌 (소의 폐로부터 수득되고 정제된 천연 발생 단백질) 및 0.4 mm 의 오르소바나데이트 (Na3V04) 를 함유하는 용해 완충액에 용해시켰다. 세포 용해물은 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 젤 전기영동 (SDS PAGE) 상에서 분석하고, 니트로셀룰로오스 멤브레인으로의 이동 후, HER-2 에서의 pY1248 (인간 표피 수용체 2 의 인산화된 타이로신 잔기 1248) 을 특이적으로 인식하는 항체로 탐지하였다. POD (Biorad, Munich, Germany 에서 시판되는 퍼옥시다제) 로 커플링된 항-토끼 항체와 항온 배양 후, 신호를 화학발광 (ECL, Amersham) 으로 탐지하였다. HER-2 인산화의 저해는 DMSO 로만 처리된 대조군의 백분율로서 계산된다. 저해의 백분율은 하기의 식에 따라 계산된다: 저해율 % = 100 - (시험 시료의 인산화-HER2-신호 * 100 / 인산화-HER2-신호 DMSO-대조군)2 × 10 5 Calu-3 (ATTC HTB-55) cells per well were plated in 12-well plates. After 4 days, cells were fasted for 16 h in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) /0.5% Fetal Bovine Serum (FCS) / 1% Glutamine. The cells were incubated for 16 hours with a solution of test compounds in dimethylsulfoxide (DMSO) to give a final concentration of compound of 1 μM and a final volume of DMSO of 0.5%. Subsequently, cells 1% Triton
Figure 112006079233981-PCT00007
X-100, 10% glycerol, 1 mM ethylene glycol-bis (2-aminoethylether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 1.5 mM MgCl 2 , 150 mM NaCl, 50 mM 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES) buffer pH 7.5, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF), 10 μg / mL of aprotinin from bovine lung Obtained and purified in a lysis buffer containing naturally occurring protein) and 0.4 mm orthovanadate (Na 3 V0 4 ). Cell lysates were analyzed on sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS PAGE) and, after migration to nitrocellulose membrane, pY1248 (phosphorylated tyrosine residue 1248 of human epidermal receptor 2) at HER-2 Detection was made with specifically recognized antibodies. After incubation with anti-rabbit antibody coupled with POD (peroxidase commercially available from Biorad, Munich, Germany), signals were detected by chemiluminescence (ECL, Amersham). Inhibition of HER-2 phosphorylation is calculated as the percentage of control treated with DMSO only. The percentage of inhibition is calculated according to the following formula:% inhibition = 100-(phosphorylated-HER2-signal * 100 / phosphorylated-HER2-signal DMSO-control of the test sample)

모든 화합물에 대해, HER2-인산화의 현저한 저해가 검출되었으며, 이는 표 1 에 나타내어진 화합물에 의해 예증된다. 본원에서 사용된 기준 화합물은 1-[4-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐)-부틸]-1H-[1,2,3]-트리아졸 (실시예 4, p.88. WO 01/77107) 였다.For all compounds, significant inhibition of HER2-phosphorylation was detected, illustrated by the compounds shown in Table 1. As used herein, the reference compound is 1- [4- (4- {2- [2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenyl) -butyl]- 1H- [1,2,3] -triazole (Example 4, p. 88. WO 01/77107).

[표 1]TABLE 1

대조군 (DMSO)Control (DMSO) HER2-인산화의 저해율(%) (화합물 농도 1μM)% Inhibition of HER2-phosphorylation (compound concentration 1 μM) 기준 화합물Reference compound 00 52.352.3 실시예 6,10Example 6,10 00 55 ~ 6555 to 65 실시예 1, 9Example 1, 9 00 65 ~ 8065 to 80 실시예 3, 7, 11Example 3, 7, 11 00 > 80> 80

종양 저해에 대한 생체내 분석In Vivo Assay for Tumor Inhibition

원발 종양을 생성하기 위해, 비-소형 세포 폐암 (Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC) (예를 들어, Calu-3 (ATTC HTB-55) 또는 A549 (ATTC CCL-185)) 세포 (100 ㎕ 부피에 4 ~ 5.0 × 106) 를, 암컷 SCID 베이지 (Charles River, Sulzfeld, Germany 사로부터 시판되는 중증 복합 면역결핍/베이지 마우스) 또는 BALB/c 누드 (Taconic Europe, Ry, Denmark 사로부터 시판되는 BALB/c 누드 자연발생적 돌연변이 마우스 (동종접합체)) 마우스의 왼쪽 옆구리에 피하주사한다. 세포를 해빙시키고, 실험에 사용하기 전, 시험관 내에서 증식시킨다. 세포 주입 후 14 ~ 21 일째에 마우스를 치료군에 배치한다. 군배치 (grouping) 를 위해, 군 당 약 100 ~ 150 ㎣ 의 유사한 평균 원발 종양을 갖도록 동물을 무작위로 나누었다 (n = 군 당 10 ~ 15 마우스) . 0.22 % NaCl 7.5 % 겔라틴 중 현탁액으로서 실제 체중에 대해 10 ml/kg 의 투여 용량으로, 시험 화합물을 1 일 1 회 경구 투여한다. 병기결정 후 1 일 후에 치료가 시작되며, 실험의 최종일인 제 20 ~ 50 일까지 수행된다. 무작위로 나누기 전에 시작하여, 피하 원발 종양을 전자 캘리퍼스를 사용하여 2 차원적으로 (길이 및 폭) 주 2 회 측정한다. 원발 종양의 부피는 하기의 식을 사용하여 계측된다: V[mm3] = (길이 [mm] × 폭 [mm] × 폭 [mm])/2. 부가적으로, 모든 동물의 체중을 주 2 회 이상 기록한다. 마지막으로, 실험의 종료시에 종양을 떼어내 검량한다.Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) (e.g. Calu-3 (ATTC HTB-55) or A549 (ATTC CCL-185)) cells (100 μl) to generate primary tumors 4 to 5.0 × 10 6 ) in volume, either female SCID beige (severe complex immunodeficiency / beige mice sold by Charles River, Sulzfeld, Germany) or BALB / c nude (BALB sold by Taconic Europe, Ry, Denmark) / c Nude spontaneously mutant mice (homozygotes)) Subcutaneously injected into the left flank of mice. Cells are thawed and propagated in vitro prior to use in the experiment. Mice are placed in the treatment group 14-21 days after cell injection. For grouping, animals were randomly divided to have a similar mean primary tumor of about 100-150 mm 3 per group (n = 10-15 mice per group). Test compounds are administered orally once daily at a dosage of 10 ml / kg of actual body weight as a suspension in 0.22% NaCl 7.5% gelatin. Treatment begins one day after staging and is performed until the 20 th to 50 th day of the experiment. Starting before randomization, subcutaneous primary tumors are measured twice weekly (length and width) in two dimensions using electronic calipers. The volume of the primary tumor is measured using the following formula: V [mm 3 ] = (length [mm] x width [mm] x width [mm]) / 2. In addition, the weight of all animals is recorded at least twice a week. Finally, the tumor is removed and calibrated at the end of the experiment.

본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 약학적 조성물 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액 형태로 경구투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 예를 들어, 좌제 형태의 직장 투여, 또는 예를 들어, 주사 용액 형태의 비경구투여로 달성될 수 있다.The compounds according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts can be used, for example, as medicaments in the form of pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions can be administered orally, for example in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. However, administration can also be accomplished by rectal administration, eg, in the form of suppositories, or parenteral administration, eg, in the form of injection solutions.

상기 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적 비활성, 무기 또는 유기 담체로 가공하여 수득될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐을 위한 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 겔라틴 캡슐을 위한 적당한 담체는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 겔라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 특성에 따라, 담체가 보통 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.The pharmaceutical composition can be obtained by processing the compound according to the invention with a pharmaceutical inert, inorganic or organic carrier. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts and the like can be used, for example, as such carriers for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols and the like. However, for soft gelatin capsules, carriers are usually not necessary, depending on the nature of the active substance. Suitable carriers for the production of solutions and syrups are, for example, water, polyols, glycerol, vegetable oils and the like. Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.

약학적 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다.The pharmaceutical compositions may also contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavors, salts for varying the osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants. They may also contain other therapeutically valuable substances.

약학적 조성물은, 예를 들어, 하기를 포함한다:Pharmaceutical compositions include, for example:

a) 정제 제형 (습식 과립 제조):a) tablet formulation (wet granules preparation):

품목subject 성분ingredient Mg/정제Mg / Tablet 1.One. 화학식 I 의 화합물Compound of formula (I) 55 2525 100100 500500 2.2. 락토스 무수 DTG (직접 정제화 등급)Lactose Anhydrous DTG (Direct Tableting Grade) 125    125 105105 3030 150150 3.3. Sta-Rx 1500 (미리 겔라틴화된 전분 분말)Sta-Rx 1500 (pregelatinized starch powder) 66 66 66 3030 4.4. 미세결정성 셀룰로오스Microcrystalline cellulose 3030 3030 3030 150150 5.5. 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 1One 1One 1One 1One 합synthesis 167167 167167 167167 831831

제조 과정:Manufacturing process:

1. 품목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고 정제수와 함께 과립화함.1. Mix items 1, 2, 3 and 4 and granulate with purified water.

2. 과립을 50 ℃에서 건조함.2. The granules are dried at 50 ° C.

3. 과립을 적당한 분쇄 장치를 통해 통과시킴.3. Pass the granules through a suitable grinding device.

4. 품목 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합시키고; 적당한 압력으로 타정함.4. Add item 5 and mix for 3 minutes; Tablet at moderate pressure.

b) 캡슐 제형:b) capsule formulation:

품목subject 성분ingredient Mg/캡슐Mg / Capsule 1.One. 화학식 I 의 화합물Compound of formula (I) 55 2525 100100 500500 2.2. 가수된 락토스Singed Lactose 159159 123123 148148 ------ 3.3. 옥수수 전분Corn starch 2525 3535 4040 7070 4.4. 탈크Talc 1010 1515 1010 2525 5.5. 마그네슘 스테아레이트Magnesium stearate 1One 22 22 55 합synthesis 200200 200200 300300 600600

제조 과정:Manufacturing process:

1. 품목 1, 2 및 3 을 적당한 혼합기에서 30 분 동안 혼합함.1. Mix items 1, 2 and 3 in a suitable mixer for 30 minutes.

2. 품목 4 및 5 첨가하고, 3 분 동안 혼합함.2. Add items 4 and 5 and mix for 3 minutes.

3. 적당한 캡슐에 충전함.3. Fill into a suitable capsule.

c) 미세현탁물 (microsuspension) c) microsuspension

1. 4.0 g 의 유리 비드를, 주문제작된 관 GL 25,4 cm (비드가 관의 반을 채움) 에 칭량함.1. Weigh 4.0 g of glass beads into a customized tube GL 25,4 cm (bead fills half of the tube).

2. 50 mg 의 화합물을 첨가하고, 스패튤러로 분산시키고 와류시킴.2. Add 50 mg of compound, disperse with spatula and vortex.

3. 2 mL 의 겔라틴 용액 (비드:겔라틴 용액 중량 = 2:1) 을 첨가하고, 와류시킴.3. Add 2 mL of gelatin solution (bead: gelatin solution weight = 2: 1) and vortex.

4. 뚜껑을 닫고 차광용 알루미늄 포일로 덮어쌈.4. Close the lid and cover with shading aluminum foil.

5. 분쇄기를 위해 평형추를 준비함.5. Prepare counterweights for the grinder.

6. Retsch 분쇄기에서 20/s 로 4 시간 동안 분쇄함 (일부 물질의 경우, 30/s 로 24 시간 이하까지 분쇄함)6. Grind for 4 hours at 20 / s in a Retsch mill (for some materials, up to 24 hours at 30 / s)

7. 2 분 동안 400 g 의 원심분리에 의해, 수용 바이얼 (recipient vial) 에 연결된 필터 홀더 상의 2 개 층의 필터 (100 ㎛) 로, 비드로부터 현탁액을 추출함.7. Extract suspension from beads by centrifugation at 400 g for 2 minutes with two layers of filters (100 μm) on a filter holder connected to a recipient vial.

8. 추출물을 눈금 실린더로 옮김.8. Transfer the extract to a graduated cylinder.

9. 작은 부피 (여기서 1 mL 씩) 로, 최종 부피에 도달할 때까지, 또는 추출물이 투명해질 때까지 세정을 반복함.9. Repeat the wash in small volumes (1 mL each) until the final volume is reached or until the extract is clear.

10. 겔라틴으로 최종 부피까지 충전하고, 균질화시킴.10. Fill up to final volume with gelatin and homogenize.

상기 제조법으로, 입자 크기가 1 내지 10 ㎛인, 화학식 I 의 화합물의 미세현탁물이 수득된다. 상기 현탁물은 경구 투여에 적합하며, 상기 생체내 분석에서 사용될 수 있다.With this preparation, microsuspensions of the compounds of the formula (I) with particle sizes of 1 to 10 μm are obtained. The suspension is suitable for oral administration and can be used in the in vivo assay.

본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 비활성 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 대상이며, 본 발명의 하나 이상의 화학식 I 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및, 원하는 경우, 하나 이상의 기타 치료적 유용 물질을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 대상이다.Agents containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a therapeutically inert carrier are also subject of the invention and include one or more compounds of formula I and / or pharmaceutically acceptable salts of the invention and, if desired, Also subject to this invention are methods for the preparation thereof, comprising making one or more other therapeutically useful substances together with one or more therapeutically inert carriers into a herbal dosage form.

본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 질병의 제어 또는 예방에 유용하다. 상기 화합물은, 이의 HER-신호전달 경로 저해 및 항증식 활성을 토대로, 인간 또는 동물의 암과 같은 질병의 치료 및 대응 약제의 제조에 유용하다. 그 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개별적인 건강 상태와 같은 각종 요인에 따라 다르다.According to the invention, the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful for the control or prevention of diseases. The compounds are useful for the treatment of diseases such as cancer of humans or animals and for the preparation of corresponding medicaments based on their HER-signaling pathway inhibition and antiproliferative activity. The dosage depends on various factors such as the mode of administration, species, age and / or individual state of health.

본 발명의 또다른 구현예는, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물이다.Another embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable excipient together with one or more compounds of formula (I).

본 발명의 또다른 구현예는, 종양 성장의 저해를 위한 상기 약학 조성물이다.Another embodiment of the invention is the pharmaceutical composition for the inhibition of tumor growth.

본 발명의 또다른 구현예는, 암의 치료를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도이다.Another embodiment of the invention is the use of a compound of formula (I) for the treatment of cancer.

본 발명의 또다른 구현예는, 종양 성장의 저해를 위한 대응 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도이다.Another embodiment of the invention is the use of a compound of formula (I) for the preparation of a corresponding medicament for the inhibition of tumor growth.

하기 실시예 및 참조 문헌은 본 발명의 이해를 돕고자 제공되며, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 청구의 범위에 제시되어 있다. 본 발명의 진의를 벗어남이 없이, 제시된 방법들에 변형을 가할 수 있는 것으로 이해된다. The following examples and references are provided to aid the understanding of the present invention, the true scope of which is set forth in the appended claims. It is understood that modifications can be made to the presented methods without departing from the spirit of the invention.

실시예 1Example 1

1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1, 2,3] triazole

5.00 g (3.80 ml, 26.3 mmol) 의 4-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드, 3.10 g (30.0 mmol) 의 말론산, 0.26 g (3.0 mmol) 의 피페리딘 및 15.0 ml 의 피리딘의 혼합물을 이산화탄소의 발생이 멈출 때까지 환류 온도에서 유지시켰다 (3 시간). 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50 g 의 얼음 및 15 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 단리시키고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 수율: 5.20 g (85 %) 의 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산.A mixture of 5.00 g (3.80 ml, 26.3 mmol) 4-trifluoromethoxy-benzaldehyde, 3.10 g (30.0 mmol) malonic acid, 0.26 g (3.0 mmol) piperidine and 15.0 ml pyridine was generated It was kept at reflux temperature until it stopped (3 hours). After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into 50 g of ice and 15 ml of 6N HCl. The precipitate was isolated, washed with water and dried. Yield: 5.20 g (85%) of 3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -acrylic acid.

Figure 112006079233981-PCT00008
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30.0 ml 의 테트라히드로푸란 및 0.3 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 4.90 g (21.1 mmol) 의 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산의 현탁액에, 5.0 ml 의 테트라히드로푸란 중 2.70 ml (32.0 mmol) 의 옥살릴 클로라이드의 용액을 0 ℃ 에서 10 분 내에 적가하였다. 0 ~ 5 ℃ 에서 30 분 동안, 이후, 실온에서 2 시간 동안 교반을 지속시켰다. 생성된 용액 0 ~ 5 ℃ 로 다시 냉각시킨 후, 15 분 내에 75 ml 의 25 % 암모니아 수용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 침전된 아미드를 수거하고, 물로 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 4.48 g (92 %) 의 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드.In a suspension of 4.90 g (21.1 mmol) of 3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -acrylic acid in 30.0 ml of tetrahydrofuran and 0.3 ml of N, N-dimethylformamide, in 5.0 ml of tetrahydrofuran A solution of 2.70 ml (32.0 mmol) of oxalyl chloride was added dropwise at 10 ° C. in 10 minutes. Stirring was continued at 0-5 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 2 hours. The resulting solution was cooled again to 0-5 ° C. and then added to 75 ml of 25% aqueous ammonia solution within 15 minutes. After stirring for 30 minutes, the precipitated amide was collected, washed with water and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 4.48 g (92%) of 3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -acrylamide.

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4.28 g (18.5 mmol) 의 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드, 2.80 g (22.2 mmol) 의 디클로로아세톤 및 30.0 ml 의 톨루엔을 16 시간 동안 환류 온도에서 유지시키면서, 물 분리기 (딘-스탁 트랩) 를 이용하여 물을 연속적으로 제거하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20:1). 생성물을 함유하는 모든 분획을 10 ml 의 부피로 농축시키고, 결정화된 물질을 여과에 의해 단리시키고, 차가운 헵탄으로 세정하고, 건조시켰다. 수율: 1.75 g (31 %) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸.4.28 g (18.5 mmol) of 3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -acrylamide, 2.80 g (22.2 mmol) of dichloroacetone and 30.0 ml of toluene were maintained at reflux for 16 hours while the water separator ( Dean-Stark trap) was used to remove water continuously. After removal of solvent in vacuo, the residue was purified by chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate 20: 1). All fractions containing the product were concentrated to a volume of 10 ml and the crystallized material was isolated by filtration, washed with cold heptane and dried. Yield: 1.75 g (31%) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazole.

Figure 112006079233981-PCT00010
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7 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 294 mg (1.25 mmol) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀의 용액을 32 mg (1.25 mmol) 의 수소화 나트륨으로 처리하고, 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 380 mg (1.25 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 20 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 뜨거운 메탄올 및 에테르로 철저히 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 435 mg (69 %) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.32 mg of a solution of 294 mg (1.25 mmol) of 4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol in 7 ml of N, N-dimethylformamide 1.25 mmol) of sodium hydride and stirred at room temperature for 15 minutes before 380 mg (1.25 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl]- Oxazole was added and stirring continued overnight. After addition of 20 ml of water, the precipitate was isolated, washed thoroughly with water, hot methanol and ether and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 435 mg (69%) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy}- Benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole.

Figure 112006079233981-PCT00011
Figure 112006079233981-PCT00011

실시예 2Example 2

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-Trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -ethyl]- 1H- [1,2,3] triazole

8 ml 의 메탄올 중 101 mg (0.20 mmol) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오 로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 4 ml 의 물에 용해된 369 mg (0.60 mmol) 의 옥손을 20 분 동안 적가하였다. 실온에서 24 시간 교반시킨 후, 휘발성분을 증류 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 25:1 을 이용하여 실리카로부터 용출시켜, 63 mg (59 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.101 mg (0.20 mmol) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmeth in 8 ml of methanol To a solution of oxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole, 369 mg (0.60 mmol) of oxone dissolved in 4 ml of water were added dropwise for 20 minutes. After stirring for 24 hours at room temperature, the volatiles were distilled off and the residue was dissolved in dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. Elution from silica with ethyl acetate / methanol 25: 1 afforded 63 mg (59%) of the title compound as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00012
Figure 112006079233981-PCT00012

실시예 3Example 3

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-Trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl]- 1H- [1,2,3] triazole

-30 ℃ 에서 8 ml 의 디클로로메탄 중 101 mg (0.20 mmol) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 2 ml 의 에틸 아세테이트 중에 용해된 54 mg (0.24 mmol) 의 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산을 20 분 동안 적가하였다. -30 ℃ 에서 1 시간의 교반 후, 혼합물을 하룻밤 동안 가온시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 이후 물로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 을 이용해 실리카로부터 용출시켜, 77 mg (74 %) 의 표제 화합물을 백색을 띠는 고체로서 수득하였다.101 mg (0.20 mmol) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxa in 8 ml of dichloromethane at -30 ° C 54 mg (0.24 mmol) of 3-chloro- dissolved in 2 ml of ethyl acetate in a solution of zol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole Benzenecarboperoxoic acid was added dropwise for 20 minutes. After 1 hour of stirring at −30 ° C., the mixture was warmed overnight, diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution and then water, dried and evaporated. Elution from silica with ethyl acetate / methanol 9: 1 gave 77 mg (74%) of the title compound as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00013
Figure 112006079233981-PCT00013

실시예 4 Example 4

1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

5.42 g (26.3 mmol) 의 4-트리플루오로메틸술파닐-벤즈알데히드, 3.12 g (30.0 mmol) 의 말론산, 0.26 g (3.0 mmol) 의 피페리딘 및 12.0 ml 의 피리딘의 혼합물을 이산화탄소 발생이 멈출 때까지 환류 온도에서 유지시켰다 (5 시간). 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50 g 의 얼음 및 15 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 단리시키고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 수율: 5.90 g (90 %) 3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아크릴산.A mixture of 5.42 g (26.3 mmol) 4-trifluoromethylsulfanyl-benzaldehyde, 3.12 g (30.0 mmol) malonic acid, 0.26 g (3.0 mmol) piperidine and 12.0 ml pyridine stopped the carbon dioxide generation It was kept at reflux temperature until 5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into 50 g of ice and 15 ml of 6N HCl. The precipitate was isolated, washed with water and dried. Yield: 5.90 g (90%) 3- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -acrylic acid.

Figure 112006079233981-PCT00014
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30.0 ml 의 테트라히드로푸란 및 0.3 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 5.24 g (21.1 mmol) 의 3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아크릴산의 현탁액에, 5.0 ml 의 테트라히드로푸란 중 2.70 ml (32.0 mmol) 의 옥살릴 클로라이드의 용액을 0 ℃ 에서 20 분 내에 적가하였다. 0 ~ 5 ℃ 에서 30 분 동안, 이후 실온에서 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 용액을 다시 0 ~ 5 ℃ 로 냉각한 후, 15 분 내에 100 ml 의 25 % 암모니아 수용액을 첨가하였다. 유기 용매의 증발 후, 200 ml 의 물을 첨가하고, 용액을 냉각시켰다. 침전된 아미드를 수거하고,물로 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율 4.62 g (89 %) 의 3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아크릴아미드. To a suspension of 5.24 g (21.1 mmol) of 3- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -acrylic acid in 30.0 ml of tetrahydrofuran and 0.3 ml of N, N-dimethylformamide, 5.0 ml of tetrahydro A solution of 2.70 ml (32.0 mmol) of oxalyl chloride in furan was added dropwise at 0 ° C. in 20 minutes. Stirring was continued for 30 minutes at 0-5 [deg.] C., then 3 hours at room temperature. The resulting solution was again cooled to 0-5 [deg.] C. and then 100 ml of 25% aqueous ammonia solution was added within 15 minutes. After evaporation of the organic solvent, 200 ml of water were added and the solution was cooled. The precipitated amide was collected, washed with water and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield 4.62 g (89%) of 3- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -acrylamide.

Figure 112006079233981-PCT00015
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4.45 g (18.0 mmol) 의 3-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-아크릴아미드, 2.80 g (22.2 mmol) 의 1,3-디클로로아세톤 및 50.0 ml 의 톨루엔을 40 시간 동안 환류 온도에서 유지시키면서, 물 분리기 (딘스탁 트랩) 를 이용하여 물을 연속적으로 제거하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 1:1). 생성물을 함유하는 모든 분획을 10 ml 의 부피로 농축시키고, 결정화된 물질을 여과에 의해 단리시키고, 차가운 헵탄으로 세정하고, 건조시켰다. 수율 2.02 g (35 %) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸.4.45 g (18.0 mmol) of 3- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -acrylamide, 2.80 g (22.2 mmol) of 1,3-dichloroacetone and 50.0 ml of toluene at reflux for 40 hours While maintaining, the water was removed continuously using a water separator (Dinstock Trap). After removal of solvent in vacuo, the residue was purified by chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate 1: 1). All fractions containing the product were concentrated to a volume of 10 ml and the crystallized material was isolated by filtration, washed with cold heptane and dried. Yield 2.02 g (35%) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -vinyl] -oxazole.

Figure 112006079233981-PCT00016
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25 ml 의 에탄올 중 8.99 g (118 mmol) 의 티오우레아 및 19.6 g (107.3 mmol) 의 1-알릴옥시-4-클로로메틸-벤젠 (Coolen, H.K.A.C., 등., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 114 (1995) 381 ~ 386) 의 혼합물을 7 시간 동안 환류시킨 후, 하룻밤 동안 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 세정하였다.8.99 g (118 mmol) of thiourea and 19.6 g (107.3 mmol) of 1-allyloxy-4-chloromethyl-benzene (Coolen, HKAC, et al., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas in 25 ml of ethanol) 114 (1995) 381-386) was refluxed for 7 hours, then cooled overnight, evaporated and the residue washed with ethanol.

Figure 112006079233981-PCT00017
Figure 112006079233981-PCT00017

수득된 이소티우로늄 클로라이드를 2 시간 동안 25 ml 의 에탄올 및 7.5 ml 의 25 % 암모니아와 가열하여 환류시킨 후, 증발시키고, 5 ml 의 6N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조 및 증발시켜, 13.65 g (71 %) 의 (4-알릴옥시-페닐)-메탄티올을 거의 무색 오일로서 수득하였다.The isothiuronium chloride obtained was refluxed by heating with 25 ml of ethanol and 7.5 ml of 25% ammonia for 2 hours, then evaporated and partitioned between 5 ml of 6N HCl and ethyl acetate. The organic phase was dried and evaporated to afford 13.65 g (71%) of (4-allyloxy-phenyl) -methanethiol as an almost colorless oil.

Figure 112006079233981-PCT00018
Figure 112006079233981-PCT00018

150 ml 의 디클로로메탄 중 12.90 g (66.3 mmol) 의 톨루엔-4-술포닐클로라이드, 8.12 g (80.2 mmol) 의 트리에틸아민 및 2.03 g (16.6 mmol) 의 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘의 용액에, 150 ml 의 디클로로메탄 중 7.5 g (66.3 mmol) 의 2- [1,2,3]트리아졸-1-일-에탄올 용액을 -10 ℃ 에서 적가하고, -4 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 170 g 의 얼음을 첨가한 후, 280 ml 의 물 및 170 ml 의 디클로로메탄, 3.9 ml 의 농축 HCl 을 첨가하였다. 강하게 교반한 후, 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 이후 염화나트륨 용액으로 세정한 유기층을 신속히 분리하고, 건조 및 증발시켰다. 수율: 15.3 g (86 %) 의 톨루엔-4-술폰산 2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르.12.90 g (66.3 mmol) of toluene-4-sulfonylchloride in 150 ml of dichloromethane, 8.12 g (80.2 mmol) of triethylamine and 2.03 g (16.6 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino)- To a solution of pyridine, 7.5 g (66.3 mmol) of a 2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanol solution in 150 ml of dichloromethane are added dropwise at -10 ° C and overnight at -4 ° C Stirring was continued. After adding 170 g of ice, 280 ml of water and 170 ml of dichloromethane, 3.9 ml of concentrated HCl were added. After vigorous stirring, the organic layer washed with sodium bicarbonate solution and then sodium chloride solution was quickly separated, dried and evaporated. Yield: 15.3 g (86%) of toluene-4-sulfonic acid 2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethyl ester.

125 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 13.0 g (50.5 mmol) 의 (4-알릴옥시-페닐)-메탄티올 및 13.5 g (50.5 mmol) 의 톨루엔-4-술폰산 2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르의 혼합물에, 2.42 g (101 mmol) 의 수소화 나트륨을 아르곤 하의 -30 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 아르곤 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 100 ml 의 물을 이용하여 반응을 종료시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄 1:1 을 이용한 용출 후 실리카 상에서 정제하여, 12.0 g (86 %) 의 1-[2-(4-알릴옥시-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 담황색 오일로서 수득하였다.13.0 g (50.5 mmol) of (4-allyloxy-phenyl) -methanethiol and 13.5 g (50.5 mmol) of toluene-4-sulfonic acid 2- [1,2,3 in 125 ml of N, N-dimethylformamide ] To a mixture of triazol-1-yl-ethyl ester, 2.42 g (101 mmol) of sodium hydride were added at -30 ° C under argon. The mixture was allowed to warm to rt and stirred for 12 h under argon. After the reaction was terminated with 100 ml of water, the mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, dried and evaporated. Elution with ethyl acetate / heptane 1: 1 followed by purification on silica afforded 12.0 g (86%) of 1- [2- (4-allyloxy-benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3 ] Triazole was obtained as a pale yellow oil.

Figure 112006079233981-PCT00019
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150 ml 의 디클로로메탄 중 1.90 g (6.9 mmol) 의 1-[2-(4-알릴옥시-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 40 ml 의 에틸 아세테이트 중 1.86 g (8.3 mmol) 의 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산의 용액을 -30 ℃ 에서 적가하고, 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 가온시키고, 나트륨 바이카르보네이트 및 나트륨 카르보네이트 용액, 이후 물로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 5:1 을 이용하여 실리카로부터 용출시켜, 1.25 g (62 %) 의 1-[2-(4-알릴옥시-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 백색 고체로서 수득하였다.To a solution of 1.90 g (6.9 mmol) of 1- [2- (4-allyloxy-benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole in 150 ml of dichloromethane, 40 ml of A solution of 1.86 g (8.3 mmol) of 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid in ethyl acetate was added dropwise at −30 ° C. and stirring was continued for 1 hour. The mixture was warmed overnight, washed with sodium bicarbonate and sodium carbonate solution, then water, dried and evaporated. Elution from silica with ethyl acetate / methanol 5: 1, 1.25 g (62%) of 1- [2- (4-allyloxy-phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3 ] Triazole was obtained as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00020
Figure 112006079233981-PCT00020

600 ml 의 디클로로메탄 중 28.46 g (0.182 mol) 1,3-디메틸-피리미딘-2,4,6-트리온 및 1.81 g (1.57 mmol) 의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐의 용액에, 17.70 g (60.75 mmol) 의 1-[2-(4-알릴옥시-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액을 적가하고, 45 ℃ 에서 6 시간 동안 교반을 지속하였다. 하룻밤 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카르보네이트 용액의 세 영역으로 추출시킨 후, 수성상을 pH 1 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 건조 및 증발시켜, 12.6 g (83 %) 의 4-(2-[1,2,3] 트 리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페놀을 백색 고체로서 수득하였다.A solution of 28.46 g (0.182 mol) 1,3-dimethyl-pyrimidine-2,4,6-trione and 1.81 g (1.57 mmol) of tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium in 600 ml of dichloromethane To this was added dropwise a solution of 17.70 g (60.75 mmol) of 1- [2- (4-allyloxy-phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole, and 6 at 45 ° C. Stirring was continued for a time. Cool overnight. The reaction mixture was extracted with three zones of sodium bicarbonate solution, then the aqueous phase was adjusted to pH 1 and extracted three times with ethyl acetate. The organic extract was dried and evaporated to give 12.6 g (83%) of 4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfinylmethyl) -phenol as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00021
Figure 112006079233981-PCT00021

600 ml 의 디클로로메탄 중 17.0 g (109 mmol) 의 1,3-디메틸-피리미딘-2,4,6-트리온 및 1.15 g (0.99 mmol) 의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐의 용액에, 200 ml 의 디클로로메탄 중 10.0 g (36.3 mmol) 의 1-[2-(4-알릴옥시-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액을 적가하고, 45 ℃ 에서 5 시간 동안 교반을 지속하였다. 하룻밤 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 500 ml 의 나트륨 바이카르보네이트 용액, , 500 ml 의 물로 3 회 세정한 후, 수성상을 200 ml 의 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트/n-헵탄 3:1), 5.78 g (68 %) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀을 백색 고체로서 수득하였다. Of 17.0 g (109 mmol) of 1,3-dimethyl-pyrimidine-2,4,6-trione and 1.15 g (0.99 mmol) of tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium in 600 ml of dichloromethane To the solution was added dropwise a solution of 10.0 g (36.3 mmol) of 1- [2- (4-allyloxy-benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole in 200 ml of dichloromethane. And stirring was continued at 45 ° C. for 5 hours. Cool overnight. The reaction mixture was washed three times with 500 ml of sodium bicarbonate solution, 500 ml of water, and then the aqueous phase was extracted with 200 ml of dichloromethane. The combined organic phases were dried, evaporated and purified by chromatography on silica (ethyl acetate / n-heptane 3: 1), 5.78 g (68%) of 4- (2- [1,2,3] tria Zol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol was obtained as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00022
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10 ml 의 부타논 중 0.158 g (0.63 mmol) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페놀 및 0.124 g (0.38 mmol) 의 세슘 카르보네이트의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 0.25 g (0.63 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸 및 0.105 g (0.63 mmol) 의 요오드화칼륨을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 일 동안 교반을 지속하였다. 용매의 제거, 및 에틸 아세테이트 및 물 사이에서의 잔류물의 분배 후, 유기상을 1N NaOH 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 실리카 상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 로 용출시켜, 0.081 g (24 %) 의 1-[4-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 182 ~ 184 ℃ 에서 용융되었다.0.158 g (0.63 mmol) of 4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfinylmethyl) -phenol and 0.124 g (0.38 mmol) cesium carbo in 10 ml of butanone The mixture of nates was stirred at 60 ° C. for 30 minutes, then 0.25 g (0.63 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-trifluoromethyl-sulfanyl-phenyl) -vinyl] -oxazole And 0.105 g (0.63 mmol) of potassium iodide were added and stirring was continued at 60 ° C. for 2 days. After removal of the solvent and partitioning of the residue between ethyl acetate and water, the organic phase was washed with 1N NaOH and dried over sodium sulfate. The solution was concentrated and purified on silica. Elution with ethyl acetate / methanol 9: 1, 0.081 g (24%) of 1- [4- (4- {2- [2- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -vinyl] -oxazole 4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole was obtained as a white solid, which melted at 182-184 deg.

Figure 112006079233981-PCT00023
Figure 112006079233981-PCT00023

실시예 5Example 5

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-Difluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl]- 1H- [1,2,3] triazole

10.0 g (7.68 ml, 58.1 mmol) 의 4-디플루오로메톡시-벤즈알데히드, 6.65 g (63.9 mmol) 의 말론산, 0.21 g (2.50 mmol) 의 피페리딘 및 50 ml 의 피리딘의 혼합물을 이산화탄소의 발생이 멈출 때까지 환류 온도에서 유지시켰다 (3 시간). 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 200 g 의 얼음 및 100 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 단리시키고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 수율: 8.8 g (71 %) 의 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산.A mixture of 10.0 g (7.68 ml, 58.1 mmol) of 4-difluoromethoxy-benzaldehyde, 6.65 g (63.9 mmol) of malonic acid, 0.21 g (2.50 mmol) of piperidine and 50 ml of pyridine was generated from carbon dioxide. It was kept at reflux temperature until it stopped (3 hours). After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into 200 g of ice and 100 ml of 6N HCl. The precipitate was isolated, washed with water and dried. Yield: 8.8 g (71%) of 3- (4-difluoromethoxy-phenyl) -acrylic acid.

Figure 112006079233981-PCT00024
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60.0 ml 의 테트라히드로푸란 및 0.6 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 8.70 g (40.6 mmol) 의 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴산의 현탁액에, 10 ml 의 테트라히드로푸란 중 5.14 ml (60.9 mmol) 의 옥살릴 클로라이드를 0 ℃ 에서 10 분 내에 적가하였다. 0 ~ 5 ℃ 에서 30 분 동안, 이후 실온에서 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 용액을 다시 0 ~ 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 150 ml 의 25 % 암모니아 수용액에 15 분 내에 첨가하였다. 분리 오일 (separating oil) 을 수거하고, 물과 30 분 동안 교반하였다. 침전된 아미드를 수거하고, 물로 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 4.7 g (54 %) 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드.In a suspension of 8.70 g (40.6 mmol) of 3- (4-difluoromethoxy-phenyl) -acrylic acid in 60.0 ml of tetrahydrofuran and 0.6 ml of N, N-dimethylformamide, in 10 ml of tetrahydrofuran 5.14 ml (60.9 mmol) of oxalyl chloride were added dropwise at 0 ° C. in 10 minutes. Stirring was continued for 30 minutes at 0-5 [deg.] C., then at room temperature for 2 hours. The resulting solution was again cooled to 0-5 ° C. and then added to 150 ml of 25% aqueous ammonia solution within 15 minutes. The separating oil was collected and stirred with water for 30 minutes. The precipitated amide was collected, washed with water and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 4.7 g (54%) 3- (4-difluoromethoxy-phenyl) -acrylamide.

Figure 112006079233981-PCT00025
Figure 112006079233981-PCT00025

4.50 g (21.1 mmol) 의 3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드, 3.20 g (25.2 mmol) 의 디클로로아세톤 및 45 ml 의 톨루엔을 22 시간 동안 환류 온도에서 유지시키면서, 물 분리기 (딘스탁 트랩) 를 이용하여 물을 연속적으로 제거하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하고, 침전물 (일부 잔류 출발 물질) 을 석션 (suction) 제거시키고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류믈을 헵탄으로 3 회 추출하고, 헵탄 분획을 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조시켰다. 수율: 1.0 g (16 %) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸.4.50 g (21.1 mmol) of 3- (4-difluoromethoxy-phenyl) -acrylamide, 3.20 g (25.2 mmol) of dichloroacetone and 45 ml of toluene were maintained at reflux for 22 hours while the water separator ( Deanstock Trap) was used to remove water continuously. After removing the solvent in vacuo, the residue was stirred with diethyl ether, the precipitate (some residual starting material) was suctioned off and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was extracted three times with heptane, the heptane fractions were evaporated and the residue was dried in vacuo. Yield: 1.0 g (16%) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-difluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazole.

Figure 112006079233981-PCT00026
Figure 112006079233981-PCT00026

4 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 126 mg (0.50 mmol) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페놀의 용액을 0 ℃ 에서 14 mg (0.55 mmol) 의 수소화 나트륨으로 처리하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 143 mg (0.50 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 8 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물로 철저히 세정하고, 실리카 상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트/메탄올 (0 내지 20 %) 로 용출시켜, 123 mg (33 %) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐-메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 베이지색 고체로서 수득하였다.A solution of 126 mg (0.50 mmol) of 4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfinylmethyl) -phenol in 4 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C. Treatment with 14 mg (0.55 mmol) sodium hydride and stirring at this temperature for 30 minutes, followed by 143 mg (0.50 mmol) 4-chloromethyl-2- [2- (4-difluoromethoxy-phenyl) -Vinyl] -oxazole was added and stirring continued at room temperature overnight. After addition of 8 ml of water, the precipitate was isolated, washed thoroughly with water and purified on silica. Eluted with ethyl acetate / methanol (0-20%) to 123 mg (33%) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-difluoromethoxy-phenyl)- Vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenyl-methanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole was obtained as a beige solid.

Figure 112006079233981-PCT00027
Figure 112006079233981-PCT00027

실시예 6Example 6

1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1, 2,3] triazole

4 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 150 mg (0.64 mmol) 의 4-(2-[1,2,3] 트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀의 용액을 18 mg (0.64 mmol) 의 수소화 나트륨으로 처리하고, 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 184 mg (0.64 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 13 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 묽은 메탄올 및 에테르로 철저히 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 210 mg (67 %) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.18 mg of a solution of 150 mg (0.64 mmol) of 4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol in 4 ml of N, N-dimethylformamide 0.64 mmol) of sodium hydride, stirred at room temperature for 15 minutes, and then 184 mg (0.64 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl]- Oxazole was added and stirring continued overnight. After addition of 13 ml of water, the precipitate was isolated, washed thoroughly with water, dilute methanol and ether and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 210 mg (67%) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy}- Benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole.

Figure 112006079233981-PCT00028
Figure 112006079233981-PCT00028

실시예 7Example 7

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -Ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

5.0 g (3.55 ml, 26.0 mmol) 의 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드, 3.10 g (29.8 mmol) 의 말론산, 0.26 g (0.30 ml, 3.0 mmol) 의 피페리딘 및 15 ml 의 피리딘의 혼합물을 이산화탄소 발생이 멈출 때까지 환류 온도에서 유지시켰다 (3 시간). 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 300 g 의 얼음 및 100 ml 의 6N HCl 에 부었다. 침전물을 단리시키고, 물, 2 회의 n-헵탄으로 세정하고, 건조시켰다. 수율: 5.2 g (85 %) 의 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산.5.0 g (3.55 ml, 26.0 mmol) of 2-fluoro-4-trifluoromethyl-benzaldehyde, 3.10 g (29.8 mmol) of malonic acid, 0.26 g (0.30 ml, 3.0 mmol) of piperidine and 15 ml The mixture of pyridine was maintained at reflux temperature until carbon dioxide evolution ceased (3 hours). After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into 300 g of ice and 100 ml of 6N HCl. The precipitate was isolated, washed with water, twice n-heptane and dried. Yield: 5.2 g (85%) of 3- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -acrylic acid.

Figure 112006079233981-PCT00029
Figure 112006079233981-PCT00029

30.0 ml 의 테트라히드로푸란 및 0.2 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 5.00 g (21.4 mmol) 의 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산의 현탁액에, 10 ml 의 테트라히드로푸란 중 3.60 ml (28.0 mmol) 의 옥살릴 클로라이드의 용액을 0 ℃ 에서 10 분 내에 적가하였다. 0 ~ 5 ℃ 에서 30 분 동안, 이후 실온에서 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 용액을 다시 0 ~ 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 150 ml 의 25 % 암모니아 수용액을 15 분 내에 첨가하였다. 분리 유성 아미드 를 수거하고, 물과 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 수거하고, 물로 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 4.4 g (88 %) 의 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드.To a suspension of 5.00 g (21.4 mmol) of 3- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -acrylic acid in 30.0 ml of tetrahydrofuran and 0.2 ml of N, N-dimethylformamide, 10 ml A solution of 3.60 ml (28.0 mmol) of oxalyl chloride in tetrahydrofuran of was added dropwise at 0 ° C. in 10 minutes. Stirring was continued for 30 minutes at 0-5 [deg.] C., then at room temperature for 2 hours. After cooling the resulting solution to 0-5 ° C., 150 ml of 25% aqueous ammonia solution was added within 15 minutes. The separated oily amide was collected and stirred with water for 30 minutes. The precipitate was collected, washed with water and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 4.4 g (88%) of 3- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -acrylamide.

Figure 112006079233981-PCT00030
Figure 112006079233981-PCT00030

4.00 g (17.1 mmol) 의 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드, 2.60 g (21.3 mmol) 의 1,3-디클로로아세톤 및 40 ml 의 톨루엔을 16 시간 동안 환류 온도에서 유지시키면서, 물 분리기 (딘스탁 트랩) 를 이용하여 물을 연속적으로 제거하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 100 ml 의 물을 이용하여 2 회 세정하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (용출액: n-헵탄/에틸 아세테이트 5:1), 1.20 g (23 %) 의 4-클로로메틸-2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸을 수득하였다.4.00 g (17.1 mmol) of 3- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -acrylamide, 2.60 g (21.3 mmol) of 1,3-dichloroacetone and 40 ml of toluene for 16 hours While maintaining at reflux temperature, water was continuously removed using a water separator (Dinstock Trap). After cooling to room temperature, the mixture was washed twice with 100 ml of water, the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. Chromatography on silica gel (eluent: n-heptane / ethyl acetate 5: 1), 1.20 g (23%) of 4-chloromethyl-2- [2- (2-fluoro-4-trifluoromethyl- Phenyl) -vinyl] -oxazole was obtained.

Figure 112006079233981-PCT00031
Figure 112006079233981-PCT00031

7 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 294 mg (1.25 mmol) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀의 용액을 32 mg (1.25 mmol) 의 수소화 나트륨으로 처리하고, 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 385 mg (1.25 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 65 시간 동안 교반을 지속하였다. 25 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 물/메탄올 1:1 및 헵탄/에틸 아세테이트 1:3 으로 철저히 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 443 mg (70 %) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.32 mg of a solution of 294 mg (1.25 mmol) of 4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol in 7 ml of N, N-dimethylformamide 1.25 mmol) of sodium hydride, stirred at room temperature for 15 minutes, and then 385 mg (1.25 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl ) -Vinyl] -oxazole was added and stirring was continued for 65 hours. After addition of 25 ml of water, the precipitate was isolated, washed thoroughly with water, water / methanol 1: 1 and heptane / ethyl acetate 1: 3 and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 443 mg (70%) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazole-4 -Ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole.

Figure 112006079233981-PCT00032
Figure 112006079233981-PCT00032

실시예 8Example 8

1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3 ] Triazole

7 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 294 mg (1.25 mmol) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀의 용액을 32 mg (1.25 mmol) 의 수소화 나트륨으 로 처리하고, 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 318 mg (1.25 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 교반을 하룻밤 동안 지속하였다. 20 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 뜨거운 메탄올 및 에테르로 철저히 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 철저히 세정하였다. 수율: 455 mg (80 %) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸 (백색을 띠는 고체).32 mg of a solution of 294 mg (1.25 mmol) of 4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol in 7 ml of N, N-dimethylformamide 1.25 mmol) of sodium hydride, stirred at room temperature for 15 minutes, and then 318 mg (1.25 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-chloro-phenyl) -vinyl] -oxazole Was added and stirring was continued overnight. After addition of 20 ml of water, the precipitate was isolated, washed thoroughly with water, hot methanol and ether and thoroughly washed at 40 ° C. under vacuum. Yield: 455 mg (80%) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-chloro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl ) -Ethyl] -1H- [1,2,3] triazole (white solid).

Figure 112006079233981-PCT00033
Figure 112006079233981-PCT00033

실시예 9Example 9

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

300 ml 의 테트라히드로푸란 및 2.8 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 49.0 g (244 mmol) 의 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴산의 현탁액에, 50 ml 의 테트라히드로푸란 중 26.2 ml (305 mmol) 의 옥살릴 클로라이드의 용액을 0 ℃ 에서 45 분 내에 적가하였다. 0 ~ 5 ℃ 에서 30 분, 이후 실온에서 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 용액을 다시 0 ~ 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 750 ml 의 25 % 암모니아 수용액을 15 분 내에 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에서 증류 제거시키고, 침전된 아미드를 수거하고, 물 및 헵탄으로 세정한 후, 진 공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 45.9 g (94 %) 의 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴아미드.To a suspension of 49.0 g (244 mmol) of 3- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -acrylic acid in 300 ml of tetrahydrofuran and 2.8 ml of N, N-dimethylformamide, 50 ml of tetrahydro A solution of 26.2 ml (305 mmol) of oxalyl chloride in furan was added dropwise at 45C within 45 minutes. Stirring was continued for 30 minutes at 0-5 [deg.] C., then at room temperature for 2 hours. The resulting solution was again cooled to 0-5 [deg.] C., then 750 ml of 25% aqueous ammonia solution was added within 15 minutes. Tetrahydrofuran was distilled off under vacuum, and the precipitated amide was collected, washed with water and heptane, and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 45.9 g (94%) of 3- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -acrylamide.

Figure 112006079233981-PCT00034
Figure 112006079233981-PCT00034

45.0 g (225 mmol) 의 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴아미드, 35.5 g (280 mmol) 의 1,3-디클로로아세톤 및 500 ml 의 톨루엔을 환류 온도에서 24 시간 동안 유지시키면서, 물 분리기 (딘스탁 트랩) 를 이용하여 물을 연속적으로 제거하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 80 ml 의 물로 2 회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 80 ml 메탄올과 30 분 동안 교반시키고, 침전물을 여과하고, 차가운 메탄올로 세정하고, n-헵탄과 교반하고, 석션 제거시키고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 28.9 g (47 %) 의 2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-4-클로로메틸-옥사졸.45.0 g (225 mmol) of 3- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -acrylamide, 35.5 g (280 mmol) of 1,3-dichloroacetone and 500 ml of toluene at reflux for 24 hours While maintaining, the water was removed continuously using a water separator (Dinstock Trap). After cooling to rt, extraction with 80 ml of water twice, the organic phase was dried over sodium sulphate and the solvent removed under vacuum. The residue was stirred with 80 ml methanol for 30 minutes and the precipitate was filtered off, washed with cold methanol, stirred with n-heptane, suction removed and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 28.9 g (47%) of 2- [2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -4-chloromethyl-oxazole.

Figure 112006079233981-PCT00035
Figure 112006079233981-PCT00035

7 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 294 mg (1.25 mmol) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀의 용액을 32 mg (1.25 mmol) 의 수소화 나트륨으로 처리하고, 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 385 mg (1.25 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 18 시간 동안 교반 을 지속하였다. 20 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 물/메탄올 1:1 및 헵탄/에틸 아세테이트 1:2 로 철저히 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 366 mg (62 %) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.32 mg of a solution of 294 mg (1.25 mmol) of 4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol in 7 ml of N, N-dimethylformamide 1.25 mmol) of sodium hydride, stirred at room temperature for 15 minutes, and then 385 mg (1.25 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl ] -Oxazole was added and stirring continued for 18 hours. After addition of 20 ml of water, the precipitate was isolated, washed thoroughly with water, water / methanol 1: 1 and heptane / ethyl acetate 1: 2 and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 366 mg (62%) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy } -Benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole.

Figure 112006079233981-PCT00036
Figure 112006079233981-PCT00036

실시예 10Example 10

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl ) -Ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

8 ml 의 메탄올 중 101 mg (0.20 mmol) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 4 ml 의 물 중에 용해된 492 mg (0.80 mmol) 의 옥손을 20 분 동안 적가하였다. 실온에서 24 시간의 교반 후, 침전물을 단리시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 25:1 을 이용해 실리카로부터 용출시켜, 57 mg (53 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.101 mg (0.20 mmol) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxa in 8 ml of methanol To a solution of zol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole, 492 mg (0.80 mmol) of oxone dissolved in 4 ml of water for 20 minutes. Added dropwise. After 24 hours of stirring at room temperature, the precipitate was isolated, dissolved in dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. Elution from silica with ethyl acetate / methanol 25: 1 gave 57 mg (53%) of the title compound as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00037
Figure 112006079233981-PCT00037

실시예 11Example 11

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazole-4-methoxy} -phenylmethanesulfinyl ) -Ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

-30 ℃ 에서 8 ml 의 디클로로메탄 중 101 mg (0.20 mmol) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 2 ml 에틸 아세테이트 중에 용해된 54 mg (0.24 mmol) 의 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산을 20 분 동안 적가하였다. -30 ℃ 에서 1 시간의 교반 후, 혼합물을 하룻밤 동안 가온시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 이후 물로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 을 이용하여 실리카로부터 용출시켜, 73 mg (71 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.101 mg (0.20 mmol) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) in 8 ml of dichloromethane at -30 ° C 54 mg (0.24 mmol) dissolved in 2 ml ethyl acetate in a solution of -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole 3-Chloro-benzenecarboperoxoic acid was added dropwise for 20 minutes. After 1 hour of stirring at −30 ° C., the mixture was warmed overnight, diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution and then water, dried and evaporated. Elution from silica with ethyl acetate / methanol 9: 1 gave 73 mg (71%) of the title compound as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00038
Figure 112006079233981-PCT00038

실시예 12Example 12

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl ] -1H- [1,2,3] triazole

-30 ℃ 에서 9 ml 의 디클로로메탄 중 320 mg (0.68 mmol) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 9 ml 에틸 아세테이트 중에 용해된 197 mg (0.88 mmol) 의 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산을 20 분 내에 적가하였다. -30 ℃ 에서 1 시간의 교반 후, 혼합물을 하룻밤 동안 가온시키고, 실온에서 추가의 40 분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 이후 물로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 20:1 을 이용하여 실리카로부터 용출시켜, 171 mg (51 %) 의 표제 화합물을 제 2 분획으로서 수득하였다 (백색 고체).320 mg (0.68 mmol) of 1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] in 9 ml of dichloromethane at -30 ° C 197 mg (0.88 mmol) 3-chloro dissolved in 9 ml ethyl acetate in a solution of -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole -Benzenecarboperoxoic acid was added dropwise within 20 minutes. After 1 hour of stirring at −30 ° C., the mixture was warmed overnight, stirred for an additional 40 minutes at room temperature, diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution and then water, dried and evaporated. Elution from silica with ethyl acetate / methanol 20: 1 gave 171 mg (51%) of the title compound as second fraction (white solid).

Figure 112006079233981-PCT00039
Figure 112006079233981-PCT00039

실시예 13Example 13

1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2- [2- (E)-(4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -ethyl ] -1H- [1,2,3] triazole

실시예 12 의 크로마토그래피로부터의 제 1 분획은, 백색 고체로서의 96 mg (28 %) 의 표제 화합물로 이루어졌다The first fraction from the chromatography of Example 12 consisted of 96 mg (28%) of the title compound as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00040
Figure 112006079233981-PCT00040

실시예 14Example 14

1-[2-(2-메틸-4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (2-Methyl-4- {2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H -[1,2,3] triazole

31.7 g (229 mmol) 의 탄산칼륨 및 9.51 g (57.3 mmol) 의 요오드화칼륨을, 500 ml 2-부탄온 중 15.6 g (115 mmol) 의 4-히드록시-2-메틸-벤즈알데히드 및 55.4 g (458 mmol) 의 알릴 브로마이드의 용액에 제공하고, 65 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거시켰고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨 사이에 분배되었다. 유기층을 분리시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 배합된 유기상을 건조 및 증발시켜, 19.8 g (98 %) 의 4-알릴옥시-2-메틸-벤즈알데히드를 수득하였다.31.7 g (229 mmol) of potassium carbonate and 9.51 g (57.3 mmol) of potassium iodide, 15.6 g (115 mmol) of 4-hydroxy-2-methyl-benzaldehyde and 55.4 g (458) in 500 ml 2-butanone mmol) was added to a solution of allyl bromide and stirred at 65 ° C. for 16 hours. The solvent was distilled off and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N sodium hydroxide. The organic layer was separated and the aqueous solution was extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and evaporated to give 19.8 g (98%) of 4-allyloxy-2-methyl-benzaldehyde.

Figure 112006079233981-PCT00041
Figure 112006079233981-PCT00041

8.50 g (224 mmol) 의 리튬 알루미늄 히드라이드를 250 ml 의 테트라히드로푸란 (THF) 체 제공하고, 20 분 동안 교반하였다. 100 ml 의 THF 중 19.4 g (110 mmol) 의 4-알릴옥시-2-메틸-벤즈알데히드의 용액을 적가하고, 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 40 ml 농축 염화암모늄 용액으로 조심스럽게 가수분해시키고, 60 분 동안 교반하고, 농축 염산을 이용해 pH = 5 로 조정하였다. 형성된 염 침전물을을 여과에 의해 제거하고, THF 로 세정하고, 배합된 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 (n-헵탄/에틸 아세테이트 1:3), 16.0 g (81 %) 의 (4-알릴옥시-2-메틸-페닐)-메탄올을 담황색 오일로서 수득하였다.8.50 g (224 mmol) of lithium aluminum hydride was provided with 250 ml of tetrahydrofuran (THF) sieve and stirred for 20 minutes. A solution of 19.4 g (110 mmol) of 4-allyloxy-2-methyl-benzaldehyde in 100 ml of THF was added dropwise and stirring was continued for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, carefully hydrolyzed with 40 ml concentrated ammonium chloride solution, stirred for 60 minutes, and adjusted to pH = 5 with concentrated hydrochloric acid. The salt precipitate formed was removed by filtration, washed with THF, and the combined organic solutions were evaporated. The residue was chromatographed on silica (n-heptane / ethyl acetate 1: 3) to give 16.0 g (81%) of (4-allyloxy-2-methyl-phenyl) -methanol as pale yellow oil.

Figure 112006079233981-PCT00042
Figure 112006079233981-PCT00042

270 ml 의 디클로로메탄 및 1.5 ml 의 DMF 중 16.0 g (89.6 mmol) 의 (4-알릴옥시-2-메틸-페닐)-메탄올의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 7.80 ml (12.8 g, 108 mmol) 의 티오닐 클로라이드를 서서히 첨가한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄을 증류 제거시키고, 300 ml 의 톨루엔을 첨가하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 200 ml 의 톨루엔에 용해시키고, 농축 나트륨 카르보네이트 용액으로 세정하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜, 17.5 g (99 %) 의 1-알릴옥시-4-클로로메틸-2-메틸-벤젠을 무색 오일로서 수득하였다.A solution of 16.0 g (89.6 mmol) of (4-allyloxy-2-methyl-phenyl) -methanol in 270 ml of dichloromethane and 1.5 ml of DMF was cooled to 0 ° C. 7.80 ml (12.8 g, 108 mmol) of thionyl chloride was added slowly and then stirred at room temperature for 1 hour. Dichloromethane was distilled off, 300 ml of toluene was added and the solvent removed under vacuum. The residue was dissolved in 200 ml of toluene and washed with concentrated sodium carbonate solution. The organic phase was dried and evaporated to give 17.5 g (99%) of 1-allyloxy-4-chloromethyl-2-methyl-benzene as a colorless oil.

Figure 112006079233981-PCT00043
Figure 112006079233981-PCT00043

5.0 ml 의 에탄올 중 3.40 g (17.3 mmol) 의 1-알릴옥시-4-클로로메틸-2-메틸-벤젠 및 1.45 g (19.0 mmol) 의 티오우레아의 혼합물을 7 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 증류 제거시키고, 결정성 잔류물을 차가운 에탄올로 세정하고, 여과에 의해 단리시켰다. 5.0 ml 의 에탄올, 2.0 ml 의 물 및 1.4 ml 의25 % 수성 암모니아를 첨가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 에탄올을 증류 제거시킨 후, 0.5 ml 의 반 (half) 농축 HCl 으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 1.99 g (59 %) 의 (4-알릴옥시-2-메틸-페닐)-메탄티올을 거의 무색 오일로서 수득하였고, 이를 즉시 사용하였다.A mixture of 3.40 g (17.3 mmol) of 1-allyloxy-4-chloromethyl-2-methyl-benzene and 1.45 g (19.0 mmol) of thiourea in 5.0 ml of ethanol was heated to reflux for 7 hours. The solvent was distilled off and the crystalline residue was washed with cold ethanol and isolated by filtration. After addition of 5.0 ml of ethanol, 2.0 ml of water and 1.4 ml of 25% aqueous ammonia, the mixture was heated to reflux for 2 hours. After ethanol was distilled off, it was acidified with 0.5 ml of half concentrated HCl and extracted with ethyl acetate. The solution was dried over MgSO 4 and the solvent removed under vacuum to give 1.99 g (59%) of (4-allyloxy-2-methyl-phenyl) -methanethiol as an almost colorless oil, which was used immediately.

Figure 112006079233981-PCT00044
Figure 112006079233981-PCT00044

25 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 1.98 g (10.2 mmol) 의 (4-알릴옥시-2-메틸-페닐)-메탄티올 및 2.72 g (10.2 mmol) 의 톨루엔-4-술폰산 2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸 에스테르의 혼합물에, 515 mg (20.4 mmol) 의 수소화 나트륨을 아르곤 하의 -50 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 아르곤 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 80 % 의 DMF 를 진공 하에서 증류 제거시키고, 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 제공하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조 및 증발시켜, 2.8 g 의 1-[2-(4-알릴옥시-2-메틸-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 갈색 오일로서 수득하였다. 원료 (순도 73 %) 를 추가의 정제없이 사용하였다.1.98 g (10.2 mmol) of (4-allyloxy-2-methyl-phenyl) -methanethiol and 2.72 g (10.2 mmol) of toluene-4-sulfonic acid 2- [1 in 25 ml of N, N-dimethylformamide To a mixture of, 2,3] triazol-1-yl-ethyl ester, 515 mg (20.4 mmol) sodium hydride were added at -50 ° C under argon. The mixture was allowed to warm to rt and stirred for 12 h under argon. 80% of DMF was distilled off under vacuum and the mixture was given ethyl acetate and water. The aqueous phase is reextracted with ethyl acetate and the combined organic extracts are dried and evaporated to 2.8 g of 1- [2- (4-allyloxy-2-methyl-benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1 , 2,3] triazole was obtained as brown oil. The raw material (73% purity) was used without further purification.

30 ml 의 디클로로메탄 중 4.65 g (29.8 mmol) 의 1,3-디메틸-피리미딘-2,4,6-트리온 및 347 mg (0.3 mmol) 의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐의 용액에, 20 ml 의 디클로로메탄 중 2.78 g (9.61 mmol) 의 1-[2-(4-알릴옥시-2-메틸-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액을 적가하고, 45 ℃ 에서 6 시간 동안 교반을 지속하였다. 하룻밤 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 50 ml 의 디클로로메탄으로 희석시키고, 100 ml 씩의 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 3 회 추출한 후, 수성상을 100 ml 의 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트/n-헵탄 2:1), 1.76 g (73 %) 의 3-메틸-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀을 오일로서 수득하였다.Of 4.65 g (29.8 mmol) of 1,3-dimethyl-pyrimidine-2,4,6-trione and 347 mg (0.3 mmol) of tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium in 30 ml of dichloromethane To the solution, 2.78 g (9.61 mmol) of 1- [2- (4-allyloxy-2-methyl-benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole in 20 ml of dichloromethane Solution was added dropwise and stirring was continued at 45 ° C. for 6 hours. Cool overnight. The reaction mixture was diluted with 50 ml of dichloromethane and extracted three times with 100 ml of sodium bicarbonate solution, then the aqueous phase was extracted twice with 100 ml of dichloromethane. The organic extract was dried, evaporated and purified by chromatography on silica (ethyl acetate / n-heptane 2: 1), 1.76 g (73%) of 3-methyl-4- (2- [1,2, 3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol was obtained as an oil.

Figure 112006079233981-PCT00045
Figure 112006079233981-PCT00045

1.5 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 10 mg (0.04 mmol) 의 3-메틸-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀의 용액을 2 mg (0.04 mmol) 의 60 % 수소화 나트륨으로 처리하고, 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 12 mg (0.04 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물로 철저히 세정하고, 건조시켜, 1-[2-(2-메틸-4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 수득하였다.A solution of 10 mg (0.04 mmol) of 3-methyl-4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol in 1.5 ml of N, N-dimethylformamide Was treated with 2 mg (0.04 mmol) of 60% sodium hydride, stirred at room temperature for 10 minutes, and then 12 mg (0.04 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (4-trifluoromethoxy- Phenyl) -vinyl] -oxazole was added and stirring continued for 2 hours. After addition of water, the precipitate is isolated, thoroughly washed with water and dried to give 1- [2- (2-methyl-4- {2- [2- (E)-(4-trifluoromethoxy-phenyl ) -Vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole was obtained.

Figure 112006079233981-PCT00046
Figure 112006079233981-PCT00046

실시예 15Example 15

1-[2-(2-메틸-4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-메 톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (2-Methyl-4- {2- [2- (E)-(4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazole-4-methoxy} -phenylmethanesulfinyl) -Ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

26 ml 의 디클로로메탄 중 1.16 g (4.01 mmol) 의 1-[2-(4-알릴옥시-2-메틸-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 9 ml 의 디클로로메탄 중 896 mg (4.00 mmol) 의 77 % 3-클로로-퍼벤조산의 용액을 -30 ℃ 에서 적가하였고, 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 가온시키고, 나트륨 바이카르보네이트 용액으로 3 회, 및 이후 물로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔류물을 20 분 동안 20 ml 의 디에틸 에테르로 2 회 교반하고, 침전물을 여과하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 1.08 g (88 %) 의 1-[2-(4-알릴옥시-2-메틸-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 백색 고체로서 수득하였다.To a solution of 1.16 g (4.01 mmol) of 1- [2- (4-allyloxy-2-methyl-benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole in 26 ml of dichloromethane , A solution of 896 mg (4.00 mmol) of 77% 3-chloro-perbenzoic acid in 9 ml of dichloromethane was added dropwise at −30 ° C. and stirring was continued for 1 hour. The mixture was warmed overnight, washed three times with sodium bicarbonate solution and then with water, dried (sodium sulfate) and evaporated. The residue was stirred twice with 20 ml of diethyl ether for 20 minutes and the precipitate was filtered off and dried at 40 ° C. under vacuum. 1.08 g (88%) of 1- [2- (4-allyloxy-2-methyl-phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole was obtained as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00047
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27.4 g (176 mmol) 의 1,3-디메틸-피리미딘-2,4,6-트리온, 2.00 g (1.73 mmol) 의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐, 17.9 g (58.6 mmol) 의 1-[2-(4-알릴옥시-2-메틸-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸 및 750 ml 의 디클로로메탄의 혼합물을 45 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 이를 하룻밤 동안 냉각 시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 소량의 디클로로메탄으로 1 회, 및 디에틸 에테르로 다수회 세정하였다. 디에틸 에테르 여액을 폐기하고, 고체를 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켜, 5.5 g 의 생성물을 수득하였다. 배합된 디클로로메탄 용액 (최초 여액 및 세정 여액) 을 120 ml 의 1M HCl 로 2 회, 및 100 ml 의 물로 1 회 추출하였다. 배합된 물 및 HCl 상을 100 ml 의 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 바르비투르산만을 함유하는 유기상을 폐기하였다. 수성의 산성층을 2N NaOH 에 의해 pH = 6.3 으로 조정하고, 진공 하에서 이전 부피의 1/3 로 농축시켰다. 고체 염화나트륨으로 포화시킨 후, 혼합물을 120 ml 의 에틸 아세테이트로 6 회 추출하였다. 배합된 유기층을 건조시키고 (황산나트륨), 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 교반하고, 여과시키고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켜, 총 6.3 g, 11.8 g (76 %) 의 2-메틸-4-(2-[1,2,3] 트리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페놀을 수득하였다.27.4 g (176 mmol) of 1,3-dimethyl-pyrimidine-2,4,6-trione, 2.00 g (1.73 mmol) of tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium, 17.9 g (58.6 mmol) Of a mixture of 1- [2- (4-allyloxy-2-methyl-phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole and 750 ml of dichloromethane at 45 ° C. for 5 hours. Was stirred. It was cooled overnight. The precipitate formed was isolated by filtration and washed once with a small amount of dichloromethane and many times with diethyl ether. The diethyl ether filtrate was discarded and the solid was dried at 40 ° C. under vacuum to give 5.5 g of product. The combined dichloromethane solution (initial filtrate and washing filtrate) was extracted twice with 120 ml of 1M HCl and once with 100 ml of water. The combined water and HCl phases were extracted twice with 100 ml of dichloromethane and the organic phase containing only barbituric acid was discarded. The aqueous acidic layer was adjusted to pH = 6.3 with 2N NaOH and concentrated to one third of the previous volume under vacuum. After saturated with solid sodium chloride, the mixture was extracted six times with 120 ml of ethyl acetate. The combined organic layer was dried (sodium sulfate) and evaporated. The residue was stirred with ether, filtered and dried at 40 ° C. in vacuo, resulting in a total of 6.3 g, 11.8 g (76%) of 2-methyl-4- (2- [1,2,3] triazole-1 -Yl-ethanesulfinylmethyl) -phenol was obtained.

Figure 112006079233981-PCT00048
Figure 112006079233981-PCT00048

4 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 133 mg (0.50 mmol) 의 2-메틸-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술피닐메틸)-페놀의 용액을, 0 ℃ 에서 24 mg (0.60 mmol) 의 60 % 수소화 나트륨으로 처리하고, 상기 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 152 mg (0.50 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 8 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 메탄올/물 1:1, 에테르로 철저히 세정하고, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트 (5 내지 10 % 메탄올) 로 구배 용출시켜, 65 mg (24 %) 의 1-[2-(2-메틸-4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐-메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 고체로서 수득하였다.A solution of 133 mg (0.50 mmol) of 2-methyl-4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfinylmethyl) -phenol in 4 ml of N, N-dimethylformamide Was treated with 24 mg (0.60 mmol) of 60% sodium hydride at 0 ° C. and stirred at this temperature for 30 minutes before 152 mg (0.50 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (4- Trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazole was added and stirring continued at room temperature overnight. After addition of 8 ml of water, the precipitate was isolated, washed thoroughly with water, methanol / water 1: 1, ether and purified by chromatography on silica. Gradient eluted with ethyl acetate (5-10% methanol) to give 65 mg (24%) of 1- [2- (2-methyl-4- {2- [2- (E)-(4-trifluoromethoxy -Phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenyl-methanesulfonyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole was obtained as a solid.

Figure 112006079233981-PCT00049
Figure 112006079233981-PCT00049

실시예 16Example 16

1-[2-(2-메틸-4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (2-Methyl-4- {2- [2- (E)-(4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -Ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

5 ml 의 에틸 아세테이트 중에 용해된 35 mg (0.15 mmol) 의 75 % 3-클로로퍼옥시벤조산을, 25 ml 의 디클로로메탄 중 52 mg (0.10 mmol) 의 1-[2-(2-메틸~4-{2-[2-(E)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐-메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에 -3O ℃ 에서 제공하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 서서히 실온에 도달시켰다. 추가로 20 ml 의 디클로로메탄을 첨가하고, 농축 나트륨 카르보네이트 용액, 물로 세정하고, 건조 및 증발시켜, 29 mg (53 %) 의 표제 화합물을 수득하였다.35 mg (0.15 mmol) of 75% 3-chloroperoxybenzoic acid dissolved in 5 ml of ethyl acetate was added to 52 mg (0.10 mmol) of 1- [2- (2-methyl-4- in 25 ml of dichloromethane. {2- [2- (E)-(4-Trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenyl-methanesulfinyl) -ethyl] -1 H- [1,2, 3] to a solution of triazole at -30 ° C. The mixture was stirred for 48 hours and slowly reached room temperature. Further 20 ml of dichloromethane were added, washed with concentrated sodium carbonate solution, water, dried and evaporated to give 29 mg (53%) of the title compound.

Figure 112006079233981-PCT00050
Figure 112006079233981-PCT00050

실시예 17Example 17

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-메톡시}-2-메틸-페닐메탄술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazole-4-methoxy} -2-methyl-phenylmethanesulphate Panyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole

18.0 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 550 mg (2.21 mmol) 의 3-메틸-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀의 용액을 0 ℃ 에서 67 mg (2.6 mmol) 의 수소화 나트륨으로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 601 mg (2.21 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(2-플루오로-4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 20 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 2 × 10 ml 의 메탄올, 헵탄/에틸 아세테이트 1:2 로 철저히 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 710 mg (66 %) 의 1-[2-(2-메틸-4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)- 에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸. MS: M= 485.4 (ESI+). A solution of 550 mg (2.21 mmol) of 3-methyl-4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol in 18.0 ml of N, N-dimethylformamide Was treated with 67 mg (2.6 mmol) sodium hydride at 0 ° C. and stirred at room temperature for 30 minutes before 601 mg (2.21 mmol) 4-chloromethyl-2- [2- (2-fluoro-4) -Chloro-phenyl) -vinyl] -oxazole was added and stirring continued for 18 hours. After addition of 20 ml of water, the precipitate was isolated, washed thoroughly with water, 2 x 10 ml of methanol, heptane / ethyl acetate 1: 2 and dried at 40 ° C under vacuum. Yield: 710 mg (66%) of 1- [2- (2-methyl-4- {2- [2- (E)-(4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazole- 4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole. MS: M = 485.4 (ESI +).

실시예 18Example 18

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl-phenylmethane Finyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

35 ml 의 디클로로메탄 중 710 mg (1.46 mmol) 의 1-[2-(2-메틸-4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 20 ml 의 에틸 아세테이트 중에 용해된 493 mg (2.20 mmol) 의 3-클로로-퍼벤조산 (77 % 과산) 을 -30 ℃ 에서 20 분 동안 적가하였다. -30 ℃ 에서 1 시간 동안의 교반 후, 혼합물을 하룻밤 동안 가온시키고, 실온에서 추가의 48 시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 이후 물로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (1 ~ 10 % 의 메탄올 구배) 를 이용하여 실리카로부터 용출시켜, 199 mg (27 %) 의 표제 화합물을 제 2 분획으로서 수득하였다 (백색 고체).710 mg (1.46 mmol) of 1- [2- (2-methyl-4- {2- [2- (E)-(4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] in 35 ml of dichloromethane 493 mg (2.20 mmol) of 3-dissolved in 20 ml of ethyl acetate in a solution of -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole Chloro-perbenzoic acid (77% peracid) was added dropwise at -30 ° C for 20 minutes. After stirring for 1 hour at −30 ° C., the mixture was warmed overnight, stirred for an additional 48 hours at room temperature, diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution and then water, dried and evaporated. . Elution from silica with ethyl acetate (1-10% methanol gradient) gave 199 mg (27%) of the title compound as second fraction (white solid).

Figure 112006079233981-PCT00051
Figure 112006079233981-PCT00051

실시예 19Example 19

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl-phenylmethane Ponyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole

실시예 18 의 크로마토그래피로부터의 제 1 분획은, 백색 고체로서의 163 mg (22 %) 의 표제 화합물로 이루어졌다.The first fraction from the chromatography of Example 18 consisted of 163 mg (22%) of the title compound as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00052
Figure 112006079233981-PCT00052

실시예 20Example 20

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

16 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 500 mg (2.01 mmol) 의 3-메틸-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄술파닐메틸)-페놀의 용액을 0 ℃ 에서 61 mg (2.4 mmol) 의 수소화 나트륨으로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 614 mg (2.01 mmol) 의 4-클로로메틸-2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸 을 첨가하고, 12 시간 동안 교반을 지속하였다. 35 ml 의 물을 첨가한 후, 침전물을 단리시키고, 물, 물/메탄올 1:1 및 헵탄/에틸 아세테이트 1:2 로 철저히 세정하고, 진공 하의 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 670 mg (64 %) 의 1-[2-(2- 메틸-4-{2-[2-(E)-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.A solution of 500 mg (2.01 mmol) of 3-methyl-4- (2- [1,2,3] triazol-1-yl-ethanesulfanylmethyl) -phenol in 16 ml of N, N-dimethylformamide Was treated with 61 mg (2.4 mmol) of sodium hydride at 0 ° C. and stirred at room temperature for 30 minutes before 614 mg (2.01 mmol) of 4-chloromethyl-2- [2- (2-fluoro-4) -Trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazole was added and stirring was continued for 12 hours. After addition of 35 ml of water, the precipitate was isolated and washed thoroughly with water, water / methanol 1: 1 and heptane / ethyl acetate 1: 2 and dried at 40 ° C. under vacuum. Yield: 670 mg (64%) of 1- [2- (2-methyl-4- {2- [2- (E)-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl]- Oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole.

MS: M= 519.4 (ESI+). MS: M = 519.4 (ESI < + >).

실시예 21Example 21

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-메톡시}-2-메틸-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazole-4-methoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

35 ml 의 디클로로메탄 중 650 mg (1.25 mmol) 의 1-[2-(2-메틸-4-{2-[2-(E)-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸의 용액에, 20 ml 에틸 아세테이트 중에 용해된 493 mg (2.20 mmol) 의 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (77 % 과산) 을 -30 ℃ 에서 20 분 동안 적가하였다. -30 ℃ 에서 1 시간 동안의 교반 후, 혼합물을 하룻밤 동안 가온시키고, 실온에서 추가의 48 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 나트륨 바이카르보네이트 용액 및 이후 물로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (1 ~ 10 % 의 메탄올 구배) 를 이용하여 실리카로부터 용출시켜, 310 mg (46 %) 의 표제 화합물을 제 2 분획으로서 수득하였다 (백색 고체).650 mg (1.25 mmol) of 1- [2- (2-methyl-4- {2- [2- (E)-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) in 35 ml of dichloromethane 493 mg (2.20 mmol) dissolved in 20 ml ethyl acetate in a solution of -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole 3-Chloro-benzenecarboperoxoic acid (77% peracid) was added dropwise at -30 ° C for 20 minutes. After stirring for 1 hour at −30 ° C., the mixture was warmed overnight, stirred for an additional 48 hours at room temperature, diluted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution and then water, dried and evaporated. . Elution from silica with ethyl acetate (1-10% methanol gradient) afforded 310 mg (46%) of the title compound as second fraction (white solid).

Figure 112006079233981-PCT00053
Figure 112006079233981-PCT00053

실시예 22Example 22

1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfonyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole

실시예 21 의 크로마토그래피로부터의 제 1 분획은, 백색 고체로서의 207 mg (30 %) 의 표제 화합물으로 이루어졌다.The first fraction from the chromatography of Example 21 consisted of 207 mg (30%) of the title compound as a white solid.

Figure 112006079233981-PCT00054
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참고문헌 목록List of References

Figure 112006079233981-PCT00055
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Claims (19)

화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 모든 염:Compounds of Formula (I) and all pharmaceutically acceptable salts thereof:
Figure 112006079233981-PCT00056
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 [식 중,[In the meal, R1 은 할로겐화 알콕시; 할로겐화 알킬술파닐; 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고;R 1 is alkoxy halide; Halogenated alkylsulfanyl; Halogenated alkyl; Or halogen; R2 는 수소 또는 할로겐이고;R 2 is hydrogen or halogen; R3 은 수소 또는 알킬이고;R 3 is hydrogen or alkyl; W 는 -S-; -S(O)- 또는 -S(O)2- 임].W is -S-; -S (O)-or -S (O) 2- . 제 1 항에 있어서, R3 이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.A compound according to claim 1, wherein R 3 is hydrogen. 제 1 항에 있어서, R3 이 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein R 3 is alkyl. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐화 알콕시; 또는 할로겐화 알킬술파닐이고; R2 가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein R 1 is alkoxy halide; Or halogenated alkylsulfanyl; R 2 is hydrogen. 제 5 항에 있어서, 하기인 화합물:A compound according to claim 5 which is: 1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1, 2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -ethyl] -1H- [1 , 2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethylsulfanyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-Difluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1 , 2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1 , 2,3] triazole; 1-[2-(2-메틸-4-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (2-Methyl-4- {2-[(E) -2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfanyl) -Ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(2-메틸-4-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸; 및1- [2- (2-methyl-4- {2-[(E) -2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -Ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole; And 1-[2-(2-메틸-4-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (2-methyl-4- {2-[(E) -2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -Ethyl] -1H- [1,2,3] triazole. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐화 알킬; 또는 할로겐이고; R2 가 수소 또는 불소인 것을 특징으로 하는 화합물.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R 1 is halogenated alkyl; Or halogen; R 2 is hydrogen or fluorine. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐화 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R 1 is halogenated alkyl. 제 8 항에 있어서, 하기인 화합물:The compound of claim 8, wherein 1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1, 2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl]- 1H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메 톡시}-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfonyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfanyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸; 및1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; And 1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.1- [2- (4- {2-[(E) -2- (2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl- Phenylmethanesulfonyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R 1 is halogen. 제 10 항에 있어서, 하기인 화합물:The compound of claim 10, wherein 1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3 ] Triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -benzylsulfanyl) -ethyl] -1 H- [ 1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenylmethanesulfinyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐 메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2- [2- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -phenyl methanesulfonyl) -ethyl] -1 H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술파닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸;1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl-phenylmethane Panyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; 1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술피닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸; 및1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl-phenylmethane Finyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole; And 1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-2-메틸-페닐메탄술포닐)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸인 화합물.1- [2- (4- {2-[(E) -2- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -vinyl] -oxazol-4-ylmethoxy} -2-methyl-phenylmethane Phonyl) -ethyl] -1H- [1,2,3] triazole. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 -S- 인 것을 특징으로 하는 화합물.A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein W is -S-. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 -S(O)- 인 것을 특징으로 하는 화합물.The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein W is -S (O)-. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 -S(O)2- 인 것을 특징으로 하는 화합물.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein W is -S (O) 2- . 하기 단계를 포함하는 상기 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:A process for preparing a compound of formula (I) comprising the following steps: (a) 하기 화학식 V 의 화합물을 하기 화학식 IV 의 화합물과 반응시켜, 화학 식 I 의 각각의 화합물을 제공하는 단계:(a) reacting a compound of formula V with a compound of formula IV to provide each compound of formula I: [화학식 V][Formula V]
Figure 112006079233981-PCT00057
Figure 112006079233981-PCT00057
 [식 중, R3 및 W 는 제 1 항에서 화학식 I 에 대하여 제공된 의미를 가짐],[Wherein R 3 and W have the meaning given for formula I in claim 1], [화학식 IV][Formula IV]
Figure 112006079233981-PCT00058
Figure 112006079233981-PCT00058
 [식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서 화학식 I 에 대하여 제공된 의미를 가짐];Wherein R 1 and R 2 have the meaning given for formula I in claim 1; (b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계, 및(b) isolating the compound of formula I from the reaction mixture, and (c) 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.(c) if desired, converting to a pharmaceutically acceptable salt. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을, 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물.A pharmaceutical composition containing at least one compound according to any one of claims 1 to 14 together with a pharmaceutically acceptable excipient. 종양 성장을 억제하기 위한, 제 16 항에 따른 약학 조성물.A pharmaceutical composition according to claim 16 for inhibiting tumor growth. 암 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.Use of a compound of any one of claims 1 to 14 for the treatment of cancer. 종양 성장을 억제하기 위한 대응 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.Use of a compound of any one of claims 1 to 14 for the manufacture of a corresponding medicament for inhibiting tumor growth.
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