KR20070030952A - Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 옥신돌의 옥사졸리딘온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 항바이러스제로서 유용하다:The present invention relates to oxazolidinone derivatives of the novel auxindol of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Such compounds are useful as antiviral agents:

화학식 IFormula I

상기 식에서,Where

Y¹은 -CH-또는 -CF-이고; Y ¹ is -CH- or -CF-;

R¹은 플루오로 원자로 임의적으로 치환된 -C_1-4 알킬 또는 -C_3-5 사이클로알킬이고;R ¹ is —C _1-4 alkyl or —C _3-5 cycloalkyl, optionally substituted with fluoro atoms;

R²는 -H 또는 -CH₃이다.R ² is -H or -CH ₃ .

Description

항바이러스제로서 옥신돌을 함유하는 옥사졸리딘온{OXAZOLIDINONES CONTAINING OXINDOLES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}OXAZOLIDINONES CONTAINING OXINDOLES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}

본 발명은 신규한 옥신돌의 옥사졸리딘온 유도체, 이의 약학 조성물, 이를 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아에 대해 유력한 활성을 갖는다. The present invention relates to novel oxazolidinone derivatives of auxindol, pharmaceutical compositions thereof, methods of using the same and methods of preparing such compounds. Such compounds have potent activity against Gram-positive and / or Gram-negative bacteria.

항생성 내성의 증가로 인해, 박테리아성 감염의 치료에서 새로운 작용 모드를 갖는 구조적으로 신규한 항바이러스제의 중요성이 점점 증대되고 있다. 효과적인 항바이러스제는 그람-양성 혐기성 박테리아, 예컨대 다중 내성 스타필로코시(stapylococci) 및 스트렙토코시(streptococci), 혐기성 유기체, 예컨대 박테로이드(bacteroides) 및 클로스트리디아(clostridia) 종, 및 항산성 유기체, 예컨대 마이코박테리움 투버쿠로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)을 비롯한 많은 인간 및 수의학적 병원균에 대해 유력한 활성을 나타낸다.Due to the increase in antibiotic resistance, the importance of structurally novel antiviral agents with new modes of action in the treatment of bacterial infections is increasing. Effective antiviral agents are gram-positive anaerobic bacteria such as multiple-resistant Staphylococcus Cauchy (stapylococci) and streptomycin Cauchy (streptococci), anaerobic organisms such as foil steroid (bacteroides) and Clostridia (clostridia) species, and acid-organism, e.g. Mai Te represents the M. tuberculosis Leeum-to-beoku (Mycobacterium tuberculosis) and Mycobacterium Oh away many human and veterinary pathogens, including a number of potent activity against the (Mycobacterium avium).

보다 신규한 항바이러스제중 옥사졸리딘온 화합물은 많은 병원성 미생물에 대한 가장 최근의 합성류의 항균제이다. 본 발명은 신규한 옥사졸리딘온의 옥신돌 유도체 및 이의 제조 방법을 제공한다. Among the newer antiviral agents, oxazolidinone compounds are the most recent synthetic antimicrobial agents for many pathogenic microorganisms. The present invention provides novel oxindole derivatives of oxazolidinone and methods for their preparation.

국제 특허 공개 제 200281470 호는 박테리아성 감염을 치료하는데 유용한 옥사졸리딘온 화합물을 개시하였다.International Patent Publication No. 200281470 discloses oxazolidinone compounds useful for treating bacterial infections.

국제 특허 공개 제 200032599 호는 미생물 감염의 치료에 유용한 옥사졸리딘온 유도체를 개시하였다.International Patent Publication No. 200032599 discloses oxazolidinone derivatives useful for the treatment of microbial infections.

국제 특허 공개 제 200029396 호는 항박테리아제로서 유용한 3-펜일-5-아미노메틸-옥사졸리딘온 유도체를 개시하였다.International Patent Publication No. 200029396 discloses 3-phenyl-5-aminomethyl-oxazolidinone derivatives useful as antibacterial agents.

국제 특허 공개 제 9937630 호는 분자 다양성 혼합물을 비롯한 옥사졸리딘온 유도체를 개시하였다. International Patent Publication No. 9937630 discloses oxazolidinone derivatives, including molecular diversity mixtures.

국제 특허 공개 제 9737981 호는 옥사졸리딘온을 개시하였다.International Patent Publication No. 9737981 discloses oxazolidinones.

독일 특허 제 19604223 호는 항바이러스제로서 유용한 새로운 치환된 옥사졸리딘온 화합물을 개시하였다.German Patent 19604223 discloses new substituted oxazolidinone compounds useful as antiviral agents.

독일 특허 제 19649095 호는 항바이러스제로서 유용한 5-(아실-아미노메틸)-3-헤테로-아릴-옥사졸리딘온 화합물을 개시하였다.German Patent No. 19649095 discloses 5- (acyl-aminomethyl) -3-hetero-aryl-oxazolidinone compounds useful as antiviral agents.

유럽 특허 공개 제 694543 호는 항바이러스제로서 유용한 헤테로-아릴 치환된 옥사졸리딘온 유도체를 개시하였다.EP 694543 discloses hetero-aryl substituted oxazolidinone derivatives useful as antiviral agents.

유럽 특허 공개 제 693491 호는 항바이러스제로서 유용한 3-헤테로-아릴-2-옥사졸리딘온 유도체를 개시하였다.European Patent Publication 693491 discloses 3-hetero-aryl-2-oxazolidinone derivatives useful as antiviral agents.

유럽 특허 공개 제 609905 호는 항바이러스제로서 유용한 인닥솔릴, 벤즈이 미다졸릴 및 벤조프리즈졸릴 옥사졸리딘온 유도체를 개시하였다.European Patent Publication No. 609905 discloses indazolyl, benzimidazolyl and benzoprizzolyl oxazolidinone derivatives useful as antiviral agents.

미국 특허 제 5164510 호는 항바이러스제로서 유용한 5-인돌린일옥사졸리딘-2-온을 개시하였다.US Pat. No. 5,164,510 discloses 5-indolinyloxazolidin-2-one useful as an antiviral agent.

미국 특허 출원 공개 제 2002016323 호는 항바이러스제로서 유용한 옥사졸리딘온을 개시하였다.US Patent Application Publication No. 2002016323 discloses oxazolidinone useful as an antiviral agent.

미국 특허 출원 공개 제 2002032348 호는 옥사졸리딘온의 제조방법을 개시하였다.US Patent Application Publication No. 2002032348 discloses a process for the preparation of oxazolidinones.

미국 특허 출원 공개 제 2002143009 호는 항미생물제로서 유용한 이환형 옥사졸리딘온 유도체를 개시하였다. US Patent Application Publication No. 2002143009 discloses bicyclic oxazolidinone derivatives useful as antimicrobial agents.

미국 특허 출원 공개 제 2003/216330 호는 당뇨성 발 감염을 치료하기 위한 옥사졸리딘온의 비경구, 정맥내 및 경구 투여 방법을 개시하였다.US Patent Application Publication No. 2003/216330 discloses parenteral, intravenous and oral administration of oxazolidinone for treating diabetic foot infections.

미국 특허 출원 공개 제 2004/176610 호는 항바이러스제로서 항바이러스성 인돌론 옥사졸리딘온을 개시하였다.US Patent Application Publication No. 2004/176610 discloses antiviral indole oxazolidinone as an antiviral agent.

미국 특허 출원 공개 제 2004147760 호는 미생물 감염을 치료하는데 유용한 항바이러스성 활성을 갖는 N-아릴-2-옥사졸리딘온-5-카복스아마이드를 개시하였다.US Patent Application Publication No. 2004147760 discloses N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides having antiviral activity useful for treating microbial infections.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다: The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

상기 식에서,Where

Y¹은 -CH-또는 -CF-이고; Y ¹ is -CH- or -CF-;

R¹은 플루오로 원자로 임의적으로 치환된 -C_1-4 알킬 또는 -C_3-5 사이클로알킬이고;R ¹ is —C _1-4 alkyl or —C _3-5 cycloalkyl, optionally substituted with fluoro atoms;

R²는 -H 또는 -CH₃이다.R ² is -H or -CH ₃ .

또다른 양태에서, 본 발명은 또한 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물; 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 그람-양성 또는 그람-음성 미생물 감염의 치료가 필요한 객체에게 투여함으로써 포유동물에서 상기 감염을 치료하는 방법; 및 그람-양성 또는 그람-음성 미생물 감염 치료용 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.In another aspect, the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier; A method of treating said infection in a mammal by administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need of treatment for a Gram-positive or Gram-negative microbial infection; And the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of Gram-positive or Gram-negative microbial infection.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 신규한 중간체 및 신규한 방법을 제공할 수 있다.The present invention may also provide novel intermediates and novel methods useful for preparing compounds of formula (I).

달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 하기 용어들은 하기 정의된 의미를 갖는다:Unless stated otherwise, the following terms used in this specification and claims have the meanings defined below:

다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소원자 함량은 탄소원자의 최소 및 최대 수를 나타내는 접두사로 나타낸다. 즉, 접두사 C_i-j는 정수 "i" 내지 정수 "j" 탄소 수의 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C_1-6 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬을 지칭한다.The carbon atom content of the various hydrocarbon-containing moieties is indicated by a prefix indicating the minimum and maximum number of carbon atoms. That is, the prefix C _ij represents a residue from the integer "i" to the integer "j" carbon number. Thus, for example, C _1-6 alkyl refers to alkyl having 1 to 6 carbon atoms.

알킬이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 기를 의미하는 것으로, 각 라디칼, 예컨대 "프로필"은 단지 직쇄 라디칼 뿐만 아니라, 분지쇄 이성질체, 예컨대 특별히 연급되는 "아이소프로필"을 모두 포괄한다. The term alkyl refers to straight and branched chain groups, where each radical, such as "propyl", encompasses not only straight chain radicals but also branched chain isomers, such as the specially referred to as "isopropyl".

"C_3-5 사이클로알킬"이란 탄소수 1 내지 5의 환형 포화 일가의 탄화수소 기, 예를 들어 사이클로프로필 등을 의미한다."C _3-5 cycloalkyl" means a cyclic saturated monovalent hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, such as cyclopropyl and the like.

"할로"란 용어는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다.The term "halo" means fluoro (F), chloro (Cl), bromo (Br) or iodo (I).

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용가능하고 모체 화합물의 목적 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다.The term "pharmaceutically acceptable salt" of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity of the parent compound.

"약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하고 수의학적인 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 적합한 담체를 포함하는 담체를 의미한다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는 하나 및 또는 하나 이상의 담체를 모두 포함한다.The term "pharmaceutically acceptable carrier" means a carrier that generally includes a carrier that is useful for preparing a safe, non-toxic, biologically or otherwise desirable pharmaceutical composition, and that is suitable for veterinary use as well as for human pharmaceutical use. . A "pharmaceutically acceptable carrier" in this specification and in the claims includes both one and / or one or more carriers.

"포유동물"이란 용어는 가축 및 영장류 동물을 포함하는 인간 또는 항온혈 동물을 의미한다.The term "mammal" means a human or anti-warm animal, including livestock and primate animals.

"임의적" 또는 "임의적으로"란 용어는 연속적으로 개시된 일 또는 사건이 반드시 일어나는 것은 아니지만 일어날 수 있고, 일 또는 사건이 일어나는 사례 및 일어나지 않는 사례를 모두 포함하는 용어를 의미한다.The term “optionally” or “optionally” refers to a term that includes, but does not necessarily occur, a case in which a successively disclosed thing or event may or may not occur.

동일한 분자식을 가지나 이의 원자의 결합 성질 또는 순서, 또는 공간에서 이의 원자 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라고 칭한다. 공간에서 이의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라 칭한다.Compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of their binding or in their atomic arrangement in space are referred to as "isomers". Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are referred to as "stereoisomers".

당분야의 숙련가는 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 적절한 활성을 갖고 라세미 형태로 존재하거나 단리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 몇몇 화합물은 다형체로 존재할 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 유용한 성질을 갖는, 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 적절한 활성을 갖는 다형질, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포괄한다는 것을 이해해야 하며, 당분야에는 이러한 적절한 활성을 갖는 유형을 어떻게 제조하는지(예를 들어, 재결정화 기술, 적절한 활성을 갖는 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해 라세미 유형의 결과물로서) 또한 본원에 개시된 표준 시험 또는 당분야에 공지된 기타 유사한 시험을 사용하여 항바이러스성 활성을 어떻게 측정하는지가 공지되어 있다.Those skilled in the art will understand that compounds of the present invention having chiral centers may be present or isolated in racemic form with appropriate activity. Some compounds may exist as polymorphs. It is to be understood that the present invention encompasses any racemic, compound, tautomeric or stereoisomeric form, or mixtures thereof, of the compounds of the present invention having the useful properties disclosed herein. How to prepare the type with the appropriate activity (eg, as a result of racemic type by recrystallization techniques, synthesis from starting materials with appropriate activity, chiral synthesis or chromatographic separation using chiral stationary phases) It is known how antiviral activity is measured using the standard tests disclosed in or other similar tests known in the art.

질병의 "치료하는" 또는 "치료"는, "Cure" or "treat" of a disease,

(1) 질병의 예방, 즉 질병에 노출되거나 질병에 걸리기 쉬운 포유동물에서 질병의 임상적 증상이 진행되지 않고 질병의 증상을 경험하거나 나타나지 않게 하는 것; (1) prevention of the disease, ie, to prevent the clinical symptoms of the disease from progressing and to experience or show the symptoms of the disease in mammals exposed to or susceptible to the disease;

(2) 질병의 억제, 즉 질병 또는 이의 임상적 증상의 진행을 중지 또는 저하시키는 것; 또는 (2) inhibiting the disease, ie stopping or slowing the progression of the disease or its clinical symptoms; or

(3) 질병의 완화, 즉 질병 또는 이의 임상적 증상을 호전시키는 것을 포함한다. (3) alleviation of the disease, that is, improvement of the disease or its clinical symptoms.

"치료 효과량"이란 용어는 질병의 치료를 위해 포유동물에 투여되는 경우 상기 질병을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질병 및 이의 위중도, 치료할 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 좌우될 것이다. The term "therapeutically effective amount" means an amount of a compound sufficient to treat a disease when administered to a mammal for the treatment of the disease. A "therapeutically effective amount" will depend on the compound, the disease and its severity, the age, weight, etc. of the mammal to be treated.

"이탈기"란 용어는 합성 유기화학에서 이탈기와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 친핵체로 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하고, 이의 예로는 할로겐, 알킬설포닐옥시, 에스터 또는 아미노, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로설폰일옥시, 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실-아미노 등이 있다.The term "leaving group" means a group having a meaning commonly associated with leaving group in synthetic organic chemistry, i.e., an atom or group which may be substituted with a nucleophile, and examples thereof include halogen, alkylsulfonyloxy, ester or amino such as chloro , Bromo, iodo, mesyloxy, tosyloxy, trifluorosulfonyloxy, methoxy, N, O-dimethylhydroxyl-amino and the like.

본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명 시스템에 따라 명명된다.Compounds of the invention are generally named according to the IUPAC or CAS naming system.

당분야의 숙련가에게 공지된 약자(예를 들어, 펜일에 대한 약자 "Ph", 메틸에 대한 약자 "Me", 에틸에 대한 약자 "Et", 시간에 대한 약자 "h" 및 실온에 대한 약자 "rt")가 사용될 수 있다.Abbreviations known to those skilled in the art (eg abbreviation "Ph" for penyl, abbreviation "Me" for methyl, abbreviation "Et" for ethyl, abbreviation "h" for time, and abbreviation "for room temperature"). rt ") may be used.

라디칼, 치환기 및 범위에 대한 하기 개시된 특정하고 바람직한 값은 단지 예시를 위한 것이고, 이들은 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 범위내의 기타 정의된 값 또는 기타 값을 배제하지 않는다.The specific and preferred values disclosed below for radicals, substituents, and ranges are for illustrative purposes only, and they do not exclude other defined or other values within the ranges defined for radicals and substituents.

구체적으로, 알킬은 직쇄 및 분지쇄 기를 의미하나, 이는 각 라디칼, 예컨대 "프로필"은 단지 직쇄 라디칼 뿐만 아니라, 분지쇄 이성질체, 예컨대 특별히 연급되는 "아이소프로필"을 모두 포괄하는 것이다. Specifically, alkyl refers to straight and branched chain groups, but each radical, such as "propyl", encompasses not only straight chain radicals, but also branched chain isomers, such as the specially classified "isopropyl".

구체적으로, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소-부틸, s-부틸 및 이의 이성질체 유형이다.In particular, alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, s-butyl and isomer types thereof.

구체적으로, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 이의 이성질체 유형이다.Specifically, cycloalkyl is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and isomeric type thereof.

구체적으로, 할로는 플루오로(F) 또는 클로로(Cl)이다.Specifically, halo is fluoro (F) or chloro (Cl).

구체적으로, Y¹은 -CH-이다.Specifically, Y ¹ is -CH-.

구체적으로 R¹은 -C_{1 -3} 알킬이다.Specifically, R ¹ is -C _{1 -3} alkyl.

구체적으로 R¹은 메틸 또는 아이소프로필이다.Specifically R ¹ is methyl or isopropyl.

본 발명의 화합물의 예로는 하기 화합물을 들 수 있다:Examples of the compounds of the present invention include the following compounds:

(1) (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(1) (5R) -3- (1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide,

(2) (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드,(2) (5R) -3- (1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide,

(3) (5R)-3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (3) (5R) -3- (7-Fluoro-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Amide,

(4) (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(4) (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide,

(5) (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드,(5) (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide,

(6) (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(6) (5R) -3- [1- (2-Fluoro-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxazolidine-5 Carboxylic acid amides,

(7) (5R)-3-[1-(3-플루오로-프로필)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드,(7) (5R) -3- [1- (3-Fluoro-propyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxazolidine-5 Carboxylic acid methylamides,

(8) (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(8) (5R) -3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide,

(9) (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드,(9) (5R) -3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide,

(10) (5R)-3-(7-플루오로-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(10) (5R) -3- (7-Fluoro-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5- Carboxylic acid amides,

(11) (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(11) (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide,

(12) (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드,(12) (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide,

(13) (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(13) (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazolidine-5-carboxylic acid amide,

(14) (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드,(14) (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide,

(15) (R)-3-(7-플루오로-2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(15) (R) -3- (7-fluoro-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Amide,

(16) (R)-3-(1-t-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(16) (R) -3- (1-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide,

(17) (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(17) (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide,

(18) (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드,(18) (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide,

(19) (R)-3-[1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(19) (R) -3- [1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl] -2-oxo-oxa Zolidine-5-carboxylic acid amide,

(20) (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드,(20) (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide,

(21) (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드,(21) (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide,

(22) (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, 또는 (22) (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, or

(23) (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드.(23) (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide.

본 발명의 화합물은 하기 개시된 하나 이상의 반응식에 따라 제조될 수 있다. 모든 출발 물질은 유기 화학의 숙련가에게 공지된 공정에 의해 하기 개시된 방법에 따라 제조되거나 상업적으로 입수가능하다. 달리 하기에서 언급하지 않는 한, 반응식에 사용된 변수는 본 명세서 또는 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.Compounds of the invention can be prepared according to one or more of the reaction schemes described below. All starting materials are prepared or commercially available according to the methods disclosed below by processes known to those skilled in organic chemistry. Unless otherwise stated below, the variables used in the schemes are as defined in the specification or claims.

반응식 I에서 보듯이, 치환된 5-아미노-1,3-다이하이드로인돌-2-온(1)을 알킬(2R)-에폭시프로판오에이트 및 미국 특허 출원 공개 제 2004/0044052 호에 개시된 바와 같은 루이스산, 예컨대 리튬 트라이플레이트와 반응시킨다. 이어서, 아미노 알콜(2)을 당분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 폐고리화시켜 아릴 옥사졸리딘온(3)을 수득할 수 있다. 예를 들어, (2)를 적합한 온도, 전형적으로 20 내지 60℃에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨레인중 1,1-카보닐다이이미다졸로 처리하거나 또는 적합한 온도, 전형적으로 -10 내지 25℃에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드, 또는 이의 혼합물중 포스겐으로 처리하여 옥사졸리딘온(3)을 수득할 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 아세토니트릴중 암모니아 또는 선택적으로 치환 된 아민(R²NH₂)을 사용한 옥사졸리딘온(3)의 순차적인 처리는 아마이드(4)(R²는 H 또는 알킬임)를 수득한다.As shown in Scheme I, substituted 5-amino-1,3-dihydroindol-2-one (1) is substituted with alkyl (2R) -epoxypropaneoate and as disclosed in US Patent Application Publication No. 2004/0044052. React with a Lewis acid such as lithium triplate. The amino alcohol (2) may then be ringed using methods known to those skilled in the art to afford aryl oxazolidinones (3). For example, (2) is treated with 1,1-carbonyldiimidazole in a solvent such as acetonitrile or tetrahydropurine at a suitable temperature, typically 20 to 60 ° C. or at a suitable temperature, typically -10 to 25 Oxazolidinone (3) can be obtained by treatment with phosgene in a solvent such as toluene or methylene chloride, or a mixture thereof in the presence of a base such as triethylamine at < RTI ID = 0.0 > Sequential treatment of oxazolidinone (3) with ammonia or optionally substituted amine (R ² NH ₂ ) in a suitable solvent such as methanol or acetonitrile yields amide 4 (R ² is H or alkyl) do.

옥신돌 중간체는 반응식 II의 방법에 따라 제조될 수 있다. 문헌[Gassman J. Org. Chem. 1977, 42, 1344] 및 미국 특허 제 4,188,325 호 및 제 4,252,723 호에 개시된 방법에 따라 통상적으로 또는 편리하게 수득되는 아이사틴(7)을 0 내지 65℃에서 적합한 유기 용매(예를 들어 DMF, THF, DMSO, 다이옥세인 또는 아세토니트릴)중 적합한 염기(예를 들어 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이-아이소-프로필에틸아민 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 알킬화제, 예를 들어 요오도메테인, 요오도에테인 또는 요오도프로페인으로 처리하여 N-알킬화 아이사틴(8)을 수득한다. 아이사틴(8)은 적색 인산 및 요오드산 또는 피리딘/공-용매 혼합물중 황화수소, 또는 볼프-카이스너(Wolf-Kishner) 반응을 사용하여 1,3-다이하이드로인돌-2-온(9)으로 환원될 수 있다. 가장 편리한 과정은 임의의 추가의 염기의 부재하의 환류에서 순수한 하이드라진 하이드레이트중 아이사틴(8)을 가열하는 것을 포함한다. 1,3-다이하이드로인돌-2-온(9)을 당분야 의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 위치선택적으로 니트로화시킨다(예를 들어 -20 내지 25℃에서 농축된 황산 또는 아세트산중 질산 또는 트라이플루오로아세트산중 질산나트륨). 이어서, 5-니트로옥신돌(10)을 금속 환원(예를 들어 에탄올/물중 염화철 및 염화암모늄)을 용해시키거나 촉매적 수소화로 환원시켜 5-아미노옥신돌(1)을 제공한다. Oxidol intermediates may be prepared according to the method of Scheme II. Gassman J. Org. Chem . 1977, 42, 1344 and US Pat. Nos. 4,188,325 and 4,252,723 are commonly used or conveniently obtained in a convenient organic solvent (e.g. DMF, THF, Alkylating agents, for example in the presence of a suitable base (for example an amine base such as triethylamine or di-iso-propylethylamine or lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) in DMSO, dioxane or acetonitrile) Treatment with iodomethane, iodoethane or iodopropane yields N-alkylated isatin (8). Isatin (8) is converted to 1,3-dihydroindol-2-one (9) using hydrogen sulfide, or Wolf-Kishner reaction in red phosphoric and iodic or pyridine / co-solvent mixtures. Can be reduced. The most convenient procedure involves heating the isatin 8 in pure hydrazine hydrate at reflux in the absence of any additional base. The 1,3-dihydroindol-2-one (9) is regioselectively nitrated using methods known to those skilled in the art (for example concentrated nitric acid in sulfuric acid or acetic acid or concentrated at -20 to 25 ° C or Sodium nitrate in trifluoroacetic acid). Subsequently, 5-nitrooxindol (10) is dissolved or reduced by catalytic hydrogenation (eg, iron chloride and ammonium chloride in ethanol / water) to give 5-aminooxindol (1).

택일적으로, 상업적으로 입수가능한 5-니트로아이사틴을 0 내지 65℃에서 적합한 유기 용매(예를 들어 DMF, THF, DMSO, 다이옥세인 또는 아세토니트릴)중 적합한 염기(예를 들어 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이-아이소-프로필에틸아민 또는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 적합한 알킬화제, 예를 들어 요오도메테인, 요오도에테인 또는 요오도프로페인으로 처리하여 N-알킬화 아이사틴(12)을 수득한다. 아이사틴(12)을 환류 온도에서 순수한 하이드라진 하이드레이트중에서 가열시키거나 또는 촉매적 수소화에 의해 필수의 5-아미노옥신돌(1)로 1단계로 환원시킬 수 있다.Alternatively, commercially available 5-nitroaisatin may be prepared at a suitable base solvent (e.g., an amine base such as tri) in a suitable organic solvent (e.g. DMF, THF, DMSO, dioxane or acetonitrile) at 0-65 ° C. N-alkylation by treatment with a suitable alkylating agent, for example iodomethane, iodoethane or iodopropane, in the presence of ethylamine or di-iso-propylethylamine or lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate) Isatin 12 is obtained. Isatin (12) may be reduced in one step to the necessary 5-aminooxindol (1) by heating in pure hydrazine hydrate at reflux or by catalytic hydrogenation.

반응식 IV는 5-니트로옥신돌(4)을 제조하는 또다른 경로를 예시한다.Scheme IV illustrates another route to prepare 5-nitrooxindol (4).

상업적으로 입수가능한 5-니트로옥신돌(13)을 0 내지 25℃에서 적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드중 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 적합한 산 클로라이드 또는 무수화물로 아실화시킨다. 생성된 N-아실화 옥신돌(14)을 BH₃.THF에 의해 고수율로 N-아실인돌(15)로 환원시킬 수 있다. N-알킬인돌(15)을 또한 많은 공지된 방법(예를 들어 DMSO/HCl, NBS)에 의해 필수의 5-니트로옥신돌(16)로 산화시킨다. Commercially available 5-nitrooxindol (13) is acylated with a suitable acid chloride or anhydride in the presence of a suitable base such as triethylamine or pyridine in a suitable solvent such as methylene chloride at 0-25 ° C. The resulting N-acylated oxindole 14 can be reduced to N-acylindole 15 in high yield by BH ₃ .THF. N-alkylindole 15 is also oxidized to the essential 5-nitrooxindol 16 by many known methods (eg DMSO / HCl, NBS).

택일적으로, 상업적으로 입수가능한 5-니트로인돌을 0 내지 65℃에서 적합한 유기 용매(예를 들어 DMF, THF, DMSO)중 적합한 염기(예를 들어 수산화나트륨 또는 리튬 헥사메틸다이실라제인)의 존재하에 적합한 알킬화제, 예를 들어 요오도메테인, 요오도에테인 또는 요오도프로페인으로 처리하여 N-알킬화 인돌(17)을 수득한다. 인돌(17)을 반응식 IV에 개시한 바에 따라 필수의 옥신돌로 산화시킨다.Alternatively, commercially available 5-nitroindole can be prepared at 0-65 ° C. in the presence of a suitable base (eg sodium hydroxide or lithium hexamethyldisilase) in a suitable organic solvent (eg DMF, THF, DMSO). Treatment with a suitable alkylating agent, for example iodomethane, iodoethane or iodopropane, affords N-alkylated indole (17). Indole 17 is oxidized to the requisite auxindol as described in Scheme IV.

반응식 VI에 예시된 또다른 경로에서는, 적합하게 치환된 2-할로-5-니트로펜일아세트산(18)(예를 들어 바람직하게 2-플루오로-5-니트로펜일아세트산)을 35 내지 85℃에서 적합한 용매, 예컨대 DMSO 또는 아세토니트릴중 암모니아 또는 선택적으로 치환된 아민(RNH₂)으로 처리하여 아닐린(19)(R은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬임)을 수득한다. 아닐린(19)을 강산, 예컨대 HCl, H₂SO₄ 또는 THA로 처리하여 필수의 5-니트로옥신돌(1)로 효과적으로 환형화시킨다. In another route illustrated in Scheme VI, suitably substituted 2-halo-5-nitrophenylacetic acid (18) (eg preferably 2-fluoro-5-nitrophenylacetic acid) is suitable at 35-85 ° C. Treatment with ammonia or optionally substituted amine (RNH ₂ ) in a solvent such as DMSO or acetonitrile yields aniline 19 (R is H or optionally substituted alkyl). Aniline (19) is treated with a strong acid such as HCl, H ₂ SO ₄ or THA to effectively cyclize to the essential 5-nitrooxindol (1).

의학 및 수의학적 용도Medical and Veterinary Uses

화학적 화합물류, 옥사졸리딘온은 일반적으로 내인성 식이 아민, 티라민에 의해 급성 혈압 상승을 방지하는데 유용한 효소인 모노아민 산화효소(MAO)를 억제하는 것으로 알려져 있다. Chemical compounds, oxazolidinones, are generally known to inhibit monoamine oxidase (MAO), an enzyme useful for preventing acute blood pressure elevation by endogenous dietary amines, tyramines.

따라서, 잠재적 약물-약물 상호작용의 보다 낮은 위험으로 최소 MAO 억제 활성을 갖는 옥사졸리딘온 항생제를 개발하는 것이 요구되고 있다. 본 발명의 화합물은 비예외적으로 낮은 MAO 억제 활성을 나타내는 것을 발견하였으며, 이는 모노아민 산화효소의 강한 억제가 몇가지 약학 제제를 비롯한, 이에 의해 정상적으로 대사되는 다른 화합물에 대한 변화된 투명성 비율을 유발하기 때문에 잠재적인 약물-약물 상호작용을 최소화시키거나 삭제하는 능력을 갖는 것을 의미한다.Thus, there is a need to develop oxazolidinone antibiotics with minimal MAO inhibitory activity at a lower risk of potential drug-drug interactions. The compounds of the present invention have been found to exhibit an exceptionally low MAO inhibitory activity, which is potentially because the strong inhibition of monoamine oxidase results in altered transparency ratios for some pharmaceutical agents and other compounds normally metabolized thereby. It is meant to have the ability to minimize or eliminate phosphorus drug-drug interactions.

본 발명의 화합물은 장기간(28일 초과) 치료가 요구되는, 다양한 박테리아성 유기체에 의해 유발된 감염성 그람-양성 박테리아성 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. The compounds of the present invention can be used to treat infectious Gram-positive bacterial infections caused by various bacterial organisms, requiring long term (greater than 28 days) treatment.

박테리아성 유기체의 예로는 그람-양성 박테리아, 예컨대 다중 내성 스타필로코시(Staphylococci), 예를 들어 스타필로코시 아우레우스(S. aureus) 및 스타필로코시 에피더미디스(S. epidermidis); 다중 내성 스트렙토코시(Streptococci), 예를 들어 스트렙토코시 뉴모니아에(S. pneumoniae) 및 스트렙토코시 피오제네스(S. pyogenes); 및 다중 내성 엔테로코시(Enterococci), 예를 들어 엔테로코시 파에칼리스(E. faecalis); 그람-음성 혐기성 박테리아, 예컨대 하에모필러스(Haemophilus), 예를 들어 하에모필러스 인플루엔자에(H. influenzae); 및 모라셀라(Moraxella), 예를 들어 모라셀라 카타르할리스(M. catarrhalis); 및 혐기성 유기체, 예컨대 박테로이드(bacteroides) 및 클로스트리디아(clostridia) 종, 및 항산성 유기체, 예컨대 마이코박테리아(Mycobacteria), 예를 들어 마이코박테리아 투버쿨로시스(M. tuberculosis) 및/또는 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)을 포함한다. 기타 예로는 이스케리치아(Escherichia), 예를 들어, 대장균, 내세포성 미생물, 예를 들어 클라마이디아(Chlamydia) 및 리케시아에(Richettsiae)를 들 수 있다.Examples of bacterial organisms are gram-positive bacteria such as multiple-resistant Staphylococcus Cauchy (Staphylococci), for example, Staphylococcus Cauchy Aureus (S. aureus) and Kosice Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis); Multi-resistant Streptococcus Cauchy (Streptococci), for example, Streptomyces Cauchy On pneumoniae (S. pneumoniae), and streptomycin Kosice Kuopio jeneseu (S. pyogenes); And multiple resistant Enterococcus Cauchy (Enterococci), for example Enterococcus faecalis Cauchy par (E. faecalis); Gram-negative anaerobic bacteria in, for example, under a brush Russ (Haemophilus), for example under a brush Russ influenza (H. influenzae); Mora and Sela (Moraxella), for example, Mora Cellar Qatar Harleys (M. catarrhalis); And anaerobic organisms, such as steroid foil (bacteroides) and Clostridia (clostridia) species, and acid-organisms, such as mycobacteria (Mycobacteria), for example mycobacteria-to M. tuberculosis (M. tuberculosis) and / or Mycobacterium It includesium avium ( Mycobacterium avium ). Other examples may be mentioned the device Escherichia (Escherichia), for example, Escherichia coli, hereafter small cell microorganisms, such as Cloud Mai Dia (Chlamydia) and the rike cyano (Richettsiae).

본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 감염의 예로는 중추 신경계 감염, 외부귀 감염, 중이 감염, 예컨대 급성 중이염, 경막정맥동의 감염, 눈 감염, 구강 감염, 예컨대 이, 잇몸 및 점막층의 감염, 상기도 감염, 하기도 감염, 비뇨기 감염, 위장관 감염, 부인과성 감염, 패혈증, 골격 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심장내막염, 화상, 외과수술의 항바이러스성 예방성 및 면역억제된 환자, 예컨대 암 화학치료를 받고 있는 환자 또는 기관 이식수술 환자에서 항바이러스성 예방을 들 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 감염성 질병은 그람-양성 감염, 예컨대 골수염, 심장내막염 및 당뇨성 발이다.Examples of infections that can be treated with the compounds of the present invention include central nervous system infections, external ear infections, middle ear infections such as acute otitis media, infections of the epidural sinus, eye infections, oral infections such as teeth, gums and mucosal layers, and upper respiratory tract infections. , Lower respiratory tract infections, urinary tract infections, gastrointestinal tract infections, gynecological infections, sepsis, skeletal and joint infections, skin and skin structure infections, bacterial endocarditis, burns, antiviral prophylactic and immunosuppressed patients such as cancer Antiviral prophylaxis may be mentioned in patients undergoing chemotherapy or in patients undergoing organ transplantation. In particular, infectious diseases that can be treated using the compounds of the present invention are Gram-positive infections such as osteomyelitis, endocarditis and diabetic feet.

항바이러스 활성Antiviral activity

본 발명의 화합물의 생체외 항바이러스 활성은 문헌 (1) [National Committee for Clinical Laboratory Standards (Jan. 2003), Methods for dilution antimicrobial tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard (6^th ed), M7-A6, NCCLS, Wayne, PA]; (2) [National Committee for Clinical Laboratory Standards (Mar. 2001), Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria, Approved Standard (5^th ed), Ml 1-A4, NCCLS, Wayne, PA]; (3) [National Committee for Clinical Laboratory Standards (Jan.2003), MIC testing supplemental tables, MlOO-S 13 (for use with M7-A6), NCCLS, Wayne, PA]; 및 (4) [Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, et al. Manual of Clinical Microbiology (8^th ed) Washington, DC: American Society for Microbiology Press, 2003]에 제안된 절차에 따라 접근할 수 있다. MIC 값은 시험 조건하에서 육안으로 가시 성장을 방지하는 약물의 최소 농도이다. 하기 표 1은 생체외 시험 결과를 나타낸다.In vitro antiviral activity of the compounds of the present invention is described in (1) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Jan. 2003), Methods for dilution antimicrobial tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard (6 ^th ed), M7-A6 , NCCLS, Wayne, PA]; (2) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Mar. 2001), Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria, Approved Standard (5 ^th ed), Ml 1-A4, NCCLS, Wayne, PA; (3) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Jan. 2003), MIC testing supplemental tables, MlOO-S 13 (for use with M7-A6), NCCLS, Wayne, PA; And (4) Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, et al. Manual of Clinical Microbiology (8 ^th ed) Washington, DC: American Society for Microbiology Press, 2003]. The MIC value is the minimum concentration of drug that prevents visible growth visually under test conditions. Table 1 below shows the results of the in vitro test.

약학적 염Pharmaceutical salts

화학식 I의 화합물은 천연 형태 또는 염으로서 사용될 수 있다. 안정성 비독성 산 또는 염기 염을 형성하는 것이 바람직한 경우에는 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로서 적합하게 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 무기 염, 예컨대 염화수소, 염화브롬, 황산염, 질산염, 중탄산염, 탄산염 및 유기 염, 예컨대 토실레이트, 메테인설폰에이트, 아세테이트, 시트레이트, 말론에이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코베이트, 에토글루타레이트 및 글리세로포스페이트를 들 수 있다. The compounds of formula (I) can be used in their natural form or as salts. If it is desired to form a stable non-toxic acid or base salt, the compound may be suitably administered as a pharmaceutically acceptable salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts of the present invention include inorganic salts such as hydrogen chloride, bromine chloride, sulfates, nitrates, bicarbonates, carbonates and organic salts such as tosylate, methanesulfonate, acetate, citrate, malonate, tarta Latex, succinate, benzoate, ascorbate, etoglutarate and glycerophosphate.

약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 표준 과정, 예를 들어 충분한 염기성 화합물, 예컨대 아민을 생리학적으로 허용가능한 음이온을 수득하는 적합한 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼리금속(예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예를 들어 칼슘) 염이 제조될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts can be obtained by standard procedures known in the art, for example by reacting sufficient basic compounds such as amines with suitable acids to obtain physiologically acceptable anions. Alkali metal (eg sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (eg calcium) salts of carboxylic acids can be prepared.

투여 경로Route of administration

본 발명의 옥사졸리딘온 항바이러스성 전구약물은 다양한 유기체, 예를 들어 이에 한정되지는 않지만, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스 타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 및 하에모필러스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)에 대한 유용한 활성을 갖는다. 포유동물(즉, 인간 및 동물)에서 바이러스성 감염을 치료 또는 대향하기 위한 치료적 용도에서, 본 발명의 옥사졸리딘온 전구약물 또는 이의 약학 조성물을 경구적, 비경구적, 국소적, 직강으로, 점막이동성 또는 창자내로 투여할 수 있다.Oxazolidin dinon antiviral prodrugs of the present invention is not limited to this, for a variety of organisms, such as Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus), switch the other pillow nose kusu epidermidis (Staphylococcus epidermidis), Enterococcus Cocus paesium ( Enterococcus faecium), streptococcus pneumoniae in (Streptococcus pneumoniae), Streptococcus Let blood Ness (Streptococcus pyogenes), Enterococcus faecalis nose kusu par (Enterococcus faecalis), Mora Cellar possess valuable activity against Qatar Harleys (Moraxella catarrhalis) and (Haemophilus influenzae) in a brush under Russ influenza. In therapeutic uses to treat or oppose viral infections in mammals (ie, humans and animals), the oxazolidinone prodrugs or pharmaceutical compositions thereof of the present invention may be orally, parenterally, topically, rectal, mucosal It can be administered mobile or intestinal.

비경구 투여는 체계적 효과를 생성하기 위한 간접 주사 또는 해당 영역에 직접 주사를 포함한다. 이러한 비경구 투여의 예로는 피하내, 정맥내, 근육내, 경피내, 경막내, 안내, 비강내, 심실내 또는 주입 기술을 들 수 있다. Parenteral administration includes indirect injection or direct injection into the area to produce a systemic effect. Examples of such parenteral administration include subcutaneous, intravenous, intramuscular, intradermal, intradural, intraocular, intranasal, intraventricular or infusion techniques.

국소적 투여는 국소적 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 감염성 구역 또능 기관, 예를 들어 눈, 외부귀 및 중이 감염을 포함하는 귀, 질, 열린 상처, 표피 및 하부 경피 구조를 포함하는 피부, 또는 기타 보다 낮은 창자관의 치료를 포함한다. 이는 또한 체계적 효과를 생성하는 경피적 전달을 포함한다.Topical administration includes infectious narcotic or organs that are easily accessible by topical administration, such as the skin including the ears, vagina, open wounds, epidermis and lower transdermal structures, including eyes, outer ears and middle ear infections, Or other lower intestinal tract treatment. It also includes transdermal delivery that produces a systemic effect.

직강 투여는 좌약 유형을 포함한다.Intramuscular administration includes the suppository type.

점막이동성 투여는 코의 에어로졸 또는 흡입 적용을 포함한다.Mucosal administration includes nasal aerosol or inhalation applications.

바람직한 투여 경로는 경구 및 비경구 투여이다.Preferred routes of administration are oral and parenteral administration.

조성물/제형Composition / Formulation

본 발명의 약학 조성물은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포집화, 동결건조 과정 또는 분사 건조에 의해 제조될 수 있다.The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by methods known in the art, for example by conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, powdering, emulsifying, encapsulating, collecting, lyophilizing or spray drying. have.

본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 활성 화합물을 제조하는데 용이한 부형제 및 첨가물을 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다.Pharmaceutical compositions for use in accordance with the present invention may be formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers comprising excipients and excipients which are easy to prepare the active compounds in pharmaceutically acceptable formulations. . Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen.

경구 투여를 위해, 화합물을 활성 화합물과 당분야에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 환자에게 경구 투여하기 위해 정제, 환제, 로렌지, 당의정, 캡슐, 유제, 용액, 유화액, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 본 발명의 화합물에 적당하다. 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화제로서도 역할할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토오즈, 수크로즈, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 전분, 젤라틴, 셀룰로이드성 물질, 저용융 왁스, 코코아 버터 또는 분말, 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 약학적으로 허용가능한 물질을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For oral administration, the compounds can be formulated by mixing the active compounds with a pharmaceutically acceptable carrier known in the art. Such carriers are suitable for the compounds of the invention to be formulated as tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, emulsions, solutions, emulsions, gels, syrups, slurries, suspensions and the like for oral administration to a patient. The carrier can be one or more substances that can also serve as diluents, flavors, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, tablet disintegrating agents and encapsulating agents. Examples of such carriers or excipients are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, sucrose, pectin, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, gelatin, celluloid material, low melt wax, cocoa butter or powder, polymer Such as, but not limited to, polyethylene glycol and other pharmaceutically acceptable materials.

당의정 코아는 적합한 코팅을 사용하여 제공된다. 이러한 이유 때문에, 임의적으로 검 아라빅, 활석, 폴리바이닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 랙커 용액, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 농축된 설탕 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료를 식별하기 위해 또는 활성 화합물의 투여량의 상이한 조합을 특정화하기 위해 정제 또는 당의정에 첨가할 수 있다.Dragee cores are provided using suitable coatings. For this reason, optionally concentrated gum solutions containing gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol, and / or titanium dioxide, racker solutions, suitable organic solvents or solvent mixtures can be used. have. It may be added to tablets or dragees to identify dyes or pigments or to characterize different combinations of dosages of active compounds.

경구적으로 사용될 수 있는 약학 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉된 캡슐 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충진체, 예컨대 락토즈, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의적으로, 안정화제와 함께 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방질유, 액체 파라핀, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 부형제, 캅물, 매질 또는 장쇄 모노-, 다이- 또는 트라이글리세라이드에 용해 또는 헌탁될 수 있다. 안정화제를 이러한 제형에 또한 첨가할 수 있다.Pharmaceutical compositions that can be used orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft sealed capsules made of gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol. Push-fit capsules may contain the active ingredient together with a filler such as lactose, a binder such as starch and / or a lubricant such as talc or magnesium stearate and, optionally, a stabilizer. In soft capsules, the active compounds may be dissolved or suspended in suitable liquids such as fatty oils, liquid paraffin, liquid polyethylene glycols, excipients, caps, media or long chain mono-, di- or triglycerides. Stabilizers may also be added to these formulations.

유체 유형 조성물은 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예를 들어 선택적으로 적합한 통상적인 착색제, 향미제, 안정화제 및 증진제를 포함하는 물, 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리필렌 글리콜 시스템에 용해된 본 발명의 화합물의 용액이 제공될 수 있다, Fluid type compositions include solutions, suspensions, and emulsions. For example, solutions of the compounds of the invention dissolved in water, water-propylene glycol and water-polypropylene glycol systems may optionally be provided, including conventionally suitable conventional colorants, flavors, stabilizers and enhancers,

화합물을 또한 비경구 투여용, 예를 들어 주사, 환약 주사 또는 연속 주입물로 제형화할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중 투여량 함유물로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 오일상 또는 수상 비히클중 유화액의 유형일 수 있고, 제형화 물질, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.The compounds may also be formulated for parenteral administration, eg, by injection, pill injection or continuous infusion. Formulations for parenteral administration may be presented in unit dosage form, eg, in ampoules or in multiple dosage contents with preservatives added. The composition may be a type of suspension, solution or emulsion in an oil phase or water phase vehicle and may contain formulating materials such as suspending agents, stabilizers and / or dispersants.

주사를 위해, 본 발명의 조성물을 수성 용액, 바람직하게 생리학적으로 적합한 완충액 또는 생리학적 식염완충액으로 제형화할 수 있다. 적합한 완충화제는 오르토인산삼나트륨, 중탄산타트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌을 포함한다.For injection, the compositions of the present invention may be formulated in aqueous solutions, preferably physiologically suitable buffers or physiological saline buffers. Suitable buffering agents include trisodium orthophosphate, sodium bicarbonate, sodium citrate, N-methylglucamine, L (+)-lysine and L (+)-arginine.

비경구 투여는 또한 수용성 유형의 수성 용액, 예컨대 활성 화합물의 염을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 친유성 비히클로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 비히클은 지방질유, 예컨대 참깨유, 합성 지방산 에스터, 예컨데 에틸 올리에이트 및 트라이글리세라이드 또는 물질, 예컨대 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 및/또는 화합물의 가용성을 증가시켜 고농도 용액을 제조할 수 있는 약제를 함유할 수 있다.Parenteral administration also includes, but is not limited to, aqueous solutions of the water-soluble type, such as salts of the active compounds. In addition, suspensions of the active compounds can be prepared in lipophilic vehicles. Suitable lipophilic vehicles include fatty oils such as sesame oil, synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate and triglycerides or substances such as liposomes. Aqueous injection suspensions may include substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol or dextran. Optionally, the suspension may also contain a medicament capable of producing a high concentration solution by increasing the solubility of the suitable stabilizer and / or compound.

택일적으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균성, 발열원-부재 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 좌약 투여를 위해, 화합물은 약제를, 실온에서 고체이나 직강 온도에서 액체이어서 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비-염증성 부형제와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 기타 글리세라이드를 포함한다.Alternatively, the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle, eg, sterile, pyrogen-free water, before use. For suppository administration, the compounds may be formulated by mixing the medicament with a suitable non-inflammatory excipient that is solid at room temperature or liquid at rectal temperature and will therefore dissolve in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter, beeswax and other glycerides.

흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 용액 형태, 건조 분말 또는 현탁액으로 에어로졸 분사를 통해 통상적으로 전달할 수 있다. 에어로졸은 가압된 팩 또는 흡입기 및 적합한 추진제를 사용할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 조절할 수 있다. 예를 들어, 흡입기에 사용하기 위한, 분말 기제, 예컨대 락토즈 또는 전분을 함유하는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. For administration by inhalation, the compounds of the present invention may be delivered via aerosol spray, usually in solution form, in dry powder or in suspension. Aerosols may use pressurized packs or inhalers and suitable propellants. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be adjusted by providing a valve to deliver a metered amount. For example, capsules and cartridges of gelatin containing powder bases such as lactose or starch may be formulated for use in an inhaler.

국소 적용을 위하여, 약학 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광물성유, 유체 광유, 백색 광유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 택일적으로, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션, 예컨대 현택액, 유화액 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광물유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 카테아리 알킬, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.For topical application, the pharmaceutical composition may be formulated in a suitable ointment containing the active compound suspended or dissolved in one or more carriers. Carriers for topical administration of the compounds of the present invention include, but are not limited to, mineral oils, fluid mineral oils, white mineral oils, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compounds, emulsifying waxes and water. Alternatively, the pharmaceutical composition may be formulated in a suitable lotion such as a suspension, emulsion or cream containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, catary alkyl, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.

안약 및 이염 사용을 위해, 약학 조성물은 등장성 pH 조절된 멸균 식염수중의 미분화 현탁액, 바람직하게 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드를 함유하거나 함유하지 않는 등장성 pH 조절된 멸균 식염수중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 택일적으로, 안약 사용을 위해, 약학 조성물을 연고, 예를 들어 바셀린으로 제형화할 수 있다. For ophthalmic and otitis use, the pharmaceutical compositions are formulated as undifferentiated suspensions in isotonic pH adjusted sterile saline, preferably as solutions in isotonic pH adjusted sterile saline with or without preservatives such as benzylalkonium chloride. Can be. Alternatively, for ophthalmic use, the pharmaceutical composition may be formulated with an ointment, for example petrolatum.

전술된 제형에 더하여, 화합물은 또한 저장성 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 임플란트 유형일 수 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 중합체, 소수성 물질을 사용하는 투여 경로용으로 또는 빈약한 수용성 유도체, 예컨대 이에 한정되지는 않지만 빈약한 수용성 염으로서 제형화될 수 있다.In addition to the formulations described above, the compounds may also be formulated as hypotonic formulations. Such long acting formulations may be of implant type. The compounds of the invention may be formulated for administration routes using suitable polymers, hydrophobic materials or as poorly water soluble derivatives such as but not limited to poorly water soluble salts.

추가로, 화합물을 서방성 시스템을 사용하여 전달할 수 있다. 다양한 서방성 물질이 당분야의 숙련가에 의해 확립되어 있고 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 이들의 화학적 성질에 따라 좌우되며, 24시간 또는 몇일 이하동안 화합물을 방출할 수 있다.In addition, the compounds can be delivered using a sustained release system. Various sustained release materials are established and known by those skilled in the art. Sustained release capsules depend on their chemistry and can release the compound for up to 24 hours or days.

투여량Dosage

본 발명에 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 의도하는 목적, 즉, 감염성 질병을 치료 또는 예방하기 위한 목적을 달성하기에 충분한 양으로 함유되는 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료 효과량은 치료될 객체의 질병의 증상을 예방하고, 경감시키고 또는 완화시키거나, 생명을 지속시키는데 효과적인 양을 의미한다.Pharmaceutical compositions suitable for use in the present invention include compositions in which the active ingredient is contained in an amount sufficient to achieve the intended purpose, ie, the purpose of treating or preventing an infectious disease. More specifically, a therapeutically effective amount means an amount effective to prevent, alleviate or alleviate the symptoms or sustain life of the disease of the subject to be treated.

활성 화합물, 즉, 약학 조성물 및 이의 단위 투여 형태에서 본 발명의 화합물의 양은 투여 방법, 특정 화합물의 효능 및 목적 농도에 따라 다양하게 변화되고 조절될 수 있다. 치료 효과량의 결정은 당분야의 숙련가의 재량내에 있다. 일반적으로 활성 화합물의 양은 조성물 중량에 대해 0.5 내지 90중량%일 수 있다.The amount of the active compound, i.e., the pharmaceutical composition and the compound of the present invention in unit dosage form thereof, may vary and be varied depending on the method of administration, the potency of the particular compound and the desired concentration. Determination of a therapeutically effective amount is within the discretion of one of ordinary skill in the art. Generally the amount of active compound may be from 0.5 to 90% by weight relative to the weight of the composition.

일반적으로, 활성 성분의 투여량의 치료 효과량은 하루에 약 0.1 내지 약 400mg/kg 체중, 보다 바람직하게 하루에 약 1.0 내지 약 50mg/kg 체중이다. 이러한 투여량은 각 객체의 요건 및 치료될 박테리아성 감염의 중증도에 따라 변화될 수 있다. 평균적으로, 활성 화합물의 효과량은 하루에 약 200 내지 800mg, 바람직하게 600mg이다.Generally, the therapeutically effective amount of the dosage of the active ingredient is about 0.1 to about 400 mg / kg body weight per day, more preferably about 1.0 to about 50 mg / kg body weight per day. Such dosage may vary depending on the requirements of each subject and the severity of the bacterial infection to be treated. On average, the effective amount of the active compound is about 200 to 800 mg, preferably 600 mg per day.

목적 투여량은 통상적으로 하루에 단일 투여하거나 또는 적합한 회수, 예를 들어 2, 3, 4회 이상의 하부 투여로 분리된 투여량으로 투여할 수 있다. 하부 투여는 그 자체로 예를 들어 많은 막연히 분리된 투여로 추가로 분리될 수 있으며, 예컨대 취입기로부터 다중 흡입 또는 눈에 여러번 적가하는 적용으로써 분리될 수 있다. The desired dosage can typically be administered in a single dose per day or in separate doses, in suitable times, for example at least 2, 3, 4 or more subdoses. The bottom dose may itself be further separated, for example, into many vaguely separated doses, for example from multiple inhalations or several dropwise additions from the blower.

또한, 투여되는 초기 투여량을 목적 혈장 농도가 빨리 달성되도록 목적 수준을 초과하도록 증가시킬 수 있다. 한편, 초기 투여량은 적정 투여량보다 작을 수 있으며, 하루 투여량은 특정 상황에 따라 치료경로중에 점차적으로 증가될 수 있다. 필요하다면, 하루 투여량은 투여를 위해, 다중 투여, 예를 들어 하루에 2 내지 4회로 분리될 수도 있다. In addition, the initial dose administered may be increased beyond the desired level so that the desired plasma concentration is achieved quickly. On the other hand, the initial dose may be less than the appropriate dose, and the daily dose may be gradually increased during the course of treatment, depending on the particular situation. If desired, the daily dosage may be separated for multiple administration, eg 2 to 4 times per day, for administration.

국소적 투여 또는 선택적인 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있으며, 당분야에 공지된 기타 절차가 목적 투여량을 결정하는데 사용될 수 있다.In the case of topical administration or selective absorption, the effective local concentration of the drug may not be related to the plasma concentration, and other procedures known in the art can be used to determine the desired dosage.

경구 효능Oral efficacy

상기 설명 및 하기 실시예에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않은 경우, 일반적으로 이의 허용되는 의미를 갖는다.In the above description and the following examples, the following abbreviations have the following meanings. If an abbreviation is not defined, it generally has its accepted meaning.

bm = 광범위 다중선bm = broad polyline

BOC = t-부톡시카보닐 BOC = t-butoxycarbonyl

bd = 광범위 이중선bd = wide doublet

bs = 광범위 단일선bs = broad single line

CDI = 1,1 O-카보다이이미다졸CDI = 1,1 O-carbodiimidazole

d = 이중선d = doublet

dd = 이중선의 이중선dd = doublet of doublet

dq = 사중선의 이중선dq = doublet of quartet

dt = 삼중선의 이중선dt = doublet of triplets

DMF = 다이메틸포름아마이드DMF = dimethylformamide

DMAP = 다이메틸아미노피리딘DMAP = dimethylaminopyridine

DMSO = 다이메틸 설폭사이드 DMSO = dimethyl sulfoxide

eq. = 당량eq. = Equivalent

g = 그람g = grams

h = 시간h = hours

HPLC = 고압 액체 크로마토그래피HPLC = high pressure liquid chromatography

HATU = N-[(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸메테인아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드HATU = N-[(dimethylamino) -1H-1,2,3-triazolo- [4,5-b] pyridin-1-yl-methylene] -N-methylmethanealuminum hexafluorophosphate N-oxide

LG = 이탈기LG = leaving machine

m = 다중선m = polyline

M = 몰M = mole

M% = 몰%M% = mol%

max = 최대 max = max

meq = 밀리당량meq = milliequivalents

mg = 밀리그람mg = milligrams

ml = 밀리리터ml = milliliters

mm = 밀리미터mm = millimeters

mmol = 밀리몰mmol = millimoles

q = 사중선q = quartet

S = 단일선 S = single line

t 또는 tr = 삼중선t or tr = triplet

TBS = 트라이부틸실릴TBS = tributylsilyl

TFA = 트라이플루오로아세트산TFA = trifluoroacetic acid

THF = 테트라하이드로퓨레인THF = tetrahydropurine

TLC = 박층 크로마토그래피 TLC = thin layer chromatography

p-TLC = 예비 박층 크로마토그래피 p-TLC = preparative thin layer chromatography

μL = 마이크로리터μL = microliters

N = 정상N = normal

MeOH = 메탄올MeOH = Methanol

DCM = 다이클로로메테인DCM = dichloromethane

HCl = 염산 HCl = hydrochloric acid

ACN = 아세토니트릴ACN = acetonitrile

MS = 질량 분석 MS = mass spectrometry

rt = 실온 rt = room temperature

EtOAc = 에틸 아세테이트EtOAc = ethyl acetate

EtO = 에톡시 EtO = ethoxy

Ac = 아세테이트Ac = acetate

NMP = l-메틸-2-피롤리딘온 NMP = l-methyl-2-pyrrolidinone

μL = 마이크로리터μL = microliters

J = 결합 상수J = binding constant

NMR = 핵자기 공명NMR = nuclear magnetic resonance

MHz = 메가헤르츠MHz = Megahertz

Hz = 헤르츠 Hz = hertz

m/z = 질량 대 전하 비율m / z = mass-to-charge ratio

min = 분min = minutes

Boc = t-부톡시카보닐Boc = t-butoxycarbonyl

CBZ = 벤질옥시카보닐CBZ = benzyloxycarbonyl

DCC = 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드DCC = 1,3-dicyclohexylcarbodiimide

PyBop = 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스피롤리다이노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 PyBop = Benzotriazol-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate

실시예 1: (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 1 Preparation of (5R) -3- (1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

단계 1: 1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 1 : Preparation of 1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one

1-메틸-1H-인돌-2,3-다이온(5.00 g, 31.0 mmol)을 순수 하이드라진 하이드레이트(30 ml)로 130℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 식히고, 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 증발시켜 황색을 띠는 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.69분; C₉H₉NO에 대한 MS m/z 148.1(M+H)⁺.1-Methyl-1H-indole-2,3-dione (5.00 g, 31.0 mmol) was heated with pure hydrazine hydrate (30 ml) at 130 ° C. for 1.5 h. The reaction mixture was cooled down, diluted with cold water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to afford the title compound as a yellowish brown solid. HPLC room temperature 3.69 min; MS m / z 148.1 (M + H) ⁺ for C ₉ H ₉ NO.

단계 2: 1-메틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 1-methyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 1, 2.10 g, 14.3 mmol)을 -10℃에서 70% 질산(10 ml)에 일부분 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 항온시키고 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉수로 희석하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.97분; C₉H₈N₂O₃에 대한 MS m/z 193.9(M+H)⁺.1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 1, 2.10 g, 14.3 mmol) was added in part to 70% nitric acid (10 ml) at -10 ° C. After the addition was complete, the reaction was incubated to room temperature and stirred for 5 hours. The mixture was diluted with cold water and the resulting precipitate was filtered, washed with water and dried under vacuum to afford the title compound as a brown solid. HPLC room temperature 3.97 min; MS m / z 193.9 (M + H) ⁺ for C ₉ H ₈ N ₂ O ₃ .

단계 3: 5-아미노-1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 5-Amino-1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(2.09 g, 37.46 mmol)을 90℃에서 에탄올(100 ml) 및 물(50 ml)중 1-메틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 2, 1.8 g, 9.36 mmol)과 염화암모늄(4.96 g, 93.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 30분동안 가열하고, 실온으로 식히고, 다이클로로메테인(200 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 l.O6분; C₉H₁₀N₂O에 대한 MS m/z 163.2(M+H)⁺.Iron powder (2.09 g, 37.46 mmol) was added 1-methyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one (ethanol 2, 1.8 in ethanol (100 ml) and water (50 ml) at 90 ° C. g, 9.36 mmol) and ammonium chloride (4.96 g, 93.6 mmol). The reaction mixture was stirred vigorously and heated for 30 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (200 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. HPLC room temperature l.O6 min; MS m / z 163.2 (M + H) ⁺ for C ₉ H ₁₀ N ₂ O..

단계 4: (5R)-2-하이드록시-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 4 : Preparation of (5R) -2-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -propionic acid methyl ester

아세토니트릴(15 ml)중 5-아미노-1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 1.40 g, 8.63 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.882 g, 8.63 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(1.33 g, 8.63 mmol)를 70℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.44분; C₁₃H₁₆N₂O₄에 대한 MS m/z 265.0(M+H)⁺.5-amino-1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 3, 1.40 g, 8.63 mmol) in acetonitrile (15 ml), methyl (2R) -glycidate (0.882 g, 8.63 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (1.33 g, 8.63 mmol) were heated at 70 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (70% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 2.44 minutes; MS m / z 265.0 (M + H) ⁺ for C ₁₃ H ₁₆ N ₂ O ₄ .

단계 5: (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 5 : Preparation of (5R) -3- (1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester

아세토니트릴(5 ml)중 (5R)-2-하이드록시-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-프로피온산 메틸 에스터(단계 4, 0.300 g, 1.13 mmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.203 g, 1.248 mmol)을 교반하고 60℃에서 15분동안 가열하였다. 반응물을 식히고 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 정제된 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.53분; C₁₄H₁₄N₂O₅에 대한 MS m/z 291.3(M+H)⁺. (5R) -2-hydroxy-3- (1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -propionic acid methyl ester (step 4) in acetonitrile (5 ml) , 0.300 g, 1.13 mmol) and 1,1′-carbonyldiimidazole (0.203 g, 1.248 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. for 15 minutes. The reaction was cooled and the resulting precipitate was filtered, washed with cold acetonitrile and dried in vacuo to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 3.53 min; MS m / z 291.3 (M + H) ⁺ for C ₁₄ H ₁₄ N ₂ O ₅ .

단계 6: (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 6 : Preparation of (5R) -3- (1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 10 ml)를 (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 5, 0.24 g, 0.826 mmol)에 0℃에서 첨가하고 현탁액을 0℃에서 4시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia in methanol (2M, 10 ml) was dissolved in (5R) -3- (1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5 -Carboxylic acid methyl ester (step 5, 0.24 g, 0.826 mmol) was added at 0 ° C and the suspension was stirred at 0 ° C for 4 h. The precipitate was filtered off, washed with methanol and dried under vacuum to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 2.865분;

C₁₃H₁₃N₃O₄에 대한 MS m/z 276(M+H)⁺.HPLC room temperature 2.865 min;

MS m / z 276 (M + H) ⁺ for C ₁₃ H ₁₃ N ₃ O ₄ .

실시예 2: (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드의 제조 Example 2 Preparation of (5R) -3- (1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide

메탄올중 메틸아민(2M, 4 ml)을 고체 (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 5, 0.070 g, 0.241 mmol)에 0℃에서 첨가하고 현탁액을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Methylamine (2M, 4 ml) in methanol was dissolved in solid (5R) -3- (1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine To -5-carboxylic acid methyl ester (Example 1, step 5, 0.070 g, 0.241 mmol) was added at 0 ° C and the suspension was stirred at 0 ° C for 1 h. The resulting precipitate was filtered off, washed with methanol and dried under vacuum to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 3.050분;

C₁₄H₁₅N₃O₄에 대한 MS m/z 290(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.050 min;

MS m / z 290 (M + H) ⁺ for C ₁₄ H ₁₅ N ₃ O ₄ .

실시예 3: (5R)-3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 3 (5R) -3- (7-Fluoro-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5- Preparation of Carboxylic Acid Amides

단계 1: 7-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2,3-다이온의 제조 Step 1 : Preparation of 7-Fluoro-1-methyl-1H-indole-2,3-dione

7-플루오로-1H-인돌-2,3-다이온(미국 특허 제 4,188,325 호에 개시된 바와 같이 가스만(Gassman)의 방법에 따라 제조됨, 1.0 g, 6.05 mmol), 요오도메테인(1.13 ml, 18.2 mmol) 및 DMF(15 ml)중 탄산칼륨(1.65 g, 12.1 mmol)을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.79분; C₉H₆FNO₂에 대한 MS m/z 180.0(M+H)⁺.7-fluoro-1H-indole-2,3-dione (prepared according to Gasman's method, as disclosed in US Pat. No. 4,188,325, 1.0 g, 6.05 mmol), iodomethane (1.13 ml, 18.2 mmol) and potassium carbonate (1.65 g, 12.1 mmol) in DMF (15 ml) were stirred at rt for 24 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as an orange solid. HPLC room temperature 3.79 min; MS m / z 180.0 (M + H) ⁺ for C ₉ H ₆ FNO ₂ .

단계 2: 7-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 7-Fluoro-1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one

7-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2,3-다이온(단계 1, 1.05 g, 5.86 mmol)을 130℃에서 1시간동안 순수 하이드라진 하이드레이트(10 ml)로 가열하였다. 혼합물을 식히고, 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.07분; C₉H₈FNO에 대한 MS m/z 165.16(M+H)⁺.7-Fluoro-1-methyl-1H-indole-2,3-dione (step 1, 1.05 g, 5.86 mmol) was heated at 130 ° C. with pure hydrazine hydrate (10 ml) for 1 hour. The mixture was cooled down, diluted with cold water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a light yellow solid. HPLC room temperature 4.07 min; MS m / z 165.16 (M + H) ⁺ for C ₉ H ₈ FNO.

단계 3: 7-플루오로-1-메틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 7-Fluoro-1-methyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

7-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 2, 0.89 g, 5.38 mmol)을 -10℃에서 70% 질산(5 ml)에 소량 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실 온으로 항온시키고 7시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉수로 희석하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.32분.7-Fluoro-1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 2, 0.89 g, 5.38 mmol) was added dropwise in small portions to 70% nitric acid (5 ml) at -10 ° C. After the addition was complete, the reaction was incubated to room temperature and stirred for 7 hours. The mixture was diluted with cold water and the resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 4.32 min.

단계 4: 5-아미노-7-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 4 : Preparation of 5-amino-7-fluoro-1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(0.883 g, 15.8 mmol)을 90℃에서 에탄올(50 ml) 및 물(25 ml)중 7-플루오로-1-메틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 0.830 g, 3.95 mmol) 및 염화암모늄(2.10 g, 39.5 mmol)에 소량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 30분동안 가열하고, 실온으로 식히고, 다이클로로메테인(100 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조 및 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 1.95분; C₉H₉FN₂O에 대한 MS m/z 181.0(M+H)⁺. 단계 5: (5R)-3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조Iron powder (0.883 g, 15.8 mmol) was added 7-fluoro-1-methyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one in ethanol (50 ml) and water (25 ml) at 90 ° C. (Step 3, 0.830 g, 3.95 mmol) and ammonium chloride (2.10 g, 39.5 mmol) were added in small amounts. The reaction mixture was stirred vigorously and heated for 30 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (100 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. HPLC room temperature 1.95 min; MS m / z 181.0 (M + H) ⁺ for C ₉ H ₉ FN ₂ O. Step 5 : Preparation of (5R) -3- (7-Fluoro-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

아세토니트릴(15 ml)중 5-아미노-7-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 4, 0.64 g, 3.55 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.363 g, 3.55 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.55 g, 3.55 mmol)를 60℃에서 8시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥세인)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.24분; C₁₃H₁₅FN₂O₄에 대한 MS m/z 283.2(M+H)⁺.5-amino-7-fluoro-1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 4, 0.64 g, 3.55 mmol) in acetonitrile (15 ml), methyl (2R) -glycid Date (0.363 g, 3.55 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.55 g, 3.55 mmol) were heated at 60 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (30% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a light yellow solid. HPLC room temperature 3.24 min; MS m / z 283.2 (M + H) ⁺ for C ₁₃ H ₁₅ FN ₂ O ₄ .

단계 6: (5R)-3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 6 : (5R) -3- (7-Fluoro-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Preparation of Methyl Ester

아세토니트릴(4 ml)중 (5R)-3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(단계 5, 0.15 g, 0.531 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.095 g, 0.584 mmol)을 60℃에서 45분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.0분; C₁₄H₁₃FN₂O₅에 대한 MS m/z 309.1(M+H)⁺.(5R) -3- (7-fluoro-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid in acetonitrile (4 ml) Methyl ester (step 5, 0.15 g, 0.531 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.095 g, 0.584 mmol) were stirred at 60 ° C. for 45 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a light yellow solid. HPLC room temperature 4.0 min; MS m / z 309.1 (M + H) ⁺ for C ₁₄ H ₁₃ FN ₂ O ₅ .

단계 7: (5R)-3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 7 : (5R) -3- (7-Fluoro-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Preparation of Amide

메탄올중 암모니아(2M, 5 ml)를 0℃에서 (5R)-3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 6, 0.100 g, 0.324 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 항온시키고 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 PTLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia (2M, 5 ml) in methanol was added to (5R) -3- (7-fluoro-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2 at 0 ° C. -Oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 6, 0.100 g, 0.324 mmol) was added. The reaction was incubated to room temperature and stirred for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by PTLC (10% MeOH / DCM) to afford the title compound as a white solid.

HPLC 실온 3.264분;

C₁₃H₁₂FN₃O₄에 대한 MS m/z 294(M+H)⁺. HPLC room temperature 3.264 min;

MS m / z 294 (M + H) ⁺ for C ₁₃ H ₁₂ FN ₃ O ₄ .

실시예 4: (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 4 Preparation of (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

단계 1: 1-에틸-1H-인돌-2,3-다이온의 제조 Step 1 : Preparation of 1-ethyl-1H-indole-2,3-dione

DMF(50 ml)중 1H-인돌-2,3-다이온(5.00 g, 0.034 mol), 요오도에테인(5.44 ml, 0.068 mol) 및 탄산칼륨(9.28 g, 0.068 mol)을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.96분; C₁₀H₉NO₂에 대한 MS m/z 176.1(M+H)⁺.1H-indole-2,3-dione (5.00 g, 0.034 mol), iodoethane (5.44 ml, 0.068 mol) and potassium carbonate (9.28 g, 0.068 mol) in DMF (50 ml) for 72 hours at room temperature Stirred. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as an orange solid. HPLC room temperature 3.96 min; MS m / z 176.1 (M + H) ⁺ for C ₁₀ H ₉ NO ₂ .

단계 2: 1-에틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 1-ethyl-1,3-dihydro-indol-2-one

1-에틸-1H-인돌-2,3-다이온(단계 1, 5.60 g, 31.9 mmol)을 130℃에서 1시간동안 순수 하이드라진 하이드레이트(20 ml)로 가열하였다. 반응 혼합물을 식히고, 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 황색을 띠는 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.12분; C₁₀H₁₁NO에 대한 MS m/z 162.1(M+H)⁺.1-ethyl-1H-indole-2,3-dione (step 1, 5.60 g, 31.9 mmol) was heated at 130 ° C. with pure hydrazine hydrate (20 ml) for 1 hour. The reaction mixture was cooled down, diluted with cold water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a yellowish orange solid. HPLC room temperature 4.12 minutes; MS m / z 162.1 (M + H) ⁺ for C ₁₀ H ₁₁ NO.

단계 3: l-에틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of l-ethyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

1-에틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 2, 4.00 g, 24.8 mmol)을 트라이플루오로아세트산(100 ml)중 교반된 질산나트륨(2.10 g, 24.8 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.29분; C₁₀H₁₀N₂O₃에 대한 MS m/z 207.2(M+H)⁺.1-ethyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 2, 4.00 g, 24.8 mmol) was added to stirred sodium nitrate (2.10 g, 24.8 mmol) in trifluoroacetic acid (100 ml). . The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and poured onto ice. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum to afford the title compound as a brown solid. HPLC room temperature 4.29 min; MS m / z 207.2 (M + H) ⁺ for C ₁₀ H ₁₀ N ₂ O ₃ .

단계 4: 5-아미노-1-에틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 4 : Preparation of 5-amino-1-ethyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(3.89 g, 69.8 mmol)을 90℃에서 에탄올(150 ml) 및 물(75 ml) 중 1-에틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 3.60 g, 17.5 mmol) 및 염화암모늄(9.24 g, 175 mmol)의 혼합물에 소량 적가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 30분동안 가열하고, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(300 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 1.86분; C₁₀H₁₂N₂O에 대한 MS m/z 177.1(M+H)⁺.Iron powder (3.89 g, 69.8 mmol) was added 1-ethyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one in ethanol (150 ml) and water (75 ml) at 90 ° C. (step 3, 3.60 g, 17.5 mmol) and a small dropwise addition to a mixture of ammonium chloride (9.24 g, 175 mmol). The reaction mixture was stirred vigorously and heated for 30 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (300 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. HPLC room temperature 1.86 min; MS m / z 177.1 (M + H) ⁺ for C ₁₀ H ₁₂ N ₂ O..

단계 5: (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 5 : Preparation of (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

아세토니트릴(10 ml)중 5-아미노-1-에틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 4, 1.10 g, 6.24 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.637 g, 6.24 mmol) 및 리튬 트라 이플루오로메테인설폰에이트(0.961 g, 6.24 mmol)를 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.66분; C₁₄H₁₈N₂O₄에 대한 MS m/z 279.4(M+H)⁺.5-amino-1-ethyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 4, 1.10 g, 6.24 mmol) in acetonitrile (10 ml), methyl (2R) -glycidate (0.637 g, 6.24 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.961 g, 6.24 mmol) were heated at 70 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (70% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 2.66 min; MS m / z 279.4 (M + H) ⁺ for C ₁₄ H ₁₈ N ₂ O ₄ .

단계 6: (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 6 : Preparation of (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester

아세토니트릴(5 ml)중 (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(단계 5, 0.200 g, 0.718 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.127 g, 0.789 mmol)을 60℃에서 30분동안 교반하고 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.81분; C₁₅H₁₆N₂O₅에 대한 MS m/z 305.2(M+H)⁺.(5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester (step 5) in acetonitrile (5 ml) , 0.200 g, 0.718 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.127 g, 0.789 mmol) were stirred at 60 ° C. for 30 minutes and heated. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 3.81 min; MS m / z 305.2 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₆ N ₂ O ₅ .

단계 7: (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 7 : Preparation of (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 6 ml)를 0℃에서 (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 6, 0.12 g, 0.394 mmol)에 첨가하고 현탁액을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시 키고 잔류물을 PTLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia in methanol (2M, 6 ml) was added (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazoli at 0 ° C. To dean-5-carboxylic acid methyl ester (step 6, 0.12 g, 0.394 mmol) was added and the suspension was stirred at 0 ° C. for 2 h. The solvent was evaporated and the residue was purified by PTLC (10% MeOH / DCM) to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 3.120분;

C₄H₁₅N₃O₄에 대한 MS m/z 290(M+H)^+. HPLC room temperature 3.120 minutes;

MS m / z 290 (M + H) ⁺ for C ₄ H ₁₅ N ₃ O ₄ ^.

실시예 5: (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드의 제조 Example 5 Preparation of (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide

메탄올중 메틸아민(2M, 3 ml)을 0℃에서 고체 (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 4, 단계 4, 0.060 g, 0.197 mmol)에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Methylamine (2M, 3 ml) in methanol was added to solid (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo- at 0 ° C. To oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (Example 4, step 4, 0.060 g, 0.197 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The precipitate was filtered off, washed with methanol and dried under vacuum to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 3.314분;

C₁₅H₁₇N₃O₄에 대한 MS m/z 304(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.314 min;

MS m / z 304 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₇ N ₃ O ₄ .

실시예 6: (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 6 : (5R) -3- [1- (2-Fluoro-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxazolidine-5 Preparation of Carboxylic Acid Amides

단계 1: 1-(2-플루오로-에틸)-1H-인돌-2,3-다이온의 제조 Step 1 : Preparation of 1- (2-Fluoro-ethyl) -1H-indole-2,3-dione

DMF(25 ml)중 1H-인돌-2,3-다이온(2.5.0 g, 0.017 mol), 1-요오도-2-플루오로에테인(5.96 ml, 0.034 mol) 및 탄산칼륨(4.64 g, 0.034 mol)을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.77분; C₁₀H₈FN0₂에 대한 MS m/z 194.1(M+H)⁺.1H-indole-2,3-dione (2.5.0 g, 0.017 mol) in DMF (25 ml), 1-iodo-2-fluoroethane (5.96 ml, 0.034 mol) and potassium carbonate (4.64 g, 0.034 mol) was stirred at rt for 72 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as an orange solid. HPLC room temperature 3.77 min; MS m / z 194.1 (M + H) ⁺ for C ₁₀ H ₈ FNO ₂ .

단계 2: 1-(2-플루오로-에틸)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 1- (2-Fluoro-ethyl) -1,3-dihydro-indol-2-one

1-(2-플루오로-에틸)-1H-인돌-2,3-다이온(단계 1,3.00 g, 15.5 mmol)을 순수 하이드라진 하이드레이트(10 ml)로 130℃에서 30분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 식히고, 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.94분; C₁₀H₁₀FNO에 대한 MS m/z 180.1(M+H)⁺.1- (2-Fluoro-ethyl) -1H-indole-2,3-dione (step 1,3.00 g, 15.5 mmol) was heated with pure hydrazine hydrate (10 ml) at 130 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled down, diluted with cold water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a yellow solid. HPLC room temperature 3.94 min; MS m / z 180.1 (M + H) ⁺ for C ₁₀ H ₁₀ FNO.

단계 3: 1-(2-플루오로-에틸)-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 1- (2-Fluoro-ethyl) -5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

1-(2-플루오로-에틸)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 2, 1.9Og, 10.6 mmol)을 트라이플루오로아세트산(48 ml)중 질산나트륨(0.90 g, 10.6 mmol) 용액에 첨가하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 희석하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.15분.1- (2-Fluoro-ethyl) -1,3-dihydro-indol-2-one (step 2, 1.9Og, 10.6 mmol) was added sodium nitrate (0.90 g, 10.6 in trifluoroacetic acid (48 ml). mmol) was added to the solution and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with cold water and the resulting precipitate was filtered, washed with water, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a brown solid. HPLC room temperature 4.15 min.

단계 4: 5-아미노-1-(2-플루오로-에틸)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 4 : Preparation of 5-amino-1- (2-fluoro-ethyl) -1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(1.83 g, 33.0 mmol)을 90℃에서 에탄올(80 ml) 및 물(40 ml)중 1-(2-플루오로-에틸)-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 1.85 g, 8.25 mmol) 및 염화암모늄(4.36 g, 82.5 mmol)에 소량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 30분동안 가열하고, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(300 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 1.36분; C₁₀H₁₁FN₂O에 대한 MS m/z 195.1(M+H)⁺.Iron powder (1.83 g, 33.0 mmol) was added 1- (2-fluoro-ethyl) -5-nitro-1,3-dihydro-indole-2 in ethanol (80 ml) and water (40 ml) at 90 ° C. A small amount was added to -one (step 3, 1.85 g, 8.25 mmol) and ammonium chloride (4.36 g, 82.5 mmol). The reaction mixture was stirred vigorously and heated for 30 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (300 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. HPLC room temperature 1.36 min; MS m / z 195.1 (M + H) ⁺ for C ₁₀ H ₁₁ FN ₂ O.

단계 5: (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노]-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 5 : (5R) -3- [1- (2-Fluoro-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino] -2-hydroxy-propionic acid methyl ester Manufacture

아세토니트릴(6 ml)중 5-아미노-1-(2-플루오로-에틸)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 4, 0.70 g, 3.60 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.368 g, 3.60 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.55 g, 3.60 mmol)를 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하 고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.55분; C₁₄H₁₇FN₂O₄에 대한 MS m/z 297.2(M+H)⁺. 5-amino-1- (2-fluoro-ethyl) -1,3-dihydro-indol-2-one (step 4, 0.70 g, 3.60 mmol) in acetonitrile (6 ml), methyl (2R)- Glycidate (0.368 g, 3.60 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.55 g, 3.60 mmol) were heated at 70 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (70% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 2.55 min; MS m / z 297.2 (M + H) ⁺ for C ₁₄ H ₁₇ FN ₂ O ₄ .

단계 6: (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 6 : (5R) -3- [1- (2-Fluoro-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxazolidine-5 Preparation of Carboxylic Acid Methyl Ester

아세토니트릴(5ml)중 (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노]-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(0.35 g, 1.18 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.21 g, 0.13 mmol)을 교반하고 60℃에서 30분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.72분; C₁₅H₁₅FN₂O₅에 대한 MS m/z 323.2(M+H)⁺.(5R) -3- [1- (2-fluoro-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino] -2-hydroxy- in acetonitrile (5 ml) Propionic acid methyl ester (0.35 g, 1.18 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.21 g, 0.13 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 3.72 min; MS m / z 323.2 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₅ FN ₂ O ₅ .

단계 7: (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 7 : (5R) -3- [1- (2-Fluoro-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxazolidine-5 Preparation of Carboxylic Acid Amides

메탄올중 암모니아(2M, 5 ml)를 0℃에서 고체 (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 6, 0.10 g, 0.31 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음 30분동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 PTLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia in methanol (2M, 5 ml) was solid (5R) -3- [1- (2-fluoro-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl at 0 ° C. ] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 6, 0.10 g, 0.31 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was purified by PTLC (10% MeOH / DCM) to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 2.994분;

C₁₄H₁4FN₃O₄에 대한 MS m/z 308(M+H)⁺.HPLC room temperature 2.994 min;

MS m / z 308 (M + H) ⁺ for C ₁₄ H ₁ 4FN ₃ O ₄ .

실시예 7: (5R)-3-[1-(3-플루오로-프로필)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아민의 제조 Example 7 (5R) -3- [1- (3-Fluoro-propyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl] -2-oxo-oxazolidine- Preparation of 5-carboxylic acid methylamine

메탄올중 메틸아민(2M, 4 ml)을 0℃에서 고체 (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 6, 단계 6, 0.070 g, 0.217 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Methylamine (2M, 4 ml) in methanol was added to solid (5R) -3- [1- (2-fluoro-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-5- at 0 ° C. To] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (Example 6, step 6, 0.070 g, 0.217 mmol) and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h. The resulting precipitate was filtered off, washed with methanol and dried under vacuum to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 2.994분;

C₁₅H₁₆FN₃O₄에 대한 MS m/z 322(M+H)⁺.HPLC room temperature 2.994 min;

MS m / z 322 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₆ FN ₃ O ₄ .

실시예 8: (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 8 Preparation of (5R) -3- (1-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

단계 1: 1-아이소프로필-1H-인돌-2,3-다이온의 제조 Step 1 : Preparation of 1-isopropyl-1H-indole-2,3-dione

DMF(30 ml)중 1H-인돌-2,3-다이온(5.0 g, 0.034 mol), 요오도프로페인(6.83 ml, 0.068 mol) 및 탄산칼륨(9.28 g, 0.068 mol)을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.38 분; C₁₁H₁₁NO₂에 대한 MS m/z 190.1(M+H)⁺.1H-indole-2,3-dione (5.0 g, 0.034 mol), iodopropane (6.83 ml, 0.068 mol) and potassium carbonate (9.28 g, 0.068 mol) in DMF (30 ml) were 72 hours at room temperature. Was stirred. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as an orange solid. HPLC room temperature 4.38 min; MS m / z 190.1 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₁ NO ₂ .

단계 2: 1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2: Preparation of 1-isopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one

1-아이소프로필-1H-인돌-2,3-다이온(단계 1,3.00 g, 15.9 mmol)을 30℃에서 1.5시간동안 순수 하이드라진 하이드레이트로 가열하였다. 반응물을 식히고, 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.54분; C₁₁H₁₃NO에 대한 MS m/z 176.1(M+H)⁺.1-Isopropyl-1H-indole-2,3-dione (step 1,3.00 g, 15.9 mmol) was heated at 30 ° C. with pure hydrazine hydrate for 1.5 h. The reaction was cooled down, diluted with cold water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 4.54 min; MS m / z 176.1 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₃ NO.

단계 3: 1-아이소프로필-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 1-isopropyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 2, 2.50 g, 14.3 mmol)을 트라이플루오로아세트산(50ml)중 질산나트륨(1.2Og, 14.26mmol)의 교반용액에 첨가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 희석하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.71분; C₁₁H₁₂N₂O₃에 대한 MS m/z 219.0(M-H)⁺.1-isopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 2, 2.50 g, 14.3 mmol) was added to a stirred solution of sodium nitrate (1.2Og, 14.26 mmol) in trifluoroacetic acid (50 ml). And stirred at room temperature for 5 hours. The reaction was diluted with cold water and the resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum to afford the title compound as a brown solid. HPLC room temperature 4.71 min; MS m / z 219.0 (MH) ⁺ for C ₁₁ H ₁₂ N ₂ O ₃ .

단계 4: 5-아미노-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 4 : Preparation of 5-amino-1-isopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(2.63 g, 47.2 mmol)을 90℃에서 에탄올(80 ml) 및 물(40 ml)중 1-아이소프로필-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 2.60 g, 11.8 mmol) 및 염화암모늄(6.27 g, 118 mmol)의 혼합물에 소량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 45분동안 가열한 다음 실온으로 식히고 다이클로로메테인으로 희석하였다(250ml). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 어두운 갈색 고무성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.51분; C₁₁H₁₄N₂O에 대한 MS m/z 191.1(M+H)⁺.Iron powder (2.63 g, 47.2 mmol) was added 1-isopropyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one (step 3, in ethanol (80 ml) and water (40 ml) at 90 ° C. 2.60 g, 11.8 mmol) and ammonium chloride (6.27 g, 118 mmol) were added in small amounts. The reaction mixture was stirred vigorously, heated for 45 minutes, then cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (250 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a dark brown gummy solid. HPLC room temperature 2.51 min; MS m / z 191.1 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₄ N ₂ O..

단계 5: (5R)-2-하이드록시-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 5 : Preparation of (5R) -2-hydroxy-3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -propionic acid methyl ester

아세토니트릴(10 ml)중 5-아미노-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 4, 1.00 g, 5.25 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.536 g, 5.25 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.81 g, 5.25 mmol)를 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인) 로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.95분; C₁₅H₂₀N₂O₄에 대한 MS m/z 293.0(M+H)⁺.5-Amino-1-isopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 4, 1.00 g, 5.25 mmol) in methyl acetonitrile (10 ml), methyl (2R) -glycidate (0.536 g) , 5.25 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.81 g, 5.25 mmol) were heated at 70 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (70% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 2.95 min; MS m / z 293.0 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₂₀ N ₂ O ₄ .

단계 6: (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 6 : Preparation of (5R) -3- (1-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester

아세토니트릴(10 ml)중 (5R)-2-하이드록시-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-프로피온산 메틸 에스터(단계 5, 0.57 g, 1.95 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.348 g, 2.14 mmol)을 교반하고 60℃에서 45분동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 밝은 분홍색 발포성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.18분; C₁₆H₁₈N₂O₅에 대한 MS m/z 319.2(M+H)⁺.(5R) -2-hydroxy-3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -propionic acid methyl ester (step) in acetonitrile (10 ml) 5, 0.57 g, 1.95 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.348 g, 2.14 mmol) were stirred and stirred at 60 ° C. for 45 minutes. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a light pink effervescent solid. HPLC room temperature 4.18 min; MS m / z 319.2 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₈ N ₂ O ₅ .

단계 7: (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 7 : Preparation of (5R) -3- (1-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 15 ml)를 0℃에서 (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 6, 0.40 g, 1.25 mmol)에 첨가하고 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 PTLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia (2M, 15 ml) in methanol was added to (5R) -3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxa at 0 ° C. To Zolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 6, 0.40 g, 1.25 mmol) was added and the reaction stirred at 0 ° C. for 1 hour. The mixture was evaporated and the residue was purified by PTLC (10% MeOH / DCM) to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 3.499분;

C₁₅H₁₇N₃O₄에 대한 MS m/z 304(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.499 min;

MS m / z 304 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₇ N ₃ O ₄ .

실시예 9: (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드의 제조 Example 9 of (5R) -3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide Produce

메탄올중 메틸아민(2M, 4 ml)을 0℃에서 고체 (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 8, 단계 6, 0.11 g, 0.345 mmol)에 첨가하고 0℃에서 10분동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 PTLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Methylamine (2M, 4 ml) in methanol was dissolved in solid (5R) -3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo at 0 ° C. -Oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (Example 8, step 6, 0.11 g, 0.345 mmol) was added and stirred at 0 ° C for 10 minutes. The reaction was evaporated and the residue was purified by PTLC (10% MeOH / DCM) to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 3.656분;

C₁₆H₁₉N₃O₄에 대한 MS m/z 318(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.656 min;

MS m / z 318 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₉ N ₃ O ₄ .

실시예 10: (5R)-3-(7-플루오로-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 10 : (5R) -3- (7-Fluoro-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5 Preparation of Carboxylic Acid Amides

단계 1: 7-플루오로-1-아이소프로필-1H-인돌-2,3-다이온의 제조 Step 1 : Preparation of 7-Fluoro-1-isopropyl-1H-indole-2,3-dione

DMF(20 ml)중 7-플루오로-1H-인돌-2,3-다이온(1.50 g, 9.08 mmol), 요오도프로페인(1.82 ml, 18.2 mmol) 및 탄산칼륨(2.48 g, 18.2 mmol)을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.99분.7-fluoro-1H-indole-2,3-dione (1.50 g, 9.08 mmol), iodopropane (1.82 ml, 18.2 mmol) and potassium carbonate (2.48 g, 18.2 mmol) in DMF (20 ml) Was stirred at rt for 72 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (10% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as an orange solid. HPLC room temperature 4.99 min.

단계 2: 7-플루오로-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 7-Fluoro-1-isopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one

7-플루오로-1-아이소프로필-1H-인돌-2,3-다이온(단계 1, 1.3 g, 6.27 mnmol)을 130℃에서 1시간동안 순수 하이드라진 하이드레이트(10 ml)로 가열하였다. 혼합물을 식히고, 냉수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 밝은 갈색 점성 액체로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 방치시 천천히 고체화되었다. HPLC 실온 5.10분.7-Fluoro-1-isopropyl-1H-indole-2,3-dione (step 1, 1.3 g, 6.27 mnmol) was heated at 130 ° C. with pure hydrazine hydrate (10 ml) for 1 hour. The mixture was cooled down, diluted with cold water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a light brown viscous liquid, which slowly solidified upon standing. HPLC room temperature 5.10 min.

단계 3: 7-플루오로-1-아이소프로필-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 7-Fluoro-1-isopropyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

70% 질산(0.297 ml, 4.65 mmol)을 -10℃에서 농축된 질산(14.5 ml)중 7-플루오로-1-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 2, 0.90 g, 4.65 mmol)에 적가하였다. 반응물을 -10℃에서 30분동안 교반한 다음 냉수에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 5.31분. 70% nitric acid (0.297 ml, 4.65 mmol) was 7-fluoro-1-methyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 2, 0.90 g) in nitric acid (14.5 ml) concentrated at -10 ° C. , 4.65 mmol) dropwise. The reaction was stirred at −10 ° C. for 30 minutes and then poured into cold water. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 5.31 min.

단계 4: 5-아미노-7-플루오로-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 4 : Preparation of 5-amino-7-fluoro-1-isopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(0.854 g, 15.3 mmol)을 90℃에서 에탄올(50 ml) 및 물(25 ml)중 7-플루오로-1-아이소프로필-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 0.91 g, 3.82 mmol) 및 염화암모늄(2.04 g, 38.2 mmol)의 혼합물에 소량 적가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 30분동안 가열하고, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(150ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조 및 증발시켜 어두운 갈색 고무성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.97분; C₁₁H₁₃FN₂O에 대한 MS m/z 209.1(M+H)⁺.Iron powder (0.854 g, 15.3 mmol) was added 7-fluoro-1-isopropyl-5-nitro-1,3-dihydro-indole-2- in ethanol (50 ml) and water (25 ml) at 90 ° C. A small amount was added dropwise to a mixture of one (step 3, 0.91 g, 3.82 mmol) and ammonium chloride (2.04 g, 38.2 mmol). The reaction mixture was stirred vigorously and heated for 30 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (150 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to afford the title compound as a dark brown gummy solid. HPLC room temperature 2.97 min; MS m / z 209.1 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₃ FN ₂ O.

단계 5: 3-(7-플루오로-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 5 : Preparation of 3- (7-Fluoro-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

아세토니트릴(10ml)중 5-아미노-7-플루오로-1-아이소프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 4, 0.79 g, 3.79 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.387 g, 3.79 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.587 g, 0.387mmol)를 90℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(60% EtOAc/헥세인)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.05분; C₁₅H₁₉FN₂O₄에 대한 MS m/z 311.0(M+H)⁺.5-amino-7-fluoro-1-isopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 4, 0.79 g, 3.79 mmol) in acetonitrile (10 ml), methyl (2R) -glyci Date (0.387 g, 3.79 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.587 g, 0.387 mmol) were heated at 90 ° C. for 24 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (60% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a brown solid. HPLC room temperature 4.05 min; MS m / z 311.0 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₉ FN ₂ O ₄ .

단계 6: (5R)-3-(7-플루오로-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 6 : (5R) -3- (7-Fluoro-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5- Preparation of Carboxylic Acid Methyl Ester

아세토니트릴(5 ml)중 (5R)-3-(7-플루오로-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(단계 5, 0.16 g, 0.515 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.092 g, 0.567 mmol)을 교반하고 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 PTLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.75분; C₁₆H₁₇FN₂O₅에 대한 MS m/z 337.1(M+H)⁺.(5R) -3- (7-fluoro-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy- in acetonitrile (5 ml) Propionic acid methyl ester (step 5, 0.16 g, 0.515 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.092 g, 0.567 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by PTLC (5% MeOH / DCM) to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 4.75 min; MS m / z 337.1 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₇ FN ₂ O ₅ .

단계 7: (5R)-3-(7-플루오로-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 7 : (5R) -3- (7-Fluoro-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5- Preparation of Carboxylic Acid Amides

메탄올중 암모니아(2M, 3 ml)를 0℃에서 고체 (5R)-3-(7-플루오로-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 6, 0.040 g, 0.119 mmol)에 첨가하고 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 PTLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia in methanol (2M, 3 ml) was solid (5R) -3- (7-fluoro-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) at 0 ° C. To 2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 6, 0.040 g, 0.119 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction was evaporated and the residue was purified by PTLC (10% MeOH / DCM) to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 3.999분;

C₁₅H₁₆N₃O₄에 대한 MS m/z 322(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.999 min;

MS m / z 322 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₆ N ₃ O ₄ .

실시예 11: (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 11 Preparation of (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

단계 1: (2-플루오로-5-니트로펜일)아세트산의 제조 Step 1 : Preparation of (2-fluoro-5-nitrophenyl) acetic acid

(2-플루오로펜일)아세트산(5 g, 0.0324 mol)을 농축된 질산(20 ml)에 용해시키고 생성된 용액을 격렬하게 교반하면서 -10℃로 식혔다. 질산(2.08 ml, 69.3%, 0.0324 mol) 및 황산(2 ml) 용액을 온도를 -5℃로 유지시키는 비율로 적가하였다. 두꺼운 슬러리를 15분동안 교반한 다음 얼음에 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.(2-fluorophenyl) acetic acid (5 g, 0.0324 mol) was dissolved in concentrated nitric acid (20 ml) and the resulting solution was cooled to -10 ° C with vigorous stirring. Nitric acid (2.08 ml, 69.3%, 0.0324 mol) and sulfuric acid (2 ml) solutions were added dropwise at a rate that kept the temperature at -5 ° C. The thick slurry was stirred for 15 minutes and then poured onto ice. The resulting white precipitate was filtered and dried under vacuum to afford the title compound.

단계 2: 1-사이클로프로필-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 1-cyclopropyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

(2-플루오로-5-니트로펜일)아세트산(단계 1, 1.00 g, 0.00502 mol) 및 사이클로프로필아민(6 eq., 2.08 ml, 0.0301 mol)을 DMSO(5 ml)중에서 혼합하고 45℃에서 밤새 교반하였다. 과량의 사이클로프로필아민을 진공하에서 제거하고 2N 염 산(20 ml)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하고 생성된 밝은 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. (2-fluoro-5-nitrophenyl) acetic acid (step 1, 1.00 g, 0.00502 mol) and cyclopropylamine (6 eq., 2.08 ml, 0.0301 mol) were mixed in DMSO (5 ml) and overnight at 45 ° C. Stirred. Excess cyclopropylamine was removed under vacuum and 2N hydrochloric acid (20 ml) was added in part. The mixture was stirred at rt for 20 min and the resulting light yellow precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo.

단계 3: 5-아미노-1-사이클로프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 5-Amino-1-cyclopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(1.26 g, 22.9 mmol)을 90℃에서 에탄올(50 ml) 및 물(25 ml)중 1-사이클로프로필-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 2, 1.25 g, 5.72 mmol) 및 염화암모늄(3.01 g, 57.2 mmol)에 소량 적가하였다. 반응물을 격렬하게 교반하고 30분동안 가열한 다음, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(150 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.21분; C₁₁H₁₂N₂O에 대한 MS m/z 189.1(M+H)⁺.Iron powder (1.26 g, 22.9 mmol) was added 1-cyclopropyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one (step 2, in ethanol (50 ml) and water (25 ml) at 90 ° C. 1.25 g, 5.72 mmol) and ammonium chloride (3.01 g, 57.2 mmol) were added dropwise. The reaction was stirred vigorously and heated for 30 minutes, then cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (150 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. HPLC room temperature 2.21 min; MS m / z 189.1 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₂ N ₂ O..

단계 4: (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 4 : Preparation of (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

아세토니트릴(10 ml)중 5-아미노-1-사이클로프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 0.98 g, 5.20 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.531 g, 5.20 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.80 g, 5.20 mmol)를 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.73분; C₁₅H₁₈N₂O₄ 에 대한 MS m/z 291.3(M+H)^+. 5-amino-1-cyclopropyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 3, 0.98 g, 5.20 mmol) in acetonitrile (10 ml), methyl (2R) -glycidate (0.531 g) , 5.20 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.80 g, 5.20 mmol) were heated at 70 ° C. for 3 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (70% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 2.73 min; MS m / z 291.3 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₈ N ₂ O ₄ ^.

단계 5: (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 5 : Preparation of (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester

아세토니트릴(5 ml)중 (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(단계 4, 0.16 g, 0.551 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.099 g, 0.606 mmol)을 60℃에서 45분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.91분; C₁₆H₁₆N₂O₅에 대한 MS m/z 317.1(M+H)⁺.(5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxypropionic acid methyl ester (step) in acetonitrile (5 ml) 4, 0.16 g, 0.551 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.099 g, 0.606 mmol) were heated at 60 ° C. for 45 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 3.91 min; MS m / z 317.1 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₆ N ₂ O ₅ .

단계 6: (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 6 : Preparation of (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 10 ml)를 0℃에서 (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 5, 0.160 g, 0.505 mmol)에 첨가하고 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 메탄올로 재용해시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia (2M, 10 ml) in methanol was added to (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxa at 0 ° C. To zolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 5, 0.160 g, 0.505 mmol) was added and stirred at 0 ° C for 2 h. The reaction was evaporated and the residue was redissolved with methanol to give the title compound as off white solid.

HPLC 실온 3.233분;

C₁₅H₁₅N₃O₄에 대한 MS m/z 302(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.233 min;

MS m / z 302 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₅ N ₃ O ₄ .

실시예 12: (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아미드의 제조 Example 12 : (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide Produce

메탄올중 메틸아민(2M, 4 ml)을 0℃에서 (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 11, 단계 4, 0.04 g, 0.126 mmol)에 첨가하고 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Methylamine (2M, 4 ml) in methanol was added to (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo- at 0 ° C. To oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (Example 11, step 4, 0.04 g, 0.126 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour. The resulting precipitate was filtered off, washed with methanol and dried under vacuum to afford the title compound as a white solid.

HPLC 실온 3.365분;

C₁₆H₁₇N₃O₄에 대한 MS m/z 316(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.365 minutes;

MS m / z 316 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₇ N ₃ O ₄ .

실시예 13: (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 13 Preparation of (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazolidine-5-carboxylic acid amide

단계 1: 5-니트로-1-프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 1 : Preparation of 5-nitro- 1 -propyl-1,3-dihydro-indol-2-one

(2-플루오로-5-니트로펜일) 아세트산(단계 1, 실시예 11, 5.00 g, 0.0251 mol) 및 n-프로필아민(5 eq., 10.4 ml, 0.126 mol)을 DMSO(25 ml)중에서 혼합하고 45℃에서 밤새 교반하였다. 과량의 n-프로필아민을 진공하에서 제거하고 2N 염산(80 ml)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하고 생성된 밝은 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.68분; C₁₁H₁₂N₂O₃에 대한 MS m/z 220.9(M+H)⁺.(2-Fluoro-5-nitrophenyl) acetic acid (step 1, Example 11, 5.00 g, 0.0251 mol) and n-propylamine (5 eq., 10.4 ml, 0.126 mol) were mixed in DMSO (25 ml) And stirred at 45 ° C. overnight. Excess n-propylamine was removed under vacuum and 2N hydrochloric acid (80 ml) was added in part. The mixture was stirred at rt for 20 min and the resulting light yellow precipitate was filtered, washed with water and dried in vacuo to afford the title compound. HPLC room temperature 4.68 min; MS m / z 220.9 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₂ N ₂ O ₃ .

단계 2: 5-아미노-1-프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 5-amino-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(3.30 g, 59 mmol)을 90℃에서 에탄올(100 ml) 및 물(50 ml)중 5-니트로-1-프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(3.25 g, 14.8 mmol) 및 염화암모늄(7.8 g, 148 mmol)에 소량으로 첨가하였다. 반응물을 격렬하게 교반하고 약 60분동안 가열하고, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(500 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.62분; C₁₁H₁₄N₂O에 대한 MS m/z 191.1(M+H)⁺.Iron powder (3.30 g, 59 mmol) was added 5-nitro-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one (3.25 g, 14.8) in ethanol (100 ml) and water (50 ml) at 90 ° C. mmol) and ammonium chloride (7.8 g, 148 mmol) in small amounts. The reaction was stirred vigorously and heated for about 60 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (500 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound. HPLC room temperature 2.62 minutes; MS m / z 191.1 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₄ N ₂ O..

단계 3: (R)-2-하이드록시-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 3 : Preparation of (R) -2-hydroxy-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -propionic acid methyl ester

아세토니트릴(7 ml)중 5-아미노-1-프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1.12 g, 5.88 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.601 g, 5.88 mmol) 및 리튬 트라이플루오 로메테인설폰에이트(0.904 g, 5.88 mmol)를 90℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(55% EtOAc/헥세인)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.94분; C₁₅H₂₀N₂O₄에 대한 MS m/z 293.4(M+H)⁺.5-amino-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one (1.12 g, 5.88 mmol), methyl (2R) -glycidate (0.601 g, 5.88 mmol) in acetonitrile (7 ml) And lithium trifluoromethanesulfonate (0.904 g, 5.88 mmol) were heated at 90 ° C. for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (55% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 2.94 min; MS m / z 293.4 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₂₀ N ₂ O ₄ .

단계 4: (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 4 : Preparation of (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester

아세토니트릴(7 ml)중 (R)-2-하이드록시-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-프로피온산 메틸 에스터(1.06 g, 3.63 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.648 g, 3.99 mmol)을 교반하고 60℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.18분; C₁₆H₁₈N₂O₅에 대한 MS m/z 318.9(M+H)⁺.(R) -2-hydroxy-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -propionic acid methyl ester (1.06 g) in acetonitrile (7 ml) , 3.63 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.648 g, 3.99 mmol) were stirred and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 4.18 min; MS m / z 318.9 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₈ N ₂ O ₅ .

단계 5: (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 5 : Preparation of (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 5 ml)를 0℃에서 (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.180 g, 0.565 mmol)에 첨가하고 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔 류물을 메탄올로 재용해시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(0.125 g, 73%)을 수득하였다.Ammonia (2M, 5 ml) in methanol was added to (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazoli at 0 ° C. To hexane-5-carboxylic acid methyl ester (0.180 g, 0.565 mmol) was added and stirred at 0 ° C for 2 h. The reaction was evaporated and the residue was redissolved with methanol to give the title compound (0.125 g, 73%) as off-white solid.

HPLC 실온 3.233분;

C₁₅H₁₇N₃O₄에 대한 MS m/z 304.2(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.233 min;

MS m / z 304.2 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₇ N ₃ O ₄ .

실시예 14: (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드의 제조 Example 14 Preparation of (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide

메탄올중 메틸아민(2M, 5 ml)을 0℃에서 2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 36, 0.150 g, 0.471 mmol)에 첨가하고 0℃에서 30분동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Methylamine (2M, 5 ml) in methanol was added to 2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazolidine-5 at 0 ° C. Add to carboxylic acid methyl ester (Example 36, 0.150 g, 0.471 mmol) and stir at 0 ° C. for 30 minutes. The resulting precipitate was filtered off, washed with methanol and dried under vacuum to afford the title compound as a white solid.

HPLC 실온 3.59분;

C₁₆H₁₉N₃O₄에 대한 MS m/z 318.2(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.59 min;

MS m / z 318.2 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₉ N ₃ O ₄ .

실시예 15: (R)-3-(7-플루오로-2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 15 : (R) -3- (7-fluoro-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5- Preparation of Carboxylic Acid Amides

단계 1: (2,3-다이플루오로-5-니트로펜일)아세트산의 제조 Step 1 : Preparation of (2,3-difluoro-5-nitrophenyl) acetic acid

(2,3-다이플루오로-펜일)-아세트산(5 g, 0.0290 mol)을 농축된 질산(20 ml)에 용해시키고 생성된 용액을 격렬하게 교반하면서 -10℃로 식혔다. 질산(1.88 ml, 69.3%, 0.0290 mol) 및 황산(2 ml) 용액을 온도가 -5℃가 유지되는 비율로 적가하였다. 두꺼운 슬러리를 15분동안 교반한 다음 얼음에 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 진공하에서 건조시켜(6.3 g, 99%) 다음 단계에 직접 사용하기에 적합한 5 및 6-NO₂ 위치이성질체의 50/50 혼합물로 구성된 산물을 수득하였다.(2,3-Difluoro-penyl) -acetic acid (5 g, 0.0290 mol) was dissolved in concentrated nitric acid (20 ml) and the resulting solution was cooled to -10 ° C with vigorous stirring. Nitric acid (1.88 ml, 69.3%, 0.0290 mol) and sulfuric acid (2 ml) solutions were added dropwise at a rate where the temperature was maintained at -5 ° C. The thick slurry was stirred for 15 minutes and then poured onto ice. The resulting white precipitate was filtered and dried under vacuum (6.3 g, 99%) to give a product consisting of a 50/50 mixture of 5 and 6-NO ₂ regioisomers suitable for direct use in the next step.

단계 2: 7-플루오로-5-니트로-1-프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 7-Fluoro-5-nitro-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one

조질 (2,3-다이플루오로-5-니트로펜일)아세트산(2.00 g, 9.2 mmol) 및 n-프로필아민(6 eq., 4.54 ml, 0.0553 mol)을 DMSO(10 ml)에 용해시키고 50℃에서 2시간동안 교반시켰다. 2N 염산(40 ml)을 소량 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 밝은 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(20% 에틸아세테이트/헥세인)로 정제하여 황색 고체로서 산물(0.93 g, 42% 분리된 수율, 출발물질이 50% 목적 5-NO₂ 이성질체인 것으로 추측되는 85%)을 수득하였다. HPLC 실온 5.40분; C₁₁H_{1 1}FN₂O₃에 대한 MS m/z 239.1(M+H)⁺.Crude (2,3-difluoro-5-nitrophenyl) acetic acid (2.00 g, 9.2 mmol) and n-propylamine (6 eq., 4.54 ml, 0.0553 mol) are dissolved in DMSO (10 ml) and 50 ° C. Stirred for 2 h. A small amount of 2N hydrochloric acid (40 ml) was added and the mixture was stirred at rt for 2 h. The resulting light yellow precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography (20% ethyl acetate / hexanes) to give the product as a yellow solid (0.93 g, 42% isolated yield, 85% where the starting material was assumed to be the 50% target 5-NO ₂ isomer). ) Was obtained. HPLC room temperature 5.40 min; MS m / z 239.1 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H _{1 1} FN ₂ O ₃ .

단계 3: 5-아미노-7-플루오로-1-프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 5-amino-7-fluoro-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(0.855 g, 15.3 mmol)을 90℃에서 에탄올(60 ml) 및 물(30 ml)중 7-플루오로-5-니트로-1-프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 1, 0.910 g, 3.82 mmol) 및 염화암모늄(2.02 g, 38.2 mmol)에 소량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 60분동안 가열하고, 실온으로 식히고, 다이클로로메테인(300 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.03분; C₁₁H₁₃FN₂O에 대한 MS m/z 209.0(M+H)⁺.Iron powder (0.855 g, 15.3 mmol) was added 7-fluoro-5-nitro-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one in ethanol (60 ml) and water (30 ml) at 90 ° C. (Step 1, 0.910 g, 3.82 mmol) and ammonium chloride (2.02 g, 38.2 mmol) in small amounts. The reaction mixture was stirred vigorously and heated for 60 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (300 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. HPLC room temperature 3.03 min; MS m / z 209.0 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₃ FN ₂ O.

단계 4: (R)-3-(7-플루오로-2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 4 : Preparation of (R) -3- (7-fluoro-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

아세토니트릴(5 ml)중 5-아미노-7-플루오로-1-프로필-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(0.300 g, 1.44 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.147 g, 1.44 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.220 g, 1.44 mmol)를 90℃에서 8시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 PTLC(5% 메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.03분; C₁₅H₁₉FN₂O₄에 대한 MS m/z 311.2(M+H)⁺.5-amino-7-fluoro-1-propyl-1,3-dihydro-indol-2-one (0.300 g, 1.44 mmol) in acetonitrile (5 ml), methyl (2R) -glycidate (0.147 g, 1.44 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.220 g, 1.44 mmol) were heated at 90 ° C. for 8 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by PTLC (5% methanol / dichloromethane) to afford the title compound as a yellow solid. HPLC room temperature 4.03 min; MS m / z 311.2 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₉ FN ₂ O ₄ .

단계 5: (R)-3-(7-플루오로-2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 5 : (R) -3- (7-Fluoro-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Preparation of Methyl Ester

아세토니트릴(4 ml)중 (R)-3-(7-플루오로-2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(0.250 g, 0.805 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.130 g, 0.805 mmol)을 교반하고 60℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.135 g, 50%); HPLC 실온 4.78분; C₁₆H₁₇FN₂O₅에 대한 MS m/z 337.1(M+H)⁺.(R) -3- (7-fluoro-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxypropionic acid in acetonitrile (4 ml) Methyl ester (0.250 g, 0.805 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.130 g, 0.805 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as an off-white solid (0.135 g, 50%); HPLC room temperature 4.78 min; MS m / z 337.1 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₇ FN ₂ O ₅ .

단계 6: (R)-3-(7-플루오로-2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 6 : (R) -3- (7-fluoro-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Preparation of Amide

메탄올중 암모니아(2M, 4 ml)를 0℃에서 (R)-3-(7-플루오로-2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 4, 0.130 g, 0.387 mmol)에 첨가하고 0℃에서 2시간동안 교반한 다음, 2.5시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 메탄올로 재용해시키고 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia (2M, 4 ml) in methanol was added to (R) -3- (7-fluoro-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2 at 0 ° C. -Oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 4, 0.130 g, 0.387 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 2.5 hours. The reaction was evaporated and the residue was redissolved with methanol to afford the title compound as a white solid.

HPLC 실온 3.96분;

C₁₅H₁₆FN₃O₄에 대한 MS m/z 322.0(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.96 min;

MS m / z 322.0 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₆ FN ₃ O ₄ .

실시예 16: (R)-3-(1-t-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 16 : of (R) -3- (1-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide Produce

단계 1: (2-t-부틸아미노-5-니트로-펜일)-아세트산의 제조 Step 1 : Preparation of (2-t-butylamino-5-nitro-penyl) -acetic acid

(2-플루오로-5-니트로펜일)아세트산(단계 1, 실시예 11,3.00 g, 15.07 mmol) 및 t-부틸아민(4.8 ml, 45.2 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(20 ml)중에서 혼합하고 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 5.04분.(2-fluoro-5-nitrophenyl) acetic acid (step 1, Example 11,3.00 g, 15.07 mmol) and t-butylamine (4.8 ml, 45.2 mmol) were mixed in dimethyl sulfoxide (20 ml) and Stir overnight at 45 ° C. The mixture was diluted with water and the resulting yellow precipitate was filtered off, washed with water and dried in vacuo to afford the title compound. HPLC room temperature 5.04 min.

단계 2: 1-t-부틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 1-t-butyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

(2-t-부틸아미노-5-니트로-펜일)-아세트산(2.00 g, 7.93 mmol) 및 2N 염산(40 ml)을 50℃에서 12시간동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에서 건조시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.90분.(2-t-butylamino-5-nitro-penyl) -acetic acid (2.00 g, 7.93 mmol) and 2N hydrochloric acid (40 ml) were heated at 50 ° C. for 12 h. The resulting precipitate was filtered and dried under vacuum to afford the title compound as a light yellow solid. HPLC room temperature 4.90 min.

단계 3: 5-아미노-1-t-부틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 5-Amino-1-t-butyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(0.752 g, 13.7 mmol)을 90℃에서 에탄올(20 ml) 및 물(10 ml)중 1-t-부틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(0.80 g, 3.42 mmol) 및 염화암모늄(1.81 g, 34.2 mmol)에 소량 적가하였다. 반응물을 30분동안 격렬하게 교반하 고, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(100 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.24분; C₁₂H₁₆N₂O에 대한 MS m/z 205.1(M+H)⁺. Iron powder (0.752 g, 13.7 mmol) was added 1-t-butyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one (0.80 g) in ethanol (20 ml) and water (10 ml) at 90 ° C. , 3.42 mmol) and ammonium chloride (1.81 g, 34.2 mmol) were added dropwise. The reaction was stirred vigorously for 30 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (100 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a brown solid. HPLC room temperature 2.24 min; MS m / z 205.1 (M + H) ⁺ for C ₁₂ H ₁₆ N ₂ O..

단계 4: (R)-3-(1-t-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 4 : Preparation of (R) -3- (1-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

아세토니트릴(10 ml)중 5-아미노-1-t-부틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(0.48 g, 2,35 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.23 g, 2,35 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.366 g, 2,35 mmol)를 70℃에서 12시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.25g, 40%); HPLC 실온 3.37분; C₁₆H₂₂N₂O₄에 대한 MS m/z 307.2(M+H)⁺.5-amino-1-t-butyl-1,3-dihydro-indol-2-one (0.48 g, 2,35 mmol) in acetonitrile (10 ml), methyl (2R) -glycidate (0.23 g , 2,35 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.366 g, 2,35 mmol) were heated at 70 ° C. for 12 h. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (70% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as an off-white solid (0.25 g, 40%); HPLC room temperature 3.37 min; MS m / z 307.2 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₂₂ N ₂ O ₄ .

단계 5: (R)-3-(1-t-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 5 : of (R) -3- (1-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester Produce

아세토니트릴(5 ml)중 (R)-3-(1-t-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(0.25 g, 0.812 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.13 g, 0.812 mmol)을 교반하고 60℃에서 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.09분; C₁₇H₂₀N₂O₅에 대한 MS m/z 333.1(M+H)⁺.(R) -3- (1-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxypropionic acid methyl ester in acetonitrile (5 ml) 0.25 g, 0.812 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.13 g, 0.812 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. for 12 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a white solid. HPLC room temperature 4.09 min; MS m / z 333.1 (M + H) ⁺ for C ₁₇ H ₂₀ N ₂ O ₅ .

단계 6: (R)-3-(1-t-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 6 : Preparation of (R) -3- (1-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 4 ml)를 0℃에서 (R)-3-(1-t-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.080 g, 0.241 mmol)에 첨가하고 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 메탄올로 재용해시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(0.030 g, 38%)을 수득하였다.Ammonia (2M, 4 ml) in methanol was added to (R) -3- (1-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo- at 0 ° C. To oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (0.080 g, 0.241 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction was evaporated and the residue was redissolved with methanol to give the title compound (0.030 g, 38%) as off-white solid.

HPLC 실온 3.20분;

C₁₆H₁₉N₃O₄에 대한 MS m/z 318.1(M+H)⁺. HPLC room temperature 3.20 min;

MS m / z 318.1 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₉ N ₃ O ₄ .

실시예 17: (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 17 : (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide Produce

단계 1: 1-s-부틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 1 : Preparation of 1-s-butyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

(2-플루오로-5-니트로펜일)아세트산(단계 1, 실시예 11, 2.00 g, 10.0 mmol) 및 s-부틸아민(6 eq., 6.08 ml, 60.2 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 ml)중에서 혼합하고 45℃에서 밤새 교반하였다. 과량의 s-부틸아민을 진공하에서 제거하고 2N 염산(40 ml)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간동안 교반한 다음 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 5.05분; C₁₂H₁₄N₂O₃에 대한 MS m/z 235.3(M+H)⁺.(2-fluoro-5-nitrophenyl) acetic acid (step 1, Example 11, 2.00 g, 10.0 mmol) and s-butylamine (6 eq., 6.08 ml, 60.2 mmol) were added to dimethyl sulfoxide (10 ml). ) And stirred at 45 ° C. overnight. Excess s-butylamine was removed under vacuum and 2N hydrochloric acid (40 ml) was added in part. The mixture was stirred at 45 ° C. for 1.5 h and then extracted with dichloromethane. The extract was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography to give the title compound as a yellow solid. HPLC room temperature 5.05 min; MS m / z 235.3 (M + H) ⁺ for C ₁₂ H ₁₄ N ₂ O ₃ .

단계 2: 5-아미노-1-s-부틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 5-amino-1-s-butyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(1.55 g, 28.0 mmol)을 90℃에서 에탄올(70 ml) 및 물(35 ml)중 1-s-부틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1.64 g, 7.00 mmol) 및 염화암모늄(3.70 g, 70 mmol)에 소량 적가하였다. 반응물을 격렬하게 교반하고 45분동안 가열하고, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(200 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물(1.41 g, 99%)을 수득하였다. HPLC 실온 2.80분; C₁₂H₁₆N₂O에 대한 MS m/z 205.1(M+H)⁺.Iron powder (1.55 g, 28.0 mmol) was added 1-s-butyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one (1.64 g) in ethanol (70 ml) and water (35 ml) at 90 ° C. , 7.00 mmol) and a small dropwise addition to ammonium chloride (3.70 g, 70 mmol). The reaction was stirred vigorously and heated for 45 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (200 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound (1.41 g, 99%) as a dark brown solid. HPLC room temperature 2.80 min; MS m / z 205.1 (M + H) ⁺ for C ₁₂ H ₁₆ N ₂ O..

단계 3: (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 3 : Preparation of (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

아세토니트릴(7 ml)중 5-아미노-1-s-부틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 0.90 g, 4.40 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.45 g, 4.40 mmol) 및 리튬 트라 이플루오로메테인설폰에이트(0.676 g, 4.40 mmol)를 90℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.710 g, 53%)을 수득하였다. HPLC 실온 3.22분; C₁₆H₂₂N₂O₄에 대한 MS m/z 307.0(M+H)⁺. 5-amino-1-s-butyl-1,3-dihydro-indol-2-one (step 3, 0.90 g, 4.40 mmol) in acetonitrile (7 ml), methyl (2R) -glycidate (0.45 g, 4.40 mmol) and lithium trifluoromethanesulfonate (0.676 g, 4.40 mmol) were heated at 90 ° C. for 3 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (50% EtOAc / hexanes) to give the title compound (0.710 g, 53%) as off-white solid. HPLC room temperature 3.22 min; MS m / z 307.0 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₂₂ N ₂ O ₄ .

단계 4: (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 4 : of (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester Produce

아세토니트릴(5 ml)중 (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(0.71 g, 2,32 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.414 g, 2.55 mmol)을 교반하고 60℃에서 20분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(0.77 g, 99%)을 수득하였다. HPLC 실온 4.46분; C₁₇H₂₀N₂O₅에 대한 MS m/z 333.3(M+H)⁺.(R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxypropionic acid methyl ester in acetonitrile (5 ml) 0.71 g, 2,32 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.414 g, 2.55 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound (0.77 g, 99%) as off-white solid. HPLC room temperature 4.46 min; MS m / z 333.3 (M + H) ⁺ for C ₁₇ H ₂₀ N ₂ O ₅ .

단계 5: (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 5 : Preparation of (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 5 ml)를 0℃에서(R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 5, 0.200 g, 0.601 mmol)에 첨가하고 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 PTLC(10% 메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 분홍색을 띠는 백색 고체로서 표제 화합물(0.105 g, 55%)을 수득하였다.Ammonia (2M, 5 ml) in methanol was added to (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo- at 0 ° C. To oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 5, 0.200 g, 0.601 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction was evaporated and the residue was purified by PTLC (10% methanol / dichloromethane) to give the title compound (0.105 g, 55%) as a pinkish white solid.

HPLC 실온 3.72분;

C₁₆H₁₉N₃O₄에 대한 MS m/z 318.2(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.72 min;

MS m / z 318.2 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₉ N ₃ O ₄ .

실시예 18: (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아민의 제조 Example 18 (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamine Manufacture

메탄올중 메틸아민(2M, 3 ml)을 0℃에서 (2R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 18, 0.125 g, 0.376 mmol)에 첨가하고 0℃에서 15분동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 PTLC(10% 메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Methylamine (2M, 3 ml) in methanol was added to (2R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo at 0 ° C. -Oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (Example 18, 0.125 g, 0.376 mmol) was added and stirred at 0 ° C for 15 minutes. The reaction was evaporated and the residue was purified by PTLC (10% methanol / dichloromethane) to afford the title compound as a white solid.

HPLC 실온 3.91분;

C₁₇H₂₁N₃O₄에 대한 MS m/z 332.2(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.91 min;

MS m / z 332.2 (M + H) ⁺ for C ₁₇ H ₂₁ N ₃ O ₄ .

실시예 19: (R)-3-[1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 19 : (R) -3- [1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl] -2-oxo- Preparation of Oxazolidine-5-carboxylic Acid Amide

단계 1: 톨루엔-4-설폰산-2-플루오로-1-메틸-에틸 에스터의 제조 Step 1 : Preparation of Toluene-4-sulfonic acid-2-fluoro-1-methyl-ethyl ester

p-톨루엔설폰산 무수물(16.3 g, 49.9 mmol)을 0℃에서 다이클로로메테인(30 ml)중 1-플루오로-2-프로판올(3.00 g, 38.4 mmol), 트라이에틸아민(16.1 ml, 115 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(1.41 g, 11.5 mmol)에 소량 적가하고 실온으로 승온시킨 다음 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 시트르산 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.p-Toluenesulfonic anhydride (16.3 g, 49.9 mmol) was added 1-fluoro-2-propanol (3.00 g, 38.4 mmol) in dichloromethane (30 ml) at 0 ° C., triethylamine (16.1 ml, 115 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (1.41 g, 11.5 mmol) were added dropwise and warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was diluted with dichloromethane, washed with citric acid and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as an oil.

단계 2: 1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-1H-인돌-2,3-다이온의 제조 Step 2 : Preparation of 1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -1H-indole-2,3-dione

다이메틸포름아아미드(20 ml)중 아이사틴(2.70 g, 18.4 mmol), 톨루엔-4-설폰산 2-플루오로-1-메틸-에틸 에스터(단계 1, 6.40 g, 27.6 mmol) 및 탄산칼륨(7.61 g, 55.1 mmol)을 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물(2.40 g, 63%)을 수득하였다. HPLC 실온 4.38분; C₁₁H₁₀FNO₂에 대한 MS m/z 207.9(M+H)⁺.Isatin (2.70 g, 18.4 mmol), toluene-4-sulfonic acid 2-fluoro-1-methyl-ethyl ester (step 1, 6.40 g, 27.6 mmol) and potassium carbonate in dimethylformaamide (20 ml) (7.61 g, 55.1 mmol) was stirred at 50 ° C. for 24 h. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (30% ethyl acetate / hexanes) to give the title compound (2.40 g, 63%) as an orange solid. HPLC room temperature 4.38 min; MS m / z 207.9 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₀ FNO ₂ .

단계 3: 1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 3 : Preparation of 1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -1,3-dihydro-indol-2-one

1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-1H-인돌-2,3-다이온(단계 2, 2,30 g, 11.1 mmol)을 130℃에서 30분동안 순수 하이드라진 하이드레이트(20 ml)로 가열하였다. 반응 혼합물을 식히고, 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 증발시켜 황색을 띠는 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.50분. 1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -1H-indole-2,3-dione (step 2, 2,30 g, 11.1 mmol) was added pure hydrazine hydrate (20 ml) at 130 ° C. for 30 minutes. Heating). The reaction mixture was cooled down, diluted with cold water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to afford the title compound as a yellowish brown solid. HPLC room temperature 4.50 min.

단계 4: 1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 4 : Preparation of 1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 3, 1.68 g, 8.69 mmol)을 트라이플루오로아세트산(15 ml)중 질산나트륨(0.737 g, 8.69 mmol)에 일부분 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 8시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉수로 희석하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥세인)로 최종 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.75분; C₁₁H₁₁FN₂O₃에 대한 MS m/z 239.1(M+H)⁺.1- (2-fluoro-1-methyl-ethyl) -1,3-dihydro-indol-2-one (step 3, 1.68 g, 8.69 mmol) was dissolved in sodium nitrate (15 ml) in trifluoroacetic acid (15 ml). 0.737 g, 8.69 mmol). After the addition was complete, the reaction was stirred at rt for 8 h. The mixture was diluted with cold water and the resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum. Final purification by flash column chromatography (30% ethyl acetate / hexanes) afforded the title compound as a light yellow solid. HPLC room temperature 4.75 min; MS m / z 239.1 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₁ FN ₂ O ₃ .

단계 5: 5-아미노-1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 5 : Preparation of 5-amino-1- (2-fluoro-1-methyl-ethyl) -1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(0.714 g, 12.8 mmol)을 90℃에서 에탄올(50 ml) 및 물(25 ml)중 1-메틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(단계 4, 0.760 g, 3.19 mmol) 및 염화암모늄(1.68 g, 31.9 mmol)의 혼합물에 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 45분동안 가열하고, 실온으로 식히고, 다이클로로메테인(250 ml)으로 희 석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 2.50분; C₁₁H₁₃FN₂O에 대한 MS m/z 209.0(M+H)⁺.Iron powder (0.714 g, 12.8 mmol) was added 1-methyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one in ethanol (50 ml) and water (25 ml) at 90 ° C. (step 4, 0.760). g, 3.19 mmol) and ammonium chloride (1.68 g, 31.9 mmol) in small amounts. The reaction mixture was stirred vigorously and heated for 45 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (250 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. HPLC room temperature 2.50 min; MS m / z 209.0 (M + H) ⁺ for C ₁₁ H ₁₃ FN ₂ O.

단계 6: (R)-3-[1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노]-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 6 : (R) -3- [1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino] -2-hydroxy Preparation of Methyl Propionate

아세토니트릴(3 ml)중 5-아미노-1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(0.300 g, 1.44 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.147 g, 1.44 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인-설폰에이트(0.220 g, 1.44 mmol)를 90℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 PTLC(5% 메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.04분; C₁₅H₁₉FN₂O₄에 대한 MS m/z 311.2(M+H)⁺.5-amino-1- (2-fluoro-1-methyl-ethyl) -1,3-dihydro-indol-2-one (0.300 g, 1.44 mmol) in acetonitrile (3 ml), methyl (2R) Glycidate (0.147 g, 1.44 mmol) and lithium trifluoromethane-sulfonate (0.220 g, 1.44 mmol) were heated at 90 ° C. for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by PTLC (5% methanol / dichloromethane) to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 3.04 min; MS m / z 311.2 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₉ FN ₂ O ₄ .

단계 7: (R)-3-[1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 7 : (R) -3- [1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxa Preparation of zolidine-5-carboxylic acid methyl ester

아세토니트릴(3 ml)중 (R)-3-[1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노]-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(단계 6, 0.260 g, 0.837 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.149 g, 0.920 mmol)을 교반하고 60℃에서 60분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 PTLC(5% 메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.17분; C₁₆H₁₇FN₂O₅에 대한 MS m/z 337.1(M+H)⁺.(R) -3- [1- (2-fluoro-1-methyl-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-ylamino]-in acetonitrile (3 ml) 2-hydroxy-propionic acid methyl ester (step 6, 0.260 g, 0.837 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.149 g, 0.920 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. for 60 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by PTLC (5% methanol / dichloromethane) to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 4.17 min; MS m / z 337.1 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₇ FN ₂ O ₅ .

단계 8: (R)-3-[1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 8 : (R) -3- [1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxa Preparation of Zolidine-5-carboxylic Acid Amide

메탄올중 암모니아(2M, 3 ml)를 0℃에서 (R)-3-[1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 5, 0.090 g, 0.268 mmol)에 첨가하고 0℃에서 45분동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 PTLC(5% 메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia (2M, 3 ml) in methanol was added to (R) -3- [1- (2-fluoro-1-methyl-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole- at 0 ° C. 5-yl] -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 5, 0.090 g, 0.268 mmol) and stirred at 0 ° C. for 45 minutes. The reaction was evaporated and the residue was purified by PTLC (5% methanol / dichloromethane) to afford the title compound as off white solid.

HPLC 실온 3.37분;

C₁₅H₁₆FN₃O₄에 대한 MS m/z 322.0(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.37 min;

MS m / z 322.0 (M + H) ⁺ for C ₁₅ H ₁₆ FN ₃ O ₄ .

실시예 20: (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 20 Preparation of (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

단계 1: 1-아이소부틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 1 : Preparation of 1-isobutyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

(2-플루오로-5-니트로펜일)아세트산(단계 1, 실시예 11, 2.50 g, 12.6 mmol) 및 아이소부틸아민(5 eq., 6.23 ml, 62.8 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(12 ml)중에서 혼합하고 45℃에서 밤새 교반하였다. 과량의 아이소부틸아민을 진공하에서 제거하고 2N 염산(50 ml)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 5.31분; C₁₂H₁₄N₂O₃에 대한 MS m/z 235.3(M+H)⁺. (2-fluoro-5-nitrophenyl) acetic acid (step 1, Example 11, 2.50 g, 12.6 mmol) and isobutylamine (5 eq., 6.23 ml, 62.8 mmol) were added to dimethyl sulfoxide (12 ml). Mixed in and stirred at 45 ° C. overnight. Excess isobutylamine was removed under vacuum and 2N hydrochloric acid (50 ml) was added in part. The mixture was stirred at rt for 2 h and the resulting precipitate was filtered, washed with water and dried to afford the title compound as a yellow solid. HPLC room temperature 5.31 min; MS m / z 235.3 (M + H) ⁺ for C ₁₂ H ₁₄ N ₂ O ₃ .

단계 2: 5-아미노-1-아이소부틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 5-amino-1-isobutyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(2,37 g, 42,3 mmol)을 90℃에서 에탄올(100 ml) 및 물(50 ml)중 1-아이소부틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(2.48 g, 10.5 mmol) 및 염화암모늄(5.23 g, 100 mmol)에 소량 적가하였다. 반응물을 30분동안 격렬하게 교반하고, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(250 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. C₁₂H₁₆N₂O에 대한 MS m/z 227.2(M+H)⁺.Iron powder (2,37 g, 42,3 mmol) was subjected to 1-isobutyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one in ethanol (100 ml) and water (50 ml) at 90 ° C. (2.48 g, 10.5 mmol) and small amounts dropwise to ammonium chloride (5.23 g, 100 mmol). The reaction was stirred vigorously for 30 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (250 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. MS m / z 227.2 (M + H) ⁺ for C ₁₂ H ₁₆ N ₂ O..

단계 3: (R)-2-하이드록시-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 3 : Preparation of (R) -2-hydroxy-3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -propionic acid methyl ester

아세토니트릴(6 ml)중 5-아미노-1-아이소부틸-1,3-다이하이드로-인돌-2- 온(0.60 g, 2.94 mmol), 메틸 (2R)-글리시데이트(0.300 g, 2.94 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.449 g, 2.94 mmol)를 90℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(70% EtOAc/헥세인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.38분; C₁₆H₂₂N₂O₄에 대한 MS m/z 307.0(M+H)⁺.5-amino-1-isobutyl-1,3-dihydro-indol-2-one (0.60 g, 2.94 mmol) in methyl acetonitrile (6 ml), methyl (2R) -glycidate (0.300 g, 2.94 mmol) ) And lithium trifluoromethanesulfonate (0.449 g, 2.94 mmol) were heated at 90 ° C. for 5 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (70% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 3.38 min; MS m / z 307.0 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₂₂ N ₂ O ₄ .

단계 4: (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 4 : Preparation of (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester

아세토니트릴(5 ml)중 (R)-2-하이드록시-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-프로피온산 메틸 에스터(0.54 g, 1.76 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.314 g, 1.94 mmol)을 교반하고 60℃에서 20분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.62분; C₁₇H₂₀N₂O₅에 대한 MS m/z 355.3(M+H)⁺.(R) -2-hydroxy-3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -propionic acid methyl ester (0.54) in acetonitrile (5 ml) g, 1.76 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.314 g, 1.94 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a light brown solid. HPLC room temperature 4.62 min; MS m / z 355.3 (M + H) ⁺ for C ₁₇ H ₂₀ N ₂ O ₅ .

단계 5: (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 5 : Preparation of (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 5 ml)를 O℃에서 3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.250 g, 0.752 mmol)에 첨가하고 O℃에서 60분동안 교반한 다음 실온으로 승온시키고 추가의 30분동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 잔류물을 메탄올로 재용해시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Ammonia (2M, 5 ml) in methanol was added to 3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5 at O < 0 > C. -Added to carboxylic acid methyl ester (0.250 g, 0.752 mmol) and stirred at O < 0 > C for 60 minutes, then warmed to room temperature and stirred for an additional 30 minutes. The reaction was evaporated and the residue redissolved with methanol to afford the title compound as a white solid.

HPLC 실온 3.86분;

C₁₆H₁₉N₃O₄에 대한 MS m/z 318.2(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.86 min;

MS m / z 318.2 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₉ N ₃ O ₄ .

실시예 21: (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드의 제조 Example 21 of (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide Produce

메탄올중 메틸아민(2M, 4 ml)을 0℃에서 (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 21, 0.150 g, 0.451 mmol)에 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.Methylamine (2M, 4 ml) in methanol was added to (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo- at 0 ° C. It was added to oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (Example 21, 0.150 g, 0.451 mmol) and stirred for 1 hour. The resulting precipitate was filtered off, washed with methanol and dried to afford the title compound as a white solid.

HPLC 실온 3.98분;

C₁₇H₂₁N₃O₄에 대한 MS m/z 332.2(M+H)⁺.HPLC room temperature 3.98 min;

MS m / z 332.2 (M + H) ⁺ for C ₁₇ H ₂₁ N ₃ O ₄ .

실시예 22: (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소 -옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Example 22 Preparation of (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

단계 1: 1-사이클로부틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 1 : Preparation of 1-cyclobutyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

(2-플루오로-5-니트로펜일)아세트산(단계 1, 실시예 11, 2.00 g, 10.0 mmol) 및 사이클로부틸아민(6 eq., 5.14 ml, 60.2 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 ml)중에서 혼합하고 45℃에서 밤새 교반하였다. 과량의 사이클로부틸아민을 진공하에서 제거하고 2N 염산(40 ml)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간동안 교반하고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 황색을 띠는 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.94분; C₁₂H₁₂N₂O₃에 대한 MS m/z 233.1(M+H)⁺.(2-Fluoro-5-nitrophenyl) acetic acid (step 1, Example 11, 2.00 g, 10.0 mmol) and cyclobutylamine (6 eq., 5.14 ml, 60.2 mmol) were added to dimethyl sulfoxide (10 ml). Mixed in and stirred at 45 ° C. overnight. Excess cyclobutylamine was removed under vacuum and 2N hydrochloric acid (40 ml) was added in part. The mixture was stirred at 45 ° C. for 1.5 h and the resulting precipitate was filtered, washed with water and dried to give the title compound as a yellowish solid. HPLC room temperature 4.94 min; MS m / z 233.1 (M + H) ⁺ for C ₁₂ H ₁₂ N ₂ O ₃ .

단계 2: 5-아미노-1-사이클로부틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온의 제조 Step 2 : Preparation of 5-amino-1-cyclobutyl-1,3-dihydro-indol-2-one

철 분말(1.91 g, 34.4 mmol)을 90℃에서 에탄올(70 ml) 및 물(35 ml)중 1-사이클로부틸-5-니트로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(2.00 g, 8.61 mmol) 및 염화암모늄(4.55 g, 86.1 mmol)에 소량 적가하였다. 반응물을 격렬하게 교반하고 45분동안 가열하고, 실온으로 식히고 다이클로로메테인(350 ml)으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켜 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실 온 2.81분; C₁₂H₁₄N₂O에 대한 MS m/z 203.1(M+H)⁺.Iron powder (1.91 g, 34.4 mmol) was added 1-cyclobutyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one (2.00 g, in ethanol (70 ml) and water (35 ml) at 90 ° C. 8.61 mmol) and ammonium chloride (4.55 g, 86.1 mmol) were added dropwise. The reaction was stirred vigorously and heated for 45 minutes, cooled to room temperature and diluted with dichloromethane (350 ml). The mixture was filtered through celite, the organic layer was separated and washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to afford the title compound as a dark brown solid. HPLC room temperature 2.81 minutes; MS m / z 203.1 (M + H) ⁺ for C ₁₂ H ₁₄ N ₂ O..

단계 3: (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터의 제조 Step 3 : Preparation of (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxy-propionic acid methyl ester

아세토니트릴(8 ml)중 5-아미노-1-사이클로부틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1.18 g, 5.83 mmol), 메틸(2R)-글리시데이트(0.596 g, 5.83 mmol) 및 리튬 트라이플루오로메테인설폰에이트(0.896 g, 5.83 mmol)를 90℃에서 10시간동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.19분; C₁₆H₂₀N₂O₄에 대한 MS m/z 304.9(M+H)⁺. 5-amino-1-cyclobutyl-1,3-dihydro-indol-2-one (1.18 g, 5.83 mmol), methyl (2R) -glycidate (0.596 g, 5.83 mmol in acetonitrile (8 ml) ) And lithium trifluoromethanesulfonate (0.896 g, 5.83 mmol) were heated at 90 ° C. for 10 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by flash chromatography (50% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 3.19 min; MS m / z 304.9 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₂₀ N ₂ O ₄ .

단계 4: (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조 Step 4 : Preparation of (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester

아세토니트릴(5 ml)중 (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(1.00 g, 3.29 mmol) 및 1,1-카보닐다이이미다졸(0.587 g, 3.61 mmol)을 교반하고 60℃에서 20분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na20SO4) 및 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 4.40분; C₁₇H₁₈N₂O₅에 대한 MS m/z 331.1(M+H)⁺. (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino) -2-hydroxypropionic acid methyl ester (1.00 in acetonitrile (5 ml) g, 3.29 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (0.587 g, 3.61 mmol) were stirred and heated at 60 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried (Na20SO4) and evaporated to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 4.40 min; MS m / z 331.1 (M + H) ⁺ for C ₁₇ H ₁₈ N ₂ O ₅ .

단계 5: (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드의 제조 Step 5 : Preparation of (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide

메탄올중 암모니아(2M, 5 ml)를 0℃에서 (7R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(단계 5, 0.200 g, 0.605 mmol)에 첨가하고 0℃에서 30분동안 교반한 다음, 실온으로 승온시키고 추가의 45분동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 잔류물을 PTLC(10% 메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.71분;

C₁₆H₁₇N₃O₄에 대한 MS m/z 316.1(M+H)⁺.Ammonia (2M, 5 ml) in methanol was added to (7R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxa at 0 ° C. To zolidine-5-carboxylic acid methyl ester (step 5, 0.200 g, 0.605 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then warmed to room temperature and stirred for an additional 45 minutes. The reaction was evaporated to purify the residue by PTLC (10% methanol / dichloromethane) to afford the title compound as off white solid. HPLC room temperature 3.71 min;

MS m / z 316.1 (M + H) ⁺ for C ₁₆ H ₁₇ N ₃ O ₄ .

실시예 23: (R)-3-(1-사이클로부틸-2--옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 에틸아마이드의 제조 Example 23 (R) -3- (1-cyclobutyl-2--oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid ethylamide Manufacture

메탄올중 메틸아민(2M, 3 ml)을 0℃에서 (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예22, 200 g, 0.605 mmol)에 첨가하고 0℃에서 45분동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 실온 3.90분;

C₁₇H₁₉N₃O₄에 대한 MS m/z 330.1(M+H)⁺.Methylamine (2M, 3 ml) in methanol was added to (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo- at 0 ° C. To oxazolidine-5-carboxylic acid methyl ester (Example 22, 200 g, 0.605 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 45 minutes. The resulting precipitate was filtered off, washed with methanol and dried to afford the title compound as a white solid. HPLC room temperature 3.90 min;

MS m / z 330.1 (M + H) ⁺ for C ₁₇ H ₁₉ N ₃ O ₄ .

Claims (16)

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 화학식 IFormula I

상기 식에서,Where Y¹은 -CH-또는 -CF-이고; Y ¹ is -CH- or -CF-; R¹은 플루오로 원자로 임의적으로 치환된 -C_1-4 알킬 또는 -C_3-5 사이클로알킬이고;R ¹ is —C _1-4 alkyl or —C _3-5 cycloalkyl, optionally substituted with fluoro atoms; R²는 -H 또는 -CH₃이다.R ² is -H or -CH ₃ . 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, Y¹이 -CH-인 화합물. Y ¹ is -CH-. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, R¹이 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필인 화합물.R ¹ is methyl, ethyl, propyl or isopropyl. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드. (5R) -3- (1-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:A compound selected from the group consisting of: (1) (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (1) (5R) -3- (1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, (2) (5R)-3-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드, (2) (5R) -3- (1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide, (3) (5R)-3-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (3) (5R) -3- (7-Fluoro-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Amide, (4) (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (4) (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, (5) (5R)-3-(1-에틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드, (5) (5R) -3- (1-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide, (6) (5R)-3-[1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (6) (5R) -3- [1- (2-Fluoro-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxazolidine-5 Carboxylic acid amides, (7) (5R)-3-[1-(3-플루오로-프로필)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드, (7) (5R) -3- [1- (3-Fluoro-propyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl] -2-oxo-oxazolidine-5 Carboxylic acid methylamides, (8) (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (8) (5R) -3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, (9) (5R)-3-(1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드, (9) (5R) -3- (1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide, (10) (5R)-3-(7-플루오로-1-아이소프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (10) (5R) -3- (7-Fluoro-1-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5- Carboxylic acid amides, (11) (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (11) (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, (12) (5R)-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드, (12) (5R) -3- (1-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide, (13) (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (13) (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazolidine-5-carboxylic acid amide, (14) (R)-2-옥소-3-(2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드, (14) (R) -2-oxo-3- (2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl) -oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide, (15) (R)-3-(7-플루오로-2-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (15) (R) -3- (7-fluoro-2-oxo-1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid Amide, (16) (R)-3-(1-t-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (16) (R) -3- (1-t-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, (17) (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (17) (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, (18) (R)-3-(1-s-부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드, (18) (R) -3- (1-s-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide, (19) (R)-3-[1-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일] -2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (19) (R) -3- [1- (2-Fluoro-1-methyl-ethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl] -2-oxo-oxa Zolidine-5-carboxylic acid amide, (20) (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, (20) (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, (21) (R)-3-(1-아이소부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드, (21) (R) -3- (1-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide, (22) (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 아마이드, 및 (22) (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid amide, and (23) (R)-3-(1-사이클로부틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카복실산 메틸아마이드. (23) (R) -3- (1-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carboxylic acid methylamide. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 약학적으로 효과량의 제 1 항의 화합물을 치료될 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법. A method of treating a bacterial infection comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound of claim 1 to a mammal to be treated. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein 제 1 항의 화합물을 경구 투여하는 방법.A method of orally administering the compound of claim 1. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein 제 1 항의 화합물을 비경구, 국소, 직장 또는 비강내 투여하는 방법.A method of administering the compound of claim 1 parenterally, topically, rectally or intranasally. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein 제 1 항의 화합물을 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 양으로 투여하는 방법.A method of administering the compound of claim 1 in an amount of about 0.1 to about 100 mg / kg body weight / day. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein 제 1 항의 화합물을 약 1 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 양으로 투여하는 방법.A method of administering the compound of claim 1 in an amount of about 1 to about 50 mg / kg body weight / day. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein 박테리아 감염이 귀 감염, 눈 감염, 호흡기 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심장내막염, 골수염, 심장내막염 또는 당뇨성 발인 방법.Bacterial infection is an ear infection, eye infection, respiratory infection, skin and skin structure infection, bacterial endocarditis, osteomyelitis, endocarditis or diabetes. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein 박테리아 감염이 그람-양성 박테리아, 그람-음성 박테리아, 혐기성 유기체 또는 항산성 유기체에 의한 것인 방법.The bacterial infection is caused by gram-positive bacteria, gram-negative bacteria, anaerobic organisms or acidic organisms. 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein 박테리아 감염이 스타필로코시(staphylococci), 스트렙토코시(streptococci), 엔테로코시(Enterococci), 하에모필러스(Haemophilus), 모라셀라(Moraxella), 박테로이드(bacteroides), 클로스트리디아(Clostridia), 마이코박테리아(Mycobacteria) 또는 클라미디아(Chlamydia)를 포함하는 박테리아에 의해 유발된 것인 방법.Bacterial infection is Staphylococcus Cauchy (staphylococci), streptomycin Cauchy (streptococci), Enterococcus Cauchy (Enterococci), under a brush Russ (Haemophilus), Mora Cellar (Moraxella), watermelon teroyi de (bacteroides), Clostridia (Clostridia), M. the method is caused by a bacteria, including bacteria (Mycobacteria) or chlamydia (Chlamydia). 제 14 항에 있어서,The method of claim 14, 박테리아가 스타필로코시 아우레우스(S. aureus) 및 스타필로코시 에피더미디스(S. epidermidis)인 스타필로코시; 스트렙토코시 뉴모니아에(S. pneumoniae) 및 스트렙토코시 피오제네스(S. pyogenes)인 스트렙토코시; 엔테로코시 파에칼리스(E. faecalis)인 엔테로코시; 하에모필러스 인플루엔자에(H. influenzae)인 하에모필러스; 모라셀라 카타르할리스(M. catarrhalis)인 모라셀라; 마이코박테리아 투버쿨로시스(M. tuberculosis)인 마이코박테리아; 또는 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)인 방법. Kosice is Staphylococcus bacteria Staphylococcus aureus Kosice (S. aureus) and Kosice Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis); Ah Streptococcus pneumoniae in Kosice Kosice Streptococcus (S. pneumoniae), and streptomycin Kosice Kuopio jeneseu (S. pyogenes); The Cauchy Enterococcus Enterococcus faecalis Cauchy par (E. faecalis); Under a brush on a brush under the Russ influenza (H. influenzae) Russ; Mora Cellar Qataris Mora Cellar Harleys (M. catarrhalis); Mycobacteria , Mycobacteria tuberculosis ( M. tuberculosis ); Or M. The method Te Solarium Oh Away (Mycobacterium avium). 제 7 항에 있어서,The method of claim 7, wherein 박테리아 감염이 다중 약물 내성 스타필로코시 아우레우스에 의해 유발된 것인 방법.Bacterial Infections Are Multidrug- Resistant Staphylococci The method caused by Aureus .