KR20070028953A - 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자와 이를포함하는 서방형 약물전달시스템 및 그 제조방법 - Google Patents

다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자와 이를포함하는 서방형 약물전달시스템 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해성 고분자로 이루어진 코어, 생체적합성 고분자 유화제로 이루어진 수화젤막 및 이에 물리적으로 고정된 다당류를 포함하는, 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자와 이를 포함하는 서방형 약물전달시스템 및 그 제조방법에 관한 것이다. 이러한 약물전달시스템을 이용함으로써 성장인자(growth factor) 등과 같은 단백질 약물의 안정화 효과 및 서방출 효과가 크게 증진된다.
생분해성 고분자, 생체적합성 고분자 유화제, 다당류, 수화젤막, 나노입자, 서방형 약물전달시스템, 성장인자

Description

다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자와 이를 포함하는 서방형 약물전달시스템 및 그 제조방법{Polysaccharide-functionalized nanoparticle, drug delivery system for controlled release, and method of preparing the same}
도1은 헤파린으로 기능화된 나노입자의 제조공정을 도식적으로 나타낸 그림이다.
도2는 폴락사머 수용액에 용해된 헤파린 양의 증가에 따른 나노입자의 크기와 표면전하 변화를 나타낸 그래프이다.
도3은 헤파린 함량이 다른 나노입자로부터 방출되는 모델 단백질인 라이소자임　(lysozyme)의 누적 방출량(%)을 나타낸 그래프이다.
도4는 헤파린으로 기능화된 나노입자로부터 방출된 라이소자임의 미크로코쿠스 리소데이크티쿠스(Micrococcus lysodeikticus)의 세포벽에 대한 생물학적 활성측정을 통해 계산된 단백질 농도와 마이크로 BCA 단백질 정량법에 의해 계산된 단백질 농도간의 비교를 통해 방출된 라이소자임의 생물학적 활성변화를 측정한 그래프이다.
도5는 헤파린 함량이 4.7 중량%인 나노입자로부터 방출되는 대상 단백질인 혈관 내피세포 성장인자(vascular endotherial growth factor; 이하, 'VEGF')의 누 적 방출량(%)을 나타낸 그래프이다. 여기서, ■는 나노입자 1 mg 당 15.6 ng VEGF를 충진한 경우이고, □는 나노입자 1 mg 당 156 ng VEGF를 충진한 경우이다.
본 발명은 생분해성 고분자, 생체적합성 고분자 유화제 및 다당류를 포함하고 내부의 코어 및 다당류가 물리적으로 고정되어 있는 외부의 수화젤막으로 이루어져 있는 나노입자와 이를 이용한 서방형 약물전달시스템(약물전달제제) 및 그 제조방법에 관한 것이다.
성장인자, 호르몬과 같은 치료용 단백질이나 펩타이드 등은 생체 내에서 반감기가 매우 짧고 친수-소수 계면 상에서 쉽게 변성이 되므로, 소수성의 합성 약물에 비해 서방형 전달시스템의 개발이 매우 어렵다. 이러한 이유로 지난 10 여 년간 단백질 전달용 마이크로입자 또는 나노입자의 개발 연구에 있어서 추구했던 핵심기술은 활성의 저하가 없이 입자에 단백질 약물을 충진하는 것에 귀착되었으며, 최근에 등록된 미국특허 제6,586,011호 및 제6,616,944호를 살펴보아도 기존의 활성저하 문제를 해결하지 못하였고 활성 저하의 최소화를 위하여 새롭게 개발되는 고분자들은 그들의 안정성 확보를 위하여 많은 시간이 요구됨을 알 수 있다.
또한 미국특허 제5,019,400호에서도 생체적합성 고분자인 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(이하 'PLGA')를 초저온 냉매에 분사하여 마이크로 입자를 제조하는 방법을 이용하여 단백질 전달용 마이크로 입자를 제조하였다. 그러나 이 공정은 유제증발(emulsion evaporation) 공정이 필요하지 않기 때문에 약물의 활성저하는 다소 감소되나, PLGA 및 PLGA를 용해하기 위해 사용되는 유기용매의 소수성으로 인하여 단백질 약물의 활성저하가 생기는 문제점이 발생하였다.
또한 미국특허 제6,586,011호에서는 생체적합한 친수성 고분자인 폴리비닐알코올(이하, 'PVA')를 플라스미노젠 활성인자(plasminogen activators)와 혼합하여 초저온 냉매에 분사하는 방식으로 나노입자를 제조하였으며, 이 경우에도 친수성 고분자의 사용으로 인해 단백질의 활성저하가 다소 관찰되었으나, 나노입자 제조 시에 사용되는 가교제로 인하여 단백질의 안정성에 심각한 문제점이 야기되었다.
또한 미국특허 제6,616,944호는 PLGA 고분자에 단백질과 이온결합을 할 수 있는 기능기를 도입한 후 단백질 약물-나노입자 복합체를 제조하여 단백질 약물을 충진하였으나, 이 경우에도 고분자-단백질 약물의 복합체 형성 시에 단백질 변형이 야기되었고 PLGA 고분자의 변형으로 인하여 사용되는 고분자의 안정성이 추가적으로 요구되는 문제점이 있었다.
한편, 수화젤막을 통한 단백질 약물의 서방출 시스템은 대부분의 경우 대상물질이 수화젤 안에서 확산에 의해서 방출되는 방법을 이용하지만, 이러한 확산을 이용한 방법은 일반적으로 긴 방출 시간을 얻을 수 없고, 초기 약물방출(initial burst)이 매우 크게 나타나는 문제점이 있다.
본 발명자들은 종래의 이러한 기술적 문제점들을 해결하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 생분해성 고분자, 생체적합성 고분자 유화제 및 다당류를 포함하고 내부의 코어 및 외부의 수화젤막으로 이루어져 있는 나노입자로서 다당류의 일부가 수화젤막에 물리적으로 고정되어 있는 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자와 이를 포함하는 서방형 약물전달시스템이 단백질 약물의 안정화에 매우 효과적일 뿐만 아니라 초기 약물방출을 크게 줄여 단백질 약물의 서방출에도 크게 기여하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 단백질 약물의 안정성 및 서방출의 효과가 뛰어나고 특히 약물의 초기방출을 크게 줄일 수 있는 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자를 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 이러한 나노입자 및 유효량의 약물을 포함하는 서방출 약물전달시스템을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 이러한 나노입자 및 이를 이용하는 서방출 약물전달시스템을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명 및 도면을 통하여 보다 명확하게 설명된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, (1) 생분해성 고분자로 이루어진 코어, (2) 생체적합성 고분자 유화제로 이루어진 외부의 수화젤막, 및 (3) 상기 코어 및 상기 수화젤막에 물리적으로 고정되어 있는 다당류를 포함하는 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자를 제공한다.
좀 더 구체적인 일 양태에 따르면, (1) 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시부틸레이트) 또는 폴리(하이드록시발러레이트) 중에서 선택된 하나 이상의 생분해성 고분자로 이루어진 코어, (2) 폴락사머(poloxamer), 폴락사민(poloxamine), 폴리비닐 알코올, 또는 알킬 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 중에서 선택된 하나 이상의 생체적합성 고분자 유화제로 이루어진 수화젤막, 및 (3) 상기 코어 및 상기 수화젤막과 물리적으로 고정되어 있는 헤파린, 알지네이트, 히아루론산, 키토산에서 선택된 하나 이상의 다당류를 포함하는 나노입자로서, 내부의 코어 및 상기 다당류가 고정되어 있는 외부의 수화젤막으로 이루어져 있는 것을 특징으로 하는 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자를 제공한다.
본 발명에 있어서, "생분해성 고분자"는 pH가 6-8인 생리적 용액(physiological solution)에 노출되었을 때 분해할 수 있는 고분자를 의미하며, 바람직하게는 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 고분자를 의미한다.
본 발명에서 사용가능한 생분해성 고분자의 대표적인 예에는 화학식1의 PLGA, 폴리락트산(이하, 'PLA'), 폴리글리콜산(이하, 'PGA'), 폴리(카프로락톤)(이하, 'PCL'), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시부틸레이트)(이하, 'PHB'), 폴리(하이드록시발러레이트) 또는 이들의 조합이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않으 며, 특히 다당류가 첨가된 생체적합성 고분자 유화제 수용액에 첨가되어 다당류로 기능화된 나노입자를 제조하기에 충분하기만 하면 위에 예시한 고분자에 한정되지 않는다. 이 중에서도 미국 FDA에서 생체 내 독성이 없는 것으로 승인을 받은 PLGA를 사용하는 것이 바람직하다.
생분해성 고분자의 분자량이 5,000 미만이면 나노입자를 형성하는데 분자 자체의 응집이 어려워 수율이 감소하며 입자내에 다당류가 불안정하게 고정되는 문제가 발생하므로 생분해성 고분자는 중량평균 분자량(average Mw)이 5,000-100,000이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 50,000 ~ 100,000이다.
Figure 112005050335386-PAT00001
본 발명에서 사용된 "생체적합성 고분자"는 생체조직 또는 혈액과 접촉하여 조직을 괴사시키거나 혈액을 응고시키지 않는 조직적합성(tissue compatibility) 및 항응혈성(blood compatibility)을 갖추고 있는 고분자를 의미하며, "생체적합성 고분자 유화제"란 생체적합성을 지니면서 분리된 2개 이상의 상을 혼화시키는 유화성을 함께 지닌 고분자를 의미한다.
본 발명에서 사용가능한 생체적합성 고분자 유화제의 대표적인 예에는 폴락사머(poloxamer), 폴락사민(poloxamine), 폴리비닐 알코올, 알킬 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 이들의 조합이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 그 중에서도 생체 내 독성이 없는 것으로 미국 FDA가 승인한 폴락사머를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 다당류는 성장인자 또는 안티트롬빈 III 등과 같은 다양한 단백질 또는 펩타이드와 상호작용을 하며, 이를 통해 단백질의 3차원 구조를 유지하고 생물학적 활성을 증가시키며 가수분해를 저해하여 단백질을 안정화시키는 역할을 하는 모든 다당류가 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 다당류의 대표적인 예에는 아래 화학식2의 헤파린, 알지네이트, 히아루론산, 키토산 또는 이들의 조합이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 그 중에서도 생체 내 독성이 없는 것으로 미국 FDA가 승인한 음이온성 다당류인 헤파린을 사용하는 것이 바람직하다.
Figure 112005050335386-PAT00002
이러한 본 발명에 따른 나노입자는 내부에 코어, 외부의 수화젤막 및 이에 물리적으로 고정된 다당류를 포함하는데, 이러한 다당류는 단백질 약물과 특이적 결합을 하여 단백질 약물을 안정화시키고 초기 약물방출을 크게 줄여 서방출을 증진하게 된다.
본 발명에서 다당류가 수화젤막에 "물리적으로 고정"되어 있다는 것은 화학반응에 의한 화학적 결합이 아니라 물리적 방법에 의해 결합되어 있다는 것을 의미하며, 흡착(adsorption), 응집(coheison), 사슬엉킴(entanglement), 잡힘 (entrapment) 등에 의한 비화학적 고정을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
다당류가 수화젤막 내에 물리적 방법으로 고정되고 별도의 화학적 반응을 통한 변화가 발생하지 않기 때문에, 그 각 구성성분이 생체적합성을 가지고 있다면 본 발명에 따른 나노입자 및 약물전달시스템 역시 생체적합하다는 장점이 있다.
본 발명에 따른 나노입자는 최종제품의 멸균과정을 멸균필터를 사용하여 간단하게 처리할 수 있다는 측면에서 직경이 400 nm 이하인 것이 바람직하며, 나노입자의 표면전하는 수화젤 막 내 단백질의 효과적인 충진을 고려하여 -40 mV 이하인 것이 바람직하다. 또한 다분산 지수는 0.1 미만인 것이 바람직하며, 이는 일반적으로 다분산 지수가 0.1 미만인 경우 안정적인 단분산 분포를 갖는 나노입자로 간주하기 때문이다.
본 발명이 다른 양태에 따르면, (1) 본 발명의 나노입자, 및 (2) 나노입자에 포함되어 있는 다당류와 특이적 결합을 할 수 있는 유효량의 단백질 약물을 포함하는 서방형 약물전달시스템을 제공한다.
본 발명에서 사용된 "특이적 결합"은 본 발명에 따른 단백질 약물 및 다당류 간에만 특이적으로 결합하여 생체조건에서 상대적으로 안정한 상태의 복합체를 형성하는 것을 의미하는 것으로, 공유결합 또는 비공유 결합을 모두 포함하는 개념이다. 특히, 단백질의 3차원 구조를 유지하고 생물학적 활성을 증가시키며 가수분해를 저해하여 단백질을 안정화시키는 다당류-단백질 간의 상호작용을 포함하는 개념이다.
본 발명에서 사용되는 단백질 약물은 다당류와 특이적 결합이 가능한 모든 단백질 및 폴리펩티드를 포함하며, 특히 혈관내피증식인자(Vascular Endothelial growth factor, VEGF), 선유아세포증식인자(Fibroblast growth factor, FGF), 혈소판조직 성장인자(platelet－derived growth factor, PDGF) 등과 같은 성장인자, 케모킨, 세포외 기질 단백질, 및 안티트롬빈 III (Antithrombin III) 중에서 선택된 하나 이상의 단백질이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, (1) 생분해성 고분자를 저농도에서 세포독성이 없는 유기용매에 용해하여 유기용액을 수득하는 단계, (2) 다당류 및 생체적합성 고분자 유화제를 물에 녹여 수용액을 수득하는 단계, 및 (3) 유기용액을 수용액에 첨가하여 분산시키는 단계를 포함하는 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 양태에 따르면, (1) 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시부틸레이트) 또는 폴리(하이드록시발러레이트) 중에서 선택된 하나 이상의 생분해성 고분자를 디메틸술폭사이드, 테트라글리콜, 에틸 락테이트, 에탄올 중에서 선택된 유기용매에 용해하여 유기용액을 수득하는 단계, (2) 헤파린, 알지네이트, 히아루론산, 키토산에서 선택된 하나 이상의 다당류 및 폴락사머(poloxamer), 폴락사민(poloxamine), 폴리비닐 알코올, 또는 알킬 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 중에서 선택된 하나 이상의 생체적합성 고분자 유화제를 물에 녹여 수용액을 수득하 는 단계, 및 (3) 상기 유기용액을 상기 수용액에 첨가하는 단계를 포함하는 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 "저농도에서 세포독성이 없는 유기용매"란 나노입자 내에 잔류할 수 있는 저농도에서 세포독성이 없다고 보고된 유기용매를 의미한다. 바람직하게는 10 %(w/w) 미만의 농도에서 세포독성이 없다고 보고된 디메틸술폭사이드(이하, 'DMSO') 또는 테트라글리콜가 바람직하나, 이에 한정되지는 아니한다.
본 발명에서 물은 특별한 독성 등을 나타내지 않는 생체 내 적합성을 보이는 것이라면 모두 사용가능하며, 증류수 등에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명에서 유기용액을 수용액에 첨가하여 분산시키는 방법은 통상적으로 사용되는 분산방법이 모두 사용가능하다.
생분해성 고분자가 녹아있는 유기용매는 이후 다당류가 첨가된 생체적합성 고분자 유화제가 용해된 수용액에 분산되어 다당류로 기능화된 나노입자를 형성시키는데, 이때 생체적합성 고분자 유화제가 용해된 수용액에 첨가되는 다당류의 양은 나노입자의 다분산 지수(polydispersity)와 수득률을 고려하여 수용액 상의 생체적합성 고분자 유화제 질량 대비 10% 이하를 유지하는 것이 바람직하다.
또한, 생체적합성 고분자 유화제 수용액은 입자 외부에 형성되는 수화젤막의 두께와 효율적인 입자 형성을 위한 수용액의 점도를 고려하여 5% 이하의 농도가 바람직하다.
또한, 생분해성 고분자를 포함하는 유기용액 부피는 사용되는 생체적합성 고분자 유화제 수용액 부피에 대해 특별한 한정을 요하는 것은 아니지만 나노입자 내 유기용매의 잔류와 이로 인한 세포독성을 고려하여 수용액 부피 대비 10% 이하로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 나노입자를 PBS용액에 재분산시킨 후 단백질 약물을 충진시키는 단계를 포함하는 서방형 약물전달시스템의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명의 내용을 실시예를 통해 구체적으로 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 권리범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
비교예1: 친수화된 수화젤막을 갖는 나노입자의 제조
PLGA 40 mg를 디메틸술폭사이드 2 ml에 완전히 용해시킨 다음, 5% 폴락사머 수용액 30 ml에 천천히 첨가하여 나노입자를 제조하였다. 나노입자 용액 중 입자생성에 참여하지 않은 폴락사머와 디메틸술폭사이드는 고속 원심분리 후 상층액을 분리하는 방식으로 제거되었으며 회수된 나노입자는 증류수 혹은 PBS(phosphate buffered saline, pH 7.4)용액에 재분산 되었다.
실시예1-5: 헤피린으로 기능화된 수화젤막을 갖는 나노입자의 제조
도1에 도식적으로 나타낸 바와 같이, 헤파린이 각각 각각 10, 30, 60, 120, 240 mg 포함된 5% 폴락사머 수용액 30 ml에 PLGA 40 mg가 용해된 디메틸술폭사이드 2 ml을 천천히 첨가하여 나노입자를 제조하였다. 나노입자 용액에 존재하는 과량의 헤파린, 폴락사머와 디메틸술폭사이드는 고속 원심분리 후 상층액을 분리하는 방식으로 제거되었으며 증류수 혹은 PBS 용액을 이용하여 회수된 나노입자를 재분산시켰다.
비교예2: 모델 단백질 라이소자임이 충진된 나노입자의 제조
비교예에서 제조한 나노입자를 고속 원심분리를 통해 분리하여 PBS 용액에 재분산 시킨 후 모델 단백질인 라이소자임 1 mg을 충진하였다.
실시예6-7: 모델 단백질 라이소자임이 충진된 헤파린-기능화 나노입자의 제조
실시예2, 4에서 각각 제조한 나노입자를 고속 원심분리를 통해 분리하여 PBS 용액에 재분산 시킨 후 모델 단백질인 라이소자임 1 mg을 충진하였다.
실시예8-9: VEGF가 충진된 헤파린-기능화 나노입자의 제조
실시예4에서 제조한 나노입자를 이용하여 위 실시예6-7과 동일한 방법으로 VEGF를 충진하였다. 나노입자 1 mg 당 각각 15.6 ng 및 156 ng의 VEGF를 충진하였다.
실험예1: 나노입자의 크기, 표면전하, 구성성분 질량비, 다분산 지수 관찰
오츠카 전자(Otsuka Electronics Co.)의 ELS-8000을 사용하여 동적 광산란법에 의해 제조된 나노입자의 크기를 측정하였으며 전기영동 광산란법을 이용하여 입자의 표면 전하를 측정하였다.
도2에 나타낸 바와 같이, 폴락사머 수용액 상의 헤파린 양을 증가시킴에 따라 합성된 나노입자의 표면전하는 -26.0 ㅁ 1.1 에서 -44.4 ㅁ 1.2 mV로 증가하였으며 크기는 123.1 ㅁ 2.0에서 188.1 ㅁ 3.9로 변화하였다. 헤파린이 강한 음전하를 띤 물질이므로, 음의 값으로 증가하는 표면전하는 생성된 입자의 표면에 더 많은 헤파린이 존재함을 나타낸다.
입자를 구성하는 각 성분의 질량비를 얻기 위해 우선 나노입자 용액을 동결 건조하여 나노입자의 건조 무게를 계산하였다. 입자 상태로 anti-factor Xa 분석 (C. Chauvierre et al., Biomaterials 25 (2004) 3081-3086)을 통해 입자 표면층에 존재하는 헤파린의 내의 헤파린 양을 계산하였고, 입자를 녹여 전체 헤파린을 수거한 후 anti-factor Xa 분석을 통하여 입자내 전체 헤파린 양을 계산하였다. 최종적으로 1H NMR 분석을 통해 입자 내 PLGA와 폴락사머의 비를 계산하여 각 성분의 질량비를 결정하였다 (표 1).
표1에 나타내었듯이, 물리적으로 고정화된 헤파린은 대부분 입자표면층에 존재하고, 또한, 제조된 입자에서 강하게 결합되지 않은 헤파린과 폴록사머는 고속 원심분리에 의해서 제거되었으므로, 헤파린이 PLGA 나노입자 내에 물리적 방법에 의해 고정화되었으며 대부분 폴락사머로 구성된 입자 표면층내에 존재한다는 것을 알 수 있었다. 수화젤층을 만드는 폴록사머는 폴록사머의 소수성부분과 역시 소수성인 PLGA와의 인력에 의해서 입자제조시 안정화되는 것으로 생각되고, 헤파린의 카르복실그룹이 폴록사머의 친수성부분인 폴리에틸렌글리콜부분과의 인력에 의해서 입자생성 중 헤파린이 표면층에 고정화되는 것으로 생각된다.
비교예1, 실시예2, 4에 의해 제조된 나노입자를 구성하는 각 성분의 질량비를 표1에 나타내었다.
[표 1] 나노입자 내 각 성분의 질량비
수용액 내 헤파린 (mg) PLGA (mg) 폴락사머 (mg) 입자 표면층의 헤파린 (mg) 입자 내 전체 헤파린 (mg)
0 36.8 ㅁ 1.6 (72.7 %) 13.8 ㅁ 0.6 (27.3 %) 0.0 (0.0) 0.0 (0.0)
30 34.7 ㅁ 0.9 (70.6 %) 13.3 ㅁ 0.4 (27.0 %) 0.94 ㅁ 0.04 (1.9 %) 1.20 ㅁ 0.04 (2.4 %)
120 29.0 ㅁ 1.8 (66.9 %) 12.3 ㅁ 0.8 (28.4 %) 1.71 ㅁ 0.09 (4.0 %) 2.01 ㅁ 0.10 (4.7 %)
표1에 나타난 바와 같이, 폴락사머 수용액 내에 용해된 헤파린의 양이 증가할수록 입자 표면의 수화젤에 존재하는 헤파린의 양도 따라서 증가하는 결과를 보였다. 그러나, 나노입자의 다분산 지수와 수득률을 고려하여 폴락사머 수용액내에 첨가되는 헤파린의 양은 120 mg 이하를 유지 하는 것이 바람직하다. 특히, 폴락사머 수용액 내 헤파린 양이 0, 30, 120 mg인 조건에서 제조한 나노입자의 경우에 각각 0, 2.4, 4.7 중량%의 헤파린이 포함된 나노입자가 만들어졌다.
실험예2: 모델 단백질의 시험관 내( in vitro ) 서방출 효과 및 안정화 효과 관찰
상기 비교예2, 실시예6, 7에서 제조한 약물이 충진된 나노입자에 대해서 단 백질 약물의 서방출과 안정화 효과를 확인하기 위하여, 다음과 같은 시험관 내 조건으로 방출양상을 측정하였다.
라이소자임이 충진된 나노입자 분산용액을 투석용 튜브 (dialysis tube, MWCO 500k)에 넣은 후, 무한 희석조건을 만족하는 과량의 PBS 용액을 이용하여 방출된 라이소자임을 회수하고 그 양을 Micro BCA 단백질 정량법을 이용하여 정량하였다. 라이소자임 회수에 사용되는 PBS 용액은 매일 새로운 PBS 용액으로 교체되었고 단백질 정량 시까지 샘플은 4 ℃에서 보관되었다.
도3은 이러한 방출실험의 결과로서 시간의 경과에 따라 나노입자로부터 방출되는 라이소자임의 누적 방출량(%)을 나타낸 그래프이다. 헤파린이 포함되지 않은 나노입자의 경우에는 3일 이내에 충진량의 2/3가 방출되었으며 나노입자 내 고정화된 헤파린 양이 증가함에 따라 단백질의 서방출 형태가 관찰되었다. 반면, 헤파린 함량이 4.7 중량%인 나노입자의 경우 초기 약물방출 없이 최대 19일까지 방출이 진행되었다.
또한 도4에 나타낸 바와 같이, 헤파린으로 기능화된 나노입자로부터 방출된 라이소자임의 생물학적 활성을 측정하였으며, 이를 통해 나노입자의 수화젤막내에 고정화된 헤파린에 의해 충진된 단백질이 안정화됨을 확인하였다.
실험예3: VEGF의 시험관 내(in vitro) 서방출 효과 및 안정화 효과 관찰
실시예8에서 제조한 약물 충진 나노입자에 대해서 VEGF의 방출 특성을 다음과 같이 관찰하였다. 우선, 투석용 튜브 (MWCO 500k)에 VEGF가 충진된 나노입자 용액을 넣은 후 무한 희석 조건의 PBS 용액을 이용하여 방출된 VEGF를 회수하였다. 엘라이자 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)를 이용하여 회수된 VEGF를 정량하였고 단백질 정량 시까지 샘플은 -30 ℃에서 보관되었다.
도5는 이러한 방출실험의 결과로서, 헤파린 함량이 4.7 중량%인 나노입자로부터 방출되는 VEGF의 누적 방출량(%)을 나타낸 그래프이다. 나노입자 1mg 당 15.6 ng VEGF를 충진한 경우, 초기 약물방출 없이 37일까지 해당 약물의 85%가 지속적으로 방출되었다.
한편, 단백질 약물의 충진비율을 10배 증가시킨 경우(나노입자 1mg 당 156 ng VEGF를 충진)에 대해서도 위와 동일한 조건에서 실험을 진행하였으며, 그 결과를 역시 도5에 나타내었다. 시간에 따른 단백질의 누적방출량(%)이 동일하게 관찰되었으며, 이를 통해 VEGF의 서방출은 나노입자의 수화젤막 내에 고정화된 헤파린과의 특이적 결합에 의해 유도되었음이 확인되었다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 단분산 나노입자의 수화젤막 내에 헤파린을 물리적 방법에 의해 고정화하는 기술을 개발하였다. 헤파린으로 기능화된 나노입자에 충진된 단백질은 활성을 유지하며 방출되었고, 헤파린과의 특이적 결합은 대상 단백질 약물의 서방출을 유도하였다. 이와 같은 결과는 활성이 유지되는 단백질 약물 충진법 개발과 지속성 단백질 약물 전달 시스템 개발에 유용하게 응용될 수 있다.

Claims (18)

  1. (1) 생분해성 고분자로 이루어진 코어,
    (2) 생체적합성 고분자 유화제로 이루어진 외부의 수화젤막, 및
    (3) 상기 코어 및 상기 수화젤막에 물리적으로 고정되어 있는 다당류를 포함하는 다당류로 기능화된 나노입자.
  2. (1) 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시부틸레이트) 또는 폴리(하이드록시발러레이트) 중에서 선택된 하나 이상의 생분해성 고분자로 이루어진 코어,
    (2) 폴락사머(poloxamer), 폴락사민(poloxamine), 폴리비닐 알코올, 또는 알킬 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 중에서 선택된 하나 이상의 생체적합성 고분자 유화제로 이루어진 수화젤막, 및
    (3) 상기 코어 및 상기 수화젤막에 물리적으로 고정되어 있는 헤파린, 알지네이트, 히아루론산, 키토산에서 선택된 하나 이상의 다당류를 포함하는 다당류로 기능화된 가지는 나노입자.
  3. 제2항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 중량평균 분자량이 5,000-100,000 인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  4. 제3항에 있어서, 상기 나노입자는 직경이 400 nm 이하이고 표면전하가 -40 mV 이하이며 다분산 지수가 0.1 미만인 것임을 특징으로 하는 나노입자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)이고, 상기 생체적합성 고분자 유화제는 폴락사머이며, 상기 다당류는 헤파린인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  6. (1) 제1항의 나노입자, 및
    (2) 유효량의 약물을 포함하는 서방형 약물전달시스템으로서,
    상기 약물은 상기 나노입자에 포함되어 있는 다당류와 특이적 결합을 할 수 있는 단백질 약물임을 특징으로 하는 서방형 약물전달시스템(약물전달제제).
  7. (1) 제2항의 나노입자, 및
    (2) 유효량의 약물을 포함하는 서방형 약물전달시스템으로서,
    상기 약물은 상기 나노입자에 포함되어 있는 다당류와 특이적 결합을 할 수 있는 단백질 약물임을 특징으로 하는 서방형 약물전달시스템.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약물은 성장인자, 케모킨, 세포외 기질 단백질, 안티트롬빈 III 중에서 선택된 하나 이상의 단백질임을 특징으로 하는 서방형 약물전달시스템.
  9. 제8항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 중량평균 분자량이 5,000-100,000인 것을 특징으로 하는 약물전달시스템.
  10. 제9항에 있어서, 상기 나노입자는 직경이 400 nm 이하이고 표면전하가 -40 mV 이하이며 다분산 지수가 0.1 미만인 것임을 특징으로 하는 약물전달시스템.
  11. 제10항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)이고, 상기 생체적합성 고분자 유화제는 폴락사머이며, 상기 다당류는 헤파린인 것을 특징으로 하는 서방형 약물전달시스템.
  12. (1) 생분해성 고분자를 저농도에서 세포독성이 없는 유기용매에 용해하여 유기용액을 수득하는 단계,
    (2) 다당류 및 생체적합성 고분자 유화제를 물에 녹여 수용액을 수득하는 단계, 및
    (3) 상기 유기용액을 상기 수용액에 첨가하여 분산시키는 단계를 포함하는 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자의 제조방법.
  13. (1) 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시부틸레이트) 또는 폴리(하이드록시발러레이트) 중에서 선택된 하나 이상의 생분해성 고분자를 디메틸술폭사이드, 테트라글리콜, 에틸 락테이트, 에탄올 중에서 선택된 유기용매에 용해하여 유기용액을 수득하는 단계,
    (2) 헤파린, 알지네이트, 히아루론산, 키토산에서 선택된 하나 이상의 다당류 및 폴락사머(poloxamer), 폴락사민(poloxamine), 폴리비닐 알코올, 또는 알킬 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 중에서 선택된 하나 이상의 생체적합성 고분자 유화제를 물에 녹여 수용액을 수득하는 단계, 및
    (3) 상기 유기용액을 상기 수용액에 첨가하여 분산시키는 단계를 포함하는 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 다당류는 상기 고분자 유화제 양의 10 중량% 이하로 사용하고, 상기 유기용액은 상기 수용액 양의 10 부피% 이하로 사용되는 것을 특징으로 하는 나노입자의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 중량평균 분자량이 5,000-100,000인 것을 특징으로 하는 나노입자의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 나노입자는 직경이 400 nm 이하이고 표면전하가 -40 mV 이하이며 다분산 지수가 0.1 미만인 것임을 특징으로 하는 나노입자의 제조방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 나노입자의 제조방법에 상기 나노입자를 PBS용액에 재분산시킨 후 단백질 약물을 충진시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 약물전달시스템의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약물은 성장인자, 케모킨, 세포외 기질 단백질, 안티트롬빈 III 중에서 선택된 하나 이상의 단백질임을 특징으로 하는 서방형 약물전달시스템의 제조방법.
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