KR20070028286A - 세포 투과성의 구조적 임플란트 - Google Patents

세포 투과성의 구조적 임플란트 Download PDF

Info

Publication number
KR20070028286A
KR20070028286A KR1020067006803A KR20067006803A KR20070028286A KR 20070028286 A KR20070028286 A KR 20070028286A KR 1020067006803 A KR1020067006803 A KR 1020067006803A KR 20067006803 A KR20067006803 A KR 20067006803A KR 20070028286 A KR20070028286 A KR 20070028286A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
implant
cell conductive
bone
cell
conductive phase
Prior art date
Application number
KR1020067006803A
Other languages
English (en)
Inventor
존 엠. 윈터바텀
리안 벨라니
데이빗 크낵
토드 엠. 보이스
로렌스 에이. 쉼프
사무엘 리
데이빗 케이즈
Original Assignee
오스테오테크, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오스테오테크, 인코포레이티드 filed Critical 오스테오테크, 인코포레이티드
Publication of KR20070028286A publication Critical patent/KR20070028286A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/46—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2/4644—Preparation of bone graft, bone plugs or bone dowels, e.g. grinding or milling bone material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/30062—(bio)absorbable, biodegradable, bioerodable, (bio)resorbable, resorptive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30767—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth
    • A61F2002/3093—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth for promoting ingrowth of bone tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/46—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2/4644—Preparation of bone graft, bone plugs or bone dowels, e.g. grinding or milling bone material
    • A61F2002/4645—Devices for grinding or milling bone material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00179—Ceramics or ceramic-like structures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

본 발명은 세포 전도성 상 및 바인더 상을 포함하는 임플란트에 관한 것이다. 상기 임플란트의 표면의 적어도 일부는 세포 전도성 상을 포함하고, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 표면으로부터 임플란트의 내부로의 경로를 정의한다.
세포 전도성 상, 바인더 상, 임플란트, 뼈

Description

세포 투과성의 구조적 임플란트{CELL PERMEABLE STRUCTURAL IMPLANT}
본 발명은 생체적합성 복합재에 관한 것이고, 보다 상세하게는 세포를 복합재의 내부로 침투시키는 것을 용이하게 하는 세포 인그로스(ingrowth)을 위한 경로(pathway)를 개발하는 잠재력을 갖는 생체적합성 복합재에 관한 것이다.
뼈는 히드록시아파타이트(hydroxyapatite), 콜라겐 및 다양한 비콜라겐성 단백질 뿐만 아니라 식재되고 부착된 세포로 구성된 복합재이다. 뼈는 세포를 제거하도록 뼈를 처리하고, 세포외 매트릭스를 남겨두는 것으로 알로그래프트(allograft)와 같은 이식형 재료로 가공될 수 있다. 가공된 뼈 생체재료(biomaterial)는 뼈에 제공된 특정 가공 및 처리에 따라서 다양한 특성을 가질 수 있고, 뼈 및 기타 생체재료 모두의 특성을 병합하는 복합재를 형성하기 위해 기타 생체재료와 조합될 수도 있다. 예를 들면, 뼈로부터 유도된 재료는 환자의 뼈를 지지하고 일체화하는 로드-베어링 미네랄화된 그래프트(load-bearing mineralized graft)로 가공될 수 있거나 또는 선택적으로 세포 치유 반응(cellular healing response)을 유도할 수 있는 능력을 갖는 연성의, 성형성 또는 유동성 탈미네랄화된 뼈(soft, moldable or flowable demineralized bone) 생체재료로 가공될 수 있다.
정형외과에서 뼈 그래프트 및 뼈 치환 재료의 사용은 잘 알려진 것이다. 뼈의 상처는 재생할 수 있지만, 골절(fractures) 및 기타 정형외과적 상해는 치유에 실질적인 시간, 즉 뼈가 생리학적 로드(physiologic loads)를 지지할 수 없는 기간이 걸린다. 금속핀, 나사, 플레이트, 봉(rods), 및 망(mash)은 상해된 뼈의 기계적 기능을 대신하기 위해 주로 요구된다. 그러나, 금속은 뼈보다 현저하게 더 강성이다. 금속 임플란트의 사용은 스트레스 실딩(stress shielding)에 기인한 임플란트 자리 주변에 뼈의 밀도를 감소시킬 수 있다. 추가적으로, 금속은 임플란트 재료로서 덜 이상적인데, 이는 금속이 치유가 일어난 후 및 금속 임플란트에 대한 필요성이 지나간 후에도 치유 위치에 여전히 남아있기 때문이다.
조골세포(osteoblast) 및 용골세포(osteoclast)의 조화된 활성을 통한 뼈의 세포 치유 과정은 시체 뼈 그래프트 및 특정 뼈 치환 재료를 제거되게 하고, 원래와 거의 구별될 수 없는 내인성 뼈에 의해 대체되게 한다. 그러나, 시체 뼈 그래프트의 사용은 유용한 형태 및 그래프트의 크기 및 골격 위치에서 골절 또는 결손(defect) 치유의 타임프레임(timeframe)에 상대적인 기계적 강도 및 대체율(replacement rate) 모두를 최적화하기 위한 요구에 의해 제한된다. 환자들(및 도너(donors))중에서 뼈 크기 및 형태의 다양성은 단일체(monolithic) 뼈 그래프트를 덜 최적의 치환체 재료로 만든다. 일부 뼈 치환 재료 및 뼈 칩(chips)은 빠르게 분해되지만 즉시적으로 기계적 지지를 제공할 수 없다. 망상(cancellous) 뼈 알로그래프트는 용이한 세포 침투 및 생분해를 위해 오픈 스페이스를 가지지만, 이들은 많은 로드 베어링 적용을 위한 적절한 초기 강도가 부족하다. 피 질(cortical) 뼈 그래프트는 망상 그래프트보다 더 강하지만, 내인성 조직에 의해 보다 천천히 및 완벽하지 않게 교체된다. 이들 그래프트의 일체화의 정도가 일반적으로 적절하게 고려되지만, 그래프트의 내인성 교체는 50% 이상을 초과하지 않는다(Stevenson, et al., Factors affecting bone graft incorporation, Clin , Orthop . Rel . Res., 1996, 324:66-74; Burchardt, Biology of cortical bone graft incorporation, in Osteochondral Allografts, Friedlander, et al., eds., New York; Little and Brown, 1981, pp. 51-57).
따라서, 로드 베어링이고, 본래 조직으로의 보다 광범위한 변형을 진행하는 정형외과용 임플란트 재료를 갖는 것이 바람직하다.
정의
본 명세서에 사용된 " 생활성제 ( bioactive agents)"는 생물학적 또는 화학적 사건을 변경, 억제, 활성화 또는 다르게 작용시키는 화합물 또는 실재물을 언급하는 것으로 사용된다. 예를 들어, 생활성제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 골원성제(osteogenic), 골유도성제(osteoinductive) 및 골전도성제(osteoconductive agent), 항-AIDS 물질, 항-암 물질, 항생제, 면역억제제(예, 시클로스포린), 항-바이러스제, 효소 억제제, 신경독, 오피오이드(opioid), 수면제, 항-히스타민제, 윤활제, 정신안정제(tranquilizers), 항-경련유도제(anti-convulsants), 근육 이완제 및 항-파키슨제, 항-경련제(anti-spasmodics) 및 채널 블록커(channel blockers)를 포함하는 근육 수축제, 동공축소제 및 항-콜린제(anti-cholinergics), 항-클루코마 화합물, 항-기생충제, 항-원충제, 및/또는 항 -곰팡이 화합물, 세포 성장 억제제 및 항-접착성 분자를 포함하는 세포-세포외 매트릭스 상호작용 조절제, 혈관확장제(vasodilating agents), DNA, RNA 또는 프로테인 합성 억제제, 항-고혈압제, 진통제, 항-해열제, 스테로이드 및 비스테로이드성 항-염증제, 항-맥관형성 인자, 맥관형성 인자, 항-분비 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국소 마취제, 안과약품, 프로스타글라딘(prostaglandins), 타켓팅제(targeting agents), 신경전달물질, 프로테인, 세포 반응 개질제, 및 백신을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 생활성제는 약물이다.
본 발명에 사용하기 적합한 생활성제 및 특정 약물의 보다 완벽한 리스트는 다음의 문헌들["Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" by Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; the "Merck Index : An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", Edited by Susan Budavari et al., CRC Press, 1996, the United States Pharmacopeia-25/National Formular-20, published by the United States Pharmcopeial Convention, Inc., Rockville MD, 2001, and the "Pharmazeutische Wirkstoffe", edited by Von Keemann et al., Stuttgart/New York, 1987]에서 발견될 수 있으며, 이들 문헌은 모두 참조로서 본 명세서에 포함된다. FDA에 의해 규정된 21 C.F.R. §§330.5, 331 내지 361 및 440 내지 446에 의해 나열된 인체 사용을 위한 약물 및 FDA에 의해 규정된 21 C.F.R.§§550 내지 589에 의해 나열된 수의학적 사용을 위한 약물(이것은 참조로서 본 명세서에 포함된다)은 본 발명에 따라 사용되기 적합한 것으로 여겨진다.
본 명세서에 사용된 "생분해성(biodegradable)", " 생침식성 ( bioerodable )" 또는 " 재흡수성 ( resorbable )" 재료는 기관에 손상없이 신진대사할 수 있거나 분비할 수 있는 생성물을 형성하기 위한 생리학적 조건하에서 분해하는 재료이다. 생분해성 재료는 가수분해적으로 분해될 수 있으며, 완전한 분해를 위해 세포 및/또는 효소적 작용을 요구하거나 또는 둘다를 요구할 수 있다. 기타 분해 메카니즘, 즉 인체 열에 기인한 열적 분해가 또는 포함될 수 있다. 생분해성 재료는 또한 세포내에서 파괴되는 물질을 포함한다. 분해는 가수분해, 효소적 분해, 식균작용 또는 기타 방법에 의해 발생될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "생체 적합성( biocompatible )"이라는 용어는 생체내 투여시, 바람직하지 않은 긴 효과를 유도하지 않는 재료를 설명하기 위한 것이다.
본 명세서 사용된 "생체분자( biomolecules )"라는 용어는 일반적으로 분자가 자연발생인지 또는 인공적으로 만들어(예를 들면, 합성 또는 재조합 방법)진 것인지에 상관없이 세포 및 조직에서 공통적으로 발견되는 분자류(예를 들면, 프로테인, 아미노산, 펩타이드, 폴리뉴클레오티드, 뉴클레오티드, 카르보하이드레이트, 슈가, 리피드, 뉴클레오프로테인, 글리코프로테인, 리포프로테인, 스테로이드, 리피드 등등)를 말한다. 예를 들어, 생체분자는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 효소, 수용체, 글리코사미노글리칸, 신경전달제, 호르몬, 사이토킨, 성장 인자 및 주화 인자와 같은 세포 반응 개질제, 항체, 백신, 헵텐, 독소, 인터페론, 리보자임, 항-감지제, 플라스미드, DNA 및 RNA를 포함한다. 예시적인 성장 인자는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 형태 발생 프로테인(BMP's) 및 이들의 활성 하부유 닛(subunits)을 포함한다. 일부의 구현예에서, 생체분자는 성장인자, 사이토킨, 세포외 매트릭스 분자 또는 이들의 단편 또는 유도체이고, 예를 들면, RGD와 같은 세포 부착 서열이다.
본 명세서에 사용된 "연속성(continuity)"은 복합재중의 세포 전도성 상(cell conducting phase)의 일부로부터 세포 전도성 상의 또 다른 일부로 및/또는 복합재의 표면 또는 표면들으로 경로(path), 연결(connection), 계승(succession) 또는 화합(union)이 있는 정도를 의미한다. 일부의 구현예에서, 연속성은 세포 전도성 상의 개개의 입자들이 연속적이거나 또는 세포가 하나의 입자에서 다른 입자로 용이하게 이동할 수 있도록 함께 충분히 가깝기 때문에 제공된다. 선택적으로, 또는 부가적으로, 세포 전도 바인더 상 재료(cell conducting binder phase material)는 세포 전도성 상 영역 사이에 경로를 제공할 수도 있다.
본 명세서에서 매트릭스, 입자 등에 적용되는 " 탈기관화 ( deorganified )"는 이들 원래의 기관 함량(original organic content)의 적어도 일부를 제거하는 공정에 속하는 뼈 또는 연골 매트릭스, 입자 등을 의미한다. 일부의 구현예에서, 출발물질의 기관 함량의 적어도 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 99%가 제거된다.
본 명세서에서 뼈 입자에 적용되는 " 비탈미네랄화 ( nondemineralized )"는 탈미네랄화 공정(즉, 원래의 뼈의 무기 함량을 전체적으로 또는 부분적으로 제거하는 절차)에 속하지 않는 뼈 입자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 " 골전도성 ( osteoconductive )"은 새로운 호스트 뼈의 성장을 잘 받아들이는 표면을 제공하는 물질 또는 재료의 능력을 말한다.
본 명세서에 사용된 " 골유도성 ( osteoinductive )"은 새로운 뼈 형성을 조작하는 잠재력을 갖는 호스트로부터 세포를 보충할 수 있는 질을 의미한다. 일반적으로, 골유도성 재료는 연화조직(예를 들면, 근육)중에서 뼈 형성을 유도할 수 있다.
본 명세서 사용된 "매크로다공성( macroporosity )"는 세포가 기공에 접근하기에 충분히 큰 다공성을 설명하기 위해 사용된다(직경이 100㎛ 또는 그 이상인 기공을 갖는다).
"폴리뉴클레오티드", "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드" : "폴리뉴클레오티드", "핵산", 또는 "올리고뉴클레오티드"의 용어는 뉴클레오티드의 폴리머를 말한다. "폴리뉴클레오티드", "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 전형적으로, 폴리뉴클레오티드는 두 개 이상의 뉴클레이티드를 포함한다. DNAs 및 RNAs가 폴리뉴클레오티드이다. 상기 폴리머는 천연 뉴클레오사이드(즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신, 및 데옥시시티딘), 뉴클레오사이드 유사체(즉, 2-아미노아데노신, 2-티티미딘, 이노신, 피롤-피리미딘, 3-메틸 아데노신, C5-프로피닐시티딘, C5-프로피닐우리딘, C5-브로모우리딘, C5-플루오로우리딘, C5-아이오도우리딘, C5-메틸시티딘, 7-디아자아데노신, 7-디아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및 2-티오시티딘), 화학적 개질된 염기, 생물학적으로 개질된 염기(예를 들면, 메틸화된 염기), 삽입된 염기, 개질된 슈가(예를 들면, 2'-플루오로리보스, 리보스, 2'-데옥시리보스, 아라비노스 및 헥소스), 또는 개질된 인산염기(예를 들면, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포르아미디트 연결)을 포함한다. 상기 폴리머는 또한 siRNA와 같은 핵산의 단스트랜드(short strand)일 수 있다.
" 폴리펩타이드 ", " 펩타이드 " 또는 " 프로테인" : 본 명세서에 사용된, "폴리펩타이드", "펩타이드" 또는 "프로테인"은 펩타이드 결합에 의해 함께 연결된 두 개 이상의 아미노산의 스트링을 포함한다. 상기 "폴리페타이드", "펩타이드" 및 "프로테인"의 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 펩타이드는 개개의 펩타이드 또는 펩타이드의 집합을 의미할 수도 있다. 일부의 구현예에서, 펩타이드는 오직 천연 아미노산을 포함할 수 있지만, 비천연 아미노산(즉, 폴리펩타이드 사슬중에 포함될 수 있지만 자연적으로 발생하지 않는 화합물) 및/또는 이 분야에 잘 알려진 아미노산 유사체가 선택적으로 사용될 수도 있다. 또한, 펩타이드중의 하나 이상의 아미노산은 예를 들어 카르보하이드레이트기, 포스페이트기, 파르네실기(farnesyl group), 이소파르네실기, 지방산기, 접합을 위한 링커, 기능화 또는 기타 개질화기 등과 같은 화학적 실재물의 첨가에 의해 개질될 수 있다. 하나의 구현예에서, 펩타이드의 개질은 보다 안정한 펩타이드(예를 들면, 생체내 반감기 이상)을 유도한다. 이들 개질은 펩타이드의 고리화, D-아미노산의 병합 등을 포함할 수도 있다. 어떤 개질화도 펩타이드의 요구되는 생물학적 활성을 실질적으로 방해하지 않아야 한다.
본 명세서에서 사용된 " 폴리사카라이드 " 또는 " 올리고사카라이드 "는 카르보하이드레이트 잔기의 임의의 폴리머 또는 올리고머를 의미한다. 상기 폴리머 또는 올리고머는 2 내지 수백 내지 수천의 슈가 유닛 또는 그 이상의 사이 어딘가에 존재될 수 있다. "올리고사카라이드"는 일반적으로 비교적 낮은 분자량 폴리머를 의미하고, 반면 "전분"은 전형적으로 고분자량 폴리머를 의미한다. 폴리사카라이드는 식물과 같은 천연원으로부터 정제될 수 있거나 또는 실험실에서 새로이 합성될 수 있다. 천연원으로부터 단리된 폴리사카라이드는 이들의 화학적 또는 물리적 특성을 변화시키기 위해 화학적으로 개질시킬 수 있다(예를 들면, 포스포릴화, 가교). 카르보하이드레이트 폴리머 또는 올리고머는 천연 슈가(예를 들면, 글루코스, 프룩토스, 칼락토스, 만노스, 아라비노스, 리보스 및 자일로스) 및/또는 개질된 슈가(예를 들면, 2'-플루오로리보스, 2'-데옥시리보스 및 헥소스)를 포함할 수도 있다. 폴리사카라이드는 또한 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이들은 천연 및/또는 비천연 카르보하이드레이트 잔기를 모두 포함할 수 있다. 이들 잔기 사이의 연결은 전형적으로 천연에서 발견되는 에테르 연결일 수 있거나 또는 화학적 합성에만 유용한 연결일 수 있다. 폴리사카라이드의 실예는 셀룰로스, 말틴, 말토즈, 전분, 개질된 전분, 덱스트란 및 프룩토스를 포함한다. 글리코사미노글리칸은 폴리사카라이드로 또한 여겨진다. 본 명세서에 사용된 슈가 알코올은 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 갈락시티톨, 에리쓰리톨, 인오시톨, 리비톨, 듈시톨, 아도니톨, 아라비톨, 디티오에리쓰리톨, 디티오트레이톨, 글리세롤, 이소말트 및 수소화된 전분 가수분해물과 같은 임의의 폴리올을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "리모델링(remodeling)"은 본래의 뼈, 가공된 뼈 알로그래프트, 그래프트로서 사용된 전체 뼈 섹션 및 기타 뼈조직이 용골세포 및 조골세 포의 작용에 의해 새로운 세포-함유 호스트 뼈조직으로 교체되는 공정을 의미한다.
"소 분자" : 본 명세서에서 사용된 "소분자"는 비교적 저분자량을 갖는 자연적으로 발생되거나 또는 인공적으로 만들어(화학적 합성을 통해)진 분자를 의미한다. 전형적으로, 소분자는 약 5000g/몰 이하의 분자량을 갖는다. 바람직한 소분자는 이들이 동물에서, 바람직하게 포유류에서, 특히 바람직하게 사람에게서 국소적 또는 계통적 효과를 만들어낸다는 점에서 생물학적 활성이다. 특정의 바람직한 구현예에서, 소분자는 약물이다. 바람직하게, 반드시 필요하지 않지만, 상기 약물은 적합한 국가기관 또는 인체에 의해 이미 안전하고 효과가 있다고 입증된 것이다.
본 명세서에 사용되는, 뼈 입자에 적용되는, 구(phrase), "피상적으로 탈미네랄화(superficially demineralized)"는 원래의 무기성 미네랄 함량의 약 90중량% 이상을 갖는 뼈 입자를 의미한다. 뼈 입자에 적용되는, 구, "부분적으로 탈미네랄 화(partially demineralized)"는 이들 원래 무기 미네랄 함량의 약 8 내지 약 90중량%를 함유하는 뼈 입자를 의미하고, 뼈 입자에 적용되는, 구, "완전히 탈미네랄화 (fully demineralized)"는 이들의 원래 무기 미네랄 함량의 약 8중량% 이하, 예를 들면, 약 1중량% 이하를 함유하는 입자를 의미한다. 수식되지 않은 뼈 입자에 적용되는 " 탈미네랄화 "는 탈미네랄화된 뼈 입자의 상기 유형의 임의의 하나 또는 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "변형(transformation)"은 재료가 임플란트 위치로부터 제거되고, 이식 후에 호스트 조직에 의해 교체되는 프로세스를 의미한다. 변형 은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 리모델링, 분해, 재흡수 및 조직 성장 및/또는 형성을 포함하는 공정의 조합에 의해 성취된다. 재료의 제거는 세포-중재되거나 또는 용해 및 가수분해와 같은 화학적 공정을 통해 성취될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 세포 전도성 상 및 바인더 상을 포함하는 임플란트이다. 상기 임플란트의 표면의 적어도 일부는 세포 전도성 상을 포함하고, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 표면으로부터 임플란트의 내부로의 경로를 정의한다. 상기 세포 전도성 상, 상기 바인더 상 또는 둘 모두의 적어도 일부는 생리학적 환경에의 노출로 팽윤할 수도 있다. 상기 세포 전도성 상은 종횡비(aspect ratios)의 분포를 갖는 입자를 포함할 수 있고, 세포 전도성 상의 부피 분율은 분포중에서 가장 큰 종회비와 일치하는 종횡비를 갖는 입자에 대한 임플란트의 퍼콜레이션 문턱(percolation threshold) 만큼일 수 있다.
상기 임플란트는 세포 및/또는 조직 인그로스가 표면으로부터 1㎜ 이상 임플란트로 침투할 수 있게 하는 생체내 환경을 제공할 수도 있다. 상기 임플란트의 표면의 적어도 일부는 세포 전도성 재료를 포함할 수도 있다. 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면의 면적의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스터(connected cluster)를 포함할 수도 있다. 상기 임플란트는 세포의 이동을 허용하기에 충분히 큰 다공성이 부족할 수도 있다.
상기 바인더 상에 대한 상기 세포 전도성 상의 비율은 임플란트의 표면의 일부로부터 임플란트의 내부의 예정부(pre-determined)로의 경사진행(gradient proceeding)을 보여주기도 한다. 상기 경사는 세포 전도성 상 대 바인더 상 비율의 감소 방향일 수 있다. 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 표면으로부터 임플란트의 내부 장소로의 적어도 하나의 블라인드(blind) 경로를 정의할 수도 있다. 상기 세포 전도성 상, 바인더 상, 또는 둘 모두는 생체활성제, 생체분자 또는 소분자를 포함할 수도 있다. 임의의 이들 농도는 상기 임플란트중의 두 개의 예정된 장소 사이에 경사를 보여줄 수 있다. 상기 경사는 방사 대칭을 보여줄 수 있다.
상기 세포 전도성 상은 하나 이상의 조직-유도된 재료, 세포외 매트릭스 성분, 합성 세포외 매트릭스 유사체, 폴리머 및 세라믹 재료를 포함할 수 있다. 상기 바인더 상은 세포 전도성 재료를 포함할 수도 있고, 하나 이상의 폴리머 및 무기 재료를 포함할 수도 있다. 상기 임플란트는 그의 변형율에서 경사를 보여줄 수 있으며, 상기 임플란트의 일부는 세포 전도성 재료가 없을 수도 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포 전도성 상 및 바인더 상을 포함하는 임플란트이다. 상기 임플란트의 적어도 하나의 횡단면은 임플란트의 표면으로부터 임플란트의 내부 장소, 예를 들면, 임플란트의 표면으로부터 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5㎜로의 경로를 정의하는 세포 전도성 상의 연결된 클러스트를 보여준다. 상기 임플란트는 세포, 조직 또는 둘다가 표면으로부터 임플란트로 임플란트의 반경의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 이상으로 침투하도록 하는 환경을 제공할 수도 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 뼈 섬유를 포함하는 세포 전도성 상을 포함하는 복합재이다. 뼈 섬유의 장축은 뼈 섬유가 유도되는 뼈의 장축에 대응한다. 복합재는 세포 전도성 상과 조합된 바인더 상을 더 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 생체내 조직 위치에 배치되고 복합재를 포함하는 임플란트이다. 상기 복합재는 세포 전도성 상 또는 바인더 상을 포함한다. 상기 세포 전도성 상은 세포-없는 뼈-유도된 재료, 및 임플란트가 임플란트내에 배치되는 호스트로부터 유도된 하나 이상의 살아있는 세포를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생체내 조직 위치에 배치되고 복합재를 포함하는 임플란트이다. 상기 복합재는 세포 전도성 상 및 바인더 상을 포함한다. 상기 세포 전도성 상은 세포-없는 뼈-유도된 물질를 포함하고, 살아있는 조직은 임플란트의 내부 및 임플란트 외부의 조직 사이에 기계적 소통을 제공한다.
본 발명은 하기의 도면을 참조하여 상세히 설명된다.
도 1은 뼈 섬유를 제조하기 위한 비-나선형 엔드 밀을 갖는 분쇄기 사용의 개략적 다이어그램이다.
도 2는 도 1에 묘사된 분쇄기로부터 제조된 뼈 섬유의 사진이다.
도 3A 및 3B는 퍼콜레이션 문턱(Pc) 이하(3A) 및 에서(3B)의 시스템의 입자의 연결성을 나타낸다.
도 4A 및 4B는 (A) 40:60 및 (B) 70:30의 입자:폴리머 중량비로 제조된 복합재를 통한 섹션의 마이크로 CT 이미지이다.
도 4C 및 4D는 입자의 연결된 클러스터를 각각 보여주는 도 4A 및 4B의 컴퓨터 보강된 이미지이다.
도 5A 내지 5C는 (A) 50:50, (B) 60:40, (C) 70:30의 중량비를 갖는 뼈섬유-폴리머 복합재의 횡단면의 마이크로 CT 이미지이다.
도 5D 내지 5F는 복합재 내에 뼈 섬유의 연결된 클러스트를 각각 나타내는 도 5A 내지 5C의 컴퓨터 보강된 버젼이다.
도 6은 횡단면 형태 및 퍼콜레이션 문턱 사이의 관계를 나타내는 그래프이다(E.J. Garboczi, et al., Physical Review E, 52, 819-828, 1995로부터 채택).
도 7은 다른 뼈/폴리머 비율에서 뼈 섬유/DTE 복합재의 평균 항복(yield) 스트레스를 나타내는 그래프이다(질량비로 나타냄, n=3).
도 8은 뼈 섬유 및 정규 차원의 뼈 입자의 다른 비를 포함하는 70/30 뼈/폴리머 복합재의 평균 압축 항복(yield) 스트레스에서의 변화를 나타낸 그래프이다(질량비로 나타냄, n=3).
도 9는 선택된 폴리머 중에서 웨트 압축 강도를 비교한 그래프이다. 다크 막대: 폴리머만; 밝은 막대: 25중량% 폴리머, 75중량% 알로그래프트 뼈. PCT = 폴리카프로락톤; 티로신 폴리카보네이트 = 폴리(DTE 카보네이트).
도 10은 복합재의 웨트 기계적 강도에 따른 뼈 입자 크기의 효과를 나타낸 그래프이다. 폴리머 성분은 폴리 DTE 카보네이트이다. 사람 뼈는 확인된 입자 크기 범위로 체질함.
도 11은 폴리 DTE 카보네이트/뼈 복합재, 및 폴리머 만을 위한 생체 내 및 시험관내에서 분해 특성을 나타낸 것이다. 사각형: 시험관; 삼각형: 생체.
도 12. a) 28일에서 개 골간의 치유 임플란트. 선은 드릴 구멍의 경계를 나타낸다. b) 26주에서 개 골간의 치유 임플란트의 중앙 에지. 입자 사이에 광범위한 세포질 및 새로운 뼈 결합이 확인. C= 존재하는 피질 골간 뼈; N= 임플란트내에 형성하는 새로운 뼈 네트워크; P= 골세포가 결여된 복합재 임플란트로부터 개의(canine) 알로그래프트 뼈의 입자; T= 폴리 DTE 티로신 폴리머, *=세포 활성의 영역.
도 13. a) 뼈/폴리머 복합재의 개 골간 임플란트의 섹션화된 마이크로 CT 이미지이고, b)는 포함(incorporation) 및 뼈 연결(bone bridging) 후 26주 치유(임플란트 실린더를 통한 섹션화). 폴리 DTE 카보네이트중에서 개의 뼈 입자로부터 임플란트.
도 14. 이식 후 4주의 뼈 및 폴리(락티드-코-글리코리드)의 복합재의 마이크로 CT 스캔.
도 15. 이식 후 4주의 뼈 및 폴리 DTE 카보네이트의 마이크로 CT 스캔.
도 16. 이식 후 4주의 뼈 및 폴리 DTE 카보네이트의 마이크로 CT 스캔. 상기 복합재는 이식 전에 알로그래프트에 노출하기 위해 침식되었다.
도 17. 골드너 트리크롬(Goldner's trichrome)으로 착색된 이식 후 8주의 뼈 및 폴리 DTE 카보네이트의 복합재의 라이트 마이크로그래프.
도 18은 이식 후 즉시, 8주 및 24주 복합재 임플란트의 횡단면의 이미지중에서 새로운 뼈(다이아몬드), 알로그래프트(네모), 폴리머(세모) 및 세포/골수(원)에 의해 채워진 면적을 묘사하는 그래프이다.
본 발명은 세포가 복합재로 이동할 수 있는 경로의 개발을 용이하게 하는 구조체를 포함하는 복합재이다. 상기 복합재는 필수적으로 고체이며, 현저한 다공성 또는 매크로다공성이 거의 보여지지 않는다. 일단 이식되면, 복합재중의 세포 전도성 상이 특정 경로를 따라 세포의 인그로스를 촉진하고, 세포가 재료의 내부로 침투하는 것을 조장한다. 세포는 세포 전도성 상을 통해 직접적으로 또는 세포 전도성 상과 복합재 매트릭스의 계면(예를 들면, 뼈/폴리머 계면)에서 복합재를 침투할 수 있다. 하나의 구현예에서, 세포 전도성 상은 생리학적 환경에의 노출에 따라 팽윤하고, 세포가 세포 전도성 재료내에서 이동하게 한다. 또 다른 구현예에서, 세포 전도성 상은 점차적으로 침식 또는 용해되거나 그렇지 않으면 제거된다. 세포는 세포 전도성 상이 제거되고, 이것이 새로운 내인성 조직으로 교체되는 곳으로 세포가 이동한다. 선택적으로 또는 부가적으로, 세포는 세포 전도성 상 또는 복합재 매트릭스를 분해 또는 변형하는 것으로 재료를 통해 그들 자신의 경로를 만든다. 세포는 복합재의 조성 및 미세구조에 의해 결정된 방향, 예를 들면 세포 전도성 상의 위치와 나란히 이동한다. 선택적으로 또는 부가적으로, 세포는 바인더 상을 분해 또는 변형할 수도 있다. 분해는 가수분해, 효소적 분해, 식세포작용, 또는 기타 메카니즘에 의해 발생할 수도 있다. 상기 복합재는 세포가 복합재로 간단히 이동할 수 있는 정도로 충분히 큰 다공성을 제공할 필요는 없다. 오히려, 상기 복합재는 본 발명에서 설명된 메카니즘 또는 기타 다른 메카니즘을 통해 세포가 복합재로 용이하게 침입하게 하는 방향을 제공한다. 복합재가 분해됨에 따라서, 이들 세포는 임플란트 위치에서 재료의 일체성(합성 및 내인성 모두)을 유지하기 위해 새로운 조직을 합성한다. 이런 방식에서, 복합재가 이식되는 위치의 기계적 특성은 복합재가 분해 또는 변형될 때조차 유지된다. 상기 메카니즘에도 불구하고, 세포는 복합재가 다공성이고 복합재로 깊게 침투되는 것처럼 행동한다.
일부의 구현예에서, 변형은 살아있는 조직을 갖고, 매크로다공성이 거의 또는 전혀 없는 생체 재료의 침투가 임플란트의 구조적 일체성의 현저한 강등(degradation)을 진행하는 경우 일어난다. 일부의 구현예에서, 이식된 복합재는 10㎛, 25㎛, 50㎛ 또는 75㎛ 보다 큰 다공성이 부족하다. 따라서, 뼈/폴리머 복합재의 경우, 담체 폴리머의 현저한 재흡수는 뼈 및 혈관 조직에 의한 임플란트의 침투 후에 일어난다. 통상적인 폴리머 구축물이 조직의 인그로스를 위한 스페이스를 제공하기 위해 현저한 재흡수를 진행할 필요가 있거나 또는 재흡수성 구축물이 세포가 구축물로 들어갈 수 있도록 매크로다공성을 갖게 제조될 필요가 있는 통상적인 재흡수성 폴리머 또는 세라믹 임플란트의 이식에서, 본 발명의 생체물질의 변형은 조직 성장 또는 치유와 구별된다. 따라서, 현저한 다공성없이 제조된 재흡수성 구조물로의 조직의 인그로스(ingrowth)는 폴리머 재흡수율에 의해 제한된다. 반면, 조직의 인그로스가 매크로다공성 재흡수성 폴리머 구축물로 빠르게 진행될지라도, 이들은 이들의 고유의 매크로다공성 때문에 약속된 로드 베어링 특성을 가질 수 있다.
상기 세포 전도성 상은 전체 뼈 또는 뼈 섹션으로부터 분쇄되고 섬유의 장축 이 원래 뼈의 장축과 수평이 되도록 하는 방식의 제조 공정에 의해 배향된 뼈 섬유를 포함할 수도 있다. 이들 섬유는 뼈 섬유 또는 연속적으로 연결된 뼈 섬유와 나란히 복합재의 표면으로부터 이것의 내부로의 경로를 제공하기에 충분한 부피분율에서 이들을 바인더 또는 매트릭스 물질과 조합하는 것으로 복합재중으로 포함된다.
세포 전도성 상의 제조
상기 세포 전도성 상은 세포 전도성 상에 의해 정의된 경로를 따라 임플란트의 내부로 세포의 이동을 촉진한다. 이들이 이동함에 따라서, 일부의 세포는 임플란트가 둘러싸는 조직으로 상호침투되게 하는 새로운 조직으로 고체 세포 전도성 재료를 교체할 수 있다. 다른 세포는 이들 스스로 계면으로 삽입되는 것으로 매트릭스/전도 상의 계면과 나란한 이들의 길을 찾을 수 있다. 상기 세포 전도성 상은 골전도성, 골유도성 또는 둘 모두일 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 세포 전도성 재료는 바인더 상보다 높은 인장 및 전단 강도를 갖고, 바인더 상과 공평하게 잘 결합한다. 이 구현예에서, 상기 세포 전도성 상은 얻어지는 복합재의 기계적 특성을 보강할 수 있다.
세포 전도성 상에 사용하기 위한 예시적인 재료로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 비-뼈 조직(non-bony tissue), 세포외 매트릭스, 무기 세라믹, 합성 폴리머 및 뼈를 포함하는 제노크래프트(xenograft), 알로그래프트 또는 오토그래프트(autograft) 조직을 포함한다 본 발명에 사용하기 적합한 비-뼈 조직은 건(tendon), 인대(ligament), 연골, 내피, 소장점막(small intestinal mucosa), 피부, 머리 및 근육과 같은 연결 조직을 포함한다. 상기 조직은 이 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 복수의 신장된 단편 또는 입자로 절취 및 절단될 수 있다. 동종이계(allogeneic) 및 이종(xenogeneic) 조직의 항원성(antigenicity)의 감소는 조직을 여러 가지 화학제, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 포함되는 미국특허 제5,507,810호에서 설명된 바와 같은 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 디메틸 포름아미드 등과 같은 추출제로 처리하는 것으로 성취될 수 있다. 소장 하부점막 조직은 본 명세서에 참조로 포함되는 미국특허 제4,902,508호에 설명된 바와 같이 얻어지고 처리될 수 있다. 요약하면, 장 조직은 피막 융모막(tunica serosa) 및 피막 근판(tunica muscularis)을 포함하는 외부층 및 피막 점막의 적어도 구경(luminal) 일부를 포함하는 내부층을 제거하기 위해 깍여진다. 얻어지는 물질은 부착된 라미나 점막근판(lamina muscularis mucosa) 및 밀집층(stratum compactum)을 갖는 피막 하부점막으로 전형적으로 구성된 대략 0.1㎜ 두께의 백색의 반투명 튜브의 조직이다. 상기 조직은 사용 전에 10% 네오마이신 설페이트로 세정될 수도 있다.
상기 임플란트는 온전한 세포외 매트릭스 또는 그것의 성분, 또는 그것의 개질 또는 합성 버젼으로부터 단독으로 또는 조합해서 제조될 수 있다. 세포외 매트릭스 성분의 실예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 콜라겐, 라미닌(laminin), 엘라스틴, 프로테오글리칸, 레티쿨린, 피브로네틱, 비트로넥틴, 글리코사미노글리칸, 및 기타 기초 멤브레인 성분을 포함한다. 여러 가지 유형의 콜라겐(예를 들 면, 콜라겐 유형 I, 콜라겐 유형 II, 콜라겐 유형 IV)은 본 발명에 사용하기 적합g하다. 콜라겐은 섬유, 겔 또는 다른 형태로 사용될 수 있다. 세포외 매트릭스 성분원은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 동물, 유전자 도입 동물 및 인체로부터 얻은 피부, 건, 장 및 경막(dura mater)을 포함한다. 세포외 매트릭스로는 예를 들면, 벡톤 디켄손(Becton Dickenson)으로부터 시판되는 것이 사용된다. 콜라겐 조직은 또한 본 명세서에 참조를 위해 포함시킨 미국 특허 제5,243,038호에 설명된 바와 같이, 콜라겐을 발현하는 유전공학적 미생물에 의해 얻을 수 있다. 콜라겐을 얻고 및 정제하기 위한 방법은 이 분야에 잘 알려져 있으며, 전형적으로 본 명세서에 참조로서 포함시킨 미국 특허 제5,263,984호에서 설명된 바와 같이 산 또는 효소 추출을 포함한다. 합성 ECM 유사체의 예로서는 RGD-함유 펩타이드, 프로테인 폴리머 테크놀로지(Protein Polymer Technologies)(샌디에고, CA)에 의해 제조된 실크-엘라스틴 폴리머 및 BioSteelTM, 넥시아 바이오테크놀로지(Nexia Biotechnologies)(바우드레빌-도리온, QC, 캐나다)에 의해 제조된 재조합 스파이더 실크를 포함한다. 여러 가지 유형의 콜라겐(예를 들면, 콜라겐 유형 I, 콜라겐 유형 II, 콜라겐 유형 IV)는 본 발명에 사용하기 적합하다.
세라믹 및 칼슘 포스페이트 재료는 본 발명에의 사용을 위해 이용될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 무기 세라믹의 실예로는 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 소디움 포스페이트, 칼슘 알루미네이트, 칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 알파-트리칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 베 타-트리칼슘 포스페이트, 테트라칼슘 포스페이트, 무정형 칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 및 BIOGLASSTM, 유.에스. 바이오머트리얼 코포레이션(U.S. Biomaterials Corporation)으로부터 시판되는 칼슘 포스페이트 실리카 유리를 포함한다. 치환된 CaP 상은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 플루오로아파타이트, 클로로아파타이트, Mg-치환된 트리칼슘 포스페이트 및 카보네이트 히드록시아파타이트를 포함하는본 발명에의 사용을 위해 고려될 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 추가적인 칼슘 포스페이트 상은 미국 특허들: 브라운 등의 RE 33,161 및 RE 33,221; 콘스탄트 등의 제4,880,610호; 제5,034,059호; 제5,047,031호; 제5,053,212; 제5,129,905호; 제5,336,264호; 및 제6,002,065호; 뤼 등의 제5,149,368호; 제5,262,166호; 및 제5,462,722호; 쵸우 등의 제5,525,148호 및 제5,542,973호; 다클시 등의 제5,717,006호 및 제6,001,394호; 볼통 등의 제5,605,713호; 리 등의 제5,650,176호, 및 드리에센 등의 제6,206,957호에 설명된 것들 및 Lowenstram HA, Weiner S, On Biomineralization Oxford, University Press, 234 pp. 1989에서 확인된 것과 같은 생물학적으로 유도되거나 또는 생물학적 모방 물질을 포함하며, 상기 문헌들은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
합성 폴리머는 세포 전도성 상으로서 또한 사용될 수 있다. 폴리머의 실예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제5,587,507호; 제5,670,602호 및 제6,120,491호에서 설명된 것과 같은 티로신계 폴리카보네이트 및 폴리아릴레이트, 및 폴리(데스아미노티로실티로신(에틸 에테르)카보네이트(PolyDTE 카보네이트), 폴 리(데스아미노티로실트로신 카보네이트)(PolyDT 카보네이트), 및 이들을 예를 들어 25:75; 40:60, 60:40 또는 75:25의 비율로 합친 코-폴리머를 포함한다. 당업자들은 기타 골전도성 폴리머가 또한 본 발명에 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 티로신-계 폴리머는 자연적인 골전도성이다. 기타 폴리머는 개선된 기능성 또는 생물학적 특성을 촉진하기 위해, 예를 들면, 칼슘, 칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 생체활성 펩타이드 및/또는 핵산 또는 기타 물질(예를 들면, 생체분자, 생체활성제, 및 소분자)과 조합하는 것으로 화학적으로 개질될 수 있다. 예를 들면, 칼슘 이온은 이들에게 골전도성을 제공하기 위해 비개질된 또는 산화된 폴리머와 킬레이트될 수 있다. 선택적으로, 또는 부가적으로, 천연 또는 합성 재료는 이들이 세포에 친화적이 되도록, 예를 들면, 이들을 주화인자 또는 RGD와 같은 세포-접착 서열로 유도시키는 것으로 화학적으로 개질시킬 수 있다.
하나의 구현예에서, 뼈 입자는 완전히 미네랄화된 사람 피질 뼈로부터 만들어진다. 본 발명의 복합재에 사용하기 위한 뼈 입자는 또한 자생, 동종이계 및/또는 이종 기원일 수 있고, 세포 및/또는 세포 성분을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 피질(cortical), 망상조직(cancellous) 및/또는 피질망상(corticocancellous) 뼈로부터 얻을 수 있다. 돼지 및 소의 뼈는 뼈 입자원으로서 개별적으로 또는 조합해서 사용될 수 있는 이종의 뼈 조직의 특히 바람직한 유형이다. 본 발명의 복합재에 사용하기 위한 뼈 입자는 임의의 형태일 수 있으며, 예를 들면, 불규칙 입자, 플레이트, 섬유, 나선 및 등등을 포함한다. 섬유의 실예로는 0.05 내지 500㎜, 예를 들면, 5 내지 100㎜의 길이, 0.01 내지 2㎜, 예를 들면, 0.05 내지 1㎜의 두께, 0.1 내지 20㎜, 예를 들면 2 내지 5㎜의 폭을 가질 수 있다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 뼈 섬유는 2:1 또는 그 이상의 종횡비를 하나 이상 갖는 입자들이다. 일부의 구현예에서, 뼈 섬유는 적어도 5:1, 10:1, 15:1, 25:1, 50:1, 200:1 또는 500:1의 폭 대 길이의 비율을 가질 수 있다.
뼈 입자는 전체 뼈 또는 비교적 큰 섹션의 뼈의 표면을 순차적으로 분쇄 또는 쉐이빙(shaving)하는 것으로 얻어질 수 있다. 비-나선형, 네 개의 홈이 있는 엔드밀(end mil)이 분쇄된 블록과 동일한 방향을 갖는 섬유를 제조하는데 사용될 수 있다. 이런 분쇄기는 드릴 비트를 닮은 나선형 홈보다는 리머(reamer)와 유사한 직선 그루브 또는 홈을 갖는다. 분쇄 공정 동안, 뼈는 분쇄된 조각의 자연적은 성장 패턴(장축과 나란히)이 분쇄기의 엔드밀의 장축과 나란히 되도록 배치될 수 있다. 뼈 위의 비-나선형 엔드밀의 다수의 통로(passes)는 원래 뼈의 장축과 수평인 장축을 갖는 뼈 입자를 만든다(도 1, 2). 다른 크기, 치수 및 종횡비를 갖는 뼈 입자 및 섬유는 분쇄 파라미터(스위프 속도, 비트 체결, rpm, 절단 깊이 등)을 조절하는 것으로 얻어질 수 있다.
신장된 뼈 섬유는 본 명세서에서 참조로 포함시킨 미국 특허 제5,607,269호에서 설명된 뼈 가공 밀을 사용하여 제조될 수 있다. 이런 뼈 밀의 사용은 나선형의 튜브형 뼈 입자를 제공하기 위해 세로로 빠르게 휘는 길고 얇은 스트립을 제조한다. 신장된 뼈 입자는 존재할 수 있는 덜 바람직한 크기의 입자를 감소 또는 제거하기 위하여 다른 크기로 변화시킬 수 있다. 전체 적인 외형에서, 이런 밀을 사용하여 제조된 입자는 필라멘트, 섬유, 실, 슬렌더 또는 좁은 스트립 등으로 기술 될 수 있다. 선택적인 구현예에서, 뼈 섬유 및 입자는 칩핑(chipping), 롤링, 액체 질소로의 파쇄, 시질링(chiseling) 또는 플레잉(planeing), 브로칭(broaching), 컷팅(cutting) 또는 축과 나란히 스플릿팅(splitting)(예를 들어, 나무가 쐐기로 나누어지는 것과 같음)하는 것으로 제조될 수 있다.
상기 뼈 섬유는 존재할 수 있는 덜 바람직한 크기의 섬유 또는 보다 고른 치수의 입자를 제거하기 위해 다른 직경 크기로 체질될 수 있다. 하나의 구현예에서, 분쇄기로부터 수집된 섬유는 동결건조되고 특히 횡단면적 치수가 500 내지 300㎛의 범위가 되도록 수동적으로 체질될 수 있다. 당업자들은 체질 방법이 무슨 모양(aspect)이 300 내지 500㎛의 범위내이어야 하는지를 결정한다는 것을 인식할 것이다. 섬유 길이는 횡단면 치수와 독립적이며, 분쇄 작동 동안 비트 체결 길이, 뼈와 접촉하는 비트의 길이를 조절하는 것으로 개질될 수 있다. 섬유는 인치 길이 또는 보다 클 수 있으며, 요구된 종횡비에 따라 요구되는 바만큼 짧을 수 있다. 50㎛ 길이 이하의 섬유는 조직 및 임플란트가 어떻게 분해되는지에 따라서 염증의 가능성을 증가시킬 것이다. 일부의 경우에서, 이런 크기의 입자 또는 섬유는 온화한 염증 반응을 이끌어내어 보다 빠르게 뼈 치유를 촉진하기 위해 바람직하게 포함될 수 있다. 보다 큰 섬유는 이들을 엄지손가락 및 손가락 사이에서 이들을 수동적으로 롤링하는 것으로 보다 작은 섬유로 잘려지게 할 수 있고, 이어서 다시 적정한 크기의 섬유를 선택하기 위해 체질될 수 있다. 선택적으로, 섬유는 프레싱 또는 롤링에 의해 보다 작은 섬유로 끊어질 수 있다. 얻어지는 섬유는 5:1 내지 10:1의 종횡비를 가질 수 있다. 보다 넓은 또는 보다 좁은 섬유는 체의 체 크기를 변경하는 것으로 얻을 수 있다.
세포 전도성 재료는 다양한 방법에 의해 복합재로 포함되기 전에 개질될 수 있다. 예를 들면, 섬유성 조직은 프로테인 사슬에 노출시켜 소모시킬 수 있으며 조직의 표면적을 증가시킬 수 있다. 섬유성 조직 또는 부분적으로 탈미네랄화된 뼈 입자를, 또는 부분적으로 피상적으로 탈미네랄화된 뼈 입자를 알카릴 용액중에서 세정하는 것은 조직내에 섬유상 프로테인을 소모시킬 것이다. 예를 들면, 뼈 섬유는 용액이 중성화된 후 약 10의 pH에서 8시간 동안 수용액중에서 현탁될 수 있다. 당업자는 이 기간이 소모의 정도를 조절하여 증가 또는 감소시킬 수 있다고 이해할 것이다. 교반, 예를 들면, 초음파조에서의 교반은 콜라겐 섬유를 소모(fraying) 및/또는 분리하는 것을 보조할 뿐만 아니라 특히 뼈 조직을 위해 산성, 염기성 또는 기타 액체의 침투력을 개선시키는 것을 보조할 것이다. 선택적으로 또는 부가적으로, 뼈 또는 무기 칼슘 포스페이트 입자는 마모제의 첨가 있이 또는 없이 기계적으로 교반, 요동 또는 흔들어질 수 있다.
폴리머 및 섬유성 조직, 특히 뼈 및 건과 같은 콜라겐을 포함하는 것들은 복합재에 포함되기 전 또는 후에 가교될 수 있다. 의약 분야에 적합한 다양한 가교 기술은 이 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 화합물을 단독으로, 또는 N-히드록시숙신이미드(NHS)와 조합해서 생리학적 또는 약간 산성의 pH(예를 들면, pH 5.4 MES 버퍼)에서 콜라겐을 가교할 것이다. 아실 아지드 및 제니핀(genipin), 카르복실레이트 및 히드록실기를 모두 포함하는 자연적으로 발생하는 비사이클릭 화합물은 콜라겐 사슬을 가교하기 위해 사용될 수 있다(Simmons, et al, "Evaluation of collagen cross-linking techniques for the stabilization of tissue matrices," Biotechnol. Appl. Biochem., 1993, 17:23-29; PCT 공개 WO98/19718 참조, 둘 모두는 본 명세서에 참조로서 포함된다). 선택적으로 콜라겐상의 히드록메틸 포스핀기는 이웃하는 사슬상의 일차 및 이차 아민과 반응될 수 있다(미국 특허 제5,948,386 참조, 이것은 참조로서 본 명세서에 포함된다). 모노- 및 디알데하이드, 폴리에폭시 화합물과 같은 표준 가교제, 다가 금속성 산화물, 유기 탄닌, 및 기타 식물 유도된 페놀성 산화물을 포함하는 탄닝제, 에스테르화 또는 이어지는 활성화된 아실 아지드기를 형성하기 위해 하이드라지드와 반응되는 카르복실기를 위한 화학제, 디시클로헥실 카르보디이미드 및 그의 유도체 및 기타 헤테로이기능성 가교제, 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 이온화 방사 및 슈가가 섬유성 조직 및 폴리머를 가교하기 위해 사용될 수 있다. 상기 조직은 이어서 모든 침출된 미량의 물질을 제거하기 위해 세정된다. 효소적 가교제가 또한 사용될 수 있다. 당업자들은 용이하게 가교제의 최적 농도 및 요구된 가교 정도를 위한 배양 시간을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 사용하기 위해 세포 전도성 상으로서 사용된 물질은 또한 복합재로 포함되기 전에 요구된 화합물과 배합될 수 있다. 화합물의 실예로는 모노머, 예비폴리머, 텔레첼릭(telechelic) 폴리머, 개시제, 및/또는 생물학적 활성 또는 불활성 화합물(이것으로 제한되는 것은 아니지만, 생체분자, 생활성제, 소분자, 무기 물질 및 미네랄을 포함)을 포함한다. 이들 화합물은 세포 전도성 재료과 공유 적으로 또는 비공유적으로 연결될 수 있고, 복합재 형성 전에 또는 동안 세포 전도성 재료과 혼합될 수 있거나 또는 분해 동안 방출을 위해 세포 전도성 재료의 화학적 구조로 포함될 수 있다.
세포 전도성 재료과 조합될 수 있는 생체분자의 실예로는 주화 제제 및 맥관유래(angiogenic) 인자를 포함한다. 주화 인자는 복합재의 내부로 세포 이동을 조장하고, 임프란트의 둘러싸는 조직으로의 일체율을 증가시킨다. 이것이 복합재의 분해속도를 증가시킴에 따라서, 둘러싸는 조직의 기계적 일체성을 회복하는 속도를 증가시킨다. 세포의 비혈관 임플란트로의 이동은 영양분을 얻고 폐기물을 제거하는 이들의 능력에 의해 제한된다. 맥관유래 인자는 필요한 영양분을 운반하고 신진대사 부산물을 제거하는 내부 세포에 혈액을 공급하는 혈관화 속도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 항생물질, 항-염증 인자, 진통제, 뼈 구조발생 프로테인 또는 리모델링, 콜라겐 생성 또는 세포 전도성 재료로 뼈 개발을 촉진하는 성장 인자를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다.
상기에서 설명된 임의의 화합물들은 커플링제를 통해 세라믹 물질에 부착될 수 있다. 적합한 커플링제는 이것과 함께 계류중인 미국특허 출원번호 제10/681,651호(2003. 10. 8. 출원)에서 설명되며, 이 문헌의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다. 선택적으로, 뼈 입자의 유기 상은 뼈 입자에 연결된 이하 및 위 화합물을 노출된 콜라겐중의 반응성 아미노산 잔기 또는 뼈에 존재하는 지방 또는 카르보하이드레이트와 반응시키는 기술을 사용하여 노출시킬 수 있다.
세포 전도성 상과 혼합된 또는 부착된 화합물들은 이후 활성화를 위해 불활 성을 제공하기 위해 유도체화될 수 있다. 예를 들면, 항체는 세포 전도성 상과 공유적으로 또는 비공유적으로 부착된 성장 인자에 부착될 수 있다. 또 다른 실예에서, 성장 인자 또는 다른 생체분자, 소분자 또는 생활성제는 복합재의 미쉘중에서 캡슐화된다. 상기 세포는 이들이 둘러싸는 복합재 물질을 분해시킴으로써 캡슐화된 물질을 방출하는 미쉘 "쉘"을 분해한다. 또 다른 구현예에서, 뼈 구조발생 프로테인은 이들의 대용형(proform)중에서 세포 전도성 상에 부착되고, 이것은 BMP가 활성을 보이기 전에 격리되어야 한다. 세포가 세포 전도성 재료를 분해시킴에 따라서, 이들은 성장 인자 또는 다른 화합물을 활성할 것이다.
본 발명에 사용하기 위해 뼈 입자는 선택적으로 이들의 무기 미네랄 함량을 감소시키기 위해 피상적으로, 부분적으로 또는 완전히 탈미네랄화될 수 있다. 일부의 구현예에서, 탈미네랄화는 세포 전도성 상과의 화학적 결합을 형성하는 매트릭스의 능력을 증강시키기 위해 사용된다. 탈미네랄화 방법은 뼈의 무기 미네랄 성분을, 예를 들면, 산 용액 사용을 통해 제거한다. 이런 방법은 이 분야에 잘 알려진 것이다: 예를 들면, Reddi, et al., Proc .Nat. Acad . Sci., 1972, 69:1601-1605를 참조, 이 문헌의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다. 산 용액의 세기, 뼈 입자의 형태, 탈미네랄화 처리의 기간은 탈미네랄화의 정도를 결정할 것이다. 이에 관해서는 Lawandrowske. et al., J.Biomed.Mater.Res., 1996, 31:365-372를 참조할 수 있으며, 이 문헌의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
예시적인 탈미네랄 절차에서, 뼈 입자들은 선택적인 탈지/살균 단계, 이어서 산 탈미네랄 단계가 진행된다. 예시적인 탈지/살균 용액은 에탄올 수용액이다. 원래, 적어도 약 10 내지 약 40중량%의 물(즉, 약 60 내지 약 90중량%의 알코올과 같은 탈지제)이 지질 제거 및 살균 및 가공 시간을 최적화하기 위해 탈지/살균 용액 중에 존재된다. 탈지 용액의 예시적인 농도 범위는 약 60 내지 약 85중량% 알코올, 예를 들면 약 70중량% 알코올이다. 탈지에 이어서, 뼈 입자는 이들의 탈미네랄화를 효과적이게 하기 위한 시간을 초과해서 산중에 담지된다. 상기 산은 바이러스, 식물 미생물 및/또는 포자(spores)를 죽이는 것으로 뼈를 살균시킬 수 있다. 이 단계에 사용될 수 있는 산은 염산과 같은 무기산 및 과아세트산과 같은 유기산을 포함한다. 또 다른 산은 이 분야의 당업자에게 잘 알려진 것이다. 산 처리 후, 잔류량의 산을 제거하고, pH를 올리기 위해 탈미네랄화된 뼈 입자들을 무균수로 세정시킨다. 상기 뼈 입자들은 예를 들면, 복합재로 포함되기 전에 동결건조에 의해 건조될 수도 있다. 상기 뼈 입자들은 이들이 사용될 때까지 무균 조건하에서 저장될 수 있거나 복합재로 포함되기 전에 간단히 공지된 방법을 사용하여 살균시킬 수 있다. 추가적인 탈미네랄화 방법은 이 분야에 잘 알려진 방법, 예를 들면, Urist MR, A morphogenetic matrix for differentiation of bone tissue, Calcif Tissue Res. 1970; Suppl: 98-101 및 Urist MR, Bone: formation by autoinduction, Science, 1965. Nov 12; 150(698):893-9에서 인용된 방법이며, 이 두 개의 문헌의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함시킨다.
선택적인 구현예에서, 뼈 입자들의 표면은 미국 특허 공개 번호 제20030144743호로서 공개된 우리 소유의 미국특허 출원 제10/285,715에서의 절차에 따라 약하게 탈미네랄화될 수 있다. 5% 이하의 무기 상을 제거하는 최소의 탈미 네랄화조차 뼈 섬유의 히드록실화 및 아민기의 표면 농도를 증가시킨다. 탈미네랄화는 예를 들면, 칼슘 포스페이트 상의 제거가 거의 검출되지 않는 1% 이하로 최소화될 수 있다. 오히려, 반응성기의 증가된 표면 농도는 탈미네랄화의 정도를 규정한다. 이것은 예를 들어 반응성 기를 적정하는 것으로 측정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 반응을 개시하는 노출된 알로그래프트 표면을 이용하는 중합 반응에서, 남아 있는 미반응된 모노머의 양은 표면의 반응성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 표면 반응성은 폴리머에 접착하는 뼈의 처리된 쿠폰의 박피 테스트와 같은 대리의(surrogate) 기계적 테스트에 의해 평가될 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 뼈 입자의 표면의 일부는 그렇게 탈미네랄화될 수 있다.
선택적으로, 뼈 또는 세라믹 입자의 표면은 이것의 표면 조성을 개질시키기 위해 처리될 수 있다. 예를 들면, 비탈미네랄화된 뼈 입자는 희석된 인산으로 세정될 수 있다(즉, 5 내지 50부피% 용액중에서 1 내지 15분 동안). 인산은 뼈의 미네랄 성분과 반응하고, 입자를 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트로 코팅한다. 처리되 표면을 우리의 공동-계류중인 출원 제10/681,651호(현재 제20050008620호로 공개됨, 이 내용은 참조를 위해 본 명세서중에 포함된다)중에서 설명된 실란 커플링제와 더 반응될 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 뼈 또는 세라믹 입자는 건조될 수 있다. 예를 들면, 입자들은 시간을, 예를 들면, 약 8시간, 약 12시간, 약 16시간, 약 20시간, 또는 하루 또는 그 이상으로 변경하여 동결건조될 수 있다. 습기는 입자를 상승 온도, 예를 들면, 60℃, 70℃, 80℃, 또는 90℃로 가열하는 것으로 건조제 있이 또는 없이 제거될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 탈유기화된 뼈 입자가 사용될 수도 있다. 탈유기화된 뼈 입자들은 예를 들면 오스테오헬쓰, 코(Osteohealth, Co)로부터 BIO-OSSTM 또는 덴츠플라이(Dentsply)로부터의 OSTEOGRAFTM와 같이 시판되는 것으로 얻을 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 뼈 입자들은 당업자에게 잘 알려진 기술(예를 들면, 5.25% 과염소산 나트륨중에서 배양)을 사용하여 부분적으로 또는 완벽하게 탈유기화될 수 있다.
하나 이상의 상기 유형의 뼈 입자들의 혼합물 또는 조합물은 세포 전도성 상중에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 상기 유형의 탈미네랄화된 뼈 입자는 비탈미네랄화된 뼈 입자들, 즉 탈미네랄화 공정에 속하지 않는 뼈 입자과 조합해서 사용될 수 있다. 게다가, 본 명세서에서 논의된 임의의 세포 전도성 상 성분의 혼합물은 본 발명에 사용하기에 적합하다. 재료의 조합은 특정 기계적 특성, 예를 들면, 기계적 강도 또는 탄성 모듈러스를 제공하기 위해 또는 세포의 인그로스율을 개질하기 위해 최적화될 수 있다. 예를 들면, 세라믹 또는 비-탈미네랄화된 뼈 입자들은 복합재의 강도 및 강성을 증가시킬 수 있지만, 탈미네랄화된 뼈 입자들은 미네랄화된 조직보다 재수화시 현격하게 더 팽윤할 수 있고, 비-탈미네랄화된 뼈 입자에 대해서 뼈 입자로 증가된 세포 이동을 촉진시킬 수 있다.
바인더 상의 제조
상기 세포 전도성 상은 바인더 또는 매트릭스 상과 복합재를 형성하기 위해 조합된다. 바인더 상에 사용하는 재료들은 다음과 같은 특징을 하나 이상 갖는다: 1) 세포 전도성 상 주변 스페이스를 채우는 능력; 2) 보통의 생리학적 로딩하에서 구조 및 형태를 유지하는 능력; 3) 둘러싸는 조직의 재생과 일치하는 속도에서의 생분해성; 4) 세포 전도성 상 내로 또는 두 개의 상 사이의 계면과 나란히 세포에 의해 침투되는 능력. 물론, 바인더 상은 문제의 세포를 위한 전도체일 수 있고, 즉, 이것은 그의 표면과 나란하게 세포 이동을 촉진할 수 있다. 예를 들면, 세포 전도성 재료로서 상기에서 설명된 재료는 바인더 상에서 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 상기 바인더 상은 폴리머이다. 본 발명에서 사용하기 위한 폴리머는 다양한 질감(texture)을 가질 수 있다. 히드로겔(hydrogels)은 용이한 세포 침입을 제공하고, 혈관이 개발될 때까지 영양분의 확산을 촉진한다. 이들은 또한 기계가공 또는 몰드에 대한 필요성 없이 상처 부위의 형태와 같은 모양이 된다. 폴리머는 두꺼운 매트(thick mats) 또는 비-직조된 실의 펠트(felts of non-woven threads)로 형성될 수 있다. 이들은 또한 세포 인그로스를 촉진하지만 히드로겔보다 더 기계적으로 강건하다. 더 고형인 폴리머, 예를 들면, 에폭사이드, 열경화제 및 열가소제는 기계적 강도를 보다 크게 하고, 중합 후에 보다 용이하게 기계가공된다.
하나의 구현예에서, 생분해성 폴리머는 본 발명에 따른 복합재를 형성하기 위해 사용된다. 폴리머의 실예는 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 폴리글리코리드, 임의의 비율의 락타이드-글리코리드 코폴리머(예를 들면, 85:15, 40:60, 30:70, 25:75, 또는 20:80), 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리글리코네이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발러레이트, 폴리히드록시부티레이트/발러레이트 코폴리머, 글루코스계 폴리우레탄을 포함하는 폴리우레탄 및 티로신계 폴리카보네이트 및 티로신계 폴리아크릴레이트를 포함하는 폴리카보네이트를 포함한다. 본 발명에 따른 복합재를 형성하기 위해 사용될 수 있는 추가적인 생분해성 폴리머는 폴리(아크릴레이트), 폴리(안하이드라이드), 폴리(히드록시 산), 폴리에스테르, 폴리(오르토 에스테르), 폴리(알킬렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 글리콜-코 푸말산), 폴리(프로필렌 푸말레이트), 폴리아미드, 폴리아미노산, 폴리아세탈, 폴리(디옥사논), 폴리(비닐 피롤리돈), 생분해성 폴리시아노아크릴레이트, 생분해성 폴리(비닐 알코올), 및 폴리사카라이드를 포함한다. 이들 폴리머의 임의의 코폴리머, 혼합물 부가물은 본 발명에 사용하기 위해 이용될 수 있다. 일부의 구현예에서, 상기 폴리머는 모노머 또는 유동성 예비폴리머 또는 텔레젤릭 폴리머로서 부가될 수 있고, 이어서 이것이 침입된 세포 전도성 상을 갖는 경우 중합될 수 있다.
비-생분해성 폴리머는 본 발명에서 사용하기 위해 이용될 수 있다. 비-생분해성의 생체적합성 폴리머의 실예는 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리우레아, 폴리(비닐 알코올), 폴리아미드, 폴리(테트라플루오로에틸렌), 및 확장된 폴리테트라플루오로에틸렌(e-PTFE), 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트), 폴리프로필렌, 폴리아크릴레이트, 비-생분해성 폴리시아노아크릴레이트, 비-생분해성 폴리우레탄, 테트라히드로퍼퓨릴 메타크릴레이트와의 폴리(에틸 메타크릴레이트)의 혼합물 및 코폴리머, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리에틸렌(초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE) 포함), 폴리피롤, 폴리아닐린, 폴리티오펜, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드 코-부틸렌 테레프탈레이트), 폴리 에테르-에테르 케톤(PEEK), 및 폴리에테르케톤케톤(PEKK)을 포함한다.
바인더 상 또는 세포 전도성 상에서 사용된 폴리머는 이들의 분해속도를 조절하기 위해 조작될 수 있다. 폴리머의 분해속도는 문헌(Handbook of Biodegradable Polymers, Domb, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1997 참조, 이 문헌의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다)중에 잘 특징화되었다. 게다가, 폴리머의 가교 밀도 증가는 그의 분해속도를 감소시키는 경향이 있다. 폴리머의 가교 밀도는 가교제 또는 촉진제를 부가하는 것으로 중합동안 조작될 수 있다. 중합 후, 가교는 UV 광선 또는 방사선에의 노출에 의해 증가될 수 있다. 폴리머의 코-모노머 또는 혼합물은, 예를 들면, 락타이드 및 글리코리드 폴리머는 분해속도 및 기계적 강도 모두를 조작하기 위해 사용될 수 있다.
바인더 상으로서 사용될 수 있는 무기 재료의 실예는 칼슘 포스페이트 및 칼슘 설페이트와 같은 분해성 세라믹을 포함한다. 게다가, 세포 전도성 상에서 사용하기 위해 상기 설명된 임의의 세라믹 재료는 또한 바인더 상에 이용될 수 있다. 일부의 구현예에서, 경화성(settable) 골원성 재료(예를 들면, 이텍스 코프(ETEX Corp)(캠프리지, MA)로부터 시판되는 알파-BSM, 노리안 코프(Norian Corp)(쿠퍼티노, CA)로부터 시판되는 Norian SRS(Skeletal Repair System), 오스테오테크(Osteotech)로부터 시판되는 Grafton 또는 시타제닉스(Citagenix)로부터 시판되는 Dynaflex)은 세포 전도성 상과 블렌드화된다. 이어서, 시멘트는 복합재가 제조되게 한다. 최종 복합재는 세라믹 또는 비-세라믹 세포 전도성 상을 포함할 수 있다. 비-세라믹 상이 사용되는 경우, 이것은 복합재의 기계적 강도에 기여 또는 손 상시킬 수 있다. 예를 들면, 세포 전도성 상과 같이 콜라겐 섬유, 건, 또는 기타 섬유성 재료의 사용은 재료의 강도를 증가시킬 것이다. 콜라겐 겔의 사용은 복합재의 기계적 강도에 기여하는 바없이 세라믹 바인더 상의 기공을 채울 것이다. 세라믹 세포 전도성 상이 사용되는 경우, 이것 및/또는 바인더 상 재료는 두 개의 재료가 다른 분해속도를 갖도록 가공될 수 있다. 예를 들면, 세포 전도성 상은 나쁘게 결정화되거나 또는 세포 전도성 상의 분해 및 새로운 조직의 생성을 촉진하는 부가된 성장 인자를 가질 수도 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 상기 바인더 상은 그의 결정화도 또는 그레인 크기를 증가시키기 위해 고도로 결정화될 수 있거나 또는 가열-처리될 수 있다.
선택적으로 또는 부가적으로, 폴리머 및 무기 재료의 합성 조합물은 바인더 상에 사용될 수 있다. 예를 들면, 닥터 리서치 그룹(Doctors Research Group)(플리마우쓰, CT)으로부터 시판되는 칼슘 포스페이트 상을 갖는 폴리우레탄, 크립토나이트(Kryptonite)가 바인더 재료로서 사용될 수 있다. 이 재료는 또한 세포 전도성 상으로 사용될 수 있다. 물론, 천연 조직 또는 세포외 매트릭스 재료, 예를 들면, 콜라겐 및 건이 부분적으로 미네랄화될 수 있고 본 발명에 따른 복합재중에 이용될 수 있다. 미네랄화 방법의 실예는 진공 또는 고압의 사용 또는 칼슘 또는 칼슘 세라믹의 화학적 증착을 포함한다.
바인더 상에 사용하기 위한 재료들은, 세포 전도성 상에 사용된 것과 마찬가지로, 생체분자, 소분자, 생체활성제 또는 다른 화합물로 개질될 수 있다. 물질의 실예로는 주화 인자, 맥관유래 인자, 진통제, 항생물질, 항염증제, 뼈 구조발생 프 로테인 및 바인더 상의 기타 세포-지향된 분해 또는 리모델링 및/또는 새로운 조직의 개발을 촉진하는 기타 성장 인자를 포함한다. 이런 물질은 바인더 상에 공유적으로 결합될 수 있거나 또는 바인더 상 재료와 비공유적으로 연관될 수 있다. 하나의 구현예에서, 부가된 화합물은 폴리머의 백본중에 포함되고, 폴리머가 분해하면서 방출된다. 본 구현예에서 사용하기 위한 재료의 실예는 폴리머릭스(Polymerix)(피스카타웨이, NJ)에 의해 제조된 PolymerDrugs를 포함한다. 선택적으로 또는 부가적으로, 요구된 물질은 간단히 복합재의 제조 전에 또는 동안 바인더 상 재료와 혼합된다. 세포 전도성 상에 대한, 바인더 상에 포함된 물질은 국소 세포에 의한 활성화를 요구할 수 있다.
바인더 상과 세포 전도성 상의 조합물
상기 세포 전도성 상 및 바인더 상은 표준 복합재 가공 기술 또는 우리의 공동-계류중인 미국 특허 출원 제10/639,912호(2003년 8월 12일 출원), 및 제10/735,135호(2003년 12월 12일 출원)에서 설명된 기술들을 사용하여 조합될 수 있고, 상기 두 문헌의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다. 예를 들면, 상기 바인더 상 또는 바인더 상 전구체는 세포 전도성 상과 조합될 수 있고 사출 성형된다. 모노머성 전구체가 사용되는 경우, 바인더 상은 이어서 중합된다. 부분적으로 중합된 전구체는 세포 전도성 상과 조합 후에 더 완전히 중합되거나 또는 가교될 수 있다. 바인더 상이 제 1 경화 조건(예를 들면, 고온), 및 제 2 경화 조건(예를 들면, 저온)하에서 유동성인 재료인 경우, 이어서 유동 상태의 바인더 상은 세포 전도성 재료와 조합되고, 사출 성형되고, 경화된다.
선택적으로 또는 부가적으로, 상기 바인더 상 또는 바인더 전구체 및 세포 전도성 상은 조합되고 카버(Carver) 프레스 또는 기타 압축 성형기중에서 압축된다. 압력의 실예는 약 1 psi 내지 약 30,00 psi의 범위의 압력(약 1,000 psi, 약 10,000 psi, 약 15,000 psi, 약 20,000 psi, 또는 약 25,000 psi)을 포함한다. 용융물 캐스팅 적용을 위해, 열이 압력과 함께 적용될 수 있다. 일부의 구현예에서, 약 20 내지 약 300℃의 임의의 온도가 사용될 수 있다. 당업자들은 보다 높은 온도가 요구될 수 있으며, 가공 온도는 복합재의 다른 성분에 손상 없이 폴리머가 처리될 수 있도록 최적화될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 사용된 특정 압력은 압축되는 재료에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 복합재중의 폴리머의 유리 전이 온도의 초과 온도로 복합재를 가열하는 것이 바람직할 수 있다. 선택적인 구현예에서, 복합재는 사출 성형으로 형성된다. 바인더 상 및 세포 전도성 상 모두가 폴리머인 경우에서, 세포 전도성 상이 보다 낮은 용융점을 갖는 경우, 복합재는 두 개의 성분을 함께 혼합하고, 이들을 보다 낮은 용융점에서 성형하는 것으로 형성될 수 있다.
하나의 구현예에서, 세포 전도성 상과 바인더 상은 몰드로 변화되기 전에 함께 정제화된다. 예를 들면, 세포 전도성 상 및 바인더가 조합될 수 있으며, 정제(tabletting) 장치로 공급될 수 있다. 임의의 제약학적 정제 프레스, 예를 들면 글로브 파마, 인크(Globe Pharma, Inc.)(뉴브룬스위크, NJ)로부터 시판되는 Minipress가 사용될 수 있다. 상기 정제는 바인더 상중의 세포 전도성 상의 분포 를 보다 균일하게 한다. 정제화 절차는 비교적 균일한 질량 및 조성의 탭(tabs)를 생성한다. 하나 이상의 정제는 복합재로 압축되는 몰드로 변화될 수 있다. 다른 조성의 탭(tabs)은 이하에 설명되는 다른 조성의 영역을 갖는 복합재의 제조를 허용하기 위해 제조될 수 있다.
최종 성능에 영향을 미치는 복합재의 특성은 성분 분해속도 및 메카니즘, 성분 다공성, 및 성분 기계적 특성(강도, 파괴 인성, 및 모듈러스 포함)을 포함한다. 많은 폴리머 및 세라믹이 표면으로부터 분해함에 따라, 세포의 복합재 내부로의 침투는 전체 분해속도를 증가시키고, 복합재 재료의 횡단면을 교차하는 보다 균일한 분해를 일으킨다. 복합재의 고유의 다공성 및 유도된 경로 모두는 복합재로의 세포의 침입을 촉진하는 것으로 전체 복합재 분해속도에 영향을 미친다. 잘 알려진 바와 같이, 복합재의 기계적 특성은 상(phase)의 기계적 특성 뿐만 아니라 상 사이의 상호작용에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 폴리머성 상의 단단한 포함(hard inclusion)은 최종 복합재에 강도를 강화시키고, 세라믹 상에 잘 결합된 섬유 포함(fibrous inculsion)은 파괴 인성을 강화시킨다. 이하의 설명은 당업자에게 본 발명에 따라 제조된 복합재의 변형 및/또는 분해속도를 어떻게 조작하고, 특정 조성을 갖는 복합재의 기계적, 화학적, 생물학적 및 기타 특성을 어떻게 조절하는 지는 알려주기 위해 제공된다.
이들 복합재의 하나의 이점은 살아있는 호스트로의 이식 후, 이들이 완전히 또는 부분적으로 호스트 조직으로 변형한다는 것이다. 호스트 세포는 호스트 조직을 갖는 복합재를 전체 구축물 또는 그것의 성분의 실질적인 재흡수 또는 분해 이 전에 침투할 수 있고 안정화할 수 있다. 변형은 모든 또는 일부의 복합재 구축물을 침투 세포로 활성 교체하는 것을 통해 또는 복합재의 후속적인 교체 또는 분해 또는 하나 이상의 그의 성분을 갖는 구축물로의 세포 침투(예를 들면, 성분 계면에 나란히)의해 발생할 수 있다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 세포 및 조직은 영양분이 둘러싸는 조직으로부터 세포로 확산할 수 없는 충분한 거리 만큼 이들이 임플란트로 침투되는 경우, 임플란트의 내부에 도달한다고 여겨진다. 즉, 임플란트 내의 혈관분포(vascularity)는 세포로 영양분을 제공하고 세로포부터 폐기물을 제거하기 위해 요구된다. 연화 조직(soft tissue)에 대한, 이 한계는 조직에 따라 0.5㎜, 1㎜ 또는 그 이상일 수 있지만, 이것은 미네랄화된 조직에 대해서 더 이하일 수 있다. 일부의 구현예에서, 내인성 세포 및/또는 조직이 임플란트의 표면으로부터 적어도 1㎜, 2㎜, 3㎜, 4㎜, 5㎜, 7.5㎜ 또는 그 이상의 거리로 침투하는 것이 바람직하다. 선택적인 구현예에서, 침투의 요구된 정도는 임플란트의 특정 반경의 퍼센트에 의해 정의될 수 있다. 예를 들면, 세포 및/또는 조직은 임플란트 반경의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 99%의 거리로 침투할 수도 있다. 비-구형의 임플란트에서, 문제의 반경은 임플란트의 가장 긴 또는 가장 짧은 반경일 필요가 없다. - 요구된 반경은 임플란트 위치에 따라 달라질 수 있다.-
본 발명의 복합재는 임의의 중요한 본래 매크로다공성의 없이 호스트 조직으로의 이들의 변형 능력으로 부분적으로 특징화된다. 이들 특성은 본 발명을 조직의 인그로스를 촉진하기 위해 매크로기공의 포함을 요구하거나 또는 선택적으로 폴 리머가 스스로 재흡수하고 조직 성장을 위한 스페이스를 제공하는 경우에만 조직의 인그로스가 일어나게 하는 전통적인 조직 공학 매트릭스(tissue engineering matrices)와 구별시킨다.
일부의 구현예에서, 상기 복합재는 남아있는 초기 복합재의 잔존물 없이 또는 잔존물을 최소화하여 호스트 조직으로 완벽하게 변형하려 한다. 그러나, 다른 적용은 변형 공정의 완결 전에 장기간의 부분적 변형(예를 들면, 1년 이상에서 5 내지 50부피%)의 초기 상(initial phase)을 요구할 수도 있다. 일부의 경우에서, 부분적 변형은 최종 종점(예를 들면, 조직과 비-재흡수성 폴리머로 제조된 고정하는 구축물)로서 요구된다. 이들 경우에서, 비재흡수성 또는 부분적 재흡수성 매트릭스 시 또는 세포 전도 표면이 사용될 수 있다.
복합재의 변형 정도는 남아있는 복합재의 양과의 관계로서 조직/복합재 구축물중에 존재하는 새로운 조직의 양으로서 표현될 수 있다. 따라서, 변형은 부피, 중량, 중량 대 부피 또는 부대 대 중량 기준으로 표현될 수 있다. 표준 조직학적 또는 영상화 방법은 조직 양을 결정하는데 사용될 수 있다. 일부의 경우에서, 조직에 대한 생화학적 대용물(surrogate)이 사용될 수 있다(예를 들면, 알카리성 포스페이타제, 콜라겐, 유전자 발현 등). 유사한 접근이 제공된 시점에서 잔류 복합재의 양을 구축하기 위해 사용될 수 있다.
변형 공정은 세포의 및/또는 조직의 부재(elements)를 복합재로 침투시키는 것으로 개시될 수 있다. 조직 부재의 실예는 복합재의 조직으로의 변형을 위해 만나게 되는 호흡 및 영양분 요구를 보장하는 혈관 부재를 포함한다. 이 공정 동안, 복합재 구축물의 요구된 물리적 및 기계적 특성은 유지된다. 일부의 경우에서, 구축물로의 조직 진입(ingress)이 요구된 특성이 구축물에 의해 유지되는 것을 보장하는 정도로 진행된 후에만, 전체 복합재의 현저한 분해가 시작된다. 바인더 상의 분해속도와 세포 전도성 상의 분포는 복합재의 기계적 특성의 변화율을 제어하는 것으로 조절될 수 있다.
복합재의 세포 전도성 상은 세포 이동 및 복합재 전체 또는 복합재의 일부를 교차하는 조직의 인그로스를 위한 연속적인 경로를 제공할 수도 있다. 많은 구현예에서, 세포 전도성 상은 입자성 재료로 구성된다. 입자의 사용은 복합재로 제작된 성형 구조물을 촉진한다. 게다가, 세포 전도성 상 성분의 접근성(contiguity)은 복합재의 변형을 촉진한다. 세포 전도성 상의 접근성을 최적화하기 위해, 우리는 퍼콜레이션 이론(percolation theory)을 사용한다. 퍼콜레이션 이론은 시스템 중에 무질서하게 분포된 구성분의 연결성의 수학적 모델링(연속적 근접성)에 관한 것이다. 퍼콜레이션 문턱(Pc)은 가까이 무질서하게 분포된 성분이 시스템을 생성하는(spanning) 하나의 경로를 형성하는 부피 분율이다(도 3). Pc는 포함된 성분 형태의 함수이고, 시스템-생성 상호연결성을 성취하기 위해 요구된 특이적 형태의 포함의 부피 분율에 대한 보다 낮은 한계를 가지고 간다. Pc 이하에서는 시스템을 교차하는 연속적인 경로를 제공하기 위해 포함된 성분이 충분하지 않다. 본 발명의 복합재의 제조를 위해 유용한 퍼콜레이션 이론의 보다 상세한 사항은 Garboczi, et al., Geometrical Percolation Threshold of Overlapping Ellipsoids, Phys. Rev. E, 1995, 52(1) : 819에서 찾을 수 있으며, 이 문헌의 내용을 참조로서 본 명 세서에 포함된다.
퍼콜레이션 이론은 복합재를 디자인하기 위한 프레임워크를 제공하지만, 이론을 엄격히 따르는 것이 반드시 특정 임플란트를 디자인하는 가장 효율적인 방법은 아니다. 예를 들어, 시스템이 Pc에 도달하는 경우, 포함된 성분의 단리된 클러스트가 여전히 있을 것이다. 포함된 성분의 비율(proportion)의 증가는 이들 단리된 클러스터중에 있는 포함된 성분의 퍼센트를 감소시킨다. 게다가, 퍼콜레이션 이론은 입자의 무질서 분포에 기초된다. 임플란트의 하나의 면에서 또 다른 면으로 연속적인 경로는 시스템의 내부를 반드시 가로지를 필요는 없다. 게다가, 퍼콜레이션 이론에 기초된 모델은 주로 고형의 타원 입자를 사용한다. 여전히, 임플란트를 생성하는 연속적인 경로를 제공하기 위해 요구된 무질서하게 분포된 세포 전도성 상의 양에 대한 하한을 결정하기 위해 비-타원형의 뼈 입자의 종횡비를 사용하는 것이 가능하다. 복합재를 형성하기 위한 다공성 입자의 사용은 실시예 4에서 논의된다.
세포 전도성 상이 복합재의 내부에 경로를 제공하는 가능성을 증가시키기 위해, 퍼콜레이션 문턱 이하로 세포 전도성 상의 비율을 증가시키는 것이 필요할 수 있다. 이런 이유 때문에, 일부 구현예에서, 시스템을 생성하기 위해 요구된 세포 전도성 상의 퍼센트보다는 연결된 네트워크에서의 세포 전도성 상의 퍼세트를 논의하는 것이 더 유용하다.
결과적으로, 일부의 실험은 요구된 수준의 연결성을 갖는 임플란트를 디자인하기 위해 요구될 수 있다. 세포 전도성 상중에서의 특정 입자 크기 분포를 고려 하면, 복합재는 세포 전도성 상 및 바인더 상의 다른 비율로 제작될 수 있다. 이들 복합재의 횡단면은 이어서 마이크로-컴퓨터화된 토모그래피(마이크로 CT) 기술을 사용하여 조사될 수 있다. 이들-횡단면은 이어서 복합재의 표면으로부터 내부로 세포 전도성 상의 연결성을 결정하기 위해 조사될 수 있다. 도 4 및 5는 2:1의 종횡비를 갖는 입자 및 약 8:1의 종횡비를 갖는 섬유를 사용하는 복합재의 횡단면을 위한 마이크로 CT 이미지를 대비한다. 상기 도면들은 2차원으로 세포 전도성 상의 비율의 소량 증가가 입자 및 섬유 모두에 대한 상의 연속성을 현저하게 증가시킴을 보여준다. 상의 연속성을 정량하는 하나의 방법은 세포 전도성 상의 가장 큰 연결된 클러스터가 차지하는 임플란트의 횡단면적이 얼마인지를 계산하는 것이다. 예를 들면, 서로서로 기계적으로 소통하는 복합재 내의 뼈 입자의 그룹은 연결된 클러스터이다. 클러스터에 의해 차지인 면적분율이 커질수록, 클러스트는 임플란트의 내부 뿐만 아니라 임플란트의 중심으로 경로를 더 많이 제공하려 한다. 표 1은 도 4 및 5에서 보여진 횡단면에 대한 가장 큰 연결된 클러스터 면적 분율을 보여준다. 임플란트 내의 입자 분포가 등방성이라면, 면적 분율은 또한, 세포가 연결된 클러스터에서 하나 이상의 입자와 접근하는 한, 세포 및 조직이 도달할 수 있는 임플란트의 이상적인 부피 분율을 제공할 것이다. 상기 마이크 CT 이미지는 특정 적용을 위한 요구된 연결성을 갖는 조성을 확인하기 위해 사용될 수 있다.
뼈/폴리머 중량비율 가장 큰 연결된 클러스터에 의해 채워진 면적 %
입자 섬유
50/50 11.4
60/40 12.9 72.2
70/30 59.7 95.7
하나의 구현예에서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 기계적 특성을 손상시킴 없이 복합재 임플란트의 내부에 가능한 많은 경로(뼈-뼈 충전제 연결)를 제공한다. 이 구현예에서, 낮은 부피 분율에서 높은 연결성을 제공하는 형태를 갖는 세포 전도성 상 성분이 바람직하다. 섬유는 이 기준을 만족한다(도 6). 하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 복합재를 제조하기 위해 사용된 뼈 섬유는 약 15중량% 내지 약 20% 또는 약 30중량%가 임플란트를 교차하거나 임플란트의 표면으로부터 내부로의 경로를 제공하기에 충분하도록 충분히 길다. 종횡비 및 크기 분포에 따라서, 뼈 입자 또는 섬유의 50%, 60% 또는 70% 만큼이 요구된 경로를 제공하기 위해 요구될 수 있다. 게다가, 최종 임플란트의 크기 및 섬유의 종횡비에 따라서, 단일 뼈 섬유는 임플란트의 중심 뿐만 아니라 임플란트의 직경을 교차하는 모든 길이에 대한 경로를 제공하기에 충분할 수 있다.
매트릭스 내의 세포 전도성 상의 부피 분율의 증가는 세포 전도성 상의 연속성을 증가시키고, 바인더 상에 의한 차단 없이 세포가 복합재의 내부로 더 많이 도달하게 한다. 세포 전도성 상의 부피 분율을 크게하는 것은 세포 전도성 상의 입자 및 조각을 함께 고정하는 충분한 바인더 상이 없다면 기계적 특성이 강등될 수 있다. 세라믹 세포 전도성 상의 분율(뼈 입자 포함)은 약 60 내지 약 85중량%, 예를 들면, 약 70 내지 약 75중량%, 또는 80중량%이다. 세포 전도성 상의 요구된 부피 분율은 연결성 및 기계적 특성 모두에 대한 입자 형태의 효과 때문에 세포 전도성 재료의 형태에 따를 수 있다. 하나의 구현예에서, 세포 전도성 상의 부피 분율은 약 27중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 또는 약 50중량% 이상이다. 임플란트의 생물학적 성능을 최적화하기 위해, 세포 전도성 상의 비율은 실제 만큼 높을 수 있다. 실제에서, 이상적인 것은 다른 고려에 의해 제한될 수 있다. 예를 들면, 바인더 상의 최소량은 임플란트에 특정의 기계적 특성을 제공하기 위해 필요될 수 있다. 마찬가지로, 특정의 형성 공정은 높은 수준의 고형물을 포함하는 임플란트를 형성하는 이들의 능력중에서 제한될 수 있다. 고른 비율의 입자들은 신장된 입자들보다 소정 부피에 대해 적은 표면적을 가질 수 있다. 단일 신장된 입자 또는 건의 조각은 복합재 재료로 더 깊숙히 도달할 수 있지만, 동일한 부피의 고른 비율의 입자는 깊숙한 세포 침입에 대한 경로를 제공하지 않는다.
복합재로 및 복합재를 교차하는 특정 경로는 세포 전도성 재료의 무질서 배열에 반드시 의존함 없이 만들어질 수 있다. 예를 들면, 세포 전도성 재료의 경사는 복합재의 외주면에서 세포 전도성 재료의 보다 높은 비율이 있고 내부에 보다 작은 비율이 있도록 구축될 수 있다. 상기에서 논의된 바와 같이, 이런 경사는 몰드의 다른 영역에서 다른 조성의 정제를 사용하는 것으로 구축될 수 있다. 하나의 구현예에서, 복합재 표면에서 세포 전도성 재료의 고농도는 빠른 온그로스(ongrowth)을 조장할 수 있고, 반면, 세포 전도성 재료의 덩굴손(tendrils)만 복합재로 연장한다. 이들 덩굴손은 본래의 조직이 임플란트의 현저한 부피를 차지함 없이 임플란트를 교차하여 확장하게 할 수 있다.
선택적인 구현예에서, 상기 복합재는 영역적 연속성을 보여준다. 예를 들면, 세포 전도성 재료의 핑거는 복합재의 표면으로부터 바인더 상으로 침투한다. 이들 핑거는 임의의 형태일 수 있고, 이들은 표면으로부터 복합재로 진행됨에 따라서 스스로 세포 전도성 재료 또는 일부의 기타 첨가제에 대한 조성 경사를 보여줄 수 있다. 이들 핑거는 비-재흡수성 임플란트를 뼈 조직에 고정하는 메카니즘을 제공한다. 이 기술은 연성 조직 앵커(anchor), 조인트 임플란트 고착(fixing), 조인트 임플란트를 위한 교정 수술에서 뼈 시멘트의 앵커리지(anchorage) 제공, 및 핑거 팁(finger tip), 친(chins) 등과 같은 성형 보철 고정을 위해 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 폴리머성 인터바디(interbody) 장치(예를 들면, 인공 디스크)는 척추 몸체 단판(vertebral body endplate)에 근접한 임플란트의 부위중의 세포 전도성 재료의 경사를 사용하여 척추 몸체에 고정된다. 임플란트의 표면에서 세포 전도성 재료의 고농도는 골아세포 및 기타 세포의 핑거상에서의 이동을 조장하고, 이어서 예를 들면 세포 전도성 재료의 입자 표면에 대한 빠른 뼈의 온그로스를 조장한다.
세포 침입속도는 바인더 상 또는 세포 전도성 상에 활성제를 첨가하는 것으로 증가될 수 있다. 생체분자, 소분자 및 생체활성제를 세포 전도성 상 및 바인더 상에 첨가하는 것은 상기에 논의되었다. 적절한 조절제, 예를 들면, 뼈 구조발생 프로테인을 바인더 상에 첨가하는 것은 바인더 상의 세포-기초된 분해 및 뼈와 같은 새로운 조직의 형성을 상향조정할 것이다. 세포 전도성 상, 바인더 상 및 둘 모두에서의 주화인자 또는 기타 물질의 경사는 세포의 침입을 조장할 수 있다. 이런 경사는 유동성 바인더 전구체 및 세포 전도성 상이 몰드로 도입됨에 따라 다양한 속도로 주화인자를 첨가하는 것으로 만들어질 수 있다. 게다가, 다른 생체분자, 소분자 또는 생체활성제는 적절한 물질을 몰드로 인가되는 공급물에 첨가하는 것으로 동일한 방식으로 복합재의 다른 섹션에 인가될 수 있다.
몰드가 수동적으로 채워지는 경우, 조성의 경사 또는 변화는 다른 조성의 세포 전도성 재료, 바인더 전구체 또는 둘 모두를 특정 물질의 다른 농도 및 다른 물질로 제조하는 것으로 도입될 수 있다. 요구된 물질은 몰드의 특정 섹션이 채워짐에 따라 첨가될 수 있다. 예를 들면, 몰드의 바닥은 항염증제를 갖는 세포 전도성 재료로 채워질 수 있는 반면, 몰드의 중심부는 보다 높은 농도의 주화인자를 갖는 바인더 전구체 및 세포 전도성 재료의 혼합물로 채워진다. 선택적으로 또는 부가적으로, 일시적인 삽입은 각각의 섹션에서 다른 전구체 조성을 갖는 몰드의 개별 섹션에 수직적으로 사용될 수 있다.
동일한 기술이 임플란트를 교차하는 세포 전도성 상의 비율(ratio)을 변화시키는데 사용될 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로 물질 자체는 이것을 성취하기 위해 조작될 수 있다. 예를 들면, 뼈 섬유 및 고 용융 점도 폴리머를 포함하는 복합재 중에서, 뼈 섬유는 형성 동안 임플란트의 표면을 향해 나아가는 경향이 있을 수 있다.
조성에서의 요구된 변화가 있다면, 이것은 임플란트 유형에 일부 따른다. 임플란트가 큰 부분의 결손(defect)으로 들어가는 경우, 말단을 빠르게 변형하는 것은 골절 캘로스(fracturel callus)의 형성을 허용하고, 조기 부착을 촉진하는 반면, 보다 느린 변형 또는 맥관유래의 중앙 영역은 변형이 치유된 가장자리로부터 안쪽으로 진행함에 따라서 임플란트의 기계적 강도를 유지하는 것을 돕는다. 마찬가지로, 척추 임플란트의 경우, 알로그래프트 뼈의 강한 축 기둥이 바인더와 세포 전도성 재료의 보다 약하지만 생물학적 활성인 매트릭스 내에 식재될 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 세포는 비-세포 전도성 바인더 상만으로 임플란트의 영역을 채우는 것으로 또는 보호된 영역 주변에 비-세포 전도성 바인더 재료의 "방화대(firebreak)"를 두는 것으로 임플란트의 일부로부터 배제될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 복합재중의 폴리머의 분해속도는 또한 폴리머의 세포로의 투과성에 따른다. 다공성 매트 및 히드로겔은 세포로 상대적으로 투과될 수 있고, 또한 고형 폴리머보다 빠르게 분해할 것이다. 이런 재료는 보다 빠른 세포 인그로스를 갖지만, 전체 분해속도는 느린 것이 바람직한 조성중에 사용될 수 있다. 세포는 세포 전도성 상과 나란히 빠르게 이동하지만, 바인더 상의 분해는 보다 느린 페이스로 진행될 것이다. 결과적으로, 복합재는 바인더 상의 분해에 기인한 기계적 강도의 감소 전에 빠르게 일체화된다. 그러나, 많은 양의 다공성, 특히, 매크로기공은 복합재에 의해 얻어질 수 있는 궁극적인 기계적 강도를 제한한다. 분해속도는 또한 세포 전도성 상의 연속성 및 분포에 의해 영향을 받을 수 있다. 세포가 세포 전도성 상의 표면과 나란히 또는 세포 전도성 상을 통해 침투하는 복합재에서, 상 연속성은 세포가 세포 전도성 상의 모든 부위를 침투하는 것을 돕는다. 세포 전도성 상이 덜 연속적인 경우, 둘러싸는 바인더 상은 세포 전도성 상의 기타 섹션에 세포가 접근할 수 있도록 생분해 또는 재흡수될 필요가 있을 수 있다.
본 발명에 따른 복합재의 뼈를 포함하는 세라믹 성분의 분해속도는 조성 및 결정화도 모두에 따른다. 카보네이트-치환된 히드록시아파타이트는 비치환된 히드록시아파타이트보다 빠르게 새로운 뼈 개발을 촉진한다. 무정형 칼슘 세라믹 상은 결정성 세라믹 상보다 빠르게 분해한다. 가열 처리는 칼슘 포스페이트 및 기타 세라믹의 결정화도를 증가시키고, 이들의 용해속도를 감소시킨다.
본 발명의 실시에 사용되는 세포외 매트릭스 성분 또는 조직-유도된 재료는 또한 이들의 리모델링 속도에 영향을 미치도록 처리될 수 있다. 예를 들면, 콜라겐 또는 콜라겐-함유 조직은 이들의 분해속도를 감소시키기 위해 상기 설명된 기술을 사용하여 가교시킬 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 이들은 부분적으로 미네랄화될 수 있거나 또는 기타 생체분자 또는 생체활성제로 유도체화될 수 있다.
복합재의 기계적 특성은 바인더 상 및 세포 전도성 상의 조성 뿐만 아니라 이들의 서로 서로에 대한 기하학적 배열에 영향을 받는다. 입자성 세포 전도체 및 섬유성 세포 전도체 모두는 복합재의 강성을 증가시키는 잠재력을 갖는다. 신장된 입자 또는 재료는 복합재중에 배열될 수 있거나 또는 무질서하게 배치될 수 있다. 신장된 세포 전도성 상의 배열은 복합재 전체에 걸쳐 균일할 수도 또는 다를 수 있다. 예를 들면, 신장된 입자들은 서로 서로 수평으로 또는 이차 또는 삼차원적 크로스-해치(cross-hatch) 패턴으로 정돈될 수 있다. 정렬된 세포-전도 상 재료의 층은 층이 교대로 또는 한쪽 방향으로 회전하도록 배열될 수 있다. 상기 층들은 삼차원을 통한 연속 회전을 형성할 수 있다(예를 들면, 회전된 플리우드(plywood) 구조, Neville AC, Biology of Fibrous Composites, Cambridge University Press, 1993에 설명, 이 문헌은 참조로서 본 명세서에 포함). 마찬가지로, 상기 층들은 임플란트 상의 가장 가능한 로딩을 최대로 억제하도록 위치된 각각의 층을 가지고 차례로 선택된다. 실예는 45°/-45°/90° 교대수열(alternation)을 포함한다. 이런 교대 적층 복합재는 Gibson RF, Principles of Composite Material Mechanics, McGraw-Hill Series in Aeronautical and Aerospace Engineering, ed. Anderson Jr. JD., McGraw-Hill, 1994에 설명되어 있으며, 이 문헌은 참조를 위해 본 명세서에 포함된다. 추가적으로, 불연속의 지향된 또는 무질서 섬유 복합재가 Gibson(1994)에서 설명된 바와 같이 배치될 수 있다. 세포 전도성 상의 배열 또는 부피 분율 또는 이들 구성분의 크기 및 형태는 복합재 재료의 치수에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 복합재는 그의 외부 주변에 섬유성 입자의 경사 및 중앙에 보다 고른 비율의 입자의 경사를 가질 것이다. 하나의 구현예에서, 복합재의 외부는 세포 전도성 상 또는 바인더 상의 분해를 촉진할 수 있는 주화 인자 또는 기타 인자의 보다 높은 농도를 가지는 반면, 복합재의 내부는 뼈 형성을 촉진하는 인자의 보다 높은 농도를 가질 것이다. 상기 세포 전도성 상은 조직 성장을 향하도록, 예를 들면 식물 스테롤 융합(posterolateral fusion)중의 근접 척추 공장의 갭 또는 사이를 교차하도록 배향될 수 있다.
복합재의 가공
복합재의 표면은 바인더 및 세포 전도성 상이 조합된 후에 개질될 수 있다. 상기 바인더 상은 가공 동안 세포 전도성 상 둘레를 유동하는 경향이 있기 때문에 복합재의 표면은 주로 바인더 재료이다. 마모 방법은 세포 전도성 상을 노출시키기 위해 유용하고, 표면 조도를 제공한다. 복합재의 기계가공 또는 절단은 또한 세포 전도성 상을 노출시킬 수 있다. 복합재의 기계적 질감(texture) 및 둘러싸는 조직에의 골전도성 상의 노출은 복합재 위에 및 안으로 세포 이동 개시를 촉진할 것이다. 표면 조도화(surface roughening)은 모래와 같은 단단한 재료로의 샌딩, 덤블링(tumbling)을 통해 기계적으로 또는 맥박성 파의 사용(예를 들면, 복합재를 액체조 위로 운반하고, 재료를 접촉하는 마루(crests)로 액체를 파동으로 보낸다)을 통해 성취될 수 있다. 바람직한 표면 질감은 또한 다른 기계적 방법(이것으로 제한되는 것은 아니지만, 그린딩, 밀링, 컷팅, 브로칭, 드릴링, 레이져 에칭, 워터 컷팅 및 샌드 블라스팅을 포함)을 사용하여 성취될 수 있다. 화학적 처리가 마찬가지로 또한 사용될 수 있다. 바인더 상 재료를 용해할 수 있는 용매의 사용은 세포 전도성 상의 노출을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 아세톤과 같은 유기 용매는 재료의 표면으로부터 일부 폴리머를 제거하고, 희석 산은 무기 재료를 조도화하는데 사용될 수 있다. 가수분해적으로 분해가능한 폴리머를 함유하는 임플란트는 이식 전에 표면을 미리-분해하기 위해 물로 처리될 수 있다. 복합재의 표면은 또한 세포 인그로스를 지연하기 위해 개질될 수 있다. 예를 들면, 복합재는 빠르게 분해가능하거나 용해가능한 재료로 코팅될 수 있으며, 또한 세포-전도성 상이 마모성 그린딩, 덤블링, 샌딩 등의 작동 동안 특정 지역에서 노출되지 않도록 일부 영역이 마스크될 수 있다. 세포는 코팅이 분해 또는 용해된 후에 세포 전도성 상과 함께 이동할 수 있다. 복합재의 표면이 노출되는 속도는 세포 전도성 상이 치유 캐스케이드중에 특정 지점에서 드러나도록 조절될 수 있다.
물론, 복합재는 또한 기계가공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 복합재는 예정된 시간내에 조직에 의해 완전히 침입딜 수 있는 블록으로 기계가동된다. 선택적으로, 복합재는 임의의 요구된 형태 및 크기로 기계가공될 수 있다. 예시적인 형태는 시트, 플레이트, 입자, 구, 반구 스트랜드, 코일된 스트랜드, 모세관 네트워크, 필름, 섬유, 메쉬, 디스크, 콘, 콘의 일부, 핀, 스크류, 튜브, 컵, 치아, 치아뿌리, 뼈, 뼈의 일부, 지주(strut), 웨지, 웨지의 일부, 실린더, 실로꼰(threaded) 실린더, 봉, 힌지, 리벳, 앵커, 회전 타원체(spheroid), 타원체(ellipsoid), 편구면(oblate spheroid), 편장형 타원체(prolate ellipsoid), 쌍곡 포물면(hyperbolic paraboloid)을 포함한다. 복합재는 또한 뼈 또는 뼈의 일부의 형태로 형성될 수 있다. 복합재가 전체적으로 또는 부분적으로 매치할 수 있는 형태를 갖는 뼈의 실예는 사골, 전두골, 비강, 후두골, 정수리, 측두골, 큰턱, 상악골, 광대뼈, 경부 추골, 흉부 추골, 허리 추골, 천골, 갈비뼈, 흉골, 쇄골, 견갑골, 상완골, 요골, 척골, 손목뼈, 장골뼈, 지골, 침골, 추골, 등골, 장골, 좌골, 치골, 대퇴골, 경골, 비골, 슬개골, 종골, 발목뼈 및 중족골을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 복합재는 플레이트 또는 유사한 지지체(뼈사이 결손을 위한 치아 사이에 위치될 수 있는 I-형태, 싱글 사이트 사용을 위한 크레센 에이프런(crescent apron), 구강 및 혀의 치조 융기를 모두 포함하는 결손에 대한 직사각형의 빕, 중성 플레이트, 스푼 플레이트, 과두(condylar) 플레이트, 클로버 잎 플레이트, 압축 플레이트, 브릿지 플레이트, 웨이브 플레이트를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.)로서 형성된다. 부분적으로 관형 뿐만 아니라 편평한 플레이트가 본 발명에 의해 제공된 기술을 사용하여 제작될 수 있다. 복합재는 임의의 이들 형태로 잘 성형될 수 있어, 기계가공 단계를 피하거나 또는 요구되는 기계가동의 양을 감소시킨다. 상기 기계 가공 처리는 세포-전도 상을 자주 노출시킨다.
선택적인 구현예에서, 구멍(bores) 또는 홀(holes)는 복합재내로 도입될 수 있다. 이런 홀은 복합재가 형성된 후에 드릴로 만들어질 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로 몰드는 복합재내로 홀을 도입하기 위해 페그(pegs)로 형성될 수 있다. 이런 홀은 봉합, 나사 또는 기타 패스너에 대한 앵커를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 물론, 세포는 또한 이식 후에 홀로 이동할 것이다. 드릴링(drilling) 또는 보링(boring) 공정은 자주 세포-전도 상을 노출시킨다.
복합재가 예정된 기간 내에 완전히 침입되도록 기대하는지에 상관없이, 이것은 이것이 완전히 변형될 때까지 생리학적 로드를 견디기에 충분한 기계적 강도를 가질 것이다. 하나의 구현예에서, 복합재는 약 40MPa 또는 그 이상의 수성 환경에서 항복강도(yielding strength) 및 1GPa 또는 그 이상의 초기 습윤 강성도(wet stiffness)를 가질 것이다. 선택적으로 또는 부가적으로, 상기 복합재는 척추간 몸체 공간중에서 약 10.5% 이하의 습윤 크립 또는 2㎜ 이하의 높이 손실을 경험할 것이다. 피로 수명(fatigue life)은 25MPa에서 1.25 백만 사이클 이상, 예를 들 3백만 사이클 이상일 것이다. 재료가 분해함에 따라서, 예를 들면 6개월 후 생체내에서 25MPa 이상의 잔류 강도를 갖는 일부의 기계적 강도를 유지할 것이다. 선택적으로, 이들은 24주후 이들의 원래 강도의 70% 이상을 유지할 수 있다. 바인더 상의 분해속도는 둘러싸는 조직인 임플란트 또는 임플란트를 둘러싸는 리모델 손상된 조직을 상호침투할 수 있는 속도와 매치될 수 있다. 예를 들면, 임플란트의 25% 이상은 4, 8, 16 또는 24주에서 세포에 의해 변형 또는 침투되고, 임플란트의 50% 이상은 4, 8, 16 또는 24주에서 세포에 의해 변형 또는 침투되고, 임플란트의 75% 이상은 4, 8, 16 또는 24주에서 세포에 의해 변형 또는 침투되거나, 임플란트의 90% 이상은 4, 8, 16 또는 24주에서 세포에 의해 변형 또는 침투된다. 요구된 기계적 특성은 특정 임플란트 적용에 따른다. 예를 들면, 뼈 틈 충전제는 빠르게 변형될 수 있고, 높은 기계적 강도를 가질 필요가 없지만, 요추의 인터바디(interbody) 임플란트는 이것이 변형됨에 따라서 실질적으로 보다 높은 압축 및 피로 강도를 보여줄 필요가 있을 것이다.
복합재 및 복합재로부터 제작된 임플란트를 위해 요구된 기계적 특성은 임플란트가 사용되는 응용분야에 따른다. 예를 들면, 스프러스(spruce)와 같은 비틀림 스트레스에 속하는 임플란트는 0.5 GPa 또는 그 이상의 강성도, 25MPa 이상의 비틀림 강도, 예를 들면 30, 35, 40, 45, 또는 50MPa 이상의 비틀림 강도를 가질 수 있다. 휨(bending) 스트레스에 속하는 플레이트는 2 GPa 이상, 예를 들면 5, 10, 또는 20GPa 이상의 강성도를 가질 것이다. 플레이트는 50MPa 이상(3 지점 휨 샘플의 중앙에서의 외부 섬유 스트레스), 예를 들면, 100, 250, 또는 500 MPa 이상의 휨강도를 유지할 수 있다. 봉은 다양한 임플란트 및 조직 위치에 사용될 수 있다. 일부의 구현예에서, 봉은 100 MPa 이상, 예를 들면, 150 또는 200 MPa의 인장 강도, 100 MPa 이상, 예를 들면, 150 또는 200 MPa 이상의 휨강도, 및 50 MPa 이상, 예를 들면 75 또는 100 MPa 이상의 비틀림 강도를 갖는다. 일부 구현예에서, 봉은 장력(tension), 비틀림(torsion) 또는 만곡(flexion)에서 5 GPa 이상, 예를 들면 7 또는 10 GPa 이상의 강성도를 가질 것이다. 이들 모든 임플란트에서, 임플란트는 후반-이식 8주에서 그의 강도의 70 내지 100%를 유지하고, 2년 후 95% 이상의 재흡수를 가질 것이다. 예를 들면, 상기 임플란트 위치는 약 1년에서 임플란트의 완전한 질량 손실로 후반-이식 8주에 90 내지 100% 강도를 유지할 수 있다. 특정의 임플란트 위치는 그들 자신의 요구를 가질 수 있다. 예를 들면, 요추 인터바디 장치는 40 MPa 이상의 압축 강도 및 1 GPa의 초기 강성도를 가지며 25 MPa에서 1.25 백만 사이클을 유지할 수 있다. 요추 장치가 거의 일정한 스트레스를 받기 때문에, 이것은 37℃에서 25 MPa에서 로드되는 1주 후에 최대 점근성(asymptotic) 스트레인 10.5% 이하의 타겟 크립을 가질 것이다. 상기 장치는 여전히 그 자리에서 6개월 후 25 MPa 이상의 강도를 가질 수 있다.
일부의 구현예에서, 특히 임플란트 상에 기대된 로드가 덜하다고 기대되는 경우(예를 들면, 두개골 임플란트), 임플란트의 변형속도는 임플란트에 다공성을 추가하는 것으로 증가될 수 있다. 예를 들면, 복합재는 염 또는 발포제와 같은 포로젠(porogen)으로 형성될 수 있다. 선택적으로, 기체가 이것이 형성됨에 따라서 복합재로 인가될 수 있고, 공기 방울이 최종 제품에 도입될 수 있다. 복합재로부터 포로젠의 불완전한 제거로부터 위험성을 감소시키는 이런 제제는 생체적합성일 수 있다. 다공성은 임플란트 내에 세포 전도성 상의 노출된 표면적을 증가시킬 것이고, 임플란트로 세포의 침투를 위한 경로의 수를 증가시킬 것이다.
후반-이식
복합재가 이식되는 경우, 세포는 이것으로부터 둘러싸는 조직으로 이동한다. 세포 전도성 상으로 이동하는 세포는 비-전도상 표면으로 이동하는 세포보다 빠르게 재료에 침입하고, 재료를 분해시킬 것이다. 하나의 구현예에서, 세포는 세포 전도성 상, 바인더 상 및 둘 모두를 활성적으로 분해하는 것으로 복합재를 침입한다. 세포가 세포 전도성 재료의 전체 횡단면을 분해시킬 수 있거나 또는 세포 전도성 상과 바인더 상의 계면과 나란한 경로를 간단히 만들것이다. 하나의 구현예에서, 복합재는 필수적으로 고체이지만, 조직-기초된 세포 전도성 상은 세포 이동을 위한 적절한 크기의 고유 다공성을 갖는다. 예를 들면, 상기 조직은 100 내지 500㎛ 또는 그 이상의 크기의 기공 또는 스페이스를 가질 것이다. 선택적으로 또는 부가적으로, 상기 조직은 직경으로 100㎛ 이하, 예를 들면, 25, 50, 25 또는 10㎛ 이하의 기공 또는 스페이스를 가질 것이다. 용매 또는 열적 캐스트 폴리머성 매트릭스를 사용하는 많은 구현예에서, 많은 또는 모든 이들 기공은 캐스팅 공정 동안 바인더 상으로 채워진다. 도 4에서 논의된 바와 같이, 이것은 임플란트의 기계적 특성을 증강시킬 수 있다. 선택적인 구현예에서, 세포는 복합재로 간단히 이동하지 않지만, 이것을 분해하는 것으로 경로를 활성적으로 만든다. 또 다른 구현예에서, 전도 상은 이식 후에 치수적인 변화를 보여준다. 예를 들어, 세포 전도성 상 또는 바인더 상은 수성 환경에 노출에 따라 팽윤할 수도 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 세포 전도성 상의 조성은 세포가 표면 근처에 정착하고 조직을 만들기 보다는 복합재로 계속적으로 이동하도록 될 수도 있다. 예를 들어, 세포 전도성 재료는 유도성 없는 높은 골전도성이거나 또는 주화 인자 및 조직 합성을 저해하는 인자가 세포 전도성 상에 부착될 수 있다. 세포가 복합재로 그들의 길을 "파헤침(dig)"에 따라서, 물질의 조성은 상향조정하는(upregulating) 조직 형성을 시작하기 위해 변화할 수도 있다. 결과적으로, 복합재에 초기에 도달하는 세포는 조직이 생성되기 전에 복합재로 잘 이동하고, 후에 도착하는 세포를 이들의 이전 절차에 의해 복합재 중에 형성된 경로 위로 이동하게 한다. 일부의 구현예에서, 상기 복합재는 분해 동안 국소적 화학 조성을 조절하는 것을 도울 수 있다. 예를 들면, 폴리머 분해는 산성의 분해 산물을 만들 수 있다. pH에서의 감소는 근처에서 임의의 뼈 입자를 탈미네랄화하고/하거나 세라믹을 용해하고, 산성을 중성화하고 및 뼈의 골유도성을 증가시킨다.
고유 다공성 보다 골전도성 재료를 사용하여 세포 인그로스를 위한 경로를 제공하는 복합재의 사용은 이들 복합재로 제작된 임플란트가 후반-이식에서 보다 높은 항복 강도를 보여주게 하고, 로드 베어링 적용에 사용될 수 있게 한다. 게다가, 이들 임플란트를 갖는 환자는 이들이 다른 방법으로 할 수 있는 것보다 빠르게 중량-베어링 활동으로 돌아갈 수 있다. 일부의 구현예에서, 임플란트는 피질 뼈의 항복 강도에 접근하는 압축에서 80 MPa 이상의, 130 MPa 이상의, 및 200 MPa 만큼의 항복 강도를 가질 것이다. 뼈에서, 항복 강도는 로딩의 방향에 따르고, 임플란트는 이 이방성을 모방하도록 또는 보다 높은 등방성의 기계적 특성을 갖도록 제작될 수 있다. 물론, 임플란트의 요구된 강도는 임플란트 위치에 따라 달라진다. 다리에서의 임플란트는 두개골에서의 임플란트보다 큰 로드 및 다른 로딩 방식을 경험할 것이다.
실시예
실시예 1
압축 및 피로 데이터는 완전히 미네랄화된 뼈 섬유 및 입자를 포함하는 샘플로부터 얻어졌다. 뼈 섬유는 피질 뼈를 비-나선형의 네개의 홈이 파진 밀(mill)을 사용하여 분쇄하는 것으로 얻고, 300 내지 500㎛ 폭, 3:1 내지 10:1의 종횡비를 갖는다. 상기 뼈 분쇄는 760 rpm 및 0.5ips의 패스 속도에서 가동시켰다. 각각의 패스 상의 깊이는 0.02in 이다. 고르게 치수화된 뼈 입자는 그린딩 및 체질에 의해 얻고, 200 내지 500㎛의 직경 및 1:1 내지 2:1의 종횡비를 갖는다. 모든 보고된 비율은 중량에 의한 것이다. 뼈 형태(섬유 또는 입자)와 별도로 테스트 샘플을 형성하기 위해 사용된 방법은 동일하였다. 뼈 조각을 건조하고, 할당된 비율로 충분하게 폴리DTE-카보네이트와 합쳐서 1 내지 2.5 그램의 예비-복합 재료를 만들었다(도 7 및 8 참조). 뼈/폴리DTE-카보네이트 혼합물을 몰드로 변화시키고 압착하였다. 상기 온도를 3 내지 4℃/분의 속도로 110℃까지 올리고, 이어서, 몰드를 2000lbs로 재압축하였다. 상기 몰드를 이어서 60℃로 냉각시키고, 복합재를 제거하였다.
테스트 샘플을 건조된 폴리머와 뼈 성분으로부터 형성하였다. 테스트 샘플은 11.2㎜의 직경과 약 11㎜의 길이를 갖는 원통형이었다. 테스트 샘플을 살린 용액으로 완충된 포스페이트(PBS)에서 기계적 테스팅 전에 24시간 동안 37℃에서 재수화시켰다. 압축 테스트는 25㎜/분의 속도에서의 치환(displacement) 제어이다. 피로 테스트는 5Hz의 파수에서 25 MPa 최대 스트레스 및 2.5 MPa 최소 스트레스를 포함하는 로드 제어이다. 피로 테스트 샘플은 항생물질 살린 용액 중에 테스트 동안 37℃에서 담지시켰다. 피로 실패는 10% 최대 스트레인이 발생하는 지점으로 정의하였다. 피로 테스트는 실패가 약 2백만 사이클 후에 발생하지 않는 경우 중단하였다.
압축 테스트의 결과는 뼈 섬유가 폴리머 단독보다 높은 웨트 압축 강도를 갖는 증강된 폴리머/뼈 복합재를 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 이것은 약 75중량%의 뼈 섬유 함량으로 조정한다(도 7). 섬유는 고르게 치수화된 뼈 입자를 또한 포함하는 복합재의 복합재 강도를 증가시킬 수 있다. 일반적으로 총 70중량% 뼈를 모두 함유하는 폴리머/뼈 샘플에서, 압축 강도는 입자만을 포함하는 복합재에 비해서 50% 이상 섬유를 포함하는 뼈 부분에 대해 증가된다(도 8). 이들 범위 내에서, 폴리머/뼈 비율과 함께 섬유 및 입자 블렌드물의 변화는 압축 기계적 특성을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 유사한 폴리머/뼈 비율에서, 섬유-함유 샘플은 증가된 압축 피로 특성을 보여주었다. 피로 테스트에서, 섬유 보강된 샘플은 보다 고르게 치수화된 뼈 입자를 함유하는 복합재(약 400,000 내지 800,000 사이클)와 비교하는 경우 실패에 대한 보다 높은 수의 사이클(2백 사이클 이상)을 보여주었다(도 2).
뼈/DTE 복합재의 실패에 대한 피로 사이클
뼈/폴리머 중량비 사용된 뼈 유형 실패에 대한 사이클
75%:25% 섬유 2053750*
75%:25% 섬유 2006000+
70%:30% 섬유 2030750*
70%:30% 섬유 2048402*
50%:50% 섬유 1944750*
75%:25% 입자 440250+
65%:35% 입자 87750+
* = 정지된 테스트, + = 실패된 샘플
실시예 2
복합재 샘플은 비교적 고른 치수를 갖는 피질 뼈 입자로부터 만들었다. 다이아피지컬(diaphysical) 뼈를 갖는 입자들을 분쇄하고, 동결건조하고, 이하에 논의되는 바와 같이 요구된 크기 범위로 체질하였다. 상기 입자들은 폴리DTE-카보네이트, 폴리 L-락타이드, 폴리(DL-코-L-락타이드) 및 폴리카프로락톤(PCL)의 하나를 75:25의 중량비로 합쳤다. 상기 혼합물을 13,600 psi의 실린더압 및 폴리머의 유리 전이 온도보다 15℃ 높은 온도중에서 성형시켰다. 폴리머성 재료는 단독으로 및 알로그래프트 뼈 입자와의 조합으로 습윤 압축 강도에 대해서 평가하였다(도 9). 락타이드 재료는 우수한 습윤 강도를 보여주지만, 뼈와 조합되는 경우(75중량% 뼈/25중량% 폴리머), 이들의 강도는 실질적으로 회손되었다. 반면, 폴리DTE-카보네이트는 뼈 입자에 현저한 보강성을 보여주었다(도 9). 상기 복합재는 25 MPa에서 가속된 시클릭 로딩으로 3백만 사이클을 유지하였다(MTS 858 MiniBionix test system, MTS, Eden Prairie, MN).
복합재를 더 효과적으로 보강하는 작은 입자 크기를 갖는 복합재에 사용된 뼈 입자 크기는 재료 특성에 영향을 끼쳤다(도 10). 식재된 작은 뼈 입자의 방출이 염증 반응을 유도하는 경우, 입자 크기는 요구되는 생리학적 반응과 기계적 특성을 조화시키기 위해 최적화될 수 있다.
폴리DTE-카보네이트/미네랄화된 뼈 복합재 샘플을 최대 24주 동안 래빗의 척추 주위로 이식시킨 경우, 이들은 원래 임플란트 강도의 대략 70%를 유지하였다(도 11). 이들은 또한 동일한 기간 동안 시험관내 염수 용액중에 담근 후에 테스트되는 짝지어진 샘플과 유사한 손실을 보였다. 이 발견은 가수분해가 분해의 일차 유형임을 제안하고(Tangpasuthadol et al., Hydrolytic degradation of tyrosine derived polycarbonates, a class of new biomaterials. Part II: 3-yr study of polymeric devices. Biomaterials, 2000, 21: 2379 87; Tangpasuthadol, et al., Hydrolytic degradation of tyrosine dervied polycarbonates, a class of new biomaterials. Part I: study of model compounds. Biomaterials, 2000, 21: 2371 8), 효소 또는 세포 중재된 공정이 이 기간 동안 폴리머 파괴에 거의 기여하지 않는다는 것을 제안한다.
28일(도 12)에서 시작하여 26주의 범위의 기간 동안의 파일로트(pilot) 개의 골간 이식 히스토리는 광범위한 치유(healing) 및 포함(incorporation)을 나타낸다(도 13). 모든 지점에서, 임플란트로의 세포 침입 및 알로그래프트 상에서의 뼈 형성은 중요하다. 결손 경계(defect border)로부터 알로그래프트 입자로, 및 입자에서 입자로 임플란트 내에서 연결된 새로운 뼈는 다공성의 비 웨이트베어링(non weightbearing) 임플란트의 치유 패턴과 일치한다(Ingram, R. et al. Ostoconductivity of tyrosine derived polycarbonate implants in condylar defect. in 48th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society 737, Houston, TX, 2002).
이들 결과는 알로그래프트/생분해성 폴리머 복합재로부터 피질 뼈의 기계적 및 생물학적 특성과 유사한 기계적 및 생물학적 특성을 성취하는 것이 가능하다는 것을 보여준다. 연구된 복합재 제형의 하나는 75% 뼈 및 25% 폴리DTE-카보네이트의 복합재이다. Ingram 등이 래빗의 과두 결손(condylar defect)중에서 이들 폴리머류로부터 코-폴리머를 평가한 경우, 외부 표면에서의 고체 임플란트 및 구축물의 개방된 기공 발포 모두에서 골전도성이 되었음을 보여주었고, 여기서 기공의 뼈 침입은 6주 만에 발생하였다. 우리의 데이터는 웨이트베어링 복합재 매트릭스의 유사한 뼈 침입이 복합재를 보강하고 세포-중재된 기공 발생 및 인그로스를 유도하기 위한 뼈 입자의 사용으로 성취될 수 있음을 보여준다. 특정 제형, 알로그래프트 입자 크기, 폴리머 선택 및 폴리머 대 알로그래프트 비율은 기계적 및 생물학적 성능에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
실시예 3
건조 피질 래빗 뼈의 입자를 폴리머와 60 알로그래프트 : 40 폴리(락타이드-코-글리코리드) 또는 75 알로그래프트 뼈 : 25 폴리DTE-카보네이트의 중량 비율로 혼합하고, 카버(Carver) 프레스로 패킹하고, 14,300 psi로 압축하였다. 상기 열을 110℃로 올리고, 임플란트를 최대 14,300 psi로 압축하였다. 성형된 임플란트의 최종 형태는 대략 4.8㎜의 직경 및 대략 15㎜의 길이를 갖는 원통형이었다. 임플란트를 통상적인 방법을 사용하여 무균화하였다.
각각의 복합재 샘플은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 측면 대퇴부 과두에서 만들어진 결손으로 삽입하였다. 각각의 래빗에서, 싱글 임플란트를 왼쪽 및 오른쪽 대퇴부 과두 모두에 삽입하였다. 드릴을 사용하여 각각의 대퇴골의 측면 과두에서 홀을 만들었다. 상기 홀의 크기는 임플란트의 삽입을 허용할 뿐만 아니라 뼈가 임플란트와 우수하게 접촉하여 정확한 적합성을 제공하도록 만들어진다. 각각의 임플란트의 전연(leading edge)는 삽입을 보조하기 위해 모서리를 깍았다. 결손중에 위치시킨 후, 위치의 외부로 확장하는 샘플의 일부를 둘러싸는 뼈와 대략적으로 평평하게 되도록 분쇄해냈다. 적절한 길이로 잘라낸 스테인레스 스틸 봉합부를 임플란트와 근접 호스트 뼈 사이의 임플란트의 장축과 대략적으로 수평하게 위치시켰다. 봉합 섹션을 치유후 임플란트의 방향 검출 및 확인을 보조하기 위해 임플란트보다 앞에 원심적으로 및 약하게 위치시켰다.
4주 후, 뼈는 이미 락타이드-글리코리드 코-폴리머 및 폴리DTE-카보네이트(도 14 및 15) 모두로 형성된 복합재를 침입하기 시작하였다. 증가된 침입은 복합재가 이식 전에 뼈를 노출시키기 위해 다이아몬드 마모 휠을 사용하여 마모시켰다(도 16). 복합재의 보다 완벽한 침입은 후반-이식 8주에서 관찰되었다(도 17). 새로운 뼈를 갖는 알로그래프트 입자의 교체 및 뼈의 복합재로의 침입은 조직 섹션의 마이크로그래프의 관련 영역을 표시하고, 컴퓨터를 사용하여 각각의 영역의 면적을 계산하는 것으로 정량하였다. 표면 탈미네랄화된 입자를 사용한 75:25 복합재에 대한 결과를 도 18에 나타내었다.
실시예 4
본 실시예는 세포 전도성 상이 복합재의 기계적 특성을 조작하기 위해 사용될 수 있음에 따라서 사용된 물질의 다공성이 어떻게 변하는지를 보여준다.
하나의 구현예에서, 세포 전도성 상은 10 마이크로미터 또는 그 이하의 다공성을 갖는 칼슘 포스페이트 재료이다. 충분한 양의 재흡수성 칼슘 포스페이트가 사용되는 경우, 복합재로 세포가 침투할 수 있는 연속적인 경로를 제공할 수도 있다. 그러나, 상의 복합재의 기계적 강도에 대한 기여는 바인더 상과 칼슘 포스페이트 재료 사이의 표면 상호작용에 의해 일부 결정될 것이다. 이들은 세포 전도성 상과 바인더 상 사이의 화학적 결합을 만드는 것으로 증가될 수 있다.
두 번째 구현예에서, 세포 전도성 상은 150 마이크로미터 정도의 다공성을 보여주는 칼슘 포스페이트 재료이다. 이 다공성은 복합재의 제조 동안 바인더 상으로 채워질 수 있고, 바인더 상과 세포 전도성 상 사이에 기계적 맞물림을 만들고, 세포 전도성 상이 바인더 상과의 화학적 상호 작용에 의존함 없이 복합재의 기계적 강도에 기여하게 한다. 그러나, 세포 전도성 재료의 동일 건조 부피에서, 칼슘 포스페이트 입자의 중량 분율은 훨씬 더 이하일 것이고, 칼슘 포스페이트에 의해 채워진 복합재의 부피 또한 이하일 것이다. 이것은 세포 전도성 상의 연결성을 제한하고, 조직의 복합재로의 침투를 방해한다.
세 번째 구현예에서, 피질 뼈는 세포 전도성 상으로서 사용된다. 피질 뼈는 대부분 고체이지만 세포 및 혈관 조직에 의해 남겨진 약 100마이크로미터의 기공을 포함한다. 이들 기공은 상의 전도성을 손상시키지만, 바인더 상이 세포 전도성 상으로 상호 침투하는 것을 보조한다. 세포 전도성 상이 변형됨에 따라서, 조직은 로드 베어링에 기여하는 임플란트 위치에 도입된다. 상기 바인더 상은 보다 느린 속도로 계속적으로 분해할 수 있고, 임플란트 위치 내에 재료의 기계적 강도의 대대적인 강등을 방지하고, 초기의 "인그로운(ingrown)" 조직을 성숙하게 하고, 분해성 재료가 새로운 조직으로 대체됨에 따라서 생리학적 로딩에 반응하여 리모델링되게 한다.
이들 실시예는 세포 전도성 상의 미세구조가 임플란트의 기계적 강도 및 임플란트의 변형 메카니즘을 조작하기 위해 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 상기 임플란트의 로드 베어링 능력은 임플란트의 미세구조 및 그 성분의 기계적 특성 모두에 의존한다. 예를 들면, 망상 뼈는 세포 전도성 상으로서 사용될 수 있다. 피질 뼈와 비교되는 경우, 망상 뼈의 소정의 중량 분율은 임플란트의 보다 높은 부피분율을 채울 것이다. 세포 전도성 상의 연결성을 증가시키기 위해 망상 뼈의 보다 높은 중량비율을 사용하는 것이 바람직하다. 게다가, 바인더 상의 뼈와의 상호침투가 복합재의 응집성을 증가시키기 때문에 피질 뼈보다 망상 뼈의 보다 높은 중량분율을 사용하는 것이 가능할 것이다.
세포에 대한 임플란트로의 경로를 제공하기 위한 복합재중의 망상 뼈 또는 기타 다공성 재료의 요구된 분율은 실험적으로 결정될 것이다. 마이크로 CT를 사용하여 평가된 횡단면은 다공성의 세포 전도성 상보다 더 얇아야 될 것이다. 다공성 재료의 연결성의 분석은 세포 전도성 입자의 연결성에 대한 설명 뿐만 아니라 이들이 제작되는 재료의 연결성을 설명한다. 따라서, 세포 전도성 상의 화학적 조성의 연결성은 복합재의 물리적 미세구조 최적화하는 하나의 인자로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 본 명세서에 포함된 본 발명의 상세한 설명 또는 실시를 고려하는 것으로 당업자에게 명백할 것이다. 발명의 상세한 설명 및 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐이며 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 첨부되는 청구항에 의해 나타낸 진 것으로 여겨진다.

Claims (69)

  1. 세포 전도성 상 및 바인더 상을 포함하고,
    여기서 임플란트의 표면의 적어도 일부는 세포 전도성 상을 포함하고,
    상기 세포 전도성 상은 임플란트의 표면으로부터 임플란트의 내부로 경로를 정의하는 임플란트.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상의 적어도 일부, 바인더 상의 적어도 일부, 또는 둘 모두는 생리학적 환경에의 노출시 팽윤하는 임플란트.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 종횡비의 분포를 갖는 입자를 포함하고, 여기서 세포 전도성 상의 부피분율은 적어도 분포에서 가장 큰 종횡비와 동일한 종횡비를 갖는 입자에 대한 임플란트의 퍼콜레이션 문턱 만큼 큰 것인 임플란트.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트는 세포가 표면으로부터 임플란트로 1㎜ 이상으로 침투하도록 생체내 환경을 제공하는 임플란트.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트는 조직의 인그로스가 표면으로부터 임플란트로 1㎜ 이상으로 확장하도록 생체내 환경을 제공하는 임플란트.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 알로그래프트 뼈를 포함하는 임플란트.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 50중량%를 초과하는 임플란트.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 60중량%를 초과하는 임플란트.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 70중량%를 초과하는 임플란트.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 27부피%를 초과하는 임플란트.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 35부피%를 초과하는 임플란트.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 40부피%를 초과하는 임플란트.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 50부피%를 초과하는 임플란트.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트의 표면의 적어도 일부는 세포 전도성 재료를 포함하는 임플란트.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 10% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 20% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 30% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 40% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 50% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 60% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 70% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 80% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 횡단면적의 90% 이상을 차지하는 세포 전도성 재료의 연결된 클러스트를 포함하는 임플란트.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 10 내지 500㎛의 크기를 갖는 다수의 기공을 갖는 조직-유도된 재료를 포함하는 임플란트.
  25. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트는 세포의 이동을 허용하기에 충분히 큰 다공성이 부족한 임플란트.
  26. 제 1항에 있어서, 세포 전도성 상 대 바인더 상의 비율은 상기 임플란트의 표면의 일부로부터 임플란트 내부의 예정부로의 경사 진행을 보여주는 임플란트.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 경사는 세포 전도성 상 대 바인더 상 비율의 감소 방향인 임플란트.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 임플란트의 표면으로부터 임플란트의 내부 장소로 하나 이상의 블라인드 경로를 정의하는 임플란트.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상, 바인더 상, 또는 둘 모두는 다수의 생체활성제, 생체분자 또는 소분자 멤버를 포함하는 임플란트.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 멤버의 농도는 임플란트의 두 개의 예정된 장소 사이에 경사를 보여주는 임플란트.
  31. 제 29항에 있어서, 상기 멤버의 농도는 방사 대칭을 보여주는 경사를 보여주는 임플란트.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 하나 이상의 조직-유도된 재료, 세 포외 매트릭스 성분, 합성 세포외 매트릭스 유사체, 폴리머 및 세라믹 재료를 포함하는 임플란트.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 티로신-계 폴리카보네이트, 폴리락타이드, 폴리우레탄 또는 상기 이들의 조합물을 포함하는 임플란트.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 합성 물질을 포함하는 임플란트.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 바인더 상은 세포 전도성 재료를 포함하는 임플란트.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 바인더 상은 하나 이상의 폴리머 및 무기성 재료를 포함하는 임플란트.
  37. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트는 그것의 변형속도에서 경사를 보여주는 임플란트.
  38. 제 1항에 있어서, 상기 임플란트의 예정부는 세포 전도성 재료가 없는 임플란트.
  39. 세포 전도성 상 및 바인더 상을 포함하고,
    여기서 임플란트의 하나 이상의 횡단면은 임플란트의 표면으로부터 임플란트 내부의 장소로의 경로를 정의하는 세포 전도성 상의 연결된 클러스트를 보여주는 임플란트.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포가 표면으로부터 임플란트로 1㎜ 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  41. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포가 표면으로부터 임플란트로 2㎜ 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  42. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포가 표면으로부터 임플란트로 3㎜ 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  43. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포가 표면으로부터 임플란트로 4㎜ 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  44. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포가 표면으로부터 임플란트로 5㎜ 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  45. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 조직의 인그로스가 표면으로부터 임플란 트로 1㎜ 이상으로 확장되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  46. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 조직의 인그로스가 표면으로부터 임플란트로 2㎜ 이상으로 확장되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  47. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 조직의 인그로스가 표면으로부터 임플란트로 3㎜ 이상으로 확장되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  48. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 조직의 인그로스가 표면으로부터 임플란트로 4㎜ 이상으로 확장되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  49. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 조직의 인그로스가 표면으로부터 임플란트로 5㎜ 이상으로 확장되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  50. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포, 조직 또는 둘 모두가 표면으로부터 임플란트로 임플란트의 반경의 10% 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  51. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포, 조직 또는 둘 모두가 표면으로부터 임플란트로 임플란트의 반경의 20% 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제 공하는 임플란트.
  52. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포, 조직 또는 둘 모두가 표면으로부터 임플란트로 임플란트의 반경의 30% 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  53. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 세포, 조직 또는 둘 모두가 표면으로부터 임플란트로 임플란트의 반경의 40% 이상으로 침투되게 하는 생체 내 환경을 제공하는 임플란트.
  54. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트의 하나 이상의 횡단면이 횡단면적의 10% 이상을 차지하는 세포 전도성 상의 연결된 클러스터를 보여주는 임플란트.
  55. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트의 표면의 적어도 일부가 세포 전도성 재료를 포함하는 임플란트.
  56. 제 39항에 있어서, 상기 세포 전도성 상, 바인더 상, 또는 모두가 다수의 생체활성제, 생체분자, 또는 소분자의 멤버를 포함하는 임플란트.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 멤버의 농도는 상기 임플란트의 두 개의 예정된 지 점에서의 경사를 보여주는 임플란트.
  58. 제 56항에 있어서, 상기 멤버의 농도는 방사 대칭을 보여주는 경사를 보여주는 임플란트.
  59. 제 39항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 하나 이상의 조직-유도된 재료, 세포외 매트릭스 성분, 합성 세포외 매트릭스 유사체, 폴리머 및 세라믹 재료를 포함하는 임플란트.
  60. 제 59항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 티로신-계 폴리카보네이트, 폴리락타이드, 폴리우레탄 또는 상기의 임의의 조합물을 포함하는 임플란트.
  61. 제 59항에 있어서, 상기 세포 전도성 상은 합성 재료를 포함하는 임플란트.
  62. 제 39항에 있어서, 상기 바인더 상은 세포 전도성 재료를 포함하는 임플란트.
  63. 제 39항에 있어서, 상기 바인더 상은 하나 이상의 폴리머 및 무기성 재료를 포함하는 임플란트.
  64. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트는 그의 변형속도에서 경사를 보여주는 임플란트.
  65. 제 39항에 있어서, 상기 임플란트의 예정부는 세포 전도성 재료가 없는 임플란트.
  66. 뼈 섬유를 포함하고, 여기서 뼈 섬유의 장축은 뼈 섬유가 유도되는 뼈의 장축과 일치하는 세포 전도성 상; 및
    상기 세포 전도성 상과 조합된 바인더 상을 포함하는 복합재.
  67. 생체 내 조직 위치에 위치되고, 세포 전도성 상 및 바인더 상을 포함하는 복합재를 포함하고, 여기서 상기 세포 전도성 상은 세포-없는 뼈-유도된 재료를 포함하고, 임플란트가 위치되는 호스트로부터 유도된 하나 이상의 살아 있는 세포가 임플란트 내에 위치되는 임플란트.
  68. 제 67항에 있어서, 하나 이상의 세포는 임플란트의 표면으로부터 1㎜ 이상 떨어져 위치되는 임플란트.
  69. 생체 내 조직 위치에 위치되고, 세포 전도성 상 및 바인더 상을 포함하는 복합재를 포함하고, 여기서 상기 세포 전도성 상은 세포-없는 뼈-유도된 재료를 포함 하고, 살아있는 조직이 임플란트의 내부와 임플란트의 외부 조직 사이에 기계적 소통을 제공하는 임플란트.
KR1020067006803A 2004-05-04 2005-05-04 세포 투과성의 구조적 임플란트 KR20070028286A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56847204P 2004-05-04 2004-05-04
US60/568,472 2004-05-04
US11/047,992 2005-01-31
US11/047,992 US20050251267A1 (en) 2004-05-04 2005-01-31 Cell permeable structural implant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070028286A true KR20070028286A (ko) 2007-03-12

Family

ID=35240450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067006803A KR20070028286A (ko) 2004-05-04 2005-05-04 세포 투과성의 구조적 임플란트

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20050251267A1 (ko)
EP (1) EP1742595A4 (ko)
JP (1) JP2007534348A (ko)
KR (1) KR20070028286A (ko)
AU (1) AU2005240145B2 (ko)
CA (1) CA2540969C (ko)
NZ (1) NZ546416A (ko)
WO (1) WO2005107651A2 (ko)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2430744C (en) * 2000-12-08 2009-11-10 Osteotech, Inc. Implant for orthopedic applications
US8740987B2 (en) 2001-06-04 2014-06-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Tissue-derived mesh for orthopedic regeneration
AU2003277325A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Osteotech, Inc. Coupling agents for orthopedic biomaterials
US9107751B2 (en) 2002-12-12 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Injectable and moldable bone substitute materials
WO2005065396A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Osteotech, Inc. Improved bone matrix compositions and methods
US8012210B2 (en) 2004-01-16 2011-09-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Implant frames for use with settable materials and related methods of use
CA2575740A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 Doctor's Research Group, Inc. Methods of performing medical procedures that promote bone growth, methods of making compositions that promote bone growth, and apparatus for use in such methods
US20090088846A1 (en) * 2007-04-17 2009-04-02 David Myung Hydrogel arthroplasty device
AU2005304567B2 (en) * 2004-11-12 2011-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Photocrosslinkable poly(caprolactone fumarate)
WO2006118987A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Hydrophilic/hydrophobic polymer networks based on poly(caprolactone fumarate), poly(ethylene glycol fumarate), and copolymers thereof
AU2006308534B2 (en) 2005-11-01 2013-02-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone matrix compositions and methods
EP1976459A4 (en) * 2006-01-19 2012-06-20 Warsaw Orthopedic Inc POROUS BONE IMPLANT
EP1976478A4 (en) * 2006-01-23 2009-09-16 Osseon Therapeutics Inc BONE CEMENT ASSOCIATION WITH PARTICLES IN UNIFORM SPATIAL DISTRIBUTION AND IMPLEMENTATION DEVICES
US9173732B2 (en) * 2006-04-25 2015-11-03 The Children's Medical Center Corporation Medical devices for use in the surgical treatment of hyperproliferative diseases affecting the spinal cord
AU2012227370B2 (en) * 2006-04-25 2015-09-17 Children's Medical Center Corporation Methods and Compositions for the Treatment of Open and Closed Wound Spinal Cord Injuries
AU2015271864B2 (en) * 2006-04-25 2017-04-13 Children's Medical Center Corporation Improved Methods and Compositions for the Treatment of Open and Closed Wound Spinal Cord Injuries
AU2007244813B2 (en) * 2006-04-25 2012-06-28 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for the treatment of open and closed wound spinal cord injuries
US8637064B2 (en) * 2006-09-20 2014-01-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Compression molding method for making biomaterial composites
JP2010511751A (ja) * 2006-11-30 2010-04-15 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド 繊維強化複合材料
WO2008106625A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 University Of Notre Dame Du Lac Porous composite biomaterials and related methods
US11179243B2 (en) 2007-02-28 2021-11-23 Happe Spine Llc Implantable devices
EP2167147B1 (en) 2007-06-15 2017-03-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone matrix compositions and methods
WO2008157492A2 (en) 2007-06-15 2008-12-24 Osteotech, Inc. Osteoinductive demineralized cancellous bone
CA2690816C (en) 2007-06-15 2016-12-06 Osteotech, Inc. Method of treating tissue
US9554920B2 (en) 2007-06-15 2017-01-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone matrix compositions having nanoscale textured surfaces
WO2009004069A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Vlaamse Instelling Voor Technologisch Onderzoek (Vito) Porous dental implant
WO2009009688A1 (en) 2007-07-10 2009-01-15 Osteotech, Inc. Delivery system
US8685099B2 (en) * 2007-08-14 2014-04-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Multiple component osteoimplant
CA2702499A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Osteotech, Inc. Demineralized bone matrix compositions and methods
CA2703637A1 (en) 2007-11-09 2009-07-02 Osteotech, Inc. Bone matrix compositions having nanoscale textured surfaces
WO2009064958A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Osteosphere, Llc Ex-vivo production of human demineralized bone matrix
WO2009064957A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Osteosphere, Llc Development of a human colloidal bone graft material
WO2009064917A2 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Osteosphere, Llc Generation of an hla-negative osteogenic precursor cell line
US9510885B2 (en) 2007-11-16 2016-12-06 Osseon Llc Steerable and curvable cavity creation system
US20090131886A1 (en) 2007-11-16 2009-05-21 Liu Y King Steerable vertebroplasty system
US20090131867A1 (en) 2007-11-16 2009-05-21 Liu Y King Steerable vertebroplasty system with cavity creation element
EP3178442A1 (en) * 2007-12-07 2017-06-14 C.R. Bard Inc. Implantable prosthesis
US20100082072A1 (en) * 2008-03-28 2010-04-01 Sybert Daryl R Bone anchors for orthopedic applications
CN102046237A (zh) 2008-03-28 2011-05-04 骨骼技术股份有限公司 递送***连接
US8470040B2 (en) * 2008-04-02 2013-06-25 Pioneer Surgical Technology, Inc. Intervertebral implant devices for supporting vertebrae and devices and methods for insertion thereof
US20120209396A1 (en) 2008-07-07 2012-08-16 David Myung Orthopedic implants having gradient polymer alloys
US8883915B2 (en) 2008-07-07 2014-11-11 Biomimedica, Inc. Hydrophobic and hydrophilic interpenetrating polymer networks derived from hydrophobic polymers and methods of preparing the same
DE102008035772B4 (de) * 2008-07-31 2015-02-12 Airbus Defence and Space GmbH Partikelfilter sowie Herstellverfahren hierfür
EP2323670A4 (en) 2008-08-05 2013-12-25 Biomimedica Inc POLYURETHANE-GEPPROPFTE HYDROGELE
WO2010093950A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Osteotech, Inc. Delivery system cartridge
US20100298832A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Osseon Therapeutics, Inc. Steerable curvable vertebroplasty drill
EP2461841B1 (en) 2009-08-03 2017-11-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone matrix compositions and methods
WO2011109581A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Novabone Products, Llc Devices and methods for the regeneration of bony defects
US9144629B2 (en) 2010-03-03 2015-09-29 Novabone Products, Llc Ionically crosslinked materials and methods for production
US9199032B2 (en) 2010-03-03 2015-12-01 Novabone Products, Llc System and kit for delivering collagen bioglass composite bone grafting materials for regenerating hard tissues
CN102958456B (zh) 2010-04-29 2015-12-16 Dfine有限公司 用于治疗椎骨骨折的***
AU2012319183A1 (en) 2011-10-03 2014-05-22 Biomimedica, Inc. Polymeric adhesive for anchoring compliant materials to another surface
AU2012340699A1 (en) 2011-11-21 2014-06-19 Biomimedica, Inc. Systems, devices, and methods for anchoring orthopaedic implants to bone
US8992628B2 (en) 2012-01-20 2015-03-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone delivery system
US9198758B2 (en) 2012-01-26 2015-12-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Delivery systems
US9775862B2 (en) 2012-01-30 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Modification of reactivity of bone constructs
US8926622B2 (en) 2012-04-03 2015-01-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone delivery systems including holding and filling devices and methods
US10207027B2 (en) 2012-06-11 2019-02-19 Globus Medical, Inc. Bioactive bone graft substitutes
US9655994B2 (en) 2012-07-25 2017-05-23 William F. McKay Delivery systems
WO2014055734A2 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Novabone Products, Llc Novel ionically crosslinked materials and methods for production
US9034052B2 (en) 2013-01-14 2015-05-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Delivery systems containing bioactive materials
US9283013B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Filling systems for bone delivery devices
US10646514B2 (en) 2013-03-14 2020-05-12 Novabone Products, Llc Processing methods of solgel-derived bioactive glass-ceramic compositions and methods of using the same
US9572912B2 (en) 2013-04-19 2017-02-21 Theracell, Inc. Demineralized bone fibers having controlled geometry and shapes and methods thereof
US9539286B2 (en) 2013-10-18 2017-01-10 Globus Medical, Inc. Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same
US9486483B2 (en) 2013-10-18 2016-11-08 Globus Medical, Inc. Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same
US9579421B2 (en) 2014-02-07 2017-02-28 Globus Medical Inc. Bone grafts and methods of making and using bone grafts
US9463264B2 (en) 2014-02-11 2016-10-11 Globus Medical, Inc. Bone grafts and methods of making and using bone grafts
US9364583B2 (en) 2014-04-25 2016-06-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoinductive demineralized bone implant
US10006705B2 (en) 2015-02-09 2018-06-26 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating tissue materials
US11426489B2 (en) 2015-06-10 2022-08-30 Globus Medical, Inc. Biomaterial compositions, implants, and methods of making the same
US10016529B2 (en) 2015-06-10 2018-07-10 Globus Medical, Inc. Biomaterial compositions, implants, and methods of making the same
US11077228B2 (en) 2015-08-10 2021-08-03 Hyalex Orthopaedics, Inc. Interpenetrating polymer networks
US10383731B2 (en) 2016-02-24 2019-08-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Spinal implant system and method
CN109862834B (zh) 2016-10-27 2022-05-24 Dfine有限公司 具有接合剂递送通道的可弯曲的骨凿
AU2017363356B2 (en) 2016-11-28 2023-02-09 Dfine, Inc. Tumor ablation devices and related methods
WO2018107036A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Dfine, Inc. Medical devices for treating hard tissues and related methods
EP3565486B1 (en) 2017-01-06 2021-11-10 Dfine, Inc. Osteotome with a distal portion for simultaneous advancement and articulation
JP7521152B2 (ja) 2017-09-08 2024-07-24 エクスタント メディカル ホールディングス，インコーポレイテッド． 椎間インプラント、器具、及び方法
WO2019055927A1 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate METHODS AND COMPOSITIONS FOR PARTICULATE AND RECONSTITUTED TISSUES
USD907771S1 (en) 2017-10-09 2021-01-12 Pioneer Surgical Technology, Inc. Intervertebral implant
US10869950B2 (en) 2018-07-17 2020-12-22 Hyalex Orthopaedics, Inc. Ionic polymer compositions
EP3876856A4 (en) 2018-11-08 2022-10-12 Dfine, Inc. TUMORABLATION DEVICE AND RELATED SYSTEMS AND METHODS
WO2020186103A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Happe Spine Llc Implantable medical device with thermoplastic composite body and method for forming thermoplastic composite body
US11986229B2 (en) 2019-09-18 2024-05-21 Merit Medical Systems, Inc. Osteotome with inflatable portion and multiwire articulation
US11896736B2 (en) 2020-07-13 2024-02-13 Globus Medical, Inc Biomaterial implants and methods of making the same

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919773A (en) * 1973-12-20 1975-11-18 Sybron Corp Direct moldable implant material
USRE33221E (en) * 1982-04-29 1990-05-22 American Dental Association Health Foundation Dental restorative cement pastes
US4655777A (en) * 1983-12-19 1987-04-07 Southern Research Institute Method of producing biodegradable prosthesis and products therefrom
US5263984A (en) * 1987-07-20 1993-11-23 Regen Biologics, Inc. Prosthetic ligaments
US5047031A (en) * 1988-04-20 1991-09-10 Norian Corporation In situ calcium phosphate minerals method
US5129905A (en) * 1988-04-20 1992-07-14 Norian Corporation Methods for in situ prepared calcium phosphate minerals
US5053212A (en) * 1988-04-20 1991-10-01 Norian Corporation Intimate mixture of calcium and phosphate sources as precursor to hydroxyapatite
US4880610A (en) * 1988-04-20 1989-11-14 Norian Corporation In situ calcium phosphate minerals--method and composition
US6002065A (en) * 1988-04-20 1999-12-14 Norian Corporation Kits for preparing calcium phosphate minerals
US4902508A (en) * 1988-07-11 1990-02-20 Purdue Research Foundation Tissue graft composition
US5034059A (en) * 1989-02-17 1991-07-23 Norian Corporation Composition comprising octacalcium phosphate crystals and polypeptide
US5587507A (en) * 1995-03-31 1996-12-24 Rutgers, The State University Synthesis of tyrosine derived diphenol monomers
US5149368A (en) * 1991-01-10 1992-09-22 Liu Sung Tsuen Resorbable bioactive calcium phosphate cement
US5462722A (en) * 1991-04-17 1995-10-31 Liu; Sung-Tsuen Calcium phosphate calcium sulfate composite implant material
US5262166A (en) * 1991-04-17 1993-11-16 Lty Medical Inc Resorbable bioactive phosphate containing cements
US5507810A (en) * 1991-10-07 1996-04-16 Osteotech, Inc. Processing of fibrous connective tissue
US5605713A (en) * 1991-11-22 1997-02-25 Boltong; Maria G. Process for the preparation of calcium phosphate cements and its application as bio-materials
US5522893A (en) * 1993-03-12 1996-06-04 American Dental Association Health Foundation Calcium phosphate hydroxyapatite precursor and methods for making and using the same
US5522895A (en) * 1993-07-23 1996-06-04 Rice University Biodegradable bone templates
US5525148A (en) * 1993-09-24 1996-06-11 American Dental Association Health Foundation Self-setting calcium phosphate cements and methods for preparing and using them
US5507813A (en) * 1993-12-09 1996-04-16 Osteotech, Inc. Shaped materials derived from elongate bone particles
FR2715853B1 (fr) * 1994-02-08 1996-04-26 Centre Nat Rech Scient Composition pour bio-matériau; procédé de préparation.
US6376573B1 (en) * 1994-12-21 2002-04-23 Interpore International Porous biomaterials and methods for their manufacture
US5676976A (en) * 1995-05-19 1997-10-14 Etex Corporation Synthesis of reactive amorphous calcium phosphates
FR2737663B1 (fr) * 1995-08-07 1997-10-03 Centre Nat Rech Scient Composition pour bio-materiau, procede de preparation
US5607269A (en) * 1995-11-21 1997-03-04 Osteotech, Inc. Bone milling apparatus
CA2252860C (en) * 1996-05-28 2011-03-22 1218122 Ontario Inc. Resorbable implant biomaterial made of condensed calcium phosphate particles
US6120491A (en) * 1997-11-07 2000-09-19 The State University Rutgers Biodegradable, anionic polymers derived from the amino acid L-tyrosine
US5948386A (en) * 1997-03-14 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Conjugate and method for forming aminomethyl phosphorus conjugates
JP4132089B2 (ja) * 1997-05-30 2008-08-13 オステオバイオロジックス，インコーポレイテッド 繊維強化多孔性生体分解性移植デバイス
US6471993B1 (en) * 1997-08-01 2002-10-29 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional polymer matrices
US6296667B1 (en) * 1997-10-01 2001-10-02 Phillips-Origen Ceramic Technology, Llc Bone substitutes
JP3483753B2 (ja) * 1997-12-29 2004-01-06 タキロン株式会社 生体内分解吸収性可塑性粘着物
US6123731A (en) * 1998-02-06 2000-09-26 Osteotech, Inc. Osteoimplant and method for its manufacture
DE19816858A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Tricalciumphosphathaltige Biozementpasten mit Kohäsionspromotoren
US6132468A (en) * 1998-09-10 2000-10-17 Mansmann; Kevin A. Arthroscopic replacement of cartilage using flexible inflatable envelopes
US20030114936A1 (en) * 1998-10-12 2003-06-19 Therics, Inc. Complex three-dimensional composite scaffold resistant to delimination
EP1140239B1 (en) * 1998-12-14 2004-07-14 Osteotech, Inc., Bone graft made of bone particles
US6294187B1 (en) * 1999-02-23 2001-09-25 Osteotech, Inc. Load-bearing osteoimplant, method for its manufacture and method of repairing bone using same
US6696073B2 (en) * 1999-02-23 2004-02-24 Osteotech, Inc. Shaped load-bearing osteoimplant and methods of making same
US6306424B1 (en) * 1999-06-30 2001-10-23 Ethicon, Inc. Foam composite for the repair or regeneration of tissue
EP1280564B1 (en) * 2000-05-12 2005-08-31 Osteotech, Inc. Surface demineralized osteoimplant and method for making same
NZ523867A (en) * 2000-07-03 2004-02-27 Osteotech Inc Osteogenic implants derived from bone
US7001551B2 (en) * 2000-07-13 2006-02-21 Allograft Research Technologies, Inc. Method of forming a composite bone material implant
US6599516B1 (en) * 2000-09-14 2003-07-29 Etex Corporation Malleable implant containing solid element that resorbs or fractures to provide access channels
CA2430744C (en) * 2000-12-08 2009-11-10 Osteotech, Inc. Implant for orthopedic applications
US20020115742A1 (en) * 2001-02-22 2002-08-22 Trieu Hai H. Bioactive nanocomposites and methods for their use
WO2002083194A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Therics, Inc. Method and apparatus for engineered regenerative biostructures
US20030045942A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-06 Lai Wen-Fu T. Regenerative bone implants
WO2003030956A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Osteotech, Inc. Improved bone graft
US6584831B1 (en) * 2001-12-21 2003-07-01 Cambridge Applied Systems, Inc. Fast-recovery viscometer
EP1499267A4 (en) * 2002-02-05 2008-10-29 Depuy Mitek Inc BIOREGRADABLE OSTEOCONDUCTIVE COMPOSITIONS FOR BONE REGENERATION
WO2004045496A2 (en) * 2002-05-13 2004-06-03 Regeneration Technologies, Inc. Compositions and devices comprising or encoding the run x2 protein and method of use
US7744597B2 (en) * 2002-06-26 2010-06-29 Lifenet Health Device and process for producing fiber products and fiber products produced thereby
CA2494889C (en) * 2002-08-12 2011-12-20 Osteotech, Inc. Synthesis of a bone-polymer composition material
US7008226B2 (en) * 2002-08-23 2006-03-07 Woodwelding Ag Implant, in particular a dental implant
AU2003277325A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Osteotech, Inc. Coupling agents for orthopedic biomaterials
EP1578957B1 (en) * 2002-12-12 2015-04-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof
US8529625B2 (en) * 2003-08-22 2013-09-10 Smith & Nephew, Inc. Tissue repair and replacement
AU2005210630A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Stacking implants for spinal fusion
US20050281856A1 (en) * 2004-05-10 2005-12-22 Mcglohorn Jonathan Implantable biostructure comprising an osteoconductive member and an osteoinductive material

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005107651A2 (en) 2005-11-17
US20050251267A1 (en) 2005-11-10
CA2540969C (en) 2013-12-03
EP1742595A2 (en) 2007-01-17
AU2005240145B2 (en) 2011-03-17
EP1742595A4 (en) 2011-08-17
WO2005107651A3 (en) 2006-06-15
NZ546416A (en) 2010-07-30
AU2005240145A1 (en) 2005-11-17
CA2540969A1 (en) 2005-11-17
JP2007534348A (ja) 2007-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070028286A (ko) 세포 투과성의 구조적 임플란트
US10080661B2 (en) Injectable and moldable bone substitute materials
CA2637606C (en) Porous osteoimplant
EP1578957B1 (en) Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof
EP1537883B1 (en) Implants comprising viable tissue for repairing a tissue injury or defect
US7985414B2 (en) Polyurethanes for osteoimplants
US20060015184A1 (en) Stacking implants for spinal fusion
US8637064B2 (en) Compression molding method for making biomaterial composites
EP2231210A1 (en) Bone/collagen composites and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application