KR20070027510A - Ｃｃｉ―７７９ 및 리턱시맵의 항종양성 조합 - Google Patents

Ｃｃｉ―７７９ 및 리턱시맵의 항종양성 조합 Download PDF

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KR20070027510A
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엘리엘 베이에버
로랑스 모르
매튜 엘 셔먼
리 에프 알렌
루이스 씨 스트라우스
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 비(非) 호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) 치료용 CCI-779 및 리턱시맵 조합의 용도를 제공한다.

Description

ＣＣＩ―７７９ 및 리턱시맵의 항종양성 조합{ANTINEOPLASTIC COMBINATIONS OF CCI-779 AND RITUXIMAB}
본 발명은 비(非) 호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) 치료용 CCI-779 및 리턱시맵 조합의 용도에 관련된다.
3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스터인 CCI-779는, 시험관내 및 생체내 모델 모두에서 종양 성장에 대한 현저한 억제 효과를 가지는 라파마이신 에스터이다. 이 화합물은, 템시롤리무스 (temsirolimus)의 이름으로 일반적으로 현재 알려져있다. CCI-779를 포함하는 라파마이신 히드록시에스터의 제조 및 용도는, 미국 특허 5,362,718 및 6,277,983에 공지이다.
CCI-779는, 조직독성에 대비되는 조직안정성을 나타내며, 종양 진행의 시간 또는 종양 재발의 시간을 지연시킬 수 있다. CCI-779는, 시롤리무스와 유사한 작용 기작을 가지는 것으로 보인다. CCI-779는, mTOR (라파마이신의 포유류 타깃으로, FKBP12-라파마이신 관련 단백질 [FRAP]로 또한 알려짐) 효소를 억제하는 세포질내 단백질인 FKBP에 결합하여 복합체를 형성한다. mTOR의 키나아제 활성의 억제는 싸이토카인 자극 세포 증식, 세포 주기의 G1 상을 조절하는 각종 주요 단백질 mRNA의 번역, 및 IL-2 유도 전사를 포함하는 다양한 신호 전달 경로를 억제함으로써 G1으로부터 S로 세포 주기가 진행함을 억제한다. G1-S 상 차단을 일으키는 CCI-779의 작용 기작은 항암 약물에서 신규한 것이다. CCI-779는, 맨틀 세포 림프종의 치료에 관련하여 유일한 시약으로 기록되어왔다.
항 CD20 모노클로날 항체인 리턱시맵 (Rituximab)은, 재발성 또는 무반응성, 저등급 또는 여포성, CD20 양성, B 세포 비(非) 호지킨 림프종 환자의 치료를 위해 미국에서 승인되었다. 유럽에서는, 가장 흔한 공격성 비(非) 호지킨 림프종, 분산된 거대 세포에 대해 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손)와 조합으로의 사용 이외 상기 내용에 대해서도 또한 승인되었다. 그러나, 리턱시맵은, 급성 신부전, 심한 점액 피부 반응 및 심혈관계 스트레스를 포함하는 심각한 부작용이 수반된다.
다른 비(非) 호지킨 림프종과, CD20+ 및 맨틀 세포 림프종의 개선된 치료법이 필요하다.
본 발명은, 비(非) 호지킨 림프종 치료에서 CCI-779 및 리턱시맵 조합의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 비(非) 호지킨 림프종 치료에서의, 라파마이신 및 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신과 같은 기타 mTOR 억제제와 리턱시맵 조합의 용도를 제공한다. 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신의 제조는 미국 특허 5,665,772에 공지이며, 이는 여기에 참조로 편입된다.
본 발명에서 사용되는 '치료'라는 용어는, 비(非) 호지킨 림프종 보유 포유류의 비(非) 호지킨 림프종의 성장 억제, 비(非) 호지킨 림프종의 근절, 또는 포유류의 완화를 위해 비(非) 호지킨 림프종 보유 포유류에게, CCI-779 및 리턱시맵 조합의 유효량을 투여하여 상기 포유류를 치료함을 의미한다.
비(非) 호지킨 림프종은 림프 조직 (림프절, 지라 및 기타 면역시스템 기관)의 암이다. 비(非) 호지킨 림프종은, 서서히 성장하는 림프종 및 B 세포 또는 T 세포의 림프구 백혈병을 포함하며, B 세포 림프종과 같은 것, 일례로, B 세포 만성 림프구 백혈병 (B-CLL)/소형 림프구 림프종 (SLL), 림프플라즈마세포양 (lymphoplasmacytoid) 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소형 절단 세포 (FSC), 여포성 혼합 세포 (FM), 경계 영역 B 세포 림프종, 헤어리 (hairy) 세포 백혈병, 형질세포종/미엘로마 및 T 세포 림프종이며, 이는, 거대 과립성 림프구 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATL/L), 진균증 진균모양 (mycosis fungoides)/세자리 (sezary) 증후군을 포함한다. 또한, 일례로, B 세포 전(前)림프구성 백혈병 (B-PLL), 맨틀 세포 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소형 절단 세포 (FSC), 여포 중심 림프종 (여포성 거대 세포) 또는 T 세포 기원, T 세포 만성 림프구성 백혈병/전(前)림프구성 백혈병 (T-CLL/PLL), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATL/L) [만성], 혈관중심성 림프종, 혈관면역아세포성 림프종을 포함하는 B 세포 오리지날의 약한 공격성의 림프종 및 림프양 백혈병, B 세포 거대 B 세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 장 T 세포 림프종, 퇴행성 거대 세포 림프종을 포함하는 공격성 림프종, 전구체 림프아세포성 백혈병/림프종 (PB-LBL/L), 버킷 (Burkitt) 림프종, 고등급 B 세포 림프종, 유사 버킷, 및 T 림프아세포 전구체 백혈병/림프종 (T-LBL/L)을 포함하는 매우 공격성인 림프종 및 림프양 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL) [급성 및 림프종성], B 세포의 서서히 성장하는 (저등급) 림프종, 일례로 작은 림프구성/전(前)림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종 (소수의 거대 세포), 림프플라즈마세포양 림프종, 경계 영역 림프종, 및, 그리고, T 세포 하부단위의 서서히 성장하는 림프종, 일례로, 거대 과립 림프구 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATL/L ), 및 진균증 진균모양 (mycosis fungoides)/세자리 (sezary) 증후군을 포함한다.
본 발명에서 사용된 CCI-779 및 리턱시맵의 제공과 관련하여 '제공'이라는 용어는, 리턱시맵의 직접투여, 또는 체내에서 리턱시맵의 유효량을 형성하는 유도체, 전구약물 또는 유사체와 함께, CCI-779의 직접투여 또는 체내에서 CCI-779의 유효량을 형성하는 유도체, 전구약물 또는 유사체를 투여함을 의미한다. CCI-779 및 리턱시맵 조합의 사용은 또한, 이들 시약의 하나 또는 둘 모두가 유효적 치료 투여 미만량 (subtherapeutically effective dosage)으로 사용되는 각 시약 조합의 용도를 제공한다.
유효적 치료 투여 미만량은, 여기에 개시된 내용을 바탕으로 당업자가 용이하게 결정 가능하다. 한 구현에서, 유효적 치료 투여 미만량은, 단독으로 사용시 유효한 투여량과 비교하여, 본 발명의 조합 계획에서 사용될 때 낮은 투여량에서 유효한 투여량이다.
CCI-779의 제조는 미국 특허 5,362,718에 기재되어 있으며, 이는 여기에 참조로 편입된다. CCI-779의 레지오선택적 합성은 미국 특허 6,277,983에 기재되어 있으며, 이는 여기에 참조로 편입된다. CCI-779의 레지오선택적 합성의 다른 방법은 미국 특허 출원 10/903,062 (2004.7.30 출원) 및 그 해당출원인 국제 특허 출원 PCT/US2004/22860 (2004.7.15 출원) 에 기재되어 있다. 리턱시맵은 Rituxan® 리턱시맵으로 시판된다.
본 발명의 조합은, 키트 부분 형태일 수 있다. 본 발명은 따라서, 치료가 필요한 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료에서 동시, 분리 또는 연속으로 사용되는 조합제제로서 mTOR 억제제 및 리턱시맵을 함유하는 제품을 포함한다. 한 구현에서, 제품은, 치료가 필요한 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료에서 동시, 분리 또는 연속으로 사용되는 조합제제로서 CCI-779 및 리턱시맵을 함유하는 것이다.
본 발명은 또한, 한 개별적 포유류의 비(非) 호지킨 림프종을 치료하는 코스를 포함하는 약학 팩을 포함하며, 상기 팩은, 단위 투여 형태의 mTOR 억제제 단위 및 단위 투여 형태의 리턱시맵 단위를 포함한다. 한 구현에서, 약학 팩은 한 개별적 포유류의 비(非) 호지킨 림프종을 치료하는 코스를 포함하며, 상기 팩은, 단위 투여 형태의 CCI-779 단위 및 단위 투여 형태의 리턱시맵 단위를 포함한다.
본 발명 성분들이 동일한 경로로 전달될 수 있는 반면, 본 발명의 제품 또는 팩은, 리턱시맵의 투여 경로와 상이한 투여 경로로 전달하기 위한, CCI-779와 같은 mTOR 억제제를 함유할 수 있으며, 일례로, 한 성분은 경구 전달되고 다른 성분은 정맥내 투여되는 것이다. 한 구현에서, CCI-779는 경구 전달용으로 제조되고 리턱시맵은 정맥내 전달용으로 제조된다. 다른 변형은 당업자에게 자명한 것으로, 본 발명 범위 이내의 것이다.
화학치료에서 일반적인 것과 같이, 투여 계획은 치료 의사에 의해, 환자의 질환의 중증도, 질환에 대한 반응, 독성 관련 모든 치료, 연령 및 건강을 포함하는 각종 변수에 따라 면밀히 모니터링 된다. CCI-779로 수득한 결과에 따라, 매주 투여 계획상에 따라 투여시 최초 i.v. 주입 투여량은 약 25 내지 175mg이 될 것이다. 기타 투여 계획 및 변형 또는 예측 가능한 것으로, 이는 의사의 안내를 통해 결정될 것이다. CCI-779는, i.v. 주입 또는 경구, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 다른 투여 경로 또한 가능한데, 일례로, 이식물, 비경구성 (i.v. 이외, 복강내 및 피하 주사와 같은), 대장, 비강내, 질내 및 경피와 같은 것이다.
리턱시맵은, 단일 투여와 다중 투여가 고려된다. 한 구현에서, 단일 투여는 정맥내로, 10 내지 500 mg/m2, 50 내지 500 mg/m2, 100 내지 500 mg/m2, 또는 250 내지 500 mg/m2의 농도로 제공된다. 다른 구현에서, 초기 투여는 정맥내로 약 350 내지 약 400 mg/m2/주 로 4-8주 또는 4, 6, 또는 8 주, 또는 정맥내로 375 mg/m2/주 로 4-8주 또는 4, 6, 또는 8 주이며, 매 3 내지 6개월마다 재투여 가능하다. 다른 투여 계획 및 변형이 가능하며, 이는 의사의 안내에 따라 결정될 것이다. 리턱시맵은 피하 투여되는 것이 바람직하다.
여기에서 기재된, 리턱시맵 및 CCI-779의 유효적 치료 투여 미만량은, 조합으로 투여시 치료 효과를 달성하기 위해 사용 가능하다. 일례로, CCI-779와 함께 제공될 때, 리턱시맵은, 5 내지 50% 적게, 10 내지 25% 적게, 또는 15 내지 20% 적은 투여량으로 제공 가능하다. 일례로 결과의 리턱시맵 투여량은 정맥내로 약 315 내지 380 mg/m2/주, 또는 약 350 mg/m2/주 또는 그 미만일 수 있다. 유효적 치료 투여 미만량의 리턱시맵 사용은, 리턱시맵 치료의 부작용을 감소시킬 것으로 기대된다.
투여량 계획은, 투여 경로에 따라 가변일 것이다. 일례로, 경구 투여 투여량은 종종 i.v. 투여의 5 내지 10배까지로, 일례로 CCI-779의 경우 125 mg 내지 1000 mg/주 이다. 리턱시맵과 CCI-779 조합은, 단일 활성 화학치료제 또는, 기타 항종양제 함유 화학치료 계획의 일부로 투여 가능하다. 수반된 화학치료제의 사용은, 종종 각 특정 시약의 투여량 감소를 가능하게 하고, 따라서, 특정 시약의 안전 범위를 넓혀준다. 본 발명의 조합이 2개 이상의 활성 항종양 시약을 함유하므로, 그러한 조합의 사용은 또한, 시약의 하나 또는 둘 모두가 유효적 치료 투여 미만량으로 사용되는 각 시약 조합의 용도를 제공한다. 일례로, CCI-779는, 단독 시약으로 전달되는 경우에 비해, 5 내지 50% 적게, 10 내지 25% 적게, 또는 15 내지 20% 적은 투여량으로 투여될 수 있게 한다.
본 발명에서 사용된 조합 계획은, 동시 또는 리턱시맵에 대해 화학치료의 과정동안 CCI-779가 상이한 시간에 주어지는 엇갈린 계획으로 실시 가능하다. 이러한 시간 상이량은 두 시약 투여간 수 분, 수 시간, 수 일, 수 주 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 따라서, 조합 (또는 조합된)이라는 용어는 동시 투여 또는 단일 투여를 반드시 의미하는 것이 아니라, 성분들 각각이 목적 치료 기간 동안 투여됨을 의미한다. 시약들은 또한 상이한 투여 경로로 투여 가능하다.
본 발명의 활성 화합물 함유 경구 제제는, 통상 이용되는 임의의 경구 형태를 포함하는 것으로, 이는 정제, 협측 형태, 캡슐, 트로치, 로젱게 및 구강 액체, 현탁액 또는 용액이다. 캡슐은, 활성 화합물 (들)과 다음과 같은 불활성 충전제 및/또는 희석제의 혼합물을 포함 가능하다; 약학 허용 전분 (일례로, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 슈가, 인공 감미제, 분말화 셀룰로스, 일례로 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등. 유용한 정제 제제는, 통상의 압축, 습윤 과립화 또는 건조 과립화 방법에 의해 제조 가능하며, 약학 허용 희석제, 결합제, 윤활제, 분해제, 표면 개질제 (계면활성제 포함), 현탁 또는 안정화제로, 제한이 아닌 예는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 타크, 소듐 라우릴 설페이트, 미세결정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 잔탄검, 소듐 시트레이트, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 슈크로스, 소르비톨, 인산 2칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 타크, 건조 전분 및 분말화 슈가를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는, 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 예는, 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스터, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민을 포함하며, 이제 제한되는 것은 아니다. 여기의 경구 제제는, 표준 지연 또는 시간 방출성 제제를 사용함으로써 활성 화합물(들)의 흡수를 변경할 수 있다. 경구 제제는 또한 적절한 용해화제 또는 유화제를 필요에 따라 함유하는, 물 또는 과일 주스 중의 활성 성분들을 투여하는 것으로 이루어진다. 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스터의 바람직한 경구 제제는, 미국 특허 공개 2004/0077677 A1 (2004.4.22 출판)에 기재되었으며, 이는 여기에 참조로 편입된다.
일부 경우, 화합물들을 에어로졸 형태로 기도에 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
화합물들은 또한 비경구 또는 복강내로 투여 가능하다. 자유 염기 또는 약학 허용 염으로써의 이들 활성 성분들의 용액 또는 현탁액은, 히드록시 프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 물 중에서 적절히 혼합하여 제조 가능하다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 그 혼합물로 분산액 또한 제조 가능하다. 저장 및 사용의 일반 조건 하에서, 이들 제제는, 미생물의 성장을 막기 위한 방부제를 함유한다.
주사용으로 적당한 약학 형태는, 소독 수성 용액, 또는 소독 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분산액 및 소독 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 상기 형태는 소독된 것으로 쉽게 주사기에 사용할 수 있는 정도의 유동성을 가져야만 한다. 제조 및 저장 조건 동안 안정하여야 하며, 박테리아 또는 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야만 한다. 담체는 용매 또는 하기와 같은 것을 일례로 함유하는 분산 매질일 수 있다; 물, 에탄올, 폴리올 (일례로 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 적절한 그 혼합물, 및 식물성 오일. 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스터용 바람직한 주사 가능 제제는, 미국 특허 공개 2004/0167152 A1 (2004.8.26 출판)에 기재되었으며, 이는 여기에 참조로 편입된다.
본 발명 목적에서 경피 투여는, 신체 표면 및 상피 및 점막 조직을 포함하는 신체 경로의 내부 라이닝을 통과하는 모든 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약 (항문 및 질) 내의 본 화합물 또는 그 약학 허용염을 이용하여 그러한 투여를 실시할 수 있다.
경피 투여는, 활성 화합물에 대해 불활성이고, 피부에 무독성이며, 피부를 통해 혈류내로 전신 흡수를 통한 시약의 전달을 가능하게 하는 담체 및 활성 화합물 함유 경피 패치를 사용하여 달성 가능하다. 담체는, 크림 및 연고, 페이스트, 젤 및 차단 장치와 같은 임의의 다수 형태를 가질 수 있다. 크림 및 연고는, 점성 액체 또는 반고체 유화액으로, 수중유 또는 유중수 타입이다. 활성 성분을 함유하며, 페트롤륨 또는 친수성 페트롤륨 중에 분산된 흡수성 분말을 포함한 페이스트 또한 적절할 수 있다. 혈류 내로 활성 성분을 방출시키기 위한 다양한 차단 장치가 사용 가능하며, 일례로, 담체를 포함 또는 불포함하며 활성 성분을 함유하고 저장소를 덮는 반투과성 막 또는, 활성 성분 함유 매트릭스와 같은 것이다. 기타 차단 장치는 문헌에 공지이다.
좌약 제제는, 좌약의 융점을 변형시키기 위한 왁스의 첨가 또는 비첨가와 함께, 코코아 버터 및 글리세린을 함유하는 전통적인 물질로 제조 가능하다. 수용성 좌약 기재로, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 것을 또한 사용 가능하다.
여기 참조된 모든 특허, 특허 출판물, 기사 및 기타 문헌들은 참조로 편입된다. 당업자는, 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 여기에 기재된 특별한 구현에 대한 변형을 가할 수 있음이 명백하다.

Claims (18)

  1. 치료가 필요한 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료 방법으로, 상기 포유류에게 CCI-779 및 리턱시맵을 함유하는 조합의 유효량을 제공함을 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, CCI-779 또는 리턱시맵, 또는 이들 모두가 유효적 치료 투여 미만량으로 제공되는 방법.
  3. 치료가 필요한 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료 방법으로, 상기 포유류에게 mTOR 억제제 및 리턱시맵을 함유하는 조합의 유효량을 제공함을 포함하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, mTOR 억제제 또는 리턱시맵, 또는 이들 모두가 유효적 치료 투여 미만량으로 제공되는 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, mTOR 억제제가 라파마이신인 방법.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, mTOR 억제제가 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 방법.
  7. 치료가 필요한 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료용 의약 제조에서의, CCI-779 및 리턱시맵 조합의 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, CCI-779 또는 리턱시맵, 또는 이들 모두가 유효적 치료 투여 미만량으로 제공되는 용도.
  9. 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료용 의약 제조에서의, mTOR 억제제 및 리턱시맵 조합의 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, mTOR 억제제 또는 리턱시맵, 또는 이들 모두가 유효적 치료 투여 미만량으로 제공되는 용도.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, mTOR 억제제가 라파마이신인 용도.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, mTOR 억제제가 42-O-(2-히드록시)에틸 라파마이신인 용도.
  13. 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료에서 동시, 분리 또는 연속으로 사용되는 조합제제로서의 CCI-779 및 리턱시맵 함유 제품.
  14. 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료에서 동시, 분리 또는 연속으로 사용되는 조합제제로서의 mTOR 억제제 및 리턱시맵 함유 제품.
  15. 한 개별 포유류의 비(非) 호지킨 림프종을 치료하는 코스를 포함하는 약학 팩으로, 상기 팩이 단위 투여 형태의 (a) CCI-779 단위 하나 이상 및 (b) 리턱시맵 단위 하나 이상을 포함하는 팩.
  16. 한 개별 포유류의 비(非) 호지킨 림프종을 치료하는 코스를 포함하는 약학 팩으로, 상기 팩이 단위 투여 형태의 (a) mTOR 억제제 단위 하나 이상 및 (b) 리턱시맵 단위 하나 이상을 포함하는 팩.
  17. 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료에 유용한 약학 조성물로, 상기 조성물이, 단위 투여 형태의 (a) CCI-779 단위 하나 이상 및 (b) 리턱시맵 단위 하나 이상, 그리고 약학 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 포유류의 비(非) 호지킨 림프종 치료에 유용한 약학 조성물로, 상기 조성물이, 단위 투여 형태의 (a) mTOR 억제제 단위 하나 이상 및 (b) 리턱시맵 단위 하나 이상, 그리고 약학 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
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