KR20070023689A - Substituted quinoline derivatives as mitotic kinesin inhibitors - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 치환 퀴놀린 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 신규한 화합물의 조성물, 및 키네신 방추 단백질 억제제로서 신규한 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖는다. The present invention relates to novel substituted quinoline compounds and pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs thereof, compositions of novel compounds with pharmaceutically acceptable carriers, and the use of novel compounds as kinesin spindle protein inhibitors. will be. The compound of the present invention has the formula (I).

치환 퀴놀린 화합물, 키네신 방추 단백질, 유사분열 키네신 억제제Substituted quinoline compounds, kinesin spindle protein, mitotic kinesin inhibitor

Description

유사분열 키네신 억제제로서의 치환 퀴놀린 유도체{SUBSTITUTED QUINOLINE DERIVATIVES AS MITOTIC KINESIN INHIBITORS}SUBSTITUTED QUINOLINE DERIVATIVES AS MITOTIC KINESIN INHIBITORS

본 출원은 전체가 본원에 참고로 인용되어 있는, 2004년 5월 21일자로 출원된, 35 U.S.C. 119(e)하의 미국 출원 일련 번호 제 60/573,120호의 이익을 주장한다.This application claims 35 U.S.C., filed May 21, 2004, which is hereby incorporated by reference in its entirety. Claims benefit of US Application Serial No. 60 / 573,120 under 119 (e).

본 발명은 치환된 퀴놀린 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 이들 화합물의 조성물, 및 이들 화합물의 사용에 관한 것이다. The present invention relates to substituted quinoline compounds and their pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs, compositions of these compounds with pharmaceutically acceptable carriers, and the use of these compounds.

키네신은 아데노신 3인산을 사용하여 미세관에 결합하고 물리적 힘을 발생시키는 모터 단백질이다. 키네신은 약 350 개의 아미노산 잔기를 갖는 모터 도메인을 특징으로 한다. 몇 가지 키네신 모터 도메인의 결정 구조가 분석되었다. Kinesin is a motor protein that uses adenosine triphosphate to bind to microtubules and generate physical forces. Kinesin is characterized by a motor domain having about 350 amino acid residues. Crystal structures of several kinesin motor domains were analyzed.

현재, 약 100 여개의 키네신 관련 단백질(KRP)이 동정되었다. 키네신은 소기관 및 소포의 운반, 및 세포질 세망의 유지를 포함하는 각종 세포 생물학적 과정에 참여한다. 몇몇 KRP는 방추체의 미세관과 상호작용하거나 염색체와 직접 상호작용하며 세포 주기의 유사 분열 단계 동안 중추적 역할을 하는 것으로 보인다. 이들 유사분열 KRP는 암 치료제의 개발을 위해 특히 관심이 있다. Currently, about 100 kinesin-related proteins (KRP) have been identified. Kinesin participates in a variety of cellular biological processes, including the transport of organelles and vesicles, and the maintenance of cytoplasmic reticulum. Some KRPs interact with the microtubules of the spindle or directly with the chromosome and appear to play a pivotal role during the mitotic phase of the cell cycle. These mitotic KRPs are of particular interest for the development of cancer therapies.

키네신 방추 단백질(KSP)(Eg5, HsEg5, KNSL1, 또는 KIFII로도 알려짐)은 방추체에 집중되며 양극성 방추체의 형성 및/또는 기능을 위해 필요한 것으로 알려져 있는 몇 가지 키네신 유사 모터 단백질 중 하나이다. Kinesin spindle protein (KSP) (also known as Eg5, HsEg5, KNSL1, or KIFII) is one of several kinesin-like motor proteins known to be concentrated in spindles and necessary for the formation and / or function of bipolar spindles.

1995년에, KSP의 C-말단에 대한 항체를 사용하는 KSP의 소모는 단일 성상체 미세관 배열이 있는 유사분열에서의 HeLa 세포를 정지시키는 것으로 알려졌다(Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995). KSP와 상동인 것으로 여겨지는 bimC 및 cut7 유전자에서의 돌연변이는 Aspergillusnidulans (Enos, A. P., and N. R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) 및 Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990)에서 중심체 분리의 실패를 야기한다. 단백질 수준에서 KSP 발현을 감소시키는 ATRA(모든 트랜스-레티노산)로의 세포 처리, 또는 안티센스 올리코뉴클레오티드를 사용하는 KSP의 고갈은 DAN-G 췌장 암종 세포에서 유의적인 성장 억제를 나타냈으며, 이는 KSP가 모든 트랜스-레티노산의 항증식성 작용에 관여할 수도 있음을 나타내었다(Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). 흥미롭게도, Xenopus laevis Aurora-관련 단백질 키나제 pEg2는 XIEg5에 결합하여 인산화하는 것으로 나타났다(Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999). Aurora-관련 키나제의 잠재적 기질은 암 약물 발달에 있어서 특히 흥미롭다. 예를 들어, Aurora 1 및 2 키나제는 상기 단백질 및 RNA 수준에서 발현되며 상기 유전자는 결장 암 환자에서 증대된다. In 1995, the depletion of KSP using antibodies to the C-terminus of KSP was known to stop HeLa cells in mitosis with a single stellate microtubule array (Blangy et al., Cell 83: 1159-1169). , 1995). Mutations in the bimC and cut7 genes that are believed to be homologous to KSP include Aspergillusnidulans (Enos, AP, and NR Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) and Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347 : 563-566, 1990). Cell treatment with ATRA (all trans-retinoic acid) that reduces KSP expression at the protein level, or depletion of KSP using antisense oligonucleotides, showed significant growth inhibition in DAN-G pancreatic carcinoma cells, It has also been shown to be involved in the antiproliferative action of all trans-retinoic acid (Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). Interestingly, Xenopus laevis Aurora-related protein kinase pEg2 has been shown to bind and phosphorylate XIEg5 (Giet, R., et al., J. Biol. Chem. 274: 15005-15013, 1999). The potential substrate of Aurora -related kinases is of particular interest in cancer drug development. For example, Aurora 1 and 2 kinases are expressed at the protein and RNA levels and the genes are augmented in colon cancer patients.

KSP에 대한 첫번째 세포 침투가능 소분자 억제제인 "모나스트롤(monastrol)"은 탁산(taxane) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)와 같은 종래의 화학요법이 그렇듯이 미세관 중합에 영향을 미치지 않으면서 단극 방추체들이 있는 세포를 정지시키는 것으로 나타났다(Mayer, T. U., et al., Science 286:971-974, 1999). 모나스트롤은 표현형을 기준으로 한 선별(screen)에서 억제제로서 확인되었으며 이 화합물은 항암 약물의 개발을 위해 주도적 역할을 할 수도 있음을 시사하였다. 억제는 아데노신 3인산에 관하여는 경쟁적이지 않고 빠르게 가역적인 것으로 결정되었다(DeBonis, S., et al., Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, T. M., et al., J. Cell Biol. 150:975-988, 2000). The first cell-penetrating small molecule inhibitor of KSP, "monastrol," is a monopolar spindle that does not affect microtubule polymerization, as conventional chemotherapy such as taxanes and vinca alkaloids do. It has been shown to stop the cells that are present (Mayer, TU, et al., Science 286: 971-974, 1999). Monastrol has been identified as an inhibitor in phenotype-based screens, suggesting that the compound may play a leading role in the development of anticancer drugs. Inhibition was determined to be fast and reversible with respect to adenosine triphosphate (DeBonis, S., et al., Biochemistry 42: 338-349, 2003; Kapoor, TM, et al., J. Cell Biol. 150 : 975-988, 2000).

개선된 화학요법제의 중요성에 비추어서, KSP 및 KSP 관련 단백질의 유효한 생체내 억제제인 KSP 억제제가 필요하다. In light of the importance of improved chemotherapeutic agents, there is a need for KSP inhibitors that are effective in vivo inhibitors of KSP and KSP related proteins.

발명의 개요Summary of the Invention

본 발명의 화합물Compound of the Invention

본 발명은 화학식 I로 표시되는 치환 퀴놀린 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 지시한다. The present invention indicates a substituted quinoline compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.

상기식에서In the above formula

m은 0 내지 3의 정수이고; m is an integer from 0 to 3;

R¹은 아실아미노, 카르복실 에스테르, 및 히드록시, 또는 할로로 선택적으로 치환된 C¹ 내지 C⁵ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R ¹ is selected from the group consisting of acylamino, carboxyl esters, and C ¹ to C ⁵ alkyl optionally substituted with hydroxy, or halo;

R²는 수소 또는 C₁ 내지 C₅ 알킬이고; R ² is hydrogen or C ₁ to C ₅ alkyl;

R³은 -C(=X)-A이고, A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 X는 산소 또는 황이며; R ³ is —C (═X) —A, A is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, heterocycle, and cycloalkyl, all of which are C ₁ to C ₄ alkyl, C ₁ to C ₄ alkoxy, Optionally substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of halo, hydroxy, and nitro and X is oxygen or sulfur;

R⁴는 -알킬렌-헤테로환 또는 -알킬렌-NR⁷R⁸이며, 알킬렌은 C₁ 내지 C₄ 직쇄형 알킬렌이며; R⁷ 및 R⁸은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R ⁴ is -alkylene-heterocycle or -alkylene-NR ⁷ R ⁸ and alkylene is C ₁ to C ₄ straight alkylene; R ⁷ and R ⁸ are independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to C ₄ alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;

R⁵는 L-A¹으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 A¹은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 여기서 L은 산소, -NR⁹(R⁹는 수소 또는 알킬임), -S(O)_q-(q는 0, 1 또는 2임), 및 C₁ 내지 C₅ 알킬렌(히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R ⁵ is selected from the group consisting of LA ¹ , wherein A ¹ is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, heterocycle, and cycloalkyl, all of which are C ₁ to C ₄ alkyl, C ₁ to C ₄ alkoxy , Optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halo hydroxy, and nitro, wherein L is oxygen, -NR ⁹ (R ⁹ is hydrogen or alkyl), -S (O) _q- (q Is 0, 1 or 2, and C ₁ to C ₅ alkylene (optionally substituted with hydroxy, halo, or acylamino);

R⁶은 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐, C₂ 내지 C₅ 알키닐, -CF₃, C₁ 내지 C₅ 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. R ⁶ is selected from the group consisting of C ₁ to C ₅ alkyl, C ₂ to C ₅ alkenyl, C ₂ to C ₅ alkynyl, —CF ₃ , C ₁ to C ₅ alkoxy, halo, and hydroxy.

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그는 화학식 II로 나타낸다:In another preferred embodiment, the compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs thereof, are represented by Formula II:

상기식에서In the above formula

A² 및 A³는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고; A ² and A ³ are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, heterocycle, and cycloalkyl, all of which are C ₁ to C ₄ alkyl, C ₁ to C ₄ alkoxy, halo, hydroxy, and nitro May be optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of:

각각의 R⁶는 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐, C₂ 내지 C₅ 알키닐, -CF₃, C₁ 내지 C₅ 알콕시, 할로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Each R ⁶ is independently selected from the group consisting of C ₁ to C ₅ alkyl, C ₂ to C ₅ alkenyl, C ₂ to C ₅ alkynyl, —CF ₃ , C ₁ to C ₅ alkoxy, halo and hydroxyl Become;

R¹¹은 C₂ 내지 C₃ 알킬이고; R ¹¹ is C ₂ to C ₃ alkyl;

R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R ¹² and R ¹³ are independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to C ₄ alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;

m은 0 내지 3의 정수이며; m is an integer from 0 to 3;

n은 1 내지 3의 정수이고; n is an integer from 1 to 3;

p는 1 내지 4의 정수이다. p is an integer from 1 to 4.

여전히 더 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그는 화학식 III로 나타낸다:In still more preferred embodiments, the compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts, esters and prodrugs thereof, are represented by Formula III:

A² 및 A³는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며; A ² and A ³ are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, heterocycle, and cycloalkyl, all of which are C ₁ to C ₄ alkyl, C ₁ to C ₄ alkoxy, halo hydroxy, and nitro Optionally substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of:

R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R ¹² and R ¹³ are independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to C ₄ alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;

p는 1 내지 4의 정수이다. p is an integer from 1 to 4.

바람직한 구체예Preferred Embodiment

화학식 I의 화합물에서, 바람직하게, R¹은 C₁ 내지 C₅ 알킬이며 더 바람직하게 R¹은 이소프로필 또는 t-부틸이다. In the compounds of formula (I), preferably, R ¹ is C ₁ to C ₅ alkyl and more preferably R ¹ is isopropyl or t-butyl.

화학식 I의 화합물에서, R²는 수소 또는 메틸이다. In the compound of formula (I), R ² is hydrogen or methyl.

화학식 I의 화합물에서, 바람직하게 X는 산소이다. 화학식 I, II 및 III의 화합물에서, 바람직하게 A는 아릴이고 더 바람직하게 A는 페닐 또는 나프틸이다. 화학식 I, II 및 III의 다른 화합물에서, 바람직하게 A는 헤테로아릴이며 더 바람직하게 A는 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 I, II 및 III의 또 다른 화합물에서, 바람직하게 A는 시클로알킬이며 더 바람직하게 A는 시클로헥실이다. In compounds of formula I, preferably X is oxygen. In the compounds of the formulas (I), (II) and (III), preferably A is aryl and more preferably A is phenyl or naphthyl. In other compounds of formulas (I), (II) and (III), preferably A is heteroaryl and more preferably A is selected from the group consisting of pyridinyl, imidazolyl, furanyl, pyrazolyl, and thiazolyl. In another compound of formulas (I), (II) and (III), preferably A is cycloalkyl and more preferably A is cyclohexyl.

바람직하게, A는 클로로, 메틸, 브로모, 플루오로, 니트로, -CF₃, 메톡시, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 치환된다. Preferably, A is substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of chloro, methyl, bromo, fluoro, nitro, -CF ₃ , methoxy, and t-butyl.

더욱 더 바람직하게, -C(O)-A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:Even more preferably, -C (O) -A is selected from the group consisting of:

(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)카르보닐; (2-chloro-6-methylpyridin-4-yl) carbonyl;

(5-메틸이미다졸-4-일) 카르보닐; (5-methylimidazol-4-yl) carbonyl;

(나프-2-틸) 카르보닐; (Naph-2-tyl) carbonyl;

(피리딘-3-일)카르보닐; (Pyridin-3-yl) carbonyl;

(피리딘-4-일)카르보닐; (Pyridin-4-yl) carbonyl;

3,4-디플루오로벤조일; 3,4-difluorobenzoyl;

3,4-디메틸벤조일; 3,4-dimethylbenzoyl;

3,5-디메틸피라졸-3-일카르보닐; 3,5-dimethylpyrazol-3-ylcarbonyl;

2-(3-아미노프로판아미도)-4-메틸벤조일; 2- (3-aminopropaneamido) -4-methylbenzoyl;

2,4-디플루오로벤조일; 2,4-difluorobenzoyl;

2,6-디플루오로벤조일; 2,6-difluorobenzoyl;

2-클로로벤조일; 2-chlorobenzoyl;

2-클로로피리딘-3-일카르보닐; 2-chloropyridin-3-ylcarbonyl;

2-클로로피리딘-5-일카르보닐; 2-chloropyridin-5-ylcarbonyl;

2-플루오로벤조일; 2-fluorobenzoyl;

2-메톡시벤조일; 2-methoxybenzoyl;

3,4-디클로로벤조일; 3,4-dichlorobenzoyl;

3-클로로벤조일; 3-chlorobenzoyl;

3-플루오로-4-메틸벤조일; 3-fluoro-4-methylbenzoyl;

4-브로모벤조일; 4-bromobenzoyl;

4-클로로벤조일; 4-chlorobenzoyl;

4-히드록시벤조일; 4-hydroxybenzoyl;

4-메톡시벤조일; 4-methoxybenzoyl;

4-메틸-3-플루오로벤조일; 4-methyl-3-fluorobenzoyl;

4-메틸벤조일; 4-methylbenzoyl;

4-니트로벤조일; 4-nitrobenzoyl;

4-t-부틸벤조일; 4-t-butylbenzoyl;

4-트리플루오로메틸벤조일; 4-trifluoromethylbenzoyl;

벤조일; Benzoyl;

시클로헥실카르보닐; Cyclohexylcarbonyl;

푸란-3-일카르보닐; Furan-3-ylcarbonyl;

피리딘-2-일카르보닐; 및 Pyridin-2-ylcarbonyl; And

티아졸-4-일카르보닐. Thiazol-4-ylcarbonyl.

가장 바람직하게, -C(O)-A는 4-메틸-3-플루오로벤조일, 4-메틸벤조일, 및 3,4-디메틸벤조일로 이루어진 군으로부터 선택된다. Most preferably, -C (O) -A is selected from the group consisting of 4-methyl-3-fluorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, and 3,4-dimethylbenzoyl.

한 구체예에서, A³는 4-메틸-3-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 및 3,4-디메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. In one embodiment, A ³ is selected from the group consisting of 4-methyl-3-fluorophenyl, 4-methylphenyl, and 3,4-dimethylphenyl.

바람직한 구체예에서, R⁴는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: In a preferred embodiment, R ⁴ is selected from the group consisting of:

3-(벤질아미노)프로필; 3- (benzylamino) propyl;

3-(시클로부틸아미노)프로필; 3- (cyclobutylamino) propyl;

3-(시클로헥실메틸아미노)프로필; 3- (cyclohexylmethylamino) propyl;

3-(디에틸아미노)프로필; 3- (diethylamino) propyl;

3-(이소프로필아미노)프로필; 3- (isopropylamino) propyl;

3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-6-일)아미노]프로필; 3-[(3-trifluoromethylpyridin-6-yl) amino] propyl;

3-아미노프로필; 3-aminopropyl;

2-아미노에틸; 2-aminoethyl;

피페리딘-3-일메틸; 및 Piperidin-3-ylmethyl; And

피롤리딘-3-일메틸. Pyrrolidin-3-ylmethyl.

다른 구체예에서, R⁴는 3-아미노프로필이다. In other embodiments, R ⁴ is 3-aminopropyl.

어떤 구체예에서, R⁵는 알킬렌-A¹이고 A¹은 아릴이다. 또 다른 구체예에서, R⁵는 벤질이다. In some embodiments, R ⁵ is alkylene-A ¹ and A ¹ is aryl. In another embodiment, R ⁵ is benzyl.

바람직하게, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: Preferably, R ⁵ is selected from the group consisting of:

벤질; benzyl;

2-메틸벤질; 2-methylbenzyl;

3, 5-디플루오로벤질; 3, 5-difluorobenzyl;

3-아세틸아미노벤질; 3-acetylaminobenzyl;

3-플루오로벤질; 3-fluorobenzyl;

3-히드록시벤질; 3-hydroxybenzyl;

4-클로로벤질; 4-chlorobenzyl;

4-디플루오로벤질; 및 4-difluorobenzyl; And

4-메틸벤질. 4-methylbenzyl.

화학식 I, II 및 III의 화합물에서, 바람직하게 R⁶는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:In the compounds of the formulas I, II and III, preferably R ⁶ is selected from the group consisting of:

수소; Hydrogen;

플루오로; Fluoro;

클로로; Chloro;

메틸; methyl;

브로모; Bromo;

에틸; ethyl;

비닐; vinyl;

메톡시; Methoxy;

페닐; Phenyl;

에티닐; 및 Ethynyl; And

-CF₃. -CF ₃ .

화학식 II의 화합물에서, 바람직한 구체예는 m은 1이고, n은 1이며, R¹¹은 이소프로필이고, p는 3이며, R¹² 및 R¹³은 수소이고, A²는 페닐이며 A³는 C₁ 내지 C₄ 알킬, 및/또는 할로로 치환된 아릴인 것을 포함한다. In a compound of Formula II, preferred embodiments are m is 1, n is 1, R ¹¹ is isopropyl, p is 3, R ¹² and R ¹³ are hydrogen, A ² is phenyl and A ³ is C Aryl substituted with ₁ to C ₄ alkyl, and / or halo.

화학식 III의 화합물에서, 바람직한 구체예는 A²는 페닐이고, A³는 C₁ 내지 C₄ 알킬, 및/또는 할로로 치환된 아릴이며, p는 3이고 R¹² 및 R¹³은 수소인 것을 포함한다. In compounds of Formula III, preferred embodiments include those in which A ² is phenyl, A ³ is C ₁ to C ₄ alkyl, and / or aryl substituted with halo, p is 3 and R ¹² and R ¹³ are hydrogen do.

본 발명의 범위 내 치환 퀴놀린 유도체는 하기와 같이 표 1에서 나타낸 것들로 예시된다. Substituted quinoline derivatives within the scope of the present invention are exemplified by those shown in Table 1 as follows.

화합물 번호Compound number R¹ R ¹ R³ R ³ R⁴ R ⁴ R⁵ R ⁵ R⁶ R ⁶ 1One 이소프로필Isopropyl 4-메틸-1-플루오로벤조일4-methyl-1-fluorobenzoyl 3-아미노프로필3-aminopropyl 벤질benzyl HH 22 이소프로필Isopropyl 4-메틸벤조일4-methylbenzoyl 3-아미노프로필3-aminopropyl 벤질benzyl HH 33 이소프로필Isopropyl 3,4-디메틸벤조일3,4-dimethylbenzoyl 3-아미노프로필3-aminopropyl 벤질benzyl HH 44 이소프로필Isopropyl 4-메틸벤조일4-methylbenzoyl 3-아미노프로필3-aminopropyl 벤질benzyl 7-클로로7-chloro 55 이소프로필Isopropyl 4-메틸-3-플루오로벤조일4-methyl-3-fluorobenzoyl 3-아미노프로필3-aminopropyl 벤질benzyl 7-클로로7-chloro

본 발명의 범주내 구체적 화합물들은 하기로서 예시된다:Specific compounds within the scope of the invention are illustrated as follows:

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4- 메틸벤즈아미드; N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-4- methylbenzamide;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드; N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -4-methylbenzamide;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3,4-디메틸벤즈아미드; N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3,4-dimethylbenzamide;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4- 메틸벤즈아미드; N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -4- methylbenzamide;

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3- 플루오로-4-메틸벤즈아미드; 및N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-4-methylbenzamide; And

그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그. Pharmaceutically acceptable salts, esters and prodrugs thereof.

본 발명의 방법 및 조성물 Methods and Compositions of the Invention

또한, 화학식 I, II 및/또는 III의 화합물(그것의 혼합물을 포함함) 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. Also provided are compositions comprising a compound of Formulas I, II and / or III, including mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable excipients or carriers.

다른 양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로, KSP에 의해 매개되는 질병을 앓는 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 화학식 I, II, 및/또는 III의 화합물(그것의 혼합물을 포함함)의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. In another aspect, the present invention provides a method of treating a mammalian patient suffering from a disease mediated at least in part by KSP. Accordingly, the present invention relates to a mammalian patient in need of such treatment comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), (II), and / or (III) (including mixtures thereof), alone or in combination with other anticancer agents. It provides a way to treat it.

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

정의Justice

상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 신규한 치환 퀴놀린 화합물을 지시한다. As discussed above, the present invention refers to novel substituted quinoline compounds.

본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적이며 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는 것으로 해석된다. 또한, 본원에서 그리고 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 표현들은 문맥에서 명확히 달리 지적하지 않는다면 복수 지시 대상을 포함한다. 본 명세서 및 청구항에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어들을 참고로 한다. The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not to be construed as limiting the scope of the present invention. Also, as used herein and in the claims, the singular forms “a,” “an,” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. In this specification and claims, reference is made to a number of terms that are defined as having the following meanings.

본원에서 달리 정의하지 않는다면, "알킬"은 1 내지 5 탄소 원자를 갖는 더 바람직하게는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 하이드로카빌 기를 나타낸다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로서 예시된다. Unless defined otherwise herein, "alkyl" refers to a monovalent saturated aliphatic hydrocarbyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms. This term is exemplified by groups such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl and the like.

"치환 알킬"은 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 치환기를 갖는 알킬 기를 나타내며, 상기 치환기는 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. "Substituted alkyl" denotes an alkyl group having 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents, said substituents being alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, substituted aryl , Aryloxy, substituted aryloxy, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, carboxyl, carboxyl ester, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, spirocycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, and substituted heterocycle It is selected from the group consisting of.

"알킬렌" 1 내지 5 및 더 바람직하게는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 하이드로카빌 기를 나타내며, 이것은 직쇄 또는 분지형이다. 이 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), n-프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 이소-프로필렌 (-CH₂CH(CH₃)-) 등과 같은 기들로 예시된다. "Alkylene" refers to a divalent saturated aliphatic hydrocarbyl group having 1 to 5 and more preferably 1 to 3 carbon atoms, which is straight or branched. This term refers to methylene (-CH _2- ), ethylene (-CH ₂ CH _2- ), n-propylene (-CH ₂ CH ₂ CH _2- ), iso-propylene (-CH ₂ CH (CH ₃ )-) and the like. Illustrated with the same groups.

본원에서 달리 정의되지 않는다면, "알콕시"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 "알킬-O-" 기를 나타낸다. Unless defined otherwise herein, "alkoxy" means, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, t-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy And "alkyl-O-" groups including the like.

"치환 알콕시"는 "치환 알킬-O-" 기를 나타낸다. "Substituted alkoxy" refers to a "substituted alkyl-O-" group.

"아실"은 H-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)- 시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로환-C(O)-, 및 치환 헤테로환-C(O)- 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다. "Acyl" is HC (O)-, substituted alkyl-C (O)-, alkenyl-C (O)-, substituted alkenyl-C (O)-, substituted alkynyl-C (O)-cycloalkyl- C (O)-, substituted cycloalkyl-C (O)-, aryl-C (O)-, substituted aryl-C (O)-, heteroaryl-C (O)-, substituted heteroaryl-C (O) -, Heterocyclic-C (O)-, and substituted heterocyclic-C (O)-groups, wherein alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl , Aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle and substituted heterocycle are as defined herein.

"아미노아실"은 -C(0)NR¹⁰R¹⁰ 기를 나타내며, 여기서 각각의 R¹⁰은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 각각의 R¹⁰은 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다. "Aminoacyl" refers to the group -C (0) NR ¹⁰ R ¹⁰ , wherein each R ¹⁰ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, cyclo Independently selected from the group consisting of alkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic and each R ¹⁰ is combined with a nitrogen atom to form a heterocyclic or substituted heterocyclic ring, wherein Alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle and substituted heterocycle are as defined herein.

"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로환-C(O)O-, 및 치환 헤테로환-C(O)O- 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다. "Acyloxy" refers to alkyl-C (O) O-, substituted alkyl-C (O) O-, alkenyl-C (O) O-, substituted alkenyl-C (O) O-, alkynyl-C ( O) O-, substituted alkynyl-C (O) O-, aryl-C (O) O-, substituted aryl-C (O) O-, cycloalkyl-C (O) O-, substituted cycloalkyl-C (O) O-, heteroaryl-C (O) O-, substituted heteroaryl-C (O) O-, heterocyclic-C (O) O-, and substituted heterocyclic-C (O) O- groups Wherein alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle and substituted heterocycle are as defined herein. same.

"알케닐"은 2 내지 6 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자를 갖고 적어도 1개 및 바람직하게는 1 내지 2 개 부위의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐 기를 나타낸다. "Alkenyl" refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and preferably 2 to 4 carbon atoms and having at least one and preferably 1 to 2 sites of alkenyl unsaturation.

"치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게 1 내지 2 치환기를 갖는 알케닐 기를 나타내고, 단 어떤 히드록실 치환도 비닐 (불포화) 탄소 원자에 부탁되지 않는다. "Substituted alkenyl" refers to alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, carr An alkenyl group having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a carboxyl, carboxyl ester, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, and substituted heterocycle, and preferably 1 to 2 substituents However, no hydroxyl substitution is entrusted to the vinyl (unsaturated) carbon atom.

"알키닐"은 2 내지 6 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 3 탄소 원자를 가지며 적어도 1개 및 바람직하게는 1 내지 2 개 자리의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐 기를 나타낸다. "Alkynyl" refers to an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and preferably 2 to 3 carbon atoms and having at least one and preferably 1 to 2 sites of alkynyl unsaturation.

"치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게 1 내지 2 치환기를 갖는 알키닐 기를 나타낸다. "Substituted alkynyl" refers to alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, carr Alkynyl group having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a carboxyl, carboxyl ester, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, and substituted heterocycle, and preferably 1 to 2 substituents. .

"아미노"는 -NH₂ 기를 나타낸다. "Amino" represents a -NH ₂ group.

"시아노"는 -CN 기를 나타낸다. "Cyano" represents a -CN group.

"치환 아미노"는 -NR¹⁴R¹⁵ 기를 나타내며, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 R¹⁴ 및 R¹⁵는 그것에 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 헤테로환 또는 치환 헤테로환 기를 형성하며, 단 R¹⁴ 및 R¹⁵가 둘다 수소는 아니다. R¹⁴가 수소이고 R¹⁵가 알킬인 경우, 치환 아미노기는 본원에서 종종 디알킬아미노를 나타낸다. 단일치환 아미노에 관하여 언급하는 경우, 그것은 R¹⁴ 또는 R¹⁵가 수소이지만 둘다 수소는 아닌 것을 의미한다. 2치환 아미노에 관하여 언급하는 경우, R¹⁴ 또는 R¹⁵가 수소인 것을 의미한다. "Substituted amino" refers to the group -NR ¹⁴ R ¹⁵ , wherein R ¹⁴ and R ¹⁵ represent hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted Independently selected from the group consisting of cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, substituted heterocycle, and R ¹⁴ and R ¹⁵ combine with a nitrogen atom bonded thereto to form a heterocyclic or substituted heterocyclic group, provided that R ¹⁴ and R ¹⁵ are not both hydrogen. When R ¹⁴ is hydrogen and R ¹⁵ is alkyl, substituted amino groups often refer to dialkylamino herein. When referring to monosubstituted amino, it means that R ¹⁴ or R ¹⁵ is hydrogen but not both. When referring to disubstituted amino, it is meant that R ¹⁴ or R ¹⁵ is hydrogen.

"아실아미노"는 -NR¹⁶C(O)알킬, -NR¹⁶C(O)치환 알킬, -NR¹⁶C(O)시클로알킬, -NR¹⁶C(O)치환 시클로알킬, -NR¹⁶C (O)알케닐, -NR¹⁶C(O)치환 알케닐, -NR¹⁶C(O)알키닐, -NR¹⁶C(O)치환 알키닐, -NR¹⁶C(O)아릴, -NR¹⁶C(O)치환 아릴,-NR¹⁶ C(O)헤테로아릴, -NR¹⁶C(O)치환 헤테로아릴, -NR¹⁶C(O)헤테로환, 및 -NR¹⁶C(O)치환 헤테로환 기를 나타내며 여기서 R¹⁶는 수소 또는 알킬이며 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환 헤테로환은 본원에서 정의한 바와 같다. "Acylamino" means -NR ¹⁶ C (O) alkyl, -NR ¹⁶ C (O) substituted alkyl, -NR ¹⁶ C (O) cycloalkyl, -NR ¹⁶ C (O) substituted cycloalkyl, -NR ¹⁶ C ( O) alkenyl, -NR ¹⁶ C (O) substituted alkenyl, -NR ¹⁶ C (O) alkynyl, -NR ¹⁶ C (O) substituted alkynyl, -NR ¹⁶ C (O) aryl, -NR ¹⁶ C (O) substituted aryl, -NR ¹⁶ C (O) heteroaryl, -NR ¹⁶ C (O) substituted heteroaryl, -NR ¹⁶ C (O) heterocycle, and -NR ¹⁶ C (O) substituted heterocyclic group Wherein R ¹⁶ is hydrogen or alkyl and is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic and substituted Heterocycles are as defined herein.

"니트로"는 -N0₂ 기를 나타낸다. "Nitro" represents a -N0 ₂ group.

"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 응축 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14 탄소 원자의 1가 방향족 탄소환 기를 나타내며, 이때 응축 고리는 부착의 지점이 방향족 탄소 원자일 경우, 방향족이거나 방향족이 아닐 수도 있다(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등). 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다. "Aryl" or "Ar" refers to a monovalent aromatic carbocyclic group of 6 to 14 carbon atoms having a single ring (eg phenyl) or multiple condensed rings (eg naphthyl or anthryl), where condensation The ring may or may not be aromatic if the point of attachment is an aromatic carbon atom (eg 2-benzoxazolinone, 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one-7-yl Etc). Preferred aryls include phenyl and naphthyl.

"치환 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 헤테로환티오, 치환 헤테로환티오, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알콕시, 치환 시클로알콕시, 할로 니트로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 치환 헤테로환, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아미노 설포닐(NH₂-S0₂-), 및 치환 아미노 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 3 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 치환기로 치환된 아릴 기를 나타낸다. "Substituted aryl" means hydroxy, acyl, acylamino, acyloxy, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, Substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, carboxyl, carboxyl ester, cyano, thiol, alkylthio, substituted alkylthio, arylthio, substituted arylthio, heteroarylthio, substituted heteroarylthio, cycloalkylthio, substituted Cycloalkylthio, heterocyclic thio, substituted heterocyclic thio, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxy, halo nitro, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocyclic, substituted heterocyclic, heteroaryloxy, substituted hetero aryloxy, heterocyclyl-oxy, substituted heterocyclyl, aryloxy, amino sulfonyl (NH ₂ -S0 ₂ -), and substituted amino sulfonyl, selected from the group consisting of, from 1 to 3 substituents, and Preferably from represents a substituted aryl with 1 to 2 substituents.

"아릴옥시"는 예를 들어, 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기를 나타낸다. "Aryloxy" refers to an aryl-O- group including, for example, phenoxy, naphthoxy, and the like.

"치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O- 기를 나타낸다."Substituted aryloxy" refers to a substituted aryl-O- group.

"카르복실"은 -COOH 또는 그것의 염을 나타낸다. "Carboxyl" refers to -COOH or a salt thereof.

"카르복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환 알킬, -C(O)O-아릴, 및 -C(O)O-치환 아릴 기를 나타내며, 여기서 알킬, 치환 알킬, 아릴 및 치환 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다. "Carboxyl ester" refers to a -C (O) O-alkyl, -C (O) O-substituted alkyl, -C (O) O-aryl, and -C (O) O-substituted aryl groups, wherein alkyl, Substituted alkyl, aryl and substituted aryl are as defined herein.

"시클로알킬"은 예를 들어, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함하는 단일 또는 다중 환형 고리를 갖는 3 내지 10 탄소 원자의 환형 알킬 기를 나타낸다. "Cycloalkyl" refers to a cyclic alkyl group of 3 to 10 carbon atoms having a single or multiple cyclic rings, including, for example, adamantyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, and the like.

"스피로시클로알킬"은 하기 구조식으로 예시되는 바와 같이 스피로 결합(이 결합은 고리의 유일한 공통 멤버인 단일 원자에 의해 형성됨)을 포함하는 시클로알킬 고리를 갖는 3 내지 10 탄소 원자의 환형 기를 나타낸다:"Spyrocycloalkyl" refers to a cyclic group of 3 to 10 carbon atoms having a cycloalkyl ring that includes a spiro bond, which is formed by a single atom that is the only common member of the ring, as illustrated by the following structural formula:

"치환 시클로알킬" 및 "치환 시클로알케닐"은 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환 헤테로환으로부터 선택된 1 내지 5 치환기를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 나타낸다. "Substituted cycloalkyl" and "substituted cycloalkenyl" are oxo (= O), thioxo (= S), alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, amino Acyl, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, carboxyl, carboxyl ester, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, and substituted Cycloalkyl or cycloalkenyl having 1 to 5 substituents selected from heterocycles.

"시클로알콕시"는 -0-시클로알킬 기를 나타낸다. "Cycloalkoxy" refers to a -0-cycloalkyl group.

"치환 시클로알콕시"는 -O-치환 시클로알킬 기를 나타낸다. "Substituted cycloalkoxy" refers to an -O-substituted cycloalkyl group.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다. "Halo" or "halogen" refers to fluoro, chloro, bromo and iodo and is preferably fluoro or chloro.

"히드록시"는 -OH 기를 나타낸다. "Hydroxy" refers to an -OH group.

"헤테로아릴"은 1 내지 10 탄소 원자 및 고리 내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자의 방향족 기를 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수도 있으며 및/또는 부착의 지점이 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통하는 경우, 헤테로원자를 함유한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸라닐을 포함한다. "Heteroaryl" refers to an aromatic group of 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. Such heteroaryl groups may have a single ring (eg pyridinyl or furyl) or multiple condensed rings (eg indolizinyl or benzothienyl), wherein the condensed ring may or may not be aromatic and And / or contain a heteroatom if the point of attachment is through an atom of an aromatic heteroaryl group. Preferred heteroaryls include pyridinyl, pyrrolyl, indolyl, thiophenyl, and furanyl.

"치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대하여 정의된 치환기의 동일한 기로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 나타낸다. "Substituted heteroaryl" refers to a heteroaryl group substituted with 1 to 3 substituents selected from the same group of substituents defined for substituted aryl.

"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 나타내며 "치환 헤테로아릴옥시"는 -O-치환 헤테로아릴 기를 나타낸다. "Heteroaryloxy" refers to an -O-heteroaryl group and "substituted heteroaryloxy" refers to an -O-substituted heteroaryl group.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로환" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리로서, 1 내지 10 탄소 원자 및 고리 내에 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 기를 나타내며, 이때, 융합 고리계에서, 부착의 지점이 헤테로환 고리를 통과하는 경우, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. "Heterocycle" or "heterocycle" or "heterocycloalkyl" or "heterocyclyl" is a single ring or multiple condensed rings, 1 to 10 carbon atoms and 1 to 1 selected from the group consisting of nitrogen, sulfur or oxygen in the ring A saturated or unsaturated group having 4 hetero atoms, wherein in the fused ring system, when the point of attachment is passed through the heterocyclic ring, one or more rings may be cycloalkyl, aryl or heteroaryl.

"치환 헤테로환" 또는 "치환 헤테로시클로알킬" 또는 "치환 헤테로시클릴"은 치환 시클로알킬에 대하여 정의한 바와 동일한 1 내지 3의 치환기로 치환된 세케로시클릴 기를 나타낸다. "Substituted heterocyclic" or "substituted heterocycloalkyl" or "substituted heterocyclyl" refers to a sekerocyclyl group substituted with 1 to 3 substituents as defined for substituted cycloalkyl.

헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 펜안트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(또한, 티아모르폴리닐이라고도 함), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. Examples of heterocyclyl and heteroaryl are azetidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, dihydroindole, indazole, purine, quinolyzine , Isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthylpyridine, quinoxaline, quinazoline, cynoline, putridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phena Gin, isoxazole, phenoxazine, phenothiazine, imidazolidine, imidazoline, piperidine, piperazine, indolin, phthalimide, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, 4 , 5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, thiazole, thiazolidine, thiophene, benzo [b] thiophene, morpholinyl, thiomorpholinyl (also called thiamorpholinyl) ), Piperidinyl, pyrrolidine, tetrahydrofuranyl, and the like.

"티올"은 -SH 기를 나타낸다. "Thiol" represents a -SH group.

"알킬티오" 또는 "알킬티오에테르" 또는 "티오알콕시"는 -S-알킬 기를 나타낸다. "Alkylthio" or "alkylthioether" or "thioalkoxy" refers to an -S-alkyl group.

"치환 알킬티오" 또는 "치환 알킬티오에테르" 또는 "치환 티오알콕시"는 -S-치환 알킬 기를 나타낸다. "Substituted alkylthio" or "substituted alkylthioether" or "substituted thioalkoxy" refers to an -S-substituted alkyl group.

"아릴티오"는 -S-아릴 기를 나타내며, 여기서 아릴은 상기 정의한 바와 같다. "Arylthio" refers to an -S-aryl group, where aryl is as defined above.

"치환 아릴티오"는 -S-치환 아릴 기를 나타내며, 여기서 치환 아릴은 상기 정의한 바와 같다. "Substituted arylthio" refers to an -S-substituted aryl group, wherein substituted aryl is as defined above.

"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다. "Heteroarylthio" refers to a -S-heteroaryl group, where heteroaryl is as defined above.

"치환 헤테로아릴티오"는 -S-치환 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 치환 헤테로아릴티오는 상기 정의한 바와 같다. "Substituted heteroarylthio" refers to an -S-substituted heteroaryl group, wherein substituted heteroarylthio is as defined above.

"헤테로환티오"는 -S-헤테로환 기를 나타내고 "치환 헤테로환티오"는 -S-치환 헤테로환 기를 나타내며, 여기서 헤테로환 및 치환 헤테로환은 상기 정의한 바와 같다. "Heterocyclic thio" represents a -S-heterocyclic group and "substituted heterocyclic thio" represents a -S-substituted heterocyclic group, wherein the heterocycle and substituted heterocycle are as defined above.

"헤테로시클릴옥시"는 헤테로시클릴-O- 기를 나타내며 "치환 헤테로시클릴-O-은 치환 헤테로시클릴-O 기를 나타내며, 여기서 헤테로시클릴 및 치환 헤테로시클릴은 상기 정의한 바와 같다. "Heterocyclyloxy" refers to a heterocyclyl-O- group and "substituted heterocyclyl-O- represents a substituted heterocyclyl-O group, wherein heterocyclyl and substituted heterocyclyl are as defined above.

"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬 기를 나타내며 "치환 시클로알킬티오"는 -S-치환 시클로알킬 기를 나타내며, 여기서 시클로알킬 및 치환 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다. "Cycloalkylthio" refers to an -S-cycloalkyl group and "substituted cycloalkylthio" refers to an -S-substituted cycloalkyl group, where cycloalkyl and substituted cycloalkyl are as defined above.

"아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다. 이 기는 대안으로 -알킬렌-아릴로서 표현된다. "Arylalkyl" refers to an alkyl group substituted with an aryl group, where alkyl and aryl are as defined herein. This group is alternatively represented as -alkylene-aryl.

"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다. 이 기는 대안으로 -알킬렌-헤테로아릴로서 표현된다. "Heteroarylalkyl" refers to an alkyl group substituted with a heteroaryl group, where alkyl and heteroaryl are as defined above. This group is alternatively represented as -alkylene-heteroaryl.

"시클로알킬알킬"은 시클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. "Cycloalkylalkyl" refers to an alkyl group substituted with a cycloalkyl group, where alkyl and cycloalkyl are as defined herein.

본원에서 사용된 바와 같이 "생물학적 활성"은 실시예 3에서 개관된 적어도 하나의 분석에서 테스트된 경우의 억제 농도를 말한다. As used herein, "biological activity" refers to the inhibitory concentration when tested in at least one assay outlined in Example 3.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I, II, 및/또는 III의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 나타낸다. 이들 염은 각각 화학식 I, II, 및/또는 III의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 그 자리에서, 또는 분리하여 염기 또는 산 작용기를 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염은 다음을 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다: 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캠포르산염, 캠포설폰산염, 중글루콘산염, 시클로펜탄프로피온산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 글루코헵타논산염, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마레이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설폰산염, 유산염, 말레산염, 메탄설폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌설폰산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물과 같은 할로겐화 알킬; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 황산염과 같은 디알킬 황산염, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴사슬 할로겐화물, 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할로겐화물 등과 같은 4차화제로 4차화될 수 있다. 그것에 의하여 수용성 또는 지용성 또는 분산 생성물을 얻었다. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts" refers to non-toxic acid or alkaline earth metal salts of formulas (I), (II), and / or (III). These salts can be prepared by reacting the base or acid functional group with the appropriate organic or inorganic acid or base in situ, or separately, during the final isolation and purification of the compounds of formulas (I), (II), and / or (III), respectively. Representative salts include, but are not limited to: acetate, adipic acid, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphor, camphorsulfone Acid salts, digluconate, cyclopentanepropionate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, glucoheptanonate, glycerophosphate, hemisulfate, heptate, hexanate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide 2-hydroxyethane sulfonate, lactate, maleate, methane sulfonate, nicotinate, 2-naphthalene sulfonate, oxalate, pamolate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate , Propionate, succinate, sulfate, tartarate, thiocyanate, p-toluenesulfonate and undecanoate. In addition, basic nitrogen-containing groups include methyl, ethyl, propyl, and halogenated alkyls such as butyl chloride, bromide, and iodide; Dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfates, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl and stearyl chlorides, bromide and iodide, benzyl and phenethyl bromine It may be quaternized with a quaternization agent such as an aralkyl halide such as a cargo. This gave a water-soluble or fat-soluble or dispersed product.

약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수도 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기 부가염은 각각 화학식 I, II 및/또는 III의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 그 자리에서, 또는 분리하여 카르복시산 부분을 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기와 반응시키거나 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기재로 한 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. Examples of acids that may be used to form pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, succinic acid and citric acid. The base addition salt reacts the carboxylic acid moiety with a suitable base such as hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation in situ or separately during the final isolation and purification of the compounds of formulas I, II and / or III, respectively. Or by reacting with ammonia or organic primary, secondary or tertiary amines. Pharmaceutically acceptable salts include cations based on alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts, and the like, and ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine Ammonium, quaternary ammonium, and amine cations, including but not limited to, triethylamine, ethylamine, and the like. Other representative organic amines useful for the formation of base addition salts include diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, and the like.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해할 수도 있는 에스테르를 나타내며 모 화합물 또는 그것의 염을 남겨두고 인체에서 붕괴되는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르 기는 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복시산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것들을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 이롭게는 6 개 이하의 탄소 원자를 가지지 않는다. 특정 에스테르의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 피로피온산, 부티르산, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable ester” refers to an ester that may hydrolyze in vivo and includes those that disintegrate in the human body leaving the parent compound or salt thereof. Suitable ester groups include, for example, those derived from pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, in particular alkanoic acid, alkenic acid, cycloalkanoic acid and alkanedioic acid, each alkyl or alkenyl moiety advantageously having up to 6 It doesn't have a carbon atom. Representative examples of specific esters include, but are not limited to, formic acid, acetic acid, pyrionic acid, butyric acid, acrylates and ethyl succinate.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 정상적인 의학적 견지내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 수반하지 않으며, 합리적인 이득/위험율에 부합하며, 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그, 및 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쌍성 이온 형태를 말한다. 용어 "프로드러그"는 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생산하도록 생체내에서 신속하게 변형되는 화합물을 나타낸다. 두가지 모두가 본원에서 참고로서 인용되는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의가 제공된다. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable prodrugs”, within normal medical terms, does not involve excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., meets reasonable benefits / risk, and is effective for the intended use. Prodrugs of the compounds of the invention and, where possible, zwitterionic forms of the compounds of the invention. The term “prodrug” refers to a compound that is rapidly modified in vivo to produce the parent compound of the formula, for example by blood hydrolysis. Both of which are incorporated herein by reference. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

본원에서 사용되는 바와 같이, "항암제" 또는 "암의 치료를 위한 제제"는 단지 예로써, 아폽토시스를 야기하는 제제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드(예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 유사물; 알칼로이드; 알킬화제; 항암 항생제; 대사 길항제; 호르몬; 백금 화합물; 항암약물, 독소, 및/또는 방사성 핵종과 결합된 단일클론 항체; 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론 및 인터루킨 등); 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 야기하는 제제(예를 들어, 올-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid) 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관형성의 억제제 등을 포함하는 제제를 나타낸다. 수많은 그 밖의 제제들이 당업자의 영역 내에 있다. As used herein, an "anticancer agent" or "agent for the treatment of cancer" is merely an example of an agent causing apoptosis; Polynucleotides (eg, ribozymes); Polypeptides (eg, enzymes); drug; Biological analogues; alkaloid; Alkylating agents; Anticancer antibiotics; Metabolic antagonists; hormone; Platinum compounds; Monoclonal antibodies associated with anticancer drugs, toxins, and / or radionuclides; Biological response modifiers (eg, interferon and interleukin, etc.); Adoptive immunotherapy; Hematopoietic growth factor; Agents that cause tumor cell differentiation (eg, all-trans-retinoic acid, etc.); Gene therapy reagents; Antisense therapy reagents and nucleotides; Tumor vaccines; A preparation including an inhibitor of angiogenesis and the like is shown. Numerous other agents are within the scope of those skilled in the art.

상기 정의한 모든 치환된 기들에서, 그 자체에 추가적 치환기와 함께 치환기를 한정함으로써 도달한 폴리머(예를 들어, 치환 아릴기로 그 자체에 치환된 치환기로서 치환 아릴 기를 갖는 치환 아릴 등)가 본원에 포함되고자 하지는 않는것으로 해석된다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 즉, 상기 정의의 각각은 예를 들어, 치환 아릴 기가 -치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴에 제한되는 제한에 의해 국한된다. Of all the substituted groups defined above, included herein are polymers reached by defining substituents with additional substituents on their own (eg, substituted aryls having substituted aryl groups as substituents substituted on their own with substituted aryl groups, etc.) It is interpreted as not doing. In this case, the maximum number of such substituents is three. That is, each of the above definitions is limited by, for example, limitations in which a substituted aryl group is limited to -substituted aryl- (substituted aryl) -substituted aryl.

이와 유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴(예를 들어, 5 플루오로 기로 치환된 메틸 또는 에테닐 또는 아세틸렌 불포화에 대한 알파 히드록실 기)을 포함하고자 하지는 않는 것으로 해석된다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 주지되어 있다. Similarly, the definitions are not intended to include unacceptable substitution patterns (eg, alpha hydroxyl groups for methyl or ethenyl or acetylene unsaturations substituted with 5 fluoro groups). Such unacceptable substitution patterns are well known to those skilled in the art.

본 발명의 화합물은 화합물 내에 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심부의 존재에 의해 입체 이성질체 현상을 보일 수도 있다. 본 발명은 각종 입체 이성질체 및 그것의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 특정한 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특정한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서의 입체 이성질체들의 혼합물 또는 단일 입체 이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 가져올 수 있다. 그 결과로서, 본 발명의 화합물의 단일 부분 입체 이성질체들 뿐만 아니라 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 단일 거울상 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "S" 및 "R" 배열은 IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, " Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976에 의해 정의된다. 원하는 거울상 이성질체는 당업계에 주지된 방법에 의해 시중 구매가능한 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해 얻을 수 있으며, 또는 공지 기술을 사용하여 원하는 거울상 이성질체를 분리시킴으로써 거울상 이성질체의 혼합물로부터 얻을 수도 있다. Compounds of the present invention may exhibit stereoisomeric phenomena by the presence of one or more asymmetric or chiral centers in the compound. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof. Certain compounds of the present invention include asymmetrically substituted carbon atoms. Such asymmetrically substituted carbon atoms can result in compounds of the invention comprising a mixture of stereoisomers or single stereoisomers at certain asymmetrically substituted carbon atoms. As a result, racemic mixtures, mixtures of diastereomers, single enantiomers as well as single diastereomers of the compounds of the present invention are included in the present invention. As used herein, the terms "S" and "R" arrangements are defined in IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45 : 13-30, defined by 1976. Desired enantiomers may be obtained by chiral synthesis from commercially available chiral starting materials by methods well known in the art, or may be obtained from mixtures of enantiomers by separating the desired enantiomers using known techniques.

또한, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체현상을 보일 수도 있다. 기하 이성질체는 알케닐 또는 알케닐레닐 부분을 갖는 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 형태를 포함한다. 본 발명은 각각의 기하 이성질체 및 입체 이성질체 그리고 그들의 혼합물을 포함한다. In addition, the compounds of the present invention may exhibit geometric isomerism. Geometric isomers include cis and trans forms of the compounds of the invention having alkenyl or alkenylenyl moieties. The present invention includes each geometric isomer and stereoisomer and mixtures thereof.

화합물 제조 Compound manufacturing

본 발명의 화합물은 하기 일반적 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 처리 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력)이 제공되며, 또한, 달리 언급하지 않는다면, 그 밖의 처리 조건이 사용될 수 있음이 이해된다. 최적의 반응 조건은 특정한 반응물이나 사용되는 용매와 함께 다양해질 수도 있으나, 이러한 조건은 루틴한 최적화 처리 공정에서 당업자에 의해 결정될 수 있다. Compounds of the present invention can be prepared from readily available starting materials using the following general methods and procedures. Typical or preferred processing conditions (ie reaction temperature, time, mole ratio of reactants, solvent, pressure) are provided and it is understood that other processing conditions may be used, unless otherwise noted. Optimum reaction conditions may vary with the particular reactant or solvent used, but such conditions can be determined by one skilled in the art in routine optimization processes.

추가적으로, 당업자에게 명백할 것으로서, 종래의 보호 기는 바람직하지 않은 반응을 겪는 것으로부터 특정한 작용기를 보호하는 것이 필요할 수도 있다. 특정한 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적절한 조건 뿐만 아니라 각종 작용기에 대한 적절한 보호기가 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991에서 설명되며, 본원에서 참고 문헌으로 인용된다. Additionally, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may need to protect certain functional groups from undergoing undesirable reactions. Appropriate protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting specific functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, incorporated herein by reference.

본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 합성을 위한 방법을 도해하는 하기 합성 반응도에 의해 더 잘 이해될 수도 있다. 달리 나타내지 않는다면, 하기 실시예에서 사용된 시약은 시중 구매 가능하며 Sigma-Aldrich Company, Inc.(미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 판매처로부터 구매할 수도 있다. Compounds of the present invention may be better understood by the following synthetic schemes illustrating the methods for the synthesis of the compounds of the present invention. Unless indicated otherwise, the reagents used in the examples below are commercially available and may be purchased from a retailer such as Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI).

본 발명의 화합물은 하기 반응도 1에 따라 합성할 수도 있다. The compound of the present invention can also be synthesized according to the following Scheme 1.

반응도 1Reactivity 1

R¹, R⁴, R⁵, R⁶, m, 및 A는 본원에서 정의한 바와 같다. R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , m, and A are as defined herein.

각각의 PG는 독립적으로 프탈이미드와 같은 아미노 보호기를 나타낸다. Each PG independently represents an amino protecting group such as phthalimide.

구체적으로, 반응도 1에서, 적절히 치환된 클로로퀴놀린 유도체, 1a를 메틸, 에틸, 케톤, 아세톤 등과 같은 적당한 비활성 용매 중 전형적으로 2 내지 20 당량 및 바람직하게는 약 10 당량의 과량의 요오드화 나트륨과 화합시킨다. 후속하여 과량의 요오드화수소산을 첨가한다. 한 구체예에서, 결과의 혼합물을 초기에 약 50 내지 약 80℃의 고온에서 바람직하게는 환류에서 약 2 내지 12 시간의 기간 동안 가열한 후 약 12 내지 24 시간의 기간 동안 실온에서 반응을 유지시켰다. 반응의 실질적 완결시에, 결과의 요오도퀴놀린 유도체 1b를 회수할 수 있으며 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 정제할 수 있다. 대안으로, 화합물 1b는 정제 및/또는 단리를 하지 않고 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다. Specifically, in Scheme 1, a suitably substituted chloroquinoline derivative, 1a , is combined with an excess of sodium iodide, typically from 2 to 20 equivalents and preferably about 10 equivalents, in a suitable inert solvent such as methyl, ethyl, ketone, acetone and the like. . Subsequently, excess hydroiodic acid is added. In one embodiment, the resulting mixture is initially heated at a high temperature of about 50 to about 80 ° C., preferably at reflux for a period of about 2 to 12 hours and then maintained at room temperature for a period of about 12 to 24 hours. . Upon substantial completion of the reaction, the resulting iodoquinoline derivative 1b can be recovered and optionally purified by conventional methods such as precipitation, filtration, evaporation, crystallization, chromatography. Alternatively, compound 1b can be used directly in the next step without purification and / or isolation.

그 다음, 요오도퀴놀린 유도체, 1b를 테트라히드로푸란, 글라임 등과 같은 적당한 용매에서 교반하고 약 -50 내지 약 -80℃에서 용액의 온도를 유지시키면서 용해시킨다. 약 0.1 시간 동안 이 온도에서 교반을 계속한 후 과량, 예를 들어, 3 당량의 염화 유기마그네슘, 화합물 1c를 용액에 첨가한다. 화합물 1c의 첨가는 1 시간과 같은 연장된 기간의 시간에 걸쳐서 수행한다. 후속하여 염화 유기마그네슘에 대응하는 과량의 알데히드 화합물, 1c를 반응 혼합물에 첨가하고 결과의 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하도록 허용한다. 결과의 알콜, 1d는 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 회수할 수 있다. 대안으로, 화합물 1d는 정제 및/또는 단리시키지 않고서 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다. The iodoquinoline derivative, 1b , is then stirred in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, glyme and the like and dissolved while maintaining the temperature of the solution at about -50 to about -80 ° C. Stirring is continued at this temperature for about 0.1 hours, then excess, for example 3 equivalents of organomagnesium chloride, compound 1c is added to the solution. Addition of compound 1c is carried out over an extended period of time, such as 1 hour. Subsequently an excess aldehyde compound, 1c , corresponding to organomagnesium chloride, is added to the reaction mixture and the resulting mixture is allowed to warm to room temperature over about 1 hour. The resulting alcohol, 1d , can be recovered by traditional methods such as precipitation, filtration, evaporation, crystallization, chromatography. Alternatively, compound 1d can be used directly in the next step without purification and / or isolation.

보호된 아민, 1e는 알콜 1d를 과량, 예를 들어, 약 3 당량의 프탈이미드와 같은 적당한 아민 보호기와 반응시킴으로써 제조한다. 후속하여 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 반응을 유지시키면서 반응에 과량의 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 디아조디카르복실레이트(DIAD)를 첨가한다. 반응을 실온에서 가온하도록 허용하고 실질적으로 완결될 때 까지, 전형적으로 2 내지 24 시간 계속한다. 이어서, 결과의 보호 아민 1e를 회수하고 선택적으로 정제, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 화합물 1e는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다. Protected amines, 1e, are prepared by reacting alcohol 1d with a suitable amine protecting group such as an excess, for example about 3 equivalents of phthalimide. Subsequently, excess triphenylphosphine and diisopropyl diazodicarboxylate (DIAD) are added to the reaction while maintaining the reaction at a temperature of about −20 to about 10 ° C. The reaction is allowed to warm at room temperature and typically continues for 2 to 24 hours until substantially complete. The resulting protective amine 1e is then recovered and optionally purified by conventional methods such as purification, filtration, evaporation, crystallization, chromatography. Alternatively, compound 1e can be used directly in the next step without purification and / or isolation.

다음에, 보호기를 전통적인 기술에 의해 제거하여 아민 1f를 제공하고 이어서, 아민 1f를 회수하고 선택적으로 정제, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 화합물 1f는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다. Next, removal of the protecting group in conventional techniques to provide amine 1f, and then recovering the amine 1f, and optionally purified by conventional purification methods, such as, filtration, evaporation, crystallization, chromatography. Alternatively, compound 1f can be used directly in the next step without purification and / or isolation.

아민 1f를 전통적인 환원 아민화 조건하에 알데히드 1g과 반응시켜서 치환 아민 1h를 제공하고, 이어서 치환 아민 1h를 회수하고 선택적으로 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피와 같은 전통적인 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 화합물 1h는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다. Aldehyde 1g and 1f reacting the amine under conventional reductive amination conditions to afford the substituted amine 1h, and was then recovered and optionally purified by conventional methods such as precipitation, filtration, evaporation, crystallization, chromatography with a substituted amine 1h. Alternatively, compound 1h can be used directly in the next step without purification and / or isolation.

다음에, 치환 아민 1h를 전통적인 아민화 조건하에서 염화 아실 1i와 반응시킨다. 결과의 아미드 생성물, 1j 상에 남아 있는 일부 보호 기를 전통적인 방법에 의해 제거할 수 있으며 생성물을 회수하고 정제, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적인 방법에 의해 정제할 수 있다. Subsequently, the substituted amine 1h is reacted with acyl chloride 1i under conventional amination conditions. The resulting amide product, some of the protecting groups remaining on 1j , can be removed by conventional methods and the product can be recovered and purified by traditional methods such as purification, filtration, evaporation, crystallization, chromatography and the like.

퀴놀린 화합물, 1a는 시중 구매 가능하거나 하기 반응도 2에서 나타낸 바와 같이 적당히 치환된 아닐린 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이때 단지 예시의 목적으로, m은 1이고 R⁶는 클로로이다. The quinoline compound, 1a , can be prepared from commercially available or suitably substituted aniline compounds as shown in Scheme 2 below, wherein for purposes of illustration only, m is 1 and R ⁶ is chloro.

반응도 2Reactivity 2

R⁵ 및 R⁶는 본원에서 정의한 바와 같다. R ⁵ and R ⁶ are as defined herein.

구체적으로, 반응도 2에서, 시중 구매 가능한 아닐린, 화합물 2a를 전통적인 조건하에서 약간 과량(~10%)의 3-치환 염화 프로피오닐, 2b와 아미드화하여 아미드 2c를 제공하고, 이것을 회수하고 침전, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적 방법에 의해 정제할 수 있다. 다음으로, 과량의 인 옥시트리클로라이드 및 1 내지 2 당량의 디메틸 포름아미드(DMF)를 전형적으로 약 1 시간 동안 교반하는 동시에 반응은 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 유지한다. 다음에 아미드 2c를 교반하면서 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하도록 허용한 후, 약 60 내지 약 90℃로 가열시키고 실질적으로 완결될 때까지, 전형적으로 2 내지 24 시간을 계속한다. Specifically, in Scheme 2, a commercially available aniline, Compound 2a, is amidated with a slight excess (˜10%) of 3-substituted propionyl chloride, 2b under conventional conditions to give amide 2c , which is recovered, precipitated, filtered Purification by traditional methods such as, evaporation, crystallization, chromatography, and the like. Next, excess phosphorus oxytrichloride and 1-2 equivalents of dimethyl formamide (DMF) are typically stirred for about 1 hour while the reaction is maintained at a temperature of about -20 to about 10 ° C. Amide 2c is then added with stirring and the reaction is allowed to warm to room temperature, then heated to about 60 to about 90 ° C. and typically continued for 2 to 24 hours until substantially complete.

후속하여, 결과의 보호된 퀴놀린 2d를 회수하고 선택적으로 정제, 여과, 증발, 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 전통적인 방법에 의해 정제한다. 대안으로, 화합물 2d는 정제 및/또는 단리하지 않고서 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다. Subsequently, the resulting protected quinoline 2d is recovered and optionally purified by conventional methods such as purification, filtration, evaporation, crystallization, chromatography and the like. Alternatively, compound 2d can be used directly in the next step without purification and / or isolation.

약학적 제형Pharmaceutical formulation

약품으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장, 및 비강내를 비롯하여 각종 루트에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사용 및 경구 조성물로서 유효하다. 이러한 조성물들은 제약업계 주지의 방식으로 제조되며 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다. When used in medicine, the compounds of the present invention are generally administered in the form of pharmaceutical compositions. These compounds can be administered by various routes, including oral, parenteral, transdermal, topical, rectal, and intranasal. These compounds are effective as injectable and oral compositions. Such compositions are prepared in a manner well known in the pharmaceutical art and comprise at least one active compound.

또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 회합된 상기 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조할 때, 활성 성분을 일반적으로 부형제와 혼합하거나, 부형제로 희석하거나 캡슐, 샤세이(sachet), 종이 또는 기타 용기 형태일 수 있는 이러한 캐리어 안에 봉입할 수 있다. 사용되는 부형제는 전형적으로 인간 피험체 또는 기타 포유동물에 대한 투여에 적합한 부형제이다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 그것은 고형, 반고형, 또는 액체 물질일 수 있으며, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 배지로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지(lozenge), 샤세이, 교갑(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고형분으로 또는 액체 매줄 중의 것), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다. The present invention also encompasses pharmaceutical compositions containing as an active ingredient one or more compounds of the present invention associated with a pharmaceutically acceptable carrier. In preparing the compositions of the present invention, the active ingredients may generally be mixed with excipients, diluted with excipients, or enclosed in such carriers which may be in the form of capsules, sachets, paper or other containers. Excipients used are typically excipients suitable for administration to a human subject or other mammal. If an excipient serves as a diluent, it may be a solid, semisolid, or liquid substance, which acts as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. Thus, the composition may be a tablet, pill, powder, lozenge, sachet, cachet, elixir, suspension, emulsion, solution, syrup, aerosol (in solids or in a liquid stream), for example up to 10 It may be in the form of ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions, and sterile packaged powders containing by weight active compound.

조성물을 제조할 때, 기타 성분들과 화합시키기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄하는 것이 필요할 수도 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 그것은 통상 200 메시 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 정상적으로 제형에서 실질적으로 균등한 분포, 예를 들어, 약 40 메시를 제공하기 위해 분쇄에 의해 조절된다. When preparing the composition, it may be necessary to grind the active compound to provide the appropriate particle size before compounding with the other ingredients. If the active compound is substantially insoluble, it is usually comminuted to a particle size of less than 200 mesh. If the active compound is substantially water soluble, the particle size is normally controlled by milling to provide a substantially even distribution in the formulation, for example about 40 mesh.

적당한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세 결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 활석, 스테아르산 마그네슘, 및 광유와 같은 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 메틸- 및 프로필히드록시-벤조이에트와 같은 보존제, 감미제, 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계 공지된 과정을 사용하여 환자에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제조될 수 있다. Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, Sterile water, syrup, and methyl cellulose. Formulations may additionally include lubricants such as talc, magnesium stearate, and mineral oils, wetting agents, emulsifying and suspending agents, preservatives such as methyl- and propylhydroxy-benzoate, sweetening agents, and flavoring agents. Compositions of the present invention can be prepared to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a patient using procedures known in the art.

약학적 조성물 및 그것의 단위 투여량 형태에서, 활성 요소, 즉 본 발명에 따른 화합물의 양은 특정한 적용, 특정 화합물의 잠재력 및 원하는 농도에 따라 다양하게 변화시키거나 조절할 수도 있다. In pharmaceutical compositions and unit dosage forms thereof, the amount of active ingredient, i.e. a compound according to the invention, may vary or be adjusted depending upon the particular application, the potential of the particular compound and the desired concentration.

조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제조하며, 각각의 투여량 형태는 활성 성분을 약 1 내지 500 mg, 일반적으로 약 5 내지 100 mg, 경우에 따라 약 10 내지 약 30 mg을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 피험체 및 다른 포유동물을 위한 단위의 투여량으로서 적합한 물리적 구별 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적당한 약학적 부형제와 회합하여, 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 상기 본 발명의 화합물은 약학적 조성물의 약 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 15 중량% 미만으로 사용되며, 나머지는 약학적으로 비활성인 담체가 존재한다. The composition is preferably prepared in unit dosage form, each dosage form containing about 1 to 500 mg, generally about 5 to 100 mg, optionally about 10 to about 30 mg of the active ingredient. The term “unit dosage form” refers to physically distinct units suited as dosages of units for human subjects and other mammals, each unit associated with an appropriate pharmaceutical excipient, calculated to produce the desired therapeutic effect. It contains a predetermined amount of active substance. Preferably, the compounds of the present invention are used in less than about 20%, more preferably less than about 15% by weight of the pharmaceutical composition, with the remainder being a pharmaceutically inert carrier.

활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 유효하며 일반적으로 약학적으로 또는 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 치료할 상태의 심각성, 선택된 투여 루트, 투여되는 실제의 화합물, 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 심각도 등을 비롯하여, 관련 상황에 비추어서, 주치의에 의해 결정될 것이다. The active compounds are effective over a wide range of dosage ranges and are generally administered in pharmaceutically or therapeutically effective amounts. However, the amount of compound actually administered is related to the situation, including the condition being treated, the severity of the condition being treated, the route of administration chosen, the actual compound being administered, the age, weight, and response of the individual patient, the severity of the patient's symptoms, and the like. It will be decided by the attending physician.

온혈 동물에서 암을 치료하거나, 투병을 위한 치료적 사용에서, 상기 화합물 또는 그것의 약학적 조성물은 치료적으로 유효할 치료를 겪는 동물 내 활성 화합물의 농도, 즉 양, 또는 혈중 수준을 얻고 유지하기 위한 투여량으로 경구, 국소, 경피, 및/또는 비경구와 같은 어떤 적절한 루트에 의해 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 치료적 유효량의 활성 화합물의 투여량(즉, 유효 투여량)은 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg, 더 바람직하게는 하루에 1 kg의 체중 당 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위일 것이다. In the therapeutic use for treating or fighting cancer in a warm blooded animal, the compound or a pharmaceutical composition thereof is used to obtain and maintain a concentration, ie amount, or blood level, of the active compound in the animal undergoing a therapeutically effective treatment. Dosages will be administered by any suitable route such as oral, topical, transdermal, and / or parenteral. Generally, dosages (ie, effective dosages) of such therapeutically effective amounts of the active compound are from about 5 μg to about 50 mg per kilogram body weight, more preferably from about 1.0 to about 50 mg per kilogram of body weight per day. It will be in the range of.

정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약학적 부형제와 함께 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체의 예비 제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비 제형 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우, 그것은 활성 성분이 조성물 전체에 고루게 분산되어 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동일한 유효 단위 투여량 형태로 쉽게 나뉠 수도 있음을 의미한다. 어어서, 이 고체 예비 제형은본 발명의 화합물이 활성 성분을 예를 들어, 0.1 내지 약 500 mg 함유하는 상기 설명된 유형의 단위 투여량 형태로 나뉜다.To prepare solid compositions, such as tablets, the main active ingredient is mixed with pharmaceutical excipients to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of the compounds of the invention. When referring to these preformulation compositions as homogeneous, it means that the active ingredient may be dispersed evenly throughout the composition such that the composition may be readily divided into the same effective unit dosage form as tablets, pills and capsules. In other words, this solid preform is divided into unit dosage forms of the type described above wherein the compound of the invention contains from 0.1 to about 500 mg of the active ingredient, for example.

본 발명의 정제 또는 환약은 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 혼합될 수도 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여량은 내부 투여량을 덮는 외피 형태이다. 2개의 성분은 장 층으로 분리될 수 있으며, 이 장 층은 위에서의 분해를 막아서 내부 성분이 십이지장으로 손상되지 않고 지나가거나 방출을 지연시키도록 허용하는 작용을 한다. 각종 물질이 이러한 장 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질들은 셸락, 아세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질들과 함께 각종 중합체산 및 중합체산의 혼합물을 포함한다. Tablets or pills of the invention may be coated or otherwise mixed to provide dosage forms that provide the benefit of extended action. For example, a tablet or pill can include an internal dosage and an external dosage component, the external dosage being in the form of an envelope covering the internal dosage. The two components can be separated into the intestinal layer, which acts to prevent decomposition in the stomach, allowing the internal components to pass through or delay the release without damaging the duodenum. Various materials can be used for such enteric layers or coatings, which include mixtures of various polymeric acids and polymeric acids with materials such as shellac, acetyl alcohol, and cellulose acetate.

본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼합될 수도 있는 액상 형태는 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클 뿐만 아니라, 수용액, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 지성 현탁액, 및 옥수수 오일, 면실유, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일로 향미된 에멀젼을 포함한다. Liquid forms in which the novel compositions of the present invention may be mixed for oral or injection administration include, as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles, aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions, and corn oil, cottonseed oil, sesame seeds. Emulsions flavored with edible oils such as oil, coconut oil, or peanut oil.

흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 용매 또는 유기 용매, 또는 그것의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 설명한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수도 있다. 바람직하게, 조성물은 국소 또는 전신 효능을 위한 경구 또는 비강 호흡 루트에 의해 투여된다. 바람직하게 약학적으로 허용가능한 용매 중 조성물은 비활성 가스를 사용하여 분무시킬 수도 있다. 분무화 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입시킬 수도 있고 또는 분무 장치를 안면 마스크 텐트, 또는 간헐 양압 호흡기에 부착시킬 수도 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 송달하는 장비로부터 바람직하게는 경구 또는 경비적으로, 투여될 수도 있다. Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. The liquid or solid composition may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described above. Preferably, the composition is administered by oral or nasal respiratory route for local or systemic efficacy. Preferably the composition in a pharmaceutically acceptable solvent may also be sprayed using an inert gas. The nebulization solution may be inhaled directly from the nebulizer or the nebulizer may be attached to a face mask tent, or an intermittent positive pressure respirator. Solutions, suspensions, or powder compositions may be administered, preferably orally or nasally, from equipment for delivering the formulation in a suitable manner.

하기 제형 예는 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다. The following formulation examples illustrate representative pharmaceutical compositions of the present invention.

제형 실시예 1Formulation Example 1

하기의 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조된다:Hard gelatin capsules are prepared containing the following ingredients:

성분 양(mg/캡슐) Ingredient amount (mg / capsule)

활성 성분 30.0Active ingredient 30.0

녹말 305.0Starch 305.0

스테아르산 마그네슘 5.0Magnesium Stearate 5.0

상기 성분들을 혼합하고 340 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워넣는다. The ingredients are mixed and filled into hard gelatin capsules in an amount of 340 mg.

제형 실시예 2Formulation Example 2

정제 제형은 하기의 성분을 사용하여 제조된다:Tablet formulations are prepared using the following ingredients:

성분 양(mg/정제) Ingredient amount (mg / tablet)

활성 성분 25.0Active ingredient 25.0

셀룰로스, 미정질 200.0Cellulose, Microcrystalline 200.0

콜로이드성 이산화 규소 10.0Colloidal Silicon Dioxide 10.0

스테아르산 5.0Stearic Acid 5.0

상기 성분들을 블렌딩하고 압착시켜서 각각 240 mg 무게의 정제를 형성한다. The ingredients are blended and pressed to form tablets weighing 240 mg each.

제형 실시예 3Formulation Example 3

건조 분말 흡입기 제형 하기의 성분을 함유하여 제조된다:Dry Powder Inhaler Formulations Prepared containing the following ingredients:

성분 중량% Component weight%

활성 성분 5Active ingredient 5

락토스 95Lactose 95

상기 활성 성분을 락토스와 혼합하고 그 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가한다. The active ingredient is mixed with lactose and the mixture is added to a dry powder inhalation device.

제형 실시예 4Formulation Example 4

각각 30 mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조된다:Tablets containing 30 mg of each active ingredient are prepared as follows:

성분 양(mg/정제) Ingredient amount (mg / tablet)

활성 성분 30.0 mg30.0 mg active ingredient

녹말 45.0 mgStarch 45.0 mg

미세 결정질 셀룰로스 35.0 mg35.0 mg of microcrystalline cellulose

폴리비닐피롤리돈 4.0 mgPolyvinylpyrrolidone 4.0 mg

(멸균수 중 10% 용액으로서)(As a 10% solution in sterile water)

나트륨 카르복시메틸 녹말 4.5 mgSodium carboxymethyl starch 4.5 mg

스테아르산 마그네슘 0.5 mg0.5 mg magnesium stearate

활석 1.0 mgTalc 1.0 mg

총 120 mg120 mg total

상기 활성 성분, 녹말 및 셀룰로스를 No. 20 메쉬 U.S. 체(sieve)를 통해 통과시키고 완전히 섞는다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과의 분말과 섞은 후, 이것을 16 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 거기서 생성된 미립자를 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 16 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이어서, 앞서 No. 30 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 녹말, 스테아르산 마그네슘, 및 활석을 미립자에 첨가하고, 이것을 혼합한 후, 정제 기계 위에서 압착시켜서 각각 120 mg의 무게가 나가는 정제를 얻는다. The active ingredient, starch and cellulose are No. 20 mesh U.S. Pass through sieve and mix thoroughly. A solution of polyvinylpyrrolidone was mixed with the resulting powder, which was then subjected to 16 mesh U.S. Pass through the sieve. The resulting fine particles were dried at 50 ° C. to 60 ° C. and 16 mesh U.S. Pass through the sieve. Then, No. 30 mesh U.S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc, passed through a sieve, are added to the microparticles, mixed, and pressed on a tablet machine to obtain tablets weighing 120 mg each.

제형 실시예 5Formulation Example 5

각각 40 mg의 약제를 함유하는 캡슐은 하기와 같이 만든다:Capsules containing 40 mg of drug each are made as follows:

성분 양(mg/캡슐) Ingredient amount (mg / capsule)

활성 성분 40.0 mg40.0 mg active ingredient

녹말 109.0 mgStarch 109.0 mg

스테아르산 마그네슘 1.0 mg1.0 mg magnesium stearate

총 150.0 mg150.0 mg total

활성 성분, 녹말 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, No.20 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 150 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣는다. The active ingredient, starch and magnesium stearate are blended and No. 20 mesh U.S. Pass through a sieve and fill in hard gelatin capsules in 150 mg amounts.

제형 실시예 6Formulation Example 6

각각 25 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약은 하기와 같이 만든다:Suppositories containing 25 mg of each active ingredient are made as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 25 mg25 mg active ingredient

포화 지방산 글리세리드 2,000 mg 까지Saturated fatty acid glycerides up to 2,000 mg

상기 성분을 No. 60 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고 필요한 최소한의 가열을 사용하여 사전에 용해된 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 후속하여 혼합물을 공칭 2.0 g 수용력의 좌약 주형에 쏟아 붓고 냉각하도록 허용한다. The ingredient is No. 60 mesh U.S. Pass through a sieve and suspend in pre-dissolved saturated fatty acid glycerides using the minimum heating required. The mixture is subsequently poured into suppository molds of nominal 2.0 g capacity and allowed to cool.

제형 실시예 7Formulation Example 7

5.0 ml 투여량 당 각각 50 mg의 약제를 함유하는 현탁액은 하기와 같이 만든다:Suspensions containing 50 mg of drug each per 5.0 ml dose are made as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 50.0 mg50.0 mg active ingredient

크산탄 고무 4.0 mgXanthan rubber 4.0 mg

나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11%)Sodium Carboxymethyl Cellulose (11%)

미세 결정질 셀룰로스(89%) 50.0 mgMicrocrystalline Cellulose (89%) 50.0 mg

수크로스 1.75 mgSucrose 1.75 mg

벤조산 나트륨 10.0 mgSodium benzoate 10.0 mg

향미 및 색 해당 항목 참조Flavors and Colors See corresponding item

정제 수 5.0 ml 까지Purified water up to 5.0 ml

상기 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 고무를 블렌딩하고, No. 10 메시 U.S. 체를 통해 통과시킨 다음, 미리 제조한 물 중 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 함께 섞는다. 벤조산 나트륨, 향미, 및 색을 얼마간의 물로 희석시켜서 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 원하는 양을 생성한다. Blending the active ingredient, sucrose and xanthan gum, 10 mesh U.S. Pass through a sieve and then mix with a solution of microcrystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose in previously prepared water. Sodium benzoate, flavor, and color are diluted with some water and added with stirring. Sufficient water is then added to produce the desired amount.

제형 실시예 8Formulation Example 8

성분 양(mg/캡슐)Ingredient amount (mg / capsule)

활성 성분 15.0 mg15.0 mg active ingredient

녹말 407.0 mgStarch 407.0 mg

스테아르산 마그네슘 3.0 mgMagnesium Stearate 3.0 mg

총 425.0 mg425.0 mg total

활성 성분, 녹말, 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메시 U.S. 체를 통해 통과시키고, 425.0 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣는다. Active ingredient, starch, and magnesium stearate are blended, 20 mesh U.S. Pass through sieve and fill into hard gelatin capsules in an amount of 425.0 mg.

제형 실시예 9Formulation Example 9

피하 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:Subcutaneous formulations may also be prepared as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 5.0 mgActive ingredient 5.0 mg

옥수수 오일 1.0 ml1.0 ml of corn oil

제형 실시예 10Formulation Example 10

국소 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:Topical formulations may also be prepared as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 1-10 g1-10 g of active ingredient

유화 왁스 30 g30 g of emulsifying wax

액체 파라핀 20 g20 g of liquid paraffin

백색 연질 파라핀 100 g 까지 Up to 100 g of white soft paraffin

백색 연질 파라핀을 녹을 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼합하고 용해시까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고 분산시까지 교반을 계속한다. 후속하여 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다. Heat the white soft paraffin until it melts. The liquid paraffin and emulsified wax are mixed and stirred until dissolved. The active ingredient is added and stirring is continued until dispersion. Subsequently the mixture is cooled until it is solid.

제형 실시예 11Formulation Example 11

정맥내 제형은 하기와 같이 제조할 수도 있다:Intravenous formulations may also be prepared as follows:

성분 양Ingredient amount

활성 성분 250 mg250 mg active ingredient

등장 식염수 1000 ml1000 ml of isotonic saline

본 발명의 방법에서 사용된 다른 바람직한 제형은 경피 송달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피성 패치는 제한된 양으로 본 발명의 화하물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수도 있다. 약학적 제제의 송달을 위한 경피성 패치의 구성 및 사용이 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 5,023,252호 참조할 것. 이러한 패치는 약학적 제제의 연속 송달, 맥동 송달, 또는 필요시 송달을 위해 구성될 수도 있다. Another preferred formulation used in the method of the invention uses a transdermal delivery device (“patch”). Such transdermal patches may also be used to provide continuous or discontinuous infusion of the inventive subject matter in limited amounts. The construction and use of transdermal patches for the delivery of pharmaceutical agents are well known in the art. See, eg, US Pat. No. 5,023,252, which is incorporated herein by reference. Such patches may be configured for continuous delivery, pulsation delivery, or delivery, if necessary.

종종, 직접 또는 간접적으로, 뇌에 약학적 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기술은 일반적으로 혈뇌 장벽을 우회하기 위해 숙주의 심실계로 약물 송달 카테터를 위치시키는 것을 포함한다. 신체의 특이적 해부학적 부위로 생물학적 인자를 수송하기 위해 사용된 이러한 이식가능 송달 시스템은 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허 5,011,472호에서 설명된다. Often, directly or indirectly, it will be desirable or necessary to introduce the pharmaceutical composition into the brain. Direct techniques generally involve placing drug delivery catheter into the ventricle of the host to bypass the blood brain barrier. Such implantable delivery systems used to transport biological factors to specific anatomical sites of the body are described in US Pat. No. 5,011,472, which is incorporated herein by reference.

일반적으로 선호되는 간접 기술은 보통, 친수성 약물을 지용성 약물로 전환함으로써 약물 잠복을 위해 제공하는 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 잠복은 일반적으로 약물을 보다 지용성이고 혈뇌 장벽을 통한 수송에 더 순응적이도록 하기 위해 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트, 및 1차 아민 기의 차단을 통해 이루어진다. 대안으로, 친수성 약물의 송달은 일시적으로 혈뇌 장벽을 열수 있는 고장액을 동맥내 주입함으로써 증가될 수도 있다. Generally preferred indirect techniques usually include preparing a composition that provides for drug latency by converting the hydrophilic drug into a fat soluble drug. Latency is generally achieved through blocking of hydroxy, carbonyl, sulfate, and primary amine groups present on the drug to make the drug more soluble and more compliant to transport through the blood brain barrier. Alternatively, delivery of hydrophilic drugs may be increased by intraarterally injecting hypertonic fluid that can temporarily open the blood brain barrier.

본 발명에서 사용을 위한 다른 적당한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)에서 찾을 수 있다. Other suitable formulations for use in the present invention are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).

투여량 및 투여Dosage and Administration

상기 나타낸 바와 같이, 본원에서 설명된 화합물은 상기 설명된 각종 약물 송달 시스템에서 사용상 적합하다. 추가적으로, 투여되는 화합물의 생체 내 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 화합물을 캡슐화하거나, 리포솜의 내강으로 도입시키거나, 콜로이드로서 제조할 수도 있으며, 또는 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 전통적 기술을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 각각 본원에서 참고로 인용되는 Szoka 등의 미국 특허 제 4,235,871, 4,501,728 및 4,837,028호에서 설명된 바와 같이, 각종 방법들이 리포솜을 제조하기 위해 이용된다. As indicated above, the compounds described herein are suitable for use in the various drug delivery systems described above. Additionally, to increase the serum half-life of the compound to be administered, the compound may be encapsulated, introduced into the liposome's lumen, prepared as a colloid, or other conventional techniques may be used to provide an extended serum half-life of the compound. It may be. For example, various methods are used to prepare liposomes, as described in US Pat. Nos. 4,235,871, 4,501,728 and 4,837,028 to Szoka et al., Respectively, incorporated herein by reference.

본 발명의 화합물은 KSP 키네신의 활성을 억제하는데 유용하다. 한 양태에서, 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개되는 질환은 세포 증식성 질환이다. 용어 "세포질 증식성 질환" 또는 "세포 증식성 질환"은 예를 들어, 암, 종양, 과다형성, 재협착, 심장 비대, 면역 질환 및 염증을 포함하는 질병을 말한다. 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께, 치료적 유효량의 화학식 I-III의 화합물을 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험체를 치료하는 방법을 제공한다. Compounds of the invention are useful for inhibiting the activity of KSP kinesin. In one embodiment, the disease mediated at least in part by KSP is a cell proliferative disease. The term "cytoplasmic proliferative disease" or "cell proliferative disease" refers to diseases including, for example, cancer, tumors, hyperplasia, restenosis, cardiac hypertrophy, immune diseases and inflammation. The present invention provides a method of treating a human or animal subject in need of such treatment comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula I-III, alone or in combination with other anticancer agents.

본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제함에 있어서 시험관 내 또는 생체 내에서 유용하다. 용어 "암"은 예를 들어, 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간내 답즙관; 신장 및 신우; 방광; 자궁 체부; 자궁 경부; 난소; 다발성 골수종; 식도; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종을 포함하는 암 질병을 나타낸다. The compounds of the present invention are useful in vitro or in vivo in inhibiting the growth of cancer cells. The term "cancer" includes, for example, lungs and bronchi; prostate; breast; Pancreas; Colon and rectum; thyroid; top; Liver and intrahepatic bile ducts; Kidney and pyelonephritis; bladder; Uterine body part; Cervix; ovary; Multiple myeloma; esophagus; Acute myeloid leukemia; Chronic myeloid leukemia; Lymphoid leukemia; Myeloid leukemia; brain; Oral cavity and pharynx; larynx; Intestine; Non-Hodgkin's lymphoma; Melanoma; And cancer diseases including chorionic colon adenoma.

또한, 암은 암종, 샘암종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 종양 또는 신생물을 포함한다. Cancers also include tumors or neoplasms selected from the group consisting of carcinomas, adenocarcinomas and sarcomas.

추가적으로, 암의 유형은 고형암/악성 종양의 성장, 점액상 및 원형 세포 암종, 국소 진행된 종양, 사람 연조직 암종, 암 전이, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신 피질 암, ACTH-생산 암, 비소세포 암, 유방암, 위장관암, 비뇨기암, 여성 생식관의 악성 종양, 남성 생식관의 악성 종양, 신장암, 뇌암, 골암, 피부암, 전립선암, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 유출, 악성 늑막 유출, 중피종, 윌름즈 종양, 담낭 암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. In addition, the types of cancer include solid tumor / malignant tumor growth, mucous and round cell carcinoma, locally advanced tumor, human soft tissue carcinoma, cancer metastasis, squamous cell carcinoma, esophageal squamous cell carcinoma, oral carcinoma, cutaneous T cell lymphoma, Hodgkin's. Lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, adrenal cortical cancer, ACTH-producing cancer, non-small cell cancer, breast cancer, gastrointestinal cancer, urinary cancer, malignant tumor of female reproductive tract, malignant tumor of male reproductive tract, kidney cancer, brain cancer, bone cancer, skin cancer, Prostate cancer, retinoblastoma, neuroblastoma, peritoneal outflow, malignant pleural effusion, mesothelioma, Wilms' tumor, gallbladder cancer, trophoblastic neoplasm, pericarcinoma, and Kaposi's sarcoma.

본 발명의 화합물 또는 조성물을 경구, 정맥내, 비경구, 경피, 국소, 직장, 또는 비강내와 같은 적당한 루트에 의해 포유 동물에 투여할 수도 있다. The compounds or compositions of the invention may also be administered to the mammal by any suitable route, such as oral, intravenous, parenteral, transdermal, topical, rectal, or intranasal.

포유 동물은 예를 들어, 사람 및 다른 영장류, 개 및 고양이와 같은 애완동물 또는 반려 동물, 래트, 마우스 및 래빗과 같은 실험 동물, 및 말, 돼지, 양, 및 소와 같은 농장 동물을 포함한다. Mammals include, for example, humans and other primates, pet or companion animals such as dogs and cats, experimental animals such as rats, mice and rabbits, and farm animals such as horses, pigs, sheep, and cattle.

종양 또는 신생물은 세포의 증식이 제어되지 않으며 진행성인 조직 세포의 성장을 포함한다. 일부 이러한 성장들은 양성이지만, 나머지 것들은 "악성"이라 칭하며 생체의 죽음을 야기할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 왕성한 세포질 증식을 보이는 것 이외에도, 그들이 주위 조직을 침입하고 전이할 수 있다는 점에서 양성 성장과 구별된다. 더욱이, 악성 신생물은 서로에 대하여 그리고 주위의 세포들에 대하여 분화(보다 큰 "탈분화") 및 조직화의 보다 큰 손실을 보인다는 점에서 특징을 갖는다. 이 특성을 "퇴화"라 부른다. Tumors or neoplasms include the growth of tissue cells in which the proliferation of the cells is not controlled and is advanced. Some of these growths are benign, while others are called "malignant" and can cause death of the living body. Malignant neoplasms or "cancers" are distinguished from benign growths in that they can invade and metastasize surrounding tissues, in addition to showing vigorous cellular proliferation. Moreover, malignant neoplasms are characterized in that they show differentiation (greater "dedifferentiation") and greater loss of organization with respect to each other and surrounding cells. This property is called "degeneration".

원하는 생물학적 활성을 갖는 화합물은 향상된 약리학적 특성(예를 들어, 생체내 안정성, 생체-이용가능성), 또는 진단상 적용에서 검출될 능력과 같은 원하는 특성을 제공하기 위해 필수적이도록 조절될 수도 있다. 안정성은 펩다아제 또는 사람 혈장이나 혈청과 함께 인큐베이션 하는 동안 화합물의 반감기를 측정하는 것과 같은 각종 방법으로 분석될 수 있다. Compounds with the desired biological activity may be adjusted to be necessary to provide the desired properties, such as enhanced pharmacological properties (eg, in vivo stability, bio-availability), or the ability to be detected in diagnostic applications. Stability can be analyzed by various methods, such as measuring the half-life of a compound during incubation with peptase or human plasma or serum.

진단상의 목적을 위해, 다양한 라벨들이 화합물에 결합될 수도 있으며, 이것은 검출가능 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 생물학적 활성을 그대로 유지시키면서 다양한 최종 목적을 위해 각종 방법으로 변형될 수도 있다. 또한, 각종 반응 부위를 미립자, 고형 기질, 거대 분자 등에 결합하기 위해 도입시킬 수도 있다. For diagnostic purposes, various labels may be bound to the compound, which may provide a detectable signal directly or indirectly. Accordingly, the compounds and / or compositions of the invention may be modified in a variety of ways for a variety of end purposes while maintaining biological activity. Various reaction sites may also be introduced to bind to fine particles, solid substrates, macromolecules and the like.

라벨을 붙인 화합물은 각종 생체 내 또는 시험관 내 적용에서 사용될 수 있다. 방사성 핵종(예를 들어, 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-방출 방사성 동위원소), 형광 물질(예를 들어, 플루오레세인), 효소, 효소 기질, 효소 보조 인자, 효소 억제제, 화학 발광 화합물, 생발광 화합물 등과 같이 각종 라벨이 사용될 수도 있다. 당업자는 복합체에 결합하기 위한 다른 적당한 라벨을 알고 있을 것이며, 또는 루틴한 실험을 사용하여 확정할 수 있을 것이다. 이들 라벨의 결합은 당업자에게 통상적인 표준 기술을 사용하여 이루어진다. Labeled compounds can be used in a variety of in vivo or in vitro applications. Radionuclides (e.g. gamma-emitting radioisotopes such as technetium-99 or indium-111), fluorescent materials (e.g. fluorescein), enzymes, enzyme substrates, enzyme cofactors, enzyme inhibitors, chemiluminescence Various labels may be used, such as compounds, bioluminescent compounds, and the like. Those skilled in the art will be aware of other suitable labels for binding to the complex, or may be confirmed using routine experimentation. Combination of these labels is accomplished using standard techniques common to those skilled in the art.

본 발명의 약학적 조성물은 각종 약물 송달계에서 사용상 적합하다. 본 발명에서 사용을 위해 적당한 제형은 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)]에서 밝혀진다. The pharmaceutical compositions of the present invention are suitable for use in various drug delivery systems. Formulations suitable for use in the present invention are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985).

환자에 투여되는 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여의 방식 등에 따라 다양해질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 치료하기 위해 또는 적어도 부분적으로 질병의 진행 또는 증상 및 그것의 합병증을 저지시키기 위해 충분한 양으로 질병을 이미 앓는 환자에 투여한다. 이것을 달성하기 위해 적당한 양은 "치료적으로 유효한 양"으로서 정의된다. 이러한 사용을 위해 효과적인 양은 질병, 질환 또는 상태의 심각도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 건강 상태 등과 같은 인자들에 따라 주치의의 판단에 의해서 뿐만 아니라 치료될 질병 상태에 의존적일 것이다. The amount administered to a patient will vary depending on what is being administered, the purpose of the administration, such as prevention or treatment, the condition of the patient, the mode of administration and the like. In therapeutic applications, the composition is administered to a patient already suffering from the disease in an amount sufficient to treat or at least partially arrest the progression or symptom of the disease and its complications. A suitable amount to achieve this is defined as "therapeutically effective amount". The amount effective for such use will depend not only on the judgment of the attending physician but also on the disease state to be treated, depending on factors such as the disease, the severity of the disease or condition, the age, weight and general state of health of the patient.

환자에 투여되는 화합물은 전형적으로 상기 설명된 약학적 조성물의 형태이다. 이들 조성물은 전통적 멸균 기술에 의해 멸균될 수도 있으며, 또는 멸균 여과될 수도 있다. 결과의 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결건조될 수도 있으며, 이때 동결건조된 제조물은 투여 전에 멸균 수성 담체와 함께 화합시킨다. 화합물 제조의 pH는 전형적으로 약 3 내지 11, 더 바람직하게 약 5 내지 9 및 가장 바람직하게 약 7 내지 8일 것이다. 앞서 말한 부형제, 담체, 또는 안정제의 특정한 사용으로 약학적 염이 형성될 것으로 이해될 것이다. The compound administered to the patient is typically in the form of the pharmaceutical composition described above. These compositions may be sterilized by conventional sterilization techniques or may be sterile filtered. The resulting aqueous solution may be packaged for use as it is or may be lyophilized, wherein the lyophilized preparation is combined with a sterile aqueous carrier prior to administration. The pH of the compound preparation will typically be about 3-11, more preferably about 5-9 and most preferably about 7-8. It will be understood that the particular salts of the aforementioned excipients, carriers, or stabilizers will form pharmaceutical salts.

본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정한 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 투여량은 전형적으로 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg의 범위, 바람직하게는 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 범위일 것이다. 대안으로, 정맥 투여를 위해, 투여량은 전형적으로 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ 내지 약 50 mg의 범위, 바람직하게는 1 킬로그램 체중 당 약 50 ㎍ 내지 약 5000 ㎍의 범위일 것이다. 고려되는 대안적 루트의 투여는 비강내, 경피, 흡입, 피하 및 근육내를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 투여량 반응 곡선으로부터 추정할 수 있다. The therapeutic dosage of a compound and / or composition of the present invention will vary depending, for example, on the particular use in which the treatment is made, the mode of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescriber. For example, for oral administration, dosages will typically range from about 5 μg to about 50 mg per kilogram body weight per day, preferably from about 1 mg to about 10 mg per kilogram body weight per day . Alternatively, for intravenous administration, the dosage will typically range from about 5 μg to about 50 mg per kilogram body weight, preferably from about 50 μg to about 5000 μg per kilogram body weight. Administration of alternative routes contemplated include, but is not limited to, intranasal, transdermal, inhalation, subcutaneous and intramuscular. Effective dosages can be estimated from dose response curves derived from in vitro or animal model test systems.

일반적으로, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 유사한 용도로 작용하는 제제의 투여의 받아들여진 방식 중 어떤 것에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양액 또는 실험 동물에서, 예를 들어, LD₅₀(개체군의 50%까지 치사 투여량) 및 ED₅₀(개체군의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량)을 결정하기 위한 표준 약학적 과정에 의해 결정할 수 있다. 독성 및 치료 효능 사이의 투여량 비는 치료적 지표이며 LD₅₀/ED₅₀ 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 보이는 화합물이 바람직하다. In general, the compounds and / or compositions of the invention will be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted modes of administration of the formulations that serve a similar purpose. Toxicity and therapeutic efficacy of such compounds to determine, for example, LD ₅₀ (fatal dose up to 50% of the population) and ED ₅₀ (therapeutically effective dose at 50% of the population) in cell culture or experimental animals Can be determined by standard pharmaceutical procedures. The dose ratio between toxic and therapeutic efficacy is a therapeutic indicator and can be expressed as the LD ₅₀ / ED ₅₀ ratio. Preferred are compounds that exhibit large therapeutic indices.

세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 사람에서 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여의 루트에 따라 이 범위 내에서 다양해질 수도 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물 및/또는 조성물에 대하여, 치료적으로 유효한 양은 세포 배양 분석으로부터 초기에 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC₅₀(활성의 최대 억제의 1/2을 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수도 있다. 이러한 정보는 사람에서 유용한 투여량을 보다 정확히 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수도 있다. Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to formulate dosage ranges for use in humans. Doses of such compounds are preferably in the range of circulating concentrations comprising ED ₅₀ with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized. For any compound and / or composition used in the methods of the invention, the therapeutically effective amount can be assessed initially from cell culture assays. Dosages may be formulated in animal models to achieve a range of circulating plasma concentrations including IC ₅₀ (concentration of test compound that achieves half of the maximum inhibition of activity) as determined in cell culture. This information can be used to more accurately determine useful doses in humans. Levels in plasma may be measured, for example, by high performance liquid chromatography.

하기 합성 및 생물학적 실시예가 본 발명을 예증하기 위해 제공되며 본 발명의 범주를 한정하도록 고려되지는 않는다. The following synthetic and biological examples are provided to illustrate the invention and are not to be considered as limiting the scope of the invention.

하기 실시예와 관련하여, 본 발명의 화합물은 본원에서 설명된 방법, 또는 당업계에 주지되어 있는 기타 방법들을 사용하여 합성하였다. In connection with the following examples, the compounds of the present invention were synthesized using the methods described herein, or other methods well known in the art.

화합물 및/또는 중간물은 2690 Separation Module(Milford, MA)을 구비한 Waters Millenium 크로마토그래피 시스템을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 특징을 기술하였다. 분석 컬럼은 Alltech(Deerfield, IL)로부터의 Alltima C-18 역상, 4.6 x 250 mm였다. 40분에 걸쳐서 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 100% 아세토니트릴로 진행하는 기울기 용리를 사용하였다. 모 든 용매가 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)를 함유하였다. 화합물은 220 또는 254 nm의 자외선광(UV) 흡광도에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 Burdick and Jackson(Muskegan, MI), 또는 Fisher Scientific(Pittsburgh, PA)로부터 구매하였다. 어떤 예에서, 순도는 유리나 플라스틱 배면된 실리카겔 플레이트, 예를 들어, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F 가요성 시트와 같은 것을 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 분석하였다. TLC 결과는 자외선광에서 시각적으로, 또는 주지의 요오드 진공 및 기타 다양한 염색 기술을 사용하여 쉽게 검출하였다. Compounds and / or intermediates were characterized by high performance liquid chromatography (HPLC) using a Waters Millenium Chromatography System with 2690 Separation Module (Milford, Mass.). The analytical column was Alltima C-18 reverse phase, 4.6 x 250 mm from Alltech (Deerfield, IL). A gradient elution was used over 40 minutes, starting with 5% acetonitrile / 95% water and proceeding to 100% acetonitrile. All solvents contained 0.1% trifluoroacetic acid (TFA). Compounds were detected by ultraviolet light (UV) absorbance at 220 or 254 nm. HPLC solvents were purchased from Burdick and Jackson (Muskegan, MI), or Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). In some instances, purity was analyzed by thin layer chromatography (TLC) using glass or plastic backed silica gel plates such as Baker-Flex Silica Gel 1B2-F flexible sheets. TLC results were easily detected visually in ultraviolet light or using well known iodine vacuum and various other staining techniques.

질량 분석은 다음 2가지의 LCMS 기구 중 하나에서 수행하였다: Water System(Alliance HT HPLC 및 Micromass ZQ 질량 분석기; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA가 있는 물 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 500-1500; 코운 전압 20 V; 컬럼 온도 40℃) 또는 Hewlett Packard System (1100 HPLC 시리즈; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA가 있는 물 중 1-95% 아세토니트릴; 유속 0.4 mL/분; 분자량 범위 150-850; 코운 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량을 양자화 모 이온의 것으로서 보고하였다. Mass spectrometry was performed on one of two LCMS instruments: Water System (Alliance HT HPLC and Micromass ZQ mass spectrometer; Column: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; Solvent system: 5 in water with 0.05% TFA -95% (or 35-95%, or 65-95% or 95-95%) acetonitrile; flow rate 0.8 mL / min; molecular weight range 500-1500; cock voltage 20 V; column temperature 40 ° C.) or Hewlett Packard System (1100 HPLC series; Column: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; Solvent system: 1-95% acetonitrile in water with 0.05% TFA; Flow rate 0.4 mL / min; Molecular weight range 150-850; Coun voltage 50 V Column temperature 30 ° C.). All masses were reported as that of quantized parent ions.

GCMS 분석은 Hewlett Packard 기구 (질량 선택 검출기 5973이 있는 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래피; 주사기 부피: 1 μL; 초기 컬럼 온도: 50 ℃; 최종 컬럼 온도: 250 ℃; 램프 시간: 20 분; 기체 유속: 1 mL/분; 컬럼: 5% 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 디멘젼: 30.0 m x 25 m x 0.25 m)상에서 수행하였다. GCMS analysis was performed on Hewlett Packard instruments (HP6890 series gas chromatography with mass selection detector 5973; syringe volume: 1 μL; initial column temperature: 50 ° C; final column temperature: 250 ° C; ramp time: 20 minutes; gas flow rate: 1 mL Column: 5% phenyl methyl siloxane, model number HP 190915-443, dimension: 30.0 mx 25 mx 0.25 m).

핵 자기 공명(NMR) 분석은 Varian 300 MHz NMR(캘리포니아 팔로 알토)을 이용하여 임의의 화합물 상에서 수행하였다. 분광 기준은 TMS 또는 용매의 기지의 화학적 이동이었다. 임의의 화합물 샘플을 고온(예를 들어, 75℃)에서 실행시켜서 샘플 용해도가 증가하도록 촉진하였다. Nuclear magnetic resonance (NMR) analysis was performed on any compound using a Varian 300 MHz NMR (California Palo Alto). Spectroscopic reference was known chemical shift of TMS or solvent. Any compound sample was run at high temperature (eg, 75 ° C.) to promote increased sample solubility.

일부 본 발명 화합물의 순도는 원소 분석(Desert Analytics, Tucson, AZ)에 의해 평가하였다. The purity of some of the compounds of the present invention was evaluated by elemental analysis (Desert Analytics, Tucson, AZ).

융점은 Laboratory Devices Mel-Temp 기구(Holliston, MA) 상에서 결정한다. Melting points are determined on a Laboratory Devices Mel-Temp instrument (Holliston, Mass.).

고속 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, VA)를 사용하거나, 실리카겔(230-400 메시) 패킹 재료를 사용하는 고속 컬럼 크로마토그래피에 의하거나, C-18 역상 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 예비 분리를 수행하였다. 고속 40 Biotage 시스템 및 고속 컬럼 크로마토그래피에 대하여 사용된 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 히드록시아민 용액 및 트리에틸 아민 용액이었다. 역상 HPLC를 위해 사용된 전형적인 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 각종 농도의 아세토니트릴 및 물이었다. Using a high speed 40 chromatography system and KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), high speed column chromatography using silica gel (230-400 mesh) packing material, or using a C-18 reversed phase column. Preliminary separation was performed by HPLC. Typical solvents used for the high speed 40 Biotage system and high speed column chromatography were dichloromethane, methanol, ethyl acetate, hexane, acetone, hydroxyamine solution and triethyl amine solution. Typical solvents used for reverse phase HPLC were various concentrations of acetonitrile and water with 0.1% trifluoroacetic acid.

달리 언급하지 않는다면, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 또한, 이들 실시예 및 그 밖의 곳에서, 약어들은 다음의 의미를 갖는다:Unless stated otherwise, all temperatures are degrees Celsius. In addition, in these examples and elsewhere, the abbreviations have the following meanings:

㎍ = 마이크로그램Μg = microgram

μl = 마이크로리터μl = microliters

μM = 마이크로몰의μM = micromolar

aq = 수성aq = aqueous

DCM = 디클로로메탄DCM = dichloromethane

DIAD = 디이소프로필 디아조디카르복실레이트DIAD = diisopropyl diazodicarboxylate

DIEA = 디이소프로필에틸아민DIEA = diisopropylethylamine

DMAP = 디메틸아미노피리딘DMAP = dimethylaminopyridine

DMF = 디메틸포름아미드DMF = dimethylformamide

DMSO = 디메틸설폭시드DMSO = dimethyl sulfoxide

eq. = 당량eq. = Equivalent

g = 그램g = grams

h = 시간h = hours

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피HPLC = high performance liquid chromatography

kg = 킬로그램kg = kilograms

L = 리터L = liter

M = 몰의M = molar

mg = 밀리그램mg = milligrams

min = 분min = minutes

ml = 밀리리터ml = milliliters

mM = 밀리몰의mM = millimolar

mmol = 밀리몰mmol = millimoles

mol = 몰mol = mol

N = 노말N = normal

nm = 나노미터nm = nanometers

PTFE = 테플론 테트라플루오로에틸렌PTFE = Teflon Tetrafluoroethylene

rt = 실온rt = room temperature

THF = 테트라히드로푸란THF = tetrahydrofuran

실시예 1Example 1

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드(표 1에서의 화합물 1)N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-4-methylbenzamide (Compound 1 in Table 1)

단계 1. 3-벤질-2-요오도퀴놀린Step 1. 3-benzyl-2-iodoquinoline

퀴놀린 10은 본원에서 설명된 방법 또는 당업계 공지된 전통적 과정에 의해 제조한다. 메틸 에틸 케톤(40 ml) 중 퀴놀린 10(1 eq., 5 g) 및 요오드화 나트륨(10 eq., 29.5 g)의 용액에 요오드화 수소산(과량, 20 ml)을 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 80℃에서 환류한 다음 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨, 포화 염화 나트륨, 티오황산 나트륨으로 세척하고, 숯과 함께 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 갈색 오일을 고속 크로마토그래피에 의해 정제하여 녹갈색 오일로서 7.5 g의 표제 생성물 11을 수득하였으며 이것 을 0℃에서 저장하였다. Quinoline 10 is prepared by the methods described herein or by traditional procedures known in the art. Hydrogen iodide (excess, 20 ml) was added to a solution of quinoline 10 (1 eq., 5 g) and sodium iodide (10 eq., 29.5 g) in methyl ethyl ketone (40 ml). The reaction was refluxed at 80 ° C. for 8 h and then stirred at rt overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, saturated sodium chloride, sodium thiosulfate, dried over magnesium sulfate with charcoal, filtered through celite and concentrated. The brown oil was purified by high speed chromatography to give 7.5 g of the title product 11 as green brown oil which was stored at 0 ° C.

단계 2. 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올 Step 2. 1- (3-Benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-ol

-78℃에서 건조 테트로히드로푸란(20 ml) 중 3-벤질-2-요오도퀴놀린 11(1 eq., 1.45 g)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(3 eq., 6.3 ml)를 첨가하였다. 용액의 색은 1 시간 안에 녹색에서 오렌지색으로 변하였다. 이소부틸알데히드 12(3 eq., 1.15 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 허용하였으며 다른 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨, 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 고속 크로마토그래피에 의해 정제하여 150 mg의 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올 13을 수득하였다. To isopropyl magnesium chloride (3 eq., 6.3 ml) was added to a solution of 3-benzyl-2-iodoquinoline 11 (1 eq., 1.45 g) in dry tetrahydrofuran (20 ml) at −78 ° C. . The color of the solution changed from green to orange in 1 hour. Isobutylaldehyde 12 (3 eq., 1.15 ml) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for another hour. Ethyl acetate was added. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was purified by high speed chromatography to yield 150 mg of 1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-ol 13 .

단계 3. 2-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-Step 3. 2- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl]- 1H1H -이소인돌-1,3(Isoindole-1,3 2H2H )-디온) -Dion

0℃에서 건조 테트로히드로푸란(3 ml) 중 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올 (102 mg, 1 eq.)의 용액에 프탈이미드 (154 mg, 3 eq.), 트리페닐포스핀 (138 mg, 1.5 eq.), 및 DIAD (1.5 eq., 104 μl)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하도록 허용하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 상기 물질을 정제하여 황색 오일로서 91 mg의 2-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 14를 수득하였다. Phthalimide (154) in a solution of 1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-ol (102 mg, 1 eq.) In dry tetrahydrofuran (3 ml) at 0 ° C. mg, 3 eq.), triphenylphosphine (138 mg, 1.5 eq.), and DIAD (1.5 eq., 104 μl) were added. The reaction was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The material was purified to yield 91 mg of 2- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione 14 as yellow oil. .

단계 4. 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-아민Step 4. 1- (3-Benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-amine

에탄올(2 ml) 중 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 14(91 mg, 1 eq.)의 용액에 히드라진(10 μl, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였으나 매우 소량의 생성물이 검출되었다. 그것을 3시간 동안 40℃에서 가열하여 27% 출발 물질을 검출하였다. 추가로 히드라진(10 μl, 1.5 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 다른 30분 동안 교반하였다. 침전물을 PTFE 필터를 통해 여과하였고 추가적 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 미정제 생성물을 고속 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 31 mg의 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 15을 수득하였다. Add hydrazine (10 μl, 1.5 eq.) To a solution of 1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-amine 14 (91 mg, 1 eq.) In ethanol (2 ml) It was. The reaction was stirred for 1 hour at room temperature but very little product was detected. It was heated at 40 ° C. for 3 hours to detect 27% starting material. Further hydrazine (10 μl, 1.5 eq.) Was added and the reaction mixture was stirred for another 30 minutes. The precipitate was filtered through a PTFE filter and washed with additional CH ₂ Cl ₂ . The filtrate was concentrated and the crude product was purified by high speed chromatography to give 31 mg 1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-amine 15 as a clear oil.

단계 5. 2-(3-{[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필] 아미노}프로필)-Step 5. 2- (3-{[1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] amino} propyl)- 1H1H -이 소인돌-1,3(Lee Mindol-1,3 2H2H )-디온) -Dion

CH₂Cl₂ (3 ml) 중 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 15(31 mg, 1 eq.)의 용액에 알데히드 16 (0.8 eq. , 17 mg), 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 및 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 46 mg의 2-(3-{[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]아미노}프로필)-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 17을 수득하였다. To a solution of 1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-amine 15 (31 mg, 1 eq.) In CH ₂ Cl ₂ (3 ml) aldehyde 16 (0.8 eq., 17 mg), sodium triacetoxy borohydride, and acetic acid are added. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. Water was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 46 mg of 2- (3-{[1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] Amino} propyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione 17 was obtained.

단계 6. N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-N-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드Step 6. N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-N- [3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro- 2H-isoindol-2-yl) propyl] -4-methylbenzamide

CH₂Cl₂ (1 ml) 중 2-(3-{[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]아미노}프로필)-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 17 (15 mg, 1 eq.)의 용액에 3-플루오로-4-메틸 벤조일 클로라이드 18 (11 mg, 2 eq.)를 첨가하였다. 벤조일 클로라이드 18는 당업계 공지의 전통적 수단을 사용하여 제조한다. 후속하여, 트리에틸아민 (18 μl, 4 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물은 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기층은 포화 중탄산 나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 19 mg의 N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-N-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드 19를 수득하였다. 2- (3-{[1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] amino} propyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) in CH ₂ Cl ₂ (1 ml) To a solution of -dione 17 (15 mg, 1 eq.) Was added 3-fluoro-4-methyl benzoyl chloride 18 (11 mg, 2 eq.). Benzoyl chloride 18 is prepared using conventional means known in the art. Subsequently, triethylamine (18 μl, 4 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to 19 mg of N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro Rho-N- [3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) propyl] -4-methylbenzamide 19 was obtained.

단계 7. N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-클로로-4-메틸벤즈아미드 Step 7. N- (3-Aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-chloro-4-methylbenzamide

에탄올(1 ml) 중 N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-N- [3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드 19 (19 mg, 1 eq)의 용액에 히드라진(3 μl, 3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실 온에서 교반한 다음 다른 시간 동안 40℃로 가열하였다. 침전물을 PTFE 필터를 통해 여과시키고 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 고속 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2 mg의 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드 2를 수득하였다. N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-N- [3- (1,3-dioxo-1,3- in ethanol (1 ml) To a solution of dihydro-2H-isoindol-2-yl) propyl] -4-methylbenzamide 19 (19 mg, 1 eq) was added hydrazine (3 μl, 3 eq). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and then heated to 40 ° C. for another time. The precipitate was filtered through a PTFE filter and washed with CH ₂ Cl ₂ . The filtrate was concentrated and purified by high speed chromatography to give 2 mg of N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3- as a white solid. Fluoro-4-methylbenzamide 2 was obtained.

실시예 2Example 2

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드 (표 1에서의 화합물 4) N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -4-methylbenzamide (Compound 4 in Table 1)

N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드 4를 하기 단계에서 합성한 후 실시예 1의 단계 3에서의 1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올의 존재하에 1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올과 함께 출발하는 실시예 1의 단계 3-7에서의 유사한 과정을 사용하였다. Example after N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -4-methylbenzamide 4 was synthesized in the following steps 1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methyl in the presence of 1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-ol in step 3 of 1 A similar procedure was used in steps 3-7 of Example 1 starting with propan-1-ol.

단계 1. N-(3-클로로페닐)-3-페닐프로판아미드Step 1. N- (3-chlorophenyl) -3-phenylpropanamide

0℃에서 무수 DCM(150 ml) 중 3-클로로아닐린 (8.3 ml, 78.4 mmol), DMAP (1.0 g, 7.8 mmol), 및 피리딘 (6.9 ml, 86.2 mmol)의 혼합물에 3-페닐프로피오닐 클로라이드(12.8 ml, 86.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 N₂하에서 교반하였다. 과량의 DCM을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 1N HCl(3X), 포화 NaHCO₃(3X), 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 복숭아빛 미정제 고체로서 21.6 g의 N-(3-클로로페닐)-3-페닐프로판아미드 21을 수득하였다. To a mixture of 3-chloroaniline (8.3 ml, 78.4 mmol), DMAP (1.0 g, 7.8 mmol), and pyridine (6.9 ml, 86.2 mmol) in dry DCM (150 ml) at 0 ° C., 3-phenylpropionyl chloride ( 12.8 ml, 86.2 mmol) was added. The mixture was warmed to ambient temperature and stirred under N ₂ overnight. Excess DCM was added to the reaction mixture. The organic layer was washed with 1N HCl (3X), saturated NaHCO ₃ (3X), brine, dried over MgSO ₄ and the solvent removed in vacuo to give 21.6 g of N- (3-chlorophenyl)-as a peachy crude solid. 3-phenylpropanamide 21 was obtained.

단계 2. 3-벤질-2,7-디클로로퀴놀린Step 2. 3-benzyl-2,7-dichloroquinoline

0℃에서 POCl₃ (28.7 ml, 308 mmol)에 DMF(4.5 ml, 57.8 mmol)를 적가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. N-(3-클로로페닐)-3-페닐프로판아미드 (10 g, 38.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하도록 허용한 다음 18 시간 동안 75℃에서 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 500 mL의 얼음 위 로 쏟아 붓고 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였다. 화합된 유기층을 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 용리 용매로서 헥산 중 에틸 아세테이트(0-100%)를 사용하는 ISCO 정제 시스템 상에서 미정제 생성물을 정제하여 백색 고체로서 8.1 g (28.1 mmol, 73%) 3-벤질-2,7-디클로로퀴놀린 22를 수득하였다. DMF (4.5 ml, 57.8 mmol) was added dropwise to POCl ₃ (28.7 ml, 308 mmol) at 0 ° C. The solution was stirred for 1 h at 0 ° C. N- (3-chlorophenyl) -3-phenylpropanamide (10 g, 38.5 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and then heated at 75 ° C. for 18 hours. The hot reaction mixture was poured onto 500 mL of ice and extracted with ethyl acetate (3X). The combined organic layers were washed with NaHCO ₃ , brine, dried over MgSO ₄ , filtered and the solvent removed in vacuo. The crude product was purified on an ISCO purification system using ethyl acetate (0-100%) in hexane as the elution solvent to give 8.1 g (28.1 mmol, 73%) 3-benzyl-2,7- as a white solid. Dichloroquinoline 22 was obtained.

단계 3. 3-벤질-7-클로로-2 요오도-퀴놀린Step 3. 3-benzyl-7-chloro-2 iodo-quinoline

30 mL 메틸 에틸 케톤 중 3-벤질-2,7-디클로로퀴놀린(3.0 g, 10.4 mmol) 및 요오드화 나트륨(15.6 g, 104 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 이것에 요오드화수소산(1.13 ml, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 80℃로 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 H₂O로 켄칭시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 포화 NaHCO₃, 포화 Na₂S₂O₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시켰으며 상기 용매를 진공에서 제거하여 황갈색 고체로서 3.9 g(10.3 mmol, 99%)의 3-벤질-7-클로로-2 요오도-퀴놀린 23을 수득하였다. A mixture of 3-benzyl-2,7-dichloroquinoline (3.0 g, 10.4 mmol) and sodium iodide (15.6 g, 104 mmol) in 30 mL methyl ethyl ketone was heated to 80 ° C. To this was added hydroiodic acid (1.13 ml, 13.2 mmol). The reaction mixture was heated to 80 ° C. for 1.5 h and then cooled to ambient temperature. The reaction was quenched with H ₂ O. Excess ethyl acetate was added to the reaction mixture and the organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ , saturated Na ₂ S ₂ O ₃ , brine, dried over MgSO ₄ , filtered and the solvent removed in vacuo to give 3.9 g as a tan solid. (10.3 mmol, 99%) of 3-benzyl-7-chloro-2 iodo-quinoline 23 was obtained.

단계 4. 3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-카브알데히드Step 4. 3-benzyl-7-chloroquinoline-2-carbaldehyde

-78℃에서 15 mL의 무수 THF 중 3-벤질-7-클로로-2 요오도-퀴놀린(1.5 g, 3.95 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(5.93 ml, 11.85 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(1.53 ml, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 주위 온도로 서서히 가온하도록 허용하였다. 후속하여 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일로서 1.23 g의 3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-카브알데히드 24를 수득하였다. Isopropylmagnesium chloride (5.93 ml, 11.85 mmol) was added to a solution of 3-benzyl-7-chloro-2 iodo-quinoline (1.5 g, 3.95 mmol) in 15 mL of anhydrous THF at -78 ° C. After stirring for 30 min at -78 ° C, DMF (1.53 ml, 19.8 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm slowly to ambient temperature over 2 hours. Subsequently quenched with saturated NH ₄ Cl and extracted with ethyl acetate (3 ×). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO ₄ and the solvent removed in vacuo to yield 1.23 g of 3-benzyl-7-chloroquinoline-2-carbaldehyde 24 as a brown oil.

단계 5. 1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올 Step 5. 1- (3-Benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-ol

-78℃에서 무수 DCM(12 ml) 중 3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-카브알데히드 (1.23 g, 4.4 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (6.6 m, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액을 1시간 동안 주위 온도로 가온하도록 허용하였다. 후속하여 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고 DCM(3X)로 추출하였다. 화합된 유기층을 염 수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 ISCO 정제 시스템을 사용하여 고속 컬럼 크로마토그래피 시켰다. 에틸 아세테이트(0-100%)의 기울기를 이용한 헥산 중 용리는 적색 오일로서 1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로판-1-올 25 (0.44 g, 1.3 mmol, 30%)를 수득하였다.To a solution of 3-benzyl-7-chloroquinoline-2-carbaldehyde (1.23 g, 4.4 mmol) in dry DCM (12 ml) at -78 ° C is added isopropylmagnesium chloride (6.6 m, 13.2 mmol). The resulting solution was allowed to warm to ambient temperature for 1 hour. The reaction mixture was subsequently quenched with saturated NH ₄ Cl and extracted with DCM (3 ×). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO ₄ and the solvent was removed in vacuo. The crude product was subjected to high speed column chromatography using an ISCO purification system. Elution in hexanes using a slope of ethyl acetate (0-100%) as red oil 1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropan-1-ol 25 (0.44 g, 1.3 mmol, 30%).

하기 표에서의 화합물은 앞선 실시예 및 방법에서 설명된 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 합성에서 사용된 출발 물질은 당업자에게 인지가능하며 시중구매 가능하거나 또는 공지의 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 화합물은 ACD/Name Batch Version 5.04(온타리오주 토론토 소재; Advanced Chemistry Development Inc.,; www.acblabs.com)를 사용하여 명명하였다. The compounds in the table below may also be prepared using the methods described in the previous Examples and Methods. The starting materials used in the synthesis are recognizable to the person skilled in the art and are commercially available or may be prepared using known methods. Compounds were named using ACD / Name Batch Version 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario; www.acblabs.com).

화합물compound 구조식constitutional formula MH+MH + 명칭designation 1One

484.2484.2 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-4-methylbenzamide 22

466.2466.2 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -4-methylbenzamide 33

480.2480.2 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3,4-디메틸벤즈아미드N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3,4-dimethylbenzamide 44

500.2500.2 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -4-methylbenzamide 55

518.2518.2 N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-4-methylbenzamide

실시예 3 Example 3

KSP 활성을 결정하기 위한 분석법Assays to Determine KSP Activity

이 실시예는 시험관 내 KSP 활성을 결정하기 위한 대표적인 시험관내 분석을 제공한다. 소 뇌로부터 획득한 정제된 미세관을 Cytoskeleton Inc.(미국 콜로라도주 덴버 소재)로부터 구매하였다. 사람 KSP(Eg5, KNSL1)의 모터 도메인을 클로닝시키고, 발현시키고, 95% 이상의 균질성으로 정제하였다. Biomol Green을 Affinity Research Products Ltd.(Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom)로부터 구매하였다. 미세관 및 KSP 모터 단백질(즉, KSP 모터 도메인)을 분석 버퍼(20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MgCl₂, 10 mM DTT and 0.25 mg/ml BSA)에 희석시켜서 35 ㎍/ml 미세관 및 45 nM KSP의 최종 농도로 하였다. 후속하여 미세관/KSP 혼합물을 10분 동안 37℃에서 예비 인큐베이션하여 미세관에 대한 KSP의 결합을 촉진하였다. This example provides a representative in vitro assay for determining KSP activity in vitro. Purified microtubules obtained from the cerebellum were purchased from Cytoskeleton Inc. (Denver, CO). The motor domains of human KSP (Eg5, KNSL1) were cloned, expressed and purified to at least 95% homogeneity. Biomol Green was purchased from Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom). Microtubules and KSP motor proteins (ie, KSP motor domains) were diluted in assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MgCl ₂ , 10 mM DTT and 0.25 mg / ml BSA) to 35 μg / ml Final conduit and final concentration of 45 nM KSP. The microtubule / KSP mixture was subsequently preincubated at 37 ° C. for 10 minutes to promote binding of KSP to the microtubules.

DMSO 중 1.25 μl의 억제제 또는 테스트 화합물(또는 대조군의 경우 DMSO 만을 함유함)을 함유하는 테스트 플레이트(384-웰 플레이트)의 각각의 웰에 25 μl의 ATP 용액(분석 버퍼에서 300μM의 농도로 희석된 ATP) 및 25 μl의 상기 설명된 미세관/KSP 용액을 첨가하였다. 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 65μl의 Biomol Green(무기 인산의 방출을 검출하는 말라카이트 그린을 기재로 한 염료)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가적 5-10분 동안 인큐베이션한 다음 630 nm에서 흡광도를 Victor II 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 630 nm에서 흡광도의 양은 샘플에서 KSP 활성의 양에 해당하였다. 후속하여 억제제 또는 테스트 화합물의 IC₅₀은 각각의 농도에 있어서 630 nm의 흡광도에서의 감소를 기준으로 결정하였으며, 이것은 엑셀에 대한 XLFit 또는 GraphPad Software 사로부터의 Prism 데이타 분석 소프트웨어를 사용하는 비선형 회귀를 이용하였다.Into each well of a test plate (384-well plate) containing 1.25 μl of inhibitor or test compound in DMSO (or containing only DMSO for control), 25 μl of ATP solution (diluted to a concentration of 300 μM in assay buffer) ATP) and 25 μl of the microtubule / KSP solution described above were added. Plates were incubated for 1 hour at room temperature. After incubation, 65 μl of Biomol Green (dye based on malachite green to detect release of inorganic phosphoric acid) was added to each well. The plate was incubated for an additional 5-10 minutes and then the absorbance at 630 nm was measured using a Victor II plate reader. The amount of absorbance at 630 nm corresponded to the amount of KSP activity in the sample. Subsequently the IC ₅₀ of the inhibitor or test compound was determined based on the reduction in absorbance at 630 nm at each concentration, which was achieved using nonlinear regression using XLFit or Prism data analysis software from GraphPad Software for Excel. It was.

본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 3을 통해 IC₅₀에 의해 측정되는 바와 같이 1 mM 미만의 생물학적 활성을 가지고, 바람직한 구체예는 25 μM 미만의 생물학적 활성을 가지며, 특히 바람직한 구체예는 1000 nM 미만의 생물학적 활성을 가지고, 가장 바람직하게는 약 100 nM 이하의 생물학적 활성을 갖는다. Preferred compounds of the invention have a biological activity of less than 1 mM, as measured by IC ₅₀ through Example 3, a preferred embodiment having a biological activity of less than 25 μM, particularly preferred embodiments of less than 1000 nM Have biological activity, most preferably no greater than about 100 nM.

Claims (40)

화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그. A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.

상기식에서In the above formula m은 0 내지 3의 정수이고; m is an integer from 0 to 3; R¹은 아실아미노, 카르복실 에스테르, 및 히드록시, 또는 할로로 선택적으로 치환된 C¹ 내지 C⁵ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R ¹ is selected from the group consisting of acylamino, carboxyl esters, and C ¹ to C ⁵ alkyl optionally substituted with hydroxy, or halo; R²는 수소 또는 C₁ 내지 C₅ 알킬이고; R ² is hydrogen or C ₁ to C ₅ alkyl; R³은 -C(=X)-A이고, A는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 X는 산소 또는 황이며; R ³ is —C (═X) —A, A is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, heterocycle, and cycloalkyl, all of which are C ₁ to C ₄ alkyl, C ₁ to C ₄ alkoxy, Optionally substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of halo, hydroxy, and nitro and X is oxygen or sulfur; R⁴는 -알킬렌-헤테로환 또는 -알킬렌-NR⁷R⁸이며, 알킬렌은 C₁ 내지 C₄ 직쇄형 알킬렌이며; R⁷ 및 R⁸은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R ⁴ is -alkylene-heterocycle or -alkylene-NR ⁷ R ⁸ and alkylene is C ₁ to C ₄ straight alkylene; R ⁷ and R ⁸ are independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to C ₄ alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl; R⁵는 L-A¹으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 A¹은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며 여기서 L은 산소, -NR⁹(R⁹는 수소 또는 알킬임), -S(O)_q-(q는 0, 1 또는 2임), 및 C₁ 내지 C₅ 알킬렌(히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R ⁵ is selected from the group consisting of LA ¹ , wherein A ¹ is selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, heterocycle, and cycloalkyl, all of which are C ₁ to C ₄ alkyl, C ₁ to C ₄ alkoxy , Optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halo hydroxy, and nitro, wherein L is oxygen, -NR ⁹ (R ⁹ is hydrogen or alkyl), -S (O) _q- (q Is 0, 1 or 2, and C ₁ to C ₅ alkylene (optionally substituted with hydroxy, halo, or acylamino); R⁶은 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐, C₂ 내지 C₅ 알키닐, -CF₃, C₁ 내지 C₅ 알콕시, 할로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. R ⁶ is selected from the group consisting of C ₁ to C ₅ alkyl, C ₂ to C ₅ alkenyl, C ₂ to C ₅ alkynyl, —CF ₃ , C ₁ to C ₅ alkoxy, halo, and hydroxy. 제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein the compound is a compound of Formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.

상기식에서In the above formula A² 및 A³는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있고; A ² and A ³ are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, heterocycle, and cycloalkyl, all of which are C ₁ to C ₄ alkyl, C ₁ to C ₄ alkoxy, halo, hydroxy, and nitro May be optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of: 각각의 R⁶는 C₁ 내지 C₅ 알킬, C₂ 내지 C₅ 알케닐, C₂ 내지 C₅ 알키닐, -CF₃, C₁ 내지 C₅ 알콕시, 할로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Each R ⁶ is independently selected from the group consisting of C ₁ to C ₅ alkyl, C ₂ to C ₅ alkenyl, C ₂ to C ₅ alkynyl, —CF ₃ , C ₁ to C ₅ alkoxy, halo and hydroxyl Become; R¹¹은 C₂ 내지 C₃ 알킬이고; R ¹¹ is C ₂ to C ₃ alkyl; R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R ¹² and R ¹³ are independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to C ₄ alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl; m은 0 내지 2의 정수이며; m is an integer from 0 to 2; n은 1 내지 3의 정수이고; n is an integer from 1 to 3; p는 1 내지 4의 정수이다. p is an integer from 1 to 4. 제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.The compound of claim 1, wherein the compound is represented by a compound of Formula III, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, and prodrug thereof.

상기식에서In the above formula A² 및 A³는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 모두는 C₁ 내지 C₄ 알킬, C₁ 내지 C₄ 알콕시, 할로 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며; A ² and A ³ are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, heterocycle, and cycloalkyl, all of which are C ₁ to C ₄ alkyl, C ₁ to C ₄ alkoxy, halo hydroxy, and nitro Optionally substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of: R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ 내지 C₄ 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R ¹² and R ¹³ are independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ to C ₄ alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl; p는 1 내지 4의 정수이다. p is an integer from 1 to 4. 제 1 항에 있어서, R¹은 C₁ 내지 C₅ 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein R ¹ is C ₁ to C ₅ alkyl. 제 1 항에 있어서, R¹은 이소프로필 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물. A compound according to claim 1, wherein R ¹ is isopropyl or t-butyl. 제 1 항에 있어서, R²는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein R ² is hydrogen or methyl. 제 1 항에 있어서, X는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein X is oxygen. 제 1 항에 있어서, A는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein A is aryl. 제 1 항에 있어서, A는 페닐 또는 나프틸인 것을 특징으로 하는 화합물. A compound according to claim 1, wherein A is phenyl or naphthyl. 제 1 항에 있어서, A는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein A is heteroaryl. 제 1 항에 있어서, A는 피리디닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein A is selected from the group consisting of pyridinyl, imidazolyl, furanyl, pyrazolyl, and thiazolyl. 제 1 항에 있어서, A는 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. A compound according to claim 1, wherein A is cycloalkyl. 제 1 항에 있어서, A는 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein A is cyclohexyl. 제 1 항에 있어서, A는 클로로, 메틸, 브로모, 플루오로, 니트로, -CF₃, 메톡시, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein A is substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of chloro, methyl, bromo, fluoro, nitro, —CF ₃ , methoxy, and t-butyl. 제 1 항에 있어서, -C(O)-A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:The compound of claim 1, wherein -C (O) -A is selected from the group consisting of: (2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)카르보닐; (2-chloro-6-methylpyridin-4-yl) carbonyl; (5-메틸이미다졸-4-일)카르보닐; (5-methylimidazol-4-yl) carbonyl; (나프-2-틸) 카르보닐; (Naph-2-tyl) carbonyl; (피리딘-3-일)카르보닐; (Pyridin-3-yl) carbonyl; (피리딘-4-일)카르보닐; (Pyridin-4-yl) carbonyl; 3,4-디플루오로벤조일; 3,4-difluorobenzoyl; 3,4-디메틸벤조일; 3,4-dimethylbenzoyl; 3,5-디메틸피라졸-3-일카르보닐; 3,5-dimethylpyrazol-3-ylcarbonyl; 2-(3-아미노프로판아미도)-4-메틸벤조일; 2- (3-aminopropaneamido) -4-methylbenzoyl; 2,4-디플루오로벤조일; 2,4-difluorobenzoyl; 2,6-디플루오로벤조일; 2,6-difluorobenzoyl; 2-클로로벤조일; 2-chlorobenzoyl; 2-클로로피리딘-3-일카르보닐; 2-chloropyridin-3-ylcarbonyl; 2-클로로피리딘-5-일카르보닐; 2-chloropyridin-5-ylcarbonyl; 2-플루오로벤조일; 2-fluorobenzoyl; 2-메톡시벤조일; 2-methoxybenzoyl; 3,4-디클로로벤조일; 3,4-dichlorobenzoyl; 3-클로로벤조일; 3-chlorobenzoyl; 3-플루오로-4-메틸벤조일; 3-fluoro-4-methylbenzoyl; 4-브로모벤조일; 4-bromobenzoyl; 4-클로로벤조일; 4-chlorobenzoyl; 4-히드록시벤조일; 4-hydroxybenzoyl; 4-메톡시벤조일; 4-methoxybenzoyl; 4-메틸-3-플루오로벤조일; 4-methyl-3-fluorobenzoyl; 4-메틸벤조일; 4-methylbenzoyl; 4-니트로벤조일; 4-nitrobenzoyl; 4-t-부틸벤조일; 4-t-butylbenzoyl; 4-트리플루오로메틸벤조일; 4-trifluoromethylbenzoyl; 벤조일; Benzoyl; 시클로헥실카르보닐; Cyclohexylcarbonyl; 푸란-3-일카르보닐; Furan-3-ylcarbonyl; 피리딘-2-일카르보닐; 및 Pyridin-2-ylcarbonyl; And 티아졸-4-일카르보닐.Thiazol-4-ylcarbonyl. 제 15 항에 있어서, -C(O)-A는 4-메틸-3-플루오로벤조일, 4-메틸벤조일, 및 3,4-디메틸벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. 16. The compound of claim 15, wherein -C (O) -A is selected from the group consisting of 4-methyl-3-fluorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, and 3,4-dimethylbenzoyl. 제 1 항에 있어서, R⁴는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:The compound of claim 1, wherein R ⁴ is selected from the group consisting of: 3-(벤질아미노)프로필; 3- (benzylamino) propyl; 3-(시클로부틸아미노)프로필; 3- (cyclobutylamino) propyl; 3-(시클로헥실메틸아미노)프로필; 3- (cyclohexylmethylamino) propyl; 3-(디에틸아미노)프로필; 3- (diethylamino) propyl; 3-(이소프로필아미노)프로필; 3- (isopropylamino) propyl; 3-[(3-트리플루오로메틸피리딘-6-일)아미노]프로필; 3-[(3-trifluoromethylpyridin-6-yl) amino] propyl; 3-아미노프로필; 3-aminopropyl; 2-아미노에틸; 2-aminoethyl; 피페리딘-3-일메틸; 및 Piperidin-3-ylmethyl; And 피롤리딘-3-일메틸. Pyrrolidin-3-ylmethyl. 제 1 항에 있어서, R⁴는 3-아미노프로필인 것을 특징으로 하는 화합물. A compound according to claim 1, wherein R ⁴ is 3-aminopropyl. 제 1 항에 있어서, R⁵는 알킬렌-A¹이고 A¹은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein R ⁵ is alkylene-A ¹ and A ¹ is aryl. 제 19 항에 있어서, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:The compound of claim 19, wherein R ⁵ is selected from the group consisting of: 벤질; benzyl; 2-메틸벤질; 2-methylbenzyl; 3, 5-디플루오로벤질; 3, 5-difluorobenzyl; 3-아세틸아미노벤질; 3-acetylaminobenzyl; 3-플루오로벤질; 3-fluorobenzyl; 3-히드록시벤질; 3-hydroxybenzyl; 4-클로로벤질; 4-chlorobenzyl; 4-디플루오로벤질; 및 4-difluorobenzyl; And 4-메틸벤질. 4-methylbenzyl. 제 1 항에 있어서, R⁶는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 브로모, 에틸, 비닐, 메톡시, 페닐, 에티닐, 및 -CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 1, wherein R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, methyl, bromo, ethyl, vinyl, methoxy, phenyl, ethynyl, and —CF ₃ . 제 2 항에 있어서, m은 1이고 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물. 3. A compound according to claim 2, wherein m is 1 and n is 1. 제 2 항에 있어서, R¹¹은 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 2, wherein R ¹¹ is isopropyl. 제 2 항에 있어서, p는 3인 것을 특징으로 하는 화합물. 3. A compound according to claim 2 wherein p is 3. 제 2 항에 있어서, R¹² 및 R¹³은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 2, wherein R ¹² and R ¹³ are hydrogen. 제 2 항에 있어서, A²는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물. The compound of claim 2, wherein A ² is phenyl. 제 3 항에 있어서, A²는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물. 4. A compound according to claim 3, wherein A ² is phenyl. 제 3 항에 있어서, p는 3인 것을 특징으로 하는 화합물. 4. The compound of claim 3, wherein p is 3. 제 3 항에 있어서, R¹² 및 R¹³은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물. 4. A compound according to claim 3, wherein R ¹² and R ¹³ are hydrogen. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그:Compounds selected from the group consisting of: and pharmaceutically acceptable salts, esters and prodrugs thereof: N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3-플루오로-4- 메틸벤즈아미드; N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-4- methylbenzamide; N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4-메틸벤즈아미드; N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -4-methylbenzamide; N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3,4-디메틸벤즈아미드; N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzylquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3,4-dimethylbenzamide; N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-4- 메틸벤즈아미드; N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -4- methylbenzamide; N-(3-아미노프로필)-N-[1-(3-벤질-7-클로로퀴놀린-2-일)-2-메틸프로필]-3- 플루오로-4-메틸벤즈아미드.N- (3-aminopropyl) -N- [1- (3-benzyl-7-chloroquinolin-2-yl) -2-methylpropyl] -3-fluoro-4-methylbenzamide. 치료적으로 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 제 31 항에 있어서, 암의 치료를 위한 적어도 하나의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. 32. The composition of claim 31, further comprising at least one additive for the treatment of cancer. 제 31 항에 있어서, 암의 치료를 위한 첨가제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시 타빈, 이마티니브, 트라스튜주마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 리튜시마브, 및 트라스튜주마브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. 32. The method of claim 31, wherein the additive for the treatment of cancer is irinotecan, topotecan, gemcitabine, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracil, leucovorin, carboplatin, cisplatin, docetaxel, paclitaxel, teche. A composition characterized in that it is selected from the group consisting of jacitabine, cyclophosphamide, vinca alkaloids, anthracyclines, rituximab, and trastuzumab. 제 31 항의 조성물의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 포유동물 환자에 투여하는 것을 포함하는 포유동물 환자 내 적어도 부분적으로, KSP에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.32. A method of treating a disease mediated by KSP, at least in part, in a mammalian patient comprising administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 31 to a mammalian patient in need of such treatment. 제 34 항에 있어서, 질환은 세포질 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법. 35. The method of claim 34, wherein the disease is a cytoplasmic disease. 제 35 항에 있어서, 세포질 증식성 질병은 암인 것을 특징으로 하는 방법. 36. The method of claim 35, wherein the cytoplasmic disease is cancer. 제 36 항에 있어서, 암은 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 위; 간 및 간내 답즙관; 신장 및 신우; 방광; 자궁 체부; 자궁 경부; 난소; 다발성 골수종; 식도; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 37. The method of claim 36, wherein the cancer comprises lung and bronchus; prostate; breast; Pancreas; Colon and rectum; thyroid; top; Liver and intrahepatic bile ducts; Kidney and pyelonephritis; bladder; Uterine body part; Cervix; ovary; Multiple myeloma; esophagus; Acute myeloid leukemia; Chronic myeloid leukemia; Lymphoid leukemia; Myeloid leukemia; brain; Oral cavity and pharynx; larynx; Intestine; Non-Hodgkin's lymphoma; Melanoma; And chorionic colon adenoma. 제 34 항에 있어서, 암의 치료를 위한 하나 이상의 첨가제를 포유동물 환자 에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 35. The method of claim 34, further comprising administering to the mammalian patient one or more additives for the treatment of cancer. 제 38 항에 있어서, 암의 치료를 위한 첨가제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 이마티니브, 트라스튜주마브, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카 알칼로이드, 안트라사이클린, 리튜시마브, 및 트라스튜주마브로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 38, wherein the additive for the treatment of cancer is irinotecan, topotecan, gemcitabine, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracil, leucovorin, carboplatin, cisplatin, docetaxel, paclitaxel, tefe. Jacitabine, cyclophosphamide, vinca alkaloids, anthracyclines, rituximab, and trastuzumab. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 31 항의 조성물의 사용. Use of the composition of claim 31 in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.