KR20070022814A - Method for preparing 5-[4-2-hydroxy-propyl-3,5-di0x0-4,5-dihydro-3h-[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursors - Google Patents

Method for preparing 5-[4-2-hydroxy-propyl-3,5-di0x0-4,5-dihydro-3h-[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursors Download PDF

Info

Publication number
KR20070022814A
KR20070022814A KR1020067027583A KR20067027583A KR20070022814A KR 20070022814 A KR20070022814 A KR 20070022814A KR 1020067027583 A KR1020067027583 A KR 1020067027583A KR 20067027583 A KR20067027583 A KR 20067027583A KR 20070022814 A KR20070022814 A KR 20070022814A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
group
compound
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020067027583A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
젠공 비. 리
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 화이자 프로덕츠 인크.
Priority to KR1020067027583A priority Critical patent/KR20070022814A/en
Publication of KR20070022814A publication Critical patent/KR20070022814A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것다. 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염을 비롯한 질환의 치료에 유용하다.The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt. The compounds of the present invention are useful for the treatment of inflammatory diseases, such as diseases including rheumatoid arthritis.

<화학식 I><Formula I>

Figure 112006097549431-PCT00037
Figure 112006097549431-PCT00037

상기 식에서, R1, R2, R4, R10 및 R11은 명세서에 정의된 임의의 값을 갖는다.Wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 10 and R 11 have any value defined in the specification.

염증성 질환, 류마티스 관절염, IL-1 매개 질환, P2X7 퓨린성 수용체Inflammatory disease, rheumatoid arthritis, IL-1 mediated disease, P2X7 purinic receptor

Description

히드록실기-보호된 전구체의 탈보호에 의한 5-[4-(2-히드록시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3Ｈ-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PREPARING 5-[4-(2-HYDROXY-PROPYL)-3,5-DI0X0-4,5-DIHYDRO-3H-[1,2,4]TRIAZIN-2-YL]-BENZAMIDE DERIVATIVES BY DEPROTECTING THE HYDROXYL-PROTECTED PRECURSORS}5- [4- (2-hydroxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] tree by deprotection of hydroxyl group-protected precursors METHOD FOR PREPARING 5- [4- (2-HYDROXY-PROPYL) -3,5-DI0X0-4,5-DIHYDRO-3H- [1,2,4 ] TRIAZIN-2-YL] -BENZAMIDE DERIVATIVES BY DEPROTECTING THE HYDROXYL-PROTECTED PRECURSORS}

관련 출원 상호 참조Related application cross-reference

본 출원은 2004년 6월 29일 출원한 미국 임시 특허 출원 제60/583,851호를 우선권으로 주장한다.This application claims priority to US Provisional Patent Application No. 60 / 583,851, filed June 29, 2004.

리간드 관문 이온 통로인 P2X7 퓨린성 수용체 (이전에 P2Z 수용체로 공지됨)는 다양한 세포 유형, 주로 염증/면역 과정에 관여하는 것으로 공지된 것, 구체적으로, 대식세포, 비만 세포 및 림프구 (T 및 B) 상에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히, 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7 수용체의 활성화는 인터루킨-1β (1L-1β)의 방출 및 거대 세포 형성 (대식세포/미세아교세포), 탈과립화 (비만 세포) 및 증식 (T 세포), 아폽프토시스 및 L-셀렉틴 쉐딩 (림프구)을 야기한다. P2X7 수용체는 항원 제시 세포 (APC), 각질세포, 타액 선포 세포 (이하선 세포), 간세포 및 혈관사이질 세포 상에도 존재한다.P2X 7 purinergic receptors (formerly known as P2Z receptors), which are ligand gate ion channels, are known to be involved in various cell types, primarily inflammatory / immune processes, specifically macrophages, mast cells and lymphocytes (T and Is present on B). Activation of the P2X 7 receptor by extracellular nucleotides, in particular adenosine triphosphate, results in the release of interleukin-1β (1L-1β) and giant cell formation (macrophages / microglia), degranulation (mast cells) and proliferation (T Cells), apoptosis and L-selectin shedding (lymphocytes). P2X 7 receptors are also present on antigen presenting cells (APC), keratinocytes, salivary acinar cells (submammary cells), hepatocytes and vascular interstitial cells.

국제 특허 공보 WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, W0 99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 및 WO 01/44170, 뿐만 아니라 WO2003042191에 기재된 것과 같은 P2X7 길항제는 당업계에 공지되어 있다.International Patent Publications WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, W0 99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 and WO 01/44170, as well as P2X 7 antagonists such as those described in WO2003042191 are known in the art.

P2X7 수용체의 억제 이외의 용도를 위한 벤즈아미드, 헤테로아릴아미드 및 리버스 아미드가 다양한 문헌, 예를 들면, 국제 특허 공보 WO 97/22600, EP 138,527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 및 WO 01/58883에 기재되어 있다.Benzamides, heteroarylamides and reverse amides for applications other than inhibition of the P2X 7 receptor are described in various literatures, for example in International Patent Publications WO 97/22600, EP 138,527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99 / 17777 and WO 01/58883.

P2X7 수용체의 길항제는 인간 질환의 치료에 대하여 확인되어 있다 (예컨대, 문헌 [Alcaraz et al. (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13(22):4043-4046; Baxter et al. (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13(22):4047- 4050] 참조). 제약 작용제로서 사용하기 위한, P2X7 수용체를 억제할 수 있는 추가의 화합물, 조성물 및 화합물의 제조 방법이 요구되고 있다.Antagonists of the P2X 7 receptor have been identified for the treatment of human diseases (see, eg, Alcaraz et al. (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13 (22): 4043-4046; Baxter et al. (2003) Bioorg Med Chem Lett. 13 (22): 4047-4050). There is a need for additional compounds, compositions, and methods of preparing the compounds that can inhibit the P2X 7 receptor for use as pharmaceutical agents.

발명의 개요Summary of the Invention

한 측면에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:In one aspect, the present invention provides a compound of Formula X and pharmaceutically acceptable salts thereof:

Figure 112006097549431-PCT00001
Figure 112006097549431-PCT00001

상기 식에서, R1은 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; PG2는 히드록실 보호기이고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH 및 (C3- C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 또는 2이다. 한 실시양태에서는, 화학식 X의 화합물은 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드이다. 특정 실시양태에서는, PG2는 -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R14, R15, 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서는, PG2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서는, R1은 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬은 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서는, R2는 클로로, 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서는, R4는 수소이고, R10 및 R11은 수소, 및 (C1-C6)알콕시- 또는 -OH로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.Wherein R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or 5- or 6- Membered heteroaryl, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, or 5- or 6-membered heteroaryl Each is hydroxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C═O)-, NH 2 Optionally substituted by 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, (C 1- C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S═O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- To 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; PG 2 is a hydroxyl protecting group; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form 5- or 6-membered heterocycloalkyl with the nitrogen atom to which they are attached; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered hetero aryl; m is 1 or 2. In one embodiment, the compound of formula (X) is 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5-di Hydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -benzamide. In certain embodiments, PG 2 is selected from the group consisting of -SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are each ( C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl are independently selected. In certain embodiments, PG 2 is trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl. In certain embodiments, R 1 is (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, wherein (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl is hydroxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C = O)-, NH Optionally substituted with 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of 2 (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl. In other embodiments, R 2 is chloro, methyl or ethyl. In certain embodiments, R 4 is hydrogen and R 10 and R 11 are independently from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy- or —OH Is selected.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 PG2를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a process for preparing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising removing PG 2 from a compound of formula (X) and a pharmaceutically acceptable salt thereof to form a compound of formula (I). do:

Figure 112006097549431-PCT00002
Figure 112006097549431-PCT00002

<화학식 X><Formula X>

Figure 112006097549431-PCT00003
Figure 112006097549431-PCT00003

상기 식에서, R1은 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테 로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3- C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; m은 1 또는 2이고; PG2는 히드록실 보호기이다.Wherein R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or 5- or 6- Membered heteroaryl, wherein (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, or 5- or 6-membered hetero Each of the aryls is hydroxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C═O)-, NH Optionally substituted by 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of 2 (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, (C 1- C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S═O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- To 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycloalkyl; m is 1 or 2; PG 2 is a hydroxyl protecting group.

한 실시양태에서는, 화학식 X의 화합물은 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드이다. 한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물은 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드이다. 특정 실시양태에서는, R1은 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬은 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서는, R2는 클로로, 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서는, R4는 수소이고, R10 및 R11은 수소, 및 (C1-C6)알콕시- 또는 -OH로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서는, PG2는 -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R14, R15, 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서는, PG2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서는, PG2는 -SiR14R15R16이고, PG2는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, Bu4N+F-, KF, HF, BF3·Et2O 피리딘-HF, 트리에틸아민-HF, PH3C+BF4 -, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 및 HCl로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 시약을 사용하여 제거한다.In one embodiment, the compound of formula (X) is 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5-di Hydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -benzamide. In one embodiment, the compound of formula (I) is 2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5- Dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzamide. In certain embodiments, R 1 is (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, wherein (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl is hydroxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C = O)-, NH Optionally substituted with 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of 2 (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl. In other embodiments, R 2 is chloro, methyl or ethyl. In certain embodiments, R 4 is hydrogen and R 10 and R 11 are independently from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy- or —OH Is selected. In certain embodiments, PG 2 is selected from the group consisting of -SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are each ( C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl are independently selected. In certain embodiments, PG 2 is trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl. In certain embodiments, PG 2 is a -SiR 14 R 15 R 16 and, PG 2 are tetrabutylammonium fluoride, Bu 4 N + F -, KF, HF, BF 3 · Et 2 O pyridine -HF, triethylamine It is removed by using, trifluoroacetic acid, p- toluenesulfonic acid, HCl and at least one reagent selected from the group consisting of - -HF, PH 3 C + BF 4.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a compound of Formula IX and a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Figure 112006097549431-PCT00004
Figure 112006097549431-PCT00004

상기 식에서, R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬- (O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; PG2는 히드록실 보호기이고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서는, 화학식 IX의 화합물은 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H- [1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드이다. 특정 실시양태에서는, PG2는 -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R14, R15, 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서는, PG2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서는, R2는 클로로, 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서는, R4는 수소이고, R10 및 R11은 수소, 및 (C1-C6)알콕시- 또는 -OH로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.Wherein R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, ( C 1 -C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S = O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl 1 to 3 independently selected from the group consisting of -O- (C = 0)-, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by two residues; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; PG 2 is a hydroxyl protecting group; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycloalkyl; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; m is 1 or 2. In certain embodiments, the compound of Formula IX is 2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5- Dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzamide. In certain embodiments, PG 2 is selected from the group consisting of -SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are each ( C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl are independently selected. In certain embodiments, PG 2 is trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl. In other embodiments, R 2 is chloro, methyl or ethyl. In certain embodiments, R 4 is hydrogen and R 10 and R 11 are selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy- or —OH. .

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a compound of Formula VI and a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Figure 112006097549431-PCT00005
Figure 112006097549431-PCT00005

상기 식에서, R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; PG2는 히드록실 보호기이고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임 의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서는, 화학식 VI의 화합물은 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-벤조산이다. 특정 실시양태에서는, PG2는 -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R14, R15, 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서는, PG2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 다. 다른 실시양태에서는, R2는 클로로, 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서는, R4는 수소이고, R10 및 R11은 수소, 및 (C1-C6)알콕시- 또는 -OH로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.Wherein R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, ( C 1 -C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S = O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl 1 to 3 independently selected from the group consisting of -O- (C = 0)-, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by two residues; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; PG 2 is a hydroxyl protecting group; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form a 5- or 6-membered heterocycloalkyl with the nitrogen atom to which they are attached; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; m is 1 or 2. In certain embodiments, the compound of Formula VI is 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5-di Hydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-benzoic acid. In certain embodiments, PG 2 is selected from the group consisting of -SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are each ( C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl. In certain embodiments, PG 2 is trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl. In other embodiments, R 2 is chloro, methyl or ethyl. In certain embodiments, R 4 is hydrogen and R 10 and R 11 are selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy- or —OH. .

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a compound of Formula V and pharmaceutically acceptable salts thereof:

Figure 112006097549431-PCT00006
Figure 112006097549431-PCT00006

상기 식에서, PG1은 카르복실 보호기이고; R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO- (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; PG2는 히드록실 보호기이고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3- C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m 은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서는, 화학식 V의 화합물은 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르이다. 특정 실시양태에서는, PG2는 -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R14, R15, 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서는, PG2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서는, PG1은 (C1-C6)알킬, -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R14, R15, 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서는, R2는 클로로, 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서는, R4는 수소이고, R10 및 R11은 수소, 및 (C1-C6)알콕시- 또는 -OH로 임의로 치환되어 있는 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.Wherein PG 1 is a carboxyl protecting group; R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, (C 1- C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S═O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- To 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; PG 2 is a hydroxyl protecting group; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycloalkyl; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; m is 1 or 2. In certain embodiments, the compound of Formula V is 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5-di Hydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-benzoic acid methyl ester. In certain embodiments, PG 2 is selected from the group consisting of -SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are each ( C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl. In certain embodiments, PG 2 is trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di-tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl. In certain embodiments, PG 1 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, -SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl. In other embodiments, R 2 is chloro, methyl or ethyl. In certain embodiments, R 4 is hydrogen, R 10 and R 11 is hydrogen, and (C 1 -C 6) alkoxy- optionally substituted with -OH or (C 1 -C 6) selected from the group consisting of alkyl do.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a compound of Formula IV and a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Figure 112006097549431-PCT00007
Figure 112006097549431-PCT00007

상기 식에서, PG1은 카르복실 보호기이고; R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3- C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; m은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서는, 화학식 IV의 화합물은 2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조산 메틸 에스테르 이다. 특정 실시양태에서는, PG1은 (C1-C6)알킬, -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R14, R15, 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서는, R2는 클로로, 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서는, R4는 수소이고 R10 및 R11은 수소, 및 (C1-C6)알콕시- 또는 -OH로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.Wherein PG 1 is a carboxyl protecting group; R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, (C 1- C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S═O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- To 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycloalkyl; m is 1 or 2. In certain embodiments, the compound of Formula IV is 2-chloro-5- [4- (2-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [ 1,2,4] triazin-2-yl] -benzoic acid methyl ester. In certain embodiments, PG 1 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, -SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl. In other embodiments, R 2 is chloro, methyl or ethyl. In certain embodiments, R 4 is hydrogen and R 10 and R 11 are selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy- or —OH.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a compound of Formula III and a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Figure 112006097549431-PCT00008
Figure 112006097549431-PCT00008

상기 식에서, PG1은 카르복실 보호기이고; R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬- S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; m은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서는, 화학식 III의 화합물은 2-클로로-5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤조산 메틸 에스테르이다. 특정 실시양태에서는, PG1은 (C1-C6)알킬, -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드 로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R14, R15, 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에서는, R2는 클로로, 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서는, R4는 수소이다.Wherein PG 1 is a carboxyl protecting group; R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, (C 1- C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S═O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- To 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycloalkyl; m is 1 or 2. In certain embodiments, the compound of Formula III is 2-chloro-5- (3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl) -methyl benzoate Ester. In certain embodiments, PG 1 is selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, -SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl. In other embodiments, R 2 is chloro, methyl or ethyl. In certain embodiments, R 4 is hydrogen.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Va의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a compound of Formula Va or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Figure 112006097549431-PCT00009
Figure 112006097549431-PCT00009

상기 식에서, R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개 의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 또는 2이다.Wherein R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, ( C 1 -C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S = O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl 1 to 3 independently selected from the group consisting of -O- (C = 0)-, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by two residues; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) optionally substituted with an alkyl, one to three of fluoro (C 1 -C 6) alkyl, one to three (C 1 -C 6 ) alkoxy optionally substituted with fluoro, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N (C═O) —, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered hetero Cycloalkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group consisting of; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycloalkyl; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; m is 1 or 2.

다른 측면에서, 본 발명은 (a) 화학식 Va의 화합물을 화학식 NH2R1의 화합물과 반응시키거나; 또는 화학식 IXa의 화합물을 화학식 NH2R1의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of (a) reacting a compound of formula Va with a compound of formula NH 2 R 1 ; Or a process for preparing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising reacting a compound of formula (IXa) with a compound of formula NH 2 R 1 :

<화학식 I><Formula I>

Figure 112006097549431-PCT00010
Figure 112006097549431-PCT00010

<화학식 Va><Formula Va>

Figure 112006097549431-PCT00011
Figure 112006097549431-PCT00011

Figure 112006097549431-PCT00012
Figure 112006097549431-PCT00012

상기 식에서, R1은 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8) 시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; m은 1 또는 2이다.Wherein R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or 5- or 6- Membered heteroaryl, wherein said (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, or 5- or 6-membered heteroaryl Each is hydroxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C═O)-, NH 2 Optionally substituted by 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, (C 1- C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S═O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- To 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycloalkyl; m is 1 or 2.

특정 실시양태에서는, Va는 2-클로로-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조산이다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물은 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈 아미드이다. 특정 실시양태에서는, H2N-R1은 1-아미노메틸-시클로헵탄올이다. 특정 실시양태에서는, 화학식 IXa는 2-클로로-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조일 클로라이드이다. 특정 실시양태에서는, R1은 (C3- C8)시클로알킬로 임의로 치환되는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬은 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬- NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서는, R2는 클로로, 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시양태에서는, R4는 수소이고, R10 및 R11은 수소, 및 (C1-C6)알콕시- 또는 -OH로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.In certain embodiments, Va is 2-chloro-5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2 , 4] triazin-2-yl] -benzoic acid. In certain embodiments, the compound of formula I is 2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5- Dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benz amide. In certain embodiments, H 2 NR 1 is 1-aminomethyl-cycloheptanol. In certain embodiments, Formula (IXa) is 2-chloro-5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1, 2,4] triazin-2-yl] -benzoyl chloride. In certain embodiments, R 1 is (C 3 - C 8) is optionally substituted with cycloalkyl (C 1 -C 4) alkyl, wherein said (C 1 -C 4) alkyl or (C 3 -C 8) cycloalkyl Alkyl is hydroxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C═O) —, NH 2 Optionally substituted with 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl. In other embodiments, R 2 is chloro, methyl or ethyl. In other embodiments, R 4 is hydrogen and R 10 and R 11 are independently from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy- or —OH Is selected.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IXa의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a compound of Formula (IXa) and a pharmaceutically acceptable salt thereof:

<화학식 IXa><Formula IXa>

Figure 112006097549431-PCT00013
Figure 112006097549431-PCT00013

상기 식에서, R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질 소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m은 1 또는 2이다.Wherein R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, ( C 1 -C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S = O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl 1 to 3 independently selected from the group consisting of -O- (C = 0)-, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by two residues; R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form a 5- or 6-membered heterocycloalkyl with the nitrogen atom to which they are attached; R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; m is 1 or 2.

본 발명의 화합물은 모든 입체이성질체 (예, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예, R 및 S 거울상이성질체), 및 상기 이성질체의 라세미, 부분입체이성질체 및 기타 혼합물을 포함한다. Compounds of the present invention include all stereoisomers (eg cis and trans isomers) and all optical isomers (eg R and S enantiomers), and racemic, diastereoisomers and other mixtures of such isomers.

본 발명의 화합물 및 염은 엔올 및 이민 형태, 케토 및 엔아민 형태, 기하학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중에서 호변이성질체 세트의 혼합물로 존재한다. 고체 형태에서는, 보통 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기술된다 하더라도, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체 구조의 한 예는 R3이 하기 화학식의 기인 경우이다.The compounds and salts of the present invention may exist in various tautomeric forms, including enol and imine forms, keto and enamine forms, geometric isomers, and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the present invention. Tautomers exist as a mixture of tautomer sets in solution. In solid form, usually one tautomer predominates. Although one tautomer is described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the present invention. One example of a tautomeric structure is when R 3 is a group of the formula:

Figure 112006097549431-PCT00014
Figure 112006097549431-PCT00014

당업자는 상기 화학식이 하기 식의 그의 호변이성질체로서 도시될 수 있음을 이해할 것이다.Those skilled in the art will understand that the above formula may be depicted as tautomers thereof.

Figure 112006097549431-PCT00015
Figure 112006097549431-PCT00015

본 발명은 또한 회전장애이성질체를 포함한다. 회전장애이성질체는 회전이 제한되는 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 말한다.The present invention also includes atropisomers. Atropisomers refer to compounds that can be separated into isomers with limited rotation.

본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기 결합이 존재할 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 형태 및 이들의 혼합물로 존재한다.The compounds of the present invention may contain olefin-like double bonds. When such a bond is present, the compounds of the present invention are present in cis and trans forms and mixtures thereof.

다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염, 강직 척추염, 골관절염, 건선 관절염, 건선, 염증성 질환 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서는, 질환은 류마티스 관절염이다. 특정 실시양태에서는, 질환은 "IL-1 매개 질환"이다. 본원에서 정의된 바와 같이, "IL-1 매개 질환"은 관절염 (건선 관절염, 라이터 증후군, 류마티스 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염, 강직 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 및 급성 윤활막염을 포함함), 염증성 장 질환, 크론병, 기종, 급성 호흡 곤란 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 알레르기 반응, 알레르기 접촉 과민증, 습진, 접촉 피부염, 건선, 일광 화상, 암, 조직 궤양, 재협착, 치주 질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 골 재흡수 질환, 인공 관절 삽입물의 이완, 죽상경화증, 흉외 대동맥류, 울혈성 심부전, 심근 경색, 뇌졸중, 뇌 허혈, 두부 외상, 신경 외상, 척수 손상, 신경 퇴행성 질환, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 편두통, 우울증, 말초 신경병증, 통증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 뇌기능개선 또는 인식 증강, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 눈 혈관형성, 각막 손상, 황반 변성, 각막 흉터형성, 공막염, 비정상 상처 치유, 화상, 자가면역 질환, 헌팅톤병, 당뇨병, AIDS, 악액질, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소성 쇼크, 결막염 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 뇌 말라리아, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 사구체성 신염, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부반응, 장기 이식 독성, 궤양성 대장염 또는 근육 변성을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.In another aspect, the invention is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, osteoarthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, inflammatory disease and autoimmune disease, comprising administering a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) Provided are methods of treating a subject suffering from a disease. In certain embodiments, the disease is rheumatoid arthritis. In certain embodiments, the disease is an "IL-1 mediated disease." As defined herein, "IL-1 mediated disease" includes arthritis (including psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout, trauma arthritis, rubella arthritis, ankylosing spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and acute synovialitis), Inflammatory bowel disease, Crohn's disease, emphysema, acute respiratory distress syndrome, adult respiratory distress syndrome, asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, chronic lung inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis, allergic reactions, allergic contact hypersensitivity, eczema, Contact dermatitis, psoriasis, sunburn, cancer, tissue ulcers, restenosis, periodontal disease, bullous epidermal detachment, osteoporosis, bone resorption disease, relaxation of prosthetic joint implants, atherosclerosis, eccentric aortic aneurysm, congestive heart failure, myocardial infarction , Stroke, brain ischemia, head trauma, nerve trauma, spinal cord injury, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, migraine, depression, peripheral neuropathy, pain, brain amylo Dysfunction anemia, improved brain function or increased awareness, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, ocular angiogenesis, corneal damage, macular degeneration, corneal scarring, scleritis, abnormal wound healing, burns, autoimmune diseases, Huntington's disease, diabetes, AIDS, cachexia, sepsis, septic shock, endotoxin shock, conjunctivitis shock, gram negative sepsis, toxic shock syndrome, brain malaria, heart and kidney reperfusion injury, thrombosis, glomerulonephritis, graft-versus-host reaction, allograft rejection, Organ transplant toxicity, including but not limited to ulcerative colitis or muscle degeneration.

정의Justice

"알킬기" 또는 "알킬"이라는 용어는 직선형 및 분지형 탄소쇄 라디칼을 포함한다. "알킬렌"이라는 용어는 비치환 또는 치환된 알칸의 디라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C2 -6 알킬"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. C2-C6 직쇄 알킬기의 예로는 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실이 포함되나, 이에 한 정되는 것은 아니다. 분지쇄 알킬기의 예로는 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌기의 예로는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, 및 -(CH2)1-3이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌기는 알킬에 대해 하기한 기로 치환될 수 있다.The term "alkyl group" or "alkyl" includes straight and branched carbon chain radicals. The term "alkylene" refers to the diradical of unsubstituted or substituted alkanes. For example, "C 2 -6 alkyl" is an alkyl group having two to six carbon atoms. C 2 -C 6 Examples of straight chain alkyl groups include, but are not limited to, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, and n-hexyl. Examples of branched alkyl groups include, but are not limited to, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, and the like. Examples of alkylene groups include, but are not limited to, —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —CH 2 —, and — (CH 2 ) 1-3 . . Alkylene groups may be substituted with the groups described below for alkyl.

알킬이라는 용어는 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"을 둘다 포함하고, 후자는 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 의미한다. 상기 치환기는 할로, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, 트리플루오로메틸, -NH2, -OCF3, 및 O-C1-C3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.The term alkyl includes both “unsubstituted alkyl” and “substituted alkyl”, the latter means an alkyl moiety having a substituent that replaces hydrogen on one or more carbons of the hydrocarbon backbone. The substituents are independently selected from the group consisting of halo, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, trifluoromethyl, -NH 2 , -OCF 3 , and OC 1 -C 3 .

전형적인 치환된 알킬기는 따라서 2,3-디클로로펜틸, 3-히드록시-5-카르복시헥실, 2-아미노프로필, 펜타클로로부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 3-히드록시펜틸, 4-클로로부틸, 1,2-디메틸-프로필, 및 펜타플루오로에틸이다.Typical substituted alkyl groups are thus 2,3-dichloropentyl, 3-hydroxy-5-carboxyhexyl, 2-aminopropyl, pentachlorobutyl, trifluoromethyl, methoxyethyl, 3-hydroxypentyl, 4-chloro Butyl, 1,2-dimethyl-propyl, and pentafluoroethyl.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다."Halo" includes fluoro, chloro, bromo, and iodo.

"C3-C8시클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 8개의 탄소를 포함하는 시클로알킬기를 의미한다. 이와 같이, "C3-C8시클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 8개의 탄소를 포함하는 모노시클릭 시클로알킬기 및 7개 또는 8개의 탄소를 포함하는 비시클릭 시클로알킬기를 포함한다. "C3-C8시클로알킬"의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 비시클로[2.2.1]헵틸이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니고; 시클로알킬기는 임의로 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유할 수 있으며 (즉, 시클로알킬레닐), 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "C3-C8시클로알킬"은 C1-C3알킬 (예, 메틸) 및 -0-C1-C3알킬 (예, 메톡시)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 치환된 시클로알킬기의 예에는 메틸-시클로프로필, 디메틸-시클로헥실, 2-메틸-시클로헥실, 3-메틸-시클로헥실, 3,5-디메틸-시클로헥실, 및 4-메틸-시클로헥실이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.The term "C 3 -C 8 cycloalkyl" means a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbons. As such, the term “C 3 -C 8 cycloalkyl” includes monocyclic cycloalkyl groups containing from 3 to 8 carbons and bicyclic cycloalkyl groups containing from 7 or 8 carbons. Examples of “C 3 -C 8 cycloalkyl” include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and bicyclo [2.2.1] heptyl; Cycloalkyl groups can optionally contain one or two double bonds (ie, cycloalkylenyl), include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and cycloheptenyl. “C 3 -C 8 cycloalkyl” may be substituted with one or two groups independently selected from C 1 -C 3 alkyl (eg methyl) and —0-C 1 -C 3 alkyl (eg methoxy) have. Examples of substituted cycloalkyl groups include methyl-cyclopropyl, dimethyl-cyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, 3-methyl-cyclohexyl, 3,5-dimethyl-cyclohexyl, and 4-methyl-cyclohexyl It is not limited to this.

"5-원 헤테로시클로알킬"은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S 및 1 N; 1 S, 및 2 N; 1 O 및 1 N; 및 1 O 및 2 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5-원 모노시클릭 시클로알킬 고리이다. 안정한 5-원 헤테로시클로알킬을 예시하는 예에는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로티에닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 및 3-피롤리닐이 포함된다."5-membered heterocycloalkyl" refers to 2 to 4 carbon atoms and 1 0; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S and 1 N; 1 S, and 2 N; 1 0 and 1 N; And a stable 5-membered monocyclic cycloalkyl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of 1 O and 2 N. Examples illustrating stable 5-membered heterocycloalkyl include tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolinyl, isoxazolidinyl , Pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, and 3-pyrrolinyl.

"6-원 헤테로시클로알킬"은 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1 O; 2 O;1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O, 및 1 N; 1 S 및 1 N; 1 S 및 2 N; 1 S 및 1 O; 1 S 및 2 O; 1 O 및 1 N; 및 1 O 및 2 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 안정한 6-원 모노시클릭 시클로알킬 고리이다. 안정한 6-원 헤테로시클로알킬을 예시하는 예에는 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 1,4-디티아닐, 헥사히드로피리미딘, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피 페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피라닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 및 트리티아닐이 포함된다.“6-membered heterocycloalkyl” includes 3 to 5 carbon atoms and 1 O; 2 0; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O, and 1 N; 1 S and 1 N; 1 S and 2 N; 1 S and 1 O; 1 S and 2 O; 1 0 and 1 N; And a stable 6-membered monocyclic cycloalkyl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of 1 O and 2 N. Examples illustrating stable 6-membered heterocycloalkyl include tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxoranyl, 1,4-ditianyl, hexahydropyrimidine, morpholinyl, Piperazinyl, piperidinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,1-di Oxo-hexahydro-1λ 6 -thiopyranyl, 1,1-dioxo-1λ 6 -thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, and tritianyl.

상기 헤테로시클로알킬은 C-결합 또는 N-결합될 수 있다. 예를 들어, 피페리디닐은 피페리딘-1-일 (N-결합) 또는 피페리딘-4-일 (C-결합)일 수 있다.The heterocycloalkyl may be C-linked or N-linked. For example, piperidinyl may be piperidin-1-yl (N-linked) or piperidin-4-yl (C-linked).

"5 또는 6원 헤테로시클로알킬"이라는 용어는 고리 내에 1개의 탄소-탄소 또는 1개의 탄소-질소 이중 결합을 갖는 5원 고리 (예컨대, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐 등) 및 고리 내에 1개의 탄소-탄소 또는 1개의 탄소-질소 이중 결합을 갖는 6 원 고리 (예컨대, 디히드로-2H-피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사진 등)를 포함한다. "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 가능한 경우에 C3-C8시클로알킬에 대해 상기한 것과 같이 치환될 수 있다.The term "5- or 6-membered heterocycloalkyl" refers to a 5-membered ring having one carbon-carbon or one carbon-nitrogen double bond in the ring (eg, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, etc.) and a ring 6-membered ring having one carbon-carbon or one carbon-nitrogen double bond in it (eg, dihydro-2H-pyranyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 3,4-dihydro-2H) -[1,4] oxazines, etc.). “5- or 6-membered heterocycloalkyl” may be substituted as described above for C 3 -C 8 cycloalkyl where possible.

"페닐"이라는 용어는 비치환 및 치환된 페닐기를 의미한다. 페닐기는 C1-C3알킬, -O-C1-C3알킬, -OCF3, 할로 및 C5-C6시클로알킬의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.The term "phenyl" refers to an unsubstituted and substituted phenyl group. The phenyl group may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group of C 1 -C 3 alkyl, —OC 1 -C 3 alkyl, —OCF 3 , halo and C 5 -C 6 cycloalkyl.

전형적인 치환된 페닐기는 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.Typical substituted phenyl groups are 3-chlorophenyl, 2,6-dibromophenyl, 2,4,6-tribromophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-methyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 3,5-dimethyl-phenyl, 3,4,5-trimethoxy-phenyl, 3,5-dimethoxy-phenyl, 3,4-dimethoxy-phenyl, 3-methoxy-phenyl , 4-methoxy-phenyl, 3,5-difluoro-phenyl, 4-chloro-phenyl, 3-trifluoromethyl-phenyl, 3,5-dichloro-phenyl, 2-methoxy-5-methyl- Phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, and the like.

"5-원 헤테로아릴"은 1개 내지 4개의 탄소 원자 및 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S 및 1 N; 1 S 및 2 N; 1 O 및 1 N; 및 1 O 및 2 N의 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5-원 모노시클릭 방향족 고리 라디칼이다. 안정한 5-원 헤테로아릴을 예시하는 예에는 푸라닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 이미다졸릴, 이속사사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 피리미디닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 2- 또는 3-피롤릴, 피라지닐, 피리다지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 티에닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.“5-membered heteroaryl” includes 1 to 4 carbon atoms and 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 4 N; 1 S and 1 N; 1 S and 2 N; 1 0 and 1 N; And stable 5-membered monocyclic aromatic ring radicals having 1 to 4 heteroatoms selected from the group of 1 O and 2 N. Examples illustrating stable 5-membered heteroaryl include furanyl, 2-furanyl, 3-furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, 2-, 3 Or 4-pyridinyl, pyrimidinyl, 2-, 4-, or 5-pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, 2- or 3-pyrrolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 3- or 4 -Pyridazinyl, 2-pyrazinyl, thienyl, 2-thienyl, 3-thienyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazinyl and triazolyl.

"6-원 헤테로아릴"은 3개 내지 5개의 탄소 원자 및 1 N; 2 N; 및 3 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 안정한 6-원 모노시클릭 방향족 고리 라디칼이다. 안정한 6-원 헤테로아릴을 예시하는 예에는 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일 및 피라진-2-일이 포함된다.“6-membered heteroaryl” includes 3 to 5 carbon atoms and 1 N; 2 N; And a stable 6-membered monocyclic aromatic ring radical having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of 3N. Examples illustrating stable 6-membered heteroaryl include pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyridazin-4-yl and pyrazin-2-yl.

5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 C1-C3알킬, -0-C1-C3알킬, -OCF3 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있 다.5- or 6-membered heteroaryl groups may be optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, —0-C 1 -C 3 alkyl, —OCF 3 and halo All.

"나프틸기"는 비치환 및 치환된 나프틸기를 의미한다. 나프틸기는 C1-C3알킬, -O-C1-C3알킬,-OCF3, 할로, 및 C5-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다."Naphthyl group" means an unsubstituted and substituted naphthyl group. The naphthyl group can be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, -OC 1 -C 3 alkyl, -OCF 3 , halo, and C 5 -C 6 cycloalkyl. .

I. 화합물의 제조 방법I. Methods of Preparation of Compounds

화학식 I의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다. 하기 반응식 및 논의부에서 R1 내지 R11은 상기 정의한 바와 동일하다.Compounds of formula (I) can be prepared as follows. R 1 to R 11 in the following schemes and discussions are as defined above.

Figure 112006097549431-PCT00016
Figure 112006097549431-PCT00016

반응식 1에서, 화학식 II의 화합물 (예컨대, 2-클로로-5-(3,5-디옥소-4,5-디 히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤조산)은 카르복실 보호기 시약과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성한다. 당업자는 다양한 보호기를 카르복실기의 적합한 보호기로 사용할 수 있다는 것을 인지할 것이다 (예컨대, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 3rd edition (1999)] 참조). 적합한 PG1 카르복실 보호기의 예에는 치환된 메틸기, 페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 3-부텐-1-일 및 -SiR14R15R16 (여기서, R14, R15 및 R16은 (C1-C6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.In Scheme 1, a compound of Formula II (eg, 2-chloro-5- (3,5-dioxo-4,5-di hydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl) -benzoic acid ) Is reacted with a carboxyl protecting group reagent to form a compound of formula III. Those skilled in the art will appreciate that various protecting groups can be used as suitable protecting groups for carboxyl groups (see, e.g., Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 3rd edition (1999)). Examples of suitable PG 1 carboxyl protecting groups include substituted methyl groups, phenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 3-buten-1-yl and -SiR 14 R 15 R 16 (where R 14 , R 15 and R 16 include, but are not limited to, independently selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl and phenyl).

PG1으로서 적합한 치환된 메틸기의 예에는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실, α-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 카르복스아미도메틸, N-프탈이미도메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실리)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)-에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 알릴, 4-(트리메틸실리)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, p-(메틸메르캅토)-페닐, 벤질, 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조-수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니 트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸술피닐)벤질, 4-술포벤질 및 피페로닐이 포함된다.Examples of substituted methyl groups suitable as PG 1 include 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy-methyl, benzyloxymethyl, phenacyl, p Bromophenacyl, α-methylphenacyl, p-methoxyphenacyl, carboxamidomethyl, N-phthalimidomethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-haloethyl, ω-chloroalkyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-ditianyl-2-methyl, 2- (p-nitrophenylsulphenyl) -ethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2 -(2'-pyridyl) ethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, allyl, 4- (trimethylsilyl) -2-buten-1-yl, cinnamil, α -Methylcinnamil, p- (methylmercapto) -phenyl, benzyl, triphenylmethyl, diphenylmethyl, bis (o-nitrophenyl) methyl, 9-anthrylmethyl, 2- (9,10-dioxo) Anthrylmethyl, 5-dibenzo-suberyl, 1-pyrenylmethyl, 2- (trifluoromethyl) -6-chromylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-bromo Benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 4- (methylsulfinyl) benzyl, 4-sulfobenzyl and piperonyl.

PG1으로서 적합한 -SiR14R15R16기의 예에는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 페닐디메틸실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴이 포함된다. 실릴화 단계는 당업자에게 공지된 표준 방법론에 따라서 실행될 수 있다.Examples of -SiR 14 R 15 R 16 groups suitable as PG 1 include trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, phenyldimethylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl Included. The silylation step can be performed according to standard methodologies known to those skilled in the art.

화학식 III의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄 및 디메틸포름아미드의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 화학식 II의 화합물을 산 클로라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드 IIa (예컨대, 2-클로로-5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤조일 클로라이드)를 형성함으로써 제조할 수 있다. 산 클로라이드를 그 다음 적합한 카르복실 보호기 시약 (예컨대, 나트륨 메톡시드)과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성한다.The compound of formula III is prepared by combining the compound of formula II with an acid chloride such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a solvent such as dichloromethane in the presence of a polar aprotic solvent such as ethyl acetate, methylene chloride or dichloroethane and dimethylformamide. By reaction with the corresponding acid chloride IIa (eg, 2-chloro-5- (3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl) -benzoyl chloride Can be manufactured by forming (). The acid chloride is then reacted with a suitable carboxyl protecting group reagent (eg sodium methoxide) to form a compound of formula III.

추가로, II는 염기 (예컨대 트리에틸아민, 알킬-리튬, 그리냐르 시약, 히드라이드 염기 (예컨대, 나트륨 히드라이드), 나트륨 히드록시드, NaO-tBu, KO-tBu, 리튬 디알킬아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LiN(TMS)2), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaN(TMS)2)와의 반응 후에 C1-C6알킬 할라이드로의 처리에 의해 상응하는 카르복실레이트 에스테르를 수득할 수 있다. 별법으로, 적합한 실릴화제의 첨가에 의해 상응하는 실릴 카르복실레이트 에스테르를 수득한다. 카르복실레이트 에스테르는 또한 산성 조건 (예컨대, 메탄올 중의 촉매량의 농축 H2SO4, 메탄올 중의 촉매량의 p-TsOH 및 메탄올 중의 산성 이온-교환 수지)하에 형성할 수 있다. 상기 실릴화제는, 예를 들어, 화학식 X-SiR14R15R16의 실릴 유도체 (여기서 R14, R15 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X는 적합한 이탈기, 예컨대 할로기 (예컨대, 클로로 또는 브로모), 시아노, 이미다졸릴, 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포네이트) 등을 포함함)를 포함할 수 있다. 화학식 X-SiR14R15R16의 실릴화제의 예에는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCl), 트리에틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디페닐메틸클로로실란 및 tert-부틸-디메틸실릴 트리플레이트가 포함될 수 있다.In addition, II is a base (such as triethylamine, alkyl-lithium, Grignard reagent, hydride base (such as sodium hydride), sodium hydroxide, NaO-tBu, KO-tBu, lithium dialkylamide, lithium With C 1 -C 6 alkyl halide after reaction with diisopropylamide, lithium diethylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiN (TMS) 2 ), sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaN (TMS) 2 ) The corresponding carboxylate esters can be obtained by the treatment of: Alternatively, the corresponding silyl carboxylate esters can be obtained by the addition of a suitable silylating agent, which is also an acidic condition (eg in methanol). Catalytic amount of concentrated H 2 SO 4 , catalytic amount of p-TsOH in methanol, and acidic ion-exchange resin in methanol), and the silylating agent may be, for example, silyl of formula X-SiR 14 R 15 R 16 . Judo (Wherein R 14, R 15 and R 16 are each (C 1 -C 6) are independently selected from the group consisting of alkyl and phenyl, wherein X is a suitable leaving group such as a halo group (e.g., chloro or bromo), Cyano, imidazolyl, triflate (including trifluoromethanesulfonate), etc. Examples of the silylating agent of formula X-SiR 14 R 15 R 16 include tert-butyldimethylsilyl chloride ( TBDMSCl), triethylchlorosilane, triisopropylchlorosilane, diphenylmethylchlorosilane and tert-butyl-dimethylsilyl triflate.

화학식 IV의 화합물 (예컨대, 2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조산 메틸 에스테르)은 화학식 III의 화합물 (예컨대, 2-클로로-5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤조산 메틸 에스테르)로부터 순수하게 또는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 테트라히드로푸란 (THF)을 비제한적으로 포함하는 극성 용매의 존재하에 화학식 VIII의 적합하게 치환된 에폭시드 (예컨대, (R)-(-)-글리시딜 메틸 에테르) 의 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 2시간 내지 72시간 동안 수행할 수 있고, 여기서 바람직한 조건은 60℃하에 14시간 동안 디메틸포름아미드 (DMF)이다.Compound of formula IV (eg, 2-chloro-5- [4- (2-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2 , 4] triazin-2-yl] -benzoic acid methyl ester is a compound of formula III (eg, 2-chloro-5- (3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2) , 4] suitable substitution of Formula VIII purely from triazin-2-yl) -benzoic acid methyl ester or in the presence of a polar solvent including but not limited to dimethylformamide, dimethylsulfoxide and tetrahydrofuran (THF) Prepared epoxides such as (R)-(-)-glycidyl methyl ether). The reaction can be carried out at a temperature in the range from 0 ° C. to 100 ° C. for 2 hours to 72 hours, where the preferred conditions are dimethylformamide (DMF) for 14 hours at 60 ° C.

화학식 III의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것은 또한 촉매적으로 유효한 양의 루이스 산 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 및 테트라히드로푸란을 비제한적으로 포함하는 극성 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 2시간 내지 72시간 동안 수행할 수 있고, 여기서 바람직한 조건은 60℃하에 24시간 동안 디메틸포름아미드 (DMF)이다. 특정 실시양태에서는, 반응은 비활성 기체 분위기 (예컨대, 질소 기체)하에 비활성 용매 (예컨대, 무수 용매)를 사용하는 비활성 반응 조건하에 수행할 수 있다. 루이스 산의 예에는 화학식 MXt를 갖는 화합물이 포함되며, 여기서 M은 Al, As, B, Fe, Fe, Ga, Mg, Nb, Sb, Sn, Ti 및 Zn을 함유하는 군으로부터 선택된다. X는 Cl, I, F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 할라이드이다. 당업자는 t가 M의 원자가 상태에 따른 2 내지 5의 정수라는 것을 인지할 것이다. 화학식 MXt의 화합물의 예에는 AlCl3, AlI3, AlF3, AlBr3, AsCl3, AsI3, AsF3, AsBr3, BCl3, BBr3, BI3, BF3, FeCl3, FeBr3, FeI3, FeF3, FeCl2, FeBr2, FeI2, FeF2, GaCl3, GaI3, GaF3, GaBr3, MgCl2, MgI2, MgF2, MgBr2, NbCl5, SbCl3, SbI3, SbF3, SbBr3, SbCl5, SbI5, SbF5, SbBr5, SnCl2, SnI2, SnF2, SnBr2, SnCl4, SnI4, SnF4, SnBr4, TiBr4, TiCl2, TiCl3, TiCl4, TiF3, TiF4, TiI4, ZnCl2, ZnI2, ZnF2 및 ZnBr2가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 루이스 산, 예컨대 Al2O3, BF3BCl3·SMe2, BI3·SMe2, BF3·SMe2, BBr3·SMe2, BF3·OEt2, Et2AlCl, EtAlCl2, MgCl2·OEt2, MgI2·OEt2, MgF2·OEt2, MgBr2·OEt2, Et2AlCl, EtAlCl2, LiClO4 (리튬 퍼클로레이트), Ti(O-Pri)4 (티타늄 테트라이소프로폭시드) 및 Zn(OAc)2를 사용할 수 있다. 다른 실시양태에서는, 코발트 (II), 구리 (II) 및 니켈 (II) 염, 예컨대 (CH3CO2)2Co, CoBr2, CoCl2, CoF2, CoI2, Co(NO3)2, 코발트 (II) 트리플레이트, 코발트 (II) 토실레이트, (CH3CO2)2Cu, CuBr2, CuCl2, CuF2, CuI2, Cu(NO3)2, 구리 (II) 트리플레이트, 구리 (II) 토실레이트, (CH3CO2)2Ni, NiBr2, NiCl2, NiF2, NiI2, Ni(NO3)2, 니켈 (II) 트리플레이트 및 니켈 (II) 토실레이트를 VIII 및 II의 반응에 사용할 수 있다. 모노알킬 보론할라이드, 디알킬 보론할라이드, 모노아릴 보론할라이드 및 디아릴 보론할라이드를 루이스 산으로서 사용할 수 있다. 희토류 금속 트리플루오로메탄술포네이트, 예컨대 Eu(OTf)3, Dy(OTf)3, Ho(OTf)3, Er(OTf)3, Lu(OTf)3, Yb(OTf)3, Nd(OTf)3, Gd(OTf)3, Lu(OTf)3, La(OTf)3, Pr(OTf)3, Tm(OTf)3, Sc(0Tf)3, Sm(OTf)3, AgOTf, Y(OTf)3 및 이들의 중합체 수지 (예컨대, 스칸듐 트리플레이트 폴리스티렌 수지; PS-Sc(OTf)2)는 용액, 예컨대 1부 물 및 4 내지 9부 테트라히드로푸란 중에서 사용할 수 있다. 또한, 실리카 겔, 예컨대 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 실리카 겔 (CAS 112926-00-8)을 바람직하게는 80 내지 500 메쉬 입도 범위로 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서는, 루이스 산은 실리카 겔이고 반응은 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논 또는 이들의 혼합물에서 수행한다. 상기 루이스 산은 또한 헤테로폴리산 또는 이들의 염, 제올라이트 유형 분자체, 루이스 공액산 유형 초강산 또는 루이스 산 (예컨대, AlCl3, BF3 또는 XF5 (X = P, As, Sb 또는 Bi))-처리 옥시드 또는 분자체를 포함하며, 다공성 무기 캐리어 (예컨대, 활성 C, SiO2, Al2O3, MgO, TiO2, 천연 또는 합성 알루미노규산염 유형 제올라이트)로 로딩된다.Reacting a compound of formula III with a compound of formula VIII to form a compound of formula IV also includes catalytically effective amounts of Lewis acid and N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl acetamide or N-methylpy It can be carried out in the presence of a polar solvent including, but not limited to, rollidinone, dimethylsulfoxide and tetrahydrofuran. The reaction can be carried out at a temperature in the range from 0 ° C. to 100 ° C. for 2 hours to 72 hours, where the preferred conditions are dimethylformamide (DMF) for 24 hours at 60 ° C. In certain embodiments, the reaction can be performed under inert reaction conditions using an inert solvent (eg anhydrous solvent) under an inert gas atmosphere (eg nitrogen gas). Examples of Lewis acids include compounds having the formula MX t , wherein M is selected from the group containing Al, As, B, Fe, Fe, Ga, Mg, Nb, Sb, Sn, Ti and Zn. X is a halide selected from the group consisting of Cl, I, F and Br. Those skilled in the art will appreciate that t is an integer from 2 to 5 depending on the valence state of M. Examples of compounds of formula MX t include AlCl 3 , AlI 3 , AlF 3 , AlBr 3 , AsCl 3 , AsI 3 , AsF 3 , AsBr 3 , BCl 3 , BBr 3 , BI 3 , BF 3 , FeCl 3 , FeBr 3 , FeI 3 , FeF 3 , FeCl 2 , FeBr 2 , FeI 2 , FeF 2 , GaCl 3 , GaI 3 , GaF 3 , GaBr 3 , MgCl 2 , MgI 2 , MgF 2 , MgBr 2 , NbCl 5 , SbCl 3 , SbI 3 , SbF 3 , SbBr 3 , SbCl 5 , SbI 5 , SbF 5 , SbBr 5 , SnCl 2 , SnI 2 , SnF 2 , SnBr 2 , SnCl 4 , SnI 4 , SnF 4 , SnBr 4 , TiBr 4 , TiCl 2 , TiCl 3, TiCl 4, TiF 3, TiF 4, TiI 4, ZnCl 2, ZnI 2, ZnF 2 , and ZnBr 2 include, but are, not limited to this. Lewis acids such as Al 2 O 3 , BF 3 BCl 3 · SMe 2 , BI 3 · SMe 2 , BF 3 · SMe 2 , BBr 3 · SMe 2 , BF 3 · OEt 2 , Et 2 AlCl, EtAlCl 2 , MgCl 2 · OEt 2 , MgI 2 · OEt 2 , MgF 2 · OEt 2 , MgBr 2 · OEt 2 , Et 2 AlCl, EtAlCl 2 , LiClO 4 (lithium perchlorate), Ti (O-Pr i ) 4 (titanium tetraiso Propoxide) and Zn (OAc) 2 can be used. In other embodiments, cobalt (II), copper (II) and nickel (II) salts, such as (CH 3 CO 2 ) 2 Co, CoBr 2 , CoCl 2 , CoF 2 , CoI 2 , Co (NO 3 ) 2 , Cobalt (II) triflate, cobalt (II) tosylate, (CH 3 CO 2 ) 2 Cu, CuBr 2 , CuCl 2 , CuF 2 , CuI 2 , Cu (NO 3 ) 2 , copper (II) triflate, copper (II) tosylate, (CH 3 CO 2 ) 2 Ni, NiBr 2 , NiCl 2 , NiF 2 , NiI 2 , Ni (NO 3 ) 2 , nickel (II) triflate and nickel (II) tosylate from VIII and It can be used for the reaction of II. Monoalkyl boron halides, dialkyl boron halides, monoaryl boron halides and diaryl boron halides can be used as Lewis acids. Rare earth metal trifluoromethanesulfonates such as Eu (OTf) 3 , Dy (OTf) 3 , Ho (OTf) 3 , Er (OTf) 3 , Lu (OTf) 3 , Yb (OTf) 3 , Nd (OTf) 3 , Gd (OTf) 3 , Lu (OTf) 3 , La (OTf) 3 , Pr (OTf) 3 , Tm (OTf) 3 , Sc (0Tf) 3 , Sm (OTf) 3 , AgOTf, Y (OTf) 3 and their polymer resins (eg, scandium triflate polystyrene resins; PS-Sc (OTf) 2 ) can be used in solutions such as 1 part water and 4 to 9 parts tetrahydrofuran. In addition, silica gel such as silica gel (CAS 112926-00-8) used in column chromatography can be used preferably in the 80 to 500 mesh particle size range. In certain embodiments, the Lewis acid is silica gel and the reaction is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl acetamide or N-methylpyrrolidinone or mixtures thereof. The Lewis acids are also heteropoly acids or salts thereof, zeolite type molecular sieves, Lewis conjugated acid type superacids or Lewis acids (eg, AlCl 3 , BF 3 or XF 5 (X = P, As, Sb or Bi))-treated jade Seed or molecular sieve, porous inorganic carriers (eg, active C, SiO 2 , Al 2 O 3 , MgO, TiO 2 , Natural or synthetic aluminosilicate type zeolites).

화학식 IV의 화합물을 PG2를 포함하는 히드록실 보호기 시약과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제공할 수 있다. "히드록실 보호기"라는 용어는 합성 절차 동안에 바람직하지 않은 반응으로부터 히드록실기를 보호하는 관능기를 뜻한다. "히드록실 보호기"의 예에는 실릴 에테르, 메틸 에테르, C1-C6알킬에테르, 테트라히드로피라닐 및 -SiR14R15R16 (여기서, R14, R15 및 R16은 (C1-C6)알킬 및 페닐 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, New York, Wiley, 1999] 참조)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.The compound of formula IV may be reacted with a hydroxyl protecting group reagent comprising PG 2 to provide a compound of formula V. The term "hydroxyl protecting group" refers to a functional group that protects the hydroxyl group from undesirable reactions during the synthetic procedure. Examples of “hydroxyl protecting groups” include silyl ether, methyl ether, C 1 -C 6 alkylether, tetrahydropyranyl and —SiR 14 R 15 R 16 Wherein R 14 , R 15 and R 16 are (C 1 -C 6 ) alkyl and phenyl (see, eg, TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, New York, Wiley, 1999) This includes, but is not limited to.

PG2의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 이소프로필, 메톡시메틸 (MOM), 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴) 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-에톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시) 메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로-에톡시)메틸 및 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸), 1-에톡시에틸, 1-(2,클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실리에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p, p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐-메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리-(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레부리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)-메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐) 크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소) 안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도), 또한 테트라히드로피라닐, 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐, 4-메톡시테트라히드로-티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-에타노벤조푸란-2-일이 포함된다.Examples of PG 2 include methyl, ethyl, propyl, t-butyl, isopropyl, methoxymethyl (MOM), methylthiomethyl, t-butylthiomethyl, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl, benzyloxymethyl, p- Ethoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyphenoxy) methyl, guoacolmethyl, t-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2, 2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloro-ethoxy) methyl and 2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl), 1-ethoxyethyl, 1- (2, chloroethoxy) ethyl, 1- Methyl-1-methoxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxy-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilethyl, 2 (Phenyl selenyl) ethyl, allyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, 2,4-dinitrophenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, p-phenylbenzyl, 2- and 4-picolyl, 3-methyl-2-pi Collyl N-oxido, diphenylmethyl, p, p'-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenyl-methyl, p-methoxyphenyldiphenylmethyl, di (p-methoxyphenyl) phenylmethyl, tri- (p-methoxyphenyl) methyl, 4- (4'-bromophenacyloxy) phenyldiphenylmethyl, 4,4 ', 4 "-tris (4,5 -Dichlorophthalimidophenyl) methyl, 4,4 ', 4 "-tris (levurinoyloxyphenyl) methyl, 4,4', 4" tris (benzoyloxyphenyl) methyl, 3- (imidazole-1- Monomethyl) bis (4 ', 4 "-dimethoxyphenyl) -methyl, 1,1-bis (4-methoxyphenyl) -1'-pyrenylmethyl, 9-anthryl, 9- (9-phenyl) Xanthenyl, 9- (9-phenyl-10-oxo) anthryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl and benzisothiazolyl S, S-dioxido), also tetrahydropyranyl, 3 Bromotetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyclohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl, 4-methoxytetrahydro-thiopyranyl, 4-methoxytetrahydrothio Ranyl S, S-dioxido, 1-[(2-chloro-4-methyl) phenyl] -4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydrothiofuranyl, and 2,3,3a, 4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanobenzofuran-2-yl .

히드록실 보호기로서 사용될 수 있는 -SiR14R15R16기의 예에는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴이 포함된다. 실릴화 단계는 당업자에게 공지된 표준 방법론에 따라서 실행될 수 있다.Examples of —SiR 14 R 15 R 16 groups that can be used as hydroxyl protecting groups include trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltexylsilyl, tert-butyldimethyl Silyl, di-tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl do. The silylation step can be performed according to standard methodologies known to those skilled in the art.

IV의 적합하게 치환된 실릴화제로의 처리에 의한 V의 형성. 상기 실릴화제는 예를 들어, 화학식 X-SiR14R15R16의 실릴 유도체 (여기서 R14, R15 및 R16은 각각 (C1-C6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 X는 적합한 이탈기, 예컨대 할로기 (예컨대, 클로로 또는 브로모), 시아노, 이미다졸릴, 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포네이트) 등)를 포함할 수 있다. 화학식 X-SiR14R15R16의 실릴화제의 예에는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCl), 트리에틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 디페닐메틸클로로실란 및 tert-부틸-디메틸실릴 트리플레이트가 포함된다.Formation of V by treatment of IV with suitably substituted silylating agents. The silylating agent may be, for example, a silyl derivative of the formula X-SiR 14 R 15 R 16 wherein R 14 , R 15 and R 16 are each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl and phenyl Wherein X may comprise a suitable leaving group such as a halo group (eg chloro or bromo), cyano, imidazolyl, triflate (trifluoromethanesulfonate) and the like. Examples of silylating agents of formula X-SiR 14 R 15 R 16 include tert-butyldimethylsilyl chloride (TBDMSCl), triethylchlorosilane, triisopropylchlorosilane, diphenylmethylchlorosilane and tert-butyl-dimethylsilyl triflate Included.

Figure 112006097549431-PCT00017
Figure 112006097549431-PCT00017

반응식 1a는 화학식 X의 화합물의 제조를 나타낸다. V (예컨대, 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르) 상의 카르복실 보호기를 제거하여 VI (예컨대, VI 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-벤조산)을 형성한다. 예를 들어 에스테르인 보호기는 염기성 또는 산성 수성 조건하에, 바람직하게는 염기성 조건하에 물 및 유기 용매의 혼합물 (예컨대, 물/메탄올 중의 LiOH, 물/THF 중의 NaOH, 물/메탄올 중의 K2CO3)에서 쉽게 가수분해되고, 벤질 에스테르는 수소화 조건 (예컨대, 적합한 압력에서 수소 기체하에 알코올 용매, 예컨대 에탄올 중에서 팔라듐/탄소 촉매를 통한 환원에 의하여)에 의해 제거될 수 있다. 실릴 카르복실레이트 에스테르는 플루오라이드제, 예컨대 TBAF (테트라부틸암모늄 플루오 라이드) (예컨대, THF 중), Bu4N+F- (예컨대, THF 중), KF, HF (예컨대, CH3CN 중), BF3·Et2O (예컨대, 메탄올 중), 피리딘-HF (예컨대, THF 중), 트리에틸아민-HF (예컨대, 시클로헥산 중), PH3C+BF4 - (예컨대, CH3CN 및 CH2Cl2 중), 트리플루오로아세트산 (TFA) (예컨대, 물 및 CH2Cl2 (9:1) 중) 및 산성 조건, 예컨대, p-톨루엔술폰산 (TsOH) (예컨대, THF 및 물 (20:1) 중), HCl (예컨대, 에탄올 중) 등으로 탈보호될 수 있다.Scheme 1a shows the preparation of a compound of Formula (X). V (eg 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1 Carboxyl protecting groups on 2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-benzoic acid methyl ester to remove VI (eg, VI 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyl) Oxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-benzoic acid) do. Protecting groups which are for example esters are mixtures of water and organic solvents under basic or acidic aqueous conditions, preferably under basic conditions (eg LiOH in water / methanol, NaOH in water / THF, K 2 CO 3 in water / methanol) It is readily hydrolyzed at and the benzyl ester can be removed by hydrogenation conditions (eg, by reduction via a palladium / carbon catalyst in an alcohol solvent such as ethanol under hydrogen gas at a suitable pressure). (Of, for example, CH 3 CN) (e.g., from THF), KF, HF - silyl carboxylate ester is a fluoride agent such as TBAF (tetrabutylammonium fluoride) (e.g., in THF), Bu 4 N + F , BF 3 · Et 2 O (eg in methanol), pyridine-HF (eg in THF), triethylamine-HF (eg in cyclohexane), PH 3 C + BF 4 − (eg CH 3 CN And in CH 2 Cl 2 , trifluoroacetic acid (TFA) (eg in water and CH 2 Cl 2 (9: 1)) and acidic conditions such as p-toluenesulfonic acid (TsOH) (eg THF and water) (20: 1)), HCl (eg in ethanol) and the like.

화학식 X의 화합물 (예컨대, 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드)은 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중의 커플링 시약, 예컨대 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 및 염기, 예컨대 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 XIV, H2N-R1의 화합물과 반응하여 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 반응은 22℃ 내지 60℃의 온도에서 1시간 내지 20시간 동안, 바람직하게는 22℃에서 18시간 동안 수행할 수 있다. 화학식 X의 화합물은 또한 화학식 VI의 화합물과 디클로로메탄 중의 염기, 예컨대 DMAP, N-메틸 모르폴린 (NMM) 및 트리클로로트리아진 (TCT)과의 반응에 의해 제공 할 수 있다.Compound of Formula X (eg 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H -[1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -benzamide) is an aprotic solvent such as methylene chloride, dimethylformamide or Coupling reagents in dimethyl sulfoxide such as 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (EDCI), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyldiiimi It can be prepared from compounds of formula VI by reacting with a compound of formula XIV, H 2 NR 1 in the presence of a dozol (CDI) and a base such as dimethylaminopyridine (DMAP) or triethylamine. The reaction may be carried out at a temperature of 22 ° C. to 60 ° C. for 1 hour to 20 hours, preferably at 22 ° C. for 18 hours. Compounds of formula X may also be provided by reaction of compounds of formula VI with bases in dichloromethane such as DMAP, N-methyl morpholine (NMM) and trichlorotriazine (TCT).

또한, 화학식 X의 화합물은 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 트리에틸아민, 수성 수산화나트륨 또는 수성 수산화칼륨, 바람직하게는 수성 수산화나트륨 및 디클로로에탄을 비제한적으로 포함하는 염기의 존재하에 화학식 XIV의 화합물과의 반응에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 반응은 22℃ 내지 60℃의 온도에서, 1시간 내지 24시간 동안, 바람직하게는 주변 온도에서 3시간 동안 수행할 수 있다.In addition, the compounds of formula (X) are dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine, aqueous sodium hydroxide or aqueous potassium hydroxide, preferably in an aprotic solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dichloroethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It may be prepared from the compound of formula VI by reaction with a compound of formula XIV, preferably in the presence of a base comprising but not limited to aqueous sodium hydroxide and dichloroethane. The reaction can be carried out at a temperature of 22 ℃ to 60 ℃, for 1 hour to 24 hours, preferably at ambient temperature for 3 hours.

화합물 VI는 22℃ 내지 60℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 극성 비양성자성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄의 존재하에 산 클로라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 (예컨대, 바람직하게 주변 온도에서 16시간 동안 메틸렌 클로라이드 중에서 옥살릴 클로라이드)를 생성할 수 있는 시약과 반응하여 화학식 IX의 화합물 (예컨대, 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-벤조일 클로라이드)을 형성할 수 있다. 산 클로라이드 IX는 NH2R1와 반응하여 X의 화합물을 제공할 수 있다.Compound VI is an acid chloride such as thionyl chloride or oxalyl chloride (eg, preferably in the presence of a polar aprotic solvent such as ethyl acetate, methylene chloride or dichloroethane at a temperature of 22 ° C. to 60 ° C. for 1 to 24 hours). Reacting with a reagent capable of producing oxalyl chloride in methylene chloride for 16 hours at ambient temperature, for example a compound of formula IX (eg, 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- 3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-benzoyl chloride) have. Acid chloride IX may react with NH 2 R 1 to provide a compound of X.

Figure 112006097549431-PCT00018
Figure 112006097549431-PCT00018

반응식 2에서, 화학식 X의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 실릴기, 예컨대 -SiR14R15R16의 기는, 플루오라이드제, 예컨대 TBAF (테트라부틸암모늄 플루오라이드) (예컨대, THF 중), Bu4N+F- (예컨대, THF 중), KF, HF (예컨대, CH3CN 중), BF3·Et2O (예컨대, 메탄올 중), 피리딘-HF (예컨대, THF 중), 트리에틸아민-HF (예컨대, 시클로헥산 중), PH3C+BF4 - (예컨대, CH3CN 및 CH2Cl2 중), 트리플루로아세트산 (TFA) (예컨대, 물 및 CH2Cl2 중 (9:1)) 및 산성 조건, 예컨대 p-톨루엔술폰산 (TsOH) (예컨대, THF 및 물 (20:1) 중), HCl ((예컨대, 에탄올 중) 등의 반응에 의해 제거할 수 있다. 히드록실 보호기로서 역할을 하는 치환된 메틸기를 제거하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 메톡시메틸 에테르는메탄올 중의 HCl, 메틸렌 클로라이드 중의 CF3COOH 등에 의해 가수분해할 수 있다. 벤질옥시메틸기는 수소 기체 및 팔라듐/탄소 촉매 (예컨대, Pd-C)를 사용하여 수소화에 의해 제거할 수 있다. 벤질 및 치환된 벤질 에테르는 수소화 조건하에 수소 기체 및 팔라듐 탄소 촉매 (예컨대, Pd-C, Pd(OH)2-C 등)로 탈보호할 수 있다. 테트라히드로피라닐과 같은 기는 산성 조건 (예컨대, 메탄올 중의 TsOH, 피리디늄 p- 톨루엔술포네이트 (PPTS) 등)하에 가수분해할 수 있다.In Scheme 2, the compound of formula X is deprotected to form a compound of formula I. Groups of silyl groups such as —SiR 14 R 15 R 16 may be selected from the group consisting of fluorides such as TBAF (tetrabutylammonium fluoride) (eg in THF), Bu 4 N + F − (eg in THF), KF, HF (Eg in CH 3 CN), BF 3 · Et 2 O (eg in methanol), pyridine-HF (eg in THF), triethylamine-HF (eg in cyclohexane), PH 3 C + BF 4 - (e.g., CH 3 CN and CH 2 Cl 2 in), triple ruro acid (TFA) (of, for example, water and CH 2 Cl 2 (9: 1)), and acidic conditions, for example, p- toluenesulfonic acid (TsOH) (Eg, in THF and water (20: 1)), HCl (eg, in ethanol), etc. Methods of removing substituted methyl groups that serve as hydroxyl protecting groups are known in the art. For example, methoxymethyl ethers can be hydrolyzed by HCl in methanol, CF 3 COOH in methylene chloride, etc. The benzyloxymethyl groups are hydrogen gas and palladium / carbon catalysts. Can be removed by hydrogenation using a medium (eg Pd-C) Benzyl and substituted benzyl ethers are hydrogen gas and palladium carbon catalysts (eg Pd-C, Pd (OH) 2 -C, etc.) under hydrogenation conditions Groups such as tetrahydropyranyl can be hydrolyzed under acidic conditions (eg TsOH in methanol, pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS), etc.).

Figure 112006097549431-PCT00019
Figure 112006097549431-PCT00019

반응식 2a는 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다. IV (예컨대, 2-클로로-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조산 메틸 에스테르) 상의 카르복실 보호기를 제거하여 V에서 VI로의 변형에 대하여 반응식 Ia에 기술한 바와 같이 Va (예컨대, 2-클로로-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조산 를 형성한다.Scheme 2a shows the preparation of compounds of formula (I). IV (eg, 2-chloro-5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] The removal of the carboxyl protecting group on triazin-2-yl] -benzoic acid methyl ester) resulted in Va (eg, 2-chloro-5- [4- (2R-hydr) as described in Scheme Ia for the V to VI modification. Oxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzoic acid.

화학식 I의 화합물 (예컨대, 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2- 일]-벤즈아미드)은 VI에서 X로의 변형에 대하여 반응식 Ia에 기술한 바와 같이 화학식 XIV, H2N-R1의 화합물 (예컨대, 1-아미노메틸-시클로헵탄올)과의 반응에 의해 화학식 Va의 화합물로부터 제조할 수 있다.Compounds of Formula I (eg 2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo- 4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzamide) is a compound of formula XIV, H 2 NR 1 as described in Scheme Ia for the VI to X modification. It can be prepared from a compound of formula Va by reaction with a compound (eg 1-aminomethyl-cycloheptanol).

화학식 IXa의 화합물 (예컨대, 2-클로로-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조일 클로라이드)은 VI에서 IX로의 변형에 대하여 반응식 Ia에 기술한 바와 같이 Va와 산 클로라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 생성할 수 있는 시약과의 반응에 의해 제조할 수 있다. IXa는 IX에서 X로의 변형에 대하여 반응식 Ia에 기술한 바와 같이 화학식 XIV, H2N-R1의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.Compound of formula (IXa) (eg 2-chloro-5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2 , 4] triazin-2-yl] -benzoyl chloride) may be combined with a reagent capable of producing Va and an acid chloride such as thionyl chloride or oxalyl chloride as described in Scheme Ia for the VI to IX transformation. It can manufacture by reaction. IXa can be reacted with a compound of Formula XIV, H 2 NR 1 to form a compound of Formula I as described in Scheme Ia for the transformation from IX to X.

Figure 112006097549431-PCT00020
Figure 112006097549431-PCT00020

반응식 3은 화학식 IIb의 화합물의 제조를 나타낸다. 화학식 IIb의 화합물은 반응식 1에서 화학식 II의 화합물 대신에 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 은 22℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안, 바람직하게는 100℃에서 18시간 동안 염기, 예컨대 수산화 나트륨을 함유하는 물 중에서 탈카르복실화 조건, 바람직하게는 메르캅토아세트산을 사용하여 화학식 XI의 화합물로부터 제조할 수 있다.Scheme 3 shows the preparation of compounds of formula IIb. Compounds of formula (IIb) may be used in place of compounds of formula (II) in Scheme 1. Compounds of formula (I) are subjected to decarboxylation conditions, preferably mercaptoacetic acid, in water containing a base such as sodium hydroxide for 1 to 24 hours at a temperature of 22 ° C. to 160 ° C., preferably at 100 ° C. for 18 hours. It can be prepared from the compound of formula (XI) using.

Figure 112006097549431-PCT00021
Figure 112006097549431-PCT00021

반응식 4는 화학식 XIII 및 XI의 화합물의 제조를 나타낸다. 화학식 XI의 화합물은 반응식 3에서 기술된 방법에 의해 화학식 IIb의 화합물로 전환시킬 수 있다.Scheme 4 shows the preparation of compounds of Formulas XIII and XI. Compounds of formula (XI) can be converted to compounds of formula (IIb) by the method described in Scheme 3.

화학식 XI의 화합물은 60℃ 내지 120℃의 온도에서, 일반적으로 30분 내지 6시간 동안, 바람직하게는 120℃에서 2시간 동안 산, 예컨대 50％ 황산과의 반응에 의해 화학식 XIII (여기서 R8은 적합한 (C1-C2)알킬임)의 화합물로부터 제조할 수 있다.At a temperature of the compound of formula XI is 60 ℃ to 120 ℃, for typically 30 minutes to 6 hours, preferably for 2 hours at 120 ℃ acid, such as the formula by reaction with 50% sulfuric acid XIII (wherein R 8 is Suitable (C 1 -C 2 ) alkyl).

화학식 XIII (여기서, R8은 적합한 (C1-C2)알킬임)의 화합물은 화학식 XII의 화합물로부터 유도된 디아조늄 중간체로부터 제조할 수 있다. 디아조늄 중간체는 화학식 XII의 화합물과 산, 예컨대 염산 및/또는 빙초산과의 반응 후에 0℃ 내지 25℃의 온도에서 용매, 예컨대 물 중의 아질산나트륨으로의 처리에 의해 제조할 수 있고, 반응은 일반적으로 30분 내지 약 2시간 동안, 바람직하게는 10℃에서 30분 동안 수행한다. 화학식 XII의 화합물은 염기성 조건하에 상기 디아조늄 중간체와 화학식 XVII: R8O(C=O)N(C=O)CH2(C=O)N(C=O)OR8과의 반응에 의해 제조한다. 반응은 통상적으로 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 10℃의 온도에서, 그 후에 120℃로의 가온하에 나트륨 아세테이트를 염기로서 사용하여 수행하고, 반응은 일반적으로 1시간 내지 24 시간, 바람직하게는 4시간 동안 진행한다 (문헌 [Carroll et.al.; J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100] 참조).Compounds of formula (XIII), wherein R 8 is suitable (C 1 -C 2 ) alkyl, can be prepared from diazonium intermediates derived from compounds of formula (XII). Diazonium intermediates may be prepared by treatment of a compound of formula XII with an acid such as hydrochloric acid and / or glacial acetic acid followed by treatment with a solvent such as sodium nitrite in a temperature such as 0-25 ° C., the reaction being generally For 30 minutes to about 2 hours, preferably at 10 ° C. for 30 minutes. Compounds of formula (XII) were subjected to reaction by reacting the diazonium intermediate with formula (XVII: R 8 O (C = 0) N (C = 0) CH 2 (C = 0) N (C = 0) OR 8 under basic conditions. Manufacture. The reaction is usually carried out at a temperature of from 0 ° C. to 120 ° C., preferably 10 ° C., followed by heating to 120 ° C. using sodium acetate as the base, and the reaction is generally from 1 hour to 24 hours, preferably 4 Proceed for hours (see Carroll et. Al .; J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100).

발명의 Invention 실시예Example 1  One

중간체 1. 2-Intermediate 1.2 클로로Chloro -5-(3,5--5- (3,5- 디옥소Dioxo -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -3H-[1,2,4]-3H- [1,2,4] 트리아진Triazine -2-일)-벤조산 -2-yl) -benzoic acid 메틸methyl 에스테르. ester.

Figure 112006097549431-PCT00022
Figure 112006097549431-PCT00022

1 L 반응 용기에 2-클로로-5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤조산 (20.0 g, 74.7 mmol)을 충전하고, 디클로로메탄 (360 ml), 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.112 mol, 9.81 ml) 및 DMF 0.2 ml를 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 생성된 산 클로라이드를 필터 상에서 단리하고, 이소프로필 에테르로 세척하고, 질소 기체로 송풍 건조시켰다. 수득한 산 클로라이드를 메탄올 중의 0.5 M NaOMe 용액 120 ml를 함유하는 500 ml 반응 용기에 0℃에서 분할 충전하였다. 반응물을 실온으로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 약 40 ml로 농축시키고, 빙냉 1 N HCl 용액 (70 ml)을 함유하는 비이커에 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 5％ NaHCO3 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-클로로-5-(3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.2-chloro-5- (3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl) -benzoic acid (20.0 g, 74.7 mmol) in a 1 L reaction vessel. ) Was added and dichloromethane (360 ml) was added followed by oxalyl chloride (0.112 mol, 9.81 ml) and 0.2 ml of DMF. Then the reaction was stirred for 16 h. The resulting acid chloride was isolated on a filter, washed with isopropyl ether and blow dried with nitrogen gas. The resulting acid chloride was dividedly charged at 0 ° C. into a 500 ml reaction vessel containing 120 ml of a 0.5 M NaOMe solution in methanol. The reaction was heated to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo to about 40 ml and added to a beaker containing ice cold 1 N HCl solution (70 ml). The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml) and the combined organic phases were washed with 5% NaHCO 3 solution and brine solution. The organic phase is dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 2-chloro-5- (3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl)- Obtained benzoic acid methyl ester.

중간체 2. 2-Intermediate 2. 2- 클로로Chloro -5-[4-(2-히드록시-3--5- [4- (2-hydroxy-3- 메톡시Methoxy -프로필)-3,5--Propyl) -3,5- 디옥소Dioxo -4,5--4,5- 디D 히드로-3H-[1,2,4]Hydro-3H- [1,2,4] 트리아진Triazine -2-일]-벤조산 -2-yl] -benzoic acid 메틸methyl 에스테르. ester.

Figure 112006097549431-PCT00023
Figure 112006097549431-PCT00023

반응 용기 중의 플래쉬 실리카 겔 (시그마-알드리히 코포레이션 (Sigma-Aldrich Co.) - 카탈로그 # 28859-4) 24 g에 DMF 56.8 ml를 첨가하였다. 그 다음, 중간체 1 (16.0 g, 56.8 mmol)을 첨가하고, 그 후에 R-메틸 글리시딜 에테르 (7.51 g, 85.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 500 ml를 첨가하여 실리카 겔을 침전시켰다. 다음, 실리카 겔을 여과 제거하였다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 5％ 중탄산나트륨 용액 (3X100 ml) 및 물 (1X100 ml)로 세척하였다. 유기층을 대기 중에서 진공하에 농축시켜 2-클로로-5-[4-(2-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.To 24 g of flash silica gel (Sigma-Aldrich Co.-Catalog # 28859-4) in the reaction vessel was added 56.8 ml of DMF. Then intermediate 1 (16.0 g, 56.8 mmol) was added followed by R-methyl glycidyl ether (7.51 g, 85.2 mmol). The reaction was heated at 80 ° C. for 16 h and cooled to 25 ° C. 500 ml of ethyl acetate were added to precipitate silica gel. The silica gel was then filtered off. The ethyl acetate solution was washed with saturated 5% sodium bicarbonate solution (3X100 ml) and water (1X100 ml). The organic layer was concentrated in vacuo in air to afford 2-chloro-5- [4- (2-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1, 2,4] triazin-2-yl] -benzoic acid methyl ester was obtained.

중간체 3. 5-{4-[2-(Intermediate 3. 5- {4- [2- ( terttert -부틸-디메틸--Butyl-dimethyl- 실라닐옥시Silanyloxy )-3-) -3- 메톡시Methoxy -프로필]-3,5--Propyl] -3,5- 디D 옥소-4,5-Oxo-4,5- 디히드로Dehydro -3H-[1,2,4]-3H- [1,2,4] 트리아진Triazine -2-일}-2--2-day} -2- 클로로Chloro -벤조산.Benzoic acid.

Figure 112006097549431-PCT00024
Figure 112006097549431-PCT00024

THF (200 ml) 및 트리에틸아민 (44 mmol, 4.45) 중의 중간체 2 (14.8 g, 40 mmol)에 t-부틸디메틸실릴클로라이드 (TBDMS-Cl) (44 mmol, 6.63 g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 1 N NaOH 용액 (100 ml)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에 증발시키고, 생성된 혼합물을 1 N HCl로 pH 2 미만으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-벤조 산을 수득하였다.To intermediate 2 (14.8 g, 40 mmol) in THF (200 ml) and triethylamine (44 mmol, 4.45) t-butyldimethylsilylchloride (TBDMS-Cl) (44 mmol, 6.63 g) was added at 0 ° C. . The reaction was allowed to warm to rt and stirred overnight. 1 N NaOH solution (100 ml) was added and the reaction stirred at 40 ° C. for 4 h. THF was evaporated under reduced pressure and the resulting mixture was acidified to pH less than 2 with 1 N HCl. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The organic phase is washed with brine solution, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to afford 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5- Dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-benzoic acid was obtained.

Figure 112006097549431-PCT00025
Figure 112006097549431-PCT00025

실시예Example 1: One: 2-2- 클로로Chloro -N-(1-히드록시--N- (1-hydroxy- 시클로헵틸메틸Cycloheptylmethyl )-5-[4-(2R-히드록시-3-) -5- [4- (2R-hydroxy-3- 메톡시Methoxy -프로필)-3,5--Propyl) -3,5- 디옥소Dioxo -4,5--4,5- 디히드로Dehydro -3H-[1,2,4]-3H- [1,2,4] 트리아진Triazine -2-일]--2 days]- 벤즈아미드Benzamide ..

디클로로메탄 (100 ml) 중의 중간체 3 (4.7 g, 10 mmol), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.2 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (NMM) (22 mmol)을 0℃에서 교반하였다. 트리클로로트리아진 (TCT) (3.6 mmol) 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 다음, 1-아미노메틸-시클로헵탄올 (10 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF (12 ml) 중의 1 N TBAF (테트라부틸암모늄 플루오라이드) 용액을 첨가하고, 혼합물을 HPLC 분석이 TBDMS기의 충분한 탈보호를 제시할 때까지 40℃에서 교반하였다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (3 x 100 ml), 염수 용액 (1 x 50 ml)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 다음, 용액을 진공하에 농축시키고, 아세톤 (15 ml)을 첨가하여 균질 용액을 수득하였다. 다음, 슬러리가 발생할 때까지 n-헵탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과시켜 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈 아미드를 수득하였다.Intermediate 3 (4.7 g, 10 mmol), dimethylaminopyridine (DMAP) (0.2 mmol) and N-methyl morpholine (NMM) (22 mmol) in dichloromethane (100 ml) were stirred at 0 ° C. Trichlorotriazine (TCT) (3.6 mmol) was added all at once. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 4 hours. 1-aminomethyl-cycloheptanol (10 mmol) was then added all at once and the resulting mixture was stirred at rt overnight. 1 N TBAF (tetrabutylammonium fluoride) solution in THF (12 ml) was added and the mixture was stirred at 40 ° C. until HPLC analysis indicated sufficient deprotection of the TBDMS group. Water (100 ml) was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with water (3 × 100 ml), brine solution (1 × 50 ml) and dried over MgSO 4 . The solution was then concentrated in vacuo and acetone (15 ml) was added to give a homogeneous solution. Then n-heptane was added until a slurry occurred, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and filtered to give 2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R- Hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benz amide was obtained.

상기 반응식 및 기술을 이용하여 제조될 수 있는 화합물의 예에는 표 I의 것들이 포함된다:Examples of compounds that can be prepared using the above schemes and techniques include those of Table I:

Figure 112006097549431-PCT00026
Figure 112006097549431-PCT00026

Figure 112006097549431-PCT00027
Figure 112006097549431-PCT00027

Figure 112006097549431-PCT00028
Figure 112006097549431-PCT00028

Figure 112006097549431-PCT00029
Figure 112006097549431-PCT00029

Figure 112006097549431-PCT00030
Figure 112006097549431-PCT00030

Figure 112006097549431-PCT00031
Figure 112006097549431-PCT00031

Figure 112006097549431-PCT00032
Figure 112006097549431-PCT00032

Figure 112006097549431-PCT00033
Figure 112006097549431-PCT00033

IIII . 화합물의 . Compound 시험관내In vitro 평가 evaluation

상기된 다양한 질환에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 하나 이상의 하기 검정법에 따라서 결정할 수 있다. 시험된 본 발명의 모든 화합물은 하기한 시험관내 검정법에서 IC50이 10 μM 미만이었다.The activity of the compounds of the present invention against the various diseases described above can be determined according to one or more of the following assays. All compounds of the invention tested had an IC 50 of less than 10 μM in the in vitro assays described below.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기한 시험관내 검정법에서 IC50이 100 nM 미만, 더욱 바람직하게는 50 nM 미만, 및 가장 바람직하게는 10 nM 미만이었다. 더 추가로, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 IC50의 범위가 0.01 nM 내지 100 nM, 더욱 바람직하게는 0.05 nM 내지 50 nM, 및 가장 바람직하게는 0.10 nM 내지 10 nM이었다.Preferably, the compounds of the present invention have an IC 50 of less than 100 nM, more preferably less than 50 nM, and most preferably less than 10 nM in the in vitro assays described below. Further, the compounds of the present invention preferably have an IC 50 in the range of 0.01 nM to 100 nM, more preferably 0.05 nM to 50 nM, and most preferably 0.10 nM to 10 nM.

약리학적 분석Pharmacological Analysis

특정 화합물, 예컨대 벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트 (bbATP)는 형질막의 기공 형성에 영향을 주는 P2X7 수용체의 효능제인 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126] 참조). 결과적으로, 에티듐 브로마이드 (형광 DNA 프로브)의 존재하에 bbATP를 사용하여 수용체를 활성화시킬 경우, 세포내 DNA-결합 에티듐 브로마이드의 형광에서의 증가가 관찰된다. 달리, 프로피듐 염료 YOPRO-1를 에티듐 브로마이드 대신 사용하여 염료의 흡수를 검출할 수 있다. 형광에서의 증가는 P2X7 수용체 활성화의 척도로 사용하여, P2X7 수용체에 대한 화합물의 효과를 정량화할 수 있다.Certain compounds, such as benzoylbenzoyl adenosine triphosphate (bbATP), are known to be agonists of the P2X 7 receptor that influences pore formation in plasma membranes (Drug Development Research (1996), 37 (3), p. 126). Reference). As a result, an increase in fluorescence of intracellular DNA-binding ethidium bromide is observed when bbATP is used to activate the receptor in the presence of ethidium bromide (fluorescent DNA probe). Alternatively, propidium dye YOPRO-1 can be used in place of ethidium bromide to detect the absorption of the dye. The increase in fluorescence can be used as a measure of P2X 7 receptor activation to quantify the effect of the compound on the P2X 7 receptor.

상기 방법으로, 본 발명의 화합물을 P2X7 수용체에서의 길항제 활성에 대해 시험할 수 있다. 96-웰 평저 미세역가 플레이트를 10-4M 에티듐 브로마이드를 함유하는 THP-1 세포 현탁액 200 μl (2.5 x 106 세포/ml, 더욱 바람직하게는 수용체 발현의 촉진을 위해 문헌에 기술된 바와 같이 LPS 및 TNF의 조합물로 예비자극됨), 10-5M bbATP를 함유하는 고칼륨, 저나트륨 완충 용액 25 μl (10 mM Hepes, 150 mM KCl, 5 mM D-글루코스 및 1.0％ FBS, pH 7.5) 및 3 x 10-5M 시험 화합물 (더욱 바람직하게는 5 x 10-4M, 더욱 바람직하게는 1 x 10-4M, 더욱 바람직하게는 1 x 10-3M)을 함유하는 고칼륨 완충 용액 25 μl를 포함하는 시험 용액 250 μl로 충전하였다. 플레이트를 플라스틱 시트로 덮고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 플레이트를 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 형광 플레이트 리더 (여기 520 nm, 방출 595 nm, 슬릿 너비: 여기 15 nm, 방출 20 nm)에서 판독하였다. 비교를 위해서, bbATP (P2X7 수용체 효능제) 및 피리독살 5-포스페이트 (P2X7 수용체 길항제)를 시험에서 대조군으로 사용할 수 있다. 획득된 판독치부터, pIC50 값을 각각의 시험 화합물에 대하여 계산할 수 있는데, 이 값은 bbATP 효능제의 활성을 50％ 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도의 음의 로그값이다. 유사한 방법으로, 본 발명의 화합물은 시토킨 IL-1β를 표시물로 사용하여 P2X7 수용체에서의 길항제 활성에 대해 시험할 수 있다. 헤파린의 존재하에 정상 지원자들로부터 수집한 혈액을 오르가논 테크니카 (Organon Technica; 펜실베니아주 웨스트체스터 소재)로부터 구입한 림프구 분리 배지를 사용하여 분획하였다. 밴딩된 단핵 세포를 함유하는 생성된 구배의 구역을 수확하고, 유지 배지 (RPMI 1640, 5％ FBS, 25 mM Hepes, pH 7.2, 1％ 페니실린/스트렙토마이신) 10 ml로 희석하고, 세포들을 원심분리로 수집하였다. 생성된 세포 펠렛을 유지 배지 10 ml 중에 현탁하고 세포 카운트를 수행하였다. 평균적인 실험에서, 단핵 세포 2 x 105개를 총 부피 0.1 ml의 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 시딩하였다. 단핵구를 2시간 동안 부착시키고, 그 후에 상등액을 버리고 부착된 세포들을 2회 세정하고 5％ CO2 환경하 37℃에서 밤새 유지 배지 중에서 인큐베이션하였다. 배양된 단핵구는 10 ng/ml LPS (대장균 혈청형 O55:B5; 시그마 케미칼즈 (Sigma Chemicals; 미주리주 세인트 루이스 소재))로 활성화시킬 수 있다. 2시간의 인큐베이션 후에, 활성화 배지를 제거하고, 세포를 체이스 (Chase) 배지 (RPMI 1640, 1％ FBS, 20 mM Hepes, 5 mM NaHCO3, pH 6.9) 0.1 ml로 2회 세정하고, 시험 제제를 함유하는 체이스 배지 0.1 ml를 첨가하고 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하였다; 각각의 시험 제제 농도는 3중 웰에서 평가할 수 있다. 그 다음, ATP를 유입하여 (100 mM 저장 용액으로부터, pH 7) 최종 농도 2 mM을 달성할 수 있었고 플레이트를 37℃에서 추가의 3시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 수확하고 원심분리로 제거하고, 그의 IL-1β 함량을 ELISA (알앤디 시스템즈 (R&D Systems)); 미네소타주 미니애폴리스 소재)로 측정하였다.In this way, the compounds of the present invention can be tested for antagonist activity at the P2X 7 receptor. 96-well flat microtiter plates were prepared using 200 μl of THP-1 cell suspension containing 10 −4 M ethidium bromide (2.5 × 10 6 cells / ml, more preferably as described in the literature for the promotion of receptor expression. being pre-stimulated with a combination of LPS and TNF), 10 -5 high potassium, low sodium buffer solution containing M bbATP 25 μl (10 mM Hepes , 150 mM KCl, 5 mM D- glucose and 1.0% FBS, pH 7.5 ) And high potassium buffer containing 3 x 10 -5 M test compound (more preferably 5 x 10 -4 M, more preferably 1 x 10 -4 M, more preferably 1 x 10 -3 M) Charged with 250 μl of test solution containing 25 μl of solution. Plates were covered with plastic sheets and incubated at 37 ° C. for 1 hour. The plate was then read in a Perkin-Elmer fluorescent plate reader (excitation 520 nm, emission 595 nm, slit width: excitation 15 nm, emission 20 nm). For comparison, bbATP (P2X 7 receptor agonist) and pyridoxal 5-phosphate (P2X 7 receptor antagonist) can be used as a control in the test. From the readings obtained, the pIC 50 value can be calculated for each test compound, which is the negative log of the concentration of test compound required to reduce the activity of the bbATP agonist by 50%. In a similar manner, compounds of the present invention can be tested for antagonist activity at the P2X 7 receptor using cytokine IL-1β as an indicator. Blood collected from normal volunteers in the presence of heparin was fractionated using lymphocyte separation media purchased from Organon Technica (Westchester, Pennsylvania). Harvest the sections of the resulting gradient containing banded mononuclear cells, dilute with 10 ml of maintenance medium (RPMI 1640, 5% FBS, 25 mM Hepes, pH 7.2, 1% penicillin / streptomycin) and centrifuge the cells Collected. The resulting cell pellet was suspended in 10 ml of maintenance medium and cell counts were performed. In the average experiment, 2 x 10 5 mononuclear cells were seeded into each well of a 96-well plate with a total volume of 0.1 ml. Monocytes were attached for 2 hours, after which the supernatant was discarded and the attached cells were washed twice and incubated in maintenance medium overnight at 37 ° C. in a 5% CO 2 environment. Cultured monocytes can be activated with 10 ng / ml LPS (E. coli serotype O55: B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). After 2 hours of incubation, the activation medium is removed and the cells are washed twice with 0.1 ml of Chase medium (RPMI 1640, 1% FBS, 20 mM Hepes, 5 mM NaHCO 3 , pH 6.9) and the test preparation 0.1 ml of containing chase medium was added and the plate was incubated for 30 minutes; Each test formulation concentration can be assessed in triplicate wells. ATP was then introduced (from 100 mM stock solution, pH 7) to achieve a final concentration of 2 mM and the plates were incubated at 37 ° C. for an additional 3 hours. Media is harvested and centrifuged to remove its IL-1β content from ELISA (R & D Systems); Measured in Minneapolis, Minnesota).

IIIIII . . 제약상Pharmaceutical 허용가능한 염 및 용매 Acceptable Salts and Solvents

본 발명에서 사용될 화합물은 비용매화된 형태 및 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.The compounds to be used in the present invention may exist in solvated forms, including unsolvated and hydrated forms. In general, solvated forms, including hydrated forms, are equivalent to unsolvated forms and are intended to be included within the scope of this invention.

본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 산 부가 및/또는 염기 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는 제약상 허용가능한 염 둘다를 추가로 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염에는 산 부가 및 염기 염 (이염 포함)이 포함된다. 적합한 염의 예는 예를 들어, 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)]; 및 문헌 [Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19]에서 찾을 수 있다.Compounds of the present invention (eg, compounds of formula I) may further form both pharmaceutically acceptable salts, including but not limited to acid additions and / or base salts. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include acid additions and base salts (including dibasic salts). Examples of suitable salts are described, for example, in Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002); And Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19.

본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가 염에는 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인 등으로부터 유도된 비독성 염 및 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 이와 같이, 상기 염에는 본 발명의 화합물의 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트 (벤젠술포네이트), 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트, 카프릴레이트, 캄실레이트 (캄포르 술포네이트), 클로로벤조에이트, 시트레이트, 에디실레이트 (1,2-에탄 디술포네이트), 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 에실레이트 (에탄 술포네이트), 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이소부티레이트, 모노히드로겐 포스페이트, 이세티오네이트, D-락테이트, L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트 (메탄술포네이트), 메타포스페이트, 메틸벤조에이트, 메틸술페이트, 2-납실레이트 (2-나프탈렌 술포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 탈레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 사카레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트 술페이트, 술파이트, D-타르트레이트, L-타르트레이트, 토실레이트 (톨루엔 술포네이트) 및 크시나포에이트 염 및 기타 염이 포함된다. 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등도 또한 고려된다.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention include non-toxic salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphorus, and the like and organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids. Salts derived from phenyl-substituted alkanoic acid, hydroxy alkanoic acid, alkanedionic acid, aromatic acid, aliphatic and aromatic sulfonic acid and the like. As such, the salts include acetates, aspartates, benzoates, besylate (benzenesulfonates), bicarbonates / carbonates, bisulfates, caprylates, and chamlates (camphor sulfo) of the compounds of the invention. Nitrate), chlorobenzoate, citrate, edysylate (1,2-ethane disulfonate), dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, ecylate (ethane sulfonate), fumarate, gluceptate, gluconate Nate, Glucuronate, Hibenzate, Hydrochloride / chloride, Hydrobromide / bromide, Hydroiodide / iodide, Isobutyrate, Monohydrogen phosphate, Isetionate, D-lactate, L-lac Tate, maleate, maleate, malonate, mandelate, mesylate (methanesulfonate), metaphosphate, methylbenzoate, methylsulfate, 2-lead silane (2-naphthalene sulfonate), nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmoate, phenylacetate, phosphate, thalate, propionate, pyrophosphate, pyrosulfate, saccharides, sebacates, Stearate, suverate, succinate sulfate, sulfite, D-tartrate, L-tartrate, tosylate (toluene sulfonate) and xinafoate salts and other salts. Salts of amino acids such as arginate, gluconate, galacturonate and the like are also contemplated.

염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 생성함으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 통상적인 방법으로 단리시킴으로써 재생할 수 있다. 유리 염기 형태는 특정한 물성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에 대해 그들의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 다른 점에서는 염은 본 발명의 목적을 위해서는 그들의 각각의 유리 염기와 동등하다.Acid addition salts of basic compounds are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to produce the salt in a conventional manner. The free base form can be regenerated by contacting the salt form with the base and isolating the free base in a conventional manner. The free base forms differ somewhat from their respective salt forms for certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but in other respects the salts are equivalent to their respective free base for the purposes of the present invention.

제약상 허용가능한 염기 분가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예로는 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 등이 있다. 적합한 아민의 예에는 아르기닌, 콜린, 클로로프로카인, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디올아민, 에틸렌디아민 (에탄-1,2-디아민), 글리신, 리신, 메글루민, N-메틸글루카민, 올라민, 프로카인 (벤자틴) 및 트로메타민이 포함된다.Pharmaceutically acceptable base molar salts are formed with metals or amines such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides or organic amines. Examples of metals used as cations include aluminum, calcium, magnesium, potassium, sodium, and the like. Examples of suitable amines include arginine, choline, chloroprocaine, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, diethanolamine, diolamine, ethylenediamine (ethane-1,2-diamine), glycine, lysine, Meglumine, N-methylglucamine, olamine, procaine (benzatin) and tromethamine.

산성 화합물의 염기 부가 염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적 염기와 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 산을 통상적인 방법으로 단리시킴으로써 재생할 수 있다. 유리 산 형태는 특정한 물성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에 대해 그들의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 다른 점에서는 염은 본 발명의 목적을 위해서는 그들의 각각의 유리 산과 동등하다.Base addition salts of acidic compounds are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to produce the salt in a conventional manner. The free acid form can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free acid in a conventional manner. The free acid forms differ somewhat from their respective salt forms for certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but in other respects the salts are equivalent to their respective free acids for the purposes of the present invention.

IVIV . 제약 조성물 및 투여 방법. Pharmaceutical Compositions and Methods of Administration

본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 용어 "제약 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도로 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 단독 투여 또는 다른 약제 또는 치료제와 함께 투여할 경우에 특정 대상체 또는 대상체 집단에서 치료할 질환을 억제, 정지 또는 개선하기에 충분한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 양을 의미한다. 예를 들어, 인간 또는 다른 포유동물에서, 치료 유효량은 실험실 또는 임상 셋팅에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 치료할 특정 질환 및 대상체에 대한 미국 식품의약청 또는 동등한 외국 기관의 지침에 의해 요구되는 양일 수 있다.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The term "pharmaceutical composition" means a composition suitable for administration for medical or veterinary use. The term "therapeutically effective amount" means an amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof sufficient to inhibit, arrest or ameliorate the disease to be treated in a particular subject or population of subjects when administered alone or in combination with other agents or therapeutic agents. For example, in humans or other mammals, the therapeutically effective amount may be determined experimentally in a laboratory or clinical setting, or may be an amount required by the instructions of the US Food and Drug Administration or equivalent foreign agency for the particular disease and subject to be treated.

적합한 투여 형태, 투여량 및 투여 경로의 결정은 제약 및 의료 업계에 통상의 기술 수준 범위내이며, 하기에 기술되어 있음을 인지하여야 한다. It should be appreciated that the determination of suitable dosage forms, dosages, and routes of administration is within the skill level of ordinary skill in the pharmaceutical and medical arts and described below.

본 발명의 화합물은 시럽, 엘릭시르, 현탁액제, 분말제, 과립제, 정제, 캡슐, 로렌지, 트로키, 수성 용액제, 크림, 연고, 로션, 겔, 유탁액제 등의 형태의 제약 조성물로서 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 정량적 또는 정성적으로 측정되는 IL-1 매개 장애와 연관된 증상 또는 질환 징후의 완화를 유발할 것이다.The compounds of the present invention are formulated as pharmaceutical compositions in the form of syrups, elixirs, suspensions, powders, granules, tablets, capsules, lozenges, troches, aqueous solutions, creams, ointments, lotions, gels, emulsions and the like. Can be. Preferably, the compounds of the present invention will cause the alleviation of symptoms or disease signs associated with IL-1 mediated disorders measured quantitatively or qualitatively.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐, 카세, 좌제 및 분산가능한 과립제를 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 재료로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.For preparing pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, the pharmaceutically acceptable carrier may be a solid or a liquid. Solid form preparations include powders, tablets, pills, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules. The solid carrier may also be one or more substances that can serve as diluents, flavors, binders, preservatives, tablet disintegrants, or encapsulating materials.

분말제에서는, 담체는 미분 활성 성분과의 혼합물 중에 존재하는 미분 고체이다. 정제에서는, 활성 성분이 필수 결합 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 있고, 목적하는 형태 및 크기로 압축되어 있다.In powders, the carrier is a finely divided solid present in a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired.

분말제 및 정제는 활성 화합물을 1％ 내지 95％ (w/w) 함유한다. 특정 실시양태에서는, 활성 화합물은 5％ 내지 70％ (w/w)의 범위이다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 성분이 다른 담체의 존재 또는 부재하에 담체에 의해 둘러싸여 그와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물과의 제제를 포함하는 것으로 한다. 유사하게, 카세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말제, 캡슐, 환제, 카세 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.Powders and tablets contain 1% to 95% (w / w) of active compound. In certain embodiments, the active compound ranges from 5% to 70% (w / w). Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter and the like. The term "formulation" is intended to include the preparation of an encapsulating material with the active compound as a carrier which provides a capsule in which the active ingredient is surrounded by and bonded to the carrier in the presence or absence of another carrier. Similarly, cachets and lozenges are included. Tablets, powders, capsules, pills, cachets, and lozenges can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.

좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 그 다음 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고, 그로 인해 응고시킨다.For the preparation of suppositories, low melting waxes such as mixtures of fatty acid glycerides or cocoa butter are first melted and the active ingredient is dispersed homogeneously by stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into a mold of convenient size, cooled and thereby solidified.

액체 형태 제제는, 용액제, 현탁액제 및 유탁액제, 예를 들어, 물 및 물/프로필렌 글리콜 용액제를 포함한다. 비경구 주사의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액제로 제형화될 수 있다.Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions, such as water and water / propylene glycol solutions. For parenteral injection, the liquid formulation may be formulated as a solution in aqueous polyethylene glycol solution.

경구용으로 적합한 수성 용액제는 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 필요한 경우에 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액제는 미분 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 다른 익히 공지된 현탁화제를 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers and thickeners as necessary. Aqueous suspensions suitable for oral use can be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in water, such as natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other well known suspending agents.

또한 사용하기 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 변환시킬 고체 형태 제제가 포함된다. 상기 액체 형태는 용액제, 현탁액제 및 유탁액제를 포함한다. 이들 제제들은 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.Also included are solid form preparations which will be converted, shortly before use, to liquid form preparations for oral administration. The liquid form includes solutions, suspensions and emulsions. These formulations may contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizers and the like.

제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 상기 형태에서 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분되어 있다. 단위 투여 형태는 패키징될 수 있으며, 패키지는 바이알 또는 앰풀에 분리량의 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐 및 분말제를 함유할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들의 적합한 수의 패키징된 형태일 수 있다.Pharmaceutical formulations are preferably present in unit dosage form. In this form, the preparation is subdivided into unit dosages containing suitable amounts of the active ingredient. Unit dosage forms may be packaged and the package may contain discrete amounts of preparations, such as packeted tablets, capsules and powders, in vials or ampoules. In addition, the unit dosage form may be a capsule, tablet, casein or lozenge itself, or may be a suitable number of packaged forms thereof.

단위 투여 제제 중의 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 용도 및 효능에 따라서, 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1.0 mg 내지 100 mg, 또는 단위 투여량의 1％ 내지 95％ (w/w)로 변동 또는 조정될 수 있다. 조성물은, 필요한 경우에, 또한 상용가능한 다른 치료제를 함유할 수 있다.The amount of active ingredient in the unit dosage form varies from 0.1 mg to 1000 mg, preferably 1.0 mg to 100 mg, or 1% to 95% (w / w) of the unit dose, depending on the particular use and potency of the active ingredient. Or can be adjusted. The composition may, if necessary, also contain other therapeutic agents that are compatible.

제약상 허용가능한 담체는 투여되는 특정 조성물 및 또한 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 적합한 제제에는 여러가지가 있다 (예컨대, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams and Wilkins, 2000] 참조).Pharmaceutically acceptable carriers are determined in part by the particular composition being administered and also by the particular method used to administer the composition. Accordingly, there are many suitable formulations of the pharmaceutical compositions of the present invention (see, eg, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams and Wilkins, 2000).

본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 조합하여 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제제 (즉, 이들은 "네뷸라이징"될 수 있음)로 제조될 수 있다. 에어로졸 제제는 가압된 허용가능한 추진체, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판 질소 등에 배치될 수 있다.The compounds of the present invention can be prepared as aerosol formulations (ie, they can be "nebulized") administered alone or in combination with other suitable ingredients. Aerosol formulations may be placed in pressurized acceptable propellants such as dichlorodifluoromethane, propane nitrogen, and the like.

예컨대, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피부내 및 피하 경로에 의한 비경구 투여에 적합한 제제, 항산화제, 완충제, 정균제 및 목적하는 수여자의 혈액과 등장성인 제제로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성, 등장성 멸균 주사 용액제 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액제를 포함한다. 본 발명의 실시에서, 조성물은 예를 들어, 정맥내 주입, 경구, 국소, 복막내, 방광내 또는 경막내에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉된 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있다. 주사 용액제 및 현탁액제는 이전에 기술된 종류의 멸균 분말제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.For example, it may contain a formulation suitable for parenteral administration, for example, by intravenous, intramuscular, intradermal and subcutaneous routes, antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes that are isotonic with the blood of the intended recipient. Aqueous and non-aqueous, isotonic sterile injectable solutions and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents, solubilizers, thickeners, stabilizers and preservatives. In the practice of the present invention, the composition can be administered, for example, by intravenous infusion, oral, topical, intraperitoneal, intra bladder or intradural. Formulations of the compounds may be provided in unit-dose or multi-dose sealed containers such as ampoules and vials. Injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules, and tablets of the kind previously described.

본 발명에서, 대상체에게 투여한 투여량은 시간 경과에 따라 대상체에서 이로운 치료 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 용어 "대상체"는 포유강의 일원을 의미한다. 포유동물의 예에는, 제한 없이, 인간, 영장류, 침팬지, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 말, 가축, 개, 고양이, 양 및 소가 포함된다.In the present invention, the dosage administered to a subject should be sufficient to achieve a beneficial therapeutic response in the subject over time. The term "subject" means a member of the mammalian class. Examples of mammals include, without limitation, humans, primates, chimpanzees, rodents, mice, rats, rabbits, horses, livestock, dogs, cats, sheep and cattle.

투여량은 사용된 특정 화합물의 효능 및 또한 치료할 대상체의 체중 또는 표면적에 의해 결정될 것이다. 투여량의 크기는 또한 특정 대상체에서 특정 화합물의 투여에 따르는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 치료할 장애의 치료 또는 예방에서 투여되는 화합물의 유효량을 결정할 때, 의사는 화합물의 혈장 순환수준, 화합물의 독성, 및/또는 질환의 진행 등과 같은 요인을 평가할 수 있다. 일반적으로, 화합물의 투여 등량은 전형적인 대상체에 대해 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg이다. 여러가지 다른 투여 방법이 당업자에게 공지되어 있다.Dosage will be determined by the efficacy of the particular compound used and also the weight or surface area of the subject to be treated. The size of the dosage will also be determined by the presence, nature and extent of any adverse side effects following administration of the particular compound in the particular subject. In determining the effective amount of a compound administered in the treatment or prophylaxis of the disorder to be treated, the physician can assess factors such as the plasma circulation level of the compound, the toxicity of the compound, and / or the progression of the disease. Generally, the dose equivalent of the compound is about 1 μg / kg to 100 mg / kg for a typical subject. Various other methods of administration are known to those skilled in the art.

투여를 위해, 본 발명의 화합물은 대상체의 체격 및 전반적인 건강에 적용되는 바와 같은 화합물의 약동학 프로파일, 금기 약물 및 다양한 농도에서의 화합물의 부작용을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 요인에 의해 결정되는 투여 속도로 투여될 수 있다. 투여는 단일 또는 분할 투여량으로 수행될 수 있다.For administration, the compounds of the present invention are administered at a rate determined by factors including, but not limited to, the pharmacokinetic profile of the compound as applied to the subject's physique and overall health, contraindications, and side effects of the compound at various concentrations. May be administered. Administration can be carried out in single or divided doses.

전형적인 정제, 비경구 및 패치 제형화의 예에는 하기가 포함된다:Examples of typical tablet, parenteral and patch formulations include:

정제 제형화 실시예 1Tablet Formulation Example 1

정제 제제 Tablet formulation 성분ingredient 양amount 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드2-Chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro- 3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzamide 50 mg50 mg 락토스Lactose 80 mg80 mg 옥수수 전분 (믹스용)Corn Starch (For Mix) 10 mg10 mg 옥수수 전분 (페이스트용)Corn Starch (For Paste) 8 mg8 mg 마그네슘 스테아레이트 (1％)Magnesium Stearate (1%) 2 mg2 mg 150 mg150 mg

2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드는 락토스 및 옥수수 전분 (믹스용)과 혼합하고 균일하게 분말로 블렌딩할 수 있다. 옥수수 전분 (페이스트용)을 물 6 mL 중에 현탁시키고 교반하에 가열하여 페이스트를 형성하였다. 페이스트를 혼합 분말에 첨가하고 혼합물을 과립화하였다. 습윤 과립을 8번 하드 스크린에 통과시키고 50℃에서 건조시켰다. 혼합물을 1％ 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고 이를 정제로 압축시켰다. IL-1 매개 질환의 치료를 위해 정제를 환자에게 매일 1개 내지 4개 투여하였다.2-Chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro- 3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzamide can be mixed with lactose and corn starch (for mixing) and evenly blended into a powder. Corn starch (for paste) was suspended in 6 mL of water and heated under stirring to form a paste. Paste was added to the mixed powder and the mixture was granulated. The wet granules were passed through 8 hard screens and dried at 50 ° C. The mixture was lubricated with 1% magnesium stearate and compressed into tablets. Tablets were administered to patients one to four daily for treatment of IL-1 mediated diseases.

비경구 용액제 제형화 실시예 1Parenteral Solution Formulation Example 1

주사를 위한 프로필렌 글리콜 700 mL 및 물 200 mL의 용액에 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드 20.0 g을 첨가할 수 있다. 혼합물을 교반하고, 염산으로 pH를 5.5로 조정하였다. 주사용수로 부피를 1000 mL로 조정하였다. 용액제를 멸균시키고, 각각 2.0 mL (발명의 화합물 40 mg)를 함유하는 5.0 mL 앰풀에 충전시키고, 질소하에 밀봉하였다. 용액제를 IL-1 매개 질환을 앓고 있고 치료를 필요로 하는 대상체에게 주사로 투여하였다.To a solution of 700 mL of propylene glycol and 200 mL of water for injection, 2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl)- 20.0 g of 3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzamide can be added. The mixture was stirred and the pH was adjusted to 5.5 with hydrochloric acid. The volume was adjusted to 1000 mL with water for injection. The solution was sterilized and filled in 5.0 mL ampoules each containing 2.0 mL (40 mg of the compound of the invention) and sealed under nitrogen. The solution was administered by injection to a subject suffering from IL-1 mediated disease and in need of treatment.

패치 제형화 실시예 1Patch Formulation Example 1

2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드 10 mg은 프로필렌 글리콜 1 mL 및 수지성 가교제를 함유하는 아크릴계 중합체 접착제 2 mg과 혼합할 수 있다. 혼합물을 불투과성 백킹재 (30 cm2)에 적용시키고 IL-1 매개 질환 (예컨대, 류마티스 관절염)의 서방성 치료를 위해서 환자의 등 상부에 도포하였다.2-Chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro- 10 mg of 3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzamide can be mixed with 2 mg of acrylic polymer adhesive containing 1 mL of propylene glycol and a resinous crosslinker. The mixture was applied to an impermeable backing material (30 cm 2 ) and applied to the upper back of the patient for slow release treatment of IL-1 mediated diseases (eg, rheumatoid arthritis).

V. IL-1 매개 질환의 치료 방법V. Methods of Treating IL-1 Mediated Disease

본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 IL-1 매개 질환을 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. IL-1 매개 질환은 질환의 성질에 따라서 본 발명의 화합물을 사용하여 예방적, 급성 및 만성적으로 치료될 수 있다. 전형적으로, 이들 각각의 방법에서 숙주 또는 대상체는 인간이지만, 다른 포유동물도 본 발명의 화합물의 투여로부터 이로움을 얻을 수 있다.Compounds of the invention and pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention may be administered to a subject suffering from an IL-1 mediated disease. IL-1 mediated diseases can be treated prophylactically, acutely and chronically using the compounds of the invention depending on the nature of the disease. Typically, in each of these methods the host or subject is a human, but other mammals can also benefit from the administration of the compounds of the present invention.

치료 용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조 및 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 화합물을 대상체와 접촉시키는 방법을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사에 의해, 즉, 정맥내, 근육내, 피부내, 피하, 십이지장내, 비경구 또는 복막내로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입으로, 예를 들어, 비내로 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피적으로, 국소적으로 및 이식을 통해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서는, 본 발명의 화합물은 경구로 전달될 수 있다. 화합물은 또한 직장으로, 협측으로, 질내로, 눈으로, 항문으로 또는 흡입에 의해 전달될 수 있다.For therapeutic use, the compounds of the present invention can be prepared and administered in a variety of oral and parenteral dosage forms. The term "administration" means a method of contacting a compound with a subject. Thus, the compounds of the present invention can be administered by injection, ie intravenously, intramuscularly, intradermal, subcutaneous, duodenum, parenteral or intraperitoneal. In addition, the compounds described herein can be administered by inhalation, eg, intranasally. In addition, the compounds of the present invention can be administered transdermally, topically and via implantation. In certain embodiments, the compounds of the present invention can be delivered orally. The compounds may also be delivered rectally, buccally, intravaginally, eye, anal or by inhalation.

본 발명의 제약상 방법에서 이용된 화합물은 1일에 초기 투여량 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서는, 1일 투여량의 범위는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 그러나, 투여량은 대상체의 요건, 치료되는 질환의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적합한 투여량의 결정은 의료인의 기술 수준 범위내이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 보다 적은 투여량으로 시작된다. 그 후에, 상황하에 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증가량으로 투여량을 증가시킨다. 편의를 위해서, 필요한 경우에, 총 1일 투여량은 하루 동안 분할하여 분배 및 투여될 수 있다. 용어 "치료"는 치료되는 장애와 연관되거나 또는 이로 인한 하나 이상의 증상 또는 특성을 급성적, 만성적 또는 예방적으로 감소 또는 완화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 여러가지 증상의 감소, 장애의 병리적 진행의 억제, 또는 장애의 완전한 제거를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 대상체에게 동시-투여될 수 있다. 용어 "동시-투여"는 2종 이상의 상이한 제약 작용제의 투여 또는 동일한 제약 조성물 또는 별개의 제약 조성물의 조합에 의해 대상체에게 투여되는 치료 (예컨대, 방사선 치료)를 의미한다. 따라서 동시-투여는 2종 이상의 제약 작용제를 포함하는 단일 제약 조성물을 동시에 투여하는 것 또는 2종 이상의 상이한 조성물을 대상체에게 동일 또는 상이한 시간에 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 오전 8시에 본 발명의 화합물을 포함하는 제I 투여량이 투여되고 제2 치료제가 1 내지 12시간 후, 예컨대 같은 날 오후 6시에 투여된 대상체는 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 동시-투여된 것이다. 달리, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 단일 투여량이 오전 8시에 투여될 수 있는 대상체는 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 동시-투여된 것이다.The compound used in the pharmaceutical method of the present invention may be administered at an initial dose of about 0.001 mg / kg to about 100 mg / kg per day. In certain embodiments, the daily dosage ranges from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg. However, the dosage may vary depending on the requirements of the subject, the severity of the disease being treated and the compound used. Determination of the appropriate dosage for a particular situation is within the skill level of the practitioner. In general, treatment begins with a lower dose that is less than the optimal dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased in small increments until the optimum effect is achieved under the circumstances. For convenience, if necessary, the total daily dose may be divided and dispensed and administered throughout the day. The term “treatment” includes acute, chronic or prophylactically reducing or alleviating one or more symptoms or characteristics associated with or caused by the disorder being treated. For example, treatment can include reducing various symptoms of the disorder, inhibiting the pathological progression of the disorder, or complete elimination of the disorder. Compounds of the invention can be co-administered to a subject. The term “co-administration” refers to a treatment (eg, radiation therapy) administered to a subject by the administration of two or more different pharmaceutical agents or a combination of the same pharmaceutical composition or separate pharmaceutical compositions. Co-administration thus encompasses simultaneous administration of a single pharmaceutical composition comprising two or more pharmaceutical agents or administration of two or more different compositions to a subject at the same or different times. For example, a subject administered a first dose comprising a compound of the present invention at 8 am and a second therapeutic agent 1 to 12 hours later, such as at 6 pm the same day, may be treated with the compound of the present invention and the second therapeutic agent. Is co-administered. Alternatively, for example, a subject that may be administered at 8 am with a single dose comprising a compound of the invention and a second therapeutic agent is a co-administration of the compound of the invention and a second therapeutic agent.

따라서 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용한 화합물 (예컨대, 세포독성 약물, 예컨대 TAXOL (등록상표), 탁소테레, GLEEVEC (등록상표) (이마티니브 메실레이트), 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스플라틴, 에토포시드, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 또는 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포시드 및 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 엔도스타틴 및 안지오스타틴, VEGF 억제제, 및 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트와 함께 동시-투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 탁산 유도체, 백금 배위 착체, 뉴클레오시드 유사체, 안트라시클린, 토포이소머라제 억제제 또는 아로마타제 억제제와 함께 사용될 수 있다. 방사선 치료 또한 암의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 동시-투여될 수 있다.The compounds of the present invention are thus useful compounds for the treatment of cancer (eg, cytotoxic drugs such as TAXOL®, Taxotere, GLEEVEC® (imatinib mesylate), adriamycin, daunomycin, cisplatin , Etoposide, vinca alkaloid, vinblastine, vincristine, methotrexate or adriamycin, daunomycin, cis-platinum, etoposide and alkaloids such as vincristine, farnesyl transferase inhibitors, endostatin and angiostatin, VEGF inhibitors And co-administered with an antimetabolite, such as methotrexate, The compounds of the present invention may also be combined with taxane derivatives, platinum coordination complexes, nucleoside analogs, anthracyclines, topoisomerase inhibitors or aromatase inhibitors. Radiation therapy may also be co-administered with the compounds of the present invention for the treatment of cancer. Can be.

본 발명의 화합물은 또한 혈전용해 질환, 심장병, 뇌졸중 등의 치료에 유용한 화합물 (예컨대, 아스피린, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제, 항응고제, 항혈소판 약물 (예컨대, PLAVIX (등록상표); 클로피도그렐 비술페이트), 스타틴 (예컨대, LIPITOR (등록상표) (아토르바스타틴 칼슘), ZOCOR (등록상표) (심바스타틴), CRESTOR (등록상표) (로수바스타틴) 등), 베타 차단제 (예컨대, 아테놀롤), NORVASC (등록상표) (암로디핀 베실레이트) 및 ACE 억제제 (예컨대, Accupril (등록상표) (퀴나프릴 히드로클로라이드), 리시노프릴 등)와 함께 동시-투여될 수 있다.The compounds of the present invention are also useful for the treatment of thrombolytic diseases, heart diseases, strokes and the like (e.g., aspirin, streptokinase, tissue plasminogen activators, urokinase, anticoagulants, antiplatelet drugs (e.g. PLAVIX®) Clopidogrel bisulfate), statins (e.g. LIPITOR® (atorvastatin calcium), ZOCOR® (simvastatin), CRESTOR® (rosuvastatin), etc.), beta blockers (e.g. atenolol) , NORVASC® (amlodipine besylate) and ACE inhibitors (eg, Accupril® (quinapryl hydrochloride), ricinopril, etc.).

본 발명의 화합물은 또한 ACE 억제제, 지질 저하제, 예컨대스타틴, LIPITOR (등록상표) (아토르바스타틴 칼슘), 칼슘 통로 차단제, 예컨대 NORVASC (등록상표) (암로디핀 베실레이트)와 같은 화합물과 함께 고혈압 치료를 위해 동시-투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 피브레이트, 베타-차단제, NEPI 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제와 함께 사용될 수 있다.The compounds of the present invention are also co-administered for the treatment of hypertension with compounds such as ACE inhibitors, lipid lowering agents such as statins, LIPITOR® (atorvastatin calcium), calcium channel blockers such as NORVASC® (amlodipine besylate) Can be administered. The compounds of the present invention can also be used with fibrate, beta-blockers, NEPI inhibitors, angiotensin-2 receptor antagonists and platelet aggregation inhibitors.

류마티스 관절염을 비롯한 염증성 질환의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물은 치료제, 예컨대 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNFα 모노클로날 항체 (예컨대, REMICADE (등록상표), CDP-870 및 HUMIRA (상표명) (아달리무마브) 및 TNF 수용체-면역글로불린 융합 분자 (예컨대, ENBREL (등록상표)), IL-1 억제제, 수용체 길항제 또는 가용성 IL-1Rα (예컨대 KINERET (상표명) 또는 ICE 억제제), 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDS), 피록시캄, 디클로페나크, 나프록센, 플루르비프로펜, 펜프로펜, 케토프로펜 이부프로펜, 페나메이트, 메페남산, 인도메타신, 술린다크, 아파존, 피라졸론, 페닐부타존, 아스피린, COX-2 억제제 (예컨대, CELEBREX (등록상표) (셀레콕시브), VIOXX (등록상표) (로페콕시브), BEXTRA (등록상표) (발데콕시브) 및 에토리콕시브, 메탈로프로테아제 억제제 (바람직하게는 MMP-13 선택적 억제제), NEUROTIN (등록상표), 프레가발린, 저용량 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 히드록시클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구용 금과 함께 동시-투여될 수 있다.For the treatment of inflammatory diseases including rheumatoid arthritis, the compounds of the present invention may be treated with a therapeutic agent such as a TNF-α inhibitor, such as an anti-TNFα monoclonal antibody (eg REMICADE®, CDP-870 and HUMIRA®) ( Adalimumab) and TNF receptor-immunoglobulin fusion molecules (eg, ENBREL®), IL-1 inhibitors, receptor antagonists or soluble IL-1Rα (such as KINERET® or ICE inhibitors), nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDS), Pyroxycam, Diclofenac, Naproxen, Flubiprofen, Phenpropene, Ketoprofen Ibuprofen, Penamate, Mephenamic Acid, Indomethacin, Sulindac, Afazone, Pirazolone, Phenylbuta John, Aspirin, COX-2 Inhibitors (e.g. CELEBREX® (Celecoxib), VIOXX® (Rofecoxib), BEXTRA® (Valdecoxib) and Etoroxyxib, Metal Protease inhibitors (preferably MMP-13 line Anti-inhibitors), NEUROTIN®, pregabalin, low dose methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine, d-phenicylamine, auranopine or parenteral or oral gold Can be.

본 발명의 화합물은 골다공증의 치료를 위해 현존하는 치료제와 함께 동시-투여될 수 있다. 조합하여 사용될 수 있는 적합한 치료제에는 표준 비스테로이드성 항염증제 (이하 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페나크, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린다크, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브, 진통제 및 관절내 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알간 및 신비스크가 포함된다.The compounds of the present invention can be co-administered with existing therapeutic agents for the treatment of osteoporosis. Suitable therapeutic agents that can be used in combination include standard nonsteroidal anti-inflammatory agents (hereinafter NSAIDs) such as pyroxicam, diclofenac, propionic acid such as naproxen, flurbiprofen, phenopropene, ketoprofen and ibuprofen, phena Mates such as mefenamic acid, indomethacin, sulindac, apazone, pyrazolone such as phenylbutazone, salicylate such as aspirin, COX-2 inhibitors such as celecoxib, valdecoxib, rofecoxib and Toricoxib, analgesics and intra-articular therapies such as corticosteroids and hyaluronic acid such as hyalgan and mysticsk.

본 발명의 화합물은 항바이러스제, 예컨대 비라셉트, AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르 및 방부 화합물, 예컨대 발란트와 함께 동시-투여될 수 있다.Compounds of the present invention may be co-administered with antiviral agents such as biracept, AZT, acyclovir and famcyclovir and antiseptic compounds such as balanceants.

본 발명의 화합물은 추가로 CNS제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레퀴프, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴런의 산화질소 신타아제 억제제), NEURONTIN (등록상표), 프레가발린 및 항-알츠하이머병 약물, 예컨대 ARICEPT (등록상표), 타크린, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 함께 동시-투여될 수 있다.Compounds of the present invention may further include CNS agents such as antidepressants (such as sertraline), anti-Parkinson's drugs (such as deprenyl, L-dopa, requip, mirapex, MAOB inhibitors such as selegin and lasa Gillins, comP inhibitors such as tasmar, A-2 inhibitors, dopamine reuptake inhibitors, NMDA antagonists, nicotine agonists, dopamine agonists and nitric oxide synthase inhibitors of neurons), NEURONTIN®, pregabalin and anti Co-administered with Alzheimer's disease drugs such as ARICEPT®, tacrine, propentophylline or metriponate.

본 발명의 화합물은 추가로 골다공증 치료제, 예컨대 EVISTA (등록상표) (랄록시펜 히드로클로라이드), 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 FOSAMAX (등록상표) 및 면역억제제, 예컨대 FK-506 및 라파마이신과 함께 동시-투여될 수 있다.Compounds of the invention are further co-administered with osteoporosis therapeutics such as EVISTA® (raloxifene hydrochloride), droroxifene, lasopoxifen or FOSAMAX® and immunosuppressive agents such as FK-506 and rapamycin May be administered.

본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 목적으로 하며, 이의 관점에서 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이고 본원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구의 범위내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그의 전체 내용이 참고로 본원에 포함되는 것으로 한다.It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only, and in that regard various modifications or changes will be suggested to those skilled in the art and should be included within the spirit and scope of the present disclosure and the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims (15)

화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.A compound of formula (X) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. <화학식 X><Formula X>
Figure 112006097549431-PCT00034
Figure 112006097549431-PCT00034
 상기 식에서,Where R1은 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, or 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl Wherein each of (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, or 5- or 6-membered heteroaryl is each hydrate Roxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C═O) —, NH 2 (C = Optionally substituted by 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of O)-, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬- NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl- NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, (C 1- C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S═O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- To 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; PG2는 히드록실 보호기이고;PG 2 is a hydroxyl protecting group; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH 및 (C3- C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form 5- or 6-membered heterocycloalkyl with the nitrogen atom to which they are attached; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; m은 1 또는 2이다.m is 1 or 2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물이 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드인 화합물.The compound of claim 1, wherein the compound of formula X is 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5 -Dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -benzamide. 제1항에 있어서, 상기 PG2가 -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 치환된 메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R14, R15, 및 R16이 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.The compound of claim 1, wherein PG 2 is selected from the group consisting of —SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and substituted methyl ether, wherein R 14 , R 15 , and R 16 is each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl. 제3항에 있어서, 상기 PG2가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크 실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.The method of claim 3, wherein the PG 2 is trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di-tert-butylmethyl A compound selected from the group consisting of silyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylsilylyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl. 제1항에 있어서, R1이 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬이 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.The compound of claim 1, wherein R 1 is (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, wherein said (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl is hydroxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C = O)-, And optionally substituted with 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of NH 2 (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl. 제3항에 있어서, R2가 클로로, 메틸 또는 에틸인 화합물.The compound of claim 3, wherein R 2 is chloro, methyl or ethyl. 제4항에 있어서, R4가 수소이고, R10 및 R11이 수소, 및 (C1-C6)알콕시- 또는 -OH로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.5. The compound of claim 4, wherein R 4 is hydrogen, R 10 and R 11 are independently from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy- or —OH. To be selected. 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 PG2를 제거하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 상 허용가능한 염의 제조 방법.A process for preparing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising removing PG 2 from a compound of formula (X) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to form a compound of formula (I). <화학식 I><Formula I>
Figure 112006097549431-PCT00035
Figure 112006097549431-PCT00035
 <화학식 X><Formula X>
Figure 112006097549431-PCT00036
Figure 112006097549431-PCT00036
 상기 식에서,Where R1은 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, or 5- or 6-membered heteroaryl optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl Wherein each of (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, or 5- or 6-membered heteroaryl is each hydrate Roxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C═O) —, NH 2 (C = Optionally substituted by 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of O)-, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R2는 수소, 할로, -CN, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 할로, 히드록시, 아미노, -CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, CF3O-, (C1-C6)알킬-NH-, [(C1-C6)알킬]2-N-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되고;R 2 is hydrogen, halo, —CN, or (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl is halo, hydroxy, amino, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl , (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CF 3 , CF 3 O-, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 -N-, (C 1- C 6 ) alkyl-S-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (S═O)-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (SO 2 )-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- To 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of (C═O) —, formyl, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl Optionally substituted by; R4는 수소, 할로, 히드록시, -CN, HO-(C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알콕시, -CO2H, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, R5R6N(O2S)-, (C1-C6)알킬-(O2S)-NH-, (C1-C6)알킬-O2S-[(C1-C6)알킬-N]-, R5R6N(C=O)-, R5R6N(CH2)m-, 페닐, 나프틸, (C3-C8)시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐-O-, 나프틸-O-, (C3-C8)시클로알킬-O-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R 4 is hydrogen, halo, hydroxy, -CN, HO- (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 3 fluoro optionally substituted with 1 to 3 fluoro (C 1 -C 6 ) alkoxy, -CO 2 H, (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C═O)-, R 5 R 6 N (O 2 S)-, optionally substituted with C 1 -C 6 ) alkyl- (O 2 S) -NH-, (C 1 -C 6 ) alkyl-O 2 S-[(C 1 -C 6 ) alkyl-N]-, R 5 R 6 N ( C = O)-, R 5 R 6 N (CH 2 ) m- , phenyl, naphthyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, 5- or 6-membered heterocyclo Alkyl, phenyl-O-, naphthyl-O-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-O-, 5- or 6-membered heteroaryloxy and 5- or 6-membered heterocycloalkyl-O- Independently selected from the group; R10 및 R11은 1개 내지 3개의 할로로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬, 히드록시, -CN, (C1-C6)알콕시-, ((C1-C6)알킬)2-N-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, 나프틸-(C=O)-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)O-, (C1-C6)알킬-O(C=O)-, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 나프틸, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R 10 and R 11 are (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, -CN, (C 1 -C 6 ) alkoxy-, ((C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo ) 2 -N-, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C═O)-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl- ( C═O) —, Phenyl- (C═O) —, Naphthyl- (C═O) —, 5- or 6-membered heteroaryl- (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkyl- (C═O) O—, (C 1 -C 6 ) alkyl-O (C═O)-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocycloalkyl, And 5- or 6-membered heteroaryl; R5 및 R6는 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(C2-C6)알킬-OH, 및 (C3- C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 임의로 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 2 -C 6 ) alkyl-OH, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, or R 5 and R 6 may optionally form together with the nitrogen atom to which they are attached a 5- or 6-membered heterocycloalkyl; m은 1 또는 2이고;m is 1 or 2; PG2는 히드록실 보호기이다.PG 2 is a hydroxyl protecting group. 제8항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물이 5-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-프로필]-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일}-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드인 방법. The compound of claim 8, wherein the compound of Formula X is 5- {4- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methoxy-propyl] -3,5-dioxo-4,5 -Dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl} -2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -benzamide. 제8항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[4-(2R-히드록시-3-메톡시-프로필)-3,5-디옥소-4,5-디히드로-3H-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아미드인 방법.The compound of claim 8, wherein the compound of formula I is 2-chloro-N- (1-hydroxy-cycloheptylmethyl) -5- [4- (2R-hydroxy-3-methoxy-propyl) -3, 5-Dioxo-4,5-dihydro-3H- [1,2,4] triazin-2-yl] -benzamide. 제8항에 있어서, R1이 (C3-C8)시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬이 히드록시, 할로, -CN, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)알콕시, 및 (C3-C8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 잔기에 의해 임의로 치환되는 것인 방법.The compound of claim 8, wherein R 1 is (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, wherein said (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl is hydroxy, halo, -CN, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(C 1 -C 6 ) alkyl-OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-NH (C = O)-, And optionally substituted by 1 to 3 residues independently selected from the group consisting of NH 2 (C═O) —, (C 1 -C 6 ) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl. 제11항에 있어서, R2가 클로로, 메틸 또는 에틸인 방법.The method of claim 11, wherein R 2 is chloro, methyl or ethyl. 제12항에 있어서, 상기 PG2가 -SiR14R15R16, C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R14, R15, 및 R16이 각각 (C1-C6)알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 방법.The compound of claim 12, wherein PG 2 is selected from the group consisting of —SiR 14 R 15 R 16 , C 1 -C 6 alkyl, tetrahydropyranyl, and benzyl, wherein R 14 , R 15 , and R 16 are Each independently selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl, and phenyl. 제13항에 있어서, 상기 PG2가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디-tert-부틸메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 tert-부틸(메톡시)디페닐실릴로 이루 어진 군으로부터 선택된 것인 방법.The method of claim 13, wherein the PG 2 is trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, tert-butyldimethylsilyl, di-tert-butylmethyl A method selected from the group consisting of silyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butyl (methoxy) diphenylsilyl . 제12항에 있어서, PG2가 -SiR14R15R16이며, PG2를 테트라부틸암모늄 플루오라이드, Bu4N+F-, KF, HF, BF3·Et2O 피리딘-HF, 트리에틸아민-HF, PH3C+BF4 -, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 및 HCl로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 시약을 사용하여 제거하는 방법.13. The method of claim 12, wherein PG 2 is -SiR 14 R 15 R 16, PG 2 tetrabutylammonium fluoride, Bu 4 N + F -, KF, HF, BF 3 · Et 2 O pyridine -HF, triethyl amine -HF, PH 3 C + BF 4 -, method of removing by using the selected one or more reagents from acetic acid, p- toluenesulfonic acid, and the group consisting of HCl trifluoromethyl.
KR1020067027583A 2004-06-29 2005-06-16 Method for preparing 5-[4-2-hydroxy-propyl-3,5-di0x0-4,5-dihydro-3h-[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursors KR20070022814A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020067027583A KR20070022814A (en) 2004-06-29 2005-06-16 Method for preparing 5-[4-2-hydroxy-propyl-3,5-di0x0-4,5-dihydro-3h-[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/583,851 2004-06-29
KR1020067027583A KR20070022814A (en) 2004-06-29 2005-06-16 Method for preparing 5-[4-2-hydroxy-propyl-3,5-di0x0-4,5-dihydro-3h-[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070022814A true KR20070022814A (en) 2007-02-27

Family

ID=43654408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067027583A KR20070022814A (en) 2004-06-29 2005-06-16 Method for preparing 5-[4-2-hydroxy-propyl-3,5-di0x0-4,5-dihydro-3h-[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursors

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070022814A (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7235657B2 (en) Methods for preparing P2X7 inhibitors
US20050288288A1 (en) Methods for preparing P2X7 inhibitors
KR102215167B1 (en) Novel anti-inflammatory agents
EP2262808B1 (en) Chemokine receptor modulators
RU2458918C2 (en) Compounds showing crth2 antagonist activity
TW201946626A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP4001542B2 (en) N-alkyl-adamantyl triazinylbenzamide derivatives
KR101320763B1 (en) Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
EP1537108B1 (en) Di and trifluoro-triazolo-pyridines anti-inflammatory compounds
JP2015506938A (en) Substituted triazine derivatives and their use as stimulators of soluble guanylate cyclase
EP0170316B1 (en) Alpha-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)benzeneacetonitriles
US20160221965A1 (en) Disubstituted trifluoromethyl pyrimidinones and their use
JP2016094432A (en) Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy
KR20070022814A (en) Method for preparing 5-[4-2-hydroxy-propyl-3,5-di0x0-4,5-dihydro-3h-[1,2,4]triazin-2-yl]-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursors
ZA200610421B (en) Method for preparing 5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[1,2,4]-triazin-2-yl]benzamide derivatives with P2X7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a Lewis acid
CA2294533A1 (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors
JP2019521974A (en) Crystalline pharmaceutical co-crystal of lactose and glycopyrronium bromide

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application