KR20070022190A

KR20070022190A - Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy

Info

Publication number: KR20070022190A
Application number: KR1020067006572A
Authority: KR
Inventors: 이얄 미샤니; 알렉산더 레비츠키; 지우세피나 오르투; 아이리스 벤-데이비드; 율리아 로젠
Original assignee: 이슘 리서치 디벨롭먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘; 하다지트 메디칼 리서치 써비시즈 앤드 디벨롭먼트 컴파니 리미티드
Priority date: 2003-09-11
Filing date: 2004-09-12
Publication date: 2007-02-26

Abstract

방사성 표식 상피세포 증식 인자 수용체 티로신 키나아제(EGFR-TK) 비가역 억제제 및 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 의료용 방사선 촬상 및 방사선 치료용 방사성 의약품의 바이오메이커로서의 용도가 개시되어 있다.Radiolabeled epithelial cell growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) irreversible inhibitors and their use as biomakers in radiopharmaceuticals for medical imaging and radiotherapy, such as positron emission tomography (PET) and photon emission computed tomography (SPECT) Is disclosed.

방사성, 표식, 상피세포, 성장, 인자, 수용체, 티로신, 키나아제, EGFR-TK, 비가역, 억제제 Radioactive, marker, epithelial cell, growth, factor, receptor, tyrosine, kinase, EGFR-TK, irreversible, inhibitor

Description

상피세포 증식 인자 수용체 티로신 키나아제의 방사성 표식 비가역 억제제 및 방사선 촬상 및 방사선 치료에 있어서의 그 용도{RADIOLABELED IRREVERSIBLE INHIBITORS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE AND THEIR USE IN RADIOIMAGING AND RADIOTHERAPY} RADIOLABELED IRREVERSIBLE INHIBITORS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE AND THEIR USE IN RADIOIMAGING AND RADIOTHERAPY}

본 발명은 방사성 표식 화합물 및 방사선 촬상 및/또는 방사선 치료에 있어서의 그 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상피세포 증식 인자 수용체 티로신 키나아제(EGFR-TK)의 방사성 표식 비가역 억제제 및 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 및 방사선 치료를 위한 방사성 의약품과 같은 상기 억제제의 의약 방사선 촬상용 바이오메이커로서의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to radiolabeled compounds and their use in radiographic imaging and / or radiation therapy. In particular, the present invention relates to radiolabeled irreversible inhibitors of epithelial cell growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) and positron emission tomography (PET) and to photon emission computed tomography (SPECT), and radiopharmaceuticals for radiotherapy. It relates to the use of the inhibitor as a biomaker for medical radiation imaging.

의약품용 방사성 핵종은 본 기술 분야에 주지되어 있다. 종래 특정 세포 표면에 결합하거나 또는 세포 기능을 변화시키는 생물학적 활성 화합물은 방사성 의약품으로서 고려되어 왔다. 따라서, 방사성 핵종에 의해 표식이 부여된 경우 상기 화합물은 방사선 촬상 및 방사선 치료의 생체 특이적 물질로서 사용된다.Pharmaceutical radionuclides are well known in the art. Biologically active compounds that bind to specific cell surfaces or change cell function have conventionally been considered as radiopharmaceuticals. Thus, when labeled by radionuclides, these compounds are used as biospecific materials for radiographic imaging and radiotherapy.

인체 내의 방사능 분포를 3 차원적으로 정량할 수 있는 핵의학 화상 기술인 양전자 방출 단층 촬영(PET)은 건강한 상태 및 병리적 상태에 있는 분자 수준에서 생리학적, 생화학적, 및 약리학적 기능을 측정하기 위한 중요한 도구가 되어가고 있다. 양전자 방출 단층 촬영은 반감기가 각각 2, 10, 20, 및 110 분인 ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 핵종(방사성 추적자;radiotracer)에 의해 표식이 부여된 분자를 피험 대상(subject)에 투여해 주어야 한다.Positron emission tomography (PET), a nuclear medicine imaging technique that can quantify the distribution of radiation in the body in three dimensions, is intended to measure physiological, biochemical, and pharmacological functions at the molecular level in healthy and pathological conditions. It is becoming an important tool. Positron emission tomography examines molecules labeled by positron emitting nuclides (radiotracers) such as ¹⁵ O, ¹³ N, ¹¹ C, and ¹⁸ F with half-lives of 2, 10, 20, and 110 minutes, respectively. subject).

단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)은 화학적 촬상의 형태로서, 감마선을 방출하는 방사성 핵종으로 표시된 방사성 화합물의 방출을 이용하여 생체 내의 방사능 분포의 단면영상을 생성하는데 이용된다. 이 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영은 ⁹⁹ ^mTc,⁶⁷Ga, ¹¹¹In 및 ¹²³I과 같은 감마선 방출 핵종에 의해 표식이 부여된 분자를 피험 대상에게 투여해 주어야 한다.Single photon emission computed tomography (SPECT) is a form of chemical imaging that is used to generate cross-sectional images of the distribution of radioactivity in vivo using the release of radioactive compounds labeled as radionuclides that emit gamma rays. This photon emission computed tomography should be administered to the subject a molecule labeled with a gamma ray emitting nuclide such as ⁹⁹ ^m Tc, ⁶⁷ Ga, ¹¹¹ In and ¹²³ I.

성장 인자, 분화 인자, 및 호르몬과 같은 폴리펩티드는 세포 표면 수용체에 결합하여 세포내 단백질 티로신 키나아제의 고유의 활성으로 작용함으로써 그 다면적 작용을 조절하는 경우가 많다. 상피세포 증식인자 수용체 티로신 키나아제(EGFR-TK)는 유방암 및 다른 종양에 있어서 과도하게 발현된다. EGFR-TK에 결합하는 적절한 방사성 추적자에 의해 PET 및 SPECT와 같은 핵의학 촬상기법을 통한 수용체-키나아제의 매핑(mapping) 및 정량화가 가능해 진다. 이를 통해 호르몬 요법 또는 다른 화학 요법에 대한 반응의 관찰을 포함하는 상기 수용체의 발현량 변화를 연구할 수 있고, 환자 관리의 질을 향상시킬 수 있음과 동시에 치료 반응 과정에 대한 분화가 가능해 진다.Polypeptides such as growth factors, differentiation factors, and hormones often modulate their multifaceted action by binding to cell surface receptors and acting as an inherent activity of intracellular protein tyrosine kinases. Epithelial cell growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) is overexpressed in breast cancer and other tumors. Appropriate radiotracers that bind to EGFR-TK allow mapping and quantification of receptor-kinases via nuclear medical imaging techniques such as PET and SPECT. This allows for the study of changes in the expression level of the receptor, including the observation of responses to hormone therapy or other chemotherapy, to improve the quality of patient care and to differentiate the treatment response process.

또, 적절한 방사성 핵종을 포함하는 상기 방사성 추적자는 방사선 치료용 EGFR-TK 생체특이성 작용제로서 사용할 수 있다. In addition, the radiotracer comprising an appropriate radionuclide can be used as an EGFR-TK biospecific agent for radiotherapy.

최근, ⁹⁹ ^mTc-표식 항 EGFR 항체가 합성되었고, 인체[1, 2] 내에서의 생체 내 분포 및 선량 측정 연구가 실시되었다. 그러나, 이 표식 항체는 다른 단백질 방사상 의약품과 마찬가지로 간장 내에서의 방사능의 잔류 기간이 길어서 임상에의 적용시 주요 문제점이 된다. 또, 연구자들은 특히 종양으로부터 액체 및 폐확장부전을 식별할 수 없는 폐병소에서의 백그라운드 액티비티(background activity; 배경활성)가 변화하는 것에 기인되어 장기 내에 존재하는 종양 내에서 상기 표식 항체의 활성을 정확하게 정량화하는 것이 곤란하다는 것을 밝혀냈다.Recently, ⁹⁹ ^m Tc-labeled anti EGFR antibodies have been synthesized and in vivo distribution and dosimetry studies in humans [1, 2] have been conducted. However, this labeled antibody, like other protein radiopharmaceuticals, has a long residual period of radioactivity in the liver, which is a major problem in clinical applications. In addition, the researchers have found that the activity of the labeled antibody in tumors present in the organs can be precisely attributed to changes in background activity, particularly in lung lesions in which liquid and pulmonary insufficiency are indistinguishable from tumors. It was found difficult to quantify.

EGF 자체는 핵의학 촬상을 위해 ⁹⁹ ^mTc [3,4] 및 인듐-111 [5,6], 및 양전자 방출 핵종 브롬-76 [7,8]을 포함하는 감마선 방출 핵종으로 표식된다. 상기 브롬-76 EGF의 정상 쥐(생쥐; murine) 내에서의 분포는 보고되었으나[8], 다른 동물 및 인체에 대한 실험실 내에서의 생체 연구는 보고된 것이 없다.EGF itself is labeled with gamma-emitting nuclides comprising ⁹⁹ ^m Tc [3,4] and indium-111 [5,6], and positron emitting nuclide bromine-76 [7,8] for nuclear medicine imaging. The distribution of bromine-76 EGF in normal mice (murine) has been reported [8], but no in vivo laboratory studies on other animals and humans have been reported.

4-아닐리노키나졸린(이하, 4-(페닐아미노)키나졸린으로도 칭함)은 EGFR-TK의 내막 ATP 결합 부위에 가역적으로 결합함으로써 EGFR-TK의 활성을 강력하게 선택적으로 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 상기 화합물의 원형은 소분자인 PD 153035[9] 및 AG 1478[10]이다. MDA-486 세포의 체외 결합 연구를 포함하는 PD 153035의 방사성 옥소화 유사물질에 대한 보고서가 제출되었다 [11]. 인체의 신경아세포종 이종이식편(SH-SY5Y)을 이식한 쥐에서 6,7-메톡시 기(methoxy groups)에 탄소-11로 표식된 PD 153035을 평가하였으나, 차단 연구에서 특별한 흡수 현상이 측정되지 않 았다. 또 PD 153035의 특히 7-메톡시 위치에 탄소-11로 표시하고, 정상 쥐에서 생체 내 분포 실험을 실시하였다. 그러나, PD 153035의 효소 차단량의 투여에 의해 조직 내의 추적자 흡수량이 증가되는 것과 같은 흡수 특이성은 입증되지 않았다. 불소-18의 유사물질로 7-(2-플루오로에톡시기) PD 153035 유사물질을 표식하는 이론이 보고되었으나, 이 추적자에 대한 생물학적 실험은 기술되지 않았다. 또, 2-¹⁸F-플루오로에틸 기는 ¹⁸F-불화수소 제거율을 증대시킴으로써 알켄 에테르를 생성하고, 그 결과 뼈 내에 불소-18의 흡수율을 증대시키고, 그에 따라 생체 이미지가 불량해질 가능성이 있다. 또, 이들 강력한 영향력(IC₅₀ < 30 pM)을 가지는 억제제는 생화학적 변화보다는 플로우(flow) 표면적이나 투과성 표면적만을 측정할 수 있다.It has been found that 4-anilinokinazolin (hereinafter also referred to as 4- (phenylamino) kinazolin) strongly and selectively inhibits the activity of EGFR-TK by reversibly binding to the inner membrane ATP binding site of EGFR-TK. lost. The prototypes of these compounds are the small molecules PD 153035 [9] and AG 1478 [10]. A report on the radioiogenation analogue of PD 153035, including in vitro binding studies of MDA-486 cells, was submitted [11]. In rats implanted with human neuroblastoma xenografts (SH-SY5Y), PD 153035 labeled with carbon-11 on 6,7-methoxy groups was evaluated, but no specific absorption phenomenon was detected in blocking studies. It was. The PD-153035 was specifically labeled with carbon-11 at the 7-methoxy position and subjected to in vivo distribution experiments in normal mice. However, absorption specificity such as increased tracer uptake in tissues by administration of the enzyme blocking amount of PD 153035 has not been demonstrated. The theory of labeling a 7- (2-fluoroethoxy group) PD 153035 analogue as an analogue of fluorine-18 has been reported, but no biological experiments have been described for this tracer. In addition, 2- ¹⁸ F-fluoroethyl groups may produce alkene ethers by increasing the ¹⁸ F-hydrogen fluoride removal rate, resulting in increased absorption of fluorine-18 in bone, thereby resulting in poor bioimaging. In addition, inhibitors with these powerful effects (IC ₅₀ <30 pM) can only measure the flow surface area or permeable surface area, rather than biochemical changes.

미국 특허 제US6,126,917호는 아닐린 환 상에 불소-18로 표식한 EGFR-TK의 가역 억제제인 4-(아닐리노)키나졸린 유도체에 대해 교시하고 있다. 이들 화합물에 대한 체외 시험, 체내 시험 및 PET 이미지 분석이 실시되었다. 이들 화합물의 일부는 생체 내에서 효과적인 (가역) 억제 작용을 발휘하지만, 불소-18 EDG 및 상기 방사성 표식된 화합물 사이의 동물 PET 비교 연구에 의해 입증된 바와 같이, k_on 및 k_off와 같은 운동 인자 및 신속한 혈중 클리어런스에 기인되어 체내에서의 EGFR-TK의 이미지 생성을 위한 추적자로서는 효과가 없음이 밝혀졌다. 체외에서의 낙관적인 결과 및 체내에서의 비관적인 결과 사이의 차이는 화합물의 결합 부위에서의 ATP 경합에 의해 발생하는 것으로 가정한다.US Pat. No. 6,126,917 teaches 4- (anilino) kinazolin derivatives which are reversible inhibitors of EGFR-TK labeled with fluorine-18 on the aniline ring. In vitro tests, in vivo tests and PET image analysis were performed on these compounds. Some of these compounds exert an effective (reversible) inhibitory effect in vivo, but as demonstrated by animal PET comparative studies between fluorine-18 EDG and the radiolabeled compound, kinetic factors such as k _on and k _off. And due to rapid blood clearance has been found to be ineffective as a tracer for image generation of EGFR-TK in the body. The difference between the optimistic outcome in vitro and the pessimistic outcome in the body is assumed to be caused by ATP contention at the binding site of the compound.

따라서, 이미지 생성 결과를 더 양호하게 하기 위해서는 방사성 표식된 화합 물의 비특이성 결합을 감소시켜야 한다. 이는 양전자 발생 핵종으로 표식된 비가역 EGFR-TK 억제제의 유도체를 사용함으로써 잠재적으로 달성할 수 있다. 상기 화합물의 비가역 결합에 의해 잠재적으로 진단능(diagnostic performance)이 높아질 수 있다. 또, 적절한 방사성 핵종으로 표식된 경우 상기 비가역 억제제는 EGFR-TK을 발현하는 종양 세포에 대한 고친화성 및 비가역 결합에 기초하여 효과적인 방사선 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 상기 EGF 수용체를 타게트로 하는 방사성 표식된 화합물은 종양 세포에 우선적으로 결합할 수 있고, 유효 고농도의 방사성 핵종으로 발전함으로써 종양 부위의 세포를 우선적으로 죽일 수 있게 된다.Therefore, in order to make the image generation result better, the non-specific binding of the radiolabeled compound should be reduced. This can potentially be achieved by using derivatives of irreversible EGFR-TK inhibitors labeled with positron generating nuclides. Irreversible binding of these compounds can potentially increase diagnostic performance. In addition, when labeled with an appropriate radionuclide, the irreversible inhibitor can be used as an effective radiotherapy based on high affinity and irreversible binding to tumor cells expressing EGFR-TK. Thus, radiolabeled compounds targeting the EGF receptor can preferentially bind to tumor cells and develop preferentially high concentrations of radionuclides, thereby preferentially killing cells at the tumor site.

비가역 EGFR-TK 억제제는 최근에 설명되었다[15, 16, 19 및 미국 특허 제US6,153,617호 및 제6,127,374호]. 상기 억제제의 비가역 결합은 4-(아닐리노)키나졸린 유도체에 의해 이루어진다. 이 4-(아닐리노)키나졸린 유도체는 α,β-불포화 카르복시 기, 바람직하게는 EGFR-TK ATP 결합 부위에서 Cys-773에 공유결합되어 있는 아크릴아미드 기에 의해 상기 키나졸린 환의 6번 위치 또는 7번 위치가 치환되어 있다. 이들 화합물 중의 일부는 체외 실험 및 체내 실험의 양자에서 EGFR 억제에 대한 높은 효능을 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이들 화합물은 방사성 표식이 없으므로 방사선 촬상 또는 방사선 치료용으로 이용할 수 없다.Irreversible EGFR-TK inhibitors have been described recently [15, 16, 19 and US Pat. Nos. 6,153,617 and 6,127,374]. Irreversible binding of the inhibitor is achieved by 4- (anilino) kinazolin derivatives. This 4- (anilino) kinazolin derivative is located at position 6 or 7 of the kinazoline ring by an acrylamide group covalently bonded to an α, β-unsaturated carboxy group, preferably Cys-773 at the EGFR-TK ATP binding site. Position is replaced. Some of these compounds have been found to exert high potency on EGFR inhibition both in vitro and in vitro experiments. However, these compounds do not have radiolabeling and cannot be used for radiographic imaging or radiotherapy.

따라서, 방사선 촬상 및 방사선 치료에 사용하기 위한 EGFR-TK로 이루어지는 방사성 표식 비가역 억제제의 필요성이 광범위하게 인식되었으며, 그와 같은 억제제를 소유하는 것은 극히 유리하다.Thus, the need for radiolabeled irreversible inhibitors consisting of EGFR-TK for use in radiographic imaging and radiation therapy has been widely recognized, and it is extremely advantageous to own such inhibitors.

본 발명에 따르면 EGFR-TK의 비가역 억제제인 신규의 방사성 표식 화합물 및 방사선 촬상 및 방사선 치료에서의 동 화합물의 사용방법이 제공된다.According to the present invention there is provided a novel radiolabeled compound which is an irreversible inhibitor of EGFR-TK and a method of using the compound in radiation imaging and radiation therapy.

따라서, 본 발명의 일 관점에 따르면 아래의 화학식으로 표시되는 방사성 표식 화합물이 제공된다.Thus, according to one aspect of the invention there is provided a radiolabeled compound represented by the following formula.

화학식 IFormula I

여기서, here,

Ql은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 수소, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 알킬아미노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 또는 Q1은 수소, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 알킬아미노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Q2는 X-Y(=O)-Z이고; Ql is XY (= O) -Z, Q2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkoxy, hydroxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylamino and amino, or Q1 is hydrogen, halogen, alkoxy, hydroxy Is selected from the group consisting of oxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylamino and amino, Q2 is XY (= 0) -Z;

X는 -NR¹-, -0-, -NH-NR¹-, -0-NR¹-, NH-CHR¹-, -CHR¹-NH-, -CHR¹-O-, -0-CHR¹-, -CHR¹-CH₂- 및 -CHR¹-S-로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 존재하지 않고; X is -NR ^1- , -0-, -NH-NR ^1- , -0-NR ^1- , NH-CHR ^1- , -CHR ¹ -NH-, -CHR ¹ -O-, -0-CHR ¹ -Is selected from the group consisting of -CHR ¹ -CH ₂ -and -CHR ¹ -S-, or absent;

Y는 비방사성 탄소 및 방사성 탄소로 구성된 그룹으로부터 선택되고;Y is selected from the group consisting of non-radioactive carbon and radioactive carbon;

Z는 -R²C=CHR³, -C≡C-R³ 및 -R²C=C=CHR³로 구성된 그룹으로부터 선택되고;Z is selected from the group consisting of -R ² C = CHR ³ , -C≡CR ³ and -R ² C = C = CHR ³ ;

R^a는 수소 또는 1-8개의 탄소 원자를 가지는 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R ^a is selected from the group consisting of hydrogen or alkyl having 1-8 carbon atoms;

A, B, C 및 D는 각각 수소, 비방사능 유도체화 기, 및 방사성 브롬, 방사성 요오드 및 방사성 불소로부터 선택된 방사능 유도체화 기로 구성된 그룹으로부터 선택되고;A, B, C and D are each selected from the group consisting of hydrogen, non-radioactive derivatization groups and radioactive derivatization groups selected from radioactive bromine, radioactive iodine and radioactive fluorine;

R¹은 수소 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms;

R²는 수소, 할로겐 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ² is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and alkyl having 1-6 carbon atoms;

R³는 수소, 할로겐, 카르복실, 알케닐, 알콕시, 카르보닐, 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬 및 치환 또는 미치환 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, carboxyl, alkenyl, alkoxy, carbonyl, substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms and substituted or unsubstituted phenyl;

상기 화합물이 최소한 하나의 방사성 원자를 포함하는 것을 조건으로 한다.Provided that the compound contains at least one radioactive atom.

후술하는 본 발명의 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 비방사성 유도체화 기는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르발콕시, 티오하이드록시, 티오카르복시, 티오알콕시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 디아미노, 카르바밀, 디카르바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택된다.According to a further feature of the preferred embodiments of the invention described below, the non-radioactive derivatizing group is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, carvalcoxyl, thiohydroxy, thiocarboxy, thioalkoxy, Alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, diamino, carbamyl, dicarbamoyl, nitro and cyano.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, Q1은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 수소, 할로겐, 알콕시, 하이드록시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 알킬아미노 및 아니모로 구성된 그룹으로부터 선택된다.According to a further feature of the preferred embodiments described, Q 1 is XY (= 0) -Z and Q 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkoxy, hydroxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylamino and animo. .

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, Q1은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 수소이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, Q 1 is X—Y (═O) —Z and Q 2 is hydrogen.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, Ql은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 알콕시이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, Ql is X-Y (= 0) -Z and Q2 is alkoxy.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 알콕시는 모폴리노 기를 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said alkoxy comprises morpholino groups.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, Ql은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 알킬아미노이다. 상기 알킬아미노는 피페라지노 기를 포함하는 것이 바람직하다.According to a further feature of the preferred embodiments described, Ql is X-Y (= 0) -Z and Q2 is alkylamino. The alkylamino preferably comprises a piperazino group.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, X는 -NR¹-이고, Z는 -R²C=CHR³이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, X is -NR ¹ -and Z is -R ² C═CHR ³ .

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, R¹, R² 및 R³의 각각은 수소이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, each of R ¹ , R ² and R ³ is hydrogen.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, R³은 1-6 개의 원자를 가지는 치환 알킬이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, R ³ is substituted alkyl having 1-6 atoms.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 치환 알킬은 방사성 원자를 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said substituted alkyl comprises a radioactive atom.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 치환 알킬은 치환 아미노기(예, 알킬아미노 기 또는 디알킬아미노 기)를 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said substituted alkyl comprises a substituted amino group (eg an alkylamino group or a dialkylamino group).

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 치환 아미노기는 방사성 원자를 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the substituted amino group comprises a radioactive atom.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 방사성 원자는 방사성 탄소, 바람직하게는 탄소-11이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the radioactive atom is radiocarbon, preferably carbon-11.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, Y는 방사성 탄소이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, Y is radiocarbon.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, A, B, C 및 D 중의 적어도 하나는 방사성 불소이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, at least one of A, B, C and D is radioactive fluorine.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, D는 방사성 불소이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, D is radioactive fluorine.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, D는 방사성 불소이고, A 및 B는 각각 염소이고, C는 수소이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, D is radioactive fluorine, A and B are each chlorine and C is hydrogen.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, A는 방사성 브롬 또는 방사성 요오드이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, A is radioactive bromine or radioactive iodine.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 방사성 탄소는 탄소-11이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the radiocarbon is carbon-11.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, Y는 탄소-11이고, A 및 B는 각각 염소이고, C는 수소이고, D는 불소이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, Y is carbon-11, A and B are each chlorine, C is hydrogen and D is fluorine.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, Y는 탄소-11, A는 브롬 또는 요오드, B, C 및 D는 각각 수소이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, Y is carbon-11, A is bromine or iodine, B, C and D are each hydrogen.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 방사성 불소는 불소-18이다. According to a further feature of the preferred embodiments described, the radioactive fluorine is fluorine-18.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 방사성 브롬은 브롬-76 또는 브롬-77이다. According to a further feature of the preferred embodiments described, the radioactive bromine is bromine-76 or bromine-77.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 방사성 요오드는 비스트리부틸틴123, 비스트리부틸틴124 또는 비스트리부틸틴131, 바람직하게는 비스트리부틸틴124이다. According to a further feature of the preferred embodiments described, the radioactive iodine is bistributyltin 123, bistributyltin 124 or bistributyltin 131, preferably bistributyltin 124.

본 발명의 다른 관점에 따르면, 활성 성분으로서 방사성 표식된 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용이 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물이 제공된다.According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a radiolabelled compound of the present invention as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.

본 발명의 다른 관점에 따르면, (a) 환자에게 본 발명의 방사성 표식 화합물을 투여하는 단계; 및 (b) 인체 내 또는 인체의 일부 내의 상기 화합물의 분포를 관찰하기 위해 방사성 영상 기법을 사용하는 단계를 포함하는 환자의 인체 내의 상피세포 증식 인자 수용체의 수준을 관찰하는 방법이 제공된다.According to another aspect of the invention, (a) administering to the patient a radiolabeled compound of the invention; And (b) using radiological imaging techniques to observe the distribution of said compound in the human body or in a portion of the human body.

후술하는 본 발명의 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 방사성 영상 기법은 양전자 방출 단층 촬영 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영이다.According to a further feature of the preferred embodiments of the invention described below, the radiographic imaging technique is positron emission tomography or monophoton emission computed tomography.

본 발명의 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 방사성 표식 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방사선 치료방법이 제공된다.According to a further feature of the preferred embodiments of the invention, there is provided a method of radiation therapy comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a radiolabeled compound of the invention.

본 발명의 추가의 관점에 따르면, 아래의 화학식으로 표시되는 방사성 표식 화합물의 합성 방법이 제공된다.According to a further aspect of the present invention, a method for synthesizing a radiolabeled compound represented by the following formula is provided.

화학식 IIFormula II

여기서: here:

X-Y(=O)-Z는 키나졸린 환의 6번 위치 또는 7번 위치에 위치하고; X-Y (= O) -Z is located at position 6 or position 7 of the quinazolin ring;

Y는 탄소-11이고;Y is carbon-11;

R^a는 수소 또는 1-8개의 탄소 원자를 가지는 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ^a is selected from the group consisting of hydrogen or alkyl having 1-8 carbon atoms;

A, B, C 및 D는 각각 수소 및 비방사성 유도체화 기로 구성된 기로부터 독립적으로 선택되고; A, B, C and D are each independently selected from the group consisting of hydrogen and non-radioactive derivatization groups;

R¹는 수소, 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms;

R²는 수소, 할로겐 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및 R ² is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and alkyl having 1-6 carbon atoms; And

R³는 수소, 할로겐, 카르복시, 알케닐, 알콕시, 카르보닐, 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬 및 치환 또는 미치환 페일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, carboxy, alkenyl, alkoxy, carbonyl, substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms and substituted or unsubstituted fail.

상기 방법은 (a) R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린을 생성하ㄱ기 위해, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 하나 이상의 반응기(들)에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치번 위치에 치환된 4-클로로키나졸린을 결합하는 단계; 및 (b) 상기 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린을 반응성 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르복실기 유도체와 반응시키는 단계를 포함한다.The method comprises: (a) aniline induced by A, B, C and D to produce reactive 4- (phenylamino) kinazolin induced by R ^a , A, B, C and D. Combining 4-chlorokinazolin substituted at position 6 and / or position 7 by one or more reactor (s); And (b) reacting the reactive 4- (phenylamino) kinazolin with a reactive carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxyl group derivative.

후술된 본 발명의 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린은 4-(페닐라미노)-6-니트로키나졸린이고, 상기 방법은 상기 (b) 단계 이전에 A, B, C 및 D에 의해 유도된 4-(페닐라미노)-6-니트로키나졸린을 생성하기 위해 4-(페닐라미노)-6-니트로키나졸린을 환원시키는 단계를 더 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments of the invention described below, the reactive 4- (phenylamino) kinazolin is 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin, and the method is performed before step (b) Reducing the 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin to produce 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin induced by A, B, C and D at .

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 4-클로로키나졸린은 제1반응기 및 제2반응기에 의해 6번 위치 및 7번 위치가 치환되고, 상기 방법은 (c) 단계 이전에 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린과 화학적 반응기를 반응시키는 단계를 더 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said 4-chlorokinazolin is substituted in positions 6 and 7 by the first reactor and the second reactor, the process being reactive 4- before step (c) Reacting the (phenylamino) kinazolin with the chemical reactor.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르복실기 유도체는 탄소-11 표식된 아크릴로일 클로라이드이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the reactive carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxyl group derivative is carbon-11 labeled acryloyl chloride.

본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 전술한 화학식 II로 표시되는 방사성 표식된 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 여기서:ZAccording to another aspect of the present invention, there is provided a method of synthesizing a radiolabeled compound represented by Formula II above. Where: Z

X-Y(=O)-Z는 키나졸린 환의 6번 위치 또는 7번 위치에 있고;X-Y (= 0) -Z is at position 6 or position 7 of the quinazolin ring;

X -NR¹-, -0-, -NH-NR¹-, -0-NR¹-, NH-CHR¹-, -CHR¹-NH-, -CHR¹-O-, -0-CHR¹-, -CHR¹-CH₂- 및 -CHR¹-S-로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 존재하지 않고; X -NR ^1- , -0-, -NH-NR ^1- , -0-NR ^1- , NH-CHR ^1- , -CHR ¹ -NH-, -CHR ¹ -O-, -0-CHR ^1- , -CHR ¹ -CH ₂ -and -CHR ¹ -S-, or is not present;

Y는 비방사성 탄소이고;Y is non-radioactive carbon;

Z는 -R²C=CHR³, -C≡C-R³ 및 -R²C=C=CHR³구성된 그룹으로부터 선택되고;Z is selected from ^{^{-R 2 C = CHR 3, -C≡CR}} 3 and -R ² C = C = CHR ³ group consisting of;

A, B, C 및 D는 각각 (i) 수소, (ii) 비방사능 유도체화 기, 및 (iii) A, B, C 및 D의 적어도 하나가 불소-18인 경우 불소-18로 구성된 기로부터 독립적으로 선택되고;A, B, C and D are each derived from a group consisting of (i) hydrogen, (ii) non-radioactive derivatizing groups, and (iii) fluorine-18 when at least one of A, B, C and D is fluorine-18 Independently selected;

R¹ 는 수소, 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms;

R²는 수소, 할로겐 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및R ² is selected from the group consisting of hydrogen, halogen and alkyl having 1-6 carbon atoms; And

상기 방법은 (a) A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 불소-18이고, R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 불소-18 표식된 아닐린을 준비하는 단계; (b) A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)키나졸린를 생성하기 위해, R^a, A, B, C 및 D 에 의해 유도된 불소-18 표식된 아닐린을 하나 이상의 반응기(들)에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린과 결합시키는 단계; 및 (c) α,β-불포화 기에 의해 치환된 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 반응성 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)키나졸린을 반응성 α,β-불포화 유도체와 반응시키는 단계를 포함한다.The method comprises the steps of: (a) preparing at least one of A, B, C and D is fluorine-18 and fluorine-18 labeled aniline derived by R ^a , A, B, C and D; (b) Fluorine-18 derived by R ^a , A, B, C and D to produce reactive fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin induced by A, B, C and D Combining the labeled aniline with 4-chlorokinazolin substituted at position 6 and / or position 7 by one or more reactor (s); And (c) reacting the reactive fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin to produce fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin substituted with an α, β-unsaturated group. reacting with an α, β-unsaturated derivative.

후술하는 본 발명의 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)-키나졸린은 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)-6-니트로키나졸린이고, 상기 방법은 (c) 단계 이전에 A, B, C 및 D에 의해 유도된 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)-6-아미노키나졸린을 생성하기 위해 상기 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)-6-니트로키나졸린을 환원시키는 단계를 더 포함한다.According to a further feature of a preferred embodiment of the invention described below, the reactive fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) -kinazolin is selected from the group consisting of fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin. Wherein the process comprises said fluorine-18 labeled to produce fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin induced by A, B, C and D prior to step (c). Reducing the 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 4-클로로키나졸린은 제1반응기 및 제2반응기에 의해 6번 위치 및 7번 위치에서 치환되고, 상기 방법은 (c) 단계 이전에 반응성 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)-키나졸린을 화학 반응기와 반응시키는 단계를 더 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said 4-chlorokinazolin is substituted at positions 6 and 7 by the first reactor and the second reactor, and the process comprises reactive fluorine- before step (c). 18. The method further comprises reacting the labeled 4- (phenylamino) -kinazolin with the chemical reactor.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실기 유도체는 아크릴로일 클로라이드이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the reactive α, β-unsaturated carboxyl group derivative is acryloyl chloride.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 알킬이고, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체의 말단은 반응기이고, 상기 방법은 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체에 의해 치환된 불소-18 표식된 4-(페닐라미노)키나졸린과 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 반응성 치환 알킬을 반응시키는 단계를 더 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, R ³ is substituted alkyl having 1-6 carbon atoms, the terminal of the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative is a reactor and the process is the reactive α, β Reacting the fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin substituted by the unsaturated unsaturated carboxyl derivative with reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms.

본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 전술한 화학식 II로 표시되는 방사성 표식된 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 여기서:According to another aspect of the present invention, there is provided a method of synthesizing a radiolabeled compound represented by Formula II above. here:

Y는 비방사성 탄소이고; Y is non-radioactive carbon;

Z는 -R²C=CHR³, -C≡C-R³ 및 - R²C=C=CHR³으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; Z is ^{^{-R 2 C = CHR 3, -C≡CR}} 3 and - is selected from the group consisting of ^{^{R 2 C = C = CHR 3}} ;

A, B, C 및 D는 각각 (i) 수소, (ii) 비방사성 유도체화 기, 및 (iii) A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 방사성 브롬 또는 방사성 요오드인 경우에 방사성 브롬 및 방사성 요드로부터 선택된 방사성 원자로 구성된 기로부터 독립적으로 선택되고;A, B, C and D are each radioactive bromine and radioactive when (i) hydrogen, (ii) nonradioactive derivatizing groups, and (iii) at least one of A, B, C and D is radioactive bromine or radioactive iodine Independently selected from a group consisting of radioactive atoms selected from iodine;

R¹은 수소, 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms;

R³는 수소, 할로겐, 카르복시, 알케닐, 알콕시, 카르보닐, 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬 및 치환 또는 미치환 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, carboxy, alkenyl, alkoxy, carbonyl, substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms and substituted or unsubstituted phenyl.

상기 방법은 (a) A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린을 생성하기 위해, A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 할로겐 원자이고, 상기 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 하나 이상의 반응기(들)에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에 치환된 4-클로로키나아제를 결합하는 단계; (b) A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 방사성 브롬 또는 방사성 요오드이고, A, B, C 및 D에 의해 유도된 방사성 브롬 표식된 또는 방사성 요오드 표식된 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린을 생성하기 위해, A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린과 방사성 브롬 또는 방사성 요오드를 방사성 표식하는 단계; (c) 방사성 브롬 표식된 또는 방사성 요오드 표식된 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린과 반응성 α,β-불포화 유도체를 반응시키는 단계를 포함한다.The method includes (a) A, B, C and to generate a key or sleepy the reactive 4- (phenyl la diamino) induced by D, and A, B, C and D at least one of a halogen atom, wherein R ^a Binding aniline derived by A, B, C and D with 4-chlorokinase substituted at position 6 and / or position 7 by one or more reactor (s); (b) at least one of A, B, C and D is a radioactive bromine or radioactive iodine and a radioactive brominated or radioactive iodine labeled reactive 4- (phenylamino) kina induced by A, B, C and D Radiolabeling the reactive 4- (phenylamino) kinazolin and radioactive bromine or radioactive iodine induced by A, B, C and D to produce a sleepy; (c) reacting the radioactive brominated or radioactive iodine labeled reactive 4- (phenylamino) kinazolin with the reactive α, β-unsaturated derivatives.

후술하는 본 발명의 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 4-(페닐라미노)키나졸린은 4-(페닐라미노)-6-니트로키나졸린이고, 상기 방법은 (b) 단계 이전에 A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 할로겐인 A, B, C 및 D에 의해 유도된 4-(페닐라미노)-6-아미노키나졸린을 생성하기 위해, 상기 4-(페닐라미노)-6-니트로키나졸린을 환원시키는 단계를 더 포함한다. According to a further feature of a preferred embodiment of the invention described below, the reactive 4- (phenylamino) kinazolin is 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin, and the process is performed before step (b) The 4- (phenylamino) to produce 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin derived by A, B, C and D, wherein at least one of A, B, C and D is halogen Reducing -6-nitrokinazolin.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 할로겐은 브롬이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said halogen is bromine.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 4-클로로키나졸린은 제1반응기 및 제2반응기에 의해 6번 위치 및 7번 위치에서 치환되고, 상기 방법은 단계 (c), (e) 이전에 상기 반응성 방사성 브롬 표식된 또는 방사성 요오드 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린과 화학 반응기를 반응시키는 단계를 더 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said 4-chlorokinazolin is substituted at positions 6 and 7 by the first reactor and the second reactor and the method is carried out before steps (c), (e) Reacting the reactive radioactive brominated or radioactive iodine labeled 4- (phenylamino) kinazolin with a chemical reactor.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 알킬이고, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체의 말단은 반응기이고, 상기 방법은 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 치환되고, 방사성 브롬 표식된 또는 방사성 요오드 표식된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 반응성 치환 알킬을 반응시키는 단계를 더 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, R ³ is substituted alkyl having 1-6 carbon atoms, the terminal of the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative is a reactor and the process is α, β-unsaturated Reacting the reactive brominated or radioactive iodine-labeled reactive 4- (phenylamino) kinazolin substituted by a carboxyl group with reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체는 4-브로모크로토닐 클로라이드이다. 기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 치환 알킬은 디메틸아민이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative is 4-bromocrotonyl chloride. According to a further feature of the preferred embodiments described, said reactive substituted alkyl is dimethylamine.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 화학 반응기는 모폴리노알콕시 기를 포함한다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the chemical reactor comprises morpholinoalkoxy groups.

본 발명의 다른 관점에 따르면, 전술한 화학식 II로 표시되는 방사성 표식된 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 여기서:According to another aspect of the present invention, there is provided a method of synthesizing a radiolabeled compound represented by the above formula (II). here:

X는 -NR¹-, -0-, -NH-NR¹-, -0-NR¹-, NH-CHR¹-, -CHR¹-NH-, -CHR¹-O-, -0-CHR¹-, -CHR¹-CH₂- 및 -CHR¹-S-로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 존재하지 않고;X is -NR ^1- , -0-, -NH-NR ^1- , -0-NR ^1- , NH-CHR ^1- , -CHR ¹ -NH-, -CHR ¹ -O-, -0-CHR ¹ -Is selected from the group consisting of -CHR ¹ -CH ₂ -and -CHR ¹ -S-, or absent;

Y는 비방사성 탄소이고; Y is non-radioactive carbon;

Z는 -R²=CHR³, -C≡C-R³ 및 -R²C=C=CHR³로 구성된 그룹으로부터 선택되고; Z is selected from the group consisting of -R ² = CHR ³ , -C≡CR ³ and -R ² C = C = CHR ³ ;

R^a 수소 또는 1-8개의 탄소 원자를 가지는 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ^a Hydrogen or alkyl having 1-8 carbon atoms;

A, B, C 및 D는 각각 (i) 수소, (ii) 비방사성 유도체화 기, 및 (iii) A, B, C 및 D의 적어도 하나가 방사성 브롬 또는 방사성 요오드인 경우, 방사성 브롬 및 방사성 요오드로부터 선택되는 방사성 원자로 구성된 기로부터 독립적으로 선택되고;A, B, C and D are each radioactive bromine and radioactive if (i) hydrogen, (ii) nonradioactive derivatizing groups, and (iii) at least one of A, B, C and D is radioactive bromine or radioactive iodine Independently selected from a group consisting of radioactive atoms selected from iodine;

R¹ 수소, 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ¹ Hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms;

R³는 탄소-11 원자를 포함하는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 알킬이다.R ³ is substituted alkyl having 1-6 carbon atoms including carbon-11 atoms.

상기 방법은 (a) A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 제1반응기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합하는 단계; (b) 말단에 제2반응기를 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치가 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 상기 말단에 제2반응기를 가지는 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체를 반응시키는 단계; (c) 말단에 반응성 치환 알킬을 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치가 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 말단에 제2반응기를 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치가 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린과 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 반응성 치환 알킬을 반응시키는 단계; 및 (d) 말단에 반응성 치환 알킬을 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치가 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린과 탄소-11 표식된 반응성 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다.The method comprises: (a) aniline and a first reactive group induced by R ^a , A, B, C and D to produce reactive 4- (phenylamino) kinazolin induced by A, B, C and D. Binding 4-chlorokinazolin substituted at the 6-position or 7-position by; (b) the reactive 4- (phenylamino) to produce 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl group having a second reactive group at the end; Reacting kinazoline with a reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative having a second reactive group at the terminal; (c) α having a second reactive group at the terminal to produce 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by the α, β-unsaturated carboxyl group having reactive substituted alkyl at the terminal; reacting 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by a β-unsaturated carboxyl group with reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms; And (d) reacting the carbon-11-labeled reactive compound with 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl group having reactive substituted alkyl at the terminal; It includes.

후술하는 본 발명의 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린은 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린이고, 상기 방법은 (b) 단계 이전에 A, B, C 및 D에 의해 유도된 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린을 생성하기 위해 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린을 환원시키는 단계를 더 포함한다.According to a further feature of a preferred embodiment of the invention described below, the reactive 4- (phenylamino) kinazolin is 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin, and the process comprises A, before step (b) Reducing the 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin to produce 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin induced by B, C and D.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체는 아크릴로일 클로라이드이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative is acryloyl chloride.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 제2반응기는 할로겐이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said second reactor is halogen.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 할로겐은 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said halogen is selected from the group consisting of bromine and iodine.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 말단에 제2반응기를 가지는 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체는 4-브로모크로토닐 클로라이드이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative having a second reactive group at the end is 4-bromocrotonyl chloride.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 상기 반응성 치환 알킬은 메틸아민이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, said reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms is methylamine.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 탄소-11 표식된 반응성 화합물은 탄소-11 메틸 요드화물이다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the carbon-11 labeled reactive compound is carbon-11 methyl iodide.

기술된 바람직한 양태의 추가의 특징에 따르면, 상기 X-Y(=O)-Z 기는 키나졸린 환의 6번 위치에 있다.According to a further feature of the preferred embodiments described, the X-Y (= 0) -Z group is at position 6 of the quinazolin ring.

본 발명은 방사선 촬상 및 방사선 치료용 방사선 의약품을 위한 새로운 비가역 바이오메이커를 제공함으로써 종래의 주지된 문제점에 대해 성공적으로 대처한다.The present invention successfully addresses the well known problems by providing a new irreversible biomaker for radiopharmaceuticals for radiographic imaging and radiation therapy.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 예시에 대해 설명한다. 도면은 본 발명의 일예로서 그리고 본 발명의 바람직한 양태의 설명을 위해 도시한 것이고, 본 발명의 가장 유용하고 용이하게 이해될 수 있는 것으로 믿어지는 원리 및 개념을 제공하기 위해 도시한 것이다. 따라서, 도면은 본 발명의 기본적인 이해에 필요한 것만 도시하였고, 당업자는 이들 도면을 참조한 설명으로부터 본 발명의 다양한 형태를 구현하는 방법을 이해할 수 있게 된다. Hereinafter, exemplary embodiments of the present invention will be described with reference to the accompanying drawings. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The drawings are depicted as an example of the present invention and for the purpose of describing preferred embodiments thereof, and are provided to provide principles and concepts believed to be most useful and easily understood. Accordingly, the drawings show only what is necessary for a basic understanding of the invention, and those skilled in the art can understand how to implement various forms of the invention from the description with reference to these drawings.

도 1은 0.051 nM의 IC₅₀ 값 및 95% 신뢰 구간으로서 0.0088/0.294의 범위를 가지는 본 발명의 화합물 3에 대한 용량-반응 자기 인산화 방지 곡선의 예시도;Figure 1 shows an IC ₅₀ of 0.051 nM Exemplary dose-responsive autophosphorylation prevention curves for Compound 3 of the invention having values and ranges of 0.0088 / 0.294 as 95% confidence intervals;

도 2는 화합물 3의 다양한 농도에서의 배양 및 배양후 2시간 및 8시간에서의 EGF 자극-용해 후의 A431 세포의 EGFR 자기 인산화 수준을 나타내는 막대 그래프(점이 있는 흰색 막대 그래프 및 점이 없는 흰색 막대 그래프는 EGF 자극이 없는 상태의 대조값을, 사각형 패턴이 있는 막대 그래프는 EGF 자극이 가해진 대조값을, 다른 막대 그래프는 EGFR 자기 인산화 수준을 도시한다. 막대 그래프의 하측에는 각 막대 그래프에 대응하는 배양후 2시간 및 8시간에서의 각 농도에 대한 웨스턴 블럿(Western blot)이 도시되어 있다.);FIG. 2 is a bar graph showing EGFR autophosphorylation levels of A431 cells after EGF stimulation-lysis at 2 and 8 hours of incubation at various concentrations of compound 3 (white bar graph with dots and white bar graph without dots Controls without EGF stimulation, bar graphs with square pattern, control values with EGF stimulation, and other bar graphs show EGFR autophosphorylation levels. Western blots are shown for each concentration at 2 and 8 hours.);

도 3은 배양후 8시간 경과시, 화합물 3의 배양 시간을 변화시킨 후의 A431 세포의 EGFR의 자기 인산화 수준을 나타내는 막대 그래프(상기 막대 그래프는 2회의 측정의 결과를 나타낸다. 각 막대 그래프의 하측에는 각 데이터 포인트에 대한 웨스턴 블럿이 도시되어 있다.);Fig. 3 is a bar graph showing the autophosphorylation level of EGFR of A431 cells after changing the incubation time of compound 3 after 8 hours of incubation (the bar graph shows the results of two measurements. Western blots are shown for each data point.);

도 4는 배양후 1시간 경과시, 1 nM 및 3 nM의 화합물 3의 배양 시간을 변화 시킨 후의 A431 세포의 EGFR의 자기 인산화 수준을 나타내는 막대 그래프(각 막대 그래프의 하측에는 각 데이터 포인트에 대한 웨스턴 블럿이 도시되어 있다.); 4 is a bar graph showing the autophosphorylation level of EGFR of A431 cells after changing the incubation time of 1 nM and 3 nM of Compound 3 at 1 hour after incubation (Western for each data point on the lower side of each bar graph. Blots are shown);

도 5는 0.06 nM의 IC₅₀ 값을 가지는 본 발명의 화합물 4(ML04로 표시됨)의 용량-반응 자기 인산화 방지 곡선의 예시도;5 is an illustration of a dose-responsive autophosphorylation prevention curve of Compound 4 (designated ML04) of the present invention having an IC ₅₀ value of 0.06 nM;

도 6은 A431 세포에 대한 본 발명의 탄소-11 표식된 화합물 4(ML04로 표시됨)의 특이 결합을 나타내는 비교 곡선도;FIG. 6 is a comparative curve showing the specific binding of carbon-11 labeled Compound 4 (labeled ML04) of the present invention to A431 cells; FIG.

도 7은 종양을 가지고 있는 쥐에 탄소-11 표시된 화합물 4를 주사한 후, 15분, 30분 및 120분 경과시의 종양/혈액 비율(%ID/그램)을 나타내는 막대 그래프;7 is a bar graph showing the tumor / blood ratio (% ID / gram) at 15, 30 and 120 minutes after injection of carbon-11 labeled Compound 4 in mice bearing tumors;

도 8a는 종양을 가지는 쥐에 대한 주사후 30분 및 60분 경과시의 C-11 방사성 표식된 화합물 3(ML03으로 표시됨) 및 화합물 4(ML04로 표시됨)의 대사 작용을 나타내는 비교 TLC 크로마토그램, 도 8b는 주사후 15분, 30분 및 45분 경과시 혈액으로부터 추출된 원형의 추적자(방사성 표시된 화합물 3 및 화합물 4)의 백분율을 나타내는 막대그래프;FIG. 8A is a comparative TLC chromatogram showing the metabolism of C-11 radiolabeled compound 3 (labeled ML03) and compound 4 (labeled ML04) at 30 and 60 minutes post-injection in mice with tumors, 8B is a bar graph showing the percentage of circular tracers (radioactively labeled compounds 3 and 4) extracted from blood at 15, 30 and 45 minutes post injection;

도 9는 탄소-11 표시된 화합물4을 주입한 종양을 가진 누드 랫(nude rats)의 PET 상(A) 및 탄소-11 표시된 화합물4의 주입후 비표식된 화합물 4를 주입한 종양을 가진 누드 랫(nude rats)의 PET 상(B);FIG. 9 shows PET phase (A) of nude rats with tumors injected with carbon-11 labeled compound 4 and nude rats with tumors injected with unlabeled compound 4 following injection of carbon-11 labeled compound 4 PET phase (B) of nude rats;

도 10은 쥐에 투여된 탄소-11 표식된 화합물 4의 종양 내에서의 시간 경과에 따른 방사능 농도(마름모 표시) 및 비표식된 화합물 4의 투여후 10분이 경과한 후에 투여된 탄소-11 표식된 화합물 4의 종양 내에서의 시간 경과에 따른 방사능 농 도(삼각형 표시)를 나타내는 비교도;FIG. 10 shows radioactivity concentrations over time in tumors of carbon-11 labeled compound 4 administered to rats (marked with diamonds) and carbon-11 labeled administered 10 minutes after administration of unlabeled compound 4 Comparative diagram showing radioactivity concentration (triangle representation) over time in tumors of compound 4;

도 11은 쥐의 심장(마름모 표시), 간장(사각형 표시) 및 신장(삼각형 표시) 내에서의 탄소-11 표식된 화합물 4의 시간 경과에 따른 활성 농도를 나타내는 도면; 및FIG. 11 is a plot of the active concentration of carbon-11 labeled Compound 4 over time in the heart (rhombus), liver (squares) and kidneys (triangles) of rats; And

도 12는 PDG (좌측) 및 탄소-11 표식된 화합물 4 (우측)의 방광 배출을 나타내는 PET 코로날 상(coronal views)이다.FIG. 12 is a PET coronal view showing bladder release of PDG (left) and carbon-11 labeled Compound 4 (right).

본 발명은 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 및 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)과 같은 방사선 촬상용 바이오메이커로서 그리고 방사선 치료용 방사선 약품으로서 사용할 수 있는 신규의 방사성 표식된 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 신규의 방사성 표식된 화합물은 비가역 PET 또는 SPECT 바이오메이커로서 및/또는 EGFR-TK의 증폭, 돌연변이 및/또는 과잉 발현이 발생하는 다양한 암과 같은 상피세포 증식 인자 수용체 티로신 키나아제 (EGFR-TK) 관련 질병의 정량화, 매핑 및 방사선 치료를 위한 방사성 의약품으로서 사용될 수 있다.The present invention is directed to novel radiolabeled compounds that can be used as radiographic biomakers such as positron emission tomography (PET) and photon emission computed tomography (SPECT) and as radiopharmaceutical radiopharmaceuticals. In particular, the novel radiolabeled compounds are irreversible PET or SPECT biomakers and / or epithelial cell growth factor receptor tyrosine kinases (EGFR-TK) such as various cancers in which amplification, mutation and / or overexpression of EGFR-TK occurs. ) Can be used as a radiopharmaceutical for the quantification, mapping and radiotherapy of related diseases.

본 발명의 원리 및 작용은 도면과 도면에 따른 설명을 참조함으로써 더욱 잘 이해할 수 있다.The principle and operation of the present invention can be better understood by referring to the drawings and the description according to the drawings.

본 발명의 적어도 하나의 양태를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 다음의 설명에 개시되거나 양태에 예시된 특정의 내용에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명은 다른 양태가 가능하거나 다양한 방법으로 실행될 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용된 전문어 및 전문용어는 본 발명의 설명을 위해 사용된 것으로서, 본 발명을 제한하기 위해 사용된 것으로 생각해서는 안된다.Before describing at least one aspect of the invention in detail, it is to be understood that the invention is not limited to the specific details set forth in the following description or illustrated in the aspects. The invention is capable of other aspects or of being practiced in a variety of ways. Also, the terminology and terminology used herein is for the purpose of description and should not be regarded as being used to limit the invention.

본 발명의 일 관점에 따르면, 아래의 화학식의 방사성 표식된 화합물이 제공된다:According to one aspect of the present invention, there is provided a radiolabeled compound of the formula:

화학식 IFormula I

여기서:here:

하기 화합물이 최소한 하나(예를 들면, 하나, 둘 이상)의 방사성 원자를 포함하는 것을 조건으로 하여,Provided that the following compounds contain at least one (eg, one, two or more) radioactive atoms,

R³는 수소, 할로겐, 카르복실, 알케닐, 알콕시, 카르보닐, 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬 및 치환 또는 미치환 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, carboxyl, alkenyl, alkoxy, carbonyl, substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms and substituted or unsubstituted phenyl.

본 명세서 및 첨부한 청구범위에서 사용된 "방사성 표식된 화합물" 또는 "방사성 원자"(특정의 형 또는 비특정의 형)라는 용어는 하나 이상의 방사성 원자를 포함하는 화합물을 의미하거나 상기 원자의 백그라운드 강도를 초과하는 비방사능(specific radioactivity)을 가지는 방사성 원자를 의미한다. 이러한 점에서 자연발생 원소는 다양한 동위 원소 형태로 존재하며, 이들 중의 일부는 방사성 동위 원소임은 주지되어 있다. 자연발생 원소의 방사능은 상기 동위 원소의 자연 분포 의 결과이고, 이것을 통상 백그라운드 방사능 강도(background 방사성 level)라고 부른다. 그러나, 방사성 동위 원소를 가지는 특정 원소를 농축시키는 주지의 방법이 있다. 농축의 결과 자연 상태의 원자의 수에 비해 높은 방사능을 나타내는 원자의 수가 되고, 그 결과 비방사능은 백그라운드 강도를 초과하게 된다.As used herein and in the appended claims, the term "radiolabeled compound" or "radioactive atom" (specific or non-specific type) means a compound comprising one or more radioactive atoms or the background strength of such atoms It means a radioactive atom having a specific radioactivity in excess of. It is well known that naturally occurring elements exist in various isotopic forms, some of which are radioactive isotopes. The radioactivity of naturally occurring elements is the result of the natural distribution of the isotope, which is usually called the background radioactivity level. However, there are known methods for concentrating certain elements having radioactive isotopes. As a result of the concentration, the number of atoms exhibiting high radioactivity compared to the number of atoms in the natural state results in the non-radioactivity exceeding the background intensity.

따라서, 본 발명의 방사성 표식된 화합물은 대응하는 비표식된 화합물의 비방사능보다 높은 비방사능을 가지고, 그러므로 방사선 촬상 및 방사선 치료용 물질로서 이용될 수 있다.Accordingly, the radiolabeled compounds of the present invention have a specific radioactivity higher than that of the corresponding unlabeled compound, and thus can be used as a material for radiographic imaging and radiotherapy.

또, 본 명세서에서 원자 또는 유도체화 기에 대해 사용된 "비방사성(비방사성)"이라는 용어는 방사성 원자를 포함하지 않고, 따라서 그것의 비방사능이 백그라운드 강도와 같은 원자 또는 유도체화 기를 의미한다.In addition, the term "non-radioactive (non-radioactive)" as used herein for an atom or derivatizing group does not include a radioactive atom, and therefore means an atom or derivatizing group whose non-radioactivity is equal to background intensity.

본 명세서에서 원자 또는 유도체화 기에 대해 사용된 "방사성(방사성)"이라는 용어는 방사성 원자를 포함하고, 따라서 그것의 비방사능이 백그라운드 강도를 초과하는 원자 또는 유도체화 기를 의미한다.The term "radioactive (radioactive)" as used herein for an atom or derivatizing group means an atom or derivatizing group that includes a radioactive atom, and whose non-radioactivity exceeds background strength.

본 명세서 및 후술하는 청구범위에서 사용된 "유도체화 기(유도체화 기)"라는 용어는 다른 기에 공유결합된 기의 주요부를 의미한다.As used herein and in the claims that follow, the term "derivating group (derivating group)" refers to a major portion of a group covalently bonded to another group.

본 명세서 및 후술하는 청구범위에서 사용된 "할로겐(할로(haol)라고도 함)"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.As used herein and in the claims that follow, the term "halogen" (also called haol) means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

본 명세서에 사용된 "하이드록시"라는 용어는 -OH 기를 의미한다.The term "hydroxy" as used herein refers to an -OH group.

본 명세서에 사용된 "알킬"이라는 용어는 직쇄기 및 분쇄기를 포함한 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 상기 알킬 기는 1-10개의 탄소 원자를 가지는 중간 크기의 알킬이 바람직하다. 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬이 더욱 바람직하다. 1-4개의 탄소 원자를 가지는 알킬이 가장 바람직하다. 알킬 기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 터셔리 부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.As used herein, the term "alkyl" means a saturated aliphatic hydrocarbon, including straight chain and mill. The alkyl group is preferably medium sized alkyl having 1-10 carbon atoms. Lower alkyl having 1-6 carbon atoms is more preferred. Most preferred are alkyl having 1-4 carbon atoms. Representative examples of alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl and hexyl.

본 발명에 따르면, 상기 알킬 기는 치환되거나 미치환된다. 치환된 경우, 치환기는, 예를 들면, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴록시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴록시, 할로, 퍼할로, 트리할로메틸, 카르복시, 알콕시카르보닐, 티오카르복시, 카르바밀, 시아노, 니트로, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N₁-피페라지닐-N₄-알킬, N-피롤리딜, 피리디닐, N-이미다조일, N-모폴리노, N-티오모폴리노, N-헥사히드로아제핀, 아미노 또는 NRbRc로 할 수 있다. 여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N₁-피페라지닐-N₄-알킬, N-피롤리딜, 피리디닐, N-이미다조일, N-모폴리노, N-티오모폴리노 및 N-헥사히드로아제핀이다.According to the invention, said alkyl group is substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents are, for example, cycloalkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, halo, perhalo , Trihalomethyl, carboxy, alkoxycarbonyl, thiocarboxy, carbamyl, cyano, nitro, N-piperidinyl, N-piperazinyl, N ₁ -piperazinyl-N ₄ -alkyl, N-pipe It can be set as a rollidyl, pyridinyl, N-imidazoyl, N-morpholino, N-thiomorpholino, N-hexahydroazepine, amino, or NRbRc. Wherein R b and R c are each independently hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, N-piperidinyl, N-piperazinyl, N ₁ -piperazinyl-N ₄ -alkyl, N-pyrrolidyl, pyridinyl, N-imidazoyl, N-morpholino, N-thiomorpholino and N-hexahydroazepine.

본 명세서에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 단환성 탄소환 또는 하나 이상의 환이 완전한 파이 전자 공액계를 가지지 않는 축합환(즉, 인접 탄소 원자 쌍을 공유하는 환) 기를 의미한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔, 및 아다만탄이 있으나, 이것에 한정되지 않는다.As used herein, the term "cycloalkyl" refers to a monocyclic carbocyclic ring or a condensed cyclic group (ie, a ring sharing adjacent carbon atom pairs) in which one or more rings do not have a complete pi electron conjugated system. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptatriene, and adamantane.

상기 "알콕시"라는 용어는 전술한 바와 같은 -0-알킬 및 -0-시클로알킬의 양 자를 의미한다. 알콕시 기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 터셔리-부톡시가 포함된다.The term "alkoxy" refers to the quantum of -0-alkyl and -0-cycloalkyl as described above. Representative examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy and tertiary-butoxy.

본 발명에 따르면, 상기 -0-알킬 및 -0-시클로알킬 기는 치환 또는 미치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기는 예를 들면 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴록시, 할로, 퍼할로, 트리할로메틸, 카르복시, 알콕시카르보닐, 티오카르복시, 카르바밀, 시아노, 니트로, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N₁-피페라지닐-N₄-알킬, N-피롤리딜, 피리디닐, N-이미다조일, N-모폴리노, N-티오모폴리노, N-헥사히드로아제핀, 아미노 또는 NRbRc이고, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N₁-피페라지닐-N₄-알킬, N-피롤리딜, 피리디닐, N-이미다조일, N-모폴리노, N-티오모폴리노 및 N-헥사히드로아제핀이다. According to the present invention, the -0-alkyl and -0-cycloalkyl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents are, for example, cycloalkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, halo, perhalo, tri Halomethyl, carboxy, alkoxycarbonyl, thiocarboxy, carbamyl, cyano, nitro, N-piperidinyl, N-piperazinyl, N ₁ -piperazinyl-N ₄ -alkyl, N-pyrrolidyl , Pyridinyl, N-imidazoyl, N-morpholino, N-thiomorpholino, N-hexahydroazepine, amino or NRbRc, wherein Rb and Rc are each independently hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl , N-piperidinyl, N-piperazinyl, N ₁ -piperazinyl-N ₄ -alkyl, N-pyrrolidyl, pyridinyl, N-imidazoyl, N-morpholino, N-thiomo Polyno and N-hexahydroazepine.

"티오히드록시"라는 용어는 -SH 기를 의미한다.The term "thiohydroxy" refers to the group -SH.

"티오알콕시"라는 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같이 -S-알킬 기 및 -S-시클로알킬 기의 양자를 의미한다.The term "thioalkoxy" means both an -S-alkyl group and an -S-cycloalkyl group as defined herein.

"아미노"라는 용어는 -NH₂ 기를 의미한다.The term "amino" refers to the group -NH ₂ .

"알킬아미노"라는 용어는 -NRbRc 기를 의미하고, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, N-피페리디닐, N-피페라지닐, N1-피페라지닐-N4-알킬, N-피롤리딜, 피리디닐, N-이미다조일, N-모폴리노, N-티오모폴리노 및 N- 헥사히드로아제핀, 또는, Rb 및 Rc는 N-피페리디닐, N-피페라지닐, N₁-피페라지닐-N₄-알킬, N-피롤리딜, 피리디닐, N-이미다졸, N-모폴리노, N-티오모폴리노 및 N-헥사히드로아제핀과 같은 그러나 이것에 한정되지 않는 환상 아미노 화합물을 형성하기 위해 서로 상대방에 공유결합된 것이다.The term "alkylamino" refers to the group -NRbRc, wherein Rb and Rc are each independently hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, N-piperidinyl, N-piperazinyl, N1-piperazinyl-N4-alkyl , N-pyrrolidyl, pyridinyl, N-imidazoyl, N-morpholino, N-thiomorpholino and N-hexahydroazepine, or Rb and Rc are N-piperidinyl, N- With piperazinyl, N ₁ -piperazinyl-N ₄ -alkyl, N-pyrrolidyl, pyridinyl, N-imidazole, N-morpholino, N-thiomorpholino and N-hexahydroazepine And covalently bonded to each other to form a cyclic amino compound which is the same but not limited thereto.

"카르복시"라는 용어는 -C(=O)- 기를 의미한다. The term "carboxy" refers to the -C (= 0)-group.

또 "알콕시카르보닐" 기라는 용어는 -C(=O)-O-R' 기를 의미하는 "카르발콕시"를 의미한다. 여기서, R'는 전술한 바와 같이 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, (환상 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴, 또는 (환상 탄소를 통해 결합된) 헤테로알리시클릭이다. The term " alkoxycarbonyl " group also means " carbalcoxyl " which means a -C (= 0) -O-R 'group. Wherein R 'is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl (bonded via a cyclic carbon), or heteroalicyclic (bonded via a cyclic carbon) as described above.

"알케닐"기는 최소 2개의 탄소 원자 및 최소 1개의 탄소-탄소 이중결합으로 구성된 알킬 기를 의미한다."Alkenyl" group means an alkyl group consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond.

"아릴" 기는 단환성 탄소환 또는 완전한 파이 전자 공액계를 가지는 축합환 다중환(즉, 인접 탄소 원자 쌍들을 공유하는 환) 기를 의미한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이 있다. 그러나, 이것에 한정되지 않는다."Aryl" group means a monocyclic carbocyclic or condensed cyclic polycyclic (ie, ring that shares adjacent carbon atom pairs) groups with a full pi electron conjugated system. Examples of aryl groups are phenyl, naphthalenyl and anthracenyl. However, it is not limited to this.

본 발명에 따르면, "페닐"기는 1-3개의 치환기에 의해 치환되거나 미치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기는 예를 들면 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 알킬라미노 또는 단환식 헤테로아릴이다.According to the present invention, a "phenyl" group may be substituted or unsubstituted by 1-3 substituents. When substituted, the substituents are, for example, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, trihalomethyl, alkyllamino or monocyclic heteroaryl.

상기 "헤테로아릴" 기라는 용어는 단환기 또는 환(들) 내에 질소, 산소 및 황과 같은 하나 이상의 원자를 가짐과 동시에 완전한 파이-전자 공액계를 가지는 축합환(즉, 인접 원자쌍을 공유하는 환) 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예에는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 키놀린, 이소키놀린 및 퓨린이 포함되지만 이것에 한정되지 않는다. The term "heteroaryl" group refers to a condensed ring (i.e., having adjacent atom pairs) that has one or more atoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur in a monocyclic group or ring (s) while having a complete pi-electron conjugated system. Ring) groups. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, chinoline, isokinolin and purine.

"헤테로알리시클릭"기는 환(들) 내에 질소, 산소 및 황과 같은 하나 이상의 원자를 가지는 단환 기 또는 축합환 기를 의미한다. 또, 상기 환들은 하나 이상의 이중결합을 가진다. 그러나, 상기 환들은 완전한 파이-전자 공액계를 가지지 않는다."Heteroalicyclic" group means a monocyclic group or a condensed cyclic group having one or more atoms such as nitrogen, oxygen and sulfur in the ring (s). In addition, the rings have one or more double bonds. However, the rings do not have a complete pi-electron conjugated system.

"아릴록시" 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴의 양자를 의미한다."Aryloxy" group means both -O-aryl and -O-heteroaryl as defined herein.

"티오아릴록시"기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 -S-아릴 및 -S-헤테로아릴의 양자를 의미한다.A "thioaryloxy" group means both -S-aryl and -S-heteroaryl as defined herein.

"트리할로메틸"기는 -CX₃ 기를 의미하고, 여기서 X는 본 명세서에 정의된 바와 같이 할로겐이다. 트리할로메틸 기의 대표적인 예는 -CX₃ 기이다."Trihalomethyl" group is -CX ₃ Group wherein X is halogen as defined herein. Representative examples of trihalomethyl groups are -CX ₃ Qi.

"퍼할로"기는 모든 탄소 원자가 할로겐 원자들에 의해 대체된 기를 의미한다."Perhalo" means a group in which all carbon atoms have been replaced by halogen atoms.

"티오카르복시"기는 -C(=S)-R' 기를 의미하고, 여기서 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.A "thiocarboxy" group refers to a -C (= S) -R 'group where R' is as defined herein.

"알킬설피닐"기는 -S(=O)-R' 기를 의미하고, 여기서 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다."Alkylsulfinyl" group refers to the group -S (= 0) -R ', wherein R' is as defined herein.

"알킬설포닐"기는 -S(=0)₂-R' 기를 의미하고, 여기서 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다."Alkylsulfonyl" group refers to the group -S (= 0) ₂ -R ', wherein R' is as defined herein.

"카르바밀"기는 -OC(=O)-NRbRc 기를 의미하고, 여기서 Rb 및 Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같다."Carbamyl" group refers to the group -OC (= 0) -NRbRc, wherein Rb and Rc are as defined herein.

"니트로"기는 -NO₂ 기를 의미한다."Nitro" group means a -NO ₂ group.

"시아노"기는 -C≡N 기를 의미한다."Cyano" group means a -C≡N group.

본 발명의 방사성 표식된 화합물은 키나졸린 환의 6번 위치 또는 7번 위치가 α,β-불포화 카르복실 기(본 명세서에서 X-Y(=O)-Z기로 정의된 기)에 의해 치환된 유도 4-(페닐아미노)키나졸린이다.The radiolabeled compounds of the present invention are derived 4- wherein the 6 or 7 position of the kinazoline ring is substituted by an α, β-unsaturated carboxyl group (groups defined herein by the XY (= O) -Z group). (Phenylamino) kinazolin.

본 명세서 및 후술하는 청구범위에서 사용된 "α,β-불포화 카르복실 기"라는 용어는 -C(=O)- 기를 가지고, 말단부가 불포화기에 연결되는 임의의 기를 의미한다. 상기 카르복실 기는 예를 들면 아미드, 에스테르, 히드라진아미드 또는 케톤으로 할 수 있다.The term “α, β-unsaturated carboxyl group” as used herein and in the claims that follow refers to any group having a —C (═O) — group, the terminal of which is linked to an unsaturated group. The carboxyl group may be, for example, an amide, an ester, hydrazineamide or a ketone.

"불포화 기"라는 용어는 치환된 탄화수소 또는 최소 2개의 탄소 원자 및 최소 1개의 불포화 결합을 포함하는 미치환된 탄화수소를 의미한다. 불포화 기의 대표적인 예에는 알케닐, 알키닐 및 디엔이 포함된다.The term "unsaturated group" means a substituted hydrocarbon or an unsubstituted hydrocarbon comprising at least two carbon atoms and at least one unsaturated bond. Representative examples of unsaturated groups include alkenyl, alkynyl and dienes.

이 클래스의 유도 4-(페닐아미노)키나졸린은 아닐리노키나졸린 환에 부착된 α,β-불포화 카르복실 기에 기인되어 EGFR-TK의 ATP 부위에 비가역적으로 결합하는 것으로 알려져 있다[15, 16 및 US 6,153,617 및 US 6,127,374 참조]. 상기 α, β-불포화 카르복실 기는 EGFR-TK ATP의 결합 부위에서 Cys-773에 공유결합하고, 그 결과 마이클 수용체(Michael acceptor)로서 작용하는 것으로 밝혀졌다.Induced 4- (phenylamino) kinazolin of this class is known to bind irreversibly to the ATP site of EGFR-TK due to the α, β-unsaturated carboxyl groups attached to the aniolinokazolin ring [15, 16] And US 6,153,617 and US 6,127,374. The α, β-unsaturated carboxyl group was found to covalently bind to Cys-773 at the binding site of EGFR-TK ATP and as a result act as a Michael acceptor.

이 클래스의 화합물이 공표되기 전에, 유도 4-(페닐아미노)키나졸린은 EGFR-TK ATP 부위에 가역적으로 결합하는 것으로 알려져 있었다. 이들 화합물의 생물학적 활성의 수준은 그것의 아닐리노 환에 존재하는 유도체화 기의 특성에 의해 좌우된다. 그러나, 이 클래스의 키나졸린에 결합된 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 영향을 받는 상기 수용체에 대한 공유결합은 EGFR-TK 억제제로서의 다양한 유도체화 기에 의해 유도되는 4-(페닐아미노)키나졸린의 사용을 가능하게 한다. 그럼에도 불구하고, 상기 유도체화 기는 아닐린 환 및 본 발명의 화합물의 키나졸린 환의 양자에 결합될 수 있다. 이들 유도체화 기의 특성은 수용체에 대한 상기 화합물의 결합 친화도에 영향을 줄 뿐 아니라 화합물의 특이도, 대사작용 및 운동속도와 같은 다른 생물학적 활성 파라메터에도 영향을 준다.Prior to the publication of this class of compounds, induced 4- (phenylamino) kinazolin was known to reversibly bind to the EGFR-TK ATP site. The level of biological activity of these compounds depends on the nature of the derivatizing groups present in its anilino ring. However, covalent bonds to these receptors affected by α, β-unsaturated carboxyl groups bound to this class of quinazolin are associated with 4- (phenylamino) kinazolin induced by various derivatization groups as EGFR-TK inhibitors. Enable use. Nevertheless, the derivatization group can be bound to both the aniline ring and the kinazoline ring of the compound of the present invention. The nature of these derivatization groups not only affects the binding affinity of the compound to the receptor, but also affects other biologically active parameters such as the specificity, metabolism and kinetics of the compound.

따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 방사성 표식된 화합물의 비방사성 유도체와 기는 상기 아닐린 환에 결합되고, 예를 들면 본 명세서에서 그 용어가 정의된 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카르발콕시, 티오히드록시, 티오카르복시, 티오알콕시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 디아미노, 카르바밀, 디카르바모일, 니트로 및 시아노를 포함한다.Thus, according to a preferred embodiment of the invention, non-radioactive derivatives and groups of the radiolabeled compounds of the invention are bonded to the aniline ring, for example hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, Hydroxy, alkoxy, carboxy, carvaloxy, thiohydroxy, thiocarboxy, thioalkoxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, diamino, carbamyl, dicarbamoyl, nitro and cyano.

본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, 비방사성 유도체와 기는 상기 키나졸린 기(전술한 화학식 I에서 Q1 또는 Q2로 표시된 것)에 결합되고, 예를 들면, 할로겐, 알콕시, 히드록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 알킬아미노 및 아미노를 포함 한다. 바람직하게는 상기 유도체화 기는 알콕시 기이고, 더욱 바람직하게는 3-(4-모폴리닐)프로폭시 기(이것에 한정되지 않는다.)와 같은 모폴리노 기를 포함하는 알콕시 기이다. 더욱 바람직하게는, 상기 유도체화 기는 치환 또는 미치환 모폴리노 기 또는 치환 또는 미치환 피페라지노 기이다. 이 클래스의 화합물에 모폴리노 기 또는 피페라지노 기가 존재하면 생물학적 이용율이 증가하는 것으로 알려져 있다[15].According to another preferred embodiment of the invention, the non-radioactive derivatives and groups are bonded to said quinazolin groups (the ones represented by Q1 or Q2 in the above formula I), for example halogen, alkoxy, hydroxy, thiohydroxy, Thioalkoxy, alkylamino and amino. Preferably the derivatization group is an alkoxy group, more preferably an alkoxy group comprising a morpholino group, such as but not limited to 3- (4-morpholinyl) propoxy group. More preferably, the derivatization group is a substituted or unsubstituted morpholino group or a substituted or unsubstituted piperazino group. The presence of morpholino groups or piperazino groups in compounds of this class is known to increase bioavailability [15].

본 발명의 유도 4-(페닐아미노)키나졸린의 결합 능력에 영향을 주는 다른 인자는 상기 키나졸린 환에 결합된 α,β-불포화 카르복실 기의 위치이다. 6번 위치의 α,β-불포화 카르복실 기는 상기 EGFR-TK ATP 부위에 대해 높은 결합 능력을 가진다[15, 16 및 US 6,153,617 및 US 6,127,374 참조]. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, 방사성 표식된 화합물의 상기 X-Y(=O)-Z 기는 상기 키나졸린 환의 6번 위치에 결합된다.Another factor influencing the binding capacity of the induced 4- (phenylamino) kinazolin of the present invention is the position of the α, β-unsaturated carboxyl group bonded to the kinazolin ring. The α, β-unsaturated carboxyl group at position 6 has a high binding capacity to the EGFR-TK ATP site (see 15, 16 and US 6,153,617 and US 6,127,374). Thus, according to another preferred embodiment of the present invention, said X-Y (= O) -Z group of the radiolabeled compound is bonded at position 6 of the kinazolin ring.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 6번 위치의 α,β-불포화 카르복실 기는 아크릴아미드 기이다. 따라서, 본 발명에 따른 바람직한 방사성 표시된 화합물은 R^a, A, B, C 및 D(이들 기호의 의미는 앞에서 정의되었음)에 의해 유도된 방사성 표식된 N-[4-(페닐아미노)키나졸린-6-일]아크릴아미드이다.According to another preferred embodiment of the invention, the α, β-unsaturated carboxyl group at position 6 is an acrylamide group. Thus, preferred radiolabelled compounds according to the invention are radiolabeled N- [4- (phenylamino) kinazolin- derived by R ^a , A, B, C and D (the meaning of these symbols as defined above). 6-yl] acrylamide.

또 상기 아크릴아미드 기는, 예를 들면, 할로겐, 카르복시, 알케닐, 알콕시, 카르보닐, 치환 또는 미치환 알킬 및 치환 또는 미치환 페닐(이들 용어에 대해서는 앞에서 정의되었음)을 포함하는 유도체화 기에 의해 유도될 수 있다. 상기 아크릴 아미드 기는 치환 알킬에 의해 유도되는 것이 바람직하고, 상기 알킬은 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기(그러나, 이에 한정되지는 않음)와 같은 아미노 기에 의해 치환되는 것이 더욱 바람직하다. 상기 알킬은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디이소프로필아미노(그러나, 이에 한정되지는 않음)와 같은 디알킬아미노 기에 의해 치환되는 것이 더 바람직하다. 선택적으로 상기 알킬은 모폴리노 기에 의해 치환된다.The acrylamide group is also derived, for example, by derivatization groups comprising halogen, carboxy, alkenyl, alkoxy, carbonyl, substituted or unsubstituted alkyl and substituted or unsubstituted phenyl (as defined above for these terms). Can be. The acryl amide group is preferably derived by substituted alkyl, and the alkyl is more preferably substituted by amino groups such as, but not limited to, alkylamino groups and dialkylamino groups. More preferably, said alkyl is substituted by dialkylamino groups such as, but not limited to, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino and diisopropylamino. Optionally the alkyl is substituted by a morpholino group.

따라서, 본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 α,β-불포화 카르복실 기는 4-(디알킬아미노)-2-부텐아미드이다. 상기 디알킬아미노 기는 생리학적 상태 하에서 상기 화합물의 용해도를 증대시키고, 그 결과 그 화합물의 생물학적 이용율을 증대시키므로 디알킬아미노 기에 의해 유도된 α,β-불포화 카르복실 기가 존재하면 유리하다. 또, 디알킬아미노 기가 존재하면 구핵 반응(nucleophilic reaction)에 있어서 마이클 수용체로서의 상기 화합물의 불포화 중심의 화학적 활성이 전자 효과 및 입체 효과에 기인되어 감소한다. 이 클래스의 화합물의 불포화 중심은 반응성이 높고, 그 결과 EGFR-TK ATP 결합 부위에 존재하는 목표인 Cys-773 이외에 혈액 및 다른 장기 내에 존재하는 -SH 잔류물과도 반응하므로 위와 같이 화학적 활성이 감소되는 것이 유리하다. 따라서, 반응성을 감소시킴에 의해 상기 디알킬아미노 기는 수용체에 대한 상기 화합물의 결합 특이성을 증진시킨다.Thus, according to another preferred embodiment of the invention, the α, β-unsaturated carboxyl group is 4- (dialkylamino) -2-butenamide. The dialkylamino groups increase the solubility of the compound under physiological conditions and, as a result, increase the bioavailability of the compound, which is advantageous if there is an α, β-unsaturated carboxyl group derived by the dialkylamino group. In the presence of a dialkylamino group, the chemical activity of the unsaturated center of the compound as the Michael acceptor in the nucleophilic reaction decreases due to the electron effect and steric effect. Unsaturated centers of this class of compounds are highly reactive, resulting in decreased chemical activity as well as reaction with -SH residues present in blood and other organs, in addition to Cys-773, a target present at the EGFR-TK ATP binding site. It is advantageous to be. Thus, by reducing reactivity, the dialkylamino group enhances the binding specificity of the compound to the receptor.

또, 미국특허 US 6,126,917은 불소에 의해 아닐리노 기의 6번 위치에서 유도된 4-(페닐아미노)키나졸린은 EGFR-TK의 강력한 억제제임을 교시하고 있다. 상기 수용체에 대한 높은 친화도는 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)-아미노]키나졸린 을 이용함으로써 달성된다.In addition, US Pat. No. 6,126,917 teaches that 4- (phenylamino) kinazolin, induced by fluorine at position 6 of the anilino group, is a potent inhibitor of EGFR-TK. High affinity for the receptor is achieved by using 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) -amino] kinazolin.

따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, Y는 탄소, X는 -NH, Z 는 CH₂=CH-, R^a는 수소, A 및 B는 각각 염소, C는 수소 및 D는 불소이고, 이하 이것을 화합물 3이라고 칭한다.Therefore, according to a preferred embodiment of the present invention, Y is carbon, X is -NH, Z is CH ₂ = CH-, R ^a is hydrogen, A and B are chlorine, C is hydrogen and D is fluorine, Called compound 3.

본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, Y는 방사성 탄소이고, 이 방사성 탄소는 탄소-11이다. According to another preferred embodiment of the invention, Y is radiocarbon and this radiocarbon is carbon-11.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, A, B, C 및 D 중에서 적어도 하나는 방사성 불소이고, 상기 방사성 불소는 불소-18이다. D는 불소-18로 하는 것이 바람직하다.According to another preferred embodiment of the invention, at least one of A, B, C and D is radioactive fluorine and the radioactive fluorine is fluorine-18. D is preferably fluorine-18.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, A는 브롬 또는 요오드이고, B, C 및 D는 각각 수소이다.According to another preferred embodiment of the invention, A is bromine or iodine and B, C and D are each hydrogen.

따라서, 본 발명의 가장 바람직한 양태에 따르면, 화합물 3에서 Y는 탄소-11이다.Thus, according to the most preferred embodiment of the invention, Y in compound 3 is carbon-11.

따라서, 본 발명의 가장 바람직한 양태에 따르면, 화합물 3에서 D는 불소-18이다. Thus, according to the most preferred embodiment of the invention, D in compound 3 is fluorine-18.

본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, Y는 탄소, X는 -NH, Z는 (CH₃)₂N-CH₂-CH=CH-, R^a는 수소, A, B, C 및 D는 앞에서 정의된 것이고, 이하, 이것을 화합물 4라고 칭한다. According to another preferred embodiment of the invention, Y is carbon, X is -NH, Z is (CH ₃ ) ₂ N-CH ₂ -CH = CH-, R ^a is hydrogen, A, B, C and D are defined above Hereinafter, this is called compound 4.

화합물 4에서 A 및 B는 각각 염소, C는 수소, D는 불소로 하는 것이 바람직하다. 또는, A는 브롬 또는 요오드이고, B, C 및 D는 각각 수소로 하는 것이 바람직하다.In compound 4, A and B are preferably chlorine, C is hydrogen, and D is fluorine, respectively. Alternatively, A is bromine or iodine, and B, C and D are each preferably hydrogen.

또, 화합물 4에서, Y는 비방사성 탄소이고, A, B, C 및 D 중의 적어도 하나는 방사성 불소이고, 상기 방사성 불소는 불소-18로 하는 것이 바람직하다. D는 불소-18로 하는 것이 바람직하다. In compound 4, Y is non-radioactive carbon, at least one of A, B, C and D is radioactive fluorine, and the radioactive fluorine is preferably fluorine-18. D is preferably fluorine-18.

또, 화합물 4에서, Y는 비방사성 탄소이고, A, B, C 및 D 중의 적어도 하나는 방사성 요오드이고, 상기 방사성 요오드는 비스트리부틸틴124로 하는 것이 바람직하다. A는 비스트리부틸틴124로 하는 것이 바람직하다. 이하, 이 화합물은 화합물 5라고 칭한다.In compound 4, Y is non-radioactive carbon, at least one of A, B, C and D is radioactive iodine, and the radioactive iodine is preferably bistributyltin 124. A is preferably bistributyl tin 124. Hereinafter, this compound is called compound 5.

화합물 4에서, 유도체화 디메틸아미노 기 내의 메틸기는 방사성 탄소를 포함하고, 상기 방사성 탄소는 탄소-11로 하는 것이 가장 바람직하다. In compound 4, it is most preferred that the methyl group in the derivatized dimethylamino group comprises radiocarbon and the radiocarbon is carbon-11.

또, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 방사성 원자는 브롬-76 및 브롬-77과 같은 방사성 브롬이다. A는 방사성 브롬으로 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 브롬-76 표식된 화합물은 PET 방사선 촬상용으로 이용할 수 있고, 본 발명의 브롬-77 표식된 화합물은 방사선 치료용으로 이용할 수 있다.Further, according to a preferred embodiment of the present invention, the radioactive atoms are radioactive bromine such as bromine-76 and bromine-77. It is preferable to make A radioactive bromine. The bromine-76 labeled compounds of the present invention can be used for PET radiation imaging, and the bromine-77 labeled compounds of the present invention can be used for radiation therapy.

또, 본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, 상기 방사성 원자는 비스트리부틸틴123, 비스트리부틸틴124 또는 비스트리부틸틴131와 같은 방사성 요오드이다. A는 방사성 요오드로 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 비스트리부틸틴123 표식된 화합물은 SPECT 방사선 촬상용으로 이용할 수 있고, 본 발명의 비스트리부틸틴124 표식된 화합물은 PET 방사선 촬상용 및/또는 방사선 치료용으로 이용할 수 있고, 본 발명의 비스트리부틸틴131 표식된 화합물은 방사선 치료용으로 이용할 수 있다.According to another preferred embodiment of the present invention, the radioactive atom is a radioactive iodine such as bistributyltin 123, bistributyltin 124 or bistributyltin 131. A is preferably radioactive iodine. The bistributyltin 123 labeled compound of the present invention can be used for SPECT radiographic imaging, and the bistributyltin 124 labeled compound of the present invention can be used for PET radiation imaging and / or radiotherapy, and the present invention The bistributyltin 131 labeled compound can be used for radiation therapy.

방사성 합성(Radioactive synthesis RadiosynthesesRadiosyntheses ):):

본 발명의 다른 관점에 따르면, 본 발명의 방사성 표식된 화합물의 합성 방법이 제공된다.According to another aspect of the present invention, a method of synthesizing a radiolabeled compound of the present invention is provided.

상기 화합물의 방사성 표식은 다음과 같은 3가지 다른 방법을 이용하여 실시할 수 있다:Radiolabeling of the compounds can be carried out using three different methods:

제1방법은 아닐린 환 내에 불소-18 원자를 결합시키는 것을 필요로 한다. 따라서, 이 방법에 있어서는 후술하는 양태 부분에서 더 설명되는 바와 같이 통상 총 4단계 내지 8단계의 방사성 합성 단계를 포함하는 다단계의 방사성 합성에 있어서 상기 방사성 표식단계가 제1단계가 되어야 한다.The first method requires bonding fluorine-18 atoms in the aniline ring. Therefore, in this method, the radiolabeling step should be the first step in the multistage radiosynthesis step, which generally includes a total of 4 to 8 steps of radiosynthesis steps, as further described in the aspects described later.

본 발명의 방사성 표식을 위한 제2방법은 합성의 최종 단계에서 상기 α,β-불포화 카르복실 잔류물 내에 탄소-11 원자를 결합시키는 것을 필요로 한다. 따라서, 이 방법은 유리한 단일 단계 방사성 합성 방법이다. 이 방법에 따른 탄소-11의 결합은 α,β-불포화 카르복실 잔류물의 α-탄소 또는 ω-원자의 위치에서 실시될 수 있다.The second method for radiolabeling of the present invention requires the bonding of carbon-11 atoms in the α, β-unsaturated carboxyl residues in the final stage of synthesis. Thus, this method is an advantageous single step radiosynthetic method. The binding of carbon-11 according to this method can be carried out at the position of the α-carbon or ω-atoms of the α, β-unsaturated carboxyl residues.

제3방법은 합성의 최종 단계 전에 상기 4-(페닐아미노)키나졸린의 아닐리노 환 내에 방사성 브롬 또는 방사성 요오드를 결합시키는 것을 필요로 한다. 따라서, 본 방법은 유리한 2단계 방사성 합성 방법이 되고, 최종 단계는 간단히 실시된다(후술 내용 참조).The third method requires the binding of radioactive bromine or radioiodine into the anilino ring of 4- (phenylamino) kinazolin before the final step of the synthesis. Thus, the method becomes an advantageous two-stage radiosynthesis method, and the final step is simply carried out (see below).

따라서, 본 발명의 또 다른 관점에 따르면 전술한 바와 같은 탄소-11 표식된 화합물의 합성 방법이 제공된다. 이 합성 방법은 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 하나 이상의 반응기(들)에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합하는 단계, 및 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 반응성 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르복실 유도체를 반응시키는 단계에 의해 달성된다. 또는, 상기 합성 방법은 반응성 치환 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 α,β-불포화 카르복실 유도체와 반응하기 전에 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 화학 반응기를 반응시키는 단계를 더 포함한다.Thus, according to another aspect of the present invention there is provided a process for the synthesis of carbon-11 labeled compounds as described above. This synthesis method is ^a R, A, B, C and the reactivity induced by D 4- (phenylamino) to produce a key or sleepy, R ^{a, A,} B, the aniline and at least one induced by the C and D Binding 4-chlorokinazolin substituted at position 6 and / or position 7 by the reactor (s), and reactive carbon-11 labeled α, β- with the reactive 4- (phenylamino) kinazolin Achieved by reacting an unsaturated carboxyl derivative. Alternatively, the synthesis method involves reacting the reactive 4- (phenylamino) kinazolin with a chemical reactor before reacting with the α, β-unsaturated carboxyl derivative to produce a reactive substituted 4- (phenylamino) kinazolin. It further comprises a step.

본 명세서 및 첨부한 청구범위에서 사용된 하나의 기 또는 하나의 유도체에 대한 "반응성"이라는 용어는 다른 기와 용이하게 반응하여 새로운 관능기를 포함하는 새로운 화합물을 생성할 수 있는 하나의 기 또는 유도체를 의미한다. 반응기의 대표적인 예에는 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시 및 할로겐이 포함된다. 카르본산 염화물은 반응성 유도체의 대표적인 예이다. 히드록시알킬 금속염을 포함하는 알콕시 기는 화학적 반응기의 대표적인 예이다. 상기 화학적 반응기는 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염과 같은 3-(4-모폴리닐)-1-프로판올(이하, 3-(4-모폴리닐)프로폭시라고도 함)의 금속염을 포함하는 것이 바람직하다.As used herein and in the appended claims, the term "reactive" with respect to one group or one derivative means one group or derivative that can easily react with another group to produce a new compound comprising a new functional group. do. Representative examples of reactors include nitro, amino, hydroxy, alkoxy and halogen. Carbonic acid chlorides are representative examples of reactive derivatives. Alkoxy groups comprising hydroxyalkyl metal salts are representative examples of chemical reactors. The chemical reactor is a metal salt of 3- (4-morpholinyl) -1-propanol (hereinafter also referred to as 3- (4-morpholinyl) propoxy), for example sodium salt, potassium salt or lithium salt. It is preferable to include.

6번 위치에서 하나의 반응기에 의해 치환된 키나졸린을 포함하는 양태에 있어서, 3,4-디클로로-6-플루오로아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 반응시켜 4- [(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 이것을 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈의 에탄올 용액을 이용하여 환원시켜 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 생성한다. 다음에, 상기 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 탄소-11 표식된 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 탄소-11 표식된 N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드 (탄소-11 표식된 화합물 3)을 생성한다.In an embodiment comprising quinazolin substituted by one reactor at position 6, 3,4-dichloro-6-fluoroaniline and 4-chloro-6-nitrokinazolin are reacted to form 4- [(3, 4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-nitrokinazoline is produced, which is reduced using an ethanol solution of hydrazine hydrate and Raney ^® nickel to produce 4-[(3,4-dichloro-6-fluoro Rophenyl) amino] -6-aminokinazolin. Next, the 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-aminokinazolin and carbon-11-labeled acryloyl chloride were reacted to form a carbon-11-labeled N- {4 To yield-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide (carbon-11 labeled compound 3).

선택적으로, 상기 출발 물질은 3-브로모아닐린 또는 3-이오도아닐린이고, 최종 생성 물질은 각각 N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드 또는 N-{4-[(3-이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드이다.Optionally, the starting material is 3-bromoaniline or 3-iodoaniline and the final product is N- {4-[(3-bromophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide or N- {4-[(3-iodophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide.

6번 위치 및 7번 위치에서 2개의 다른 반응기에 의해 치환된 키나졸린을 포함하는 다른 양태에 있어서, 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 생성하기 위해 3,4-디클로로-6-플루오로아닐린과 4-클로로-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 반응시킨다. 다음에, 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-플루오로-6-니트로키나졸린과 3-(4-모폴리닐-l-프로판올)의 나트륨염을 반응시켜 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 이 것을 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈의 에탄올 용액을 이용하여 환원시켜 6-아미노-4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린을 생성한다. 다음에 상기 생성물은 탄소-11 표식된 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 탄소-11 표식된 N-{4-[(3,4-디클로로-6- 플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린-6-일}아크릴아미드(탄소-11 표식된 모폴리노 치환된 화합물 3)를 생성한다.In another embodiment comprising kinazoline substituted by two different reactors at positions 6 and 7, 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7-fluoro- 3,4-Dichloro-6-fluoroaniline and 4-chloro-7-fluoro-6-nitrokinazolin are reacted to produce 6-nitrokinazolin. Next, sodium salt of 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitrokinazoline and 3- (4-morpholinyl-l-propanol) was added. Reaction to give 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] -6-nitrokinazolin, which is a hydrazine hydrate And 6-amino-4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] reduced with an ethanol solution of Raney ^® nickel. Produces kinazoline. The product is then reacted with carbon-11 labeled acryloyl chloride to give carbon-11 labeled N- {4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- [3- ( 4-morpholinyl) propoxy] kinazolin-6-yl} acrylamide (carbon-11 labeled morpholino substituted compound 3).

선택적으로, 상기 출발 물질은 3-브로모아닐린 또는 3-이오도아닐린이고, 상기 생성 물질은 각각 {4-[(3브로모페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린-6-일}아크릴아미드 또는 {4-[(3-이오도페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린-6-일}아크릴아미드이다.Optionally, the starting material is 3-bromoaniline or 3-iodoaniline and the resulting material is each {4-[(3bromophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) Propoxy] kinazolin-6-yl} acrylamide or {4-[(3-iodophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] kinazolin-6-yl} acrylic Amide.

또는, 본 발명의 다른 관점에 따르면, 전술한 탄소-11 표식된 화합물의 합성 방법이 제공된다. 이 합성 방법은 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 하나 이상의 반응기(들)에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합시키는 단계, 말단에 제2반응기를 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체를 반응시키는 단계, 말단에 반응성 치환 알킬을 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 생성된 치환 4-(페닐아미노)키나졸린과 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 반응성 치환 알킬을 반응시키는 단계, 및 말단에 상기 반응성 치환 알킬을 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린과 탄소-11 표식된 반응성 화합물을 반응시키는 단계에 의해 달성된다.Alternatively, according to another aspect of the present invention, a method for synthesizing the carbon-11 labeled compound described above is provided. This synthesis method is ^a R, A, B, C and the reactivity induced by D 4- (phenylamino) to produce a key or sleepy, R ^{a, A,} B, the aniline and at least one induced by the C and D Binding the substituted 4-chlorokinazolin at position 6 and / or position 7 by the reactor (s), position 6 or position 7 by the α, β-unsaturated carboxyl group having a second reactive group at the end; Reacting the reactive 4-, phenyl-unsaturated carboxyl derivative with the reactive 4-, phenyl-unsaturated carboxyl derivative to produce 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the position; Substituted 4- (phenylamino) kinazolin and 1-6 carbon atoms generated above to produce 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by a, β-unsaturated carboxyl group Reacting a reactive substituted alkyl having By reacting a carbon-11-labeled reactive compound with 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl group having a covalently substituted alkyl.

말단에 제2반응기를 가지는 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체의 대표적인 예에는 4-브로모크로토닐 클로라이드, 4-클로로크로토닐 클로라이드 및 4-이오도크로토닐 클로라이드(그러나, 이것에 한정되지 않는다)와 같은 할로겐화 α,β-불포화 카르복실 유도체가 포함된다.Representative examples of reactive α, β-unsaturated carboxyl derivatives having a second reactive group at the end include, but are not limited to, 4-bromocrotonyl chloride, 4-chlorocrotonyl chloride and 4-iodocrotonyl chloride. Halogenated α, β-unsaturated carboxyl derivatives such as

반응성 치환 알킬의 대표적인 예에는 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민 및 이소프로필아민(그러나, 이것에 한정되지 않는다)과 같은 알킬아민이 포함된다.Representative examples of reactive substituted alkyls include alkylamines such as, but not limited to, methylamine, ethylamine, propylamine and isopropylamine.

탄소-11 반응성 화합물의 대표적이 예에는 탄소-11 요드화 메틸, 탄소-11 요드화 에틸, 탄소-11 요드화 프로필 및 탄소-11 메틸 트리플레이트가 포함되고, 탄소-11 메틸 트리플레이트는 그 상대 반응성 및 저휘발성 때문에 바람직하다.Representative examples of carbon-11 reactive compounds include carbon-11 methyl iodide, carbon-11 iodide ethyl, carbon-11 iodide propyl and carbon-11 methyl triflate, the carbon-11 methyl triflate being a relative thereof. Preferred because of its reactivity and low volatility.

일 양태에 있어서, 3,4-디클로로-6-플루오로아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 반응시켜 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 이 생성물을 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈의 에탄올 용액을 이용하여 환원시켜 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 생성한다. 다음에, 상기 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 4-브로모크로토닐 클로라이드와 반응시켜 4-브로모-N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}-2-부텐아미드를 생성하고, 이 생성물을 메틸아민과 반응시켜 N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}-4-(메틸아미노)-2-부텐아미드를 생성한다. 얻어진 상기 부텐아미드의 메틸아미노 유도체와 탄소-11 표식된 요오드화 메틸을 반응시켜 탄소-11 표식된 N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루 오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 (탄소-11 표식된 화합물 4)를 생성한다. In one embodiment, 3,4-dichloro-6-fluoroaniline and 4-chloro-6-nitrokinazolin are reacted to form 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6- Nitrokinazolin is produced and the product is reduced using an ethanol solution of hydrazine hydrate and Raney ^® nickel to produce 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-aminokinazolin do. Next, the 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-aminokinazolin is reacted with 4-bromocrotonyl chloride to give 4-bromo-N- {4- [ (3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -2-butenamide is produced and the product is reacted with methylamine to give N- {4-[(3,4- To dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -4- (methylamino) -2-butenamide. The methylamino derivative of the buteneamide obtained is reacted with carbon-11-labeled methyl iodide to produce carbon-11-labeled N- {4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6- Yields 4- (dimethylamino) -2-butenamide (carbon-11 labeled compound 4).

선택적으로, 상기 출발 물질은 3-브로모아닐린 또는 3-이오도아닐린이고, 얻어진 생성물은 탄소-11 표식된 N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]키나졸린-6-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 또는 탄소-11 표식된 N-{4-[(3-이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드이다.Optionally, the starting material is 3-bromoaniline or 3-iodoaniline and the product obtained is carbon-11 labeled N- {4-[(3-bromophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -4- (dimethylamino) -2-butenamide or carbon-11 labeled N- {4-[(3-iodophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -4- (dimethylamino) -2- Buteneamide.

본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 전술한 불소-18 표식된 화합물의 합성 방법이 제공된다. 미리 선택된 니트로벤젠과 ^l8F-불화물 이온을 반응시켜 A, B, C 및 D에 의 해 유도된 불소-18 표식된 아닐린을 준비하는 단계, 얻어진 플루오로니트로벤젠을 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈의 에탄올 용액을 이용하여 환원시키는 단계, A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 불소-18 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 유도된 불소-18 표식된 아닐린과 전술한 하나 이상의 반응기(들)에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합하는 단계 및 상기 반응성 불소-18 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린과 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체를 반응시키는 단계에 의해 달성된다.According to another aspect of the present invention, a method for synthesizing the aforementioned fluorine-18 labeled compound is provided. Preparing a fluorine-18 labeled aniline derived by A, B, C, and D by reacting a preselected nitrobenzene with ^l8 F-fluoride ions, the resulting fluoronitrobenzene was hydrated with hydrazine hydrate and Raney ^® nickel ethanol. Reducing with a solution, to generate reactive fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin induced by A, B, C and D, as described above with the fluorine-18 labeled aniline Combining 4-chlorokinazolin substituted at position 6 and / or position 7 by one or more reactor (s) and reactive α, β with the reactive fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin By reaction of an unsaturated carboxyl derivative.

일 양태에 있어서, 불소-18 표식된 3,4-디클로로-6-플루오로아닐린은 1,2-디클로로-4,5-디니트로벤젠과 ¹⁸F-불화물 이온을 반응시키는 단계 및 얻어진 불소-18 표식된 3,4-디클로로-6-플루오로니트로벤젠을 환원시키는 단계에 의해 얻어진다.In one embodiment, fluorine-18 labeled 3,4-dichloro-6-fluoroaniline is reacted with 1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene with ¹⁸ F-fluoride ions and the resulting fluorine-18 Obtained by reducing the labeled 3,4-dichloro-6-fluoronitrobenzene.

다음에 불소-18 표식된 아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 반응시키고, 얻어진 불소-18 표식된 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈의 에탄올 용액을 이용하여 환원시켜 불소-18 표식된 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 생성하고, 이 것을 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 불소-18 표식된 N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노키나졸린-6-일}아크릴아미드 (불소-18 표식된 화합물 3)을 생성한다.Next, fluorine-18 labeled aniline and 4-chloro-6-nitrokinazolin are reacted, and the resulting fluorine-18 labeled 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-nitro Reducing quinazolin with an ethanol solution of hydrazine hydrate and Raney ^® nickel to produce fluorine-18 labeled 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-aminokinazolin, This is reacted with acryloyl chloride to fluorine-18 labeled N- {4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) aminokinazolin-6-yl} acrylamide (fluorine-18 labeled compound) Create 3).

선택적으로, 상기 불소-18 표식된 아닐린과 4-클로로-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 반응시키고, 다음에 얻어진 생성물을 전술한 바와 같이 환원시켜 불소-18 표식된 6-아미노-4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린을 얻는다. 다음에, 얻어진 상기 불소-18 표식된 치환 아미노키나졸린과 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 모폴리노 기에 의해 유도된 방사성 표식된 (불소-18 표식된) 화합물 3을 생성한다.Optionally, the fluorine-18 labeled aniline and 4-chloro-7-fluoro-6-nitrokinazolin are reacted and the product obtained is then reduced as described above to reduce the fluorine-18 labeled 6-amino-4. -[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] kinazolin is obtained. The resulting fluorine-18 labeled substituted aminokinazolin and acryloyl chloride are then reacted to give radiolabeled (fluorine-18 labeled) compound 3 induced by the morpholino group.

또는, 상기 얻어진 불소-18 표식된 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 4-브로모크로토닐 클로라이드 및 이어서 디메틸아민을 반응시켜 상기 방사성 표식된 (불소-18 표식된) 화합물 4를 생성한다.Or reacting the fluorine-18 labeled 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-aminokinazolin with 4-bromocrotonyl chloride and then dimethylamine to obtain the radioactive This results in labeled (fluorine-18 labeled) Compound 4.

본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 전술한 바와 같은 방사성 브롬 표식된 또는 방사성 요오드 표식된 화합물의 합성 방법이 제공된다. 이 합성 방법은 전술한 A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 할로겐인 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 전술한 하나 이상의 반응기(들)에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합시키는 단계, A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 트리부틸틴인 A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 이용하여 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 비스트리부틸틴과 반응시킴에 의해 4-(페닐아미노)키나졸린을 방사성 표식하는 단계, 반응성 방사성 브롬 표식된 또는 방사성 요오드 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 산화제의 존재하에서 상기 스테니레이티드(스테니레이티드) 생성물과 방사성 브롬 또는 방사성 요오드를 반응시키는 단계, 상기 반응성 방사성 브롬 표식된 또는 방사성 요오드 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린과 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체를 반응시키는 단계에 의해 달성된다.According to another aspect of the present invention, a method of synthesizing a radioactive brominated or radioactive iodine labeled compound as described above is provided. This synthetic method produces R ^a , A, B, wherein at least one of A, B, C, and D is halogen to produce reactive 4- (phenylamino) kinazolin derived by A, B, C, and D described above. Combining aniline derived by C and D with 4-chlorokinazolin substituted at position 6 and / or position 7 by one or more of the reactor (s) described above, in A, B, C and D A, B using tetrakis (triphenylphosphine) palladium as catalyst to produce reactive 4- (phenylamino) kinazolin derived by A, B, C and D, wherein at least one is tributyltin. Radio-labeling 4- (phenylamino) kinazolin by reacting reactive 4- (phenylamino) kinazolin induced by C and D with bistributyltin, reactive radioactive brominated or radioactive iodine markers To produce 4- (phenylamino) kinazolin, the scavenger in the presence of an oxidant Reacting the nitrified (sternitrated) product with radioactive bromine or radioactive iodine, reactive α, β-unsaturated carboxyl derivatives with the reactive radioactive brominated or radioactive iodine labeled 4- (phenylamino) kinazolin It is achieved by the step of reacting.

일 양태에 있어서, 3-브로모아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 반응시켜 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 이것을 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈의 에탄올 용액을 이용하여 환원시켜 대응하는 6-아미노키나졸린을 얻는다. 다음에, THF 용액 내의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 상기 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 비스트리부틸틴을 반응시키고, 얻어진 스테니레이티드 생성물과 전술한 요오드 124를 반응시킨다. 다음에, 상기 얻어진 비스트리부틸틴124 표식된 4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 비스트리부틸틴124 표식된 N-{4-[(3-이오도페 닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드를 생성한다.In one embodiment, 3-bromoaniline is reacted with 4-chloro-6-nitrokinazolin to produce 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-nitrokinazolin, which is a hydrazine hydrate and Raney to obtain a 6-amino-key corresponding sleepy by reduction using an ethanol solution of nickel ^®. Next, the styrene obtained by reacting the 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-aminokinazoline with bistributyltin in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in a THF solution The tide product is reacted with iodine 124 described above. Next, bistributyltin124 labeled N- {4- was reacted by reacting the bistributyltin124 labeled 4-[(3-iodophenyl) amino] -6-aminokinazolin with acryloyl chloride. To yield [(3-iodophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide.

선택적으로, 상기 비스트리부틸틴124 표식된 아닐린과 4-클로로-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 반응시키고, 다음에 얻어진 생성물을 전술한 바와 같이 환원시켜 비스트리부틸틴124 표식된 6-아미노-4-[(3-이오도페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린을 생성한다. 다음에, 상기 얻어진 비스트리부틸틴124 표식된 치환 아미노키나졸린과 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 모폴리노 기에 의해 유도된 비스트리부틸틴124 표식된 N-(4-[(3-이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드를 생성한다.Optionally, the bistributyltin 124 labeled aniline is reacted with 4-chloro-7-fluoro-6-nitrokinazolin and the resulting product is then reduced as described above to reduce the bistributyltin124 labeled 6 To -amino-4-[(3-iodophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] kinazolin. Next, bistributyltin 124 labeled substituted aminokinazolin and acryloyl chloride were reacted to obtain bistributyltin 124 labeled N- (4-[(3-iodophenyl) induced by a morpholino group. ) Amino] kinazolin-6-yl} acrylamide.

또는, 상기 얻어진 비스트리부틸틴124 표식된 4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 4-브로모크로토닐 클로라이드 및 이어서 디메틸아민을 반응시켜 방사성 표식된 화합물 5를 생성한다.Alternatively, the radiolabeled compound 5 is obtained by reacting the bistributyltin124 labeled 4-[(3-iodophenyl) amino] -6-aminokinazolin with 4-bromocrotonyl chloride and then dimethylamine. Create

비스트리부틸틴124는 방사선 촬상 및 방사선 치료의 양자에 사용할 수 있는 현재 가장 유망한 방사성 핵종이다. 따라서, 화합물 5와 같은 비스트리부틸틴124에 의해 방사성 표식된 비가역 억제제는 극히 강력한 억제제이다. 이에 대해서는 후에 더욱 상세히 설명한다.Bistributyltin 124 is currently the most promising radionuclide available for both radiation imaging and radiation therapy. Thus, irreversible inhibitors radiolabeled by bistributyltin 124, such as compound 5, are extremely potent inhibitors. This will be described later in more detail.

방사선 radiation 촬상Imaging 및 방사선 치료: And radiation treatment:

전술한 방사성 표식된 화합물들은 방사선 촬상 및 방사선 치료용으로 이용할 수 있다. 본 발명의 탄소-11 표식 화합물, 불소-18 표식 화합물, 브롬-76 표식 화합물 및 비스트리부틸틴124 표식 화합물은 PET 방사선 촬상용 바이오메이커로서 이용할 수 있고, 본 발명의 비스트리부틸틴123 표식 화합물은 SPECT 방사선 촬상용 바이오메이커로서 이용할 수 있다. 본 발명의 브롬-77 표식 화합물, 비스트리부틸틴124 및 비스트리부틸틴131 표식 화합물은 방사선 치료용 방사성 의약품으로서 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방사성 표식된 화합물은 환자의 신체 내의 상피세포 증식 인자 수용체의 수준을 관찰하는 방법을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 이 방법은 환자에게 전술한 탄소-11, 불소-18, 브롬-76, 비스트리부틸틴123 또는 비스트리부틸틴124 방사성 표식 화합물을 투여하는 단계 및 신체 내 또는 신체의 일부 내에서의 상기 화합물의 분포를 관찰하기 위해 양전자 방출 단층 촬영 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영과 같은 방사선 영상 기법을 이용하는 단계를 포함한다.The aforementioned radiolabeled compounds can be used for radiographic imaging and radiotherapy. The carbon-11 labeling compound, fluorine-18 labeling compound, bromine-76 labeling compound and bistributyltin124 labeling compound of the present invention can be used as a biomaker for PET radiation imaging, and the bistributyltin123 labeling compound of the present invention. Can be used as a biomaker for SPECT radiation imaging. The bromine-77 labeled compound, bistributyltin 124 and bistributyltin 131 labeled compound of the present invention can be used as radiopharmaceuticals for radiotherapy. Thus, the radiolabeled compounds of the present invention can be used to practice methods for monitoring the level of epithelial cell proliferation factor receptor in the body of a patient. The method comprises administering to a patient the aforementioned carbon-11, fluorine-18, bromine-76, bistributyltin 123 or bistributyltin 124 radiolabeled compound and Using a radiographic technique such as positron emission tomography or photon emission computed tomography to observe the distribution.

방사선 영상 투여는 상기 화합물의 그 수용체에 대한 친화도, 이용한 동위 원소 및 표식의 비활성도에 의해 변화된다. 본 기술분야의 전문가는 최적의 방사성 영상 투여량 및 투여방법을 용이하게 결정할 수 있다.Radiographic administration is altered by the affinity of the compound for its receptor and the specific activity of the isotopes and markers used. One skilled in the art can readily determine the optimal radiographic dose and method of administration.

전술한 상기 브롬-77, 비스트리부틸틴124 및 비스트리부틸틴131 방사성 표식 화합물은 방사선 치료 방법을 실시하기 위해 이용할 수 있다. 이 방사선 치료 방법은 전술한 바와 같이, 예를 들면 약학적으로 허용이 가능한 담체와 혼합된 치료적으로 유효한 양의 방사성 표식 화합물을 투여하는 것에 의해 달성된다.The bromine-77, bistributyltin 124 and bistributyltin 131 radiolabeled compounds described above can be used to implement the method of radiation therapy. This method of radiation treatment is achieved by administering a therapeutically effective amount of a radiolabeled compound, as described above, for example, in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier.

본 발명의 방법에 이용된 모든 화합물에 대한 치료적으로 유효한 양(투여량)은 세포 배양 시험을 통해 초기에 추정할 수 있다. 예를 들면, 세포 배양에서 결정된 IC₅₀ 또는 IC₁₀₀를 포함하는 혈중 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 투 여량을 공식화할 수 있고, 이와 같은 정보는 인체에 대한 유용한 투여량을 더욱 정확히 결정하는데 이용할 수 있다. 또, 초기 투여량은 생체 데이터로부터 예측할 수 있다. 이들 초기 가이드라인을 이용하여 본 기술분야의 전문가는 인체에 대한 유효 투여량을 결정할 수 있다.A therapeutically effective amount (dose) for all compounds used in the methods of the present invention can be estimated initially through cell culture tests. For example, dosages can be formulated in animal models to achieve blood concentration ranges comprising IC ₅₀ or IC ₁₀₀ determined in cell culture, and such information can be used to more accurately determine useful dosages for the human body. Can be. In addition, the initial dose can be estimated from the biometric data. Using these initial guidelines, one skilled in the art can determine the effective dosage for the human body.

또, 전술한 방사성 표식 화합물의 독성 및 치료 효과는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제 과정, 예를 들면, LD₅₀ 및 ED₅₀를 판정함에 의해 판단할 수 있다. 독성 효과 및 치료 효과 사이의 투여 비율은 치료 지수이고, 이것은 LD₅₀ 및 ED₅₀ 사이의 비율로서 표현할 수 있다. 높은 치료 지수를 보이는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 실험 및 동물 실험으로부터 얻어진 데이터는 인체에 대한 사용시의 비독성 범위의 투여량을 결정하는데 이용할 수 있다. 이와 같은 화합물의 투여량은 미약한 독성 또는 무독성의 ED₅₀를 포함하는 혈중 농도 범위 내에 존재하는 것이 바람직하다. 상기 투여량은 사용된 투여 형태 및 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 변화할 수 있다. 정확한 처방, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 의사 개개인이 결정할 수 있다(참조, 예를 들면, Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1).In addition, the toxicity and therapeutic effects of the radiolabelled compounds described above can be determined by determining standard pharmaceutical procedures, such as LD ₅₀ and ED ₅₀ , in cell culture or experimental animals. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index, which can be expressed as the ratio between LD ₅₀ and ED ₅₀ . Preferred are compounds that exhibit a high therapeutic index. Data obtained from cell culture experiments and animal experiments can be used to determine dosages of non-toxic ranges of use in humans. Doses of such compounds are preferably present in the blood concentration range, including ED ₅₀ , which is mildly toxic or nontoxic. The dosage may vary within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration. The exact prescription, route of administration, and dosage can be determined by the individual physician in view of the patient's condition (see, eg, Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1).

활성 화합물의 혈장중 농도가 치료 효과를 유지하는데 충분하도록 투여량 및 투여 간격을 개별적으로 조절할 수 있다. 일반 환자의 경구 투여량은 약 50-2000mg/kg/일, 통상 약 100-1000 mg/kg/일, 바람직하게는 약 150-700 mg/kg/일 및 가장 바람직하게는 약 250-500 mg/kg/일로부터 시작된다. 치료적으로 유효한 혈중 농도는 매일 복수회 투여함으로서 달성하는 것이 바람직하다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약제의 효과적인 국소 농도는 혈장중 농도에 무관하다. 본 기술 분야의 전문가는 필요 이상의 실험을 거치지 않고도 치료적으로 유효한 국소 투여량을 최적화할 수 있다.Dosage and dosing intervals can be adjusted individually so that the plasma concentration of the active compound is sufficient to maintain a therapeutic effect. Oral dosages for general patients are about 50-2000 mg / kg / day, usually about 100-1000 mg / kg / day, preferably about 150-700 mg / kg / day and most preferably about 250-500 mg / day. starting from kg / day. It is desirable to achieve therapeutically effective blood levels by administering multiple times daily. In the case of local administration or selective absorption, the effective local concentration of the agent is independent of the concentration in plasma. One skilled in the art can optimize therapeutically effective topical dosages without going through more than necessary experiments.

의약 조성물: Pharmaceutical composition:

전술한 모든 방사성 표식 화합물로부터 질병의 방사선 치료용 또는 방사선 촬상용으로 이용할 수 있는 의약 조성물을 제조할 수 있다. 상기 조성물은 활성 성분으로서 전술한 임의의 방사성 표식 화합물 및 약학적으로 허용이 가능한 담체를 포함한다.From all the radiolabelled compounds mentioned above, pharmaceutical compositions which can be used for radiotherapy or radiographic imaging of diseases can be prepared. The composition comprises as an active ingredient any of the radiolabelled compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier.

본 명세서에서 사용된 "의약 조성물(pharmaceutical composition)"은 약학적으로 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분을 가지는 전술한 하나 이상의 방사성 표식 화합물의 조합물을 의미한다. 의약 조성물의 목적은 장기에 대한 화합물의 투여를 촉진하기 위한 것이다.As used herein, "pharmaceutical composition" means a combination of one or more of the radiolabelled compounds described above having other chemical components such as pharmaceutically suitable carriers and excipients. The purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to organs.

이하, "약학적으로 허용이 가능한 담체"라는 용어는 장기에 대해 심각한 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생물학적인 활성 및 특성을 방해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미하는 것으로 사용한다. 담체의 예에는 프로필렌 글리콜, 생리식염수, 유기용매와 물의 에멀전 및 혼합물이 있고, 이것에 한정되지 않는다. 여기서, "부형제(excipient)"라는 용어는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 의약 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 여러 가지 당류 및 녹말, 셀룰로오즈 유도체, 젤라틴, 식물성 유지 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 그러나, 이것에 한정되지 않는다.Hereinafter, the term "pharmaceutically acceptable carrier" is used to mean a carrier or diluent that does not cause serious irritation to the organ and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound. Examples of the carrier include, but are not limited to, propylene glycol, saline, emulsions and mixtures of organic solvents and water. As used herein, the term "excipient" refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of the compound. Examples of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and starches, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils and polyethylene glycols. However, it is not limited to this.

의약의 조제 및 투여 기법은 레밍턴스 약품 과학("Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition)이라는 문헌에 설명되어 있다.Techniques for the preparation and administration of medicaments are described in the literature, "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition.

투여 경로 : 적합한 투여 경로는 예를 들면 경구 투여, 직장 투여, 경점막 투여, 경피 투여, 장 투여, 또는 근육 주사, 피하 주사 및 골수내 주사 뿐 아니라 추강 주사, 심실내 직접 주사, 정맥 주사, 복강내 주사, 비강내 주사, 또는 안구내 주사를 포함한 비경구 투여가 포함된다. Routes of administration : Suitable routes of administration include, for example, oral, rectal, transmucosal, transdermal, enteral, or intramuscular, subcutaneous and intramedullary injections as well as intravenous, intraventricular direct injection, intravenous injection, intraperitoneal injection. Parenteral administration includes intra injection, intranasal injection, or intraocular injection.

조성물/ 배합물 ( formulation ) : 본 발명의 의약품 조성물은 종래의 혼합법, 용해법, 조립법(granulating), 당의정 제조법, 분말화법, 유화법(emulsifying), 캡슐화법, 봉입법 또는 동결건조법과 같은 본 기술분야의 공지의 방법으로 제조할 수 있다. Composition / formulation (formulation): pharmaceutical compositions of the present invention are present, such as a conventional mixing method, melting method, granulation method (granulating), dragees preparation, powder speech, emulsifying method (emulsifying), encapsulation method, a rod legislation or freeze drying art It can manufacture by a well-known method of.

따라서, 본 발명에 따라 이용하기 위한 의약품 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 의약적으로 이용될 수 있는 조제물(preparation) 내에 상기 활성 화합물의 조합을 촉진하는 약학적으로 허용이 가능한 하나 이상의 담체를 이용하는 종래의 방법으로 조제할 수 있다. 적절한 조제는 선택된 투여경로에 따라 달라진다.Accordingly, pharmaceutical compositions for use in accordance with the present invention utilize one or more pharmaceutically acceptable carriers which facilitate the combination of the active compounds in pharmaceutically acceptable preparations comprising excipients and auxiliaries. It can be prepared by a conventional method. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen.

주사제로서, 본 발명의 화합물은 수용액으로 조제할 수 있고, 특히 행크액(Hank's 용액), 링거액, 또는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유기용제를 포함하거나 포함하지 않는 생리적 식염수 완충용액과 같은 생리적으로 적합한 완충용액을 이용한 용액으로 조제할 수 있다. 경점막 투여를 위해, 배합물 내 에 침투제를 첨가한다. 침투제는 본 기술 분야에 주지되어 있다.As injections, the compounds of the present invention may be formulated in aqueous solutions, particularly physiologically suitable, such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline buffer solutions with or without organic solvents such as propylene glycol, polyethylene glycol. It can be prepared as a solution using a buffer solution. For transmucosal administration, penetrants are added to the formulation. Penetrants are well known in the art.

경구 투여를 위해, 상기 활성 화합물과 본 기술 분야에서 공지된 약학적으로 허용이 가능한 담체를 결합함으로써 상기 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 상기 담체에 의해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등 경구 섭취용으로 조제할 수 있다. 경구용 약리학적 조합물은 고형 부형제를 이용하고, 얻어진 혼합물을 상황에 따라 분쇄하고, 필요하면 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정의 코어(core)를 얻는 단계를 이용하여 제조할 수 있다. 적절한 부형제는 유당, 백당, 마니톨, 또는 소비톨을 포함하는 당류; 예를 들면, 옥수수 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오즈, 소디움 카르보메틸셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 조합물; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone; PVP)과 같은 생리학적으로 허용이 가능한 중합체와 같은 특히 충전제이다. 필요에 따라, 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나튜륨과 같은 알긴산 염과 같은 붕괴제를 첨가할 수도 있다.For oral administration, the compound may be readily prepared by combining the active compound with a pharmaceutically acceptable carrier known in the art. The carrier can be used for oral intake such as tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, slurries and suspensions. Oral pharmacological combinations are prepared using solid excipients, grinding the resulting mixture as needed, adding appropriate auxiliaries if necessary, and then treating the granule mixture to obtain a core of tablets or dragees. can do. Suitable excipients include sugars including lactose, white sugar, mannitol, or sorbitol; Cellulose combinations such as, for example, corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium carbomethylcellulose; And / or particularly fillers such as physiologically acceptable polymers such as polyvinylpyrrolidone (PVP). If desired, disintegrating agents such as crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid salts such as alginic acid or naturium alginate may be added.

당의정 코어에는 적합한 코팅이 피복된다. 이것을 위해, 농축 당 용액을 사용할 수 있고, 필요에 따라 이 당 용액에는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화 티타늄, 락커 용액(lacquer 용액) 및 적합한 유기 용제 또는 유기 용제 혼합물이 포함된다. 활성 화합물을 식별하거나 또는 활성 화합물의 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.Dragee cores are coated with a suitable coating. For this purpose, concentrated sugar solutions can be used and, if necessary, these sugar solutions include gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol, titanium dioxide, lacquer solution and suitable organic solvents or Organic solvent mixtures are included. Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings to identify the active compound or to indicate the dosage of the active compound.

경구 투여할 수 있는 의약 조성물은 젤라틴제의 압입형(push-fit) 캡슐, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제와 젤라틴으로 제조된 연성 밀봉 캡슐을 포함한다. 상기 압입형 캡슐은 상기 활성 성분을 락토오스와 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제, 탈크 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 필요에 따라 안정제와 혼합한 것을 수용할 수 있다. 연성 캡슐에 있어서, 상기 활성 화합물은 지방유, 유동 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 배합물은 선택된 투여 경로에 적합한 투여량이 되어야 한다.Pharmaceutical compositions that can be administered orally include push-fit capsules of gelatin, and soft sealed capsules made of gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol. The indentable capsule may contain a mixture of the active ingredient with a filler such as lactose, a binder such as starch, a lubricant such as talc or magnesium stearate, and a stabilizer as needed. In soft capsules, the active compounds may be dissolved or suspended in suitable liquids such as fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols. Moreover, a stabilizer can be added. All combinations for oral administration should be in dosages suitable for the route of administration chosen.

구강 투여용 조성물은 종래의 방법으로 제조된 정제 또는 드롭스(lozenge)의 형태로 제조할 수 있다.Compositions for oral administration may be prepared in the form of tablets or lozenges prepared by conventional methods.

본 발명에 따라 사용되기 위한 흡입 투여용 화합물은 압력 팩을 이용한 에어로졸 스프레이의 형태나, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로메탄 또는 이산화탄소와 같은 적절한 추진제를 이용하는 분무기를 이용한 에어로졸 스프레이의 형태로 투여할 수 있다. 압력 에어로졸의 경우, 밸브를 이용하여 투여량을 조절함으로써 투여량을 측정할 수 있다. 흡입기에 사용되기 위한 예를 들면 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 상기 화합물과 적절한 분말 베이스(락토스 또는 녹말과 같은)의 혼합 분말을 수용하도록 조제될 수 있다.Compounds for inhalation administration for use in accordance with the present invention may be in the form of aerosol sprays using pressure packs or by nebulizers using suitable propellants such as dichlorofluoromethane, trichlorofluoromethane, dichloro-tetrafluoromethane or carbon dioxide. It may be administered in the form of an aerosol spray. For pressure aerosols, the dosage can be measured by adjusting the dosage using a valve. Capsules and cartridges of gelatin, for example, for use in an inhaler may be formulated to contain a mixed powder of the compound with an appropriate powder base (such as lactose or starch).

전술한 방사성 표식된 화합물은 예를 들면 볼러스 주입법(bolus injection) 또는 연속 주입법과 같은 비경구 투여용으로 조제할 수 있다. 주사용 배합물은 예를 들면 필요에 따라 방부제를 첨가한 앰플 또는 다중투여 용기(multidose container)와 같은 단위 투여 형태로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 유성 매체 또는 수성 매체 내의 현탁액, 용액, 유탁액으로 구성할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합용 제제를 포함할 수 있다.The radiolabeled compounds described above can be formulated for parenteral administration, such as, for example, bolus injection or continuous injection. Injectable formulations may be prepared, for example, in unit dosage form, such as in ampules or in multidose containers, with preservatives added as needed. The composition may consist of suspensions, solutions, emulsions in oily or aqueous media, and may comprise formulations for formulation such as suspending agents, stabilizers and / or dispersing agents.

비경구 투여용 의약 조성물은 수용성의 활성 조제물의 수용액을 포함한다. 또, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주입 현탁액(oily injection suspension)이 되도록 제조할 수 있다. 적합한 지용성 용매 또는 매체는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트, 트리글리세이드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 현탁 주사액은 소디움 카르복시메틸 셀룰로오즈, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성을 증대시키는 물질을 포함할 수 있다. 필요에 따라, 상기 현탁액은 또 적합한 안정화제 또는 고농축 용액의 조제를 가능케 하도록 상기 화합물의 용해도를 증대시키는 제제를 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of water-soluble active preparations. In addition, suspensions of the active compounds can be prepared to provide a suitable oily injection suspension. Suitable fat-soluble solvents or media include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate, triglycerides or liposomes. Aqueous suspension injections may include substances that enhance the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol or dextran. If desired, the suspension may also contain agents which increase the solubility of the compound to enable the preparation of suitable stabilizers or highly concentrated solutions.

또, 상기 활성 성분은 예를 들면 스테릴, 피로겐이 없는 물과 같은 적절한 매체에 혼합되도록 분말 형태로 구성할 수 있다.The active ingredient may also be in powder form for mixing in a suitable medium such as, for example, steril, pyrogen-free water.

본 발명의 방사성 표식 화합물은 또 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 좌약 베이스를 이용하는 좌약 또는 정류 관장약과 같은 직장용 조성물로 조제할 수 있다.Radiolabelled compounds of the invention may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or rectifying enemas, eg, using suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

전술한 의약 조성물은 또 적절한 겔 상의 담체나 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 여러 가지 당류, 녹말류, 셀룰로오즈 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다. 그러나, 이들 물질에 제한되지 않는다.The pharmaceutical composition described above may also comprise a carrier or excipient on a suitable gel. Examples of such carriers or excipients include polymers such as calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polyethylene glycols. However, it is not limited to these materials.

본 기술 분야의 전문가는 후술하는 실시예를 검토함으로써 본 발명의 추가의 목적, 장점 및 새로운 특징을 명확히 이해할 수 있을 것이다. 또, 전술한 그리고 후술하는 청구범위에 청구된 본 발명의 여러 가지 양태 및 다양한 관점은 다음의 실시예에서의 실험에 의해 지지된다.Those skilled in the art will be able to clearly understand further objects, advantages and novel features of the present invention by reviewing the embodiments described below. Further, various aspects and various aspects of the invention as claimed in the foregoing and later claims are supported by the experiments in the following examples.

실시예Example

다음의 실시예는 전술한 설명과 더불어 본 발명을 제한함이 없이 설명하는 것이다.The following embodiments are described together with the foregoing description without limiting the invention.

물질, 합성 및 실험 방법Substances, Synthesis, and Experimental Methods

합성:synthesis:

물질 및 방법: Substances and Methods:

화학 약품은 시그마 케미컬사(Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO)), 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)), 알드리치사(Aldrich Co. (Milwaukee, WI)) 또는 카를로 에르바(Carlo Erba)로부터 구입하였다. 화학 약품 중 DMSO는 사용하기 전에 적어도 1일간 활성 분자 시이브(molecular sieves)에 보관하였고, THF는 사용하기 전에 증류시켰고, 비닐 마그네슘은 사용하기 전에 공지의 방법에 따라 비닐 브로마이드와 마그네슘 터닝(magnesium turning)을 반응시켜 새로 준비하였고, 다른 모든 화학 약품들은 구입된 상태로 사용하였다. 마이크로웨이브 가열은 500 W (전출력)에서 작동하는 종래의 오븐(BR 740XL, Brother)을 이용하여 실시하였다.Chemicals include Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), Aldrich Co. (Milwaukee, Wi.) Or Carlo Erva ( From Carlo Erba). DMSO in chemicals was stored in active molecular sieves for at least 1 day before use, THF was distilled before use, and vinyl magnesium was vinyl bromide and magnesium turning in accordance with known methods prior to use. ) And freshly prepared. All other chemicals were used as purchased. Microwave heating was performed using a conventional oven (BR 740XL, Brother) operating at 500 W (full power).

[F-18] 불화물 이온의 생성: 하다사-히브류 대학의 IBA 18/9 사이클로트론 (벨기에)에서 약 350 μl의 ¹⁸O-농축수 (97 % 등방체 순도, 로템, 이스라엘)를 타겟으로 한 ¹⁸O(p, n) ¹⁸F 핵반응에 의해 ¹⁸F-불화물 이온을 생성하였다. Kryptofix^®2.2.2 (10 mg, 27 μl) 및 K₂C0₃ (1 mg)을 함유한 물-아세토니트릴 용액에 10-50 μl의 조사된 타겟 수(target water)를 첨가하여 반응성 유기물 ¹⁸F-불화물 이온을 제조하였다. 질소 기류 하에서의 가열에 의해 아세토니트릴을 함유한 물의 공비제거를 실시하였다. 다음에, 건조된 Kryptofix^®2.2.2-칼륨 ¹⁸F-불화물을 방사성 표식에 이용하기 위해 300 μl의 무수 DMSO에 용해시켰다. [F-18] fluoride generation of ions: it is ^4-18 with a heave flow University of IBA 18/9 cyclotron (Belgium) to be ¹⁸ O- and concentrated to approximately 350 μl (97% purity deungbangche, Rotem, Israel) target in ¹⁸ F-fluoride ions were generated by O (p, n) ¹⁸ F nuclear reaction. Reactive organics ¹⁸ F by adding 10-50 μl of irradiated target water to a water-acetonitrile solution containing Kryptofix ^® 2.2.2 (10 mg, 27 μl) and K ₂ CO ₃ (1 mg) Fluoride ions were prepared. Azeotropic removal of acetonitrile-containing water was performed by heating under nitrogen stream. The dried Kryptofix ^® 2.2.2-Potassium ¹⁸ F-fluoride was then dissolved in 300 μl of anhydrous DMSO for use in radiolabeling.

탄소-11 C0 ₂ 의 생성: 탄소 CO₂는 하다사-히브류 대학의 IBA 18/9 사이클로트론 (벨기에)에서 N₂/0.5% 0₂혼합물을 타겟으로 사용한 ¹⁴N (p,α)¹¹C의 핵반응에 의해 제조하였다.Formation of carbon-11 C0 ₂ : Carbon CO ₂ is the target of ¹⁴ N (p, α) ¹¹ C using an N ₂ /0.5% 0 ₂ mixture as target in IBA 18/9 cyclotron (Belgium) at Hadasa-Hebrew University Prepared by nuclear reaction.

탄소-11 메틸 요오드화물의 생성: 탄소-11 메틸 요오드화물은 공지의 공정에 따라 제조하였다[20]. Generated carbon -11 methyl iodide: Carbon -11 methyl iodide was prepared by a known process [20].

비스트리부틸틴 124 요오드화 나트륨의 생성: [비스트리부틸틴124] 요오드화 나트륨은 엘단사(Eldan Inc., Israel)로부터 구입하였다. Production of Bistributyltin 124 Sodium Iodide: [Bistributyltin124] Sodium iodide was purchased from Eldan Inc., Israel.

HPLC는 베리안(Varian) 9012Q 펌프, 254nm로 작동하는 베리안 9050 가변파장 UV 검출기, 및 NaI 결정을 갖춘 바이스캔 플로우-카운트(Bioscan Flow-Count) 방사 능 검출기를 이용하여 실시하였다.HPLC was performed using a Varian 9012Q pump, a Varian 9050 variable wavelength UV detector operating at 254 nm, and a Biscan Flow-Count radioactivity detector with NaI crystals.

상기 탄소-11 표식 화합물, 불소-18 표식 화합물, 방사성 브롬 표식 화합물 및 방사성 요오드 표식 화합물은 purified on a reverse phase system using a C18-역상-프렙 컬럼을 이용한 역상계 및 다음의 이동상계 상에서 정제시켰다: 유속이 15 ml/분인 48% CH₃CN를 함유한 52 % 아세테이트 완충용액 (pH=3. 8). 획분 수집기(FC205, Gilson) 상에서 용출 획분(2.5ml)을 수집하였다. C18 컬럼 μ본다팩(Bondapak) 분석 컬럼에서 엘류트(elute)로서 유속이 1.7 ml/분인 40% CH₃CN을 함유한 60 % 아세테이트 버퍼(pH=3.8)를 이용하여 방사성 추적자의 분석을 실시하였다.The carbon-11 labeled compound, fluorine-18 labeled compound, radioactive bromine labeled compound and radioactive iodine labeled compound were purified on a reverse phase system using a C18-reverse phase preprep column and the following mobile phase systems: 52% acetate buffer containing 48% CH ₃ CN at flow rate 15 ml / min (pH = 3.8). Elution fractions (2.5 ml) were collected on a fraction collector (FC205, Gilson). Analysis of the radiotracer using 60% acetate buffer (pH = 3.8) containing 40% CH ₃ CN at 1.7 ml / min flow rate as elute in a C18 column μ Bondapak assay column. .

다음과 같이 방사성 추적자를 조제하였다: 50ml 물과 1 ml NaOH(1M)를 수용한 바이얼 내에 상기 생성물을 포집하였다. 그 용액을 미리 세정(10 ml의 물)한 C18 활성 카트리지를 통과시킨 다음 멸균수로 세척하였다. 그 생성물을 1 ml의 에탄올로 용출시킨 다음 5 ml의 생리식염수로 용출시켰다.Radiotracer was prepared as follows: The product was collected in a vial containing 50 ml water and 1 ml NaOH (1M). The solution was passed through a previously cleaned (10 ml water) C18 active cartridge and then washed with sterile water. The product was eluted with 1 ml of ethanol and then with 5 ml of physiological saline.

일반 합성 반응식:General Synthetic Scheme:

α,β-불포화 α, β-unsaturated 카르복실Carboxyl 기에 의해 치환된 탄소- Carbon substituted by group- llll 표식 4-( Marker 4- ( 페닐아미노Phenylamino )키나졸린(마이클 수용체 Kinazolin (Michael Receptor) 측쇄chain ):):

α,β-불포화 카르복실 기에 의해 치환된 탄소-ll 표식 4-(페닐아미노)키나졸린의 생성을 위한 일반 합성 반응경로는 아래의 반응식 1과 같이: (i) 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 유도 아닐린 또는 비유도 아닐린과 반응 기(아래의 반응식 1의 L)에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합시키는 단계; 및 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 탄소-ll 표식 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 적절한 조건하에서, 상기 반응성 키나졸린과 α,β-불포화 카르복실 기(X-Y(=O)-M, 반응식 1)의 반응성 유도체를 반응시키는 단계를 포함한다.General synthetic reaction pathways for the production of carbon-ll labeled 4- (phenylamino) kinazolin substituted by α, β-unsaturated carboxyl groups are as shown in Scheme 1 below: (i) Reactive 4- (phenylamino) kina Combining the induced aniline or non-induced aniline with 4-chlorokinazolin substituted at position 6 or position 7 by the reaction group (L in Scheme 1 below) to produce a sleepy; And to generate a carbon-ll marker 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl group, under appropriate conditions, the reactive kinazolin and α, β- Reacting a reactive derivative of an unsaturated carboxyl group (XY (= 0) -M, Scheme 1).

반응식 1Scheme 1

Y=탄소-11Y = carbon-11

따라서, 전술한 일반 반응경로 (반응식 1)에 따르면, 다음과 같은 α,β-불포화 카르복실 측쇄 기에 의해 치환된 탄소-11 표식 4-9페닐아미노)키나졸린의 합성이 가능하다:Thus, according to the general reaction pathway described above (Scheme 1), it is possible to synthesize carbon-11 labeled 4-9phenylamino) kinazolin substituted by the α, β-unsaturated carboxyl side chain group as follows:

아민 결합 측쇄 : 니트로 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 대응하는 아민으로 환원되고, 이 아민은 EI 또는 AC와 같은 결합제의 존재하에서 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르본산 또는 산 염화물에 의해 아실화된다. Amine bond side chain : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6 or 7 position by the nitro group is reduced to the corresponding amine, which amine is carbon-11 labeled in the presence of a binder such as EI or AC. acylated by α, β-unsaturated carboxylic acids or acid chlorides.

산소 결합 측쇄 : 메톡시 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 벽개되어 대응하는 히드록실 화합물을 생성하고, 이 히드 록실 화합물은 EDAC와 같은 결합제의 존재하에서 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르본산 또는 산 염화물에 의해 아실화된다. Oxygen Bond Side Chain : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6 or 7 position by a methoxy group cleaves to produce the corresponding hydroxyl compound, which hydroxyl compound is in the presence of a binder such as EDAC Acylated by carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxylic acids or acid chlorides.

탄소 결합 측쇄 : 요오드에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 대응하는 아릴진크 화합물(arylzinc compound)로 전환되고, 이 화합물은 활성화된 할로겐 화합물을 포함하는 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르복실 기와 결합한다. Carbon-bonded side chains : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by iodine is converted to the corresponding arylzinc compound, which is a carbon comprising an activated halogen compound Binds to -11 labeled α, β-unsaturated carboxyl groups.

히드라지노 결합 측쇄 : 니트로 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 대응하는 아민으로 환원되고, 이 아민은 디아조화된 후 환원되어 히드라진 화합물이 된다. 다음에 상기 히드라진의 말단 질소는 본 기술 분야의 전문가에게 주지된 방법을 이용하여 적절한 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르복실 유도체에 의해 아실화된다. Hydrazino bond side chain : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6 or 7 position by a nitro group is reduced to the corresponding amine, which is diazotized and then reduced to form a hydrazine compound. The terminal nitrogen of the hydrazine is then acylated with an appropriate carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxyl derivative using methods well known to those skilled in the art.

히드록시아미노 -O-결합 측쇄 : 니트로 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 적절한 약 환원 조건하에서 환원되어 히드록실아민 화합물이 되고, 이 화합물은 본 기술 분야의 전문가에게 주지된 방법을 이용하여 적절한 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르복실 유도체에 의해 아실화된다. Hydroxyamino- O-bonded side chains : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6th or 7th position by the nitro group is reduced under appropriate weak reducing conditions to form a hydroxylamine compound, which is known in the art Acylated by appropriate carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxyl derivatives using methods well known to those skilled in the art.

메틸렌아미노 -N-결합 측쇄 : 니트로 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 대응하는 아민으로 환원되고, 이 아민은 디아조화된 후 구리염 촉매 또는 니켈염 촉매의 존재하에서 니트릴로 전환된다. 상기 니트릴 화합물은 본 기술 분야의 전문가에게 주지된 방법을 이용하여 적절한 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르복실 유도체에 의해 아실화된다. Methyleneamino- N-linked side chain : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6 or 7 position by the nitro group is reduced to the corresponding amine, which is diazotized and then copper salt catalyst or nickel salt Conversion to nitrile in the presence of a catalyst. The nitrile compound is acylated with an appropriate carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxyl derivative using methods well known to those skilled in the art.

메틸렌옥시 -O-결합 측쇄 : 히드록시메틸 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린이 본 기술 분야의 전문가에게 자명한 방법을 이용하여 생성된다. 예를 들면, 니트로 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 대응하는 아민으로 환원되고, 이 아민은 디아조화된 후, 전술한 바와 같이 일부가 아민으로 환원된 니트릴로 전환되고, 가수분해된 후, 대응하는 히드록시메틸로 환원된다. 다음에 상기 히드록실 기는 본 기술 분야의 전문가에게 주지된 방법을 이용하여 적절한 탄소-11 표식된 α,β-불포화 카르복실 유도체에 의해 아실화된다. Methyleneoxy- O-linked side chains : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by a hydroxymethyl group is produced using methods known to those skilled in the art. For example, 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by a nitro group is reduced to the corresponding amine, which is diazotized and then partially reduced to amine as described above. Converted to nitrile, hydrolyzed and then reduced to the corresponding hydroxymethyl. The hydroxyl group is then acylated with an appropriate carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxyl derivative using methods well known to those skilled in the art.

에타노 결합 측쇄 : 요오드에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 오가노진케이트(organozincate)를 통해 대응하는 동산화물(cuprate)로 전환된다. 상기 동산화물은 적절한 모노마스크 탄소-11 표식된 디비닐케톤과 반응한 다음 잔류하는 불포화 기능성이 언마스킹된다. Ethano- bonded side chain : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by iodine is converted to the corresponding cuprate via an organozincate. The copper oxide is reacted with an appropriate monomask carbon-11 labeled divinyl ketone and then the remaining unsaturated functionality is unmasked.

아미노메틸 -C-결합 측쇄 : 니트로 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 대응하는 아민으로 환원되고, 이 아민은 탄소-11 표식된 l-브로모부트-3-엔-2-원의 이중결합 보호된 유도체에 의해 알킬화된다. 다음에 상기 보호기는 본 기술 분야의 전문가에 공지된 방법에 의해 제거된다. Aminomethyl- C-bonded side chain : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6 or 7 position by the nitro group is reduced to the corresponding amine, which amine is carbon-11 labeled l-bromobut Alkylated by a double bond protected derivative of a 3-ene-2- member. The protecting group is then removed by methods known to those skilled in the art.

히드록시메틸 -C-결합 측쇄 : 메톡시 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 벽개되어 대응하는 히드록실 화합물이 되고, 이 화합물은 탄소-11 표식된 l-브로모부트-3-엔-2-원의 이중결합 보호된 유도체에 의해 알킬화된다. 다음에 상기 보호기는 본 기술 분야의 전문가에 공지된 방법에 의 해 제거된다. Hydroxymethyl- C-bonded side chain : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6 or 7 position by a methoxy group cleaves to the corresponding hydroxyl compound, which compound is carbon-11-labeled alkylated by a double bond protected derivative of l-bromobut-3-ene-2-one. The protecting group is then removed by methods known to those skilled in the art.

티오메틸 -C-결합 측쇄 : 할로겐 화합물에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 대응하는 메르캅토 화합물로 전환되고, 이 화합물은 탄소-11 표식된 l-브로모부트-3-엔-2-원의 이중결합 보호된 유도체에 의해 알킬화된다. 다음에 상기 보호기는 본 기술 분야의 전문가에 공지된 방법에 의해 제거된다. Thiomethyl- C-bonded side chain : 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6 or 7 position by a halogen compound is converted to the corresponding mercapto compound, which compound is carbon-11 labeled l- Alkylated by a double bond protected derivative of bromobut-3-ene-2-one. The protecting group is then removed by methods known to those skilled in the art.

또는 α,β-불포화 카르복실 측쇄를 가지는 탄소-11 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린은, (i) 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 유도 아닐린 또는 비유도 아닐린과 반응기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합시키는 단계; (ii) 말단에 제2반응기를 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 4-(페닐아미노)키나졸린과 말단에 제2반응기를 가지는 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체를 반응시키는 단계; (iii) 말단에 반응성 치환 알킬을 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 생성된 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린과 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 반응성 치환 알킬을 반응시키는 단계; 및 (iv) 적절한 조건 하에서, 말단에 반응성 치환 알킬을 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 탄소-11 표식 반응 화합물과 반응시키는 단계에 의해 합성된다.Or a carbon-11 labeled 4- (phenylamino) kinazolin having an α, β-unsaturated carboxyl side chain, with (i) a derivative of aniline or non-induced aniline to produce reactive 4- (phenylamino) kinazolin. Binding the substituted 4-chlorokinazolin at position 6 or position 7 by the reactor; (ii) 4- (phenylamino) kinazolin to produce 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl group having a second reactive group at the end; Reacting with a reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative having a second reactive group at the end; (iii) to generate 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl group having reactive substituted alkyl at the terminal, Reacting phenylamino) kinazolin with reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms; And (iv), under appropriate conditions, a 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl group having a reactive substituted alkyl at the terminus with a carbon-11-labeled reactive compound. Synthesized by the step of reacting.

불포화 Desaturation 카르복실Carboxyl 측쇄(마이클 수용체 측쇄)를Side chain (Michael receptor side chain) 가지는 불소-18 표식 4-(페닐 With fluorine-18 marker 4- (phenyl 아미노 Amino )) 키나졸린Kinazoline ::

α,β-불포화 카르복실 측쇄를 가지는 불소-l8 표식 4-(페닐아미노)키나졸린의 생성을 위한 일반 합성 반응경로는 아래의 반응식 2와 같이: (i) [F-18] 불화물 이온과 대응하는 디니트로벤젠 유도체를 반응시킨 후 상기 불소-18 표식 플루오로니트로벤젠의 환원반응에 의해 불소-18 표시 아닐린을 준비하는 단계; (ii) 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 불소-18 표시 아닐린 유도체와 반응기(반응식 2의 L 참조)에 의해 치환된 4-클로로키나졸린을 반응시키는 단계; (iii) α,β-불포화 카르복실 측쇄에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린과 α,β-불포화 카르복실 기(반응식 2의 X-Y(=O)-M)를 반응시키는 단계를 포함한다.General synthetic reaction pathways for the production of fluorine-l8 labeled 4- (phenylamino) kinazolin with α, β-unsaturated carboxyl side chains are as shown in Scheme 2 below: (i) Corresponding to [F-18] fluoride ions Preparing a fluorine-18-labeled aniline by reacting the dinitrobenzene derivative to reduce the fluorine-18-labeled fluoronitrobenzene; (ii) reacting the fluorine-18 labeled aniline derivative with 4-chlorokinazolin substituted by a reactor (see L in Scheme 2) to produce fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin; (iii) fluorine-18 label 4- (phenylamino) to produce fluorine-18 label 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by the α, β-unsaturated carboxyl side chain; Reacting quinazolin with an α, β-unsaturated carboxyl group (XY (= 0) -M in Scheme 2).

반응식 2Scheme 2

Y = 비방사성 탄소Y = non-radioactive carbon

따라서, 여러가지 α,β-불포화 카르복실 측쇄에 의해 치환된 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린은 전술한 일반 반응 경로에 따라 합성시킬 수 있다. 상기 반응성 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린은 전술한 방법을 이용하여 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체와 반응시킬 수 있다.Thus, the fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin substituted by various α, β-unsaturated carboxyl side chains can be synthesized according to the general reaction routes described above. The reactive fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin can be reacted with the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivatives using the methods described above.

α,β-불포화 α, β-unsaturated 카르복실Carboxyl 측쇄(마이클 수용체 측쇄)를Side chain (Michael receptor side chain) 가지는, 방사성 브롬 표식 및 방사성 요오드 Eggplant, radioactive bromine marker and radioactive iodine 표식된Marked 4-( 4-( 페닐아미노Phenylamino )) 키나졸린Kinazoline ::

α,β-불포화 카르복실 측쇄를 가지는 방사성 브롬 표식 및 방사성 요오드 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린의 생성을 위한 일반 합성 반응경로는 아래의 반응식 3과 같이: (i) 할로겐에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 할로겐에 의해 유도된 아닐린과 반응기(반응식 3의 L 참조)에 의해 치환된 4-클로로키나졸린을 결합하는 단계; (ii) 반응성 방사성 브롬 표식 또는 방사성 요오드 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 할로겐에 의해 유도된 4-(페닐아미노)키나졸린을 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 이용하여 비스트리부틸틴과 반응시킨 다음 얻어진 스태니레이티드 생성물을 산화제의 존재하에서 방사성 브롬 또는 방사성 요오드와 반응시킴에 의해 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 방사성 표식하는 단계; 및 (iii) α,β-불포화 카르복실 측쇄에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 상기 방사성 브롬 표식 또는 방사성 요오드 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 반응성 방사성 브롬 표식 또는 방사성 요오드 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린과 α,β-불포화 카르복실 기(반응식 3의 X-Y(=O)-M)의 반응성 유도체를 반응시키는 단계를 포함한다.General synthetic reaction pathways for the production of radioactive bromine and radioactive iodine labeled 4- (phenylamino) kinazolin with α, β-unsaturated carboxyl side chains are as shown in Scheme 3 below: (i) halogen-induced Combining aniline induced by halogen with 4-chlorokinazolin substituted by a reactor (see L in Scheme 3) to produce a reactive 4- (phenylamino) kinazolin; (ii) tetrakis (triphenylphosphine) palladium catalyzed by halogen-induced 4- (phenylamino) kinazolin to produce reactive radioactive bromine or radioactive iodine-labeled 4- (phenylamino) kinazolin Radiolabeling the reactive 4- (phenylamino) kinazolin by reacting with bistributyltin using and then reacting the obtained statinitized product with radioactive bromine or radioactive iodine in the presence of an oxidizing agent; And (iii) the reactive radioactive bromine to produce the radioactive bromine or radioactive iodine labeled 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl side chain. Reacting a labeled or radioactive iodine labeled 4- (phenylamino) kinazolin with a reactive derivative of an α, β-unsaturated carboxyl group (XY (= 0) -M in Scheme 3).

반응식 3Scheme 3

Y = 비방사성 탄소Y = non-radioactive carbon

[Br*] 또는 [I*] = 방사성 브롬 또는 요오드[Br *] or [I *] = radioactive bromine or iodine

상기 방사성 브롬은 브롬-76 또는 브롬-77로 할 수 있고, 상기 방사성 요오드는 비스트리부틸틴123, 비스트리부틸틴124 또는 비스트리부틸틴131로 할 수 있다.The radioactive bromine may be bromine-76 or bromine-77, and the radioactive iodine may be bistributyltin 123, bistributyltin 124 or bistributyltin 131.

따라서, 브롬-76, 브롬-77, 비스트리부틸틴123, 비스트리부틸틴124 또는 비스트리부틸틴131에 의해 방사성 표식되고, 여러 가지 α,β-불포화 카르복실 측쇄에 의해 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린은 전술한 일반적인 합성 경로에 따라 합성시킬 수 있다. 상기 반응성 방사성 브롬 표식 또는 방사성 요오드 표식된 4-(페닐아미노)키나졸린은 전술한 방법을 이용하여 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체와 반응시킬 수 있다.Thus, 4- (radiolabeled by bromine-76, bromine-77, bistributyltin 123, bistributyltin 124 or bistributyltin 131 and substituted by various α, β-unsaturated carboxyl side chains; Phenylamino) kinazolin can be synthesized according to the general synthetic routes described above. The reactive radioactive bromine or radioactive iodine labeled 4- (phenylamino) kinazolin can be reacted with the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivatives using the methods described above.

α,β-불포화 [4-(α, β-unsaturated [4- ( 페닐아미노Phenylamino )-)- 키나졸린Kinazoline -6-일]아미드 합성의 일반 순서:General sequence of -6-yl] amide synthesis:

(i) 아닐린 또는 유도 아닐린(1 당량)과 4-클로로-6-니트로키나졸린(3.5 당량)을 이소-프로필아코올과 같은 극성 용매 내에서 반응시킨다. 여과 후에 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린이 생성물로서 얻어진다.(i) Aniline or induced aniline (1 equiv) and 4-chloro-6-nitrokinazoline (3.5 equiv) are reacted in a polar solvent such as iso-propylacool. 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin is obtained as product after filtration.

(ii) 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린을 함유한 에탄올/물 및 이소-프로필알코올과 같은 극성 용매의 용액을 환류 온도에서 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈과 반응시킨다. 반응 혼합물을 여과, 증발 및 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린을 얻는다.(ii) A solution of a polar solvent such as ethanol / water and 4-isophenyl alcohol containing 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin is reacted with hydrazine hydrate and Raney ^® nickel at reflux temperature. The reaction mixture is purified by filtration, evaporation and silica gel chromatography to give 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin.

(iii) 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린과 α,β-불포화 아크릴 클로라이드를 THF 중에서 0 ℃의 온도에서 반응시켜 다량의 최종 생성물을 얻는다.(iii) 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin and α, β-unsaturated acrylic chloride are reacted in THF at a temperature of 0 ° C. to obtain a large amount of final product.

(iv) 필요에 따라, 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린과 말단에 반응성 할로겐 기를 가지는 α,β-불포화 아크릴 클로라이드를 터셔리 아민의 존재하에서 THF 중에서 0 ℃의 온도에서 반응시키고, 얻어진 생성물과 치환 알킬을 THF 중에서 0 ℃의 온도에서 반응시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 최종 생성물인 치환 [4-(페닐아미노)-키나졸린-6-일]알킬아미드를 얻는다. 또, 필요에 따라 상기 얻어진 생성물과 요드화 알킬과 같은 반응 화합물을 40 ℃의 온도에서 반응시켜 최종 생성물을 얻는다.(iv) if necessary, reacting 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin with α, β-unsaturated acrylic chloride having a reactive halogen group at the terminal at a temperature of 0 ° C. in THF in the presence of tertiary amine, The resulting product and substituted alkyl are reacted in THF at a temperature of 0 ° C. and then purified by silica gel chromatography to give the final product, substituted [4- (phenylamino) -quinazolin-6-yl] alkylamide. If necessary, the obtained product is reacted with a reaction compound such as alkyl iodide at a temperature of 40 ° C. to obtain a final product.

N-{4-[(3,4-N- {4-[(3,4- 디클로로Dichloro -6--6- 플루오로페닐Fluorophenyl )아미노]) Amino] 키나졸린Kinazoline -6-일}-6-day} 아크릴아미드Acrylamide (화합물 3)의 합성: Synthesis of (Compound 3):

(i) 3,4-디클로로-6-플루오로아닐린 (1 당량, 미국특허 US 6,126,917의 개시에 따라 제조됨)과 4-클로로-6-니트로키나졸린 (3.5 당량, 공지의 방법에 따라 6-니트로키나졸린과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 제조됨)을 이소-프로필렌알코올 내에서 반응시켰다. 여과 후, 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로 키나졸린 (화합물 1)을 60%의 수율로 얻었다. m.p. = 270-271 ℃; MS (m/z): 353.2, 355.2(M⁺); ¹H-NMR: δ = 6.97 (d, 1H), 7.345 (d,1H), 7.885 (d,1H), 8.405 (d, 1H), 8.554 (dd,1H), 8.8 (d, 1H) ppm. HPLC 조건: C-18 컬럼, 55 % 아세테이트 완충용액, PH=3.8/45 % 아세토니트릴, 유속 = 1 ml/분; r.t. = 7.15 분. (i) 3,4-dichloro-6-fluoroaniline (1 equivalent, prepared according to the disclosure of US Pat. No. 6,126,917) and 4-chloro-6-nitrokinazoline (3.5 equivalents, 6- according to known methods) Prepared by reacting nitrokinazoline and thionyl chloride) in iso-propylene alcohol. After filtration, 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-nitrokinazolin (Compound 1) was obtained in a yield of 60%. mp = 270-271 ° C .; MS (m / z): 353.2, 355.2 (M ⁺ ); ¹ H-NMR: δ = 6.97 (d, 1H), 7.345 (d, 1H), 7.885 (d, 1H), 8.405 (d, 1H), 8.554 (dd, 1H), 8.8 (d, 1H) ppm. HPLC conditions: C-18 column, 55% acetate buffer, PH = 3.8 / 45% acetonitrile, flow rate = 1 ml / min; rt = 7.15 min.

(ii) 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린(709 mg, 2.076 mmol)을 함유하는 1:9:10 비율의 물:에탄올:이소-프로필알코올 용액을 환류 온도(95 ℃)로 가열하였다. 60 ml의 용매 혼합물을 완전 용해될 때까지 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 65 ℃가지 냉각시키고, 여기에 200 μl의 히드라진 수화물(4.12 mmol) 및 0.5 ml의 Raney^®니켈의 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80-85 ℃의 온도로 가열하고, 0.5 ml의 Raney^®니켈 및 50 μl의 히드라진 수화물(1.03 mmol)을 첨가하고, 약 15-20분간 약한 환류 상태를 유지하였다. 여과 및 증발에 의해 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린 (화합물 2)을 83 %의 수율로 얻었다. m.p. = 265 ℃; MS (m/z): 323.4, 325.4(M⁺); Anal. calcd.: C, 52.9; H, 2.78; N, 17.33. Found: C, 52.19; H, 2.99; N, 17.14. HPLC 분석: C-18 컬럼, 55 % 아세테이트 완충용액, PH=3.8/45 % 아세토니트릴, 유속 = 1 ml/분; r.t = 6.6 분. (ii) water: ethanol: iso- in a 1: 9: 10 ratio containing 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-nitrokinazolin (709 mg, 2.076 mmol). The propyl alcohol solution was heated to reflux (95 ° C.). 60 ml of solvent mixture were added until complete dissolution. The reaction mixture was then cooled to 65 ° C., to which 200 μl of hydrazine hydrate (4.12 mmol) and 0.5 ml of Raney ^® nickel aqueous solution were added. The resulting mixture was heated to a temperature of 80-85 ℃, adding hydrazine hydrate (1.03 mmol) in 0.5 ml of Raney ^® nickel, and 50 μl, and maintained at about 15-20 minutes weak reflux. Filtration and evaporation gave 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-aminokinazolin (Compound 2) in 83% yield. mp = 265 ° C .; MS (m / z): 323.4, 325.4 (M ⁺ ); Anal. calcd .: C, 52.9; H, 2.78; N, 17.33. Found: C, 52.19; H, 2.99; N, 17.14. HPLC analysis: C-18 column, 55% acetate buffer, PH = 3.8 / 45% acetonitrile, flow rate = 1 ml / min; rt = 6.6 min.

(iii) 아크릴로일 클로라이드와 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 THF 중에서 0 ℃의 온도에서 반응시켜, 다량의 최종 생성물을 얻었다.(iii) Acryloyl chloride and 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-aminokinazolin were reacted in THF at a temperature of 0 ° C. to obtain a large amount of the final product.

N-{4-[(3,4-N- {4-[(3,4- 디클로로Dichloro -6--6- 플로로페닐Florophenyl )아미노]-7-[3-(4-) Amino] -7- [3- (4- 모폴리닐Morpholinyl )) 프로폭시Propoxy ]] 키나졸린Kinazoline -6-일}아크릴아미드의 합성 (Synthesis of -6-yl} acrylamide ( 모폴리노Morpholino -치환된 화합물 3):Substituted compound 3):

(i) 3,4-디클로로-6-플로로아닐린 (1 당량)과 4-클로로-7-플루오로-6-니트로키나졸린 (3.5 당량)을 이소-프로필알코올 중에서 반응시켰다. 여과 후, 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-플루오로-6-니트로키나졸린이 78 %의 수율로 얻어졌다.(i) 3,4-Dichloro-6-fluoroaniline (1 equiv) and 4-chloro-7-fluoro-6-nitrokinazolin (3.5 equiv) were reacted in iso-propyl alcohol. After filtration, 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitrokinazolin was obtained in a yield of 78%.

(ii) 질소 분위기 하에서, 3-(4-모폴리닐)-1-프로판올(4 당량)을 함유하는 THF 용액 내에 금속 나트륨(5 당량)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 20 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 질소분위기 하에서, 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-플루오로-6-니트로키나졸린 용액 내에 관주입하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에서 용매의 일부를 제거하고, 잔류물은 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물의 건조, 증발 및 실리카겔 크로마토그래피(용출제로서 20 % MeOH/30 %CH₂C1₂/50 % EtOAc를 사용)에 의해 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-니트로키나졸린을 72 %의 수율로 얻었다.(ii) Under a nitrogen atmosphere, metal sodium (5 equivalents) was added to a THF solution containing 3- (4-morpholinyl) -1-propanol (4 equivalents). The resulting suspension was stirred at 20 ° C. for 2 hours, and then tube-injected in 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitrokinazolin solution under nitrogen atmosphere. It was. The reaction mixture was refluxed for 18 hours, then a portion of the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was diluted with water and then extracted with ethyl acetate. Drying, evaporation, and silica gel chromatography of the organic extract (using 20% MeOH / 30% CH ₂ C1 ₂ /50% EtOAc as eluent) 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) Amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] -6-nitrokinazoline was obtained in a yield of 72%.

(iii) 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-니트로키나졸린과 전술한 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈을 반응시켜 6-아미노-4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린 을 75 %의 수율로 얻었다.(iii) 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] -6-nitrokinazolin and the aforementioned hydrazine hydrate and Raney by reacting a nickel ^® 6-amino-4 - [(3,4-dichloro-6-fluoro-phenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] key or sleepy yield of 75% Got it.

(iv) 0 ℃의 THF 중에서, 아크릴로일 클로라이드와 6-아미노-4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린을 반응시켜 다량의 최종 생성물을 얻었다.(iv) acryloyl chloride and 6-amino-4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propionate in THF at 0 ° C. Foxy] Kinazoline was reacted to obtain a large amount of final product.

N-{4-[(3,4-N- {4-[(3,4- 디클로로Dichloro -6--6- 플루오로페닐Fluorophenyl )아미노]) Amino] 키나졸린Kinazoline -6-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 (화합물 4)의 합성:Synthesis of -6-yl} -4- (dimethylamino) -2-butenamide (Compound 4):

(i) 옥살일 클로라이드(33 mmol)를 4-브로모크로토닉 산(15 mmol, 메틸 4-브로모크로토네이트와 산화바륨을 농축 H₂SO₄의 존재하에서 반응시켜 제조됨)을 함유하는 CH₂Cl₂ (25 ml)의 현탁액에 첨가하였다. DMF 3방울을 첨가하고, 그 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 다음에 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류 오일은 THF (20ml) 내에 용해시켰다. 상기 용액을 빙욕(ice bath) 내에서 냉각시키고, 전술한 바와 같이 제조된 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린(화합물 1)을 함유한 THF 용액(50-100ml)을 적하시켰다. 다음에, N,N-디이소프로필아민(15 mmol)을 함유한 THF(10ml)용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각 및 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 에틸 아세테이트(80 ml) 및 물(100 ml)을 첨가되었고, 층이 분리되었다. 유기질 층은 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 4-클로로 생성물을 통상 4:1 내지 5:1의 비율로 가지는 분리되지 않는 혼합물로서의 4-브로모-N-{4-(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}-2-부텐아미드를 66 %의 수율로 얻었다. MS(mlz): 425 (M+)⁺, 471 (MH+)⁺;¹H- NMR (DMSO-d₆): δ= 1.37 (s, 2H), 2.33 (d, 1H), 4.62 (dd, 2H), 6.69 (d,1H), 7.19 (dt,1H), 8.10 (mt, 4H) 8.72 (s,1H), 9.08 (s,1H), 10.24 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) ppm; Anal. Calc: C, 46.47; H, 2.60; N, 12.04. Found: C, 47.31; H, 3.2; N, 11.57. HPLC 분석: C-18 컬럼, 55 % 아세테이트 완충용액/45 % 아세토니트릴, 유속 = 1.5 ml/분; r.t. = 19.5 분 (제1피크), 21.9 분(제2피크). (i) CH containing oxalyl chloride (33 mmol) containing 4-bromocrotonic acid (15 mmol, prepared by reacting methyl 4-bromocrotonate and barium oxide in the presence of concentrated H ₂ SO ₄ ) _To a suspension of ₂ Cl ₂ (25 ml). Three drops of DMF were added and the mixture was stirred for 1.5 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the residual oil was dissolved in THF (20 ml). The solution is cooled in an ice bath and contains 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-nitrokinazolin (Compound 1) prepared as described above. THF solution (50-100 ml) was added dropwise. Next, THF (10 ml) solution containing N, N-diisopropylamine (15 mmol) was added and the reaction mixture was cooled and stirred for 1 hour. Then ethyl acetate (80 ml) and water (100 ml) were added and the layers separated. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. 4-bromo-N- {4- (3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin- as an unseparable mixture having 4-chloro product usually in a ratio of 4: 1 to 5: 1. 6-yl} -2-butenamide was obtained in 66% yield. MS (mlz): 425 (M &^lt; + &^gt;) ⁺ , 471 (MH &^lt; + >)⁺; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 1.37 (s, 2H), 2.33 (d, 1H), 4.62 (dd, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.19 (dt, 1H), 8.10 ( mt, 4H) 8.72 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) ppm; Anal. Calc: C, 46.47; H, 2. 60; N, 12.04. Found: C, 47.31; H, 3.2; N, 11.57. HPLC analysis: C-18 column, 55% acetate buffer / 45% acetonitrile, flow rate = 1.5 ml / min; rt = 19.5 min (first peak), 21.9 min (second peak).

(ii) 4-브로모-N-{4-(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}-2-부텐아미드(564 mg, 1.28 mmol)를 함유하는 건조 THF (120 ml) 용액을 교반한 것에 디메틸아민 (THF 내에 2M, 38 ml)을 적하시키고, 그 반응 혼합물을 80 ℃의 온도에서 15분간 가열하였다. 다음에 에틸 아세테이트(50 ml) 및 포화 NaHC0₃ (50 ml)을 첨가하여 층을 분리시켰다.(ii) containing 4-bromo-N- {4- (3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -2-butenamide (564 mg, 1.28 mmol) Dimethylamine (2M in THF, 38 ml) was added dropwise to the stirred THF (120 ml) solution, and the reaction mixture was heated at a temperature of 80 ° C. for 15 minutes. The layers were then separated by adding ethyl acetate (50 ml) and saturated NaHCO ₃ (50 ml).

유기질 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용출제로서 5 % MeOH/95 % CH₂Cl₂를 사용)로 증발 및 정제시킴으로써 생성물을 73 %의 수율(317 mg)로 얻었다. MS(m/z): 434.1 (MH+); ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 2.18 (s, 6H), 3.08 (d, 2H), 3.92 (s,1H), 6.36 (d, 1H), 6.86 (dt, 1H), 7.22 (mt, 4H), 7.76 (d, 2H), 7.86 (dd,1H), 7.92 (dd, 1H), 8.83 (s,1H) 10.47 (s,1H); Anal. calcd.: C, 55.31; H, 4.18; N, 16.13. Found: C, 54.48; H, 4.85; N, 15.36. HPLC 분석: C-18 컬럼, 45 % 아세테이트 완충용액, PH=3.8/55 % 아세토니트릴, 유속 = 1 ml/분; r.t. = 6.65 분. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, evaporated and purified by silica gel chromatography (using 5% MeOH / 95% CH ₂ Cl ₂ as eluent) in 73% yield (317 mg). Got it. MS (m / z): 434.1 (MH < + >); ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 2.18 (s, 6H), 3.08 (d, 2H), 3.92 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.86 (dt, 1H), 7.22 ( mt, 4H), 7.76 (d, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H) 10.47 (s, 1H); Anal. calcd .: C, 55.31; H, 4. 18; N, 16.13. Found: C, 54.48; H, 4. 85; N, 15.36. HPLC analysis: C-18 column, 45% acetate buffer, PH = 3.8 / 55% acetonitrile, flow rate = 1 ml / min; rt = 6.65 min.

N-{4-1(3-N- {4-1 (3- 이오도페닐Iodophenyl )아미노]) Amino] 키나졸린Kinazoline -6-일}4-(디메틸아미노)-2--6-yl} 4- (dimethylamino) -2- 부텐아미드의Buteneamide 합성 (화합물 5): Synthesis (Compound 5):

(i) 전술한 바와 같이, 이소-프로필알코올 중에서 3-이오도아닐린(12.57 그램, 57 mmol)과 4-클로로-6-니트로키나졸린(4 그램, 57 mmol)을 반응시켜4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-니트로키나졸린(5.99 그램, 78 % 수율)을 얻었다. 다음에, 전술한 과정에 따라 상기 4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-니트로키나졸린과 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈을 반응시켜 4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-아미노키나졸린(180 mg, 31 % 수율)을 얻었다.(i) As described above, 3-iodoaniline (12.57 grams, 57 mmol) and 4-chloro-6-nitrokinazoline (4 grams, 57 mmol) in isopropyl alcohol were reacted to form 4-[(3 -Iodophenyl) amino] -6-nitrokinazolin (5.99 grams, 78% yield) was obtained. Then, 4-[(3-iodophenyl) amino] -6-nitrokinazoline is reacted with hydrazine hydrate and Raney ^® nickel according to the above-described procedure to give 4-[(3-iodophenyl) amino]- 6-Aminokinazolin (180 mg, 31% yield) was obtained.

(ii) 전술한 화합물 4 중에서 4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-아미노키나졸린의 용액과 브로모크로토닉 산 및 디메틸아민과 반응시켜 N-{4-[(3-이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드를 얻었다. MS (mlz): 465 (M+H)⁺, 509 (M+)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ = 4.38 (d,1H), 4.49 (d, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.94 (dt,1H), 7.19 (t,1H), 7.47 (d, 1H), 7.85 (mt, 3H), 8.27 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.82 (s,1H) 10.59 (s, 1H); Anal. Calc: C, 42.46; H, 2.77; N, 11.0. Found: C, 46.52; H, 3.04; N, 12.06. HPLC 분석: C-18 컬럼, 55 % 아세테이트 완충용액/45 % 아세토니트릴, 유속 = 1.0 ml/분; r.t. = 26.55 분 (제1피크), 29.99 분 (제2피크). (ii) N- {4-[(3-io) by reacting with a solution of 4-[(3-iodophenyl) amino] -6-aminokinazolin in bromine crotonic acid and dimethylamine in compound 4 described above. Dophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -4- (dimethylamino) -2-butenamide was obtained. MS (mlz): 465 (M + H) ⁺ , 509 (M +) ⁺ ; ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 4.38 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.94 (dt, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.47 ( d, 1H), 7.85 (mt, 3H), 8.27 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) 10.59 (s, 1H); Anal. Calc: C, 42.46; H, 2.77; N, 11.0. Found: C, 46.52; H, 3.04; N, 12.06. HPLC analysis: C-18 column, 55% acetate buffer / 45% acetonitrile, flow rate = 1.0 ml / min; rt = 26.55 min (first peak), 29.99 min (second peak).

N-{4-[(3-N- {4-[(3- 이오도페닐Iodophenyl )아미노]) Amino] 키나졸린Kinazoline -6-일}-4-(-6-day} -4- ( 메틸아미노Methylamino )-2-)-2- 부텐아미드의Buteneamide 합성 (화합물 5a): Synthesis (Compound 5a):

N-{4-[(3-이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}-4-(메틸아미노)-2-부텐아미드는 전술한 화합물 5에서의 설명에 따라 단계 (ii)에서 디메틸아민 대신 메틸아민을 이용하여 제조되었다.N- {4-[(3-iodophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -4- (methylamino) -2-butenamide is dimethyl in step (ii) according to the description for compound 5 described above. Prepared using methylamine instead of amine.

N-{4-[(3-N- {4-[(3- 브로모페닐Bromophenyl )아미노]) Amino] 키나졸린Kinazoline -6-일}-4-(-6-day} -4- ( 메틸아미노Methylamino )-2-)-2- 부텐아미드Buteneamide (화합물 6): (Compound 6):

(i) 전술한 바와 같이, 이소-프로필알코올 중에서 3-브로모아닐린(1.72 그램, 10 mmol)과 4-클로로-6-니트로키나졸린(523 mg, 2.5 mmol)을 반응시켜, 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로키나졸린(823 mg, 95 % 수율)을 얻었다. 다음에, 전술한 과정에 따라 상기 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로키나졸린(590 mg, 1.7 mmol)과 히드라진 수화물을 반응시켜,4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린 (332 mg, 62 % 수율)을 얻었다. (i) As described above, 3-bromoaniline (1.72 grams, 10 mmol) and 4-chloro-6-nitrokinazoline (523 mg, 2.5 mmol) in iso-propyl alcohol were reacted to give 4-[( 3-bromophenyl) amino] -6-nitrokinazolin (823 mg, 95% yield) was obtained. Next, the 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-nitrokinazoline (590 mg, 1.7 mmol) was reacted with hydrazine hydrate according to the above-described procedure, and 4-[(3-bromophenyl ) Amino] -6-aminokinazolin (332 mg, 62% yield) was obtained.

(ii)화합물 5 중에서 전술한 바와 같이, 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 브로모크로토닉 산 및 디메틸아민을 반응시켜 N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]키나졸린-6-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드를 얻었다.(ii) As described above in compound 5, 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-aminokinazolin, bromocrotonic acid and dimethylamine are reacted to form N- {4-[(3- Bromophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -4- (dimethylamino) -2-butenamide was obtained.

탄소-ll 표식 α,β-불포화 [4-(페닐아미노)키나졸린-6-일]아크릴아미드의 합성-일반 과정: Synthesis of carbon-ll marker α, β-unsaturated [4- (phenylamino) kinazolin-6-yl] acrylamide-General procedure:

방사성합성은 완전 자동화된 수단인 뉴클리어 인터페이스 메이 모듈(Nuclear Interface MeI module)을 이용하여 실시한다. 탄소-11 C0₂ (약 700 mCi)는 -160 ℃ 의 온도에서 포집된 후, 아르곤 기류를 이용하여 비닐 마그네슘 브로마이드를 함유하는 THF를 수용하는 제1반응장치에 이송된다(90 %의 포집 효율). 프탈로일 디클로라이드 및 디터트부틸피리딘을 첨가하여 상기 탄소-11 표식된 아크릴로일 클로라이드를 얻는다. 상기 표식된 아크릴로일 클로라이드를 아르곤 기류(20-30 ml/분)를 이용하여 100 ℃에서 4분 동안 증류시키고, -50 ℃의 300 μl의 THF를 수용하고 있는 제2반응장치로 이송한다. 증류의 말미에 온도를 10 ℃로 승온시키고, 5-7 mg의 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린을 함유하는 300 μl의 무수 THF의 용액을 첨가한다. 2분 후, 600 μl의 HPLC 용매(예, 48 %의 CH₃CN을 함유하는 52 % 아세테이트 완충용액, pH=3.8)을 첨가하고, 이 용액을 HPLC에 주입하였다(C18-역상-프렙 컬럼, 15 ml/분의 유속). 상기 생성물을 50 ml의 물과 1 ml의 1M NaOH를 수용하는 고체상 추출 바이얼(vial) 내에 포집한다. 상기 용액을 활성화되고 세척(10 ml의 물로)한 C18 카트리지를 통과시킨 후 10 ml의 멸균수로 세척한다. 생성물은 1 ml의 에틴올 및 이어서 5 ml의 염수를 이용하여 용출시킨 후, 18 %의 감쇄 보정된 (EOB) 방사화학적 수율로 멸균 생성물 바이얼 내에 포집한다. 총 합성 시간은 정제작업을 포함하여 35분이다.Radiosynthesis is performed using the Nuclear Interface MeI module, which is a fully automated means. Carbon-11 C0 ₂ (approximately 700 mCi) is collected at a temperature of -160 ° C and then transferred to a first reactor containing THF containing vinyl magnesium bromide using an argon stream (90% capture efficiency). . Phthaloyl dichloride and dietterbutylpyridine are added to obtain the carbon-11 labeled acryloyl chloride. The labeled acryloyl chloride is distilled at 100 ° C. for 4 minutes using an argon stream (20-30 ml / min) and transferred to a second reactor containing 300 μl of THF at −50 ° C. At the end of the distillation the temperature is raised to 10 ° C. and a solution of 300 μl of dry THF containing 5-7 mg of 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin is added. After 2 minutes, 600 μl of HPLC solvent (eg 52% acetate buffer containing 48% CH ₃ CN, pH = 3.8) was added and this solution was injected into HPLC (C18-reverse-phase prep column, Flow rate of 15 ml / min). The product is collected in a solid phase extraction vial containing 50 ml of water and 1 ml of 1M NaOH. The solution is passed through a C18 cartridge that has been activated and washed (with 10 ml of water) and then washed with 10 ml of sterile water. The product is eluted with 1 ml of ethynol and then 5 ml of brine and then collected in sterile product vials with 18% attenuation corrected (EOB) radiochemical yield. Total synthesis time is 35 minutes including purification.

탄소-carbon- llll 표식 N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드의 합성 (탄소-11 표식 화합물 3): Synthesis of marker N- {4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide (carbon-11 labeled compound 3):

전술한 일반 과정에 의해 탄소-11 표식된 아크릴로일 클로라이드가 얻어졌고, 이 것과 5-7 mg의 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-아미노키나졸린 을 2분간 반응시켰다. 다음에, HPLC 용매(600 μl의 48 % CH₃CN 및 52 % 아세테이트 완충용액, pH=3.8)를 첨가하고, 그 용액을 전술한 HPLC 장치에 주입하였다. 상기 생성물의 체류시간은 22분이었다. 생성물은 수집되어, 활성화되고 수세척된 C18 카트리지를 통과시킨 다음 18 %의 감쇄 보정된 (EOB) 방사화학적 수율로 멸균 생성물 바이얼 내에 포집하였다. 용출제로서 40 % CH₃CN를 함유하는 60 % 아세테이트 완충용액 (pH=3.8)을 이용하고, 유속은 1.7 ml/분(체류시간은 11.7분)으로 하여 역상 HPLC (μ 본다팩 분석 컬럼)에 의해 그 방사화학적 순도를 분석한 결과 100 %, SA는 1700 Ci/mmol이었다. The general procedure described above yielded carbon-11 labeled acryloyl chloride, and 5-7 mg of 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-aminokinazoline Was reacted for 2 minutes. Next, an HPLC solvent (600 μl of 48% CH ₃ CN and 52% acetate buffer, pH = 3.8) was added and the solution was injected into the above described HPLC apparatus. The residence time of the product was 22 minutes. The product was collected, passed through an activated and washed C18 cartridge and then collected in a sterile product vial with 18% attenuation corrected (EOB) radiochemical yield. 60% acetate buffer solution containing 40% CH ₃ CN as eluent (pH = 3.8) was used and the flow rate was 1.7 ml / min (retention time 11.7 minutes). Analysis of the radiochemical purity by 100%, SA was 1700 Ci / mmol.

탄소-11 표식 N-{4-[(3-브로모/이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드의 합성:Synthesis of the carbon-11 marker N- {4-[(3-bromo / iodophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide:

전술한 일반 과정에 의해 탄소-11 표식 아크릴로일 클로라이드를 얻고, 전술한 방법에 따라, 상기 아크릴로일 클로라이드와 4-[(3-브로모/이오도페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 반응시켰다.Carbon-11-labeled acryloyl chloride was obtained by the general procedure described above and 4-[(3-bromo / iodophenyl) amino] -6-aminokinazoline with the acryloyl chloride according to the method described above. Reacted.

탄소-11 표식 N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-(3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린-6-일}아크릴아미드 (탄소-11 표식 Carbon-11 marker N- {4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- (3- (4-morpholinyl) propoxy] kinazolin-6-yl} acrylamide (Carbon-11 marker 모폴리노Morpholino -치환된 -Substituted ㅎ호ㅎ호 화합물 3):Compound 3):

전술한 과정에 의해 탄소-11 표식 아크릴로일 클로라이드를 얻고, 전술한 과정에 따라, 6-아미노-4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린과 반응시킨다.Carbon-11-labeled acryloyl chloride was obtained by the above-described procedure, and according to the above-mentioned procedure, 6-amino-4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- [3- Reacted with (4-morpholinyl) propoxy] kinazolin.

탄소-11 표식 N-{4-[(3-브로모/이오도페닐)아미노]-7-([3-(4-모폴리닐)프로폭실]키나졸린-6-일}아크릴아미드의 합성:Synthesis of Carbon-11 Marker N- {4-[(3-bromo / iodophenyl) amino] -7-([3- (4-morpholinyl) propoxyl] kinazolin-6-yl} acrylamide :

전술한 일반 과정에 의해 탄소-11 표식 아크릴로일 클로라이드가 얻어지고, 전술한 과정에 따라 6-아미노-4-[(3-브로모/이오도페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린과 반응시킨다.Carbon-11-labeled acryloyl chloride is obtained by the general procedure described above, and 6-amino-4-[(3-bromo / iodophenyl) amino] -7- [3- (4 -Morpholinyl) propoxy] kinazolin.

탄소-11 표식 α,β-불포화 [4-(페닐아미노)키나졸린-6-일]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드의 합성-일반 과정:Synthesis of carbon-11 marker α, β-unsaturated [4- (phenylamino) kinazolin-6-yl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide-General procedure:

제1반응장치 내에서 공지의 방법[20]에 의해 탄소-11 표식 요오드화 메틸을 생성하고, 이 것을 증류하여 전술한 일반 과정에 의해 얻은 3 mg의 치환 [4-(페일아미노)-키나졸린-6-일]알킬아미드를 수용하는 제2반응장치 내로 이송한다. 증류의 말미에 제2반응장치를 밀봉한 후 140 ℃의 온도에서 수분간 가열한다. 다음에, HPLC 용매를 첨가하고, 혼합물을 가역상 HPLC 컬럼 상에서 분리시킨다. 상기 생성물을 물로 희석한 다음 고체상 추출에 의해 포집한다.In a first reactor, a carbon-11-labeled methyl iodide was produced by a known method [20], which was distilled off to obtain 3 mg of substituted [4- (pealamino) -kinazolin- obtained by the general procedure described above. Transfer into a second reactor containing 6-yl] alkylamide. At the end of the distillation the second reactor is sealed and heated at a temperature of 140 ° C. for several minutes. Next, HPLC solvent is added and the mixture is separated on a reversible phase HPLC column. The product is diluted with water and then collected by solid phase extraction.

탄소-11 표식 α,β-불포화 N-{4-[3,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)키나졸린-6-일]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드의 합성 (탄소-11 표식 화합물 4):Synthesis of Carbon-11 Marker α, β-unsaturated N- {4- [3,4-dichloro-6-fluorophenylamino) kinazolin-6-yl] -4- (dimethylamino) -2-butenamide ( Carbon-11 marker compound 4):

전술한 과정에 의해 얻어진 4-브로모-N-{4-(3,4-디클로로-6-플로로페닐)아미노]키나졸린-6-일}-2-부텐아미드(0.0258 mmol)을 폐쇄 시험관 내에 수용된 건조 DMSO에 용해시켰다. 메틸아민(THF 내 2.0 M, 1 ml)을 신속히 첨가하고, 그 반응 생성물을 얼음-물 욕(0 ℃) 내에서 12-15분간 즉각 냉각시켰다. 다음에 1.0M NaOH를 함유하는 물(10 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 2분간 교반하였다. 얻어진 수용 액을 2개의 활성 C-18 세팩(Seppak)(8 ml의 EtOH 후에 10 ml의 물)을 통해 천천히 여과시켰다. 다음에 상기 C-18 세팩들을 질소 기류(10분)에 의해 건조시킨 다음, 그 생성물을 건조 THF(4 ml)로 세정하였다. 상기 THF 용액은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 질소 기류 하에서 증발시켰다. 추가의 정제작업을 하지 않고, 전술한 일반 과정에 따라, 얻어진 N-{4-(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}-4-(메틸아미노)-2-부텐아미드와 탄소-11 표식 요오드화 메틸을 반응시켰다.4-Bromo-N- {4- (3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -2-butenamide (0.0258 mmol) obtained by the above-described procedure was closed in a test tube. Dissolved in dry DMSO contained within. Methylamine (2.0 M in THF, 1 ml) was added quickly and the reaction product was immediately cooled in an ice-water bath (0 ° C.) for 12-15 minutes. Next, water (10 ml) containing 1.0 M NaOH was added, and the mixture was stirred for 2 minutes. The resulting aqueous solution was slowly filtered through two active C-18 Seppaks (10 ml of water after 8 ml of EtOH). The C-18 Sepaks were then dried by nitrogen stream (10 minutes) and then the product was washed with dry THF (4 ml). The THF solution was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under nitrogen stream. N- {4- (3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} -4- (methylamino) obtained according to the general procedure described above without further purification. The 2-butenamide and the carbon-11-labeled methyl iodide were reacted.

불소-18 Fluorine-18 표식된Marked α,β-불포화 [4-( α, β-unsaturated [4- ( 페닐아미노Phenylamino )) 키나졸린Kinazoline -6-일]-6-day] 아크릴아미드의Acrylamide 합성-일반 과정: Synthesis-General Course:

전술한 Kryptofix^®2.2.2 - 칼륨¹⁸F - 불화물 - DMSO 용액을 나사를 구비하는 시험관(8 ml, Corning사) 내에 수용된 미리 선택된 2-3 mg의 디니트로벤젠에 첨가한다. 상기 시험관의 뚜껑을 닫고, 흔들어 준 다음 마이크로웨이브 내에서 3.5 분 동안 가열한다. 상기 시험관을 주위 수욕(ambient water bath) 내에서 냉각시키고, 그 내용물을 10 ml의 물로 희석시키고, 활성화(에탄올) 및 평형화(물)된 C18 세팩(표준, 짧은 본체, Waters사) 내에 장입한다. 상기 카트리지를 물(10 ml)로 세척하고, 소망의 대응하는 매개불인 불소-18 표식 플루오로니트로벤젠을 에탄올(2ml)에 의해 소형 유리시험관 내에 용출시킨다. 바닥이 평평한 유리 바이얼(25 ml) 내에 수개의 보로실리케이트 글래스 비이드, 100 μl의 4:1 비율의 에탄올-물, 250 μl의 Raney^®니켈 슬러리, 및 60 μl의 히드라진 모노하이드레이트를 순서대로 첨가한 환원 용기를 준비한다. 상기 바이얼을 격막을 구비한 나사캡(대경의 니이들로 벤팅시킴)으로 폐쇄시키고, 흔들어 준 다음 40 ℃의 가열 블록 내에 장착한다. 상기 에탄올 불소-18 표식 플루오로니트로벤젠 용액을 0.5 ml의 물로 희석시킨 다음, 상기 환원 용기 내에 천천히 첨가한다. 5 분이 경과한 후, 상기 환원 용기를 주변수욕 내에서 냉각시키고, 상기 바이얼의 내용물을 0.45 μm의 필터(Puradisc, 폴리프로필렌, Whatman사)를 통해 다른 바닥이 평평한 25 ml의 바이얼 내로 여과시킨다. 다음에, 8 ml의 물과 10 ml의 에테르를 상기 여과된 용액 내에 첨가하고, 뚜껑을 닫고 수차례 거꾸로 세워서 혼합시키면 대응하는 불소-18 표식 플루오로아닐린 환원 생성물은 에테르 층 내에 추출된다. 다음에 8 ml의 스크류를 구비하는 시험관 내에 4-5 mg의 4-클로로-6-니트로키나졸린을 함유하는 300 μl의 2-프로판올 용액을 주입한다. 상기 에테르를 함유하는 방사성 표식된 아닐린 용액을 MgSO₄ (2 그램) 및 새로운 0.45 μm 필터를 통과시켜 상기 시험관에 첨가한다. 상기 에테르를 헬륨 기류 하에서 제거하고, 주위수욕 내에서 상기 시험관을 가온시킨다. 다음에 농축된 HCl (1 μl)을 첨가하고, 뚜껑을 닫은 시험관을 110 ℃의 오일욕 내에서 15 분 동안 가열한다. 상기 시험관을 주위수 내에서 냉각시킨 후, 산을 중화시키고, 유리 염기를 50 μl의 5M NaOH를 첨가하여 유리시킨다. 상기 시험관에 디클로로메탄(0.3 ml) 및 헥산(0.3 ml)을 첨가하고, 그 용액은 0.2 μm의 필터(Acrodisc, 나일론 Gelman사)를 통해 여과시킨다. 상기 불소-18 표식된 4-[(플로오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 실리카 세팩에 의해 정제시킨 후 환 원시켜 아민 유도체를 얻고, 이것과 전술한 아크릴로일 클로라이드를 더욱 반응시킨다.The Kryptofix ^® 2.2.2 Potassium ¹⁸ F-Fluoride-DMSO solution described above is added to a preselected 2-3 mg of dinitrobenzene housed in a threaded test tube (8 ml, Corning). The lid of the test tube is closed, shaken and heated in the microwave for 3.5 minutes. The test tube is cooled in an ambient water bath and the contents are diluted with 10 ml of water and loaded into activated (ethanol) and equilibrated (18) water packs (standard, short body, Waters). The cartridge is washed with water (10 ml) and the desired corresponding medium, fluorine-18 labeled fluoronitrobenzene, is eluted with ethanol (2 ml) in a small glass test tube. Several borosilicate glass beads, 25 μl of ethanol-water, 250 μl of Raney ^® nickel slurry, and 60 μl of hydrazine monohydrate are added in sequence in a flat bottom glass vial (25 ml). Prepare one reduction vessel. The vial is closed with a screw cap with a diaphragm (vented with large diameter needles), shaken and mounted in a 40 ° C. heating block. The ethanol fluorine-18 labeled fluoronitrobenzene solution is diluted with 0.5 ml of water and then slowly added into the reduction vessel. After 5 minutes, the reduction vessel is cooled in the surrounding water bath and the contents of the vial are filtered through a 0.45 μm filter (Puradisc, Polypropylene, Whatman) into a 25 ml vial with the other bottom flat. . Next, 8 ml of water and 10 ml of ether are added into the filtered solution, the lid is closed and mixed upside down several times and the corresponding fluorine-18 labeled fluoroaniline reduction product is extracted into the ether layer. Next, 300 μl of 2-propanol solution containing 4-5 mg of 4-chloro-6-nitrokinazolin is injected into a test tube equipped with 8 ml of screw. The radiolabeled aniline solution containing the ether is added to the test tube through MgSO ₄ (2 grams) and a fresh 0.45 μm filter. The ether is removed under a helium stream and the test tube is warmed in an ambient water bath. Concentrated HCl (1 μl) is then added and the closed test tube is heated in a 110 ° C. oil bath for 15 minutes. After the test tube is cooled in ambient water, the acid is neutralized and the free base is liberated by the addition of 50 μl of 5M NaOH. Dichloromethane (0.3 ml) and hexane (0.3 ml) are added to the test tube, and the solution is filtered through a 0.2 μm filter (Acrodisc, Nylon Gelman). The fluorine-18 labeled 4-[(fluorophenyl) amino] -6-nitrokinazoline is purified by silica cefact and then reduced to obtain an amine derivative, which is further reacted with the aforementioned acryloyl chloride. .

불소-18 표식 N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드의 합성 (불소-18 표식 화합물 3): Synthesis of Fluorine-18 Marker N- {4-[(3,4-Dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide (Fluorine-18 Marker Compound 3):

전술한 방사성 합성 과정에 의해, 2-3 mg의 1,2-디클로로-4,5-디니트로벤젠과 ¹⁸F-불화물 이온을 반응시켜1,2-디클로로-4-¹⁸F-플루오로-5-니트로벤젠을 생성하고, 이것을 대응하는 아닐린으로 환원시킨 후 전술한 바와 같이 4-클로로-6-니트로키나졸린과 반응시킴으로써, 불소-18 표식 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린(화합물 1)이 얻어졌다. 상기 불소-18 표식 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린은 전술한 바와 같이 더욱 반응하여 최종 불소-18 표식 생성물을 생성한다. By the above-described radiosynthesis process, 1-2 mg of 1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene was reacted with ¹⁸ F-fluoride ions to yield 1,2-dichloro-4- ¹⁸ F-fluoro-5. -Nitrobenzene is produced, reduced to the corresponding aniline and then reacted with 4-chloro-6-nitrokinazolin as described above to give the fluorine-18 label 4-[(3,4-dichloro-6-fluoro Phenyl) amino] -6-nitrokinazoline (Compound 1) was obtained. The fluorine-18 label 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-nitrokinazolin is further reacted as described above to produce the final fluorine-18 label product.

불소-18 Fluorine-18 표식된Marked N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린-6-일)아크릴아미드의 합성 (불소-18 Synthesis of N- {4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7-3- (4-morpholinyl) propoxy] kinazolin-6-yl) acrylamide (Fluorine- 18 표식된Marked 모mother 폴리노-치환된 화합물 3): Polyno-substituted compound 3):

전술한 방사성 합성에 의해, 1,2-디클로로-4,5-디니트로벤젠과 ¹⁸F-불화물 이온을 반응시켜 1,2-디클로로-4-¹⁸F-플루오로-5-니트로벤젠을 생성하고, 이것을 대응하는 아닐린으로 환원시키고, 전술한 바와 같이 얻어진 아닐린과 4-클로로-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 반응시킴으로써 불소-18 표식 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-플루오로-6-니트로키나졸린이 얻어졌다. 다음에 상기 불소-18 표식 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-플루오로-6-니트로키나졸린과 전술한 3-(4-모폴리닐)-1-프로판올의 나트륨염을 반응시키고, 상기 불소-18 표식 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-니트로키나졸린을 더 환원시켜 대응하는 아미노키나졸린을 생성하고, 전술한 바와 같이 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 최종 불소-18 표식 생성물을 생성하였다.By radioactive synthesis as described above, 1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene is reacted with ¹⁸ F-fluoride ions to produce 1,2-dichloro-4- ¹⁸ F-fluoro-5-nitrobenzene Fluorine-18-labeled 4-[(3,4-dichloro-6-fluoro) by reducing this to the corresponding aniline and reacting the aniline obtained as described above with 4-chloro-7-fluoro-6-nitrokinazolin. Rophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitrokinazoline was obtained. The above fluorine-18 label 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitrokinazolin and 3- (4-morpholinyl) -1 described above React the sodium salt of the propanol and react the fluorine-18 label 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] -6 Nitrokinazolin was further reduced to produce the corresponding aminokinazolin and reacted with acryloyl chloride as described above to yield the final fluorine-18 label product.

불소-18 표식 N-{4-[(3,4-Fluorine-18 marker N- {4-[(3,4- 디클로로Dichloro -6--6- 플루오로페닐Fluorophenyl ) 아미노키나졸린-6-일}4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드의 합성 (불소-18 표식 화합물 4):) Synthesis of Aminokinazolin-6-yl} 4- (dimethylamino) -2-butenamide (Fluorine-18 Labeled Compound 4):

전술한 방사성 합성 과정에 의해 불소-18 표식 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린(화합물 1)이 얻어진다. 여기서, 1,2-디클로로-4,5-디니트로벤젠과 ¹⁸F-불화물 이온을 반응시켜 1,2-디클로로-4-¹⁸F-플루오로-5-니트로벤젠을 생성하고, 이것을 대응하는 아닐린으로 환원시키고, 전술한 4-클로로-6-니트로키나졸린과 반응시키고, 상기 불소-18 표식 4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 대응하는 불소-18 표식 6-아미노키나졸린으로 환원시키고, 이것을 전술한 4-브로모크로토닐 클로라이드 (옥살일 클로라이드 및 4-브로모크로토닉 산의 반응에 의해 얻어짐) 및 디메틸아민과 반응시킴으로써 최종 불소-18 표식 생성물을 얻는다.The above-described radiosynthetic procedure yields fluorine-18 label 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-nitrokinazolin (Compound 1). Here, 1,2-dichloro-4,5-dinitrobenzene is reacted with ¹⁸ F-fluoride ions to produce 1,2-dichloro- ^4-18 F-fluoro-5-nitrobenzene, which corresponds to aniline Reduced to and reacted with the aforementioned 4-chloro-6-nitrokinazolin, and the fluorine-18 label 4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] -6-nitrokinazolin was counteracted. Reduced to fluorine-18 labeled 6-aminokinazolin and reacted with 4-bromocrotonyl chloride (obtained by the reaction of oxalyl chloride and 4-bromochromonic acid) and dimethylamine as described above. Obtain the fluorine-18 label product.

브롬-76 표식 및 브롬-77 표식 N-{4-[(3-Bromine-76 marker and bromine-77 marker N- {4-[(3- 브로모페닐Bromophenyl )아미노]) Amino] 키나졸린Kinazoline -6-일) -6- days) 아크릴아미드의Acrylamide 합성: synthesis:

3-브로모아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 결합시켜 4-[(3-브로모페닐) 아미노]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 다음에 이것을 대응하는 6-아미노키나졸린으로 환원시킨다. 다음에, 후술하는 바와 같이(요오드-124 표식 화합물 5 참조), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 함유하는 THF 용액을 촉매로 사용하여 상기 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과비스트리부틸틴을 반응시킨다. 다음에, 상기 스테니레이티드 키나졸린과 브롬-76 또는 브롬-77을 산화제의 존재 하에서 반응시켜 브롬-76 표식 또는 브롬-77 표식 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 생성하고, 이것을 전술한 바와 같이 아크릴로일 클로라이드 와 더욱 반응시켜 최종 브롬-76 표식 또는 브롬-77 표식 생성물을 얻는다.Combining 3-bromoaniline and 4-chloro-6-nitrokinazolin to produce 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-nitrokinazolin, which then corresponds to the corresponding 6-aminokinazolin To reduce. Next, as described later (see iodine-124 labeled compound 5), THF solution containing tetrakis (triphenylphosphine) palladium was used as a catalyst for the above 4-[(3-bromophenyl) amino]- 6-aminokinazolin and bistributyltin are reacted. Next, the steniated kinazolin and bromine-76 or bromine-77 are reacted in the presence of an oxidizing agent to give the bromine-76 label or the bromine-77 label 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-amino Kinazolin is produced, which is further reacted with acryloyl chloride as described above to give the final bromine-76 label or bromine-77 label product.

브롬-76 표식 및 브롬-77 표식 N-{4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-(3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린-6-일}아크릴아미드의 합성:Bromine-76 and bromine-77 markers of N- {4-[(3-bromophenyl) amino] -7- (3- (4-morpholinyl) propoxy] kinazolin-6-yl} acrylamide synthesis:

3-브로모아닐린과 4-클로로-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 결합하여 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 생성하고, 다음에 이것을 전술한 바와 같이 3-(4-모폴리닐)-l-프로판올의 나트륨염과 반응시켜 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-니트로키나졸린을 생성한다. 다음에, 상기 모폴리노-치환된 6-니트로키나졸린을 대응하는 6-아미노키나졸린으로 환원시키고, 이것을 전술한 바와 같이 비스트리부틸틴, 브롬-76 또는 브롬-77 및 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 최종 브롬-76 표식 또는 브롬-77 표식 생성물을 얻는다.Combining 3-bromoaniline and 4-chloro-7-fluoro-6-nitrokinazolin to produce 4-[(3-bromophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitrokinazolin, This was then reacted with the sodium salt of 3- (4-morpholinyl) -l-propanol as described above to give 4-[(3-bromophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl ) Propoxy] -6-nitrokinazolin. Next, the morpholino-substituted 6-nitrokinazolin is reduced to the corresponding 6-aminokinazolin, which is as described above with bistributyltin, bromine-76 or bromine-77 and acryloyl chloride. Reaction gives the final bromine-76 label or bromine-77 label product.

브롬-76 표식 및 브롬-77 표식 N-{4[(3-브로모페닐)아미노]키나졸린-6-일}4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드의 합성 (브롬 표식 화합물 6): Synthesis of bromine-76 label and bromine-77 label N- {4 [(3-bromophenyl) amino] kinazolin-6-yl} 4- (dimethylamino) -2-butenamide (bromine labeled compound 6):

3-브로모아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 결합하여 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 다음에 이것을 전술한 바와 같이 대응하는 6-아미노키나졸린으로 환원시킨다. 다음에, 전술한 바와 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 함유하는 THF 용액을 촉매로서 이용하여 상기 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 비스트리부틸틴을 반응시킨다. 다음에, 상기 스테니레이티드 키나졸린과 브롬-76 또는 브롬-77을 산화제의 존재하에서 반응시켜 브롬-76 표식 또는 브롬-77 표식 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 얻고, 이것을 4-브로모크로토닐 클로라이드(옥살일 클로라이드 및 4-브로모크로토닉 산의 반응에 의해 얻어짐) 및 디메틸아민과 더욱 반응시켜 최종 브롬-76 표식 또는 브롬-77 표식 생성물을 얻는다.Combining 3-bromoaniline and 4-chloro-6-nitrokinazolin to produce 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-nitrokinazolin, which then corresponds to the corresponding 6 as described above. Reduce to aminokinazolin. Next, as described above, the 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-aminokinazoline and bistributyl were used as a catalyst using a THF solution containing tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a catalyst. React the tin. Next, the steniated kinazolin and bromine-76 or bromine-77 are reacted in the presence of an oxidizing agent to bromine-76 or bromine-77-labeled 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-amino Kinazolin is obtained which is further reacted with 4-bromocrotonyl chloride (obtained by the reaction of oxalyl chloride and 4-bromochromonic acid) and dimethylamine to give the final bromine-76 label or bromine-77 label product Get

요오드-123 표식, 요오드-124 표식 및 요오드-131 표식 N-(4-[(3-이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드의 합성:Synthesis of iodine-123 label, iodine-124 label and iodine-131 label N- (4-[(3-iodophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide:

3-브로모아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 결합하여 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 다음에 이것을 대응하는 6-아미노키나졸린으로 환원시킨다. 다음에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 함유하는 트리에틸아민 용액을 촉매로서 이용하여 상기 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 비스트리부틸틴을 반응시킨다. 다음에, 후술하는 바와 같이, 상기 스테니레이티드 키나졸린과 요오드-123, 요오드-124 또는 요오드-131을 산화제의 존재 하에서 반응시켜 요오드-123 표식, 요오드-124 또는 요오드-131 표식 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 얻고, 이것을 전술한 바와 같이 아크릴로일 클로라 이드와 더욱 반응시켜 최종 요오드-123 표식, 요오드-124 표식 또는 요오드-131 표식 생성물을 얻는다.Combining 3-bromoaniline and 4-chloro-6-nitrokinazolin to produce 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-nitrokinazolin, which then corresponds to the corresponding 6-aminokinazolin To reduce. Next, the 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-aminokinazolin and bistributyltin are reacted using a triethylamine solution containing tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a catalyst. Let's do it. Next, as described below, the sterilized kinazolin and iodine-123, iodine-124, or iodine-131 are reacted in the presence of an oxidizing agent to iodine-123, iodine-124 or iodine-131. Obtain (3-bromophenyl) amino] -6-aminokinazolin and further react with acryloyl chloride as described above to give the final iodine-123 label, iodine-124 label or iodine-131 label product. Get

요오드-123 표식, 요오드-124 표식 및 요오드-131 표식 N-{4-[(3-이오도페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]키나졸린-6-일}아크릴아미드의 합성: Iodine-123 label, iodine-124 label and iodine-131 label N- {4-[(3-iodophenyl) amino] -7- [3- (4-morpholinyl) propoxy] kinazolin-6- Synthesis of Monoacrylamide:

3-브로모아닐린과 4-클로로-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 반응시켜 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-플루오로-6-니트로키나졸린을 생성하고, 다음에 이것과 3-(4-모폴리닐)-l-프로판올의 나트륨염을 전술한 바와 같이 반응시켜 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-니트로키나졸린을 생성한다. 다음에, 상기 모폴리노-치환된 6-니트로키나졸린을 대응하는 6-아미노키나졸린으로 환원시키고, 전술한 바와 같이 이것과 비스트리부틸틴, 요오드-123, 요오드-124 또는 요오드-131 및 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 최종 요오드-123 표식, 요오드-124 표식 또는 요오드-131 표식 생성물을 얻는다.Reacting 3-bromoaniline with 4-chloro-7-fluoro-6-nitrokinazoline to produce 4-[(3-bromophenyl) amino] -7-fluoro-6-nitrokinazolin, This is then reacted with sodium salt of 3- (4-morpholinyl) -l-propanol as described above to give 4-[(3-bromophenyl) amino] -7- [3- (4-morphopoly Nils) propoxy] -6-nitrokinazolin. The morpholino-substituted 6-nitrokinazolin is then reduced to the corresponding 6-aminokinazolin, and as described above with bistributyltin, iodine-123, iodine-124 or iodine-131 and The acryloyl chloride is reacted to give the final iodine-123 label, iodine-124 label or iodine-131 label product.

요오드-124 표식 N-{4-[(3-이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드의 합성 (요오드-124 표식 화합물 5):Synthesis of iodine-124 marker N- {4-[(3-iodophenyl) amino] kinazolin-6-yl} 4- (dimethylamino) -2-butenamide (iodine-124 labeled compound 5):

(i) 3-브로모아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 반응시켜 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 다음에 이것을 대응하는 6-아미노키나졸린으로 환원시켰다. 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린(300 mg, 0.95 mmol)을 건조 THF(20ml) 및 비스트리부틸틴(1.92ml, 3.78mmol)에 용해시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(547.8 mg, 0.474 mmol)을 함유한 건조 THF(0.5 ml)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 16시간 동안 서서히 환류시켰다. 용매의 증발 및 20:80의 비율의 헥산:디클로로메탄으로부터 100% 디클로로메탄에 이르는 구배를 가지는 용리제를 이용한 산화 알루미늄 90 컬럼(70-230 메시)에 의한 정제에 의해 상기 스테니레이티드 생성물인 4-[(3-트리부틸틴페닐)아미노]-6-아미노키나졸린(85 mg, 20 %의 수율)이 얻어졌다. MS(m/z): 527 (M+2H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.91 (t, 9H), 1.07 (t, 6H), 1.31 (dt, 6H), 1.58 (mt, 6H), 6.95 (d,1H), 7.19 (d,1H), 7.22 (d,1H), 7.37 (dd, 1H), 7.66 (d,1H), 7.74 (d,1H) 8.59 (s,1H), 10.42 ppm. (i) 3-bromoaniline and 4-chloro-6-nitrokinazoline are reacted to produce 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-nitrokinazoline, which then corresponds to the corresponding 6- Reduced to aminokinazolin. 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-aminokinazolin (300 mg, 0.95 mmol) was dissolved in dry THF (20 ml) and bistributyltin (1.92 ml, 3.78 mmol), followed by tetrakis Dry THF (0.5 ml) containing (triphenylphosphine) palladium (547.8 mg, 0.474 mmol) was added and the reaction mixture was slowly refluxed for 16 h. The sterilized product was purified by evaporation of the solvent and purification by an aluminum oxide 90 column (70-230 mesh) using an eluent having a gradient from 20% to 80% dichloromethane to hexanes: dichloromethane. 4-[(3-tributyltinphenyl) amino] -6-aminokinazolin (85 mg, 20% yield) was obtained. MS (m / z): 527 (M + 2H) ⁺ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.91 (t, 9H), 1.07 (t, 6H), 1.31 (dt, 6H), 1.58 (mt, 6H), 6.95 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 1H) 8.59 (s, 1H), 10.42 ppm.

(ii) 4-[(3-트리부틸틴페닐)아미노]-6-아미노키나졸린(4 mg)을 원추형 바이얼 내에 수용된 EtOH(1ml)로 용해시키고, 전술한 과정에 의해 얻어진 [I-124]NaI을 함유하는 0.1N의 NaOH(15μl)를 첨가하였다. 다음에, 0.1N의 HCl(150μl) 및 클로로아민-T(1 mg/1 ml, 150 μl)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 소디움 메틸비설파이트(200 mg/ml, 0.5 ml)를 첨가하고, NaHC0₃(2 ml)의포화 용액 및 염수(4 ml)를 첨가하였다. 상기 얻어진 수용액을 와류로 교반한 다음, C-18 세팩 상에서 여과하였다. 상기 세팩을 물(5 ml)로 세척한 다음 질소 기류 하에서 10분 동안 건조시켰다. 생성물은 건조 THF(4 ml)로 세척하였다. THF를 증발시켜 200 μl의 용액을 얻고, 얻어진 용액을 55 % 아세테이트 완충용액/45 % 아세토니트릴, 유속 = 1.0 ml/분; r.t. = 7.18 분을 이용한 HPLC 예비 C-18 컬럼에 주입함으로써 수율을 측정하였다. 45% 수율의 표식된 화합물이 얻어졌다.(ii) 4-[(3-tributyltinphenyl) amino] -6-aminokinazolin (4 mg) was dissolved in EtOH (1 ml) contained in a conical vial and [I-124] obtained by the above-described procedure. ] 0.1 N NaOH (15 μl) containing NaI was added. Next, 0.1 N HCl (150 μl) and chloroamine-T (1 mg / 1 ml, 150 μl) were added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Sodium methylbissulphite (200 mg / ml, 0.5 ml) was then added, saturated solution of NaHC0 ₃ (2 ml) and brine (4 ml). The resulting aqueous solution was stirred with vortex and then filtered over a C-18 packet. The Sepak was washed with water (5 ml) and then dried under nitrogen stream for 10 minutes. The product was washed with dry THF (4 ml). THF was evaporated to give 200 μl of the solution, and the resulting solution was obtained with 55% acetate buffer / 45% acetonitrile, flow rate = 1.0 ml / min; Yield was measured by injection into an HPLC preparative C-18 column with rt = 7.18 min. 45% yield of the labeled compound was obtained.

(iii) 원추형 바이얼에 수용된 요오드-124 표식 4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 함유하는 THF(약 1 ml)의 용액을 0 ℃의 온도에서 10분 동안 냉각시키고, Br/Cl-크로토클로라이드를 함유한 건조 THF(3 ml 내에 182 mg 포함)의 용액 0.5 ml를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 0 ℃의 온도에서 30-40분 동안 교반하고, 물을 첨가한 ㅎ후 그 용액을 C-18 세팩 상에서 여과하였다. 생성물을 질소 기류 하에서 10분 동안 건조시킨 다음 건조 THF(2 ml)로 세척하였다. 수율은 55 % 아세테이트 완충용액/45 % 아세토니트릴, 유속 = 1.0 ml/분; r.t. = 26.55분(제1피크), 29.99분(제2피크)를 이용한 HPLC 예비 C-18 컬럼에 의해 측정하였다. 30%의 수율의 표식된 화합물이 얻어졌다.(iii) a solution of THF (about 1 ml) containing iodine-124 labeled 4-[(3-iodophenyl) amino] -6-aminokinazolin contained in a conical vial at a temperature of 0 ° C. for 10 minutes. Cool and add 0.5 ml of a solution of dry THF (including 182 mg in 3 ml) containing Br / Cl-crotochloride. The reaction solution was stirred for 30-40 minutes at a temperature of 0 ° C. and after addition of water the solution was filtered over a C-18 packet. The product was dried under nitrogen stream for 10 minutes and then washed with dry THF (2 ml). Yield 55% acetate buffer / 45% acetonitrile, flow rate = 1.0 ml / min; r.t. = 26.55 min (first peak), 29.99 min (second peak), measured by HPLC preparative C-18 column. 30% yield of the labeled compound was obtained.

(iv) 상기 표식 화합물을 건조 THF(약 2 ml)에 용해시키고, 그 용액을 0 ℃의 온도에서 10분 동안 냉각시키고, 디메틸아민(THF 내 2.0M, 1 ml)을 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃의 온도에서 40분 동안 교반하였다. 55 % 아세테이트 완충용액/45 % 아세토니트릴, 유속 = 1. 0ml/분; r.t. = 4.71 분을 이용하는 HPLC 예비 C-18 컬럼에 의해 수율을 측정하였다. 30 % 수율의 최종 요오드 표식된 화합물 4가 얻어졌다.(iv) The labeled compound was dissolved in dry THF (about 2 ml), the solution was cooled for 10 minutes at a temperature of 0 ° C. and dimethylamine (2.0 M in THF, 1 ml) was added in one portion. The reaction mixture was stirred for 40 minutes at a temperature of 0 ° C. 55% Acetate buffer / 45% acetonitrile, flow rate = 1.0 ml / min; r.t. Yield was determined by HPLC preparative C-18 column using = 4.71 min. 30% yield of final iodine labeled Compound 4 was obtained.

요오드-123 표식 및 요오드-131 표식 N-{4-[(3-이오도페닐)아미노]키나졸린-6-일}4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드의 합성:Synthesis of iodine-123 label and iodine-131 label N- {4-[(3-iodophenyl) amino] kinazolin-6-yl} 4- (dimethylamino) -2-butenamide:

3-브로모아닐린과 4-클로로-6-니트로키나졸린을 결합하여 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로키나졸린을 생성하고, 다음에 이 생성물을 대응하는 6-아미노키나졸린으로 환원시킨다. 다음에, 전술한 바와 같이, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔 라듐을 함유하는 트리에틸아민 용액을 반응 촉매로서 사용하여 상기 4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-아미노키나졸린과 비스트리부틸틴을 반응시킨다. 다음에, 산화제의 존재 하에서, 상기 스테니레이티드 키나졸린과 요오드-123 또는 요오드-131를 반응시켜 요오드-123 표식 또는 요오드-131 표식 4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-아미노키나졸린을 생성하고, 이 생성물을 전술한 바와 같이 4-브로모크로토닐 클로라이드 및 디메틸아민과 더욱 반응시켜 최종 요오드-123 또는 요오드-131 표식 생성물을 얻는다.3-bromoaniline and 4-chloro-6-nitrokinazolin are combined to form 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-nitrokinazolin, which is then converted to the corresponding 6-amino Reduced to kinazoline. Next, as described above, using the triethylamine solution containing tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a reaction catalyst, the 4-[(3-bromophenyl) amino] -6-aminokinazoline And bistributyltin are reacted. Next, in the presence of an oxidizing agent, the steniated kinazolin and iodine-123 or iodine-131 are reacted to form an iodine-123 label or an iodine-131 label 4-[(3-iodophenyl) amino] -6- Aminokinazolin is produced and the product is further reacted with 4-bromocrotonyl chloride and dimethylamine as described above to give the final iodine-123 or iodine-131 labeled product.

체외 활성 분석:In vitro activity assay:

A431 세포 A431 cells 용해물Melt 내에서의 자기인산화 억제 실험: Inhibition of autophosphorylation in vitro:

EGFR - TK 소스( source ): EGFR-TK의 소스로서, A431 인체 상피 악성 종양 세포 용해물을 사용하였다. A431 세포는 10 %의 송아지 태아 혈청 및 항생물질(페니실린 및 스트렙토마이신)을 함유하는 DMEM 내에서 생육하였다. 수일 후, 상기 세포를 플라스크로부터 제거하고, 37 ℃의 온도에서 PBS/1 mM EDTA 완충용액을 이용하여 1 시간 동안 배양하였다. 다음에 상기 세포 현탁액(600g x 5분, 실온)의 원심 분리에 의해 얻어진 펠릿(pellet)을 용해 완충용액(0.02 M 헤페스 pH 7.4, 0.125 M NaCl, 1 % 트리톤 X-100, 10 % 글리세롤)에 재 현탁시킨 다음, 얼음 내에 10 분간 방치하였다. 추가의 원심 분리(10,000rpm x 10분, 4℃)에 의해 세포 용해물을 얻고, 상징물(supernatant)을 포집하여 표본 별로 -70 ℃의 온도에서 냉각시켰다. EGFR - TK-source (source): was used as the source of the EGFR-TK, A431 lysates human epithelial cancer cells. A431 cells were grown in DMEM containing 10% calf fetal serum and antibiotics (penicillin and streptomycin). After several days, the cells were removed from the flask and incubated for 1 hour using PBS / 1 mM EDTA buffer at a temperature of 37 ° C. The pellet obtained by centrifugation of the cell suspension (600 g x 5 min, room temperature) was then dissolved in lysis buffer (0.02 M Hepes pH 7.4, 0.125 M NaCl, 1% Triton X-100, 10% glycerol). Resuspended in and left for 10 minutes in ice. Cell lysates were obtained by further centrifugation (10,000 rpm × 10 min, 4 ° C.), supernatants were collected and cooled at a temperature of −70 ° C. per sample.

ELISA 분석: ELISA 분석에 의해 EGFR-TK 자기 인산화 IC₅₀ 값을 구했다. 모 든 배양은 실온 및 지속적인 진동 하에서 실시하였다. 매 단계의 실시 후에 플레이트를 물(x5) 및 TBST 완충용액(xl)으로 세척하였다. 각 웰(well)의 최종 체적은 150μl였다. ELISA analysis: EGFR-TK autophosphorylation IC ₅₀ values were determined by ELISA analysis. All incubations were performed at room temperature and under constant vibration. After each step, the plates were washed with water (× 5) and TBST buffer (xl). The final volume of each well was 150 μl.

코닝(Corning) 96 웰 ELISA 플레이트에 PBS(pH 8.2)로 희석한 다음 4 ℃의 온도에서 하룻밤 유지한 모노클로널 항 EGFR 항체 m108(Sugen Inc.)를 코팅하였다. 비결합 m108을 제거한 후, 상기 플레이트를 세척한 후 5 %의 우유(1 % 지질)를 함유한 PBS를 첨가하여 블로킹(25 분)시켰다. Corning 96 well ELISA plates were coated with monoclonal anti EGFR antibody m108 (Sugen Inc.), diluted in PBS (pH 8.2) and kept at 4 ° C. overnight. After removal of unbound m108, the plates were washed and then blocked (25 minutes) by the addition of PBS containing 5% milk (1% lipid).

A431 세포 용해물의 일 알리콧(one aliquot)을 해동시킨 후 상기 플레이트에 첨가하였다. ml08의 양과 A431 세포 용해물 내의 EGFR-TK의 양 사이의 최적 비율을 결정하기 위해, 억제제 없이 실시한 전술한 실험에 따라 용해물의 양을 결정하였다.One aliquot of A431 cell lysate was thawed and added to the plate. To determine the optimal ratio between the amount of ml08 and the amount of EGFR-TK in A431 cell lysate, the amount of lysate was determined according to the above-described experiment conducted without inhibitor.

25분이 경과한 후, 7종의 상이한 농도의 억제제를 첨가하고, 각 경우 하나의 웰은 무억제 대조(억제제 없음)로서 남겨두고, 하나의 웰은 무EGFR-TK 대조(용해물 없음)로서 남겨두었다. 상기 억제제를 TBS/DMSO로 희석하고, DMSO의 최종 농도는 각 웰(대조를 포함)에 있어서 0.05%였다.After 25 minutes, 7 different concentrations of inhibitor are added, in each case one well is left as an inhibitorless control (no inhibitor) and one well is left as an EGFR-TK control (no lysate). Put it. The inhibitor was diluted with TBS / DMSO and the final concentration of DMSO was 0.05% in each well (including controls).

25분이 경과한 후 그리고 상기 플레이트를 세척하지 않은 상태에서, ATP/MnCl₂ 용액을 각 웰에 첨가하였다. 그 최종 농도는 3 μM ATP/5 mM MnCl₂였다. 이 단계에서, 온도는 26 ℃로 유지하였고, 상기 플레이트는 지속적인 진동상태로 유지하였다. ATP/MnCl₂에 의한 배양은 5분이었다..After 25 minutes and without washing the plates, ATP / MnCl ₂ solution was added to each well. The final concentration was 3 μM ATP / 5 mM MnCl ₂ . In this step, the temperature was maintained at 26 ° C. and the plate was kept in constant vibration. Incubation with ATP / MnCl ₂ was 5 min.

다음에, 상기 인산화 반응을 정지시키기 위해, EDTA를 첨가(pH 8, 각 웰에 있어서의 최종 농도 20 mM)하고, 1분이 경과한 후 상기 플레이트를 세척하였다.Next, to stop the phosphorylation reaction, EDTA was added (pH 8, final concentration in each well 20 mM), and the plate was washed after 1 minute passed.

다음에, 폴리클로날 항-포스포티로신 혈청(Sugen, Inc.)을 첨가(항체 희석물을 함유하는 5 %의 우유를 함유하는 TBST)하였다. 배양 시간은 45분이었다.Next, polyclonal anti-phosphotyrosine serum (Sugen, Inc.) was added (TBST containing 5% milk containing antibody dilution). Incubation time was 45 minutes.

EGFR-TK에서 포스포티로신의 비색 검출(colorimetric detection)을 위해, TAGO 항-토끼 페록시다아제 공액 항체(Sugen,Inc.)를 TBST/5% 우유 용액(45 분) 내에 첨가하였다.. For colorimetric detection of phosphotyrosine in EGFR-TK, TAGO anti-rabbit peroxidase conjugated antibody (Sugen, Inc.) was added in TBST / 5% milk solution (45 min).

세척후, ZABTS/H₂0₂을 함유한 구연산염-인산염 완충용액을 첨가하여 비색 반응을 실시하였다. 5-10분이 경과한 후, 상기 플레이트를 Dynaytec MR 5000 ELISA 독출기를 이용하여 405 nm로 독출하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism, version 2.01 (Graph[ad Software, Inc.))을 이용하여 데이터를 분석하였다. After washing, citrate-phosphate buffer solution containing ZABTS / H ₂ O ₂ was added to effect colorimetric reaction. After 5-10 minutes, the plates were read at 405 nm using a Dynaytec MR 5000 ELISA reader. Data was analyzed using GraphPad Prism, version 2.01 (Graph [ad Software, Inc.)).

무상(free( intactintact ) A431 세포에 있어서의 자기 인산화 억제 실험:Inhibition of autophosphorylation in A431 cells:

A431 세포(10⁶)를 6-웰 플레이트에 접종하고, 이것을 37 ℃의 온도에서 10%의 태아 송아지 혈청(FCS) 및 항생물질을 함유하는 DMEM(고 글루코오스)의 60-80%의 배양 집밀도(confluence)가 되기까지 생육시켰다. 다음에 상기 세포를 무혈청 매개물에 37℃의 온도에서 18시간 동안 노출시켰다.A431 cells (10 ⁶ ) were seeded in 6-well plates, which were cultured at 60-80% of DMEM (high glucose) containing 10% fetal calf serum (FCS) and antibiotics at a temperature of 37 ° C. It grew until it became (confluence). The cells were then exposed to serum free media at 18 ° C. for 18 hours.

불가역성 ( Irreversibility ) 분석: 0.05 nM 내지 50 nM에 이르는 다양한 농도의 억제제를 2시간의 배양 중에 A431 세포에 첨가하였다. 상기 억제제는 매개물/DMSO로 희석시킴으로서, DMSO의 최종 농도는 각 웰에 있어서 0.05%였다. 다음에, 상기 매개물을 억제제/무FCS 매개물로 대치하고, 상기 세포는 37 ℃의 온도에서 2시간 또는 8시간 방치하였다. 8시간의 방치 기간 동안, 상기 매개물은 3회 이상 변화되었다. 후배양 기간의 경과 후, 상기 세포를 EGF(20 ng/ml)로 5분 동안 자극한 다음, PBS로 세척하였다. 0.001%의 브로모페놀 블루를 함유한 0.4 ml의 림리(Leammli) 완충용액(10% 글리세롤, 3% 도데실 황산나트륨, 5% b-메르캅토에탄올, 50 mM의 트리스(Tris) pH 6.8)을 가지는 웰 내에 상기 세포를 스크래핑(scraping)한 다음 5분간 끓여서 전체-세포 용해물을 얻었다. 후술할 단백질 정량 분석을 실시하기 전에, 상기 샘플을 -20℃의 온도에 유지하였다. Irreversible (Irreversibility) analysis: was added to various concentrations of the inhibitor ranging from 0.05 nM to 50 nM on A431 cells in culture for 2 hours. The inhibitor was diluted with mediator / DMSO so that the final concentration of DMSO was 0.05% for each well. The media was then replaced with inhibitor / FCS free media and the cells were left for 2 or 8 hours at a temperature of 37 ° C. During the 8 hour standing period, the medium changed more than three times. After the incubation period, the cells were stimulated with EGF (20 ng / ml) for 5 minutes and then washed with PBS. With 0.4 ml of Leammli buffer containing 0.001% bromophenol blue (10% glycerol, 3% sodium dodecyl sulfate, 5% b-mercaptoethanol, 50 mM Tris pH 6.8) The cells were scraped in wells and then boiled for 5 minutes to obtain whole-cell lysates. The samples were maintained at a temperature of -20 ° C prior to the protein quantitation described below.

EGFR 자기 인산화 억제율 측정: 1분 내지 10분에 이르는 다양한 시간에 걸쳐 실온에서 억제제를 사용하여 A431 세포(6 x 10⁵)를 배양하였다. 배양 후, 상기 매개물을 억제제/무FCS 매개물로 대체하고, 상기 세포를 37℃의 온도에서 1시간 또는 8시간 동안 유지한 다음, EGF로 자극하고 전술한 바와 같은 용해물을 제조하였다. 다음에, 1 시간 후배양 세포 세트의 각 시점에 대해 n=l로서, 그리고 8 시간 후배양 세포 세트의 각 시점에 대해 n=2로서 단백질 정량 분석을 실시하였다. Determination of EGFR autophosphorylation inhibition: A431 cells (6 × 10 ⁵ ) were incubated with the inhibitor at room temperature over various time periods ranging from 1 to 10 minutes. After incubation, the mediator was replaced with an inhibitor / FCS free mediator and the cells were maintained at a temperature of 37 ° C. for 1 or 8 hours, then stimulated with EGF and lysates were prepared as described above. Next, protein quantitative analysis was performed as n = l for each time point in the 1 hour post-culture cell set and n = 2 for each time point in the 8 hour post-culture cell set.

단백질 정량 분석: 각 용해물 내의 단백질의 양은 여과지 분석에 의해 실시하였다: 각 추출액의 알라코트(3 ml)를 왓맨 압지(Whatman blotting paper)의 스트립(1 x 3 cm) 상에 떨어뜨린 다음, 20분 동안 실온에서 가볍게 흔들어 줌으로써 여과된 염색 용액(0.25% 코마시 블루(comassie blue), 40% MeOH, 10 % 초산) 내에 침투시켰다. 다음에, 상기 스트립을 페이딩 용액(20% MeOH, 7 % 초산)으로 세척(3 x 15 분)한 다음 건조시켰다. 각 스트립을 도데실 황산나트륨 용액 (3 %, 500 ml, 37 ℃)내에서 지속적으로 진동시킴으로써 물질을 추출시켰다. 1 시간 후, 용출 샘플을 96-웰 플레이트로 이송하고, 마이크로플레이트 독출기(microplate reader/ELX 800, Biotek Instruments, Inc.)를 이용하여 595 nm로 독출하였다. BSA(1 mg/ml)를 이용하여 표준 곡선을 작성하였다. Protein Quantitation: The amount of protein in each lysate was performed by filter paper analysis: Alacoat (3 ml) of each extract was dropped on a strip (1 x 3 cm) of Whatman blotting paper and then 20 Penetration in filtered dye solution (0.25% comassie blue, 40% MeOH, 10% acetic acid) by gentle shaking at room temperature for minutes. The strip was then washed with fading solution (20% MeOH, 7% acetic acid) (3 × 15 minutes) and then dried. The material was extracted by vibrating each strip continuously in sodium dodecyl sulfate solution (3%, 500 ml, 37 ° C.). After 1 hour, the eluted sample was transferred to a 96-well plate and read at 595 nm using a microplate reader (ELX 800, Biotek Instruments, Inc.). Standard curves were prepared using BSA (1 mg / ml).

웨스턴 블럿(Western blots): 각 용해물 샘플로부터의 동일한 양의 단백질을 폴리아크릴아미드 겔(6 % 또는 10 %) 상에 떨어뜨리고, 전기영동(Hoefer Pharmacia Biotech Inc., San Francisco, USA)에 의해 분리시키고, 니트로셀룰로오즈 박막(전원: EPS 500/400, Amersham Pharmacia Biotech; 니트로셀룰로오즈 엑스트라 블로팅 박막: Sartorius AG, Goettingen, Germany)에 이송하였다. 참조로서, 표준 고분자량 용액을 재치하였다. 분자량 밴드의 시각화를 위해, 상기 박막을 폰세오 시약(Ponceau reagent/0.05 % Ponceau, 5 % 초산)내에 수분간 침지시킨 다음, TTN(10 mM Tris pH 7.4, 0.2 % TWEEN 20,170 mM NaCl)으로 2회 그리고 물로 1회 세척하였다. 상기 박막을 5%의 우유(1% 지질)을 함유하는 TTN(블로킹 TTN) 내에서 철야로 블로킹시키고, 블로킹 TTN 내에 1:2,000 배로 희석된 PY20 항 포스포티로신 항체 (Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, USA)를 이용하여 90분 동안 배양하였다. 다음에 상기 박막을 TTN(3 x 5 분)세척하고, 호오스레디시(horseradish) 페록시다아제-공액 제2항체(Goat anti-mouse IgG H+L, Jackson ImResearch Laboratories, Inc., 블로킹 TTN 내에 1:10,000배로 희석된 것)를 이용하여 90분 동안 배양하고, 마지막으로 TTN(3 x 5 분)으로 다시 세척하였다. 상기 박막을 루 미놀계 용액(1분, 0.1M Tris pH 8.5, 250 μM 루미놀, 400 μM p-큐마릭 산, 0.033% H₂0₂)내에서 배양하고, 화학발광 검출을 이용하여 시각화하였다. Western blots: The same amount of protein from each lysate sample was dropped on a polyacrylamide gel (6% or 10%) and subjected to electrophoresis (Hoefer Pharmacia Biotech Inc., San Francisco, USA). Separated and transferred to nitrocellulose thin film (Source: EPS 500/400, Amersham Pharmacia Biotech; Nitrocellulose Extra Blotting Thin Film: Sartorius AG, Goettingen, Germany). As a reference, standard high molecular weight solutions were placed. For visualization of the molecular weight bands, the thin film was immersed in Ponceau reagent (0.05% Ponceau, 5% acetic acid) for several minutes and then twice with TTN (10 mM Tris pH 7.4, 0.2% TWEEN 20,170 mM NaCl). And washed once with water. The thin film was blocked overnight in TTN (Blocking TTN) containing 5% milk (1% lipid) and diluted 1: 2,000 fold in blocking TTN (Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, USA) for 90 minutes. The thin film was then washed with TTN (3 × 5 min) and placed in horseradish peroxidase-conjugated second antibody (Goat anti-mouse IgG H + L, Jackson ImResearch Laboratories, Inc., blocking TTN). Incubated for 90 minutes using a 1: 10,000-fold dilution) and finally washed again with TTN (3 × 5 minutes). The thin film was incubated in luminol based solution (1 min, 0.1 M Tris pH 8.5, 250 μM luminol, 400 μM p -cumaric acid, 0.033% H ₂ O ₂ ) and visualized using chemiluminescent detection.

상기 얻어진 EGFR-P(단백질)밴드 밀도는 Adobe Photoshop 5.0ME 및 NIH image 1.16/ppc 프로그램을 이용하여 정량화하였다. The obtained EGFR-P (protein) band density was quantified using Adobe Photoshop 5.0 ME and NIH image 1.16 / ppc program.

무상 A431 세포의 특이결합 측정: Specific binding measurement of free A431 cells:

A431 세포를 10 % FCS를 함유하는 2ml의 DMEM을 이용하여 실온에서 40분 동안 진동 조건하에서 미리 배양하였다. 다음에 일 세트의 세포는 비특이결합을 측정하기 위해 비표식 억제제 (화합물 3 또는 4)를 이용하여 배양하고, 타 세트의 세포는 매개물만을 이용하여 배양하였다. 다음에, 방사성 표식 억제제(탄소-11 표식 화합물 3 또는 4)를 양 세포 세트에 첨가하였다. 배양 후, 세포를 세포 채취기(Brandel Harvrester, model N48BI, Brandel, Gaithersburg, MD, USA)로 채취하고, 감마 계수기(gamma-counter; 1480 Wizard^TM 3")로 계수하였다. 방사성 표식 억제제의 특이결합수는 매개물만을 이용하여 미리 배양한 세포의 방사능 강도에서 비표식 억제제를 이용하여 미리 배양한 세포의 방사능 강도를 뺌으로써 계산하였다.A431 cells were pre-incubated for 40 minutes at room temperature using 2 ml of DMEM containing 10% FCS at room temperature. One set of cells was then incubated with non-label inhibitors (Compounds 3 or 4) to measure nonspecific binding, and the other set of cells were cultured using media only. Next, a radiolabeling inhibitor (carbon-11 labeling compound 3 or 4) was added to both cell sets. After incubation, cells were harvested with a cell harvester (Brandel Harvrester, model N48BI, Brandel, Gaithersburg, MD, USA) and counted with a gamma-counter (1480 Wizard ^TM 3 "). Was calculated by subtracting the radioactivity intensity of the cells pre-cultured with the non-label inhibitor from the radioactivity intensity of the cells pre-cultured using only the mediator.

생체 연구: Biological Research:

WAG rnu / rnu 수컷 쥐(300-400 그램)의 좌측후족이나 우측후족, 또는 목부에 A431 세포(200 μl 무균 PBS 내에 1x10⁷ 개)를 피하 주사하였다. 종양 성장은 매 2-3일 마다 캘리퍼로 관찰하였다. 접종으로부터 1주 내지 2주 후, 상기 쥐는 생체 내 분포, 대사 및 PET 연구용으로 사용할 수 있도록 준비가 되었다. 본 실험에서 2 내지 3 그램의 종양 덩어리를 사용하였다.The left or right posterior or neck of WAG rnu / rnu male rats (300-400 grams) or neck was injected subcutaneously with A431 cells (1 × 10 ^{7 in} 200 μl sterile PBS). Tumor growth was observed with calipers every 2-3 days. One to two weeks after inoculation, the mice were ready for use for in vivo distribution, metabolism and PET studies. Two to three grams of tumor mass were used in this experiment.

생체분포: 종양이 형성된 쥐 내의 탄소-11 표식 화합물 3 및 4의 생체분포를 다음과 같이 측정하였다: 종양이 형성된 쥐를 펜토탈(85 mg/Kg의 복강내 주사)을 이용하여 마취시키고, 쥐의 경정맥 또는 미정맥에 탄소-11 표식 화합물 3 또는 4를 함유하는 생리식염수/EtOH를 주사하였다. CO₂ 질식법을 이용하여 특정 시점(0시 및 1 시간 사이)에서 쥐를 희생시키고, 혈액 및 종양을 포함하는 특정 장기 및 조직을 채취 또는 적출하고, 감마 계수기로 계수하고 중량을 측정하였다. %ID/장기, %ID/조직의 그램수 및 조직/혈액 도입율(takeup ratio)을 계산하였다. Biodistribution: Biodistribution of the carbon-11 marker compounds 3 and 4 in tumor-bearing mice was measured as follows: Tumor-bearing mice were anesthetized using pentotal (intraperitoneal injection of 85 mg / Kg) and mice Physiological saline / EtOH containing the carbon-11-labeled compound 3 or 4 was injected into the jugular or microvenous veins. Mice were sacrificed at specific time points (between 0 and 1 hour) using CO ₂ asphyxiation, specific organs and tissues including blood and tumors were harvested or extracted, counted with a gamma counter and weighed. The% ID / organ, gram count of% ID / tissue, and tissue / blood takeup ratio were calculated.

생리학적 안정성: 혈액, 간장 및 종양 호모지네이트(homogenates)에 있어서의 화합물 3 및 4의 대사를 다음과 같이 연구하였다: 일반적으로 대조 쥐에 방사성 표식 화합물을 주사한 다음 복수의 시점에서 희생시켰다. 다음에 1 ml의 혈액을 채혈하고, 약 2그램의 간장과 종양을 조직 분쇄기(Fenbroek) 내에서 분쇄하고 4 ml의 생리학적 용액을 이용하여 균질화하였다. 다음에, 에테르를 첨가하고, 감마 계수기로 샘플을 계수하였다. 혈액 샘플, 균질화된 간장 및 종양 샘플로부터 추출물을 추출하고, 그 추출 획분의 활성을 감마 계수기로 측정하고, TLC 상에 적하시키고, 포스포 이미지 형성 플레이트(phosphor imaging plates)를 이용하여 방사성을 검출하였다. Physiological Stability: Metabolism of compounds 3 and 4 in blood, hepatic and tumor homogenates was studied as follows: In general, control mice were injected with radiolabeled compounds and sacrificed at multiple time points. Next, 1 ml of blood was drawn and about 2 grams of liver and tumor were ground in a tissue mill (Fenbroek) and homogenized using 4 ml of physiological solution. Next, ether was added and the sample was counted with a gamma counter. Extracts were extracted from blood samples, homogenized liver and tumor samples, and the activity of the extract fractions was measured with a gamma counter, loaded onto TLC, and radioactivity detected using phosphor imaging plates. .

양전자 방출 단층 촬영 연구: Positron Corporation HZL/R 스캐너(고유 공간 해상도: 평면해상도 5.8 mm, 축방향 해상도 6.3 mm) 상에서 예비적인 동적 PET 스 캔을 실시하였다. 쥐들을 펜토탈(85 mg/Kg)로 마취시킨 후, 평평한 폴리스티렌 폼 지지체 상에 움직임을 최소화하기 위해 다리를 테이프로 상기 지지체 상에 고정하여 복와위(supine)로 재치하였다. 각 쥐에 250 μCi의 탄소-11 표식 화합물 4를 경정맥을 통해 주사한 직후에 동적 방사 스캔을 60분 동안 실시하였다. 상기 PET 데이터는 검출기의 검출감도의 편차에 대해 표준화되고, 워블(wobble), 랜덤, 산란 및 데드타임에 대해 수정되었다. 측정된 투과 스캔을 이용하여 감쇄 보정이 가해졌다. 포지캠 시스템(Posicam system; Positron Corporation)의 PET 이미지는 버터워스 필터(Butterworth filter; cut-off 0.2 사이클/mm, order 10)를 이용하는 여과 역투영법(filtered back-projection)에 의해 재현된다. 상기 억제제와 종양의 특이결합을 평가하기 위해, 쥐에게 탄소 표식 화합물을 주입하기 10분 전에 비표식 화합물 4를 쥐에게 투여한 비교실험을 실시하였다. 이 실험은 제1세트의 실험으로부터 2일이 경과한 후, 동일한 쥐를 이용하여 실시하였다. Positron emission tomography study: Preliminary dynamic PET scans were performed on a Positron Corporation HZL / R scanner (unique spatial resolution: 5.8 mm planar resolution, 6.3 mm axial resolution). Mice were anesthetized with pentotal (85 mg / Kg) and then placed in supine with the legs fixed on the support with tape to minimize movement on the flat polystyrene foam support. Immediately following injection of 250 μCi of carbon-11 labeled Compound 4 through the jugular vein into each rat, a dynamic radiation scan was performed for 60 minutes. The PET data was normalized for deviations in the detection sensitivity of the detector and corrected for wobble, random, scattering and deadtime. Attenuation correction was applied using the measured transmission scan. PET images of the Posicam system (Positron Corporation) are reproduced by filtered back-projection using a Butterworth filter (cut-off 0.2 cycles / mm, order 10). In order to evaluate the specific binding of the inhibitor with the tumor, a comparative experiment was conducted in which the non-labeled compound 4 was administered to the rat 10 minutes before the rat was injected with the carbon-labeled compound. This experiment was carried out using the same mice two days after the first set of experiments.

실험 결과Experiment result

시약 및 방사성 합성: Reagents and Radioactive Synthesis:

방사선 촬상 및 방사선 치료용 방사성 표식 비가역 EGFR-TK 억제제의 연구에 있어서, 다른 α,β-불포화 카르복실 유도체에 의해 치환된 방사성 표식 [4-(페닐아미노)키나졸린을 위한 예시적인 화합물로서, [4-(페닐아미노)키나졸린-6-일]아크릴아미드(예, 화합물 3, 치환된 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5)의 유도체를 제조하였다. 이 클래스의 화합물은 아닐린 유도체와 반응기에 의해 치환된 4-클로로키나졸린을 반응시키고, 상기 반응성의 얻어진 생성물과 반응성 α,β-불포화 카르복 실 유도체를 반응시켜 최종 생성물을 제조함으로써 얻었다.In the study of radiolabeled irreversible EGFR-TK inhibitors for radiographic imaging and radiotherapy, as an exemplary compound for the radiolabel [4- (phenylamino) kinazolin substituted by another α, β-unsaturated carboxyl derivative, [ Derivatives of 4- (phenylamino) kinazolin-6-yl] acrylamide (eg, compound 3, substituted compound 3, compound 4 and compound 5) were prepared. Compounds of this class were obtained by reacting aniline derivatives with 4-chlorokinazolin substituted by a reactor and reacting the resulting product with the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivatives to produce the final product.

N-{4-[(3,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노]키나졸린-6-일}아크릴아미드(화합물 3)은 대응하는 아닐린 유도체와 4-클로로-6-니트로키나졸린을 반응시켜 화합물 1 (반응식 4)을 생성하고, 전술한 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈의 에탄올 용액을 이용하여, 화합물 1의 니트로 기를 아미노 기로 환원시켜 화합물 2를 생성하고, 화합물 2와 아크릴로일 클로라이드를 0 ℃의 온도에서 반응시켜 최종 생성물인 화합물 3(반응식 4)을 생성함으로서 얻었다. N- {4-[(3,4-dichloro-6-fluorophenyl) amino] kinazolin-6-yl} acrylamide (Compound 3) is used to form the corresponding aniline derivative and 4-chloro-6-nitrokinazolin. Reaction to form Compound 1 (Scheme 4), and reduction of the nitro group of Compound 1 to an amino group using an ethanol solution of hydrazine hydrate and Raney ^® nickel as described above yields Compound 2, resulting in Compound 2 and acryloyl chloride Reaction was carried out at a temperature of 0 ° C. to give the final product, Compound 3 (Scheme 4).

반응식 4 Scheme 4

화합물 1 화합물 2 화합물 3 Compound 1 Compound 2 Compound 3

방사성 표식 화합물 3은 2가지 표식 방법을 이용하여 얻었다. 제1방법은 공지의 과정[17]을 이용하여 6번 위치의 아닐린 부분을 표식하기 위해 불소-18 을 이용하는 것과 관련이 있고, 제2방법은 최종 합성 단계에서 탄소-11 표식 아크릴로일 신톤[18]을 이용하는 것과 관련이 있다.Radiolabeled compound 3 was obtained using two labeling methods. The first method involves the use of fluorine-18 to label the aniline moiety at position 6 using known procedures [17], and the second method involves the carbon-11-labeled acryloyl synthon [ 18].

따라서, 불소-18 표식 화합물 3은 1,2-디클로로-4,5-니트로벤젠과 불화칼륨 및 상간이동 촉매로서 Kryptofix^®2.2.2를 함유하는 DMSO용액을 반응시켜 얻었다. 다음에, 불소-18 표식 생성물을 히드라진 수화물 및 Raney^®니켈의 에탄올 용액 내 에서 환원시켜 불소-18 표식 3,4-디클로로-6-플루오로아닐린(표식 화합물 1, 반응식 5)을 얻었다. 전술한 단계를 이용하여 최종 불소-18 표식 생성물을 얻었다.(반응식 4). Thus, the fluorine-labeled compound 3 -18 was obtained by reacting a DMSO solution containing Kryptofix 2.2.2 ^® as 1,2-dichloro-4,5-nitrobenzene and potassium fluoride, and phase transfer catalyst. Next, by reducing the fluorine -18-labeled product in the ethanol solution of hydrazine hydrate and Raney ^® nickel to give the aniline (labeled compound 1, scheme 5) a fluorine-labeled -18, 4-dichloro-6-fluoro. The above steps were used to obtain the final fluorine-18 label product (Scheme 4).

반응식 5 Scheme 5

상기 탄소-11 표식 화합물 3은 최종 합성 단계에서 탄소-11 표식 아크릴로일 클로라이드를 이용하여 얻었다. 상기 탄소-11 표식 아크릴로일 클로라이드는 탄소-11 탄소-11 표식 CO₂와 비닐 마그네슘 브로마이드, 프탈로일 클로라이드 및 디터트부틸피리딘을 반응시켜서 얻고, 다음에 화합물 2와 반응시켜 최종 탄소-11 표식 생성물을 얻었다. 이 방사성 합성은 완전 자동화된 수단인 뉴클리어 인터페이스 메이 모듈(Nuclear Interface MeI module)을 이용하여 실시하였다.The carbon-11 labeled compound 3 was obtained using carbon-11 labeled acryloyl chloride in the final synthesis step. The carbon-11-labeled acryloyl chloride is obtained by reacting carbon-11-carbon-11-labeled CO ₂ with vinyl magnesium bromide, phthaloyl chloride and ditertbutylpyridine, and then reacted with compound 2 to give a final carbon-11 label. The product was obtained. This radiosynthesis was carried out using the Nuclear Interface MeI module, a fully automated means.

전술한 합성 과정의 변형된 합성 과정을 이용하여, 브롬-표식 및 요오드-표식 화합물 3 및 탄소-11, 불소-18, 방사성 브롬 및 방사성 요오드에 의해 방사성 표식된 모폴리노-치환된 화합물 3과 같은 다른 방사성 표식 화합물을 제조할 수 있다.Using a modified synthetic procedure of the above-described synthetic procedure, bromine- and iodine-labeled compound 3 and morpholino-substituted compound 3 radiolabeled by carbon-11, fluorine-18, radioactive bromine and radioactive iodine and And other radiolabelled compounds can be prepared.

전술한 바와 같이, 개선된 생물학적 반감기를 가지는 방사성 표식 비가역 EGFR-TK 억제제의 연구에 있어서, 화합물 4의 방사성 표식 유도체를 또한 제조하였다.As described above, in the study of radiolabeled irreversible EGFR-TK inhibitors with improved biological half-life, radiolabeled derivatives of compound 4 were also prepared.

따라서, 탄소-11 표식 화합물 4는 하기의 반응식 6으로 표시된 자동화된 방사성 합성 방법에 의해 성공적으로 얻어졌다. 15% 감쇄 보정된 방사화학 수율, 100% 방사화학 순도, 93% 화학적 순도, 및 조사단(end of bombardment;EOB)에서의 1.8 Ci/μmol의 비활성도를 얻었다.Thus, carbon-11 labeled compound 4 was successfully obtained by an automated radiosynthetic method represented by Scheme 6 below. 15% attenuation corrected radiochemical yield, 100% radiochemical purity, 93% chemical purity, and inactivation of 1.8 Ci / μmol at the end of bombardment (EOB) were obtained.

반응식 6 Scheme 6

[C-11] 화합물 4 [C-11] Compound 4

마찬가지로, 전술한 불소-18 방사성 합성에 기초하여 상기 불소-18 표식 화합물 4를 제조할 수 있다.Likewise, the fluorine-18 labeled compound 4 can be prepared based on the fluorine-18 radioactive synthesis described above.

요오드-124는, 방사성특성(T1/2=4.2일, 동시적인 양전자 방출 및 전자 포획)에 기인하여, 최근 PET 진단 및 장래성이 있는 치료적 방사성 핵종으로서 점차 중 요도가 높아지고 있으므로 요오드-124 표식 비가역 EGFR 억제제의 제조는 매우 바람직하다. 따라서, 전술한 방사성요오드화 화학에 기초하여 아래의 반응식 7로 표시하는 바와 같이, 요오드-124 표식 화합물 5가 제조되었다.Iodine-124 is an irreversible iodine-124 marker due to its radioactive properties (T1 / 2 = 4.2 days, simultaneous positron emission and electron trapping), which is becoming increasingly important as a therapeutic radionuclide with a recent PET diagnosis and prospect. The preparation of EGFR inhibitors is highly desirable. Thus, based on the radioiodination chemistry described above, iodine-124 labeled compound 5 was prepared as shown in Scheme 7 below.

반응식 7 Scheme 7

[I-124] 화합물 5 [I-124] Compound 5

브롬-표식 화합물 6 및 다른 요오드 표식 화합물은 전술한 바와 같이 유사한 방법으로 제조할 수 있다.Bromine-labeled compound 6 and other iodine-labeled compounds can be prepared in a similar manner as described above.

체외 연구:In vitro studies:

추적자로서의 잠재력을 측정하기 위해, 화합물 3 및 4의 EGFR-TK 자기 인산화 IC₅₀ 값을 측정하였다. 측정은 항-EGFR 항체에 기초한 ELISA를 이용하였다. 상 기 측정된 화합물은 비가역 억제 동력학을 가지므로, 그 IC₅₀값은 가변 기울기의 시그모이달형 투여량 반응 곡선에 비선형 회귀선을 피팅시킴으로써 산출되는 값이다. 상기 ELISA 분석은 2회 실시되었고, 명백한 IC₅₀ 평균값은 4개의 독립된 투여-반응곡선(n = 4, IC_50app = 0.042 nM +/-0.016)으로부터 얻었다. IC_50app값이 0.051 nM이고95%의 신뢰구간으로서 0.0088/0.294의 범위를 가지는 화합물 3의 예시적인 투여-반응곡선이 도1에 도시되어 있다. 여기서 r²는 0.995이다. IC_50app값dl 0.06 nM이고, r²의 값이 0.995인 화합물 4의 예시적인 투여-반응곡선이 도 5에 도시되어 있다.To determine the potential as tracer, the EGFR-TK autophosphorylation IC ₅₀ values of compounds 3 and 4 were measured. Measurements were made using an ELISA based on anti-EGFR antibody. Since the measured compound has irreversible inhibition kinetics, its IC ₅₀ value is the value calculated by fitting the nonlinear regression line to the sigmoidal dose response curve of variable slope. The ELISA assay was performed twice, and apparent IC ₅₀ mean values were obtained from four independent dose-response curves (n = 4, IC _50app = 0.042 nM +/- 0.016). An exemplary dosing-response curve for Compound 3 with an IC _50app value of 0.051 nM and a range of 0.0088 / 0.294 with a 95% confidence interval is shown in FIG. 1. Where r ² is 0.995. An exemplary dosing-response curve of compound 4 with IC _50app value dl 0.06 nM and r ² value 0.995 is shown in FIG. 5.

화합물 3 및 4의 비가역 특성, EGFR-TK 결합 및 그 운동 파라메터는 내의 EGFR-TK 자기 인산화의 억제를 측정하여 평가하였다.The irreversible properties of compounds 3 and 4, EGFR-TK binding and kinetic parameters thereof were evaluated by measuring the inhibition of EGFR-TK autophosphorylation in the body.

화합물 3과 그 수용체의 결합의 비가역성을 입증하기 위해, 다양한 억제제 농도를 이용하여 2시간 동안 상기 세포를 배양하였다. 배양 후, 매개물을 억제제/무FCS 매개물로 교체하고, 억제 효과를 측정하여 2시간 및 8시간 후에 비교하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 2시간 후, 억제제/무FCS 매개물 내에서 각각 0.5 nM, 5nM 및 50 nM의 억제제 농도에 대해 약 35 %, 40 % 및 100 % 억제가 달성되었다. 또, 심지어 8시간의 후배양 후에도 50 nM의 억제제 농도(약 97 %)에 대해 여전히 명백한 억제가 존재하는 것이 보인다. 2 시간 및 8 시간의 후배양 기간 후에 이 농도에서 얻어진 높은 자기 인산화 억제는 이 농도에서의 피코몰 억제제/피코몰 EGFR의 비율이 고비율인 것에 기인한다. 그러나, 8시간 후의 50 nM에서는 소량의 인산화가 관찰되는데, 이것은 세포의 증식 및 새로운 수용체의 세포 표면 상의 새로운 생합성/발현에 의해 설명될 수 있다.To demonstrate the irreversibility of the binding of compound 3 to its receptor, the cells were incubated for 2 hours using various inhibitor concentrations. After incubation, the medium was replaced with inhibitor / FCS free medium and the inhibitory effect was measured and compared after 2 and 8 hours. As shown in FIG. 2, after 2 hours, about 35%, 40% and 100% inhibition was achieved for inhibitor concentrations of 0.5 nM, 5 nM and 50 nM, respectively, in the inhibitor / FCS free medium. In addition, even after 8 hours of post-incubation it is seen that there is still a clear inhibition for inhibitor concentration of 50 nM (about 97%). The high autophosphorylation inhibition obtained at this concentration after 2 and 8 hours of incubation period is due to the high ratio of picomolar inhibitor / picomolar EGFR at this concentration. However, small amounts of phosphorylation are observed at 50 nM after 8 hours, which can be explained by the proliferation of cells and the new biosynthesis / expression on the cell surface of new receptors.

도 3 및 도 4는 각각 화합물 3을 이용한 무상 A431 세포의 배양 시간의 변화 및 억제제의 농도 변화에 따른 EGFR 자기 인산화의 감소를 보이고 있다. 상기 EGFR 자기 인산화 수준은 1 시간 및 8 시간의 후배양 기간에서 측정한 것이다.3 and 4 show the decrease in EGFR autophosphorylation according to the change in incubation time and the concentration of inhibitor of intact A431 cells using Compound 3, respectively. The EGFR autophosphorylation levels were measured at post-culture periods of 1 hour and 8 hours.

도 3에 도시된 바와 같이, 8 시간 후배양 기간 후 80 %의 억제를 얻기 위해서는 10 분의 배양시간 및 30 nM의 억제제 농도가 필요하였다. 도 4는 9 분의 배양시간 및 30 nM의 억제제 농도에 대해 동일한 효과를 보여주고 있다. 이 결과는 1 시간 및 8 시간 후배양 기간에서 대략 동일한 억제 능력을 유지하는 억제제의 비가역 결합 특성을 반영한다.As shown in FIG. 3, an incubation time of 10 minutes and an inhibitor concentration of 30 nM were required to obtain 80% inhibition after an 8 hour post-culture period. 4 shows the same effect on 9 min incubation time and inhibitor concentration of 30 nM. This result reflects the irreversible binding properties of the inhibitors that maintain approximately the same inhibitory capacity in the 1 and 8 hour post-culture periods.

또 도 4는 높은 억제제 농도에서만 이와 같은 높은 억제 효과가 나타남을 보임으로써 관찰 결과를 지지하고 있다.In addition, FIG. 4 supports the observation result by showing such a high inhibitory effect only at a high inhibitor concentration.

20 nM의 농도의 화합물 4를 이용하여 위와 유사한 실험을 실시하였다. 8 시간의 후배양에서 65 %의 억제가 관찰되었다. 이 결과도 역시 상기 억제제의 비가역 결합을 반영하는 것이다.Similar experiments were conducted using compound 4 at a concentration of 20 nM. In 8 hours post-culture, 65% inhibition was observed. This result also reflects the irreversible binding of the inhibitor.

도 6은 탄소-11 표식 화합물 4와 A431 세포의 특이결합에 대해 얻어진 결과를 도시한 것이다. 화합물 4에 대해 78 %의 특이결합이 얻어졌다. 이것은 탄소-11 표식 화합물 3(데이터는 생략됨)의 특이결합에 비해 10%의 증가된 특이결합을 나타낸다. Figure 6 shows the results obtained for the specific binding of carbon-11 labeled compound 4 with A431 cells. 78% specific binding to Compound 4 was obtained. This represents 10% increased specific binding compared to the specific binding of carbon-11 labeled compound 3 (data not shown).

생체 연구:Biological Research:

도 7은 종양(A431)이 형성된 쥐 내의 탄소-11 표식 화합물 4를 이용하여 실시한 생체 내 분포 연구로부터 얻은 결과를 도시한 것이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 최대 주사투여량 백분율(%ID/그램)인 종양/혈액비인 2.6은 2시간의 후주입에 의해 얻어졌다. 또 도 7에 도시된 바와 같이, 0.25(%ID/그램)의 종양 도입율 및 0.24(%ID/그램)의 종양 도입율은 각각 15 분 및 30 분의 후-투여에서 관찰되었다. 이들 결과는 15분 및 30분의 후투여(데이터 생략됨)에서 0.09 %ID/그램 및 0.05 %ID/그램인 탄소-11 표식 화합물 3에 의해 얻어진 종양/혈액비에 비해 크게 개선된 것임을 나타낸다. 또, 화합물 4의 종양 도입율이 일정한 값을 유지하는 한편, 화합물 3의 종양 도입율은 시간에 따라 감소하였다.FIG. 7 shows the results obtained from an in vivo distribution study conducted using carbon-11 labeled compound 4 in mice with tumor (A431). As shown in FIG. 7, a tumor / blood ratio of 2.6, the maximum injection dose percentage (% ID / gram), was obtained by 2 hours post injection. As shown in FIG. 7, the tumor introduction rate of 0.25 (% ID / gram) and the tumor introduction rate of 0.24 (% ID / gram) were observed at post-administration of 15 minutes and 30 minutes, respectively. These results indicate a significant improvement over the tumor / blood ratio obtained with carbon-11 labeled compound 3 with 0.09% ID / gram and 0.05% ID / gram at 15 and 30 minutes post dose (data not shown). In addition, while the tumor introduction rate of Compound 4 maintained a constant value, the tumor introduction rate of Compound 3 decreased with time.

도 8a-b는 탄소-11 표식 화합물 3 및 4을 이용하여 실시한 비교 대사 연구로부터 얻은 결과를 도시한 것이다. 도 8a에 도시된 바와 같이, 화합물 3의 대산 산물은 주사로부터 30분 경과후 간장 및 혈액에서 검출되었고, 화합물 4의 대사 산물은 주사로부터 60분 경과 후에도 검출되지 않았다. 도 8b에 도시된 바와 같이, 화합물 4의 60 %는 주사로부터 15분이 경과한 후에 시간에 따라 실질적으로 감소됨이 없이 혈액 내에 무상 상태로 유지되었고, 반면에 화합물 3의 20 %는 주사후 15분 경과후 혈액 내에 무상 상태로 유지되었고, 주사후 45분 경과후에는 추적자가 전혀 잔류하지 않았다. 이와 같은 결과는 본 발명의 억제제의 화학 구조의 최적화가 성공적이고, 그 결과 화합물 3에 비해 화합물 4의 생물학적 안정성이 증대됨을 반영한다.8A-B show the results from comparative metabolic studies conducted with carbon-11 labeled compounds 3 and 4. As shown in FIG. 8A, the product of Compound 3 was detected in the liver and blood 30 minutes after the injection, and the metabolite of Compound 4 was not detected even 60 minutes after the injection. As shown in FIG. 8B, 60% of compound 4 remained intact in the blood without substantially decreasing with time after 15 minutes from injection, while 20% of compound 3 was 15 minutes after injection. It remained intact in blood and no tracer remained 45 minutes after injection. These results reflect the successful optimization of the chemical structure of the inhibitors of the present invention, resulting in increased biological stability of Compound 4 compared to Compound 3.

상기 예비적 PET 연구로부터 얻어진 결과는 도 9-12에 도시되어 있다.The results obtained from this preliminary PET study are shown in FIGS. 9-12.

탄소-11 표식 화합물 4를 주사한 종양을 가진 누드 쥐에서 주사후 10 내지 40분이 경과한 후의 복수의 비감쇄된 수정 프레임(A)을 도시한 것으로서, 방사성 표식 화합물 4의 도입을 관찰할 수 있다는 것을 명확히 볼 수 있다. 또, 상기 종양은 1시간 동안의 스캔을 통해 시각화된 것이다. 도 9에 도시된 바와 같이, 상기 동일 쥐에게 비-표식 화합물 4를 미리 주사한 경우(B), 프레임(A)의 2일 후의 실험 결과, 방사성 표식 화합물 4의 종양 도입은 차단되었고, 이것 역시 화합물 4의 비가역적 종양 결합을 반영하는 것이다. Numerous mice with tumors injected with carbon-11 labeled compound 4 show a plurality of undamaged fertilized frames (A) 10 to 40 minutes after injection, indicating that the introduction of radiolabeled compound 4 can be observed. You can see clearly. In addition, the tumor was visualized through a 1 hour scan. As shown in FIG. 9, when the same mice were pre-injected with the non-labeled compound 4 (B), as a result of the experiment 2 days after the frame (A), the tumor introduction of the radiolabeled compound 4 was blocked, which also was To reflect the irreversible tumor binding of compound 4.

도 10은 상기 양 실험에서의 종양 부위에 대해 작성된 시간-활동도 곡선을 도시한 것이다. 도 10에 도시된 바와 같이, 종양 내의 방사성 표식 화합물의 총 활동도 도입 값은 단독 투여시 비-표식 화합물의 사전 주사후의 도입 값에 비해 2배가 되었다(종양 내의 방사상 표식 억제제의 50% 특이결합).FIG. 10 shows the time-activity curves plotted for tumor sites in both experiments. As shown in FIG. 10, the total activity introduction value of the radiolabeled compound in the tumor was doubled compared to the post-injection value of the pre-injection of the non-labeled compound when administered alone (50% specific binding of the radiolabeled inhibitor in the tumor). .

도 11은 쥐의 간장 및 신장 내의 탄소-11 표식 화합물 4의 시간-활동도 곡선을 도시한 것이다. 상기 얻어진 도입 값은 종양에 관련된 이들 장기의 높은 혈액관류(blood perfusion) 및 이들 장기 내에서 대사되는 방사능의 축적을 반영한다. 그러나, 도 11에 도시된 바와 같이, 종양 내의 활동도 도입 값은 최초의 1시간 스캔 동안에는 일정 값을 유지하였고, 간장의 활동도 도입 값은 동일한 1시간 스캔 시간 동안에 25%만큼 감소되었다. 이것은 탄소-11보다 장수명의 동위원소(예, 불소-18 및 요오드-124)를 이용한 표식이 더 양호한 결과를 가져온다는 것을 보여준다.FIG. 11 depicts time-activity curves of carbon-11 labeled compound 4 in liver and kidney of rats. The resulting entry value reflects the high blood perfusion of these organs involved in the tumor and the accumulation of metabolism of radioactivity within these organs. However, as shown in FIG. 11, the activity introduction value in the tumor remained constant during the first 1 hour scan, and the activity introduction value of the liver was reduced by 25% during the same 1 hour scan time. This shows that labeling with longer life isotopes (eg, fluorine-18 and iodine-124) results in better results than carbon-11.

전술한 생체외 예비 연구 및 생체 내 예비 연구는 본 발명의 비가역 억제제, 특히 성공적인 촬상을 위해 제공되는 화합물 4의 높은 안정성, 친화성 및 특이적 종양 결합을 입증한다. 따라서, 이들 화합물은 최상의 촬상 특성을 얻을 수 있는 최적의 표식을 위한 유망한 물질로서 고려할 수 있다. 그러므로, 상기 본 발명의 방사성 표식 화합물은 예를 들면 여러 가지 종양을 가지는 장기의 촬상에 효과적으로 이용할 수 있다.The in vitro preliminary studies and in vivo preliminary studies above demonstrate the high stability, affinity and specific tumor binding of the irreversible inhibitors of the invention, especially Compound 4, provided for successful imaging. Therefore, these compounds can be considered as promising materials for the optimal labeling to obtain the best imaging characteristics. Therefore, the radiolabeled compound of the present invention can be effectively used, for example, for imaging an organ having various tumors.

종래의 기술에 공지되어 있는 바와 같이, EGFR은 과도하게 발현된 전립선암이다. 지금까지, 전립선압의 재발 및 전위부를 진단하는 촬상 도구(PET를 포함)는 간장 내에서의 방사성 의약품이 분비되어 전립선상(prostatic bed)을 마스킹하므로 최선이 아닌 차선의 도구이다. 전립선암의 방사선 촬상에 있어서의 본 발명의 방사성 표식 화합물의 효율을 평가하기 위해, 탄소-11 표식 화합물 4의 분비를 측정하고, 이것을 PDG의 분비와 비교하였다. 도 12는 측정 결과를 도시한 것으로서, FDG는 간장 내에 다량 분비되는데 비해, 탄소-11 표식 화합물 4는 간장 내에 서서히 최소량 분비됨을 보여준다.As is known in the art, EGFR is an overexpressed prostate cancer. To date, imaging tools (including PET) for diagnosing the recurrence and translocation of prostate pressure are suboptimal tools because radiopharmaceuticals in the liver are secreted to mask the prostatic bed. In order to evaluate the efficiency of the radiolabeled compound of the present invention in radiographic imaging of prostate cancer, the secretion of carbon-11 labeled compound 4 was measured and compared with the secretion of PDG. FIG. 12 shows measurement results, showing that FDG is secreted in the liver in large quantities, whereas carbon-11 labeled compound 4 is gradually secreted in the liver.

따라서, 방사성 표식 비가역 EGFR-TK ATP-사이트 억제제의 합성을 위한 방법이 개발되었다. 이들 복수의 억제제(화합물 3) 중의 하나는 극히 강력한 비가역 EGFR-TK 억제제 및 극히 강력한 생물학적 추적자임이 밝혀졌고, 이 억제제는 생물학적 추적자로서 사용하는데 적합한 수율 및 반응시간으로 탄소-11 및 불소-18의 양자에 의해 성공적으로 방사성 표식되었다. 구조적으로 최적인 다른 억제제(화합물 4)는 최상의 생물학적 안정성 및 종양 결합 특성을 발휘하는 더욱 강력한 비가 역 EGFR-TK 억제제 및 더욱 강력한 생물학적 추적자임이 밝혀졌다. 따라서, 이 클래스의 방사성 표식 화합물은 생체외 및 생체 내에서의 EGFR-TK 발현 및 ATP 결합부위의 점유면적의 차이를 측정하는데 이용할 수 있고, 예를 들면, 암의 진단, 병기진단(staging) 및 예를 들면, 항-EGF 항체, EGF-통제의 퓨전 톡신(fusion toxins), 또는 EGFR-TK 억제제에 기초한 방법과 같은 EGF-통제의 치료방법을 적용하면 유리한 환자를 예측하는 것과 같은 치료 방법의 선택시의 유효한 PET 추적자로서 사용할 수 있다. 방사성 브롬 또는 방사성 요오드를 이용하여 방사성 표식된 다른 억제제는 방사선 촬상 및 EGFR-TK 발현에 관한 방사선 치료용으로 사용할 수 있다. 따라서, 브롬-76 표식 및 요오드-124 표식 화합물은 PET 방사선 촬상용으로 사용할 수 있고, 요오드-123 표식 화합물은 SPECT 방사선 촬상용으로 사용할 수 있고, 브롬-77 표식, 요오드-124 및 요오드-131 표식 화합물은 방사선 치료용으로 사용할 수 있다.Thus, a method has been developed for the synthesis of radiolabeled irreversible EGFR-TK ATP-site inhibitors. One of these plurality of inhibitors (Compound 3) has been found to be extremely potent irreversible EGFR-TK inhibitors and extremely potent biological tracers, which are both protons of carbon-11 and fluorine-18 in yields and reaction times suitable for use as biological tracers. By radiolabeling successfully. Other structurally optimal inhibitors (Compound 4) have been found to be more potent irreversible EGFR-TK inhibitors and more potent biological tracers with the best biological stability and tumor binding properties. Thus, radiolabeled compounds of this class can be used to measure differences in EGFR-TK expression and occupied areas of ATP binding sites in vitro and in vivo, for example, in cancer diagnosis, staging and For example, the choice of treatment methods such as anti-EGF antibodies, fusion toxins of EGF-control, or methods of treatment of EGF-control, such as those based on EGFR-TK inhibitors, would be expected to benefit patients. Can be used as a valid PET tracer of the city. Other inhibitors radiolabeled using radioactive bromine or radioactive iodine can be used for radiographic imaging and radiotherapy with regard to EGFR-TK expression. Thus, the bromine-76 marker and the iodine-124 marker compound can be used for PET radiation imaging, the iodine-123 marker compound can be used for the SPECT radiation imaging, and the bromine-77 marker, iodine-124 and iodine-131 markers The compound can be used for radiation therapy.

설명을 간단히 하기 위해, 별도의 실시양태에서 설명한 본 발명의 특정의 특징들은 하나로 조합하여 단일의 실시양태에서 제공될 수 있고, 이와 반대로 단일의 실시양태에서 설명한 본 발명의 다양한 특징들은 별도의 실시양태 또는 적절한 하위 실시양태에서 제공될 수 있다.For simplicity of explanation, certain features of the invention described in separate embodiments may be provided in a single embodiment in combination, and in contrast, the various features of the invention described in a single embodiment may be in separate embodiments Or in appropriate subembodiments.

이상, 본 발명의 특정의 실시양태에 관련하여 설명하였으나, 본 기술분야의 전문가에 의해서는 많은 대안, 개조 및 변경이 가능하다는 것이 명백하다. 따라서, 위와 같은 모든 대안, 개조 및 변경은 첨부한 청구항의 정신 및 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 공개, 특허 등록 및 특허 출원들은 전체가 참조문헌으로서 도입된 것이다. 또, 본 명세서에서 참조문헌을 인용 및 확인한 것을 이들 참조문헌이 본 발명의 선행기술로서 이용될 수 있음을 인정하는 것으로 해석해서는 안된다.While specific embodiments of the invention have been described above, it will be apparent to those skilled in the art that many alternatives, modifications, and variations are possible. Accordingly, all such alterations, modifications and variations are included within the spirit and scope of the appended claims. All patent publications, patent registrations, and patent applications mentioned in this specification are incorporated by reference in their entirety. Further, citations and confirmation of references in this specification should not be construed as an admission that these references can be used as prior art in the present invention.

인용번호로 표시된 참조문헌Cited References

1. Escobar, N.I.; Morales, A.M.; Ducongu, J.; Torres, I. C.; Fernandez, E.; Gomez, J. A. Pharmacokinetics, biodistribution and dosimetry of 99mTc-labeled anti-human epidermal growth factor receptor humanized monoclonal antibody R3 in rats. Nucl. Med. Biol. 1998, 25, 17-23. 1. Escobar, NI; Morales, AM; Ducongu, J .; Torres, IC; Fernandez, E .; Gomez, JA Pharmacokinetics, biodistribution and dosimetry of 99m Tc-labeled anti-human epidermal growth factor receptor humanized monoclonal antibody R3 in rats. Nucl. Med. Biol. 1998, 25, 17-23.

2. Iznaga-Escobar, N.; Torres, L. A.; Morales, A.; Ramos, M.; Alvarez, I.; Perez, N.; Fraxedas, R.; Rodriguez, O.; Rodriguez, N.; Perez, R.; Lage, A.; Stabin, M.G.J. Nucl. Med. 1998,39, 15-23. 2. Iznaga-Escobar, N .; Torres, LA; Morales, A .; Ramos, M .; Alvarez, I .; Perez, N .; Fraxedas, R .; Rodriguez, O .; Rodriguez, N .; Perez, R .; Lage, A .; Stabin, MG J. Nucl. Med. 1998, 39, 15-23.

3. Capala,J.; Barth, R. F.; Bailey, M. Q.; Fenstermaker, R. A.; Marek, M. J.; Rhodes, B. A. Radiolabeling of epidermal growth factor with Tc and in vivo localization following intracerebral injection into normal and glioma-bea환 rats. Bioconjug. Chem. 1997, 8, 289-295. 3. Capala, J .; Barth, RF; Bailey, MQ; Fenstermaker, RA; Marek, MJ; Rhodes, BA Radiolabeling of epidermal growth factor with Tc and in vivo localization following intracerebral injection into normal and glioma-bea ring rats. Bioconjug. Chem. 1997, 8, 289-295.

4. Holmberg, A.; Marquez, M.; Westlin, J.-E.; Nilsson, S. Labeling of polypeptides with technetium-99m using a dextran spacer. Cancer Res. 1995, 55, 5710s-5713s. 4. Holmberg, A .; Marquez, M .; Westlin, J.-E .; Nilsson, S. Labeling of polypeptides with technetium-99m using a dextran spacer. Cancer Res. 1995, 55, 5710s-5713s.

5. Remy, S.; Reilly, R. M.; Sheldon, K.; Gariepy, J. A new radiolig및 for the epidermal growth factor receptor: In labeled human epidermal growth factor derivatized with a bifunctionalmetal-chelating peptide. Bioconjugate Chem. 1995, 6, 683-690. 5. Remy, S .; Reilly, RM; Sheldon, K .; Gariepy, J. A new radiolig and for the epidermal growth factor receptor: In labeled human epidermal growth factor derivatized with a bifunctionalmetal-chelating peptide. Bioconjugate Chem. 1995, 6, 683-690.

6. Reilly, R. M.; Gariepy, J. Investigation of factors influencing the sensitivity of tumor imaging with phantoms and a receptor binding radiopharmaceutical. J. Nucl. Med. 1996, 37 (supplement), 199P (abstract number 911). 6. Reilly, RM; Gariepy, J. Investigation of factors influencing the sensitivity of tumor imaging with phantoms and a receptor binding radiopharmaceutical. J. Nucl. Med. 1996, 37 (supplement), 199P (abstract number 911).

7. Scott-Robson, S.; Capala, J.; Malmborg, P.; Lundqvist, H. Production of Br 및 its use in labeling proteins. Acta Radiol. Suppl. 1991, 376, 64. 7. Scott-Robson, S .; Capala, J .; Malmborg, P .; Lundqvist, H. Production of Br and its use in labeling proteins. Acta Radiol. Suppl. 1991, 376, 64.

8. Scott-Robson, S.; Capala, J.; Carlsson, J.; Malmborg, P.; Lundqvist, H. Distribution and stability in the rat of a Br/I-labeled polypeptide, epidermal growth factor.Int . J. Appl . Instrum . [B] 1991, 18, 241-246. 8. Scott-Robson, S .; Capala, J .; Carlsson, J .; Malmborg, P .; Lundqvist, H. Distribution and stability in the rat of a Br / I-labeled polypeptide, epidermal growth factor. Int . J. Appl . Instrum . [B] 1991, 18, 241-246.

9. Fry, D. W.; Kraker, A. J.; McMichael, A.;Ambroso, L. A.; Nelson, J. M.; Leopold, W. R.; Connors, R. W.; Bridges, A. J. A specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase. Science 1994, 265, 1093-1095. 9. Fry, DW; Kraker, AJ; McMichael, A .; Ambroso, LA; Nelson, JM; Leopold, WR; Connors, RW; Bridges, AJ A specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase. Science 1994, 265, 1093-1095.

10. Levitzki, A.; Gazit, A. Science 1995 267, 1782-1788. 10. Levitzki, A .; Gazit, A. Science 1995 267 , 1782-1788.

11. Mulholland, G. K.; Winkle, W.; Mock, B. H.; Sledge, G. J. Nucl. Med. 1995, 36 ( supplement ), 71P. 11. Mulholland, GK; Winkle, W .; Mock, BH; Sledge, G. J. Nucl. Med. 1995, 36 ( supplement ) , 71 P.

12. Johnstrom P., Fredriksson A.,Thorell J.-O., and Stone-Elandr S. -J. Labelled Cpd. Radiopharm. 41: 623 (1998). 12. Johnstrom P., Fredriksson A., Thorell J.-O., and Stone-Elandr S. -J. Labeled Cpd. Radiopharm. 41: 623 (1998).

13. Mulholland, G. K.; Zheng, Q.-H.; Winkle, W. L.; Carlson, K. A. J. Nucl. Med. 1997,38, 141P (abstract number 529). 13. Mulholland, GK; Zheng, Q.-H .; Winkle, WL; Carlson, KA J. Nucl. Med. 1997, 38, 141P (abstract number 529).

14. Eckelman, W. C. The application of receptor theory to receptor-binding and enzyme-binding oncologic radiopharmaceuticals. Nucl. Med. Biol. 1994,21, 759-769. 14. Eckelman, WC The application of receptor theory to receptor-binding and enzyme-binding on cologic radiopharmaceuticals. Nucl. Med. Biol. 1994, 21, 759-769.

15. Smaill J. B.; ReG. W.; Loo J. A.; Greis K. D.; Chan O. H.; Reyner E. L.; Lipka E.; Showalter H. D.; Vincent P. W.; Elliott W. L.; Denny W. A. J Med Chem. 43, 1380-1397 (2000). 15. Smaill JB; ReG. W .; Loo JA; Greis KD; Chan OH; Reyner EL; Lipka E .; Showalter HD; Vincent PW; Elliott WL; Denny WA J Med Chem. 43 , 1380-1397 (2000).

16. Smaill J. B. et al. J Med Chem, 42, 1803-1815 (1999). 16. Smaill JB et al. J Med Chem , 42 , 1803-1815 (1999).

17. Mishani E., Cristel M. E., Dence C. S., McCarthy T. J., and Welch M. J. Nucl. Med. Biol. 24: 269 (1997). 17. Mishani E., Cristel ME, Dence CS, McCarthy TJ, and Welch MJ Nucl. Med. Biol. 24: 269 (1997).

18. Lasne M. C.; Cairon P.; Barre L. Appl. Radiat. Isot ., 43, 621-625, (1992). 18. Lasne MC; Cairon P .; Barre L. Appl. Radiat. Isot . , 43 , 621-625, (1992).

19. Tsou H.-R. et al. J. Med. Chem. 44, 2719-2734 (2001). 19. Tsou H.-R. et al. J. Med. Chem. 44 , 2719-2734 (2001).

20. Mishani E., Ben-david I., Rozen Y., Laki d., Bocher M. and Chisin R., J. Labl. Comp . Radiopharm. 44, 379, 2001. 20. Mishani E., Ben-david I., Rozen Y., Laki d., Bocher M. and Chisin R., J. Labl. Comp . Radiopharm. 44 , 379, 2001.

Claims

아래의 화학식으로 표시되는 방사성 표식 화합물: A radiolabeled compound represented by the formula:

화학식 IFormula I

여기서, 하기 화합물이 적어도 하나의 방사성 원자를 포함하는 것을 조건으로 하여:Wherein the following compound comprises at least one radioactive atom:

Q1은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 수소, 할로겐, 알콕시, 히드록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 알킬아미노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 또는 Q1 is X-Y (= 0) -Z, Q2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkoxy, hydroxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylamino and amino, or

Q1은 수소, 할로겐, 알콕시, 히드록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 알킬아미노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, Q2은 X-Y(=O)-Z이고; Q1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkoxy, hydroxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylamino and amino, Q2 is X-Y (= 0) -Z;

X는 -NR¹-, -0-, -NH-NR¹-, -0-NR¹-, NH-CHR¹-, -CHR¹-NH-, -CHR¹-O-, -O-CHR¹-, -CHR¹-CH₂- 및 -CHR¹-S-로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 존재하지 않고; X is -NR ^1- , -0-, -NH-NR ^1- , -0-NR ^1- , NH-CHR ^1- , -CHR ¹ -NH-, -CHR ¹ -O-, -O-CHR ¹ -Is not selected from the group consisting of -CHR ¹ -CH ₂ -and -CHR ¹ -S-;

R^a는 수소 또는 1-8개의 탄소 원자를 가지는 알킬로 구성된 그룹으로부터 선 택되고; R ^a is selected from the group consisting of hydrogen or alkyl having 1-8 carbon atoms;

A, B, C 및 D는 수소, 비방사성 유도체화 기, 및 방사성 브롬, 방사성 요오드 및 방사성 불소로부터 선택된 방사성 유도체화 기로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;A, B, C and D are each independently selected from the group consisting of hydrogen, non-radioactive derivatization groups, and radioactive derivatization groups selected from radioactive bromine, radioactive iodine and radioactive fluorine;

R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 알킬 및 치환 또는 미치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.R ³ is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms and substituted or unsubstituted phenyl.

제 1 항에 있어서, 상기 비방사성 유도체화 기는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카부알콕시, 티오카르복시, 티오히드록시, 티오알콕시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 디아미노, 카바밀, 디카바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.The method of claim 1, wherein the non-radioactive derivatizing group is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, carbualkoxy, thiocarboxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino , Diamino, carbamyl, dicarbamoyl, nitro and cyano.

제 1 항에 있어서, 상기 R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 알킬인 것 을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.The radiolabeled compound according to claim 1, wherein R ³ is substituted alkyl having 1-6 carbon atoms.

제 3 항에 있어서, 상기 치환 알킬은 방사성 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 4. A radiolabeled compound according to claim 3, wherein said substituted alkyl comprises a radioactive atom.

제 3 항에 있어서, 상기 치환 알킬은 치환 아미노 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 4. The radiolabeled compound of claim 3, wherein said substituted alkyl comprises a substituted amino group.

제 5 항에 있어서, 상기 치환 아미노 기는 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 6. A radiolabeled compound according to claim 5, wherein said substituted amino group is selected from the group consisting of alkylamino groups and dialkylamino groups.

제 6 항에 있어서, 상기 치환 아미노 기는 상기 방사성 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 7. The radiolabeled compound of claim 6, wherein said substituted amino group comprises said radioactive atom.

제 7 항에 있어서, 상기 방사성 원자는 방사성 탄소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.8. A radiolabeled compound according to claim 7, wherein said radioactive atom is radioactive carbon.

제 8 항에 있어서, 상기 방사성 탄소는 탄소-11인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 9. A radiolabeled compound according to claim 8, wherein said radiocarbon is carbon-11.

제 1 항에 있어서, 상기 알콕시는 모폴리노 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.The radiolabelled compound of claim 1, wherein said alkoxy comprises a morpholino group.

제 1 항에 있어서, 상기 알킬아미노는 N-페페라지닐 기를 포함하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.A radiolabeled compound according to claim 1 wherein the alkylamino comprises an N-peperazinyl group.

제 1 항에 있어서, Q1은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 수소, 할로겐, 알콕시, 히드록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 알킬아미노 및 아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.A radioactive composition according to claim 1, wherein Q1 is XY (= 0) -Z and Q2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkoxy, hydroxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylamino and amino. Labeled compounds.

제 1 항에 있어서, Q1은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 수소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.The radiolabeled compound of claim 1 wherein Q 1 is X—Y (═O) —Z and Q 2 is hydrogen.

제 1 항에 있어서, Q1은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 알콕시인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.The radiolabeled compound of claim 1 wherein Q 1 is X—Y (═O) —Z and Q 2 is alkoxy.

제 14 항에 있어서, 상기 알콕시는 모폴리노 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 15. The radiolabelled compound of claim 14, wherein said alkoxy comprises morpholino groups.

제 1 항에 있어서, Q1은 X-Y(=O)-Z이고, Q2는 알킬아미노인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. A radiolabeled compound according to claim 1 wherein Q 1 is X—Y (═O) —Z and Q 2 is alkylamino.

제 16 항에 있어서, 상기 알킬아미노는 N-페페라지닐 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 17. The radiolabeled compound of claim 16, wherein said alkylamino comprises an N-peperazinyl group.

제 13 항에 있어서, X는 상기 -NR¹-이고, Z는 상기 -R²C=CHR³인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물.The radiolabeled compound according to claim 13, wherein X is -NR ¹ -and Z is -R ² C═CHR ³ .

제 18 항에 있어서, R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 알킬인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 19. The radiolabeled compound of claim 18, wherein R ³ is substituted alkyl having 1-6 carbon atoms.

제 19 항에 있어서, 상기 치환 알킬은 방사성 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 20. The radiolabeled compound of claim 19, wherein said substituted alkyl comprises a radioactive atom.

제 19 항에 있어서, 상기 치환 알킬은 치환 아미노 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 20. The radiolabeled compound of claim 19, wherein said substituted alkyl comprises a substituted amino group.

제 21 항에 있어서, 상기 치환 아미노 기는 알킬아미노 기 및 디알킬아미노 기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 22. The radiolabeled compound of claim 21, wherein said substituted amino group is selected from the group consisting of alkylamino groups and dialkylamino groups.

제 22 항에 있어서, 상기 치환 아미노 기는 방사성 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 23. The radiolabeled compound of claim 22, wherein said substituted amino group comprises a radioactive atom.

제 23 항에 있어서, 상기 방사성 원자는 방사성 탄소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. The radiolabelled compound of claim 23 wherein the radioactive atom is radioactive carbon.

제 24 항에 있어서, 상기 방사성 탄소는 탄소-11인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 25. The radiolabelled compound of claim 24, wherein the radiocarbon is carbon-11.

제 1 항에 있어서, Y는 상기 방사성 탄소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. A radiolabeled compound according to claim 1 wherein Y is the radiocarbon.

제 1 항에 있어서, A, B, C 및 D 중의 적어도 하나는 상기 방사성 불소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. A radiolabeled compound according to claim 1 wherein at least one of A, B, C and D is said radioactive fluorine.

제 1 항에 있어서, D는 상기 방사성 불소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. A radiolabeled compound according to claim 1 wherein D is the radioactive fluorine.

제 28 항에 있어서, A 및 B는 각각 염소이고, C는 수소인 것을 특징으로 하 는 방사성 표식 화합물. 29. The radiolabeled compound of claim 28, wherein A and B are each chlorine and C is hydrogen.

제 1 항에 있어서, A는 상기 방사성 브롬인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. A radiolabeled compound according to claim 1 wherein A is the radioactive bromine.

제 1 항에 있어서, A는 상기 방사성 요오드인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. A radiolabeled compound according to claim 1 wherein A is the radioactive iodine.

제 1 항에 있어서, 상기 방사성 탄소는 탄소-11인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. The radiolabeled compound according to claim 1, wherein the radiocarbon is carbon-11.

제 32 항에 있어서, A 및 B는 각각 염소이고, C는 수소, D는 불소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 33. The radiolabeled compound of claim 32, wherein A and B are each chlorine, C is hydrogen and D is fluorine.

제 32 항에 있어서, A는 브롬 또는 요오드이고, B, C 및 D는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 33. The radiolabeled compound of claim 32, wherein A is bromine or iodine and B, C and D are each hydrogen.

제 9 항에 있어서, A 및 B는 각각 염소이고, C는 수소, D는 불소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 10. The radiolabeled compound according to claim 9, wherein A and B are each chlorine, C is hydrogen and D is fluorine.

제 9 항에 있어서, A는 브롬 또는 요오드이고, B, C 및 D는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 10. The radiolabeled compound according to claim 9, wherein A is bromine or iodine and B, C and D are each hydrogen.

제 25 항에 있어서, A 및 B는 각각 염소이고, C는 수소, D는 불소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 27. The radiolabeled compound of claim 25, wherein A and B are each chlorine, C is hydrogen and D is fluorine.

제 25 항에 있어서, A는 브롬 또는 요오드이고, B, C 및 D는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 27. The radiolabeled compound of claim 25, wherein A is bromine or iodine and B, C and D are each hydrogen.

제 1 항에 있어서, 상기 방사성 불소는 불소-18인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. The radiolabelled compound according to claim 1, wherein the radioactive fluorine is fluorine-18.

제 1 항에 있어서, 상기 방사성 브롬은 브롬-76 또는 브롬-77인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. The radiolabeled compound according to claim 1, wherein the radioactive bromine is bromine-76 or bromine-77.

제 1 항에 있어서, 상기 방사성 요오드는 요오드-123, 요오드-124 또는 요오드-131인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. The radiolabeled compound according to claim 1, wherein the radioactive iodine is iodine-123, iodine-124 or iodine-131.

제 41 항에 있어서, 상기 방사성 요오드는 요오드-124인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 42. The radiolabeled compound of claim 41, wherein said radioactive iodine is iodine-124.

제 15 항에 있어서, Y는 상기 방사성 탄소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 16. A radiolabeled compound according to claim 15, wherein Y is said radiocarbon.

제 43 항에 있어서, 상기 방사성 탄소는 탄소-11인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 44. The radiolabeled compound of claim 43, wherein said radiocarbon is carbon-11.

제 44 항에 있어서, A 및 B are each chlorine, C is 수소 및 D is 불소. 45. The method of claim 44, wherein A and B are each chlorine, C is hydrogen and D is fluorine.

제 44 항에 있어서, A는 브롬 또는 요오드이고, B, C 및 D는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 45. The radiolabeled compound of claim 44, wherein A is bromine or iodine and B, C and D are each hydrogen.

제 15 항에 있어서, A, B, C 및 D 중의 적어도 하나는 방사성 불소, 방사성 브롬 및 방사성 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택된 방사성 원자인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물. 16. A radiolabeled compound according to claim 15, wherein at least one of A, B, C and D is a radioactive atom selected from the group consisting of radioactive fluorine, radioactive bromine and radioactive iodine.

활성 성분으로서 청구항 1의 방사성 표식 화합물 및 약학적으로 허용이 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물.A pharmaceutical composition comprising the radiolabelled compound of claim 1 as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.

(a) 환자에게 청구항 1의 방사성 표식 화합물을 투여하는 단계; 및 (b) 환자 의 신체 내부 또는 신체의 일부의 내부의 상기 화합물의 분포를 관찰하기 위한 방사성 촬상 기법을 사용하는 단계를 포함하는 환자의 체내의 상피세포 증식 인자 수용체의 수준을 관찰하는 방법.(a) administering a radiolabelled compound of claim 1 to a patient; And (b) using a radiographic imaging technique to observe the distribution of said compound within the patient's body or within a part of the body.

제 49 항에 있어서, 상기 방사성 촬상 기법은 양전자 방출 단층 촬영인 것을 특징으로 하는 환자의 체내의 상피세포 증식 인자 수용체의 수준을 관찰하는 방법.50. The method of claim 49, wherein said radiographic imaging technique is positron emission tomography.

제 49 항에 있어서, 상기 방사성 촬상 기법은 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영인 것을 특징으로 하는 환자의 체내의 상피세포 증식 인자 수용체의 수준을 관찰하는 방법.50. The method of claim 49, wherein said radiographic imaging technique is photon emission computed tomography.

환자에게 치료적으로 유효한 양의 청구항 1의 방사성 표식 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방사선 치료 방법.A method of radiation therapy comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the radiolabelled compound of claim 1.

아래의 화학식으로 표시되는 방사성 표식 화합물의 합성 방법: Synthesis method of radiolabeled compound represented by the following formula:

화학식 IIFormula II

여기서: here:

X-Y(=O)-Z는 키나졸린 환의 6번 위치 또는 7번 위치에 존재하고; X-Y (= 0) -Z is at position 6 or position 7 of the quinazolin ring;

X는 -NR¹-, -O-, -NH-NR¹-, -O-NR¹-, NH-CHR¹-, -CHR¹-NH-, -CHR¹-O-, -O-CHR¹-, -CHR¹-CH₂- 및 -CHR¹-S-으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 존재하지 않고; X is -NR ^1- , -O-, -NH-NR ^1- , -O-NR ^1- , NH-CHR ^1- , -CHR ¹ -NH-, -CHR ¹ -O-, -O-CHR ¹ -Is not selected from the group consisting of -CHR ¹ -CH ₂ -and -CHR ¹ -S-;

Y는 탄소-11이고; Y is carbon-11;

Z는 -R²C=CHR³, -C≡C-R³ 및 - R²C=C=CHR³로 구성된 그룹으로부터 선택되고;Z is ^{^{-R 2 C = CHR 3, -C≡CR}} 3 and - is selected from the group consisting of ^{^{R 2 C = C = CHR 3}} ;

R^a는 수소 또는 1-8 개의 탄소 원자를 가지는 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R ^a is selected from the group consisting of hydrogen or alkyl having 1-8 carbon atoms;

A, B, C 및 D는 각각 수소 및 비방사성 유도체화 기로 구성된 그룹으로부터 선택되고;A, B, C and D are each selected from the group consisting of hydrogen and non-radioactive derivatization groups;

R¹는 수소 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms;

R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 알킬 및 치환 또는 미치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고,R ³ is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms and substituted or unsubstituted phenyl,

상기 방법은:The method is:

(a) 상기 A,B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 적어도 하나의 반응기에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린를 결합하는 단계; 및 (b) 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 반응성 탄소-11 표식 α,β-불포화 카르복실 유도체를 반응시키는 단계를 포함한다. (a) at least one reactor with aniline derived by R ^a , A, B, C and D to produce reactive 4- (phenylamino) kinazolin induced by A, B, C and D Binding 4-chlorokinazolin substituted at position 6 and / or position 7 by means of; And (b) reacting the reactive 4- (phenylamino) kinazolin with the reactive carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxyl derivative.

제 53 항에 있어서, 상기 비방사성 유도체화 기는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카부알콕시, 티오카르복시, 티오히드록시, 티오알콕시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 디아미노, 카바밀, 디카바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 54. The non-radioactive derivatizing group of claim 53, wherein the non-radioactive derivatizing group is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, carbualkoxy, thiocarboxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino , Diamino, carbamyl, dicarbamoyl, nitro and cyano.

제 53 항에 있어서, 상기 X-Y(=O)-Z는 키나졸린 환의 6번 위치에 존재하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 54. The method of claim 53, wherein X-Y (= 0) -Z is present at position 6 of the quinazolin ring.

제 53 항에 있어서, 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린은 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린이고, 상기 합성 방법은, 상기 (b) 단계 전에, (c) 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린을 생성하기 위해, 상기 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린을 환원시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 55. The method of claim 53, wherein the reactive 4- (phenylamino) kinazolin is 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin, and the synthesis method comprises: (c) A, B before step (b) And reducing the 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin to produce 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin derived by C and D. Method of Synthesis of Radiolabelled Compound.

제 53 항에 있어서, 상기 4-클로로키나졸린은 제1반응기 및 제2반응기에 의해 6번 위치 및 7번 위치에서 치환되고, 상기 합성 방법은, 상기 (b) 단계 전에, (d) 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 화학적 반응기를 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 55. The method of claim 53, wherein the 4-chlorokinazolin is substituted at positions 6 and 7 by the first and second reactors, and the synthesis method comprises: (d) prior to step (b), A method of synthesizing a radiolabeled compound further comprising the step of reacting 4- (phenylamino) kinazolin with the chemical reactor.

제 57 항에 있어서, 상기 화학적 반응기는 모폴리노알콕시 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 59. The method of claim 57, wherein the chemical reactor comprises a morpholinoalkoxy group.

제 53 항에 있어서, 상기 반응성 탄소-11 표식 α,β-불포화 카르복실 유도체는 탄소-11 표식 아크릴로일 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 55. The method of claim 53, wherein the reactive carbon-11 labeled α, β-unsaturated carboxyl derivative is a carbon-11 labeled acryloyl chloride.

화학식 IIFormula II

여기서: here:

X-Y(=O)-Z은 키나졸린 환의 6번 위치 또는 7번 위치에 존재하고; X-Y (= 0) -Z is at position 6 or position 7 of the quinazolin ring;

X는 -NR¹-, -O-, -NH-NR¹-, -O-NR¹-, NH-CHR¹-, -CHR¹-NH-, -CHR¹-O-, -O-CHR¹, -CHR¹-CH₂- 및 -CHR¹-S-로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 존재하지 않고; X is -NR ^1- , -O-, -NH-NR ^1- , -O-NR ^1- , NH-CHR ^1- , -CHR ¹ -NH-, -CHR ¹ -O-, -O-CHR ¹ , Or is not selected from the group consisting of -CHR ¹ -CH _2-, and -CHR ¹ -S-;

Y는 비방사성 탄소이고;Y is non-radioactive carbon;

A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 상기 불소-18인 것을 조건으로 하여, A, B, C 및 D는 각각 수소, 비방사성 유도체화 기 및 불소-18로 구성된 그룹으로부터 선택되고;Provided that at least one of A, B, C and D is said fluorine-18, A, B, C and D are each selected from the group consisting of hydrogen, a non-radioactive derivatizing group and fluorine-18;

R¹은 수소 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 환 또는 미치환 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and ring or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms;

상기 합성 방법은:The synthesis method is:

(a) A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 상기 불소-18인 상기 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 불소-18 표식 아닐린을 준비하는 단계;(a) preparing a fluorine-18 labeled aniline derived by R ^a , A, B, C and D wherein at least one of A, B, C and D is the fluorine-18;

(b) 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 상기 불소-18 표식 아닐린과 적어도 하나의 반응기에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합하는 단계; 및 (c) α,β-불포화 카르복실 기에 의해 치환된 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 반응성 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린과 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체을 반응시키는 단계를 포함한다.(b) the fluorine derived by R ^a , A, B, C and D to produce the reactive fluorine-18 marker 4- (phenylamino) kinazolin induced by A, B, C and D Combining the -18 labeled aniline with 4-chlorokinazolin substituted at position 6 and / or position 7 by at least one reactor; And (c) reactive α with the reactive fluorine-18 label 4- (phenylamino) kinazolin to produce fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin substituted with an α, β-unsaturated carboxyl group. reacting the β-unsaturated carboxyl derivative.

제 60 항에 있어서, 상기 비방사성 유도체화 기는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카부알콕시, 티오카르복시, 티오히드록시, 티오알콕시,알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 디아미노, 카바밀, 디카바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.61. The method of claim 60, wherein the non-radioactive derivatizing group is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, carbualkoxy, thiocarboxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino , Diamino, carbamyl, dicarbamoyl, nitro and cyano.

제 60 항에 있어서, 상기 X-Y(=O)-Z는 키나졸린 환의 6번 위치에 존재하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.61. The method of claim 60, wherein X-Y (= 0) -Z is present at position 6 of the quinazolin ring.

제 60 항에 있어서, 상기 반응성 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린은 불소-18 표식 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린이고, 상기 합성 방법은, 상기 (c)단계 전에, (d) 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 불소-18 표식 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린을 생성하기 위해, 상기 불소-18 표식 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린을 환원시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.61. The method of claim 60, wherein the reactive fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin is fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin, and the synthesis method is performed prior to step (c). and (d) the fluorine-18 label 4- (phenylamino) -6 to produce the fluorine-18 label 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin derived by A, B, C and D. -Further comprising the step of reducing nitrokinazoline.

제 60 항에 있어서, 상기 4-클로로키나졸린은 제1반응기 및 제2반응기에 의해 6번 위치 및 7번 위치에서 치환되고, 상기 합성 방법은, 상기 (c) 단계 전에, (e) 상기 반응성 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린과 화학적 반응기를 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.61. The method of claim 60, wherein the 4-chlorokinazolin is substituted at positions 6 and 7 by the first reactor and the second reactor, and the synthesis method comprises: (e) the reactivity before step (c) A method of synthesizing a radiolabeled compound, further comprising the step of reacting the fluorine-18 labeled 4- (phenylamino) kinazolin with the chemical reactor.

제 64 항에 있어서, 상기 화학적 반응기는 모폴리노알콕시 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.65. The method of claim 64, wherein said chemical reactor comprises a morpholinoalkoxy group.

제 60 항에 있어서, R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 상기 치환 알킬이고, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체의 말단에는 반응기가 존재하고, 상기 합성 방법은 (f) 상기 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 치환된 상기 불소-18 표식 4-(페닐아미노)키나졸린과 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 반응성 치환 알킬을 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.61. The method of claim 60, wherein R ³ is the substituted alkyl having 1-6 carbon atoms, wherein a reactive group is present at the terminal of the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative, and the synthesis method comprises (f) the α, further comprising the step of reacting said fluorine-18 marker 4- (phenylamino) kinazolin substituted by β-unsaturated carboxyl group with reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms. Synthetic method.

제 66 항에 있어서, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체는 4-브로모크로토닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.67. The method of claim 66, wherein said reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative is 4-bromocrotonyl chloride.

제 66 항에 있어서, 상기 반응성 치환 알킬은 디메틸아민인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.67. The method of claim 66, wherein said reactive substituted alkyl is dimethylamine.

화학식 IIFormula II

여기서: here:

Y는 비방사성 탄소이고;Y is non-radioactive carbon;

Z는 -R²C=CHR³, -C≡C-R³ 및 -R²C=C=CHR³으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;Z is selected from the group consisting of -R ² C = CHR ³ , -C≡CR ³ and -R ² C = C = CHR ³ ;

A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 상기 방사성 브롬 또는 상기 방사성 요오드인 것을 조건으로 하여, A, B, C 및 D는 각각 수소, 비방사성 유도체화 기 및 방사성 브롬 및 방사성 요오드로부터 선택된 방사성 원자로 구성된 그룹으로부터 선택되고; Provided that at least one of A, B, C and D is the radioactive bromine or the radioactive iodine, A, B, C and D are each a radioactive reactor selected from hydrogen, nonradioactive derivatizers and radioactive bromine and radioactive iodine Selected from the configured group;

R¹는 수소, 및 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms;

R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 또는 미치환된 알킬 및 치환 또는 미치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R ³ is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl having 1-6 carbon atoms and substituted or unsubstituted phenyl,

상기 합성 방법은:The synthesis method is:

(a) A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 할로겐인 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, A, B, C 및 D 중의 적어 도 하나가 할로겐인 상기 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 적어도 하나의 반응기에 의해 6번 위치 및/또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 연결시키는 단계; (b) 상기 A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 상기 방사성 브롬 또는 상기 방사성 요오드인 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 방사성 브롬 표식 또는 방사성 요오드 표식 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 방사성 브롬 또는 방사성 요오드로 방사성 표식하는 단계; 및 (c) 상기 방사성 브롬 표식 또는 방사성 요오드 표식 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 반응성 α,β-불포화 유도체를 반응시키는 단계를 포함한다.(a) in A, B, C and D to produce reactive 4- (phenylamino) kinazolin derived by A, B, C and D wherein at least one of A, B, C and D is halogen Linking aniline derived by R ^a , A, B, C and D at least one halogen with 4-chlorokinazolin substituted at position 6 and / or position 7 by at least one reactor ; (b) a radioactive bromine label or a radioactive iodine label reactive 4- (phenylamino) kina derived by A, B, C and D, wherein at least one of A, B, C and D is the radioactive bromine or the radioactive iodine Radiolabeling the reactive 4- (phenylamino) kinazolin derived by A, B, C and D with radioactive bromine or radioactive iodine to produce a sleepy; And (c) reacting the radioactive bromine label or radioactive iodine label reactive 4- (phenylamino) kinazolin with a reactive α, β-unsaturated derivative.

제 69 항에 있어서, 상기 방사성 브롬은 브롬- 76 또는 브롬-77인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법71. The method of claim 69, wherein said radioactive bromine is bromine-76 or bromine-77.

제 69 항에 있어서, 상기 방사성 요오드는 요오드-123, 요오드-124 또는 요오드-131인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.70. The method of claim 69, wherein said radioactive iodine is iodine-123, iodine-124, or iodine-131.

제 69 항에 있어서, 상기 비방사성 유도체화 기는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카부알콕시, 티오카르복시, 티오히드록시, 티오알콕시,알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 디아미노, 카바밀, 디카바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 70. The non-radioactive derivatizing group of claim 69, wherein the non-radioactive derivatizing group is hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, carbualkoxy, thiocarboxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino , Diamino, carbamyl, dicarbamoyl, nitro and cyano.

제 69 항에 있어서, 상기 X-Y(=O)-Z는 is at position 6 of the 키나졸린 환의 6번 위치에 존재하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 70. The method of claim 69, wherein X-Y (= 0) -Z is at position 6 of the kinazoline ring.

제 69 항에 있어서, 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린은 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린이고, 상기 합성 방법은, 상기 (b) 단계 전에, (d) 상기 A, B, C 및 D 중의 적어도 하나가 할로겐인 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린을 생성하기 위해, 상기4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린을 환원시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 70. The method of claim 69, wherein the reactive 4- (phenylamino) kinazolin is 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin, and the synthesis method comprises: (d) A, B before step (b) 4- (phenylamino) -6-nitro to generate 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin derived by A, B, C and D, wherein at least one of C and D is halogen A method of synthesizing a radiolabeled compound, further comprising the step of reducing kinazoline.

제 69 항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 70. The method of claim 69, wherein said halogen is bromine.

제 69 항에 있어서, 상기 4-클로로키나졸린은 제1반응기 및 제2반응기에 의해 6번 위치 및 7번 위치에서 치환되고, 상기 합성 방법은, 상기 (c) 단계 전에, (e) 상기 반응성 방사성 브롬 표식 또는 방사성 요오드 표식 4-(페닐아미노)키나졸린과 화학적 반응기를 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 70. The method according to claim 69, wherein the 4-chlorokinazolin is substituted at positions 6 and 7 by the first reactor and the second reactor, and the synthesis method comprises: (e) the reactivity before step (c) A method of synthesizing a radiolabeled compound further comprising the step of reacting the radioactive bromine label or the radioactive iodine label 4- (phenylamino) kinazolin with the chemical reactor.

제 76 항에 있어서, 상기 화학적 반응기는 모폴리노알콕시 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 77. The method of claim 76, wherein said chemical reactor comprises a morpholinoalkoxy group.

제 69 항에 있어서, R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 상기 치환된 알킬이고, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체의 말단에는 반응기가 존재하고, 상기 합성 방법은70. The method of claim 69, wherein R ³ is the substituted alkyl having 1-6 carbon atoms, wherein a reactive group is present at the end of the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative and the synthesis method is

(f) 상기 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 치환된 상기 방사성 브롬 표식 또는 방사성 요오드 표식 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 반응성 치환 알킬을 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. (f) reacting the reactive bromine or radioactive iodine-labeled reactive 4- (phenylamino) kinazolin substituted with the α, β-unsaturated carboxyl group with reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms. A method of synthesizing a radiolabeled compound, characterized in that it comprises a.

제 78 항에 있어서, 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체는 4-브로모크로토닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 79. The method of claim 78, wherein said reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative is 4-bromocrotonyl chloride.

제 78 항에 있어서, 상기 반응성 치환 알킬은 디메틸아민인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.. 79. The method of claim 78, wherein said reactive substituted alkyl is dimethylamine.

화학식 IIFormula II

여기서: here:

Y는 비방사성 탄소이고;Y is non-radioactive carbon;

R³는 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 치환 알킬이고, 상기 치환 알킬은 탄소-11 원자를 포함하고, 상기 합성 방법은: R ³ is substituted alkyl having 1-6 carbon atoms, the substituted alkyl comprising carbon-11 atoms, and the method of synthesis is:

(a) 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 R^a, A, B, C 및 D에 의해 유도된 아닐린과 제1반응기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-클로로키나졸린을 결합시키는 단계;(a) to the first reactor with aniline derived by R ^a , A, B, C and D to produce reactive 4- (phenylamino) kinazolin induced by A, B, C and D. Binding 4-chlorokinazolin substituted at the 6-position or 7-position;

(b) 말단에 제2반응기를 가지는 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린과 말단에 제2반응기를 가지는 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체를 반응시키는 단계;(b) reacting said reactive 4- (phenylamino) to produce 4- (phenylamino) kinazolin substituted at position 6 or 7 by an α, β-unsaturated carboxyl group having a second reactive group at the end; Reacting kinazolin with a reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative having a second reactive group at the end;

(c) 말단에 반응성 치환 알킬을 가지는 상기 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 4-(페닐아미노)키나졸린을 생성하기 위해, 말단에 제2반응기를 가지는 상기 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 상기 4-(페닐아미노)키나졸린과 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 반응성 치환 알킬을 반응시키는 단계; 및(c) having a second reactive group at the terminal to produce 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6 or 7 position by the α, β-unsaturated carboxyl group having reactive substituted alkyl at the terminal; Reacting the 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6-position or 7-position with the α, β-unsaturated carboxyl group with reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms; And

(d) 말단에 상기 반응성 치환 알킬을 가지는 상기 α,β-불포화 카르복실 기에 의해 6번 위치 또는 7번 위치에서 치환된 상기 4-(페닐아미노)키나졸린과 탄소-11 표식 반응성 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다. (d) reacting the carbon-11-labeled reactive compound with the 4- (phenylamino) kinazolin substituted at the 6th or 7th position by the α, β-unsaturated carboxyl group having the reactive substituted alkyl at the terminal; Steps.

제 81 항에 있어서, 상기 비방사성 유도체화 기는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 카부알콕시, 티오카르복시, 티오히드록시, 티오알콕시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 디아미노, 카바밀, 디카바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.82. The method of claim 81, wherein the non-radioactive derivatizing group is selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, carbualkoxy, thiocarboxy, thiohydroxy, thioalkoxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino , Diamino, carbamyl, dicarbamoyl, nitro and cyano.

제 81 항에 있어서, 상기 X-Y(=O)-Z는 키나졸린 환의 6번 위치에 존재하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 82. The method of claim 81, wherein X-Y (= 0) -Z is present at position 6 of the quinazolin ring.

제 81 항에 있어서, 상기 반응성 4-(페닐아미노)키나졸린은 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린이고, 상기 합성 방법은, 상기 (b)단계 전에, (e) 상기 A, B, C 및 D에 의해 유도된 4-(페닐아미노)-6-아미노키나졸린를 생성하기 위해, 상기 4-(페닐아미노)-6-니트로키나졸린을 환원시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 82. The method of claim 81, wherein the reactive 4- (phenylamino) kinazolin is 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin, and the synthesis method comprises: (e) A, B before step (b) And reducing said 4- (phenylamino) -6-nitrokinazolin to produce 4- (phenylamino) -6-aminokinazolin induced by C and D. Method of Synthesis of Labeled Compound.

제 81 항에 있어서, 상기 제2반응기는 할로겐인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.84. The method of claim 81, wherein said second reactor is halogen.

제 85 항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.86. The method of claim 85, wherein said halogen is selected from the group consisting of bromine and iodine.

제 81 항에 있어서, 말단에 상기 제2반응기를 가지는 상기 반응성 α,β-불포화 카르복실 유도체는 4-브로모크로토닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 83. The method of claim 81, wherein the reactive α, β-unsaturated carboxyl derivative having the second reactive group at the end is 4-bromocrotonyl chloride.

제 81 항에 있어서, 1-6 개의 탄소 원자를 가지는 상기 반응성 치환 알킬은 메틸아민인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법. 84. The method of claim 81, wherein said reactive substituted alkyl having 1-6 carbon atoms is methylamine.

제 81 항에 있어서, 상기 탄소-11 표식 반응성 화합물은 탄소-11 요오드화 메틸인 것을 특징으로 하는 방사성 표식 화합물의 합성 방법.84. The method of claim 81, wherein the carbon-11 labeled reactive compound is carbon-11 methyl iodide.