KR20070021219A - Specific ppar agonists for treating negative energy balance - Google Patents

Specific ppar agonists for treating negative energy balance Download PDF

Info

Publication number
KR20070021219A
KR20070021219A KR1020067024630A KR20067024630A KR20070021219A KR 20070021219 A KR20070021219 A KR 20070021219A KR 1020067024630 A KR1020067024630 A KR 1020067024630A KR 20067024630 A KR20067024630 A KR 20067024630A KR 20070021219 A KR20070021219 A KR 20070021219A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
phenoxy
piperidin
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020067024630A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
마르쿠스 유진 주니어 컬리
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority to KR1020067024630A priority Critical patent/KR20070021219A/en
Publication of KR20070021219A publication Critical patent/KR20070021219A/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 상기 화합물의 전구약물 또는 그의 이성질체, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의, 반추동물에서 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 약제의 제조에 대한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 반추동물의 음성적 에너지 수지 관련 질환, 바람직하게는 지방간 증후군, 난산, 면역기능장애, 손상된 면역기능, 독성화, 1차 케토증, 2차 케토증, 광우병 증후군, 소화불량, 식욕부진, 태반잔류, 전위된 제4위, 유선염, (엔도)-자궁염, 불임, 저출산 및 파행으로 이루어진 군으로부터 선택된 음성적 에너지 수지 관련 질환의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 약제의 제조에 대한 용도이다:The present invention provides for the reduction, prevention or curative of a negative energy resin in ruminants of a compound of formula (I), an isomer thereof, a prodrug of the compound or an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, isomer or prodrug. It relates to the use for the manufacture of a therapeutic agent. The present invention relates to negative energy balance-related diseases of ruminants of compounds of formula (I), preferably fatty liver syndrome, eggs, immune dysfunction, impaired immune function, toxicosis, primary ketoosis, secondary ketoosis, mad cow syndrome, dyspepsia For the preparation of a medicament for the alleviation, prevention or curative treatment of negative energy balance related diseases selected from the group consisting of: anorexia, placental residue, displaced fourth position, mastitis, (endo)-uterus, infertility, low fertility and lame Uses are:

화학식 IFormula I

Figure 112006086148726-PCT00020
Figure 112006086148726-PCT00020

Description

음성적 에너지 수지를 치료하기 위한 ＰＰＡＲ 작용제{SPECIFIC PPAR AGONISTS FOR TREATING NEGATIVE ENERGY BALANCE}SPECIFIC PPAR AGONISTS FOR TREATING NEGATIVE ENERGY BALANCE}

본 발명은 반추동물(ruminant)에서 음성적 에너지 수지(negative energy balance)의 치료, 특히 반추동물에서의 음성적 에너지 수지(NEB)과 관련된 질환의 치료를 위한 퍼록시좀(peroxisome) 증식 활성화 인자 수용체(PPAR) 작용제, 특히 PPAR 알파 작용제의 새로운 용도에 관한 것이다.The present invention relates to peroxisome proliferation activator receptor (PPAR) for the treatment of negative energy balance in ruminants, in particular for the treatment of diseases associated with negative energy balance (NEB) in ruminants. ) Agents, in particular PPAR alpha agonists.

반추동물의 전환기(transition period)는 회태기 말기에서 수유기 초기의 기간으로서 정의된다. 이것은 때로는 분만전 3일부터 분만후 3주까지로서 정의되나, 분만전 30일에서 분만후 70일까지로 확대되고 있다(문헌[J N Spain and W A Scheer, Tri-State Dairy Nutrition Conference, 2001, 13] 참조). The transition period of ruminants is defined as the period of lactation early to lactation. This is sometimes defined as three days before delivery and three weeks after delivery, but extends from 30 days before delivery to 70 days after delivery (JN Spain and WA Scheer, Tri-State Dairy Nutrition Conference, 2001, 13). Reference).

에너지 수지는 에너지 섭취량 - 에너지 사용량으로 정의되고, 동물은 에너지 섭취량이 유지 및 생산(예를 들면 유즙)에 필요한 양을 만족하기에 충분치 못한 경우 음성적 에너지 수지로 정의된다. NEB 상태의 젖소(cow)는 신체 필요분으로부터 부족분을 충당시킬 에너지를 찾아야만 한다. 따라서 NEB 상태의 젖소는 신체 컨디 션 및 생체중(liveweight)을 저하시키는 경향이 있고, 보다 더 에너지가 부족한 젖소는 보다 더 빠른 속도로 컨디션과 체중을 감소시키는 경향을 나타낸다.The energy balance is defined as energy intake-energy consumption, and animals are defined as negative energy balances when the energy intake is not sufficient to meet the amount required for maintenance and production (eg milk). Cows in the NEB state must find energy to cover deficiencies from body needs. Cows in the NEB state therefore tend to lower body condition and liveweight, and cows with less energy tend to lose their condition and weight at a faster rate.

젖소의 미네랄 및 에너지 수지 및 총체적 건강은 전환기 중에 잘 관리되는 것이 중요하다. 왜냐하면 이 기간은 젖소에 있어서 후속 건강, 생산 및 수익성 면에서 결정적으로 중요하기 때문이다. It is important that the cow's mineral and energy balance and overall health are well managed during the transition period. This is because this period is crucial for cows in terms of subsequent health, production and profitability.

반추동물은 단일 위장 동물과는 달리 소화관에서 직접 글루코스를 흡수하지 않기 때문에 간에서의 글루코스 신생합성(gluconeogenesis)에 거의 독점적으로 의존하여 그의 글루코스 필요량을 충당한다. 분만에 즈음하면 사료 섭취량이 감소하여, 불충분한 프로피오네이트(반추동물의 제1위에서 형성되는 주요 글루코겐 전구체)가 필요해진다. 식이요법 또는 골격 근육으로부터의 아미노산의 이화작용(catabolism) 또한 글루코스 합성에 큰 기여를 한다.Ruminants, unlike single gastrointestinal animals, do not absorb glucose directly from the digestive tract, so they almost exclusively rely on glucose gluconeogenesis in the liver to meet their glucose requirements. At delivery, feed intake decreases, requiring insufficient propionate (the main glucogen precursor that forms in the rumen's first stomach). Catabolism of amino acids from diet or skeletal muscle also makes a significant contribution to glucose synthesis.

장쇄 지방산(또는 비-에스터화된 지방산, NEFA) 또한 체지방으로부터 이동된다. 분만 약 7일전부터 이미 증가되는 NEFA는 분만후 초기 기간 중에 젖소에게 있어 중요한 에너지원이고, 에너지 부족량이 클수록 혈중 NEFA의 농도는 높아진다. 몇몇 연구가들은 초기 수유기에(Bell 및 거기에 인용된 문헌 참조) 유선조직의 NEFA 흡수가 몇 가지의 유즙 지방 합성을 담당한다고 제시한다. 순환성 NEFA는 간에 의해 취해져서 미토콘드리아에 의해 이산화탄소 또는 케톤류로 산화되어 3-하이드록시부티레이트를 수반하거나 또는 에스터화를 통해 트라이글리세라이드로 재전환되어 저장된다. 비-반추동물의 경우에는 NEFA가 미토콘드리아 내로 들어가는 것이 효소 카르니틴 팔미토일트란스퍼라제(enzyme carnitine palmitoyltransferase)(CPT-1)에 의해 조절된다고 생각되나, 몇몇 연구에서는 반추동물의 경우에는 전환기 중에 CPT-1의 활성에 있어서 거의 변화가 없음을 보여주었다(Drackley 문헌 참조). 또한, 극저밀도의 지질단백질을 합성하여 간으로부터 트라이글리세라이드를 유출하는 간의 성능이 제한된다.Long chain fatty acids (or non-esterified fatty acids, NEFAs) are also transferred from body fat. NEFA, which is already increased about 7 days before delivery, is an important energy source for cows during the early postpartum period, and the greater the energy deficit, the higher the concentration of NEFA in the blood. Some researchers suggest that NEFA uptake of the mammary gland during early lactation (see Bell and the literature cited therein) is responsible for some milk fat synthesis. Cyclic NEFAs are taken by the liver and oxidized by mitochondria to carbon dioxide or ketones, accompanied by 3-hydroxybutyrate or reconverted to triglycerides via esterification and stored. In non-ruminants, the entry of NEFA into the mitochondria is thought to be regulated by the enzyme enzyme carnitine palmitoyltransferase (CPT-1), but in some studies CPT-1 during the transition period in ruminants Showed little change in activity (see Rackley literature). In addition, hepatic ability to synthesize very low density lipoproteins and outflow triglycerides from the liver is limited.

중요하게는, 소의 간에 의한 NEFA 흡수가 과도하면, 케톤체가 케토증(ketosis)을 야기할 수 있고, 트라이글리세라이드의 과도한 저장은 지방간을 초래할 수 있다. 지방간은 다른 질병들에 대한 회복기간을 연장시키고 건강문제의 발생을 증가시키고 죽음에 이르는 "광우병(downer cow)"으로 전개될 수 있다.Importantly, excessive NEFA uptake by bovine liver can cause ketone bodies to cause ketosis, and excessive storage of triglycerides can lead to fatty liver. Fatty liver can develop into a "downer cow" that prolongs recovery from other diseases, increases the incidence of health problems, and leads to death.

따라서, 지방간은 전환기에 있는 반추동물, 특히 고능력(high producing) 젖소의 대사성 질환으로서, 질병 내성(제4위 전위증(abomasal displacement), 파행(lameness)), 면역기능(유선염, 자궁염), 재생능력(발정(oestrus), 분만 휴지기(calving interval), 새끼생존율(foetal viability), 난소낭종(ovarian cysts), 자궁염, 태반잔류), 및 유즙생산(최대 유즙 수율, 305일 유즙 수율)에 부정적인 영향을 준다. 지방간은 분만후에 더욱 전개되어 유도된 (2차) 케토증을 일으킨다. 지방간은 보통 극저밀도의 지질단백질로서 트라이글리세라이드를 분비하는 저능력 반추동물 간과 결합된 혈액으로부터 흡수된 NEFA의 증대된 에스터화로부터 야기된다. Thus, fatty liver is a metabolic disease of ruminants, especially high producing cows, in the transition phase, which can lead to disease resistance (abomasal displacement, lameness), immune function (mammatitis, uterus), regeneration Negative effects on capacity (oestrus, calving interval, foetal viability, ovarian cysts, uteritis, placental residue), and milk production (maximum milk yield, 305-day milk yield) Gives. Fatty liver develops further after delivery, leading to induced (secondary) ketosis. Fatty liver is usually caused by increased esterification of NEFA absorbed from the blood combined with low-capacity ruminant livers that secrete triglycerides as extremely low density lipoproteins.

에너지 수지를 개선하거나 또는 음성적 에너지 수지를 치료함으로써 그러한 후유증의 부정적 정도가 감소될 것이다.By improving the energy balance or treating negative energy balances, the negative extent of such sequelae will be reduced.

인간에 있어서, PPAR 알파(퍼록시좀 증식 활성화 인자 수용체 알파) 활성 자 극자의 만성적 투여는 이상지혈증(dyslipidemia), 관상동맥질환(coronary artery disease), 및 특정 유전성 효소 결핍증(문헌[P. T. Ines, P. Gervois, B. Staels, Current Opinion Lipidology, 1999, 10, 2, 151] 참조)의 치료에 효과적일 수 있다. 그러나 단위 포유동물과 반추동물간에는 다양한 생물학적, 대사성 및 생리학적 경로에 있어서 차이가 있다. 본원 명세서에서의 하나의 전형적이고도 중요한 실시예는 에너지 대사로서, 이는 반추동물의 제1위에 존재하는 미생물은 사료 중의 탄수화물을 거의 독점적으로 소화시키기 때문이다. 따라서 젖소에 있어서 탄수화물의 주요 공급원은 간에서 글루코스로 재합성되는 휘발성 지방산이다.In humans, chronic administration of PPAR alpha (peroxysomal proliferation activator receptor alpha) stimulator has been shown to include dyslipidemia, coronary artery disease, and certain hereditary enzyme deficiencies (PT Ines, P). Gervois, B. Staels, Current Opinion Lipidology, 1999, 10, 2, 151). However, there are differences in various biological, metabolic and physiological pathways between unit mammals and ruminants. One typical and important embodiment in the present specification is energy metabolism, because the microorganisms present in the rumen's first stomach digest almost exclusively carbohydrates in the feed. Thus, the major source of carbohydrates in dairy cows is volatile fatty acids that are resynthesized into glucose in the liver.

PPAR 알파 유전자는 포유동물에서 당신생(gluconeogenesis), 케토제네시스(ketogenesis), 지방산 흡수 및 산화에서 수반되는 유전자의 조절에 의한 다양한 대사공정들과 관련되어 있다(문헌[M. C. Sugden, K. Bulmer, G. F. Gibbons, B. L. Knight, M. J. Holness, Biochem J., 2002, 364, 361] 참조). PPAR alpha genes are involved in a variety of metabolic processes by regulation of genes involved in gluconeogenesis, ketogenesis, fatty acid uptake and oxidation in mammals (MC Sugden, K. Bulmer, GF). Gibbons, BL Knight, MJ Holness, Biochem J., 2002, 364, 361).

가장 최근에 드랙클리(Drackley)는, 분만전 고지방 식이는 PPAR 알파 발현을 증가시킬 수 있고, 이는 전환기 젖소의 간 조직에서의 감소된 지방산의 에스터화 및 증대된 간 산화를 일으킨다고 가정하였다. 그러나, 기술한 바와 같이 생물학적 공정들의 상호작용은 복잡하고, 전환기 젖소의 에너지 수지를 최적화하는데 필요한 중요한 유전자, 효소 및 내생적(endogenous) 기질에 대한 지식은 제한적이다. 또한, NEFA는 유즙 및 글루코스의 생합성 둘다에 대해 결정적인 기질이기 때문에, PPAR 발현의 변경이 유즙 생산 또는 품질, 지방분해(lipolysis) 또는 당신생에 얼마나 영향을 미칠 것인지에 대해 알지 못한다. Most recently, Drrackley assumed that prefatal high fat diets could increase PPAR alpha expression, which resulted in decreased fatty acid esterification and enhanced liver oxidation in liver tissue of the transitional cow. However, as described, the interaction of biological processes is complex and the knowledge of important genes, enzymes and endogenous substrates required to optimize the energy balance of the transitional cow is limited. In addition, since NEFA is a critical substrate for both milk and glucose biosynthesis, it is not known how altering PPAR expression will affect milk production or quality, lipolysis or your life.

일반적으로 반추동물에서의 음성적 에너지 수지를 안전하고 효과적으로 치료할 필요성이 있어 왔다. 특히, 양 및 축우(cattle)와 같은 반추동물, 보다 특히 분만전후의 양 및 축우, 보다 특히 분만전후의 젖소에 대한 치료의 필요성이 있어왔다. There is a general need for safe and effective treatment of negative energy balance in ruminants. In particular, there has been a need for treatment for ruminants such as sheep and cattle, more particularly sheep before and after delivery, and cattle, more particularly before and after delivery.

보다 특히, 반추동물의 음성적 에너지 수지 관련 질환, 예를 들면 1차 케토증, 2차 케토증(secondary ketosis), 광우병 증후군(downer cow syndrome), 소화불량(indigestion), 식욕부진(inappetence), 태반잔류(retained placenta), 전위된 제4위(displaced abomasum), 손상된 면역기능, 유선염(mastitis), (엔도)-자궁염(metritis), 불임(infertility), 저출산(low fertility), 파행(lameness), 아급성 제1위과산증(subacute rumen acidosis), 스트레스(예를 들면 가열, 불량한 실내조절, 과도한 혼잡, 운반, 우열(dominance) 또는 병)와 관련된 부적합한 영양 섭취의 안전하고도 효과적인 치료가 필요하다. More specifically, diseases related to negative energy balance of ruminants such as primary ketosis, secondary ketosis, lower cow syndrome, indigestion, inappetence, placenta Retained placenta, displaced abomasum, impaired immune function, mastitis, (endo) -metritis, infertility, low fertility, lameness, There is a need for safe and effective treatment of inadequate nutrition associated with subacute primary rumen acidosis and stress (eg, heating, poor indoor control, excessive congestion, transport, dominance or illness).

상기 치료는 용이하게 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되는 것이 바람직하고, 고기 및/또는 유즙에 잔류물을 남기지 않는 것이 바람직하고, 억제되는(withholding) 기간을 필요로 하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 사료 및 동물 관리자에게 무해한 것이 바람직하다. The treatment is preferably administered orally or parenterally easily, preferably leaving no residue in meat and / or milk, and preferably not requiring a holding period. It is also desirable to be harmless to feed and animal managers.

본 발명자들은 화학식 I 화합물의 반추동물에서 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료에 대한 새로운 용도를 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 화학식 I 화합물의 반추동물에서 음성적 에너지 수지 관련 질환의 경감, 예방 또는 치유적 치료에 대한 새로운 용도를 발견하였다. We have discovered new uses for the alleviation, prevention or curative treatment of negative energy balances in ruminants of compounds of formula (I). In particular, the inventors have discovered new uses for the alleviation, prevention or curative treatment of negative energy resin related diseases in ruminants of compounds of formula (I).

본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 상기 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의, 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 약제의 제조에 대한 용도이다. One aspect of the present invention provides the relief, prevention or cure of a compound of formula (I), an isomer thereof, a prodrug of said compound or isomer, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, isomer or prodrug, of a negative energy balance of a ruminant. Use for the manufacture of a therapeutic agent.

본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 상기 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 반추동물에게 투여하는 것을 포함하는, 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료 방법이다.Another aspect of the invention comprises administering to a ruminant an effective amount of a compound of formula (I), an isomer thereof, a prodrug of said compound or isomer, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, isomer or prodrug , Ruminant is a method of alleviating, preventing or healing a negative energy balance.

본 발명의 추가의 양태는 명세서 및 특허청구범위에 정의되어 있는 바와 같다.Further aspects of the invention are as defined in the specification and claims.

본 발명의 우선권 주장일에 공개되지 않고 국제 특허출원공개 제 WO 04/048334호로써 공개된 미국 가출원 제 60/574171호는 심혈관계 및 대사성 질환을 비롯한 각종 질환에 유용하다고 기술된 PPAR 활성화 인자를 개시하고 있다. U.S. Provisional Application No. 60/574171, published on International Patent Application Publication No. WO 04/048334, which is not published on the priority date of the present invention, discloses PPAR activating factors described as useful for a variety of diseases including cardiovascular and metabolic diseases. Doing.

본 발명의 우선일을 공유하는 미국 가출원 제 60/574136호는 반추동물에서의 글루코스 혈청량을 증가시키는데 있어서의 PPAR 작용제의 용도를 개시하고 있다.US Provisional Application No. 60/574136, which shares a priority date of the present invention, discloses the use of PPAR agonists in increasing glucose serum levels in ruminants.

발명의 요약Summary of the Invention

첫 번째 양태로서, 본 발명은 미국 가출원 제 60/574171 호 및 WO04/048334호에 기술된 하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 상기 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의, 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 약제의 제조에 대한 용도를 제공한다:As a first aspect, the invention provides a compound of formula (I), an isomer thereof, a prodrug of said compound or isomer, or a pharmaceutical of said compound, isomer or prodrug, as described in US Provisional Application Nos. 60/574171 and WO04 / 048334. Provided for the preparation of a medicament for the alleviation, prophylaxis or curative treatment of a negatively acceptable salt of ruminant negative energy balance, as an acceptable salt:

Figure 112006086148726-PCT00001
Figure 112006086148726-PCT00001

상기 식에서, Where

m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고; m and n are each independently 1 or 2;

V 및 Y는 각각 독립적으로 (a) 메틸렌 또는 (b) 카보닐이고; V and Y are each independently (a) methylene or (b) carbonyl;

F 및 G는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, (d) (C3-C6)사이클로알킬, (e) 하이드록시, (f) (C1-C4)알콕시 또는 (g) (C1-C4)알킬싸이오이고; F and G are each independently (a) hydrogen, (b) halo, (c) (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (d) (C 3 -C 6 ) Cycloalkyl, (e) hydroxy, (f) (C 1 -C 4 ) alkoxy or (g) (C 1 -C 4 ) alkylthio;

X는 (a) -Z 또는 (b) -B-C(R1R2)-Z이고;X is (a) -Z or (b) -BC (R 1 R 2 ) -Z;

B는 (a) 옥시, (b) 싸이오, (c) 설피닐, (d) 설포닐, (e) 메틸렌 또는 (f) -N(H)-이고;B is (a) oxy, (b) thio, (c) sulfinyl, (d) sulfonyl, (e) methylene or (f) -N (H)-;

Z는 (a) -C(O)OH, (b) -C(O)O-(C1-C4)알킬, (c) -C(O)O-(C0-C4)알킬-아릴, (d) -C(O)-NH2, (e) 하이드록시아미노카보닐, (f) 테트라졸릴, (g) 테트라졸릴아미노카보닐, (h) 4,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, (i) 3-옥소이속사졸 리딘-4-일-아미노카보닐, (j) -C(O)N(H)SO2R4 또는 (k) -NHSO2R4이되, R4는 (a) (C1-C6)알킬, (b) 아미노 또는 (c) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노이고, R4의 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환되고; Z is (a) -C (O) OH , (b) -C (O) O- (C 1 -C 4) alkyl, (c) -C (O) O- (C 0 -C 4) alkyl- Aryl, (d) -C (O) -NH 2 , (e) hydroxyaminocarbonyl, (f) tetrazolyl, (g) tetrazolylaminocarbonyl, (h) 4,5-dihydro-5- Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, (i) 3-oxoisoxazole ridin-4-yl-aminocarbonyl, (j) -C (O) N (H) SO 2 R 4 Or (k) -NHSO 2 R 4 , wherein R 4 is (a) (C 1 -C 6 ) alkyl, (b) amino or (c) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di- N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, and the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent of R 4 is independently optionally substituted by 1 to 9 fluoro;

R1은 (a) H, (b) (C1-C4)알킬 또는 (c) (C3-C6)사이클로알킬이고;R 1 is (a) H, (b) (C 1 -C 4 ) alkyl or (c) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl;

R2는 (a) H, (b) (C3-C6)사이클로알킬 또는 (c) 완전히 또는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 불포화된 1-원 내지 4-원의 선형 또는 분지형 탄소쇄이되, 탄소쇄 중 탄소는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 황은 옥소에 의해 선택적으로 일치환 또는 이치환되고;R 2 is (a) H, (b) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (c) a 1- to 4-membered linear or branched carbon chain that is fully or partially saturated or fully unsaturated, Carbon in the carbon chain is optionally substituted by one or two heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur, wherein sulfur is optionally mono- or di-substituted by oxo;

R2의 탄소쇄 중 탄소는 선택적으로 독립적으로 치환되고, 즉 (a) 탄소는 독립적으로 할로에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, (b) 탄소는 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 선택적으로 일치환되고, (c) 탄소는 옥소에 의해 선택적으로 일치환되고;Carbon in the carbon chain of R 2 is optionally independently substituted, i.e. (a) carbon is optionally mono-, di- or trisubstituted by halo and (b) carbon is hydroxy or (C 1 -C 4 ) optionally monosubstituted by alkoxy and (c) carbon is optionally monosubstituted by oxo;

R2의 탄소쇄 중 탄소는 Q에 의해 선택적으로 일치환되고;Carbon in the carbon chain of R 2 is optionally monosubstituted by Q;

Q는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리이거나; 또는 독립적으로 채택된 2개의 융합된, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 6-원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리이되, 바이사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지고; Q is a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen; Or a bicyclic ring consisting of two fused, partially or fully saturated or fully unsaturated three- to six-membered rings independently selected, wherein the bicyclic ring is independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen Optionally has 1 to 4 heteroatoms;

Q 고리는 독립적으로 (a) 할로, (b) (C2-C6)알케닐, (c) (C1-C6)알킬, (d) 하이드록시, (e) (C1-C6)알콕시, (f) (C1-C4)알킬싸이오, (g) 아미노, (h) 니트로, (i) 시아노, (j) 옥소, (k) 카복시, (l) (C1-C6)알킬옥시카보닐 또는 (m) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되, Q 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) (C1-C6)알콕시, (d) (C1-C4)알킬싸이오, (e) 아미노, (f) 니트로, (g) 시아노, (h) 옥소, (i) 카복시, (j) (C1-C6)알킬옥시카보닐 또는 (k) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, Q 고리 상의 (C1-C6)알킬 치환기도 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 The Q ring is independently (a) halo, (b) (C 2 -C 6 ) alkenyl, (c) (C 1 -C 6 ) alkyl, (d) hydroxy, (e) (C 1 -C 6 Alkoxy, (f) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (g) amino, (h) nitro, (i) cyano, (j) oxo, (k) carboxy, (l) (C 1- Optionally mono-, di- or tri-substituted by C 6 ) alkyloxycarbonyl or (m) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino Substituted (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents on the Q ring are independently (a) halo, (b) hydroxy, (c) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (d) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (e) amino, (f) nitro, (g) cyano, (h) oxo, (i) carboxy, (j) (C 1 -C 6 ) Optionally mono-, di- or tri-substituted by alkyloxycarbonyl or (k) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkyl substituents on the Q ring are also optionally substituted by 1 to 9 fluoro Or; or

R1 및 R2는 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원 내지 6-원의 카보사이클릭 고리를 형성하거나, 선택적으로는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R 1 and R 2 are joined together to form a fully saturated 3- to 6-membered carbocyclic ring, or optionally a heterocyclic ring having one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and;

E는 (a) 카보닐, (b) 설포닐 또는 (c) 메틸렌이고; E is (a) carbonyl, (b) sulfonyl or (c) methylene;

W는 (a) 결합, (b) 카보닐, (c) -N(H)-, (d) -N((C1-C4)알킬)-, (e) (C2-C8)알케닐, (f) 옥시, (g) -(C1-C4)알킬-O-, (h) -NH-(C1-C4)알킬- 또는 (i) -(C1-C6)알킬-이되, W의 (C1-C6)알킬 및 (C2-C8)알케닐기는 독립적으로 (a) 옥소, (b) 할로, (c) (C1-C6)알콕시카보닐, (d) (C1-C6)알킬, (e) (C2-C6)알케닐, (f) (C3-C7)사이클로알킬, (g) 하이드록시, (h) (C1-C6)알콕시, (i) (C1-C4)알킬싸이오, (j) 아미노, (k) 시아노, (l) 니트로, (m) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 또는 (n) -NH-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는 W is (a) a bond, (b) carbonyl, (c) -N (H)-, (d) -N ((C 1 -C 4 ) alkyl)-, (e) (C 2 -C 8 ) Alkenyl, (f) oxy, (g)-(C 1 -C 4 ) alkyl-O-, (h) -NH- (C 1 -C 4 ) alkyl- or (i)-(C 1 -C 6 A) alkyl-, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 2 -C 8 ) alkenyl groups of W are independently (a) oxo, (b) halo, (c) (C 1 -C 6 ) alkoxycarbo Nyl, (d) (C 1 -C 6 ) alkyl, (e) (C 2 -C 6 ) alkenyl, (f) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (g) hydroxy, (h) ( C 1 -C 6 ) alkoxy, (i) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (j) amino, (k) cyano, (l) nitro, (m) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, or (n) -NH- (C 1 -C 6 ) alkylamino optionally mono- or di-substituted; or

W는 CR7R8이되, R7 및 R8은 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원 내지 6-원의 카보사이클릭 고리를 형성하고;W is CR 7 R 8 , wherein R 7 and R 8 are joined together to form a fully saturated 3- to 6-membered carbocyclic ring;

A는 (a) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, (b) (C2-C6)알카노일아미노, (c) (C1-C6)알콕시, (d) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리, 또는 (e) 독립적으로 채택된 2개의 융합된, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 6-원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리이되, 바이사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지고;A is (a) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (b) (C 2 -C 6 ) alkanoylamino, ( c) partially or fully saturated, or fully unsaturated, 3- to 8-, optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from (C 1 -C 6 ) alkoxy, (d) oxygen, sulfur and nitrogen. A bicyclic ring consisting of a three- to six-membered ring which is a membered ring or (e) two independently fused, partially or fully saturated or fully unsaturated, wherein the bicyclic ring is oxygen, sulfur And optionally has 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen;

A 고리는 독립적으로 (a) 옥소, (b) 카복시, (c) 할로, (d) (C1-C6)알콕시카보닐, (e) (C1-C6)알킬, (f) (C2-C6)알케닐, (g) (C3-C7)사이클로알킬, (h) (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (i) 하이드록시, (j) (C1-C6)알콕시, (k) (C1-C4)알킬싸이오, (l) (C1-C4)알킬설포닐, (m) 아미노, (n) 시아노, (o) 니트로 또는 (p) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되, A 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기도 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, (d) (C3-C6)사이클로알킬, (e) (C1-C6)알콕시, (f) 아미노 또는 (g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나; 또는 A ring is independently (a) oxo, (b) carboxy, (c) halo, (d) (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkyl, (f) ( C 2 -C 6 ) alkenyl, (g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (h) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (i) hydroxy, ( j) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (k) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (l) (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (m) amino, (n) cyano, optionally mono-, di- or tri-substituted by (o) nitro or (p) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents on the A ring are also independently substituted by (a) halo, (b) hydroxy, (c) 1 to 9 fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl, (d) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (f) amino or (g) mono-N- (C 1- C 6) alkylamino or di -N, N- (C 1 -C 6 ) substituted with amino optionally by alkyl, being substituted di- or tri Or; or

A 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리에 의해 선택적으로 일치환되되, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, (d) (C3-C7)사이클로알킬, (e) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (f) 아미노, (g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또 는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 또는 (h) (C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되; 단, A ring is optionally monosubstituted by a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein 3- to 8-membered rings are independently (a) halo, (b) hydroxy, (c) (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (d) ( C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkoxy optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (f) amino, (g) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, or (h) optionally mono-, di- or tri-substituted by (C 1 -C 4 ) alkylthio; only,

(1) V 및 Y가 각각 메틸렌이고, m 및 n이 각각 1이어서 6-원의 피페리디닐 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 4-위치가 아닌 위치에서 페닐 고리(J로 지칭함)에 의해 치환되고; (1) when V and Y are each methylene and m and n are each 1 to form a 6-membered piperidinyl ring, the ring is phenyl ring (referred to as J) at a position other than the 4-position; Substituted;

(2) E가 카보닐이고, W가 결합이고, X가 -B-C(R1R2)-Z이되, R1 및 R2가 각각 수소이고, B가 -O- 또는 -N(H)-이고, Z가 -C(O)OH 또는 -C(O)0-(C1-C4)알킬인 경우, F 또는 G 중 하나는 반드시 (a) -(C1-C4)알킬, (b) (C3-C6)사이클로알킬, (c) (C1-C4)알콕시 또는 (d) (C1-C4)알킬싸이오이다. (2) E is carbonyl, W is a bond, X is -BC (R 1 R 2 ) -Z, R 1 and R 2 are each hydrogen, B is -O- or -N (H)- And Z is -C (O) OH or -C (O) 0- (C 1 -C 4 ) alkyl, then either F or G must be (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl, ( b) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (c) (C 1 -C 4 ) alkoxy or (d) (C 1 -C 4 ) alkylthio.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I에서 추가로 (3) E가 카보닐이고, W가 결합이고, X가 -Z이되, Z가 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬 또는 -C(O)NH2인 경우, F 및 G 중 하나가 반드시 (a) -(C1-C4)알킬, (b) (C3-C6)사이클로알킬, (c) (C1-C4)알콕시 또는 (d) (C1-C4)알킬싸이오인 화합물의 용도를 제공한다.More specifically, the present invention further provides that in the general formula (I), (3) E is carbonyl, W is a bond, X is -Z, and Z is -C (O) OH, -C (O) O- (C When 1- C 4 ) alkyl or -C (O) NH 2 , one of F and G must be (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (b) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (c) (C 1 -C 4 ) alkoxy or (d) (C 1 -C 4 ) alkylthioin compounds.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I에서 V 및 Y가 각각 메틸렌이거나, 또는 V 및 Y 중 하나가 카보닐이고 다른 하나가 메틸렌인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention provides the use of compounds in formula (I), wherein V and Y are each methylene or one of V and Y is carbonyl and the other is methylene.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I에서 E가 카보닐이고; W가 (a) 결합, (b) 옥시, (c) -N(H)-, (d) -N(H)-(C1-C4)알킬-, (e) -(C1-C4)알킬-, (f) -(C1-C4)알 킬-O- 또는 (g) -CR7R8-이되, R7 및 R8이 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원의 카보사이클릭 고리를 형성하고; A가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리이고; A 고리는 독립적으로 (a) 옥소, (b) 카복시, (c) 할로, (d) (C1-C6)알콕시카보닐, (e) (C1-C6)알킬, (f) (C2-C6)알케닐, (g) (C3-C7)사이클로알킬, (h) (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (i) 하이드록시, (j) (C1-C6)알콕시, (k) (C1-C4)알킬싸이오, (l) (C1-C4)알킬설포닐, (m) 아미노, (n) 시아노, (o) 니트로 또는 (p) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되, A 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, (d) (C3-C6)사이클로알킬, (e) (C1-C6)알콕시, (f) 아미노 또는 (g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나; 또는 A 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리에 의해 선택적으로 일치환되되, 상기 3-원 내지 8-원 고리도 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적 으로 치환된 (C1-C6)알킬, (d) (C3-C7)사이클로알킬, (e) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (f) 아미노, (g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 (h) (C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention relates to compounds of formula I, wherein E is carbonyl; W is (a) a bond, (b) oxy, (c) -N (H)-, (d) -N (H)-(C 1 -C 4 ) alkyl-, (e)-(C 1 -C 4) alkyl -, (f) - (C 1 -C 4) al keel -O- or (g) -CR 7 R 8 - provided that, R 7 and R 8 are joined together completely carbonyl of saturated 3-membered To form a cyclic ring; A is a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring having optionally 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen; A ring is independently (a) oxo, (b) carboxy, (c) halo, (d) (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkyl, (f) ( C 2 -C 6 ) alkenyl, (g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (h) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (i) hydroxy, ( j) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (k) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (l) (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (m) amino, (n) cyano, optionally mono-, di- or tri-substituted by (o) nitro or (p) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents on the A ring are also independently substituted by (a) halo, (b) hydroxy, (c) 1 to 9 fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl, (d) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (f) amino or (g) mono-N- (C 1 Optionally mono-, di-, or tridentate by -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino May be substituted; Or is optionally monosubstituted by a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring, wherein the A ring optionally has 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, The 3-membered to 8-membered ring is also independently (a) halo, (b) hydroxy, (c) (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkoxy optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (f) amino, (g) mono-N- (C 1- Use of a compound mono-, di- or trisubstituted optionally by C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or (h) (C 1 -C 4 ) alkylthio To provide.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I에서 A가 (a) 독립적으로 1 또는 2개의 (1) -(C1-C6)알킬, (2) -CF3, (3) -OCF3, (4) -(C1-C6)알콕시, (5) (C3-C7)사이클로알킬, (6) 할로, (7) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (8) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 또는 (b) 독립적으로 (1) 1 또는 2개의 메틸, 또는 (2) 독립적으로 1 또는 2개의 (i) -(C1-C6)알킬, (ii) -CF3, (iii) -OCF3, (iv) -(C1-C6)알콕시, (v) (C3-C7)사이클로알킬, (vi) 할로, (vii) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (viii) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된 싸이아졸릴인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention relates to compounds of formula I wherein A is (a) independently one or two (1)-(C 1 -C 6 ) alkyl, (2) -CF 3 , (3) -OCF 3 , (4 )-(C 1 -C 6 ) alkoxy, (5) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (6) halo, (7)-(C 1 -C 4 ) alkylthio or (8) hydroxy Phenyl optionally substituted by; Or (b) independently (1) 1 or 2 methyl, or (2) independently 1 or 2 (i)-(C 1 -C 6 ) alkyl, (ii) -CF 3 , (iii) -OCF 3 , (iv)-(C 1 -C 6 ) alkoxy, (v) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (vi) halo, (vii)-(C 1 -C 4 ) alkylthio or (viii ) Is a thiazolyl optionally substituted with phenyl optionally substituted with hydroxy.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I에서 F 및 G가 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) (C1-C4)알킬 또는 (d) (C1-C4)알콕시이고; X가 (a) -Z 또는 (b) -B-C(R1R2)-Z이고; B가 (a) 옥시, (b) 싸이오 또는 (c) -N(H)-이고; Z가 (a) -C(O)OH, (b) -C(O)0-(C1-C4)알킬, (c) -C(O)NH2 또는 (d) 테트라졸릴이고; R1이 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고; R2가 (a) 수소 또는 (b) 완전히 또는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 불포화된 1-원 내지 4-원의 선형 또는 분지형 탄소쇄이되, 탄소쇄 중 탄소가 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고; R2의 탄소쇄 중 탄소가 Q에 의해 선택적으로 일치환되고; Q가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, in the formula (I), F and G are each independently (a) hydrogen, (b) halo, (c) (C 1 -C 4 ) alkyl or (d) (C 1 -C 4 ) alkoxy ego; X is (a) -Z or (b) -BC (R 1 R 2 ) -Z; B is (a) oxy, (b) thio or (c) -N (H)-; Z is (a) -C (O) OH , (b) -C (O) 0- (C 1 -C 4) alkyl, (c) -C (O) NH 2 or (d) a tetrazolyl; R 1 is (a) hydrogen or (b) methyl; R 2 is (a) hydrogen or (b) a 1- to 4-membered linear or branched carbon chain that is fully or partially saturated or fully unsaturated, wherein carbon in the carbon chain is independently selected from oxygen and sulfur Or optionally substituted by two heteroatoms; Carbon in the carbon chain of R 2 is optionally monosubstituted by Q; Provided is the use of a compound in which Q is a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I에서 R1이 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고; R2가 (a) 수소, (b) 메틸 또는 (c) -O-CH2-페닐인 화합물의 용도를 제공한다.More specifically, the present invention relates to compounds of formula I, wherein R 1 is (a) hydrogen or (b) methyl; The use of compounds wherein R 2 is (a) hydrogen, (b) methyl or (c) -O-CH 2 -phenyl.

보다 구체적으로, 본 발명은 m이 1이고, n이 1이고, V 및 Y가 각각 메틸렌으로 피레리디닐 고리를 형성하고; X가 -B-C(R1R2)-Z이고; B가 옥시이고; 페닐 고리(J로 지칭함)가 피페리디닐 고리의 3-위치에 부착된 화합물의 용도를 제공한다.More specifically, the present invention provides that m is 1, n is 1, and V and Y each form a pyreridinyl ring with methylene; X is -BC (R 1 R 2 ) -Z; B is oxy; Provided is the use of a compound having a phenyl ring (referred to as J) attached at the 3-position of the piperidinyl ring.

특히, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물의 용도를 제공한다:In particular, the present invention provides the use of a compound of formula la:

Figure 112006086148726-PCT00002
Figure 112006086148726-PCT00002

상기 식에서, Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고; R 1 and R 2 are each independently (a) hydrogen or (b) methyl;

F 및 G는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고; F and G are each independently (a) hydrogen or (b) methyl;

Z는 -C(O)OH이다. Z is -C (O) OH.

특히, 본 발명은 화학식 Ia에서 W가 (a) 옥시, (b) -N(H)-, (c) -N(H)-(C1-C4)알킬-, (d) -(C1-C4)알킬- 또는 (e) -(C1-C4)알킬-O-이고; A가 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -(C1-C4)알콕시, (e) 사이클로프로필, (f) 할로, (g) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (h) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화합물의 용도를 제공한다. In particular, the present invention relates to compounds of formula Ia wherein W is (a) oxy, (b) -N (H)-, (c) -N (H)-(C 1 -C 4 ) alkyl-, (d)-(C 1- C 4 ) alkyl- or (e)-(C 1 -C 4 ) alkyl-O-; A is (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (b) -CF 3 , (c) -OCF 3 , (d)-(C 1 -C 4 ) alkoxy, (e) cyclopropyl, (f ) Halo, (g)-(C 1 -C 4 ) alkylthio or (h) phenyl optionally substituted by hydroxy.

특히, 본 발명은 화학식 Ia에서 W가 결합이고; A가 (a) 1 또는 2개의 메틸, 또는 (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) -CF3, (3) -OCF3, (4) -(C1-C4)알콕시, (5) 사이클로프로필, (6) 할로 또는 (7) -(C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 치환된 -페닐에 의해 선택적으로 치환된 싸이아졸릴인 화합물의 용도를 제공한다. In particular, the present invention relates to compounds of formula (Ia), wherein W is a bond; A is (a) 1 or 2 methyl, or (b) (1)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (2) -CF 3 , (3) -OCF 3 , (4)-(C 1- C 4 ) alkoxy, (5) cyclopropyl, (6) halo or (7) thiazolyl optionally substituted with -phenyl optionally substituted with-(C 1 -C 4 ) alkylthio Serves the purpose.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 Ia에서 m이 1이고, n이 1이고, V 및 Y가 각각 메틸렌으로 피페리디닐 고리를 형성하고; X가 -Z이고; 페닐 고리(J로 지칭함)가 피페리디닐 고리의 3-위치에 부착된 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention provides a compound of formula (Ia) wherein m is 1, n is 1, and V and Y each form a piperidinyl ring with methylene; X is -Z; Provided is the use of a compound having a phenyl ring (referred to as J) attached at the 3-position of the piperidinyl ring.

특히, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물의 용도를 제공한다:In particular, the present invention provides the use of a compound of formula Ib:

Figure 112006086148726-PCT00003
Figure 112006086148726-PCT00003

상기 식에서, Where

F 및 G는 각각 (a) 수소, (b) 메틸, (c) 플루오로 또는 (d) 메톡시이고; F and G are each (a) hydrogen, (b) methyl, (c) fluoro or (d) methoxy;

Z는 (a) -C(O)OH, (b) -C(O)0-(C1-C4)알킬 또는 (c) -C(O)NH2이다. Z is (a) -C (O) OH , (b) -C (O) is 0- (C 1 -C 4) alkyl or (c) -C (O) NH 2.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 Ib에서 W가 (a) -(C1-C4)알킬- 또는 (b) -(C1-C4)알킬-O-이고; A가 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -(C1-C4)알콕시, (e) 사이클로프로필, (f) 할로 또는 (g) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention relates to compounds of formula (Ib) wherein W is (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl- or (b)-(C 1 -C 4 ) alkyl-O-; A is (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (b) -CF 3 , (c) -OCF 3 , (d)-(C 1 -C 4 ) alkoxy, (e) cyclopropyl, (f ) Halo or (g) phenyl optionally substituted by hydroxy.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 Ib에서 W가 결합이고; A가 (a) 1 또는 2개의 -메틸 또는 (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) -CF3, (3) -OCF3, (4) -(C1-C4)알콕시, (5) 사이클로프로필 또는 (6) 할로에 의해 선택적으로 치환된 -페닐에 의해 선택적으로 치환된 싸이아졸릴인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention relates to compounds of formula (Ib), wherein W is a bond; A is (a) 1 or 2 -methyl or (b) (1)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (2) -CF 3 , (3) -OCF 3 , (4)-(C 1- C 4 ) alkoxy, (5) cyclopropyl, or (6) halo-substituted thiazolyl optionally substituted by -phenyl.

특히, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물의 용도를 제공한다:In particular, the present invention provides the use of a compound of formula (Ic)

Figure 112006086148726-PCT00004
Figure 112006086148726-PCT00004

상기 식에서, Where

R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고; R 1 and R 2 are each independently (a) hydrogen or (b) methyl;

F 및 G는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고; F and G are each independently (a) hydrogen or (b) methyl;

Z는 -C(O)OH이다. Z is -C (O) OH.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 Ic에서 W가 (a) 옥시, (b) -N(H)-, (c) -N(H)-(C1-C4)알킬-, (d) -(C1-C4)알킬- 또는 (e) -(C1-C4)알킬-O-이고; A가 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -(C1-C4)알콕시, (e) 사이클로프로필, (f) 할로, (g) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (h) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, in the formula (Ic), W is (a) oxy, (b) -N (H)-, (c) -N (H)-(C 1 -C 4 ) alkyl-, (d)- (C 1 -C 4 ) alkyl- or (e)-(C 1 -C 4 ) alkyl-O-; A is (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (b) -CF 3 , (c) -OCF 3 , (d)-(C 1 -C 4 ) alkoxy, (e) cyclopropyl, (f ) Halo, (g)-(C 1 -C 4 ) alkylthio or (h) phenyl optionally substituted by hydroxy.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 Ic에서 W가 결합이고: A가 (a) 1 또는 2개의 -메틸, 또는 (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) -CF3, (3) -OCF3, (4) -(C1-C4)알콕시, (5) 사이클로프로필, (6) 할로 또는 (7) -(C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 치환된 -페닐에 의해 선택적으로 치환된 싸이아졸릴인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention relates to compounds of formula Ic wherein W is a bond: A is (a) 1 or 2 -methyl, or (b) (1)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (2) -CF 3 Optionally by (3) -OCF 3 , (4)-(C 1 -C 4 ) alkoxy, (5) cyclopropyl, (6) halo or (7)-(C 1 -C 4 ) alkylthio Provided is the use of a compound that is thiazolyl optionally substituted by substituted -phenyl.

특히, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물의 용도를 제공한다:In particular, the present invention provides the use of a compound of formula

Figure 112006086148726-PCT00005
Figure 112006086148726-PCT00005

상기 식에서, Where

F 및 G는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 메틸, (c) 플루오로 또는 (d) 메톡시이고; F and G are each independently (a) hydrogen, (b) methyl, (c) fluoro or (d) methoxy;

Z는 (a) -C(O)OH, (b) -C(O)0-(C1-C4)알킬 또는 (c) -C(O)NH2이다. Z is (a) -C (O) OH , (b) -C (O) is 0- (C 1 -C 4) alkyl or (c) -C (O) NH 2.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 Id에서 W가 (a) -(C1-C4)알킬- 또는 (b) -(C1-C4)알킬-O-이고; A가 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -(C1-C4)알콕시, (e) 사이클로프로필, (f) 할로, (g) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (h) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention relates to compounds of formula (Id), wherein W is (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl- or (b)-(C 1 -C 4 ) alkyl-O-; A is (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (b) -CF 3 , (c) -OCF 3 , (d)-(C 1 -C 4 ) alkoxy, (e) cyclopropyl, (f ) Halo, (g)-(C 1 -C 4 ) alkylthio or (h) phenyl optionally substituted by hydroxy.

보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 Id에서 W가 결합이고; A가 (a) (1) 1 또는 2개의 -메틸 또는 (2) (i) -(C1-C4)알킬, ii) -CF3, iii) -OCF3, iv) -(C1-C4)알콕시, v) 사이클로프로필 또는 vi) 할로에 의해 선택적으로 치환된 -페닐에 의해 선택적으로 치환된 싸이아졸릴; 또는 (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) -CF3, (3) -OCF3, (4) -(C1-C4)알콕시, (5) 사이클로프로필, (6) 할로 또는 (7) -(C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 치환된 페닐인 화합물의 용도를 제공한다. More specifically, the present invention relates to compounds of formula (Id), wherein W is a bond; A is (a) (1) 1 or 2-methyl or (2) (i) - ( C 1 -C 4) alkyl, ii) -CF 3, iii) -OCF 3, iv) - (C 1 - Thiazolyl optionally substituted by C 4 ) alkoxy, v) cyclopropyl or vi-phenyl optionally substituted by halo; Or (b) (1)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (2) -CF 3 , (3) -OCF 3 , (4)-(C 1 -C 4 ) alkoxy, (5) cyclopropyl, (6) halo, or (7) provides a (C 1 -C 4) use of a phenyl optionally substituted by alkylthio.

보다 특히, 본 발명은 이하 실험예 부분에서 실시예로서 인용한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.More particularly, the present invention provides the use of a compound of formula (I), cited as an example in the experimental section below.

본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 I의 화합물의 반추동물의 음성적 에너지 수지와 관련된 반추동물의 질환의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 약제의 제조에 대한 용도이다.Another aspect of the invention is the use for the preparation of a medicament for the alleviation, prevention or curative treatment of a disease of a ruminant associated with the negative energy balance of a ruminant of a compound of formula (I).

본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 I의 화합물의 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 약제의 제조에 대한 용도로서, 이때 간 조직에서 트라이글리세라이드의 과도한 축적이 예방 및 배제되고/되거나 혈청에서의 비에스터화된 지방산 함량의 과도한 상승이 방지되거나 배제된다.Another aspect of the invention is the use for the preparation of a medicament for the alleviation, prevention or curative treatment of a negative energy balance of a ruminant of a compound of formula (I), wherein excessive accumulation of triglycerides in liver tissue is prevented and excluded. And / or excessive rise in non-esterified fatty acid content in serum is prevented or excluded.

본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 I의 화합물의 반추동물의 음성적 에너지 수지와 관련된 반추동물의 질환의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 약제의 제조에 대한 용도로서, 이때 간 조직에서 트라이글리세라이드의 과도한 축적이 예방 및 배제되고/되거나 혈청에서의 비에스터화된 지방산 함량의 과도한 상승이 방지되거나 배제된다.Another aspect of the invention is the use for the manufacture of a medicament for the alleviation, prevention or curative treatment of a disease of a ruminant associated with a negative energy balance of a ruminant of a compound of formula I, wherein Excessive accumulation is prevented and excluded and / or excessive rise in non-esterified fatty acid content in serum is prevented or excluded.

바람직하게는 반추동물의 음성적 에너지 수지와 관련된 반추동물의 질환은 본원의 발명의 양태들에서 언급한 바와 같이, 지방간 증후군(fatty liver syndrome), 난산(dystocia), 면역기능장애(immune dysfunction), 손상된 면역기능(impaired immune function), 독성화(toxification), 1차 케토증, 2차 케토증, 광우병 증후군(downer cow syndrome), 소화불량(indigestion), 식욕부진(inappetence), 태반잔류(retained placenta), 전위된 제4위(displaced abomasum), 유선염(mastitis), (엔도)-자궁염(metritis), 불임(infertility), 저출산(low fertility), 파행(lameness), 아급성 제1위과산증(subacute rumen acidosis), 및 스트레스(예를 들면 가열, 불량한 실내조절, 과도한 혼잡, 운반, 우열(dominance) 또는 병)와 관련된 부적합한 영양 섭취 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 질환을 포함한다. 본 발명은 또한 적절한 에너지 수지를 유지하면서도 표준 젖소의 식이를 조절하는 능력을 제공한다.Preferably the ruminant disease associated with the negative energy balance of the ruminant is fat fatty liver syndrome, dystocia, immune dysfunction, impaired as mentioned in the embodiments of the invention. Immune function, toxification, primary ketosis, secondary ketosis, lower cow syndrome, indigestion, inappetence, retained placenta Displaced abomasum, mastitis, (endo)-uterus (metritis), infertility, low fertility, lameness, subacute first place acidosis), and one or more diseases each independently selected from inappropriate nutrition associated with stress (eg, heating, poor indoor control, excessive congestion, transport, dominance or illness). The present invention also provides the ability to control the diet of standard cows while maintaining an appropriate energy balance.

보다 바람직하게, 반추동물의 음성적 에너지 수지와 관련된 반추동물의 질환은 본원의 발명의 양태들에서 언급한 바와 같이, 지방간 증후군, 1차 케토증, 2차 케토증, 광우병 증후군, (엔도)-자궁염 및 저출산 중에서 선택된 하나 이상의 질환을 포함한다. More preferably, the ruminant disease associated with the negative energy balance of the ruminant is fat liver syndrome, primary ketosis, secondary ketosis, mad cow disease syndrome, (endo)-uterus as mentioned in the embodiments of the present invention. And low birthrates.

본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 I 화합물의, 감소된 배란율 회복기, 정상 발정 주기, 개선된 수정률(conception rate) 및 개선된 새끼생존율을 비롯한 출산율의 개선에 대한 용도이다.Another aspect of the invention is the use of a compound of Formula I for the improvement of fertility rate, including reduced ovulation rate recovery, normal estrous cycle, improved conception rate and improved viability.

본 발명의 또 하나의 양태는 분만 및 젖 생산을 조정하기 위한 효과적인 항류성(homeorhesis) 관리용 약제의 제조에 대한 화학식 I 화합물의 용도이다. Another aspect of the invention is the use of a compound of formula (I) for the preparation of a medicament for effective homeorhesis management to modulate labor and milk production.

본 발명의 또 하나의 양태는 전환기 중에 반추동물의 간 기능 및 항상성(homostatic) 신호를 유지하거나 개선하기 위한 약제의 제조에 대한 화학식 I 화합물의 용도이다. Another aspect of the invention is the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for maintaining or improving ruminant liver function and homostatic signals during the transition phase.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 분만전 30일 내지 분만후 70일의 기간 중에 투여된다.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered for a period between 30 days before delivery and 70 days after delivery.

본 발명의 또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 분만전 및 경우에 따라서는 분만시에 투여된다.In another embodiment of the invention, the compound of formula (I) is administered before delivery and in some cases at delivery.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 분만후에 투여된다.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered after delivery.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 분만시에 투여된다.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered at delivery.

더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 분만전 3주 내지 분만후 3주의 기간 중에 투여된다.More preferably, the compound of formula (I) is administered for a period of three weeks before delivery and three weeks after delivery.

본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 분만후 첫 7일 중에 3회 이하 투여된다.In one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered no more than three times in the first 7 days after delivery.

바람직하게, 화학식 I 화합물은 분만후 첫 24시간 중에 한번 투여된다.Preferably, the compound of formula I is administered once during the first 24 hours after delivery.

본 발명의 또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 분만전과 분만후 4회 이하 투여된다.In another embodiment of the invention, the compound of formula (I) is administered up to four times before and after delivery.

본 발명의 또 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 분만시와 분만후 4회 이하 투여된다.In another embodiment of the invention, the compound of formula (I) is administered up to four times during and after delivery.

본 발명의 또 하나의 양태는, 화학식 I의 화합물의, 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료에 사용하여 반추동물의 유즙 품질 및/또는 유즙 수율을 증가시키기 위한 약제의 제조에 대한 용도이다.Another aspect of the present invention relates to the preparation of a medicament for increasing the milk quality and / or milk yield of ruminants using the compounds of formula (I) for the alleviation, prevention or curative treatment of the negative energy balance of ruminants. For use.

본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 유즙 품질의 증가는 반추동물 유즙 중의 케톤체 양의 감소로 나타난다.In a preferred embodiment of the invention, said increase in milk quality is indicated by a decrease in the amount of ketone bodies in ruminant milk.

본 발명의 또 하나의 양태에서는, 최대 유즙 수율이 증대된다.In another embodiment of the present invention, the maximum milk yield is increased.

바람직하게는 반추동물이 젖소 또는 양이다.Preferably the ruminant is a cow or sheep.

본 발명의 또 하나의 양태에서 반추동물의 유즙 수율의 총 증가는 젖소 수유기의 305일 중에 얻어진다.In another embodiment of the present invention, the total increase in milk yield of the ruminant is obtained during 305 days of lactation.

본 발명의 또 하나의 양태에서 반추동물의 유즙 수율의 총 증가는 젖소 수유기의 최초 60일 중에 얻어진다.In another embodiment of the present invention, the total increase in milk yield of the ruminant is obtained during the first 60 days of the lactation.

바람직하게는 반추동물의 유즙 수율의 총 증가, 최대 유즙 수율의 증가 또는 유즙 품질의 증가는 젖소로부터 달성된다.Preferably the total increase in the milk yield of the ruminant, the increase in the maximum milk yield or the increase in the milk quality is achieved from the cow.

본 발명의 또 하나의 양태에서 반추동물 유즙 품질 및/또는 유즙 수율의 증가는 건강한 반추동물에게 화학식 I의 화합물을 투여한 후에 달성된다.In another aspect of the invention, the increase in ruminant milk quality and / or milk yield is achieved after administration of a compound of formula (I) to a healthy ruminant.

본 발명의 또 하나의 양태에서는 수의학적 약제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.In another aspect of the invention there is provided a compound of formula (I) for use in veterinary medicine.

본 발명의 바람직한 양태에서는, 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.In a preferred embodiment of the invention, there is provided a compound of formula (I) for use in the alleviation, prevention or curative treatment of a negative energy balance in ruminants.

본 발명의 더욱 바람직한 양태에서는, 반추동물의 음성적 에너지 수지와 관련된 반추동물 질환의 경감, 예방 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공되고, 바람직하게는 상기 질환은 지방간 증후군, 난산, 면역기능장애, 손상된 면역기능, 독성화, 1차 케토증, 2차 케토증, 광우병 증후군, 소화불량, 식욕부진, 태반잔류, 전위된 제4위, 유선염, (엔도)-자궁염, 불임, 저출산, 파행, 아급성 제1위과산증, 및 스트레스(예를 들면 가열, 불량한 실내조절, 과도한 혼잡, 운반, 우열 또는 병)와 관련된 부적합한 영양 섭취 중에서 선택된다.In a more preferred aspect of the present invention there is provided a compound of formula (I) for use in the alleviation, prevention or curative treatment of ruminant diseases associated with the negative energy balance of a ruminant, preferably said disease comprises fatty liver syndrome, egg acid, Immune dysfunction, impaired immune function, toxicosis, primary ketosis, secondary ketosis, mad cow disease syndrome, dyspepsia, anorexia, placental residue, translocated fourth place, mastitis, (endo)-uterus, infertility, low birth rate , Lameness, subacute primary gastric hyperacidosis, and inadequate nutrition associated with stress (eg, heating, poor indoor control, excessive congestion, transport, severity or illness).

본 발명의 또 하나의 양태에서는 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예 방 또는 치유적 치료에 사용하여 반추동물의 유즙 양 및/또는 품질을 증가시키기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.In another aspect of the present invention there is provided a compound of formula (I) for increasing the amount and / or quality of milk of a ruminant for use in alleviating, preventing or curative treatment of the negative energy balance of a ruminant.

본 발명의 또 하나의 양태에서는 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 선택적으로, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제, 및 (c) 상기 성분 (a) 및 임의 성분 (b)를 포함시키기 위한 팩키징을 포함하는, 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 키트가 제공된다.In another embodiment of the invention, (a) a compound of formula (I), and (b) optionally, one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents, and (c) said component (a) and optional component (b) Kits for the alleviation, prevention or curative treatment of negative energy balances of ruminants, including packaging for

바람직하게는 상기 키트는 반추동물의 음성적 에너지 수지와 관련된 반추동물 질환의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 키트이다.Preferably the kit is a kit for the alleviation, prevention or curative treatment of ruminant diseases associated with the negative energy balance of the ruminant.

더욱 바람직하게는 상기 키트는 지방간 증후군, 난산, 면역기능장애, 손상된 면역기능, 독성화, 1차 케토증, 2차 케토증, 광우병 증후군, 소화불량, 식욕부진, 태반잔류, 전위된 제4위, 유선염, (엔도)-자궁염, 불임, 저출산 및 파행의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 키트이다.More preferably, the kit is fatty liver syndrome, egg acid, immune dysfunction, impaired immune function, toxicosis, primary ketosis, secondary ketosis, mad cow disease syndrome, dyspepsia, anorexia, placental residue, transposed fourth position Kits for alleviating, preventing or curative of mastitis, (endo)-uterus, infertility, low fertility and lameness.

보다 더 바람직하게, 상기 키트는 추가로 반추동물의 음성적 에너지 수지 및 이와 관련된 반추동물의 질환의 경감, 예방 또는 치유적 치료에 대한 지시설명서를 포함한다.Even more preferably, the kit further comprises instructions for alleviating, preventing or curative treatment of the ruminant negative energy balance and related ruminant disease.

"전환기"라는 용어는 분만전 30일부터 분만후 70일까지의 기간을 의미한다.The term "transitional period" means a period from 30 days before delivery to 70 days after delivery.

본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 경감, 예방 및 치유적 치료를 모두 포함한다. As used herein, the terms “treating”, “treat” or “treatment” include both palliative, prophylactic and curative treatments.

본원에 사용된 "음성적 에너지 수지"는 사료를 통해 얻은 에너지가 유지 및 생산(유즙)의 필요량을 충족시키지 못함을 의미한다.As used herein, "negative energy balance" means that the energy obtained from the feed does not meet the required amount of maintenance and production (milk).

본원에 사용된 "젖소(cow)"라는 용어는 출산결험이 없는 젖소, 초산 및 다산 젖소를 포함한다.The term "cow" as used herein includes cows, acetic acid and fertility cows that have no birth defects.

"건강한 반추동물"이라는 용어는 반추동물이 지방간 증후군, 난산, 면역기능장애, 손상된 면역기능, 독성화, 1차 케토증, 2차 케토증, 광우병 증후군, 소화불량, 식욕부진, 태반잔류, 전위된 제4위, 유선염, (엔도)-자궁염, 불임, 저출산 및/또는 파행의 징후를 나타내지 않는 경우를 의미한다.The term "healthy ruminant" means that ruminants have fatty liver syndrome, ovulation, immune dysfunction, impaired immune function, toxicosis, primary ketoosis, secondary ketoosis, mad cow disease, indigestion, anorexia, placental residue, dislocation Mean fourth place, mastitis, (endo)-uterus, infertility, low fertility and / or show no signs of lameness.

본원에 사용된 유즙 "품질"은 유즙의 단백질, 지방, 락토스, 소마틱셀 및 케톤체 함량을 나타낸다. 유즙 품질의 증가는 단백질, 지방 또는 락토스의 증가, 또는 소마틱셀 또는 케톤체 양의 감소시에 얻어진다.As used herein, milk "quality" refers to the protein, fat, lactose, somatic cell and ketone body content of the milk. An increase in milk quality is obtained upon an increase in protein, fat or lactose, or a decrease in the amount of somatic cells or ketone bodies.

유즙 수율의 증가는 유즙 고형분 또는 유즙 지방 또는 유즙 단백질 함량의 증가 뿐만 아니라, 이 대신에 유즙 생산량의 증가를 의미할 수 있다.An increase in milk yield may mean an increase in milk solids or milk fat or milk protein content, as well as an increase in milk yield.

본원에 사용된 "트라이글리세라이드의 과도한 축적"은 간 조직중의 생리적 트라이글리세라이드 함량이 10%w/w 보다 많음을 의미한다.As used herein, “excessive accumulation of triglycerides” means that the physiological triglyceride content in liver tissue is greater than 10% w / w.

본원에 사용된 "혈청중의 비에스터화된 지방산 함량의 과도한 상승"은 혈청중의 비에스터화된 지방산 함량이 800 μmol/L 보다 많음을 의미한다.As used herein, “excessive increase in non-esterified fatty acid content in serum” means that the non-esterified fatty acid content in serum is greater than 800 μmol / L.

달리 언급되지 않으면, "분만전"은 분만일 3주전부터 분만일까지의 기간을 의미한다.Unless stated otherwise, "before delivery" means a period from three weeks before delivery to the date of delivery.

달리 언급되지 않으면, "분만후"는 자궁으로부터 생명체가 나온 때로부터 그로부터 6주 후까지의 기간을 의미한다.Unless stated otherwise, "after delivery" means the period from when life emerges from the uterus to six weeks thereafter.

"분만시"는 자궁으로부터 생명체가 나온후 24시간을 의미한다."Time of birth" means 24 hours after life emerges from the womb.

"분만전후"는 분만전 기간의 초기부터 분만후 기간의 말기까지의 기간을 의미한다."Before and after delivery" means a period from the beginning of the prepartum period to the end of the postpartum period.

본원에 사용된 "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제, 비히클, 부형제 및/또는 염이 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 이를 투여받는 수혜자에게 무해하여야 한다는 것을 의미한다. "Pharmaceutically acceptable" as used herein means that the carrier, diluent, vehicle, excipient and / or salt must be compatible with the other ingredients of the formulation and harmless to the recipient receiving it.

본원에 사용된 "치료적 유효량의 화합물"은 본 발명의 방법에 사용된 경우에 매우 불리한 부작용(예컨대, 과도한 독성, 과민증 또는 알레르기성 반응)을 나타내지 않으면서 적당한 이점/위험 비율과 동등한 정도로 반추동물의 활성 부위에 치료적 또는 생물학적 활성을 나타내는 데 효과적인 양을 의미한다. As used herein, a "therapeutically effective amount of a compound" when used in a method of the present invention is a ruminant to the extent equivalent to a moderate benefit / risk ratio without exhibiting very adverse side effects (eg, excessive toxicity, hypersensitivity or allergic reactions). It means an amount effective to exhibit a therapeutic or biological activity at the active site of.

본 발명에서 화합물의 용도에 대한 언급은, 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 항상 상기 화합물의 모든 활성 형태(예를 들어, 상기 화합물의 유리 형태(예컨대, 유리 산 또는 유리 염기 형태) 및 모든 전구약물, 다형체, 수화물, 용매화물, 토토머, 입체이성질체(예를 들어, 부분입체이성질체 및 에난티오머 등), 및 상기 기재된 제약상 허용되는 염)를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 임의의 적합한 형태인 상기 화합물의 적합한 활성 대사산물의 용도도 본원에 포함되는 것으로 인정될 것이다.Reference to the use of a compound in the present invention always refers to all active forms of the compound (e.g., free form (e.g., free acid or free base form) and all prodrugs of the compound, unless specifically stated otherwise). , Polymorphs, hydrates, solvates, tautomers, stereoisomers (eg, diastereomers and enantiomers, etc.), and the pharmaceutically acceptable salts described above. It will also be appreciated that the use of suitable active metabolites of the compounds in any suitable form is included herein.

용어 "전구약물"은 약물 투여후에 일부 화학적 또는 생리학적 방법(예를 들어, 생리학적 pH로 올리거나 또는 효소 작용을 통해 전구약물을 목적하는 약물 형태로 전환시킴)을 통해 약물을 생체내에 방출하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 절단(cleavage)시 상응하는 유리 산을 방출하는 전구약물, 및 상기 화학식 I의 화합물의 가수분해가능한 에스터-형성 잔기의 예로는, 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예컨대, β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노(C2-C3)알킬, 피롤리디노(C2-C3)알킬 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬에 의해 치환된 카복실 잔기를 갖는 것이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.The term “prodrug” refers to the release of a drug in vivo after some drug administration via some chemical or physiological means (eg, by raising the physiological pH or by enzymatic action to convert the prodrug into the desired drug form). A compound that is a drug precursor is shown. Examples of prodrugs that release the corresponding free acid upon cleavage, and hydrolyzable ester-forming moieties of the compounds of formula (I), include free hydrogen being selected from (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) alkanoyloxymethyl, 1- (alkanoyloxy) ethyl with 4 to 9 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) -ethyl with 5 to 10 carbon atoms, 3 to 6 Alkoxycarbonyloxymethyl with carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl with 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl with 5 to 8 carbon atoms, N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl having 3 to 9 carbon atoms, 1- (N- (alkoxycarbonyl) amino) ethyl, 3-phthalidyl, 4-crotonol having 4 to 10 carbon atoms Lactonyl, gamma-butyrolactone-4-yl, di-N, N- (C 1 -C 2 ) alkylamino (C 2 -C 3 ) alkyl (eg β-dimethylaminoethyl), carbamoyl- (C 1 -C 2) Al , N, N- di (C 1 -C 2) alkyl, carbamoyl - (C 1 -C 2) alkyl and piperidino (C 2 -C 3) alkyl, pyrrolidino (C 2 -C 3) alkyl or Some have, but are not limited to, those having carboxyl residues substituted by morpholino (C 2 -C 3 ) alkyl.

화학식 I의 화합물에 포함된 포괄적 고리에 대한 설명의 예시적 고리에 대한 설명 및 화학식 I 및 제조 방법 부분에 사용된 다른 용어(예를 들면 동위원소로 표지된 화합물)에 대한 설명은 미국 가출원 제 60/574171 호 및 WO04/048334호(제37-41면)에 기재되어 있고, 이를 본원에 참고로 인용한다.A description of exemplary rings of the generic ring description included in compounds of formula (I) and the description of other terms (eg, isotopically labeled compounds) used in formula (I) and methods of preparation are provided in US Provisional Application No. 60 / 574171 and WO04 / 048334 (pages 37-41), which are incorporated herein by reference.

도 1은 분만후 및 화학식 I 화합물 투여후의 소의 간의 트라이글리세라이드 함량을 보여준다.1 shows triglyceride content of bovine liver in postpartum and post-I compound administration.

도 2는 분만후 및 화학식 I 화합물 투여후의 소의 혈청 중의 NEFA 수준을 보여준다.FIG. 2 shows NEFA levels in bovine serum after delivery and after Formula I compound administration.

도 3은 PPAR 작용제로 치료된 124일 임신된 비수유 젖소에서 위약(placebo)과 비교한 평균 일일 유즙 수율을 보여준다.FIG. 3 shows the average daily milk yield compared to placebo in 124 day pregnant non lactating cows treated with PPAR agonists.

도 4는 PPAR 작용제로 치료된 124일 임신된 비수유 젖소에서 위약과 비교한 주간 평균 단백질 수율을 보여준다.FIG. 4 shows weekly average protein yield compared to placebo in 124 day pregnant, non-lactating cows treated with PPAR agonists.

일반적으로 본 발명에 사용된 화합물은 화학자들에게 공지된 방법들과 유사한 방법에 의해, 및 미국 가출원 제 60/574171 호 및 WO04/048334호(제41-67면)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 상기 특허들을 본원에 참고로 인용한다. In general, the compounds used in the present invention can be prepared by methods similar to those known to chemists and as described in US Provisional Application Nos. 60/574171 and WO04 / 048334 (pages 41-67). , The above patents are incorporated herein by reference.

화학식 I의 화합물의 전구약물은 당업자에게 공지된 바와 유사한 방법에 따라 제조하거나 미국 가출원 제 60/574171 호 및 WO04/048334호(제68-69면)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 상기 특허들을 본원에 참고로 인용한다. Prodrugs of compounds of formula (I) may be prepared according to methods analogous to those known to those skilled in the art or as described in US Provisional Application Nos. 60/574171 and WO04 / 048334 (pages 68-69), and the patents Hereby incorporated by reference.

본 발명에 사용된 화학식 I의 화합물 또는 그의 합성에 사용된 중간체의 일부는 비대칭 탄소 원자를 가지고, 따라서 에난티오머 또는 부분입체이성질체이다. 이들 에난티오머 또는 부분입체이성질체 혼합물의 분리방법은 당업자에게 주지된 방법을 포함하고, 또한 미국 가출원 제 60/574171 호 및 WO04/048334호(제84면)에 기재되어 있고, 상기 특허들을 본원에 참고로 인용한다. Some of the compounds of formula (I) or intermediates used in the synthesis thereof used in the present invention have asymmetric carbon atoms and are therefore enantiomers or diastereomers. Methods for separating these enantiomeric or diastereomeric mixtures include methods well known to those skilled in the art, and are also described in US Provisional Application Nos. 60/574171 and WO04 / 048334 (page 84), the patents of which are incorporated herein by reference. Quote for reference.

본 발명의 화학식 I의 화합물들 중 일부는 산성이고, 이들은 약학적으로 허용되는 양이온과 함께 염을 형성한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물들 중 일부는 염기성이고 이들은 약학적으로 허용되는 음이온과 함께 염을 형성한다. 상기 모든 염은 본 발명의 범주 내에 포함되고 이들은 통상적인 방법, 예컨대 통상적으로 화학량론적 비로, 적절하게 수성, 비-수성 또는 부분적으로 수성인 매질에서 산성 및 염기성 물질을 결합시키는 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 염들을 적절하게 여과하거나, 비-용매로 침전시킨 다음 여과하거나, 용매를 증발시키거나, 수용액의 경우에는 동결건조시킴으로써 회수할 수 있다. 본 발명 화합물을 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물에 용해시킴으로써 결정질 형태로 얻을 수 있다. Some of the compounds of formula I of the present invention are acidic and they form salts with pharmaceutically acceptable cations. Some of the compounds of formula (I) of the present invention are basic and they form salts with pharmaceutically acceptable anions. All such salts are within the scope of the present invention and they can be prepared by conventional methods, such as by combining acidic and basic materials in a conventionally stoichiometric ratio, suitably in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium. have. The salts can be recovered by appropriate filtration, precipitation by non-solvent and then filtration, evaporation of the solvent, or lyophilization in case of aqueous solution. The compounds of the present invention can be obtained in crystalline form by dissolving in a suitable solvent such as ethanol, hexane or water / ethanol mixtures.

당업자는 본 발명 화합물들 중 일부가 다수의 토토머 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 상기 모든 토토머 형태는 본 발명의 일부로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 사용되는 화학식 I의 화합물의 모든 에놀-케토 형태가 본 발명에 포함된다. Those skilled in the art will appreciate that some of the compounds of the present invention may exist in multiple tautomeric forms. All such tautomeric forms are considered part of the present invention. For example, all enol-keto forms of the compounds of formula (I) used in the present invention are included in the present invention.

아울러, 본 발명에 사용되는 화학식 I의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우 이들 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. In addition, when the compounds of the formula (I) used in the present invention form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the present invention.

본 발명에 사용되는 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염들은 반추동물에서의 퍼록시좀 증식 활성화 인자 수용체 (PPAR)의 활성을 활성화하는 물질로서 치료용으로 사용하는데 모두 적합하다. 따라서, 본 발명에 사용되는 화합물들은 PPAR 수용체를 활성화시킴으로써 지방산 산화와 관련된 핵심 유전자의 전사를 자극하는 것으로 여겨진다. 이들의 활성을 통해 이들 물질들은 또한 반추동물에서 혈청 트라이글리세라이드 및 NEFA 양을 감소시키고 간에 트라이글리세라이드가 축적되는 것을 방지한다.The compounds of formula (I), prodrugs thereof, and salts of the compounds and prodrugs used in the present invention are all used for therapeutic purposes as substances that activate the activity of peroxysomal growth activating factor receptor (PPAR) in ruminants. Suitable. Thus, the compounds used in the present invention are believed to stimulate the transcription of key genes involved in fatty acid oxidation by activating the PPAR receptor. Through their activity, these substances also reduce the amount of serum triglycerides and NEFAs in ruminants and prevent the accumulation of triglycerides in the liver.

본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염의, 반추동물에서의 상술한 질환/증상을 치료하기 위한 약제로서의 유용성은 하기 분석법에 의한 본 발명 화합물의 활성에 의해 입증된다.The utility of the compounds of formula (I), prodrugs thereof, and salts of the compounds and prodrugs of the invention as a medicament for treating the above-mentioned diseases / symptoms in ruminants is demonstrated by the activity of the compounds of the invention by the following assays do.

PPARPPAR FRETFRET 분석법 Method

수용체-리간드 회합 후에 핵 수용체에 의해 보조활성화 인자가 보충되는 정도를 측정하는 것이 핵 수용체를 통해 관능성 반응을 도출하는 리간드의 능력을 평가하는 방법이다. PPAR FRET(형광 공명 에너지 전이) 분석법은 핵 수용체의 보조활성화 인자와의 리간드-의존성 상호작용을 측정한다. GST/PPAR(α, β 및 γ) 리간드 결합 도메인(LBD)을 유로퓸-태깅된 항GST 항체로 표지하고, 반면 아미노 말단에 장쇄의 비오틴 분자를 함유하는 SRC-1(스테롤 수용체 보조활성화 인자-1) 합성 펩티드를 스트렙타비딘-결합된 알로피코시아닌(APC)으로 표지하는 한편, 리간드가 PPAR LBD에 결합하면 SRC-1이 결합할 수 있도록 구조적 변화가 일어난다. SRC-1 결합 시에, 공여자 FRET 분자(유로퓸)가 수용 분자(APC)에 근접하게 되고, 그 결과 공여자(337 nm에서 여기 및 620 nm에서 방출)와 수용자(620 nm에서 여기 및 665 nm에서 방출) 사이에 형광 에너지 전이가 일어난다. 620 nm에서의 방출에 대한 665 nm에서의 방출의 비의 증가가 리간드-PPAR LBD가 SRC-1 합성 펩티드를 보충하는 능력의 척도이고, 그에 따라 리간드가 PPAR 수용체를 통해 관능성 반응을 도출하는 능력의 척도이다. Measuring the extent to which coactivators are supplemented by nuclear receptors after receptor-ligand association is a method of assessing the ligand's ability to elicit a functional response through the nuclear receptor. PPAR FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) assays measure ligand-dependent interactions with coactivators of nuclear receptors. GST / PPAR (α, β and γ) ligand binding domains (LBDs) are labeled with europium-tagged anti-GST antibodies, while SRC-1 (sterol receptor coactivator-1 containing a long-chain biotin molecule at the amino terminus) The synthetic peptide is labeled with streptavidin-linked allophycocyanin (APC), while structural changes occur to allow SRC-1 to bind when the ligand binds to PPAR LBD. Upon SRC-1 binding, the donor FRET molecule (Europium) approaches the accepting molecule (APC), resulting in the donor (excitation at 337 nm and emission at 620 nm) and the acceptor (excitation at 620 nm and emission at 665 nm). Fluorescence energy transfer takes place between The increase in the ratio of release at 665 nm to release at 620 nm is a measure of the ability of the ligand-PPAR LBD to supplement the SRC-1 synthetic peptide, thus the ability of the ligand to elicit a functional response through the PPAR receptor. Is a measure of.

[1] GST/PPAR LBD 발현. 인간의 PPARα LBD(아미노산 235-507)를 pGEX-6P-1(미국 뉴저지주 피스카타웨이에 소재하는 파마시아(Pharmacia))의 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)의 카복시 말단에 융합시킨다. GST/PPARα LBD 융합 단백질을 실온에서 16시간 동안 IPTG 유도물질 50 μM을 사용하여 BL21[DE3]pLysS 세포에서 발현시킨다(약 0.6의 A600에서 유도된 세포). 융합 단백질을 글루타티온 세파로스 4B 비드 상에서 정제하고, 10 mM의 환원된 글루타티온으로 정제한 다음, 4 ℃에서 PBS(1×)로 투석한다. 융합 단백질을 브래드포드(Bradford) 분석법(문헌[M. M. Bradford, Analst. Biochem. 72:248-254; 1976])으로 정량화하고, 40％의 글리세롤 및 5 mM의 DTT를 함유하는 PBS(1×) 중에서 -20 ℃에서 저장한다. [1] GST / PPAR LBD expression. Human PPARα LBD (amino acids 235-507) is fused to the carboxy terminus of glutathione S-transferase (GST) of pGEX-6P-1 (Pharmacia, Piscataway, NJ). GST / PPARα LBD fusion proteins are expressed in BL21 [DE3] pLysS cells using 50 μM of IPTG inducer for 16 hours at room temperature (cells induced at A600 of about 0.6). The fusion protein is purified on glutathione sepharose 4B beads, purified with 10 mM reduced glutathione and then dialyzed with PBS (1 ×) at 4 ° C. Fusion proteins were quantified by Bradford assay (MM Bradford, Analst. Biochem. 72: 248-254; 1976) and in PBS (1 ×) containing 40% glycerol and 5 mM DTT. Store at -20 ° C.

[2] FRET 분석법. FRET 분석법의 반응 혼합물은 20 nM의 GST/PPARα LBD, 40 nM의 SRC-1 펩티드(아미노산 676-700, 5'-장쇄 비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2, 미국 캘리포니아주 서니베일에 소재하는 아메리칸 펩티드 코포레이션(American Peptide Co.)으로부터 구입), 2 nM의 유로퓸-공액화된 항GST 항체(미국 메릴랜드주 개티스버그에 소재하는 왈락(Wallac)), 40 nM의 스트렙타비딘-공액화된 APC(왈락)를 함유하는 FRET 완충액(1×)(50 mM의 트리스-Cl pH 8.0, 50 mM KCl, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM EDTA, 및 2 mM DTT)과 대조 화합물 및 시험 화합물로 이루어져 있다. 물을 이용하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하고 블랙 96-웰 플레이트(미국 버지니아주 챈틸리에 소재하는 마이크로퓨어 B, 다이넥스(Microfuor B, Dynex))에 옮긴다. 반응 혼합물을 1시간 동안 4 ℃에서 배양하고 형광을 빅터(Victor) 2 플레이트 판독기(왈락)로 판독한다. 데이타를 615 nm에서의 방출에 대한 665 nm에서의 방출의 비로 나타낸다. [2] FRET assay. The reaction mixture of the FRET assay consists of 20 nM GST / PPARα LBD, 40 nM SRC-1 peptide (amino acids 676-700, 5′-long chain biotin-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH 2 , American Peptide Corporation, Sunnyvale, CA, USA). Purchased from American Peptide Co.), 2 nM europium-conjugated anti-GST antibody (Wallac, Gatisburg, Md.), 40 nM streptavidin-conjugated APC (Wallac) FRET buffer (1 ×) containing 50 mM Tris-Cl pH 8.0, 50 mM KCl, 0.1 mg / ml BSA, 1 mM EDTA, and 2 mM DTT) and control and test compounds. The final volume is 100 μl with water and transferred to a black 96-well plate (Microfuor B, Dynex, Chantilly, Va.). The reaction mixture is incubated at 4 ° C. for 1 hour and fluorescence is read with a Victor 2 plate reader (Wallac). Data is shown as the ratio of emission at 665 nm to emission at 615 nm.

선택성 측정Selectivity measurement

HepG2 헤파토마 세포주를 이용한 일시적인 형질감염(transfection) 분석.Transient Transfection Analysis Using HepG2 Hepatoma Cell Line.

HepG2 세포를 hPPARα, hPPARβ 또는 mPPARγ 키메라성 수용체를 인코딩하는 발현 플라스미드 및 루시퍼라제 리포터 유전자를 조절하는 바이러스성 E1 B 프로모터의 효모 상류활성서열(UAS)을 함유하는 리포터로 일시적으로 형질감염시켰다. 또한, 플라스미드 pRSVβ-gal을 사용하여 형질감염효율을 조절하였다. HepG2 세포는 10% FBS 및 1 μM 비필수 아미노산으로 보충된 DMEM 중에서 배양하였다. 첫 번째 날에는, 세포들을 100 mm 디쉬(dish)에 2.5 x 106 /디쉬로 분할하여 37 ℃, 75% CO2에서 밤새 배양하였다. 두 번째 날에는, 상기 세포들을 키메라성 수용체를 인코딩하는 플라스미드 DNA, 루시퍼라제 리포터 유전자; 및 β-gal로 일시적으로 형질감염시켰다. 각 100 mm 디쉬에 있어서, 15 μg의 루시퍼라제 리포터(PG5E1b) DNA, 15 μg의 GaW-PPAR 키메라성 수용체 DNA 및 1.5 μg의 β-gal 플라스미드 DNA를 튜브중의 opti-MEM 1.4 ml와 혼합하였다. 28 μl의 리포펙타민(LipoFectamine)-2000 시약을 튜브 중의 opti-MEM 1.4 ml에 가하고 실온에서 5분간 배양하였다. 상기 희석된 리포펙타민-2000 시약을 상기 DNA 혼합물과 합하여 실온에서 20분간 배양하였다. 각각의 100 mm 세포 접시에 새(fresh) 매질을 가한 후, 2.8 ml의 리포펙타민 2000-DNA 혼합물을 매질 14 ml를 함유하는 상기 100 mm 디쉬에 적가하고 37 ℃에서 밤새 배양하였다. 상기 100 mm 디쉬로부터 세 개의 세포를 트립신화해내고 96웰 플레이트에 다시 플레이팅하였다. 상기 세포들은 매질 150 ㎕ 의 웰당 2.5 x 104 세포로 플레이팅하였고 매질로 희석된 화합물 50 ㎕을 가하였다. 기준 시약 및 시험 화합물은 50 μM 내지 5O pM 범위의 농도로 가하였다. 화합물 첨가 후 상기 플레이트들을 37 ℃에서 24시간동안 배양하였다. 이어서, 상기 세포들을 100 μl의 PBS로 한번 세정하고 세포용해시킨 다음, EG&G Bethold MicroLumat LB96P 루미노메터(luminometer) 상에서 제조자의 설명서에 따라 트로픽스(Tropix: 등록상표명)의 Dual-Light 루시퍼라제 키트를 사용하여 루시퍼라제 및 β-gal 활성을 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism: 상표명) 프로그램을 이용하여 Hep G2-hBeta EC50 값("EC50β") 및 Hep G2-hAlpha EC50 값("EC50α")을 구하였다. EC50은 PPAR 매개된 전사 반응이 그의 최대 반응의 절반에 도달할 때의 농도이다.HepG2 cells were transiently transfected with reporters containing the expression plasmid encoding the hPPARα, hPPARβ or mPPARγ chimeric receptor and the yeast upstream activity sequence (UAS) of the viral El B promoter that regulates the luciferase reporter gene. In addition, plasmid pRSVβ-gal was used to control transfection efficiency. HepG2 cells were cultured in DMEM supplemented with 10% FBS and 1 μM non-essential amino acids. On the first day, cells were split in 100 mm dishes into 2.5 × 10 6 / dish and incubated overnight at 37 ° C., 75% CO 2 . On the second day, the cells comprise plasmid DNA, a luciferase reporter gene encoding a chimeric receptor; And transiently transfected with β-gal. For each 100 mm dish, 15 μg Luciferase Reporter (PG5E1b) DNA, 15 μg GaW-PPAR chimeric receptor DNA and 1.5 μg β-gal plasmid DNA were mixed with 1.4 ml of opti-MEM in the tube. 28 μl of LipoFectamine-2000 reagent was added to 1.4 ml of opti-MEM in a tube and incubated for 5 minutes at room temperature. The diluted lipofectamine-2000 reagent was combined with the DNA mixture and incubated for 20 minutes at room temperature. After adding fresh medium to each 100 mm cell dish, 2.8 ml of lipofectamine 2000-DNA mixture was added dropwise to the 100 mm dish containing 14 ml of medium and incubated overnight at 37 ° C. Three cells were trypsinized from the 100 mm dish and plated back into 96 well plates. The cells were plated at 2.5 × 10 4 cells per well of 150 μl of medium and 50 μl of compound diluted with medium was added. Reference reagents and test compounds were added at concentrations ranging from 50 μM to 50 pM. After compound addition, the plates were incubated at 37 ° C. for 24 hours. The cells were then washed once with 100 μl of PBS and cell lysed, then using a Dualpix Light Luciferase kit from Tropix® according to the manufacturer's instructions on an EG & G Bethold MicroLumat LB96P luminometer. Luciferase and β-gal activity were measured. Hep G2-hBeta EC 50 values (“EC 50 β”) and Hep G2-hAlpha EC 50 using GraphPad Prism (trade name) program The value ("EC 50 α") was obtained. EC 50 is the concentration when the PPAR mediated transcriptional response reaches half of its maximum response.

음성적 에너지 수지 Negative energy balance

음성적 에너지 수지를 측정하기 위해 혈청중의 NEFA 또는 케톤체 농도 또는 간 조직중의 트라이글리세라이드 양을 측정하였다. 상기 NEFA 및/또는 트라이글리세라이드 및/또는 케톤체가 "정상" 수준보다 높으면 음성적 에너지 수지를 나타내는 것이다. "정상보다 높은" 또는 "과도한"은 하기 조건인 경우를 나타낸다:To determine the negative energy balance, the concentration of NEFA or ketone bodies in serum or triglycerides in liver tissue was measured. When the NEFA and / or triglycerides and / or ketone bodies are higher than the "normal" level, it indicates a negative energy balance. "Higher than normal" or "excessive" refers to the following conditions:

혈청중 NEFA > 800 μmol/L NEFA> 800 μmol / L in serum

간 조직중 트라이글리세라이드 > 10%w/w\Triglycerides in liver tissue> 10% w / w

혈청중 케톤체 > 1.2 μmol/LKetone bodies in serum> 1.2 μmol / L

혈중 비에스터화 지방산(NEFA) 농도 및 간 트라이글리세라이드 함량의 변화의 측정Determination of changes in blood non-esterified fatty acid (NEFA) concentrations and hepatic triglyceride content

전환기에, 실험종의 시험관내 수용체 친화성 시험 결과와 축우에서의 약동학적 평가를 비교함으로써 효과적이라고 예측되는 투여량 수준으로 상기 화합물들을 1회 또는 수회 투여하였다. NEFA량은 예를 들면 상업적인 WAKO NEFA 키트(미국 텍사스주 달라스 소재의 와코 케미칼사)를 사용하여 표준 시험법을 통해 측정하였고, 간 글리세리드 함량은 문헌[J. K. Drackley, J. J. Veenhuizen, M. J. Richard and J. W. Young, J Dairy Sci, 1991 , 74, 4254]에 기재된 방법을 이용하여 측정하였다.In the transition period, the compounds were administered one or several times at dosage levels that were predicted to be effective by comparing the in vitro receptor affinity test results of the experimental species with the pharmacokinetic evaluation in cattle. The NEFA amount was determined by standard test methods using, for example, a commercial WAKO NEFA kit (Wako Chemical, Dallas, Texas), and liver glyceride content is described in J. Chem. K. Drackley, J. J. Veenhuizen, M. J. Richard and J. W. Young, J Dairy Sci, 1991, 74, 4254.

모든 동물들을 분만예정일 약 30일 이전에 상업적 젖소 농장에서 구하였다. 상기 젖소들을 분만예정일 약 10-14일전에 격리된 장소로 이동시켜 TMR-클로즈업 건식 식이로 전환시켰다. 본 실험에서의 동물의 등록은 분만예정일 약 7일전에 개시하였다. 상기 동물들은 "시험" 축사로 옮겨져 체중을 재고 각각의 AM을 칸막이로 막았다. 이때, 적절한 투여량을 투여하고 적절한 혈액 샘플을 취하였다(하기 표 참조).All animals were obtained from commercial cow farms about 30 days before the expected delivery date. The cows were transferred to an isolated site about 10-14 days before the expected delivery date and converted to a TMR-closed dry diet. Registration of animals in this experiment was started about 7 days before the date of delivery. The animals were transferred to a "test" barn, weighed and partitioned with each AM. At this time, the appropriate dose was administered and an appropriate blood sample was taken (see table below).

Figure 112006086148726-PCT00006
Figure 112006086148726-PCT00006

분만후 가능한 빨리(약 30분), 젖소들을 다음 계획된 축유(milking)(6시 및 19시)를 위해 프리스톨(freestall) 축사로 옮겼다. 산후 동물에 대한 치료는 8일에 걸쳐 매일 투여되었다. WAKO NEFA-C 시험 키트(#994-75409)를 사용하여 분만전후의 NEFA 샘플들을 분석하였다. 분만후 5, 10 및 14일에 모든 젖소에 대해 분만후 간 바이옵시(biopsie)를 수행하였다. 조직들은 얼음 상으로 옮겨져 -70°F에서 냉동저장되었다. 마지막으로 상기 샘플들은 Drackley, J. K.등이 기술한 방법(문헌[1991 , J Dairy Sci(74):4254-4264)] 참조)을 사용하여 간 트라이글리세라이드 수준에 대해 분석되었다.As soon as possible after delivery (about 30 minutes), the cows were transferred to a freestall barn for the next planned milking (6 and 19 o'clock). Treatment for postpartum animals was administered daily over eight days. NEFA samples before and after delivery were analyzed using a WAKO NEFA-C test kit (# 994-75409). Post-birth liver biopsie was performed on all cows on days 5, 10 and 14 postpartum. Tissues were transferred to ice and stored frozen at -70 ° F. Finally, the samples were analyzed for hepatic triglyceride levels using the method described by Drackley, J. K. et al. (1991, J Dairy Sci (74): 4254-4264).

화합물 Z((3S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸벤질에스터)로 시험된 모든 동물은 대조군에 비해 분만후 제1일부터 제6일까지 상당히 낮은 혈청 NEFA 수준을 나타내었다. 또한, T03 치료군의 동물은 모든 시간대에서 대조군에 비해 상당히 낮은 혈청 NEFA 수준을 나타내었다. 모든 치료 요법들이 측정된 모든 시간대에서(분만후 제5일, 제10일 및 제14일) 위약에 비해 상당히 낮은 간 트라이글리세라이드 수준을 나타내었다.All animals tested with compound Z ((3S) -3- [3- (1-carboxy-1-methylethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethylbenzylester) were controls Significantly lower serum NEFA levels from day 1 to day 6 after delivery. In addition, animals in the T03 treated group showed significantly lower serum NEFA levels compared to the control at all time points. All treatment regimens showed significantly lower hepatic triglyceride levels compared to placebo at all time points measured (day 5, 10 and 14 postpartum).

케톤체Ketone bodies

혈청중 케톤체 수준은 예를 들면 발주번호 310-A의 시그마 BHBA 키트를 비롯하여 이 목적을 위해 상업적으로 구입가능한 키트를 사용함으로써 당업자에게 널리 공지된 표준 방법에 의해 측정할 수 있다.Ketone body levels in serum can be measured by standard methods well known to those skilled in the art, for example by using commercially available kits for this purpose, including the Sigma BHBA kit of Order No. 310-A.

유즙 성분Milk ingredients

유즙 단백질, 지방 또는 락토스의 분석을 위한 장비는 상업적으로 구입가능하다(포스 그룹(Foss Group)의 MilkoScan TM 50, MilkoScan TM 4000, MilkoScan TM FT 6000). 소마틱 세포의 분석을 위한 장비 또한 상업적으로 구입할 수 있다(포스 그룹에서 구입가능한 Fossomatic TM FC, Fossomatic TM Minor). Equipment for the analysis of milk proteins, fats or lactose is commercially available (MilkoScan ™ 50, MilkoScan ™ 4000, MilkoScan ™ FT 6000 from the Foss Group). Equipment for the analysis of somatic cells is also commercially available (Fossomatic ™ FC, Fossomatic ™ Minor, available from Force Group).

124일 임신된 비수유 홀스타인 젖소를 두 개의 치료군으로 나누었다(위약 및 화합물 대략 0.5mg/kg). 동물을 분만시키고 분만 당일 및 분만후 5일째에 피하 주사로 치료하였다. 질병 발생 건수와 일일 유즙 생산량을 후속 60일 동안 기록하였다. 치료된 젖소의 평균 일일 유즙 수율은 41.8에서 43.2 kg/일(p=0.052)로 증가했다. 또한 유즙 품질에서도 상당한 유리한 효과가 있었다(증가된 단백질과 락토스 수율, 감소된 소마틱 세포수). 상기 결과를 도 3 및 도 4에 나타냈고, 화합물은 화합물 Z를 나타낸다.Non-feeding Holstein cows pregnant at 124 days were divided into two treatment groups (placebo and compound approximately 0.5 mg / kg). Animals were delivered and treated with subcutaneous injection on the day of delivery and 5 days after delivery. The incidence of disease and daily milk production were recorded for the next 60 days. The average daily milk yield of treated cows increased from 41.8 to 43.2 kg / day (p = 0.052). There was also a significant beneficial effect on milk quality (increased protein and lactose yield, reduced somatic cell count). The results are shown in FIGS. 3 and 4, where the compound represents compound Z.

본 발명에 사용된 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 다른 하나 이상의 화합물과 혼합되어 또는 하나 이상의 다른 약물들과 혼합되어(또는 이들의 임의의 조합 형태로서) 투여될 수 있다.The compounds used in the present invention can be administered alone or in admixture with one or more other compounds of the present invention or in admixture with one or more other drugs (or as any combination thereof).

예를 들면, 본 발명의 화합물은, 진정제, 진통제, 소염제, 강장제, 항균제, 지사제, 항-엔도톡신, 항진균제, 호흡기 자극제, 부신 피질 호르몬, 이뇨제, 구충제, 전해질 제제 및 영양 보충제, 성장 촉진제, 호르몬 및 대사질환 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 생리학적 활성 화합물 또는 시약과 혼합되어, 수의학 또는 농약 분야에서 훨씬 더 넓은 영역에서 유용하게 이용될 수 있다.For example, the compounds of the present invention include sedatives, analgesics, anti-inflammatory agents, tonics, antibacterial agents, antidiabetics, anti-endotoxins, antifungal agents, respiratory stimulants, corticosteroids, diuretics, repellents, electrolyte preparations and nutritional supplements, growth promoters, hormones and Mixed with one or more physiologically active compounds or reagents selected from the group consisting of therapeutic agents for metabolic diseases, they can be usefully used in a much wider field in the veterinary or pesticide field.

적절한 활성 화합물 또는 시약의 예들을 하기에 나타낸다:Examples of suitable active compounds or reagents are shown below:

루멘 아밀라제 및/또는 글루코사이드 억제제, 예를 들면 아카보스,Lumen amylase and / or glucoside inhibitors such as acarbose,

진정제: 알파 아드레날린 작용제, 예를 들면 자일라진,Sedatives: alpha adrenergic agonists such as xylazine,

진통제 및 소염제: 리그노카인, 프로카인, 플루닉신, 옥시테트라사이클린, 케토프로펜, 멜록시캄 및 카프로펜,Analgesics and anti-inflammatory agents: lignocaine, procaine, flunicin, oxytetracycline, ketoprofen, meloxycam and caprophene,

강장제: 에타미필린, 독사프램, 디프레노핀, 하이오신, 케토프로펜, 멜록시캠, 페티딘, 자일라진 및 부토르파놀,Tonics: etamiline, doxaphram, diprenopine, hyosin, ketoprofen, meloxycam, pettidine, xylazine and butypanol,

항균제: 클로르테트라사이클린, 타이로신, 아목시실린, 암피실린, 아프로아마이신, 세프퀴놈, 세팔렉신, 클라불란산, 플로르페니콜, 다노플록사신, 엔로플록사신, 마르보플록사신, 프라마이세틴, 프로카인 페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 벤자틴 페니실린, 설파독신, 트라이메토프림, 설파디미딘, 바퀼로프림, 스트렙토마이신, 다이하이드로스트렙토마이신, 설파메톡시피리다진, 설파메톡시퓨리다진, 옥시테트라사이클린, 플루닉신, 틸미코신, 클록사실린, 에티로마이신, 네오마이신, 나프실린, 오레오마이신, 리네오마이신, 세포페라존, 세팔로늄, 옥시테트라사이클린, 포르모설파싸이아졸, 설파디아진 및 아연, Antibacterial: Chlortetracycline, Tyrosine, Amoxicillin, Ampicillin, Apromycin, Cefquinome, Cephalexin, Clavulanic Acid, Florfenicol, Danofloxacin, Enlofloxacin, Marbofloxacin, Pramycetin, Procaine Penicillin, Procaine Benzylpenicillin, Benzatin Penicillin, Sulfadoxin, Trimethoprim, Sulfamidine, Baquiloprim, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Sulfamethoxypyridazine, Sulfamethoxypuridazine, Oxytetracycline, Flunicin, tilmicosin, clocksacillin, etyromycin, neomycin, naphcillin, oreomycin, lineomycin, ceferrazone, cephalonium, oxytetracycline, formosulfathiazole, sulfadiazine and zinc,

지사제: 하이오신, 디파이론, 챠콜, 아가풀가이트, 카올린, 이스파귤라 허스크,Anti-Therapies: Hyosin, Defyron, Charcoal, Agapulgite, Kaolin, Isfagular Husk

항-엔도톡신: 플루닉신, 케토프로펜,Anti-endotoxins: flunicin, ketoprofen,

항진균제: 에닐코나졸, 나타마이신,Antifungal agents: enylconazole, natamycin,

호흡기 자극제: 플로르페니콜,Respiratory Irritation: Florfenicol,

부신 피질 호르몬: 덱사메타손, 베타메타손,Corticosteroids: dexamethasone, betamethasone,

이뇨제: 프루세마이드,Diuretics: Pruceamide,

구충제: 아미트라즈, 델타메트린, 목시덱틴, 도라멕틴, 알파 사이퍼메트린, 펜발레레이트, 에프리노멕틴, 퍼메트린, 아이버멕틴, 아바멕틴, 리코벤다졸, 레바미솔, 페반텔, 트라이클라벤다졸, 펜벤다졸, 알벤다졸, 네토비민, 옥스페나졸, 옥시클로자나이드, 니트록시닐, 모란텔,Insect Repellent: Amitraz, Deltamethrin, Moxidectin, Doramectin, Alpha Cypermethrin, Penvalerate, Eprinomectin, Permethrin, Ivermectin, Abamectin, Lycobendazole, Levamisol, Pevantel, Triclavenda Sol, fenbendazole, albendazole, netobimine, oxfenazole, oxcyclozanide, nitroxynyl, morantel,

전해질 제제 및 영양 보충제: 덱스트로스, 락토스, 프로필렌 글리콜, 유장(whey), 글루코스, 글리신, 칼슘, 코발트, 구리, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 인, 셀레늄, 아연, 비오틴, 비타민 B12, 비타민 E, 및 기타 비타민류,Electrolyte Preparations and Nutritional Supplements: Dextrose, Lactose, Propylene Glycol, Whey, Glucose, Glycine, Calcium, Cobalt, Copper, Iodine, Iron, Magnesium, Manganese, Phosphorus, Selenium, Zinc, Biotin, Vitamin B 12 , Vitamins E, and other vitamins,

성장 촉진제: 모넨신, 플라보포스포리폴, 밤버마이신, 살리노마이신, 틸로신,Growth promoters: monensin, flabophosphoripol, bambermycin, salinomycin, tyrosine,

호르몬: 융모막생식샘자극호르몬(chorionic gonadotropin), 혈청성선자극호르몬(serum gonadotrophin), 아트로핀, 멜라토닌, 옥시토신, 디노프로스트, 클로프로스테놀, 에티프로스톤, 루프로스티올, 부세렐린, 오에스트라디올, 프로게스테론, 및 소 소마토트로핀,Hormones: chorionic gonadotropin, serum gonadotrophin, atropine, melatonin, oxytocin, dinoprost, cloprothenol, etiprostone, lutrostine, buserelin, oestradiol, progesterone , And bovine somatotropin,

대사성 질환 치료제: 칼슘 글루코네이트, 칼슘 보로글루코네이트, 프로필렌 글리콜, 마그네슘 설페이트.Metabolic Disease Therapeutics: Calcium Gluconate, Calcium Borogluconate, Propylene Glycol, Magnesium Sulfate.

본 발명의 화합물은 또한, 이미도칼브와 같은 안티프로토조알, 디메티콘 및 폴록살렌과 같은 고창증(bloat) 치료제, 및 락토바실리 및 스트렙토코쿠스와 같은 유산균류 중에서 선택된 하나 이상의 생물학적으로 활성인 화합물 또는 시약과 혼합될 수도 있다.The compounds of the present invention may also contain one or more biologically active compounds or reagents selected from antiprotozoal agents such as imidochalb, bloat therapeutic agents such as dimethicone and poloxylene, and lactic acid bacteria such as lactobacilli and streptococcus; It may be mixed.

본 발명에 사용되는 화합물과 혼합될 수 있는 다른 화합물로는 루멘 보호된 콜린; DCAD; 아미노산, 예를 들면 글루타민, 라이신, 세린, 메티오닌, 알라닌, 아스파타민; 유산균류, 예를 들면 프로피오니박테리움, 테이코마이신 A2; 효모; 글루코코르티코이드: 글루코스 전구체, 예를 들면 글루카곤, 프로필렌 글리콜, 프로피온산, 프로필 에스터, 프로필 알콜, 락토스, 글리세롤, 파이루베이트; 식물성 기름, 예를 들면 잇꽃(safflower); 어유; 불포화 지방산, 예를 들면 CLA; 조류 추출물(오메가 지방산 증가용); 식물 스테롤, 예를 들면 에르고스테롤; 알파-케토아이소카프로에이트; 비타민 D; 칼슘 및 마그네슘 염; 기타 상품화된 치료제: 리슈어(Reassure), 랠리(Rally), MEGALAC, 퍼멘텐(Fermenten), 루멘신 씨알씨 알약; 및 기타 소염제: 프레드니솔론; 항생 아이오노포어, 예를 들면 니게리신, 테트로나신; 항생제: 세파메진 및 메트로니다졸. Other compounds that can be mixed with the compounds used in the present invention include lumen protected choline; DCAD; Amino acids such as glutamine, lysine, serine, methionine, alanine, aspartamine; Lactic acid bacteria such as propionibacterium, teicomycin A2; leaven; Glucocorticoids: glucose precursors such as glucagon, propylene glycol, propionic acid, propyl esters, propyl alcohol, lactose, glycerol, pyruvate; Vegetable oils such as safflower; Fish oil; Unsaturated fatty acids such as CLA; Algae extracts (for increasing omega fatty acids); Plant sterols such as ergosterol; Alpha-ketoisocaproate; Vitamin D; Calcium and magnesium salts; Other Commercialized Therapies: Reassure, Rally, MEGALAC, Fermenten, Lumensine Seed Pills; And other anti-inflammatory agents: prednisolone; Antibiotic ionofores such as nigerycin, tetronasin; Antibiotics: Sepemazine and Metronidazole.

본 발명의 바람직한 양태로서, 알파 아밀라제 및 알파 글루코시다제 억제제, 예를 들면 아카보스가 본원에 기술된 PPAR 작용제, 특히 본 발명에 따라 사용하기 위해 예시된 또는 본 발명에 바람직한 화합물과 혼합될 수 있다. In a preferred embodiment of the invention, alpha amylases and alpha glucosidase inhibitors, for example acarbose, may be mixed with the PPAR agents described herein, in particular the compounds exemplified for use according to the invention or preferred for the invention.

일반적으로 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형으로서 투여될 것이다. "부형제"라는 용어는 본원에서는 본 발명의 화합물과 다른 어떠한 성분을 기술하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 형태, 용해도 및 안정성에 미치는 부형제의 효과, 및 일회투여량 형태의 특성과 같은 변수들에 크게 의존할 것이다.Generally they will be administered as a dosage form with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term "excipient" is used herein to describe any compound other than the compound of the present invention. The choice of excipient will depend largely on variables such as the particular dosage form, the effect of the excipient on solubility and stability, and the properties of the single dose form.

본 발명의 화합물을 전달하기에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자들에게는 매우 자명할 것이다. 그러한 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 19th Edition(1995)]에 나와 있다. Pharmaceutical compositions suitable for delivering the compounds of the invention and methods for their preparation will be readily apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their preparation are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 19th Edition (1995).

반추동물에서의 용도와 관련하여, 상기 화합물들은 단독으로 또는 직면한 특정 용도에 적절한 제형으로 투여될 수 있다. 본원이 우선권 주장한 출원서에 자세히 기술되어 있는 본 발명에 따라 사용하기 위한 제형의 투여 루트 및 방법은, 역시 미국 가출원 제 60/574171 호 및 제 WO04/048334 호(제94-97면)에 공개되어 있고, 이들을 본원에 참고로 인용한다.With regard to use in ruminants, the compounds may be administered alone or in formulations suitable for the particular use encountered. Routes of administration and methods of formulation for use in accordance with the present invention, which are described in detail in the applications for which this application is priority, are also disclosed in US Provisional Application Nos. 60/574171 and WO04 / 048334 (pages 94-97) , Which are incorporated herein by reference.

그러한 제형들은 표준 수의학적 실시법에 따라 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.Such formulations may be prepared by conventional methods in accordance with standard veterinary practice.

이들 제형들은, 그 안에 함유된 활성 성분의 중량과 관련하여, 치료할 숙주 동물의 종류, 감염의 심각성 및 유형, 및 숙주의 체중에 따라 달라질 것이다. 비경구, 국소 및 경구 투여의 경우, 활성 성분의 전형적인 투여량 범위는 동물 체중 kg 당 0.05 내지 5 mg 이다. 바람직하게는 상기 범위는 0.01 내지 1 mg/kg이다.These formulations will depend on the type of host animal to be treated, the severity and type of infection, and the weight of the host, with respect to the weight of the active ingredient contained therein. For parenteral, topical and oral administration, a typical dosage range of the active ingredient is 0.05 to 5 mg / kg animal body weight. Preferably the range is 0.01 to 1 mg / kg.

달리, 상기 화합물들은 음료 또는 사료와 함께 반추동물에게 투여될 수도 있고, 이러한 목적을 위해 농축된 사료 첨가제 또는 예비혼합물(premix)을 제조하여 이를 정상 동물 사료 또는 음료와 혼합할 수도 있다.Alternatively, the compounds may be administered to the ruminant with a beverage or feed, or a concentrated feed additive or premix may be prepared for this purpose and mixed with the normal animal feed or beverage.

예를 들면 특정 질병 또는 증상 치료를 위해 활성 성분들의 조합 제제를 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 둘 이상의 약학 조성물(이의 최소한 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유함)을 조성물의 공투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 혼합할 수도 있고, 이들도 본 발명에 포함된다.For example, it may be desirable to administer a combination formulation of active ingredients for the treatment of a particular disease or condition, so that at least two pharmaceutical compositions (at least one of which contain a compound according to the invention) are suitable for coadministration of the composition. It can also mix conveniently in a form, and these are also included in this invention.

따라서, 본 발명의 키트는 둘 이상의 별개의 약학 조성물(이의 최소한 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유함) 및 상기 조성물들을 별도로 보유하기 위한 수단, 예를 들어 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 팩킷을 포함한다. 그러한 키트의 예로, 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용하기 위한 블리스터 팩이 있다. Thus, the kits of the present invention comprise two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of formula I according to the invention, and means for separately holding said compositions, eg containers, separate bottles or separations. Included foil packet. An example of such a kit is a blister pack for use in packaging tablets, capsules and the like.

본 발명의 키트는, 다른 투여량 형태를 예를 들면 경구 및 비경구적으로 투여하고, 별개의 조성물을 다른 투여량 간격으로 투여하고, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 그러한 적용을 보조하기 위해 상기 키트는 전형적으로 투여 지시설명서를 포함하고, 소위 기억 보조수단를 갖출 수도 있다.Kits of the invention are particularly suitable for administering different dosage forms, for example orally and parenterally, administering separate compositions at different dosage intervals, or titrating the separate compositions against each other. To aid such an application, the kit typically includes instructions for administration and may be equipped with so-called memory aids.

반추동물에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 일일투여량은 보통, 물론 투여 형태에 따라 0.05 내지 5 mg/kg 범위이다. 예를 들면, 경구 투여는 0.05 내지 5 mg/kg 범위의 총 일일투여량을 필요로 하고, 정맥주사 투여량은 단지 0.01 내지 1 mg/kg 범위를 필요로 할 수 있다. 총 일일투여량은 한번에 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 수의사는 개개의 반추동물에 대한 투여량을 나이, 체중 및 필요성에 따라 쉽게 결정할 수 있을 것이다.When administered to a ruminant, the total daily dose of the compound of the invention is usually in the range of 0.05 to 5 mg / kg, depending of course on the dosage form. For example, oral administration may require a total daily dose in the range of 0.05-5 mg / kg, and intravenous doses may only require a range of 0.01-1 mg / kg. The total daily dose may be administered at one time or in divided doses. The veterinarian will readily be able to determine the dosage for individual ruminants based on age, weight and need.

제형예Formulation example

하기 제형에서, "활성 성분"은 본 발명에서 사용된 화합물을 의미한다. In the following formulations, "active ingredient" means a compound used in the present invention.

제형예Formulation example 1:  One: 비경구Parenteral 투여용 용액 Dosing solution

하기와 같이 활성 성분의 용액을 제조한다:A solution of the active ingredient is prepared as follows:

Figure 112006086148726-PCT00007
Figure 112006086148726-PCT00007

제형예Formulation example 2:  2: 비경구Parenteral 투여용 용액 Dosing solution

하기와 같이 활성 성분의 용액을 제조한다:A solution of the active ingredient is prepared as follows:

Figure 112006086148726-PCT00008
Figure 112006086148726-PCT00008

제형예Formulation example 3:  3: 비경구Parenteral 투여용 용액 Dosing solution

하기와 같이 활성 성분의 용액을 제조한다:A solution of the active ingredient is prepared as follows:

Figure 112006086148726-PCT00009
Figure 112006086148726-PCT00009

제형예Formulation example 4: 피하주사 투여용 용액 4: Solution for Subcutaneous Injection Administration

하기와 같이 활성 성분의 용액을 제조한다:A solution of the active ingredient is prepared as follows:

Figure 112006086148726-PCT00010
Figure 112006086148726-PCT00010

제형예Formulation example 5: 젤라틴 캡슐 5: gelatin capsules

하기 성분들을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:Hard gelatine capsules are prepared using the following ingredients:

Figure 112006086148726-PCT00011
Figure 112006086148726-PCT00011

제형예Formulation example 6: 정제 6: tablet

하기 성분들을 사용하여 정제 제형을 제조한다:Tablet formulations are prepared using the following ingredients:

Figure 112006086148726-PCT00012
Figure 112006086148726-PCT00012

상기 성분들을 혼합하고 압축하여 정제를 성형한다.The components are mixed and compressed to form tablets.

달리, 각각 활성성분 1-500 mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다.Alternatively, tablets each containing 1-500 mg of the active ingredient are prepared as follows.

제형예Formulation example 7: 정제 7: tablet

Figure 112006086148726-PCT00013
Figure 112006086148726-PCT00013

활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 14번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이와 같이 생성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고 18번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 미리 60번 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 상기 과립에 첨가하고, 이를 혼합한 후 정제 제조 장치 상에서 압착시켜 정제를 수득한다. Active ingredient, starch and cellulose were prepared using mesh No. 45 U.S. Pass through a sieve and mix thoroughly. After mixing the polyvinylpyrrolidone solution with the resulting powder, mesh 14 U.S. Pass it through a sieve. The granules thus produced are dried at 50-60 ° C. and subjected to 18 mesh U.S. Pass it through a sieve. Then, 60 U.S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate and talc, which have passed through a sieve, are added to the granules, which are mixed and compressed on a tablet making apparatus to obtain a tablet.

5 ml 투여량당 활성 성분 1 내지 750 mg을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다. Suspending agents containing 1 to 750 mg of active ingredient per 5 ml dose are prepared as follows.

제형예Formulation example 8:  8: 현탁제Suspension

Figure 112006086148726-PCT00014
Figure 112006086148726-PCT00014

활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피가 되도록 한다. The active ingredient is mesh 45 mesh U.S. Pass through a sieve and mix with sodium carboxymethyl cellulose and syrup to form a soft paste. The benzoic acid solution, flavor and colorant are diluted with some water and added with stirring. Sufficient water is then added to the required volume.

일반적 실험 절차General Experiment Procedure

본원이 우선권 주장한 출원에 자세히 기재된, 간결하게 하기 기재된 제조예 및 실시예의 제조는 또한 미국 가출원 제 60/574171 호 및 제 WO04/048334 호에 공개되어 있다. 상세한 실험 내용 모두를 본원에 참고로 인용한다.The preparation of the preparations and examples described succinctly below, which is described in detail in the application for which this application claims priority, is also disclosed in US Provisional Application Nos. 60/574171 and WO04 / 048334. All details of the experiments are incorporated herein by reference.

제조예 1: 3-(3-메톡시페닐)-1H-피페리딘 Preparation Example 1 3- (3-methoxyphenyl) -1 H-piperidine

제조예 2: 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 알킬 에스터Preparation Example 2 2-Methyl-2- (3-piperidin-3-yl-phenoxy) -propionic acid alkyl ester

제조예 3: 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 알킬 에스터의 분해Preparation Example 3 Decomposition of 2-methyl-2- (3-piperidin-3-yl-phenoxy) -propionic acid alkyl ester

실시예 1: 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸- 프로피온산 벤질 에스터 Example 1: 2- (3- {1-[(4-isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid benzyl ester

실시예 1-1: 2-(3-{1-[(3-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-1 2- (3- {1-[(3-methoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-2: 2-(3-{1-[(4-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-2: 2- (3- {1-[(4-methoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-3: 2-(3-{1-[(4-플루오로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산Example 1-3: 2- (3- {1-[(4-Fluoro-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-4: 2-(3-{1-[(4-하이드록시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-4: 2- (3- {1-[(4-Hydroxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-5: 2-{3-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 Example 1-5 2- {3- [1- (4-Isopropyl-benzoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid

실시예 1-6: 2-(3-{1-[(2,4-디메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-6 2- (3- {1-[(2,4-dimethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-7: 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-7: 2-Methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 1-8: 2-(3-{1-[3-(3-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-8 2- (3- {1- [3- (3-methoxy-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-9: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-9: 2-Methyl-2- {3- [1- (pyridin-2-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-10: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로 피온산 Example 1-10: 2-Methyl-2- {3- [1- (pyridin-3-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-11: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-11: 2-Methyl-2- {3- [1- (pyridin-4-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-12: 2-[3-(1-사이클로헥실아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산 Example 1-12: 2- [3- (1-cyclohexylacetyl-piperidin-3-yl) -phenoxy] -2-methyl-propionic acid

실시예 1-13: (S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-13: (S) -2- (3- {1-[(4-Isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-14: (R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-14: (R) -2- (3- {1-[(4-Isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-15: 2-[3-(1-이소부티릴-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산 Example 1-15: 2- [3- (1-Isobutyryl-piperidin-3-yl) -phenoxy] -2-methyl-propionic acid

실시예 1-16: 2-메틸-2-[3-(1-페닐아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산 Example 1-16 2-Methyl-2- [3- (1-phenylacetyl-piperidin-3-yl) -phenoxy] -propionic acid

실시예 1-17: 2-메틸-2-{3-[1-(3-페닐-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-17: 2-Methyl-2- {3- [1- (3-phenyl-propionyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-18: 2-메틸-2-[3-(1-m-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산 Example 1-18: 2-Methyl-2- [3- (1-m-tolylacetyl-piperidin-3-yl) -phenoxy] -propionic acid

실시예 1-19: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-2-카보닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-19: 2-Methyl-2- {3- [1- (pyridine-2-carbonyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-20: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-3-카보닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-20: 2-Methyl-2- {3- [1- (pyridine-3-carbonyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-21: 2-[3-(1-벤조일-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산 Example 1-21: 2- [3- (1-Benzoyl-piperidin-3-yl) -phenoxy] -2-methyl-propionic acid

실시예 1-22: 2-(3-{1-[(3-플루오로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸 -프로피온산 Example 1-22: 2- (3- {1-[(3-Fluoro-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-23: 2-(3-{1-[(3-클로로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-23: 2- (3- {1-[(3-Chloro-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-24: 2-(3-{1-[(4-클로로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산Example 1-24: 2- (3- {1-[(4-Chloro-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-25: 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Examples 1-25: 2-Methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 1-26: 2-메틸-2-{3-[1-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-26: 2-Methyl-2- {3- [1- (3-piperidin-1-yl-propionyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-27: 2-메틸-2-{3-[1-(3-메틸-부티릴)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-27: 2-Methyl-2- {3- [1- (3-methyl-butyryl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-28: 2-(3-{1-[(4-에톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-28: 2- (3- {1-[(4-Ethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-29: 2-(3-{1-[(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-29: 2- (3- {1-[(2-Methoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-30: 2-메틸-2-[3-(1-o-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산 Example 1-30: 2-Methyl-2- [3- (1-o-tolylacetyl-piperidin-3-yl) -phenoxy] -propionic acid

실시예 1-31: 2-메틸-2-[3-(1-p-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산 Example 1-31: 2-Methyl-2- [3- (1-p-tolylacetyl-piperidin-3-yl) -phenoxy] -propionic acid

실시예 1-32: 2-(3-{1-[(3,5-디메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-32: 2- (3- {1-[(3,5-Dimethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-33: 2-메틸-2-(3-{1-[(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-33: 2-Methyl-2- (3- {1-[(3-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 1-34: 2-(3-{1-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-34: 2- (3- {1-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl- Propionic acid

실시예 1-35: 2-메틸-2-(3-{1-[(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-35: 2-Methyl-2- (3- {1-[(3-trifluoromethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 1-36: 2-메틸-2-(3-{1-[3-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-36: 2-Methyl-2- (3- {1- [3- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 1-37: 2-메틸-2-{3-[1-(피페리딘-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-37: 2-Methyl-2- {3- [1- (piperidin-1-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-38: 2-메틸-2-{3-[1-(모르폴린-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-38: 2-Methyl-2- {3- [1- (morpholin-4-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-39: 2-메틸-2-{3-[1-(피페라진-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-39 2-Methyl-2- {3- [1- (piperazin-1-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-40: 2-(3-{1-[(1H-벤조이미다졸-2-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-40: 2- (3- {1-[(1H-Benzoimidazol-2-yl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-41: 2-{3-[1-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 Example 1-41 2- {3- [1- (benzo [1,3] dioxol-5-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid

실시예 1-42: 2-(3-{1-[(2-하이드록시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-42 2- (3- {1-[(2-hydroxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-43: 2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-43: 2- (3- {1-[(4-tert-Butyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-44: 2-(3-{1-[(4-에틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-44 2- (3- {1-[(4-ethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-45: 2-{3-[1-(4-이소부틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 Example 1-45: 2- {3- [1- (4-Isobutyl-benzoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid

실시예 1-46: 2-(3-{1-[(4-이소부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-46 2- (3- {1-[(4-isobutyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-47: 2-메틸-2-(3-{1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-벤조일]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-47 2-methyl-2- (3- {1- [4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluoromethyl-ethyl) -benzoyl]- Piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 1-48: (S)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-48: (S) -2- (3- {1-[(4-tert-butyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-49: (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-49: (S) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy)- Propionic acid

실시예 1-50: (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Examples 1-50: (R) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy)- Propionic acid

실시예 1-51: (R)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-51: (R) -2- (3- {1-[(4-tert-butyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-52: (S)-2-(3-{1-[(4-사이클로헥실-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-52: (S) -2- (3- {1-[(4-cyclohexyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-53: (S)-2-(3-{1-[(4-메탄설포닐-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-53: (S) -2- (3- {1-[(4-Methanesulfonyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-54: (S)-2-{3-[1-(바이페닐-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 Example 1-54: (S) -2- {3- [1- (biphenyl-4-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid

실시예 1-55: (S)-2-메틸-2-{3-[1-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-55: (S) -2-Methyl-2- {3- [1- (naphthalen-2-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-56: (S)-2-메틸-2-(3-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-56: (S) -2-methyl-2- (3- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -pi Ferridin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 1-57: (S)-2-메틸-2-{3-[1-(나프탈렌-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-57: (S) -2-Methyl-2- {3- [1- (naphthalen-1-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-58: (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-58: (S) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy)- Propionic acid

실시예 1-59: 2-(4-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-59: 2- (4- {1-[(4-Isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-60: 2-메틸-2-(4-{1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 1-60: 2-Methyl-2- (4- {1-[(4-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 1-61: 2-{4-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 Example 1-61 2- {4- [1- (4-Isopropyl-benzoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid

실시예 1-62: 2-메틸-2-{4-[1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 1-62: 2-Methyl-2- {4- [1- (pyridin-2-yl-acetyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 1-63: 2-(4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 1-63: 2- (4- {1- [3- (4-Isopropyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 1-64: (3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산 Example 1-64: (3- {1-[(4-isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -acetic acid

실시예 2: 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 2: 2- (3- {1-[(4-isopropyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 2-1: 2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 2-1: 2- (3- {1- [2- (4-isopropyl-phenoxy) -2-methyl-propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2- Methyl-propionic acid

실시예 2-2: 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 2-2 2-Methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 2-3: (S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 2-3: (S) -2- (3- {1-[(4-isopropyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 2-4: (R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 2-4: (R) -2- (3- {1-[(4-isopropyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 2-5: (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 2-5: (S) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) Propionic acid

실시예 2-6: (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 2-6: (R) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) Propionic acid

실시예 2-7: 2-(3-{1-[(3-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 2-7: 2- (3- {1-[(3-isopropyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 2-8: 2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산Example 2-8: 2- (3- {1-[(4-tert-Butyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 2-9: 2-메틸-2-[3-(1-m-톨릴옥시아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산 Example 2-9: 2-Methyl-2- [3- (1-m-tolyloxyacetyl-piperidin-3-yl) -phenoxy] -propionic acid

실시예 2-10: 2-메틸-2-(3-{1-[(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 2-10: 2-Methyl-2- (3- {1-[(3-trifluoromethyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 2-11: (S)-2-(3-{1-[(3-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 2-11: (S) -2- (3- {1-[(3-isopropyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 3: 2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 Example 3: 2- (3- {1- [3- (4-Isopropyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid

실시예 3-1: 2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 3-1: 2-Methyl-2- (3- {1- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 3-2: 2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 3-2 2-Methyl-2- (3- {1- [3- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 4: 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-페닐 에스터 Example 4: 3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester

실시예 4-1: 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3-이소프로필-페닐 에스터 Example 4-1: 3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 3-isopropyl-phenyl ester

실시예 4-2: 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-tert-부틸-페닐 에스터 Example 4-2 3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-tert-butyl-phenyl ester

실시예 4-3: (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-페닐 에스터 Example 4-3: (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester

실시예 4-4: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이 소프로필-페닐 에스터 Example 4-4: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester

실시예 5: 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터 Example 5: 3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester

실시예 5-1: 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 5-1: 3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 5-2: (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터 Example 5-2: (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester

실시예 5-3: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터 Example 5-3: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester

실시예 5-4: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-사이클로헥실-벤질 에스터 Example 5-4: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-cyclohexyl-benzyl ester

실시예 5-5: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-에틸-벤질 에스터 Example 5-5: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-ethyl-benzyl ester

실시예 5-6: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 5-6: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 3-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 5-7: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터 Example 5-7: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethoxy-benzyl ester

실시예 5-8: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터 Example 5-8: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester

실시예 5-9: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-플 루오로-벤질 에스터 Example 5-9: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-fluoro-benzyl ester

실시예 5-10: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 5-10: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-fluoro-3-trifluoromethyl- Benzyl ester

실시예 5-11: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 5-11: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 3-fluoro-4-trifluoromethyl- Benzyl ester

실시예 5-12: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터 Example 5-12: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 3-trifluoromethoxy-benzyl ester

실시예 6: 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터 Example 6: 3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester

실시예 6-1: (3S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 6-1: (3S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 6-2: 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-사이클로프로필-벤질 에스터 Example 6-2: 3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-cyclopropyl-benzyl ester

실시예 7: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터 Example 7: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid methyl ester

실시예 7-1: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 2-메톡시-에틸 에스터 Example 7-1: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 2-methoxy-ethyl ester

실시예 7-2: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스터 Example 7-2: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid isopropyl ester

실시예 7-3: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터 Example 7-3: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester

실시예 7-4: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 이소부틸 에스터 Example 7-4: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid isobutyl ester

실시예 7-5: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 사이클로헥실메틸 에스터 Example 7-5: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid cyclohexylmethyl ester

실시예 8: 2-메틸-2-{3-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산Example 8: 2-Methyl-2- {3- [1- (4-trifluoromethyl-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 8-1 내지 806은 실시예 8에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 유사한 출발 물질로부터 제조된다.Examples 8-1 to 806 are prepared from similar starting materials using methods similar to those described in Example 8.

실시예 8-1: 2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 Example 8-1: 2- {3- [1- (4-Isopropyl-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid

실시예 8-2: 2-메틸-2-{3-[l-(4-트라이플루오로메톡시-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 8-2: 2-Methyl-2- {3- [l- (4-trifluoromethoxy-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 8-3: (S)-2-메틸-2-{3-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 Example 8-3: (S) -2-Methyl-2- {3- [1- (4-trifluoromethoxy-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid

실시예 8-4: (S)-2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 Example 8-4: (S) -2- {3- [1- (4-Isopropyl-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid

실시예 8-5: (S)-2-{3-[1-(사이클로헥실메틸-카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 Example 8-5: (S) -2- {3- [1- (cyclohexylmethyl-carbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid

실시예 8-6: 2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시]-2-메틸 -프로피온산 Example 8-6: 2- {3- [1- (4-Isopropyl-phenylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy] -2-methyl-propionic acid

실시예 9: (R)-3-(3-카복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 9: (R) -3- (3-carboxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 9-1: (R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-1: (R) -2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidine- 3-yl} -benzoic acid

실시예 9-2: (S)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-2: (S) -2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidine- 3-yl} -benzoic acid

실시예 9-3: 2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-3: 2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidin-3-yl} -Benzoic acid

실시예 9-4: (S)-3-(3-카복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 9-4: (S) -3- (3-carboxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 9-5: 3-(3-카복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 9-5 3- (3-carboxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 9-6: 2-메틸-5-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-6: 2-Methyl-5- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -benzoic acid

실시예 9-7: 5-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산 Example 9-7: 5- {1-[(4-Isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -2-methyl-benzoic acid

실시예 9-8: 2-메틸-5-{1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-8: 2-Methyl-5- {1-[(4-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -benzoic acid

실시예 9-9: 2-메틸-5-{1-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-9: 2-Methyl-5- {1- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -acryloyl] -piperidin-3-yl} -benzoic acid

실시예 9-10: 5-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산 Example 9-10: 5- {1- [3- (4-Isopropyl-phenyl) -acryloyl] -piperidin-3-yl} -2-methyl-benzoic acid

실시예 9-11: 2-메틸-5-{1-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-11: 2-Methyl-5- {1- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -benzoic acid

실시예 9-12: 5-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산 Example 9-12: 5- {1- [3- (4-Isopropyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -2-methyl-benzoic acid

실시예 9-13: 3-(3-카복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터 Example 9-13 3- (3-carboxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester

실시예 9-14: (R)-2-메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-벤조산 Example 9-14: (R) -2-methyl-5- [1- (4-trifluoromethyl-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -benzoic acid

실시예 9-15: (S)-2-메틸-5-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-벤조산 Examples 9-15: (S) -2-methyl-5- [1- (4-trifluoromethyl-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -benzoic acid

실시예 9-16: (R)-3-(3-카복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터 Example 9-16: (R) -3- (3-carboxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl ester

실시예 9-17: 2-메틸-4-[1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-벤조산 Example 9-17: 2-Methyl-4- [1- (4-trifluoromethyl-benzoyl) -piperidin-3-yl] -benzoic acid

실시예 9-18: 2-메틸-4-{1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-18 2-Methyl-4- {1-[(4-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -benzoic acid

실시예 9-19: 2-메틸-4-{1-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-19: 2-Methyl-4- {1- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -acryloyl] -piperidin-3-yl} -benzoic acid

실시예 9-20: 2-메틸-4-(1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카 보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-20: 2-Methyl-4- (1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidin-3-yl} -Benzoic acid

실시예 9-21: 3-(4-카복시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 9-21 3- (4-carboxy-3-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 9-22: 4-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-2-메틸-벤조산 Example 9-22: 4- [1- (4-Isopropyl-benzoyl) -piperidin-3-yl] -2-methyl-benzoic acid

실시예 9-23: 4-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산 Example 9-23: 4- {1-[(4-Isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -2-methyl-benzoic acid

실시예 9-24: 4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산 Example 9-24 4- {1- [3- (4-Isopropyl-phenyl) -acryloyl] -piperidin-3-yl} -2-methyl-benzoic acid

실시예 9-25: 3-(4-카복시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터 Examples 9-25: 3- (4-carboxy-3-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester

실시예 9-26: 2-메틸-4-{1-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-26 2-methyl-4- {1- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -benzoic acid

실시예 9-27: 4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산 Example 9-27: 4- {1- [3- (4-Isopropyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -2-methyl-benzoic acid

실시예 9-28: L-타르타르산으로부터의 2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산의 이성질체 Example 9-28 2-methoxy-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperi from L-tartaric acid Isen-3-yl} -isomer of benzoic acid

실시예 9-29: D-타르타르산으로부터의 2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산의 이성질체 Example 9-29 2-methoxy-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperi from D-tartaric acid Isen-3-yl} -isomer of benzoic acid

실시예 9-30: 2-플루오로-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 Example 9-30: 2-fluoro-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazol-5-carbonyl] -piperidin-3-yl } -Benzoic acid

실시예 9-31: 3-(3-카복시-4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오 로메틸-벤질 에스터 Example 9-31 3- (3-carboxy-4-fluoro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 10: {3-[4-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피페리딘-1-일}-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-일]-메탄온 Example 10 {3- [4-methyl-3- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -piperidin-1-yl}-[4-methyl-2- (4-trifluoro Methyl-phenyl) -thiazol-5-yl] -methanone

실시예 11: (S)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 11: (S) -2-methyl-2- (2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -Piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 11-1: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 11-1: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl Ester

실시예 11-2: (R)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산Example 11-2: (R) -2-methyl-2- (2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbo Nil] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 11-3: (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터Example 11-3: (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl Ester

실시예 11-4, 11-5 및 11-6은 실시예 11 및 11-1에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조된다.Examples 11-4, 11-5 and 11-6 are prepared using methods similar to those described in Examples 11 and 11-1.

실시예 11-4: 2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 Example 11-4: 2-Methyl-2- (2-methyl-4- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -p Ferridin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid

실시예 11-5: 3-[4-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 11-5: 3- [4- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -3-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 11-6: (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터 및 (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에 스터 Example 11-6: (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 2- (4-trifluoro Methyl-phenyl) -ethyl ester and (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 2- (4-tri Fluoromethyl-phenyl) -ethyl ester

실시예 12: (S)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산Example 12: (S)-(2-Methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidine-3 -Yl} -phenoxy) -acetic acid

실시예 12-2: (R)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산 Example 12-2: (R)-(2-Methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidine -3-yl} -phenoxy) -acetic acid

실시예 12-3: (R)-3-(3-카복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 12-3: (R) -3- (3-carboxymethoxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 12-4: (2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산 Example 12-4: (2-methyl-4- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazol-5-carbonyl] -piperidin-3-yl } -Phenoxy) -acetic acid

실시예 12-5: 3-(4-카복시메톡시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 12-5: 3- (4-Carboxymethoxy-3-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 13: C,C,C-트라이플루오로-N-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페닐)-메탄설폰아미드 Example 13: C, C, C-trifluoro-N- (2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbo Yl] -piperidin-3-yl} -phenyl) -methanesulfonamide

실시예 13-1: [3-(카복시메틸-아미노)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터 Example 13-1: [3- (carboxymethyl-amino) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester

실시예 13-2: (2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페닐아미노)-아세트산Example 13-2: (2-Methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazol-5-carbonyl] -piperidin-3-yl } -Phenylamino) -acetic acid

Claims (18)

하기 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 상기 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의, 반추동물의 음성적 에너지 수지의 경감, 예방 또는 치유적 치료용 약제의 제조에 대한 용도:Of a compound of formula (I), an isomer thereof, a prodrug of said compound or isomer, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, isomer or prodrug, for the alleviation, prevention or curative treatment of a negative energy balance of a ruminant Uses for Manufacturing: 화학식 IFormula I
Figure 112006086148726-PCT00015
Figure 112006086148726-PCT00015
 상기 식에서, Where m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고; m and n are each independently 1 or 2; V 및 Y는 각각 독립적으로 (a) 메틸렌 또는 (b) 카보닐이고; V and Y are each independently (a) methylene or (b) carbonyl; F 및 G는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, (d) (C3-C6)사이클로알킬, (e) 하이드록시, (f) (C1-C4)알콕시 또는 (g) (C1-C4)알킬싸이오이고; F and G are each independently (a) hydrogen, (b) halo, (c) (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (d) (C 3 -C 6 ) Cycloalkyl, (e) hydroxy, (f) (C 1 -C 4 ) alkoxy or (g) (C 1 -C 4 ) alkylthio; X는 (a) -Z 또는 (b) -B-C(R1R2)-Z이고;X is (a) -Z or (b) -BC (R 1 R 2 ) -Z; B는 (a) 옥시, (b) 싸이오, (c) 설피닐, (d) 설포닐, (e) 메틸렌 또는 (f) -N(H)-이고;B is (a) oxy, (b) thio, (c) sulfinyl, (d) sulfonyl, (e) methylene or (f) -N (H)-; Z는 (a) -C(O)OH, (b) -C(O)O-(C1-C4)알킬, (c) -C(O)O-(C0-C4)알킬-아릴, (d) -C(O)-NH2, (e) 하이드록시아미노카보닐, (f) 테트라졸릴, (g) 테트라졸릴아미노카보닐, (h) 4,5-다이하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, (i) 3-옥소이속사졸리딘-4-일-아미노카보닐, (j) -C(O)N(H)SO2R4 또는 (k) -NHSO2R4이되, R4는 (a) (C1-C6)알킬, (b) 아미노 또는 (c) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노이고, R4의 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환되고;Z is (a) -C (O) OH , (b) -C (O) O- (C 1 -C 4) alkyl, (c) -C (O) O- (C 0 -C 4) alkyl- Aryl, (d) -C (O) -NH 2 , (e) hydroxyaminocarbonyl, (f) tetrazolyl, (g) tetrazolylaminocarbonyl, (h) 4,5-dihydro-5- Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, (i) 3-oxoisoxazolidin-4-yl-aminocarbonyl, (j) -C (O) N (H) SO 2 R 4 Or (k) -NHSO 2 R 4 , wherein R 4 is (a) (C 1 -C 6 ) alkyl, (b) amino or (c) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di- N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, and the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent of R 4 is independently optionally substituted by 1 to 9 fluoro; R1은 (a) H, (b) (C1-C4)알킬 또는 (c) (C3-C6)사이클로알킬이고;R 1 is (a) H, (b) (C 1 -C 4 ) alkyl or (c) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; R2는 (a) H, (b) (C3-C6)사이클로알킬 또는 (c) 완전히 또는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 불포화된 1-원 내지 4-원의 선형 또는 분지형 탄소쇄이되, 탄소쇄 중 탄소는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 황은 옥소에 의해 선택적으로 일치환 또는 이치환되고;R 2 is (a) H, (b) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (c) a 1- to 4-membered linear or branched carbon chain that is fully or partially saturated or fully unsaturated, Carbon in the carbon chain is optionally substituted by one or two heteroatoms independently selected from oxygen and sulfur, wherein sulfur is optionally mono- or di-substituted by oxo; R2의 탄소쇄 중 탄소는 선택적으로 독립적으로 치환되고, 즉 (a) 탄소는 독립적으로 할로에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, (b) 탄소는 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 선택적으로 일치환되고, (c) 탄소는 옥소에 의해 선택적으로 일치환되고;Carbon in the carbon chain of R 2 is optionally independently substituted, i.e. (a) carbon is optionally mono-, di- or trisubstituted by halo and (b) carbon is hydroxy or (C 1 -C 4 ) optionally monosubstituted by alkoxy and (c) carbon is optionally monosubstituted by oxo; R2의 탄소쇄 중 탄소는 Q에 의해 선택적으로 일치환되고;Carbon in the carbon chain of R 2 is optionally monosubstituted by Q; Q는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리이거나; 또는 독립적으로 채택된 2개의 융합된, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 6-원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리이되, 바이사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지고;Q is a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen; Or a bicyclic ring consisting of two fused, partially or fully saturated or fully unsaturated three- to six-membered rings independently selected, wherein the bicyclic ring is independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen Optionally has 1 to 4 heteroatoms; Q 고리는 독립적으로 (a) 할로, (b) (C2-C6)알케닐, (c) (C1-C6)알킬, (d) 하이드록시, (e) (C1-C6)알콕시, (f) (C1-C4)알킬싸이오, (g) 아미노, (h) 니트로, (i) 시아노, (j) 옥소, (k) 카복시, (l) (C1-C6)알킬옥시카보닐 또는 (m) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되, Q 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) (C1-C6)알콕시, (d) (C1-C4)알킬싸이오, (e) 아미노, (f) 니트로, (g) 시아노, (h) 옥소, (i) 카복시, (j) (C1-C6)알킬옥시카보닐 또는 (k) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, Q 고리 상의 (C1-C6)알킬 치환기도 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는The Q ring is independently (a) halo, (b) (C 2 -C 6 ) alkenyl, (c) (C 1 -C 6 ) alkyl, (d) hydroxy, (e) (C 1 -C 6 Alkoxy, (f) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (g) amino, (h) nitro, (i) cyano, (j) oxo, (k) carboxy, (l) (C 1- Optionally mono-, di- or tri-substituted by C 6 ) alkyloxycarbonyl or (m) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino Substituted (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents on the Q ring are independently (a) halo, (b) hydroxy, (c) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (d) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (e) amino, (f) nitro, (g) cyano, (h) oxo, (i) carboxy, (j) (C 1 -C 6 ) Optionally mono-, di- or tri-substituted by alkyloxycarbonyl or (k) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkyl substituents on the Q ring are also optionally substituted by 1 to 9 fluoro Or; or R1 및 R2는 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원 내지 6-원의 카보사이클릭 고리를 형성하거나, 선택적으로는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 가지는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R 1 and R 2 are joined together to form a fully saturated 3- to 6-membered carbocyclic ring, or optionally a heterocyclic ring having one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and; E는 (a) 카보닐, (b) 설포닐 또는 (c) 메틸렌이고;E is (a) carbonyl, (b) sulfonyl or (c) methylene; W는 (a) 결합, (b) 카보닐, (c) -N(H)-, (d) -N((C1-C4)알킬)-, (e) (C2-C8)알케닐, (f) 옥시, (g) -(C1-C4)알킬-O-, (h) -NH-(C1-C4)알킬- 또는 (i) -(C1-C6)알킬-이되, W의 (C1-C6)알킬 및 (C2-C8)알케닐기는 독립적으로 (a) 옥소, (b) 할로, (c) (C1-C6)알콕시카보닐, (d) (C1-C6)알킬, (e) (C2-C6)알케닐, (f) (C3-C7)사이클로알킬, (g) 하이드록시, (h) (C1-C6)알콕시, (i) (C1-C4)알킬싸이오, (j) 아미노, (k) 시아노, (l) 니트로, (m) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 또는 (n) -NH-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는W is (a) a bond, (b) carbonyl, (c) -N (H)-, (d) -N ((C 1 -C 4 ) alkyl)-, (e) (C 2 -C 8 ) Alkenyl, (f) oxy, (g)-(C 1 -C 4 ) alkyl-O-, (h) -NH- (C 1 -C 4 ) alkyl- or (i)-(C 1 -C 6 A) alkyl-, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 2 -C 8 ) alkenyl groups of W are independently (a) oxo, (b) halo, (c) (C 1 -C 6 ) alkoxycarbo Nyl, (d) (C 1 -C 6 ) alkyl, (e) (C 2 -C 6 ) alkenyl, (f) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (g) hydroxy, (h) ( C 1 -C 6 ) alkoxy, (i) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (j) amino, (k) cyano, (l) nitro, (m) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, or (n) -NH- (C 1 -C 6 ) alkylamino optionally mono- or di-substituted; or W는 CR7R8이되, R7 및 R8은 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원 내지 6-원의 카보사이클릭 고리를 형성하고;W is CR 7 R 8 , wherein R 7 and R 8 are joined together to form a fully saturated 3- to 6-membered carbocyclic ring; A는 (a) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, (b) (C2-C6)알카노일아미노, (c) (C1-C6)알콕시, (d) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리, 또는 (e) 독립적으로 채택된 2개의 융합된, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 6-원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리이되, 바이사이클릭 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지고; A is (a) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (b) (C 2 -C 6 ) alkanoylamino, ( c) partially or fully saturated, or fully unsaturated, 3- to 8-, optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from (C 1 -C 6 ) alkoxy, (d) oxygen, sulfur and nitrogen. A bicyclic ring consisting of a three- to six-membered ring which is a membered ring or (e) two independently fused, partially or fully saturated or fully unsaturated, wherein the bicyclic ring is oxygen, sulfur And optionally has 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen; A 고리는 독립적으로 (a) 옥소, (b) 카복시, (c) 할로, (d) (C1-C6)알콕시카보닐, (e) (C1-C6)알킬, (f) (C2-C6)알케닐, (g) (C3-C7)사이클로알킬, (h) (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (i) 하이드록시, (j) (C1-C6)알콕시, (k) (C1-C4)알킬싸이오, (l) (C1-C4)알킬설포닐, (m) 아미노, (n) 시아노, (o) 니트로 또는 (p) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되, A 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기도 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, (d) (C3-C6)사이클로알킬, (e) (C1-C6)알콕시, (f) 아미노 또는 (g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나; 또는A ring is independently (a) oxo, (b) carboxy, (c) halo, (d) (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkyl, (f) ( C 2 -C 6 ) alkenyl, (g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (h) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (i) hydroxy, ( j) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (k) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (l) (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (m) amino, (n) cyano, optionally mono-, di- or tri-substituted by (o) nitro or (p) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents on the A ring are also independently substituted by (a) halo, (b) hydroxy, (c) 1 to 9 fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl, (d) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (f) amino or (g) mono-N- (C 1- C 6) alkylamino or di -N, N- (C 1 -C 6 ) substituted with amino optionally by alkyl, being substituted di- or tri Or; or A 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리에 의해 선택적으로 일치환되되, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으 로 치환된 (C1-C4)알킬, (d) (C3-C7)사이클로알킬, (e) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (f) 아미노, (g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 또는 (h) (C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되; 단, A ring is optionally monosubstituted by a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein 3- to 8-membered rings are independently (a) halo, (b) hydroxy, (c) (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkoxy optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (f) amino, (g) mono-N- (C 1- Optionally mono-, di- or tri-substituted by C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, or (h) (C 1 -C 4 ) alkylthio; only, (1) V 및 Y가 각각 메틸렌이고, m 및 n이 각각 1이어서 6-원의 피페리디닐 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 4-위치가 아닌 위치에서 페닐 고리(J로 지칭함)에 의해 치환되고; (1) when V and Y are each methylene and m and n are each 1 to form a 6-membered piperidinyl ring, the ring is phenyl ring (referred to as J) at a position other than the 4-position; Substituted; (2) E가 카보닐이고, W가 결합이고, X가 -B-C(R1R2)-Z이되, R1 및 R2가 각각 수소이고, B가 -O- 또는 -N(H)-이고, Z가 -C(O)OH 또는 -C(O)0-(C1-C4)알킬인 경우, F 및 G 중 하나는 반드시 (a) -(C1-C4)알킬, (b) (C3-C6)사이클로알킬, (c) (C1-C4)알콕시 또는 (d) (C1-C4)알킬싸이오이다. (2) E is carbonyl, W is a bond, X is -BC (R 1 R 2 ) -Z, R 1 and R 2 are each hydrogen, B is -O- or -N (H)- and, when Z is -C (O) OH or -C (O) of 0- (C 1 -C 4) alkyl, one of F and G may be (a) - (C 1 -C 4) alkyl, ( b) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (c) (C 1 -C 4 ) alkoxy or (d) (C 1 -C 4 ) alkylthio. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 추가로, E가 카보닐이고, W가 결합이고, X가 -Z이되, Z가 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬 또는 -C(O)NH2인 경우, F 및 G 중 하나가 반드시 (a) -(C1-C4)알킬, (b) (C3-C6)사이클로알킬, (c) (C1-C4)알콕시 또는 (d) (C1-C4)알킬싸이오인 용도.Further, E is carbonyl, W is a chemical bond, provided that X is -Z, Z is -C (O) OH, -C (O) O- (C 1 -C 4) alkyl or -C (O) If NH 2 , one of F and G must be (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (b) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (c) (C 1 -C 4 ) alkoxy or (d) Use as a (C 1 -C 4 ) alkylthio. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, V 및 Y가 각각 메틸렌이거나, 또는 V 및 Y 중 하나가 카보닐이고 다른 하나가 메틸렌이고;V and Y are each methylene or one of V and Y is carbonyl and the other is methylene; E가 카보닐이고; E is carbonyl; W가 (a) 결합, (b) 옥시, (c) -N(H)-, (d) -N(H)-(C1-C4)알킬-, (e) -(C1-C4)알킬-, (f) -(C1-C4)알킬-O- 또는 (g) -CR7R8-이되, R7 및 R8이 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원의 카보사이클릭 고리를 형성하고; W is (a) a bond, (b) oxy, (c) -N (H)-, (d) -N (H)-(C 1 -C 4 ) alkyl-, (e)-(C 1 -C 4 ) alkyl-, (f)-(C 1 -C 4 ) alkyl-O- or (g) -CR 7 R 8- , wherein R 7 and R 8 are linked together to form a fully saturated three-membered carbosai To form a click ring; A가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리이고;A is a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring having optionally 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen; A 고리는 독립적으로 (a) 옥소, (b) 카복시, (c) 할로, (d) (C1-C6)알콕시카보닐, (e) (C1-C6)알킬, (f) (C2-C6)알케닐, (g) (C3-C7)사이클로알킬, (h) (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (i) 하이드록시, (j) (C1-C6)알콕시, (k) (C1-C4)알킬싸이오, (l) (C1-C4)알킬설포닐, (m) 아미노, (n) 시아노, (o) 니트로 또는 (p) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되되, A 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, (d) (C3-C6)사이클로알킬, (e) (C1-C6)알콕시, (f) 아미노 또는 (g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나; 또는A ring is independently (a) oxo, (b) carboxy, (c) halo, (d) (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkyl, (f) ( C 2 -C 6 ) alkenyl, (g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (h) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (i) hydroxy, ( j) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (k) (C 1 -C 4 ) alkylthio, (l) (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (m) amino, (n) cyano, optionally mono-, di- or tri-substituted by (o) nitro or (p) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents on the A ring are also independently substituted by (a) halo, (b) hydroxy, (c) 1 to 9 fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl, (d) (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkoxy, (f) amino or (g) mono-N- (C 1 Optionally mono-, di-, or tridentate by -C 6 ) alkylamino or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino Ring; or A 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리에 의해 선택적으로 일치환되되, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 독립적으로 (a) 할로, (b) 하이드록시, (c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (d) (C3-C7)사이클로알킬, (e) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, (f) 아미노, (g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 (h) (C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는A ring is optionally monosubstituted by a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein 3- to 8-membered rings are independently (a) halo, (b) hydroxy, (c) (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (d) ( C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (e) (C 1 -C 6 ) alkoxy optionally substituted by 1 to 9 fluoro, (f) amino, (g) mono-N- (C 1 -C 6 ) alkyl mono or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino or (h) optionally mono-, di- or tri-substituted by (C 1 -C 4 ) alkylthio 용도.Usage. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,The method according to claim 1 or 3, A가 (a) 독립적으로 1 또는 2개의 (1) -(C1-C6)알킬, (2) -CF3, (3) -OCF3, (4) -(C1-C6)알콕시, (5) (C3-C7)사이클로알킬, (6) 할로, (7) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (8) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 또는 (b) 독립적으로 (1) 1 또는 2개의 메틸, 또는 (2) 독립적으로 1 또는 2개의 (i) -(C1-C6)알킬, (ii) -CF3, (iii) -OCF3, (iv) -(C1-C6)알콕시, (v) (C3-C7)사이클로알킬, (vi) 할로, (vii) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (viii) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된 싸이아졸릴이고;A is (a) independently one or two (1)-(C 1 -C 6 ) alkyl, (2) -CF 3 , (3) -OCF 3 , (4)-(C 1 -C 6 ) alkoxy , (5) phenyl optionally substituted by (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (6) halo, (7)-(C 1 -C 4 ) alkylthio or (8) hydroxy; Or (b) independently (1) 1 or 2 methyl, or (2) independently 1 or 2 (i)-(C 1 -C 6 ) alkyl, (ii) -CF 3 , (iii) -OCF 3 , (iv)-(C 1 -C 6 ) alkoxy, (v) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (vi) halo, (vii)-(C 1 -C 4 ) alkylthio or (viii ) Thiazolyl optionally substituted with phenyl optionally substituted with hydroxy; F 및 G가 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) (C1-C4)알킬 또는 (d) (C1-C4)알콕시이고; F and G are each independently (a) hydrogen, (b) halo, (c) (C 1 -C 4 ) alkyl or (d) (C 1 -C 4 ) alkoxy; X가 (a) -Z 또는 (b) -B-C(R1R2)-Z이고;X is (a) -Z or (b) -BC (R 1 R 2 ) -Z; B가 (a) 옥시, (b) 싸이오 또는 (c) -N(H)-이고;B is (a) oxy, (b) thio or (c) -N (H)-; Z가 (a) -C(O)OH, (b) -C(O)0-(C1-C4)알킬, (c) -C(O)NH2 또는 (d) 테트라졸릴이고;Z is (a) -C (O) OH , (b) -C (O) 0- (C 1 -C 4) alkyl, (c) -C (O) NH 2 or (d) a tetrazolyl; R1이 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고;R 1 is (a) hydrogen or (b) methyl; R2가 (a) 수소 또는 (b) 완전히 또는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 불포화된 1-원 내지 4-원의 선형 또는 분지형 탄소쇄이되, 탄소쇄 중 탄소는 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고;R 2 is (a) hydrogen or (b) a 1- to 4-membered linear or branched carbon chain that is fully or partially saturated or fully unsaturated, wherein carbon in the carbon chain is independently selected from oxygen and sulfur Or optionally substituted by two heteroatoms; R2의 탄소쇄 중 탄소가 Q에 의해 선택적으로 일치환되고;Carbon in the carbon chain of R 2 is optionally monosubstituted by Q; Q가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가지는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리인Q is a partially or fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen 용도.Usage. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1, 3 and 4, R1이 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고;R 1 is (a) hydrogen or (b) methyl; R2가 (a) 수소, (b) 메틸 또는 (c) -O-CH2-페닐이고; R 2 is (a) hydrogen, (b) methyl or (c) —O—CH 2 -phenyl; m이 1이고, n이 1이고, V 및 Y가 각각 메틸렌으로 피레리디닐 고리를 형성하고;m is 1, n is 1 and V and Y each form a pyreridinyl ring with methylene; X가 -B-C(R1R2)-Z이고;X is -BC (R 1 R 2 ) -Z; B가 옥시이고; B is oxy; 페닐 고리(J로 지칭함)가 피페리디닐 고리의 3-위치에 부착된A phenyl ring (referred to as J) is attached at the 3-position of the piperidinyl ring 용도.Usage. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 and 3 to 5, 화학식 I이 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ic의 화합물인 용도:The compound of formula (I) is a compound of formula (Ia) or (Ic) 화학식 IaFormula Ia
Figure 112006086148726-PCT00016
Figure 112006086148726-PCT00016
 화학식 IcFormula Ic
Figure 112006086148726-PCT00017
Figure 112006086148726-PCT00017
 상기 식에서, Where R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고; R 1 and R 2 are each independently (a) hydrogen or (b) methyl; F 및 G는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) 메틸이고; F and G are each independently (a) hydrogen or (b) methyl; Z는 -C(O)OH이다. Z is -C (O) OH. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 and 3 to 6, W가 (a) 옥시, (b) -N(H)-, (c) -N(H)-(C1-C4)알킬-, (d) -(C1-C4)알킬- 또는 (e) -(C1-C4)알킬-O-이고, A가 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -(C1-C4)알콕시, (e) 사이클로프로필, (f) 할로, (g) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (h) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는W is (a) oxy, (b) -N (H) -, (c) -N (H) - (C 1 -C 4) alkyl -, (d) - (C 1 -C 4) alkyl- or (e) - and (C 1 -C 4) alkyl, -O-, a is (a) - (C 1 -C 4) alkyl, (b) -CF 3, ( c) -OCF 3, (d) - (C 1 -C 4 ) alkoxy, (e) cyclopropyl, (f) halo, (g)-(C 1 -C 4 ) alkylthio or (h) phenyl optionally substituted by hydroxy; or W가 결합이고, A가 (a) 1 또는 2개의 메틸, 또는 (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) -CF3, (3) -OCF3, (4) -(C1-C4)알콕시, (5) 사이클로프로필, (6) 할로 또는 (7) -(C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된 싸이아졸릴인W is a bond, A is (a) 1 or 2 methyl, or (b) (1)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (2) -CF 3 , (3) -OCF 3 , (4) - (C 1 -C 4) alkoxy, (5) cyclopropyl, (6) halo, or (7) - (C 1 -C 4) alkylthio optionally in the cost by phenyl optionally substituted by Cy O Sleepy 용도. Usage. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1, 3 and 4, m이 1이고, n이 1이고, V 및 Y가 각각 메틸렌으로 피페리디닐 고리를 형성하고;m is 1, n is 1 and V and Y each form a piperidinyl ring with methylene; X가 -Z이고; X is -Z; 페닐 고리(J로 지칭함)가 피페리디닐 고리의 3-위치에 부착된A phenyl ring (referred to as J) is attached at the 3-position of the piperidinyl ring 용도.Usage. 제 8 항에 있어서,The method of claim 8, 화합물이 하기 화학식 Ib 또는 하기 화학식 Id의 화합물인 용도:The compound is a compound of formula Ib or 화학식 IbFormula Ib
Figure 112006086148726-PCT00018
Figure 112006086148726-PCT00018
 화학식 IdChemical Formula Id
Figure 112006086148726-PCT00019
Figure 112006086148726-PCT00019
 상기 식에서, Where F 및 G는 각각 (a) 수소, (b) 메틸, (c) 플루오로 또는 (d) 메톡시이고; F and G are each (a) hydrogen, (b) methyl, (c) fluoro or (d) methoxy; Z는 (a) -C(O)OH, (b) -C(O)0-(C1-C4)알킬 또는 (c) -C(O)NH2이다. Z is (a) -C (O) OH , (b) -C (O) is 0- (C 1 -C 4) alkyl or (c) -C (O) NH 2. 제 9 항에 있어서,The method of claim 9, W가 (a) -(C1-C4)알킬- 또는 (b) -(C1-C4)알킬-O-이고, A가 (a) -(C1-C4)알킬, (b) -CF3, (c) -OCF3, (d) -(C1-C4)알콕시, (e) 사이클로프로필, (f) 할로, (g) -(C1-C4)알킬싸이오 또는 (h) 하이드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는W is (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl- or (b)-(C 1 -C 4 ) alkyl-O-, A is (a)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (b ) -CF 3 , (c) -OCF 3 , (d)-(C 1 -C 4 ) alkoxy, (e) cyclopropyl, (f) halo, (g)-(C 1 -C 4 ) alkylthio Or (h) phenyl optionally substituted by hydroxy; or W가 결합이고, A가 (a) (1) 1 또는 2개의 -메틸 또는 (2) (i) -(C1-C4)알킬, (ii) -CF3, (iii) -OCF3, (iv) -(C1-C4)알콕시, (v) 사이클로프로필 또는 (vi) 할로에 의해 선택적으로 치환된 -페닐에 의해 선택적으로 치환된 싸이아졸릴; 또는 (b) (1) -(C1-C4)알킬, (2) -CF3, (3) -OCF3, (4) -(C1-C4)알콕시, (5) 사이클로프로필, (6) 할로 또는 (7) -(C1-C4)알킬싸이오에 의해 선택적으로 치환된 페닐인W is a bond, A is (a) (1) 1 or 2 -methyl or (2) (i)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (ii) -CF 3 , (iii) -OCF 3 , (iv) - (C 1 -C 4) alkoxy, (v) cyclopropyl, or (vi) optionally substituted by halo-phenyl, optionally substituted by an O Im pyridazinyl; Or (b) (1)-(C 1 -C 4 ) alkyl, (2) -CF 3 , (3) -OCF 3 , (4)-(C 1 -C 4 ) alkoxy, (5) cyclopropyl, (6) halo, or (7) - (C 1 -C 4) phenyl optionally substituted by alkylthio is 용도.Usage. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 7, 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 용도:The compound of formula (I) is selected from the following compounds: 2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산;2- {3- [1- (4-Isopropyl-phenylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid; (S)-2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산;(S) -2- {3- [1- (4-Isopropyl-phenylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid; (R)-2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산; (R) -2- {3- [1- (4-Isopropyl-phenylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid; 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;2-Methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;(S) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;(R) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;2- (3- {1-[(4-Isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;(S) -2- (3- {1-[(4-isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;(R) -2- (3- {1-[(4-isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; 2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;2- (3- {1- [3- (4-Isopropyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (S)-2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;(S) -2- (3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (R)-2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;(R) -2- (3- {1- [3- (4-isopropyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;2- (3- {1-[(4-Isopropyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;(S) -2- (3- {1-[(4-isopropyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;(R) -2- (3- {1-[(4-isopropyl-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; 2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일)-페녹시)-2-메틸-프로피온산;2- (3- {1- [2- (4-Isopropyl-phenoxy) -2-methyl-propionyl] -piperidin-3-yl) -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (S)-2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;(S) -2- (3- {1- [2- (4-isopropyl-phenoxy) -2-methyl-propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl- Propionic acid; (R)-2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;(R) -2- (3- {1- [2- (4-isopropyl-phenoxy) -2-methyl-propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl- Propionic acid; 2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;2-Methyl-2- (3- {1- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (S)-2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (S) -2-methyl-2- (3- {1- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (R)-2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (R) -2-methyl-2- (3- {1- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -propionyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; 2-Methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (S) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (R) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenoxy) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산; (3- {1-[(4-isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -acetic acid; (S)-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산; (S)-(3- {1-[(4-Isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -acetic acid; (R)-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산; (R)-(3- {1-[(4-isopropyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -acetic acid; 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-페닐 에스터;3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester; (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-페닐 에스터; (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester; (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-페닐 에스터; (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester; (S)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산; (S) -2- (3- {1-[(4-tert-butyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (R)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산; (R) -2- (3- {1-[(4-tert-butyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; 2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산; 2- (3- {1-[(4-tert-Butyl-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -2-methyl-propionic acid; (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (S) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (R) -2-methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; 2-Methyl-2- (3- {1-[(4-trifluoromethoxy-phenyl) -acetyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터; (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester; (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터; (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester; 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-벤질 에스터; 3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-benzyl ester; (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-페닐 에스터; (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester; (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-페닐 에스터; (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester; 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-이소프로필-페닐 에스터; 3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-isopropyl-phenyl ester; 2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2- {3- [1- (4-Isopropyl-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid; (S)-2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산; (S) -2- {3- [1- (4-Isopropyl-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid; (R)-2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피 온산; (R) -2- {3- [1- (4-Isopropyl-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -2-methyl-propionic acid; 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; 3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; (S)-2-메틸-2-{3-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산; (S) -2-methyl-2- {3- [1- (4-trifluoromethoxy-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid; (R)-2-메틸-2-{3-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산; (R) -2-methyl-2- {3- [1- (4-trifluoromethoxy-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid; 2-메틸-2-{3-[1-(4-트라이플루오로메톡시-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산; 2-Methyl-2- {3- [1- (4-trifluoromethoxy-benzylcarbamoyl) -piperidin-3-yl] -phenoxy} -propionic acid; 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-사이클로프로필-벤질 에스터; 3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-cyclopropyl-benzyl ester; (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-사이클로프로필-벤질 에스터; (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-cyclopropyl-benzyl ester; (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-사이클로프로필-벤질 에스터; (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-cyclopropyl-benzyl ester; (S)-3-(3-카복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸- 벤질 에스터; (S) -3- (3-carboxymethoxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; (R)-3-(3-카복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; (R) -3- (3-carboxymethoxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; 3-(3-카복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; 3- (3-carboxymethoxy-4-methyl-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; 3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 4-trifluoromethyl-benzyl ester; (S)-2-메틸-2-(3-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (S) -2-methyl-2- (3- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazol-5-carbonyl] -piperidin-3-yl } -Phenoxy) -propionic acid; (R)-2-메틸-2-(3-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (R) -2-methyl-2- (3- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidin-3-yl } -Phenoxy) -propionic acid; 2-메틸-2-(3-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; 2-methyl-2- (3- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy ) -Propionic acid; (S)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산; (S)-(2-Methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidin-3-yl}- Phenoxy) -acetic acid; (R)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피 페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산; (R)-(2-Methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidin-3-yl}- Phenoxy) -acetic acid; (2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산; (2-Methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidin-3-yl} -phenoxy)- Acetic acid; (S)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (S) -2-methyl-2- (2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidine -3-yl} -phenoxy) -propionic acid; (R)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; (R) -2-methyl-2- (2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazole-5-carbonyl] -piperidine -3-yl} -phenoxy) -propionic acid; 2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-싸이아졸-5-카보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산; 2-methyl-2- (2-methyl-5- {1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -thiazol-5-carbonyl] -piperidin-3-yl } -Phenoxy) -propionic acid; (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 3-trifluoromethyl-benzyl ester; (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 3-trifluoromethyl-benzyl ester; 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3-트라이플루오로메틸-벤질 에스터; 3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 3-trifluoromethyl-benzyl ester; (S)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터; (S) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl Ester; (R)-3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스터; 및 (R) -3- [3- (1-carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl Ester; And 3-[3-(1-카복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카복실산 2-(4-트라이플 루오로메틸-페닐)-에틸 에스터.3- [3- (1-Carboxy-1-methyl-ethoxy) -4-methyl-phenyl] -piperidine-1-carboxylic acid 2- (4-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl ester. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 to 11, 반추동물의 음성적 에너지 수지와 관련된 반추동물 질환의 경감, 예방 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 용도.Use for use in the alleviation, prevention or curative treatment of ruminant diseases associated with ruminant negative energy balances. 제 12 항에 있어서, The method of claim 12, 반추동물의 음성적 에너지 수지와 관련된 반추동물 질환이, 지방간 증후군, 난산, 면역기능장애, 손상된 면역기능, 독성화, 1차 케토증, 2차 케토증, 광우병 증후군, 소화불량, 식욕부진, 태반잔류, 전위된 제4위, 유선염, (엔도)-자궁염, 불임, 저출산, 파행, 아급성 제1위과산증, 및 스트레스와 관련된 부적합한 영양 섭취로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.Ruminant diseases associated with the ruminant's negative energy balance include fatty liver syndrome, egg failure, immune dysfunction, impaired immune function, toxicity, primary ketosis, secondary ketosis, mad cow disease syndrome, dyspepsia, anorexia, placental residue , Translocated fourth position, mastitis, (endo)-uterus, infertility, low fertility, lameness, subacute primary gastric acidosis, and inadequate nutrition associated with stress. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 to 13, 화학식 I의 화합물을 분만전 30일 내지 분만후 70일의 기간 중에 투여하는 용도.Use of the compound of formula (I) for a period of 30 days before delivery to 70 days after delivery. 제 14 항에 있어서, The method of claim 14, 화학식 I의 화합물을 분만후 첫 7일 중에 3회 이하 투여하는 용도.Use of the compound of formula (I) up to three times in the first 7 days after delivery. 제 15 항에 있어서, The method of claim 15, 화학식 I의 화합물을 분만후 첫 24시간 중에 한번 투여하는 용도.Use of the compound of formula (I) once during the first 24 hours after delivery. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 to 16, 반추동물의 유즙 품질 및/또는 유즙 수율을 증대시키기 위한 약제의 제조에 대한 용도.Use for the manufacture of a medicament for increasing the milk quality and / or milk yield of ruminants. 제 17 항에 있어서, The method of claim 17, 반추동물이 젖소인 용도.Use when ruminant is cow.
KR1020067024630A 2004-05-25 2005-05-13 Specific ppar agonists for treating negative energy balance KR20070021219A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020067024630A KR20070021219A (en) 2004-05-25 2005-05-13 Specific ppar agonists for treating negative energy balance

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/574,171 2004-05-25
KR1020067024630A KR20070021219A (en) 2004-05-25 2005-05-13 Specific ppar agonists for treating negative energy balance

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070021219A true KR20070021219A (en) 2007-02-22

Family

ID=43653342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067024630A KR20070021219A (en) 2004-05-25 2005-05-13 Specific ppar agonists for treating negative energy balance

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070021219A (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2353362C2 (en) New application
JP2008500328A (en) New use
US6344481B1 (en) Thyromimetic antiobesity agents
US6890931B2 (en) Methods of treating disorders with group I mGluR antagonists
JP2008513465A (en) ER stress reduction in the treatment of obesity and diabetes
CA2571683A1 (en) Methods and reagents for the treatment of metabolic disorders
TW200803896A (en) Method of improvement of cognitive function
CA2644933A1 (en) Combinations comprising a histone deacetylase inhibiting agent and a nuclear hormone receptor ligand for treating cardiovascular conditions
WO2013033520A1 (en) A method for regulating skin pigmentation
US20070191357A1 (en) Methods of using potassium channel inhibiting compounds
US20080027052A1 (en) Methods for treating cystic kidney disease
KR20070021219A (en) Specific ppar agonists for treating negative energy balance
US10668039B2 (en) Methods for treatment of adenoid cystic carcinoma
KR102033699B1 (en) Treatment regimens
US20220184084A1 (en) Compositions and methods for treating cushing's disease
TW201818964A (en) Methods of using tryptophan hydroxylase inhibitors
KR20070018086A (en) New use
KR101898610B1 (en) Fetal reprogramming of PPARδ agonists
KR101898608B1 (en) Fetal reprogramming of PPARδ agonists
WO2010120889A1 (en) Treatment of metabolic syndrome with cyclic amides
KR20170133293A (en) Fetal reprogramming of PPARδ agonists
JP2009173567A (en) Ppar inhibitor, osteogenesis promoter, and therapeutic agent for osteoporosis

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application