KR20070020568A - Process for preparing inhibitors of nucleoside metabolism - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(XIX)의 화합물부터 브롬 또는 요오드 원자를 추출함으로써 형성된 음이온과 반응시켜 화학식(XX)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제조하는 방법에 관한 것이다:The present invention comprises reacting a compound of formula (II) with an anion formed by extracting a bromine or iodine atom from a compound of formula (XIX) to form a compound of formula (XX) A method of making a compound, or tautomer, pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof:

상기 식에서, B는 OH, NH₂, NHR, H 또는 할로겐이고; D는 OH, NH₂, NHR, H, 할로겐 또는 SCH₃이고; R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고; Z은 OH, 수소, 할로겐, 히드록시, SQ 또는 OQ이고, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고; Z'는 수소 또는 할로겐 원자, 화학식 SQ 또는 OQ의 기, 또는 트리알킬실릴옥시, 알킬디아릴실릴옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아릴메톡시기이고, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고; R⁵는 브롬 또는 요오드 원자이고; R⁶은 N-보호기이고; B' 및 D'는 독립적으로 H, OR⁷ 및 N(R⁸)₂로부터 선택되고, R⁷ 및 R⁸은 각각 O- 및 N-보호기이고; R⁹는 수소 원자이다. 화학식(XX)의 화합물은 N- 및 O-탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 얻는다.Wherein B is OH, NH ₂ , NHR, H or halogen; D is OH, NH ₂ , NHR, H, halogen or SCH ₃ ; R is a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or aryl group; Z is OH, hydrogen, halogen, hydroxy, SQ or OQ, Q is a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or aryl group; Z 'is a hydrogen or halogen atom, a group of formula SQ or OQ, or a trialkylsilyloxy, alkyldiarylsilyloxy or substituted or unsubstituted triarylmethoxy group, Q is substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or Aryl group; R ⁵ is bromine or iodine atom; R ⁶ is an N-protecting group; B 'and D' are independently selected from H, OR ⁷ and N (R ⁸ ) ₂ , and R ⁷ and R ⁸ are each O- and N-protecting groups; R ⁹ is a hydrogen atom. Compounds of formula (XX) are N- and O-deprotected to afford compounds of formula (I).

Description

누클레오시드 대사 억제제의 제조방법 {PROCESS FOR PREPARING INHIBITORS OF NUCLEOSIDE METABOLISM}Method for preparing nucleoside metabolism inhibitor {PROCESS FOR PREPARING INHIBITORS OF NUCLEOSIDE METABOLISM}

푸린 누클레오시드 포스포릴라제의 효능있는 억제제이고, T 세포 기능의 억제 및/또는 원생동물 기생충에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물은 개시되어 있다[참조: Biochemistry, 1998, 37, 8615-8612, 현재 계류중인 PCT 국제 출원 제 PCT/US98/21717(WO 99/19338)].Compounds that are potent inhibitors of purine nucleoside phosphorylase and are useful for inhibiting T cell function and / or for the treatment and / or prevention of infection by protozoan parasites are disclosed. Biochemistry, 1998, 37, 8615-8612, currently pending PCT International Application PCT / US98 / 21717 (WO 99/19338).

이들 화합물을 제조하는, 대체의 간단한 방법의 필요성이 요망된다. There is a need for an alternative, simple method of preparing these compounds.

따라서, 본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제조하는 대체 방법을 제공하는것이며, 이러한 방법은 적어도 대중에게 유용한 선택을 제공할 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide an alternative method for preparing such compounds, which will provide a useful choice for the public at least.

본 발명은 특정 누클레오시드 유사체의 제조방법, 이러한 방법에 유용한 신규 중간 화합물, 및 이러한 방법에 유용한 중간 화합물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to methods of making certain nucleoside analogs, novel intermediate compounds useful in such methods, and methods of making intermediate compounds useful in such methods.

발명의 개요Summary of the Invention

제 일면에서, 본원 발명은In one aspect, the invention

(a) 하기 화학식(II)의 화합물을 할로겐화제 및 입체적으로 장애된 염기와 차례로 반응시켜 이민을 형성시키는 단계;(a) reacting a compound of formula (II) with a halogenating agent and a sterically hindered base in turn to form an imine;

(b) 형성된 이민을, 하기 화학식(XIX)의 화합물로부터의 브롬 또는 요오드 원자의 추출에 의해 생성된 음이온과 축합시켜 하기 화학식(XX)의 1-C-(피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 유도체를 생성시키는 단계;(b) the imine formed is condensed with an anion produced by extraction of bromine or iodine atoms from a compound of formula (XIX) to form 1- C- (pyrrolo [3,2- d ] Generating pyrimidin-7-yl) -1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3- O -isopropylidene-D-ribitol derivatives;

(c) 임의로, 화학식(XX)의 화합물을, Z', R⁶, B' 및 D'가 하기 정의된 바와 같으나, R⁹는 알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐인 화학식(XX)의 화합물로 전환시키거나, 임의로 화학식(XX)의 화합물 중 Z'이 트리알킬실릴옥시, 알킬디아릴실릴옥시 또는 임의로 치환된 트리아릴메톡시인 경우에, 화학식(XX)의 화합물을 R⁶, R⁹, B' 및 D'가 하기 정의된 바와 같으나, Z'는 OH인 화학식(XX)의 화합물로 전환시키는 단계; 및(c) optionally a compound of formula (XX) is a compound of formula (XX) wherein Z ', R ⁶ , B' and D 'are as defined below, wherein R ⁹ is alkoxycarbonyl or alkoxycarbonyl Or when Z 'in the compound of formula (XX) is optionally trialkylsilyloxy, alkyldiarylsilyloxy or optionally substituted triarylmethoxy, the compound of formula (XX) is substituted with R ⁶ , R ⁹ , Converting to a compound of formula (XX), wherein B 'and D' are as defined below, Z 'is OH; And

(d) 단계(b) 또는 단계(c)로부터 제조된 화학식(XX)의 화합물을, 사용되는 O- 또는 N- 보호기에 따라 산- 또는 알칼리 촉매작용 가수분해, 알코올첨가분해 또는 촉매적 수소첨가분해에 의해 N- 및 O- 탈보호시켜 하기 정의되는 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다:(d) The compound of formula (XX) prepared from step (b) or step (c) is subjected to acid- or alkali catalyzed hydrolysis, alcohololysis or catalytic hydrogenation depending on the O- or N- protecting group used. A compound of formula (I), or a tautomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the step of decomposing N- and O- deprotection to produce a compound of formula (I) as defined below: To provide a method for preparing an ester or prodrug:

상기 식에서, Where

B는 OH, NH₂, NHR, H 또는 할로겐이고;B is OH, NH ₂ , NHR, H or halogen;

D는 OH, NH₂, NHR, H, 할로겐 또는 SCH₃이고;D is OH, NH ₂ , NHR, H, halogen or SCH ₃ ;

R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고,R is a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or aryl group,

Z은 OH, 수소, 할로겐, 히드록시, SQ 또는 OQ이고, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고,Z is OH, hydrogen, halogen, hydroxy, SQ or OQ, Q is a substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or aryl group,

Z'는 수소 또는 할로겐 원자, 화학식 SQ 또는 OQ의 기, 또는 트리알킬실릴옥시, 알킬디아릴실릴옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아릴메톡시기이고, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고,Z 'is a hydrogen or halogen atom, a group of formula SQ or OQ, or a trialkylsilyloxy, alkyldiarylsilyloxy or substituted or unsubstituted triarylmethoxy group, Q is substituted or unsubstituted alkyl, aralkyl or An aryl group,

R⁵는 브롬 또는 요오드 원자이고,R ⁵ is a bromine or iodine atom,

R⁶은 N-보호기이고,R ⁶ is an N-protecting group,

B' 및 D'는 독립적으로 H, OR⁷ 및 N(R⁸)₂로부터 선택되고, R⁷ 및 R⁸은 각각 O- 및 N-보호기이고,B 'and D' are independently selected from H, OR ⁷ and N (R ⁸ ) ₂ , R ⁷ and R ⁸ are each O- and N-protecting groups,

R⁹는 수소 원자이다.R ⁹ is a hydrogen atom.

상기 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구 약물이 요망되는 경우, 상기 방법은 또한 이에 따라 형성된 화학식(I)의 화합물을, 당해 공지된 방법을 사용하여 목적하는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물로 전환시키는 단계를 추가로 포함할 것이다.Where pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs of the compounds of formula (I) are desired, the process also employs the compounds of formula (I) formed according to the desired pharmaceutical To a further acceptable salt, ester or prodrug.

바람직한 구현에서, 단계(a)에 사용되는 할로겐화제가 N-클로로숙신이미드이다. In a preferred embodiment, the halogenating agent used in step (a) is N-chlorosuccinimide.

바람직한 구현에서, 단계(a)에 사용되는 장애된 염기는 리튬 테트라메틸 피페리다이드이다.In a preferred embodiment, the hindered base used in step (a) is lithium tetramethyl piperidide.

바람직하게는, 단계(b)에서 브롬 또는 요오드 원자는 부틸리튬 또는 마그네슘을 사용하여 화학식(XIX)의 화합물로부터 추출된다.Preferably, in step (b) the bromine or iodine atoms are extracted from the compound of formula (XIX) using butyllithium or magnesium.

바람직하게는, 화학식(XIX)의 화합물에서 N-보호기 R⁶은 알콕시메틸기(예컨대, 벤질옥시메틸), 실릴기(예컨대, 3차-부틸디메틸실릴) 또는 아릴메틸기(예컨대, 벤질)이다.Preferably, the N-protecting group R ⁶ in the compound of formula (XIX) is an alkoxymethyl group (eg benzyloxymethyl), silyl group (eg tert-butyldimethylsilyl) or arylmethyl group (eg benzyl).

바람직하게는, O-보호기 R⁷는 알킬 또는 아릴메틸기(예컨대, 메틸, 3차-부틸 또는 벤질)이다.Preferably, the O-protecting group R ⁷ is an alkyl or arylmethyl group (eg methyl, tert-butyl or benzyl).

바람직하게는, 각각의 N-보호기 R⁸은 독립적으로 아릴메틸기(예컨대, 벤질 또는 4-메톡시벤질)이거나, 두개의 R⁸기가 함께 2,4-헥사디엔-2,5-일 기를 형성한다.Preferably, each N-protecting group R ⁸ is independently an arylmethyl group (eg benzyl or 4-methoxybenzyl) or two R ⁸ groups together form a 2,4-hexadiene-2,5-yl group .

또 다른 일면에서, 본 발명은 하기 화학식(XX)의 화합물을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a compound of formula (XX):

상기 식에서,Where

R⁹는 수소 원자, 알콕시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐기이고,R ⁹ is a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl or an aralkyloxycarbonyl group,

Z'는 수소 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 화학식 SQ 또는 OQ의 기, 또는 트리알킬실릴옥시, 알킬디아릴실릴옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아릴메톡시기이고, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고,Z 'is a hydrogen or halogen atom, a hydroxy group, a group of formula SQ or OQ, or a trialkylsilyloxy, alkyldiarylsilyloxy or substituted or unsubstituted triarylmethoxy group, Q is substituted or unsubstituted alkyl, An alkyl or aryl group,

R⁶은 N-보호기이고,R ⁶ is an N-protecting group,

B' 및 D'는 독립적으로 H, OR⁷ 및 N(R⁸)₂로부터 선택되고, R⁷ 및 R⁸은 각각 O- 및 N-보호기이다.B 'and D' are independently selected from H, OR ⁷ and N (R ⁸ ) ₂ , and R ⁷ and R ⁸ are O- and N-protecting groups, respectively.

바람직한 것은 R⁹는 수소 원자 또는 3차-부톡시카르보닐기이고, Z'는 히드록시기, 3차-부틸디메틸실릴옥시 또는 메틸티오기이고, R⁶은 벤질옥시메틸, 알릴, 3차-부틸디메틸실릴, 2-(트리메틸실릴에톡시)메틸 또는 벤질기이고, B'는 메톡시, 3차-부톡시 또는 벤질옥시기이고, D'는 수소 또는 불소 원자, 디벤질아미노기 또는 비스(4-메톡시벤질)아미노기인 화학식(XX)의 화합물이다.Preferred is R ⁹ is a hydrogen atom or tert-butoxycarbonyl group, Z 'is a hydroxy group, tert-butyldimethylsilyloxy or methylthio group, R ⁶ is benzyloxymethyl, allyl, tert-butyldimethylsilyl, 2- (trimethylsilylethoxy) methyl or benzyl group, B 'is methoxy, tert-butoxy or benzyloxy group, D' is hydrogen or fluorine atom, dibenzylamino group or bis (4-methoxybenzyl ) Is a compound of formula (XX) which is an amino group.

추가의 일면에서, 본 발명은 화학식(I)의 제조하기 위해 상기 정의된 단계 (a) 및 (b)를 포함하고, 임의로,In a further aspect, the present invention comprises the steps (a) and (b) defined above for the preparation of formula (I), optionally,

(a) R⁹를 알콕시카르보닐화 또는 아르알킬옥시카르보닐화제와의 반응에 의해 수소 원자로부터 알콕시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐기로 전환시키는 단계 또는(a) converting R ⁹ from a hydrogen atom to an alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl group by alkoxycarbonylation or reaction with an aralkyloxycarbonylating agent or

(b) Z'를 플루오라이드 또는 산의 공급원과의 반응에 의해 트리알킬실릴옥시, 알킬디아릴실릴옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 트리아릴메톡시기로부터 히드록시기로 전환시키는 단계를 포함하여, 상기 정의된 화학식(XX)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.(b) converting Z 'to a hydroxy group from a trialkylsilyloxy, alkyldiarylsilyloxy or substituted or unsubstituted triarylmethoxy group by reaction with a source of fluoride or acid, as defined above. Provided are methods for preparing compounds of formula (XX).

추가의 일면에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식(XX)의 화합물을 사용되는 O- 및 N- 보호기에 따라 산- 또는 알칼리 촉매작용 가수분해 또는 알코올첨가분해 또는 촉매적 수소첨가분해에 의해 N- 및 O-탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 상기 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제조하는 방법을 제공한다.In a further aspect, the present invention relates to compounds of formula (XX) as defined above, wherein N- by means of acid- or alkali catalyzed hydrolysis or alcohololysis or catalytic hydrocracking, depending on the O- and N- protecting groups used. And O-deprotection to produce a compound of formula (I), which provides a method of preparing a compound of formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof. .

추가의 일면에서, 본 발명은 상기 정의된 방법에 의해 제조된 화학식(I) 및 (XX)의 화합물을 제공한다. In a further aspect, the invention provides compounds of formula (I) and (XX) prepared by the process as defined above.

추가의 일면에서, 본 발명은 화합물 (2)-(N-디메틸아미노메틸렌)아미노-6-(2-디메틸아미노비닐)-5-니트로피리미드-4-온을 니트로기를 환원시킬 수 있는 시약과 반응시켜 화합물 (2)-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 생성시키는 단계를 포함하여, 화합물 (2)-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하는 방법을 제공한다.In a further aspect, the present invention provides compounds (2)-(N-dimethylaminomethylene) amino-6- (2-dimethylaminovinyl) -5-nitropylimide-4-one with a reagent capable of reducing the nitro group; by reacting compound (2) -amino -3 H, 5 H-pyrrolo [3,2- d], including the step of generating a pyrimidin-4-one, compound (2) -amino -3 H, 5 H Provided are methods for preparing pyrrolo [3,2- d ] pyrimidin-4-ones.

바람직하게는, 사용되는 환원제는 나트륨 디티오나이트 수용액이다. 다르게는, 환원은 촉매적 수소화반응을 사용하여 수행될 수 있다. 시약이 나트륨 디티오나이트(바람직한 시약)인 경우, 상기 방법은 바람직하게는 승온, 바람직하게는 약 100℃에서 수행된다.Preferably, the reducing agent used is an aqueous sodium dithionite solution. Alternatively, the reduction may be carried out using catalytic hydrogenation. If the reagent is sodium dithionite (preferred reagent), the process is preferably carried out at elevated temperature, preferably at about 100 ° C.

바람직하게는, 상기 방법은 화합물 (2)-아미노-6-메틸-5-니트로-피리미딘-4-온을 디알킬아미노메틸화를 수행할 수 있는 시약과 반응시켜 화합물 (2)-(N-디메틸아미노메틸렌)아미노-6-(2-디메틸아미노비닐)-니트로피리미딘-4-온을 제조하는 시작 단계를 포함한다. Preferably, the process comprises reacting compound (2) -amino-6-methyl-5-nitro-pyrimidin-4-one with a reagent capable of carrying out dialkylaminomethylation to give compound (2)-(N- A starting step of preparing dimethylaminomethylene) amino-6- (2-dimethylaminovinyl) -nitropyrimidin-4-one.

바람직하게는, 디알킬아미노메틸화를 수행하기 위해 사용되는 시약은 DMF 디메틸아세탈과 DMF의 조합물이다. Preferably, the reagent used to carry out the dialkylaminomethylation is a combination of DMF dimethylacetal and DMF.

바람직하게는, 상기 단계는 약 100℃에서 가열하여 수행된다.Preferably, the step is carried out by heating at about 100 ° C.

다르게는, 상기 시약은 브레데렉 시약(Bredereck's reagent)(t-부톡시비스(디메틸에틸아미노)메탄)일 수 있다. Alternatively, the reagent may be Bredereck's reagent (t-butoxybis (dimethylethylamino) methane).

추가의 일면에서, 본 발명은 상기 정의된 방법에 의해 제조된 화합물 (2)-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 제공한다.In one aspect of the add, the present invention is the compound (2) prepared by the method defined above - provides pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-one-amino -3 H, 5 H.

추가의 일면에서, 본 발명은 하기 화학식(A)의 화합물을 제공한다:In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (A):

상기 식에서,Where

Y는 탄소 원자가 1 내지 8개인 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴알킬기이다. Y is a substituted or unsubstituted alkyl or arylalkyl group having 1 to 8 carbon atoms.

추가의 일면에서, 본 발명은 상기 정의된 화학식(A)의 화합물을 포르밀 등가물을 전달할 수 있는 시약과 반응시키는 단계를 포함하여 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하는 방법을 제공한다.In one aspect of the add, the present invention as defined above formula (A) compounds of the compound 3 H, comprising the step of reacting the reagent capable of delivering a formyl equivalent of 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin Provided are methods for preparing midin-4-ones.

바람직하게는, 사용되는 시약은 포름아미딘 아세테이트이다. Preferably, the reagent used is formamidine acetate.

바람직하게는, 화학식(A)의 화합물은 화합물 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤이다.Preferably, the compound of formula (A) is compound 3-amino-2-ethoxycarbonylpyrrole.

편의상, 상기 반응은 환류 에탄올 중에서 수행된다.For convenience, the reaction is carried out in reflux ethanol.

추가의 일면에서, 본 발명은In a further aspect, the invention

(a) 이속사졸을 알코올의 존재 하에서 알콕시드 이온과 반응시키는 단계;(a) reacting isoxazole with an alkoxide ion in the presence of an alcohol;

(b) 반응물을 산으로 켄칭(quenching)시키는 단계;(b) quenching the reaction with an acid;

(c) 형성된 반응 혼합물을 디아킬 아미노말로네이트와 반응시키는 단계;(c) reacting the reaction mixture formed with dialkyl aminomalonate;

(d) 형성된 반응 혼합물의 유기 상을 분리시키고, 이로부터 잔류물을 형성시키는 단계; 및(d) separating the organic phase of the formed reaction mixture, from which a residue is formed; And

(e) 유기상으로부터의 잔류물을 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 염기와 반응시키는 단계를 포함하여, 상기 정의된 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. (e) reacting the residue from the organic phase with a base in a protic or aprotic solvent to provide a process for preparing the compound of formula (A) as defined above.

바람직하게는, 단계(e)는 유기상으로부터의 잔류물을 과량의 알코올 중에서 알콕시드 이온과 반응시키는 것을 포함한다.Preferably, step (e) comprises reacting the residue from the organic phase with alkoxide ions in excess alcohol.

바람직한 구현에서, 화학식(A)의 화합물은 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤이다. 이 구현에서, 단계(e)에서 과량으로 사용되는 알코올은 에탄올이고, 알콕시드 이온은 에톡시드 이온이다.In a preferred embodiment, the compound of formula (A) is 3-amino-2-ethoxycarbonylpyrrole. In this embodiment, the alcohol used in excess in step (e) is ethanol and the alkoxide ions are ethoxide ions.

추가의 일면에서, 본 발명은 In a further aspect, the invention

(a) 화학식(A)의 화합물을 상기 정의된 방법에 의해 제조하는 단계; 및(a) preparing a compound of formula (A) by the method as defined above; And

(b) 이에 따라 제조된 화학식(A)의 화합물을 포르밀 등가물을 전달할 수 있는 시약과 반응시키는 단계를 포함하여, 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하는 방법을 제공한다.(b) In a compound of Formula (A) prepared in accordance with, including the step of reagents and reaction that is allowed to pass a formyl equivalent, the compound 3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin -4 Provided is a method for preparing an on-ion.

추가의 일면에서, 본 발명은 상기 정의된 방법에 의해 제조된 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 제공한다.In one aspect of the addition, the present invention is manufactured by the method defined in the compound 3 H, 5 H - provides pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-one.

추가의 일면에서, 본 발명은In a further aspect, the invention

(1) 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 2-아미노-3H,5H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-4-온을 각각 N,O-보호시키는 단계;(1) The compound 3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-one or 2-amino -3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4 N, O-protecting the on, respectively;

(2) 보호된 화합물을 C7에서 브롬화시키는 단계;(2) brominating the protected compound at C7;

(3) 형성된 브롬화된 화합물을 리튬화시키는 단계;(3) lithiating the brominated compound formed;

(4)형성된 리튬화된 종을 보호된 이민, 특히 2,3,5-트리-O-보호된 1,N-디히드로-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨에 첨가시키는 단계; 및(4) the lithiated species formed are protected imines, especially 2,3,5-tri-O-protected 1, N-dihydro-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-livies Adding to tall; And

(5) 형성된 종을 N,O-탈보호시켜 화학식(3) 또는 (4)의 화합물을 각각 생성시키는 단계를 포함하여, 화학식(3) 또는 화학식(4)의 화합물을 각각 제조하는 방법을 제공한다:(5) providing a process for preparing the compound of formula (3) or formula (4), respectively, comprising the step of N, O-deprotecting the formed species to produce a compound of formula (3) or (4), respectively. do:

추가의 일면에서, 본 발명은 In a further aspect, the invention

(a) 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 2-아미노-3H,5H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-4-온 각각을 상기 정의된 방법에 의해 제조하는 단계;(a) the compound 3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-one or 2-amino -3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4 Preparing each one by a method as defined above;

(b) 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 또는 2-아미노-3H,5H-피롤로 [3,2-d]피리미딘-4-온을 각각 N,O-보호시키는 단계;(b) the compound 3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-one or 2-amino -3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4 N, O-protecting the on, respectively;

(c) 보호된 화합물을 C7에서 브롬화시키는 단계;(c) brominating the protected compound at C7;

(d) 형성된 브롬화된 화합물을 리튬화시키는 단계;(d) lithiating the brominated compound formed;

(e)형성된 리튬화된 종을 보호된 이민, 특히 2,3,5-트리-O-보호된 1,N-데히드로-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨에 첨가시키는 단계; 및(e) the lithiated species formed are protected imines, especially 2,3,5-tri-O-protected 1, N-dehydro-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-livies Adding to tall; And

(f) 형성된 종을 N,O-탈보호시켜 화학식(3) 또는 (4)의 화합물을 각각 생성시키는 단계를 포함하여, 화학식(3) 또는 화학식(4)의 화합물을 각각 제조하는 방법을 제공한다.(f) providing a process for preparing the compound of formula (3) or formula (4), respectively, comprising the step of N, O-deprotecting the formed species to produce a compound of formula (3) or (4), respectively. do.

본 발명이 상기 정의된 바와 같이 광범위하게 기술되었지만, 그것으로 제한되는 것은 아니며, 하기 기술되는 실시예를 제공하는 구체예를 포함한다.While the invention has been described broadly as defined above, it is not limited thereto and includes embodiments that provide the examples described below.

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

상기 정의된 바와 같이, 본 발명은 상기 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제조하는 신규 방법을 제공한다. 이들 화합물 및 이를 제조하기 위한 다양한 방법이 그 내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 국제 특허 출원 제 WO99/19338에 기술되어 있다.As defined above, the present invention provides novel methods for preparing compounds of formula (I) as defined above, or tautomers, pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs thereof. These compounds and various methods for their preparation are described in International Patent Application WO99 / 19338, the contents of which are incorporated herein by reference.

본 발명의 방법은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 대체 방법을 나타낸다. 본 발명의 방법은 선형 경로라기 보다는 수렴성 합성 경로이다. 이는 화학식(I)의 화합물의 수율을 보다 높일 뿐만 아니라 이전에 개시된 화합물보다 본원 발명의 화합물에 대해 보다 실용적인 경로를 제공할 수 있다는 이점을 가짐을 의미한다. The process of the invention represents an alternative method of preparing the compound of formula (I). The method of the present invention is a convergent synthetic pathway rather than a linear pathway. This means that not only can the yield of the compound of formula (I) be higher, but it also has the advantage of providing a more practical route for the compounds of the present invention than the compounds disclosed previously.

본 발명의 방법은 (상기 기재된 바와 같은) 화학식(II)의 화합물을 N-클로로숙신이미드와 같은 할로겐화제, 및 입체적으로 장애된 염기와 차례로 반응시켜 이민을 형성시키는 단계를 포함한다. 이후, 이에 따라 형성된 이민은 상기 정의된 바와 같은 화학식(XIX)의 화합물로부터 브롬 또는 요오드 원자를 추출하므로써 생성된 음이온과 축합하여 상기 정의된 화학식(XX)의 화합물을 형성한다. 이후, 화학식(XX)의 화합물을 N- 및 O-탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 생성한다. 경우에 따라, 이에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물은 당해 공지된 방법을 사용하여 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물로 전환될 수 있다. The process of the present invention comprises reacting a compound of formula (II) (as described above) with a halogenating agent, such as N-chlorosuccinimide, and a steric hindrance base in turn to form imines. The imine thus formed is then condensed with the anion produced by extracting the bromine or iodine atom from the compound of formula (XIX) as defined above to form a compound of formula (XX) as defined above. The compound of formula (XX) is then N- and O-deprotected to produce the compound of formula (I). If desired, the compounds of formula (I) thus prepared may be converted to their pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs using known methods.

화학식 (ⅩⅨ)의 화합물의 N-보호기인 R⁶로서 특히 적합한 것으로는 벤질옥시메틸과 같은 알콕시메틸기, 3차-부틸디메틸실릴과 같은 실릴기, 및 벤질과 같은 아릴메틸기가 있다.Particularly suitable as R ⁶ , which is the N-protecting group of the compound of formula (VII), are alkoxymethyl groups such as benzyloxymethyl, silyl groups such as tert-butyldimethylsilyl, and arylmethyl groups such as benzyl.

화학식 (ⅩⅨ)의 화합물의 O-보호기인 R⁷로서 특히 적합한 것으로는 메틸, 3차-부틸, 및 벤질과 같은 아릴 또는 아릴메틸기가 있다.Particularly suitable as R ⁷ , which is an O-protecting group of the compound of formula ( ^VII) , are aryl or arylmethyl groups such as methyl, tert-butyl, and benzyl.

화학식 (ⅩⅨ)의 화합물의 N-보호기인 R⁸로서 특히 적합한 것으로는 벤질 또는 4-메톡시벤질과 같은 아릴메틸기이거나, 2개의 R⁸기가 함께 2,4-헥사디엔-2,5-일기를 형성할 수 있다.Particularly suitable as R ⁸ , which is an N-protecting group of the compound of formula (VIII), is an arylmethyl group such as benzyl or 4-methoxybenzyl, or two R ⁸ groups together represent a 2,4-hexadiene-2,5-yl group. Can be formed.

화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 R 및 Q기에 바람직한 것으로는 메틸, 에틸, 및 벤질이 있다. R 및 Q에 바람직한 치환체로는 할로겐, 바람직하게는 불소이다.Preferred groups R and Q of the compounds of formulas (I) and (II) are methyl, ethyl and benzyl. Preferred substituents for R and Q are halogen, preferably fluorine.

상기와 같이 정의된 화학식 (ⅩⅨ)의 화합물은 본원에 설명된 바와 같은 종래의 방법으로 제조될 수 있다.Compounds of formula (VII) as defined above may be prepared by conventional methods as described herein.

특히, 비보호성 데아자푸린(deazapurine)은 종래의 방법에 의해 그의 보호 형태(ⅩⅨ)로 전환될 수 있다.In particular, the unprotected deazapurine can be converted to its protective form by conventional methods.

따라서, 9-데아자히포크산틴(deazahypoxanthine)은 염소화제, 바람직하게는 포스포릴 클로라이드로 처리되어 6-클로로-9-데아자푸린을 형성할 수 있다. N-보호시킨 후에, 염소가 알콕시드 이온으로 치환된다. 최종적인 N,O-보호된 데아자푸린은 9-할로겐화된다.Thus, 9-deazahypoxanthine can be treated with a chlorinating agent, preferably phosphoryl chloride, to form 6-chloro-9-deazapurin. After N-protection, chlorine is substituted with alkoxide ions. The final N, O-protected deazapurin is 9-halogenated.

대안적으로, 공지된 5-니트로-6-메틸피리미딘 유도체가 적합하게 보호된 중간체로 전환되고 나서, 예를 들어 3차-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄과의 반응에 의해 대응하는 데아자푸린으로 고리화된 후 N-보호 처리된다.Alternatively, known 5-nitro-6-methylpyrimidine derivatives are converted to suitably protected intermediates and then reacted, for example, by reaction with tert-butoxy-bis (dimethylamino) methane. Cyclized with azapurin and then N-protected.

이와 같이, 5-니트로-6-메틸-피리미딘-2,4-디온을 연속하여 (ⅰ) 바람직하게는 포스포릴 클로라이드와 같은 시약으로 염소화시키고; (ⅱ) 알코시드와 반응시켜 염소를 치환시키고; (ⅲ) 포르밀 등가물을 운반할 수 있는 시약, 특히 디메틸아미노메틸화제, 바람직하게는 브레데렉(Bredereck) 시약으로 처리하고; (ⅳ) 환원제로 처리하여 니트로기를 환원시키고 고리화시키고; 임의의 순서로 (ⅴ) N-보호 처리시키고 (ⅵ) 할로겐화시킬 수 있다.As such, 5-nitro-6-methyl-pyrimidine-2,4-dione is subsequently (chlorinated) chlorinated, preferably with a reagent such as phosphoryl chloride; (Ii) react with an alkoside to replace chlorine; (Iii) treatment with reagents capable of carrying formyl equivalents, in particular dimethylaminomethylating agents, preferably Bredereck's reagents; (Iii) treating with a reducing agent to reduce and cyclize the nitro group; (Iii) N-protection and (iii) halogenated in any order.

추가로, 5-니트로-6-메틸-2-아세트아미도-피리미딘-4-온을 연속하여 (ⅰ) 바람직하게는 포스포릴 클로라이드와 같은 시약으로 염소화시키고; (ⅱ) 알콕시드와 반응시켜 염소를 치환시키고 N-디아세틸화시키고; (ⅲ) 포르밀 등가물을 운반할 수 있는 시약, 특히 디메틸아미노메틸화제, 바람직하게는 브레데렉 시약으로 처리하고; (ⅳ) 환원제로 처리하여 니트로기를 환원시키고 고리화시키고; (ⅴ) 피롤 니트로겐상에서 N-보호하고; (ⅵ) 비누화하여 N-포르밀기를 제거하고; 임의의 순서로 (ⅶ) N-보호시키고 (ⅷ) 할로겐화시킬 수 있다.Further, 5-nitro-6-methyl-2-acetamido-pyrimidin-4-one is subsequently (chlorinated) chlorinated with a reagent such as preferably phosphoryl chloride; (Ii) react with an alkoxide to displace chlorine and N-diacetylate; (Iii) treatment with a reagent capable of conveying a formyl equivalent, in particular a dimethylaminomethylating agent, preferably a Brederec reagent; (Iii) treating with a reducing agent to reduce and cyclize the nitro group; (Iii) N-protect on pyrrole nitrogen; (Iii) saponification to remove the N-formyl group; (Iii) N-protected and (iii) halogenated in any order.

또한, 상기에서 정의된 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 본원에 인용된 참고문헌 및 WO99/19338에 게시된 바와 같은 공지 방법으로 제조될 수 있다.In addition, the compounds of formula (II) as defined above can be prepared by the references cited herein and by known methods as published in WO99 / 19338.

화학식 (Ⅱ)의 화합물의 할로겐화에 적당한 시약으로는 염소화제 또는 브롬화제가 있으며, 이러한 것으로는 N-클로로- 및 브롬아미드, 염소 및 브롬, 바람직하게는 N-클로로숙신아미드가 있다. 할로겐화는 용매로서 알칸, 바람직하게는 헥산, 더욱 바람직하게는 펜탄중에서 주위온도하에 용이하게 수행될 수 있다. 할로겐화 시약이 N-클로로숙신이미드인 경우, 숙신이미드의 부산물 및 기타 과량의 시약이 여과에 의해 제거될 수 있다. 몰 등가량에 근접한 양을 사용하는 것이 바람직하더라도 과량의 할로겐화 시약을 사용할 수 있다.Suitable reagents for the halogenation of compounds of formula (II) include chlorinating or brominating agents, such as N-chloro- and bromide, chlorine and bromine, preferably N-chlorosuccinamide. Halogenation can easily be carried out at ambient temperature in alkanes, preferably hexane, more preferably pentane, as solvent. If the halogenating reagent is N-chlorosuccinimide, by-products of succinimide and other excess reagents may be removed by filtration. Excess halogenation reagents may be used although it is desirable to use an amount close to the molar equivalent.

탈-할로겐화로 이민을 형성하는 데 사용될 수 있는 입체적으로 방해되는 적당한 염기로는 칼륨 3차-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 바람직하게는 리튬 테트라메틸피페라다이드와 같은 부틸 알코올 또는 아민의 알칼리 금속 염이 있다. 몰 등가량에 근접한 양을 사용하는 것이 바람직하더라도 과량의 시약을 사용할 수 있다. 사용될 염기의 양은 화학식 (ⅩⅨ)의 화합물의 반응을 완결하는 데 충분하도록 실험적으로 결정되는 것이 바람직하고, 반응의 완결은 박층 크로마토그래피로 판단될 수 있다.Suitable steric hindrances that can be used to form imines with de-halogenation include alkalis of butyl alcohol or amines such as potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide or preferably lithium tetramethylpiperidide. There is a metal salt. Excess reagent may be used although it is desirable to use an amount close to the molar equivalent. The amount of base to be used is preferably determined experimentally to be sufficient to complete the reaction of the compound of formula (VII), and the completion of the reaction can be judged by thin layer chromatography.

화학식 (Ⅱ)의 화합물의 할로겐화 및 탈-히드로할로겐화에 의해 형성된 이민이 실온 이하로 유지되는 경우 적당하지만, -40℃ 미만의 온도에서 화학식 (ⅩⅨ)의 화합물로부터 브롬 또는 요오드를 제거하여 생성된 음이온과의 축합이 즉시 이루어지지 않는다. 음이온은 -35 내지 -75℃에서 제조될 수 있지만, 반응 매질의 온도는 축합 반응을 수행하기 위하여 -20 내지 +10℃이어야 한다. 음이온은 +10℃ 초과의 온도에서는 불안정하고, 0℃ 미만, 더욱 바람직하게는 -10℃ 이하로 유지되는 것이 바람직하다. 음이온은 디에틸 에테르 용액내에서 더욱 안정할 수 있고, 이것은 바람직한 용매이다. 그러나, 화학식 (ⅩⅨ)의 화합물 및 그로부터 형성된 음이온은 디에틸 에테르내에서 제한된 용해도를 가지므로, 용해도를 보강하는 추가적 용매를 첨가하는 것이 때때로 필요하다. 선호되는 용매가 아니솔인 경우에, 선호되는 반응 매질은 디에틸 에테르와 아니솔의 혼합물이고, 비율은 반응물의 용해도와 안정도를 최적화 하도록 선택된다. 이러한 반응물에 대한 몰등가량에 근접한 양으로 사용되는 것이 바람직하지만, 과량의 음이온 또는 이민이 이용될 수 있다. 소량의 음이온이 양이온 추출 반응물에 의해 켄칭(quenching)시키거나, 커플링을 수행하는데 요구되는 온도에서 반응물을 분해시킬 수 있는 경우, 때때로 2 당량 이하, 바람직하게는 1.2 당량 이하의 소량의 음이온을 사용하는 것이 바람직하다.Anions formed by removing bromine or iodine from compounds of formula (VIII) at temperatures below -40 ° C, although suitable if imines formed by halogenation and dehydrohalogenation of compounds of formula (II) are maintained below room temperature Condensation with is not immediate. Anions can be prepared at -35 to -75 ° C, but the temperature of the reaction medium must be -20 to + 10 ° C in order to carry out the condensation reaction. The anion is unstable at temperatures above + 10 ° C and is preferably kept below 0 ° C, more preferably -10 ° C or less. Anions can be more stable in diethyl ether solution, which is a preferred solvent. However, compounds of formula (VII) and anions formed therefrom have limited solubility in diethyl ether, so it is sometimes necessary to add additional solvents to enhance solubility. If the preferred solvent is anisole, the preferred reaction medium is a mixture of diethyl ether and anisole and the ratio is chosen to optimize the solubility and stability of the reactants. It is preferred to be used in amounts close to the molar equivalents for these reactants, but excess anions or imines can be used. When small amounts of anions can be quenched by the cation extraction reactant or decompose the reactants at the temperature required to carry out the coupling, sometimes small amounts of anions are used, preferably up to 2 equivalents, preferably up to 1.2 equivalents It is desirable to.

화학식 (ⅩⅨ)의 화합물로부터 브롬 또는 요오드 원자를 추출하는데 바람직한 시약의 예로는 다른 적당한 시약이 당업자에게 자명하더라도 부틸리튬 또는 마그네슘이 있다.Examples of preferred reagents for extracting bromine or iodine atoms from compounds of formula (VII) are butyllithium or magnesium, although other suitable reagents will be apparent to those skilled in the art.

상기 축합 반응은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (ⅩⅩ)의 화합물을 생성시킨다.The condensation reaction produces a compound of formula (VII) as defined above.

어떤 경우에는, 정제를 용이하게 하기 위하여, Z'가 트리알킬실릴옥시, 알킬디아릴실릴옥시 또는 선택적으로 치환된 트리아릴메톡시기 (예컨대, 트리틸옥시(즉, 비치환된 트리페닐메톡시) 또는 4-모노메톡시 또는 4,4'-디메톡시트리틸옥시)이고, R⁹은 할로겐 원자인 화학식 (ⅩⅩ)의 유도체를 Z'가 히드록시기이고, R⁹은 수소 원자인 화학식 (ⅩⅩ)의 유도체로 추가로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, Z'이 트리알킬실릴옥시 또는 알킬디아릴실릴옥시기, 바람직하게는 3차-부틸디메틸실릴옥시기인 경우에, 테트라히드로푸란중에서 테트라부틸암모늄으로 처리한 후, 크로마토그래피할 수 있다.In some cases, to facilitate purification, Z 'is trialkylsilyloxy, alkyldiarylsilyloxy or optionally substituted triarylmethoxy groups (eg, trityloxy (ie, unsubstituted triphenylmethoxy) Or 4-monomethoxy or 4,4'-dimethoxytrityloxy), R ⁹ is a derivative of formula (VII) wherein a halogen atom is represented by the formula (VII) wherein Z 'is a hydroxy group and R ⁹ is a hydrogen atom. It can be further converted to derivatives. For example, when Z 'is a trialkylsilyloxy or alkyldiarylsilyloxy group, preferably tert-butyldimethylsilyloxy group, it can be chromatographed after treatment with tetrabutylammonium in tetrahydrofuran. .

어떤 경우에는, 정제를 용이하게 하기 위하여, 화학식 (ⅩⅩ)의 유도체(여기에서, R⁹은 할로겐 원자임)를 예를 들어 메틸렌 클로라이드중에서 디-3차-부틸 디카르보네이트로 처리하고, 크로마토그래피하여 화학식 (ⅩⅩ)의 유도체(여기에서, R⁹은 알콕시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐, 바람직하게는 3차-부톡시카르보닐기임)로 추가로 전환시킬 수 있다.In some cases, to facilitate purification, derivatives of formula (VII), wherein R ⁹ is a halogen atom, are treated with, for example, di-tert-butyl dicarbonate in methylene chloride and chromatographed. To be further converted to a derivative of formula (VIII), wherein R ⁹ is an alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl, preferably tert-butoxycarbonyl group.

화학식 (ⅩⅩ)의 화합물(바로 직전에 설명된 바와 같이 축합 반응으로부터 직접 제조되거나 연속하여 화학식 (ⅩⅩ)의 다른 화합물로 전환시킴으로써 제조된)은 그 다음 사용중인 O- 및 N-보호기에 대해 요구되는 산- 또는 알칼리- 촉매작용 가수분해, 알코올첨가분해 또는 촉매적 수소첨가분해에 의해 N- 및 O-탈보호시켜 상기 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시킨다.Compounds of formula (VII) (prepared either directly from condensation reactions or subsequently converted to other compounds of formula (VII) as described immediately before) are then required for the O- and N-protecting groups in use. N- and O-deprotection by acid- or alkali-catalyzed hydrolysis, alcohololysis or catalytic hydrocracking yields compounds of formula (I) as defined above.

R⁶가 트리알킬실릴(바람직하게는, 3차-부틸디메틸실릴), 알킬디아릴실릴 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸기인 경우, 이 기는 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 불화물의 공급원 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 수소 플루오라이드 피리딘 착물로 제거될 수 있다.When R ⁶ is trialkylsilyl (preferably tert-butyldimethylsilyl), alkyldiarylsilyl or 2-trimethylsilylethoxymethyl group, this group is a source of fluoride in a solvent such as tetrahydrofuran, e.g. tetra It may be removed with butylammonium fluoride or hydrogen fluoride pyridine complex.

B'이 벤질옥시기이고/거나 R⁶가 벤질옥시메틸기이고/거나 R⁸이 벤질 또는 p-메톡시벤질기이고/거나 R⁹이 아르알킬옥시카르보닐(바람직하게는, 벤질옥시카르보닐)기인 경우, 탈보호가 금속 촉매상에서의 수소첨가반응에 의해 수행될 수 있다. 적당한 촉매는 목탄상의 팔라듐이고, 적당한 용매는 에틸 아세테이트, 에탄올 및 메탄올이다.B 'is a benzyloxy group and / or R ⁶ is a benzyloxymethyl group and / or R ⁸ is a benzyl or p-methoxybenzyl group and / or R ⁹ is an aralkyloxycarbonyl (preferably benzyloxycarbonyl) If it is, deprotection can be carried out by hydrogenation on the metal catalyst. Suitable catalysts are palladium on charcoal and suitable solvents are ethyl acetate, ethanol and methanol.

R⁶가 벤질옥시메틸기인 경우, 이것은 진한 염산과 같은 강산으로 처리하여 제거될 수 있으며, 과량의 산은 적합하게는 감압하에 증발로 제거된다. 대안적으로, 이것은 금속 촉매상에서의 수소첨가반응에 의해 제거될 수 있다. 적당한 촉매는 목탄상의 팔라듐이고, 적당한 용매는 에틸 아세테이트, 에탄올 및 메탄올이다. 이 과정의 중간체는 R⁶가 히드록시메틸기인 화합물이다. 이 기는 상기 조건하의 추가적 반응에 대하여 저항성이지만, 알칼리로 처리하여 즉시 제거될 수 있다. 적당한 알칼리 조건은 실온 내지 100℃ 이하에서 물 또는 알코올 용액중의 암모니아 또는 아킬아민(트리에틸아민과 같은)이다. 상술한 수소첨가반응은 완전히 탈보호시키기 위하여 알칼리 조건하에 수행될 수 있다.If R ⁶ is a benzyloxymethyl group, it can be removed by treatment with a strong acid such as concentrated hydrochloric acid, and excess acid is suitably removed by evaporation under reduced pressure. Alternatively, it can be removed by hydrogenation on a metal catalyst. Suitable catalysts are palladium on charcoal and suitable solvents are ethyl acetate, ethanol and methanol. Intermediates of this process are compounds wherein R ⁶ is a hydroxymethyl group. This group is resistant to further reactions under these conditions, but can be removed immediately by treatment with alkali. Suitable alkali conditions are ammonia or acylamine (such as triethylamine) in water or alcohol solutions at room temperature up to 100 ° C. The hydrogenation reaction described above can be carried out under alkaline conditions in order to completely deprotect.

B'가 메톡시, 3차-부톡시 또는 벤질옥시기이고/거나 Z'이 트리알킬실릴옥시(바람직하게는 3차-부틸디메틸실릴옥시) 또는 알킬디아릴실릴옥시기이고/거나 R⁶가 트리알킬실릴(바람직하게는 3차-부틸디메틸실릴), 알킬디아릴실릴, 2-트리메틸실릴에톡시메틸 또는 벤질옥시메틸기이고/거나 R⁹이 알콕시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐기, 특히 3차-부톡시카르보닐기인 경우, 탈보호는 수성, 알코올성 또는 진한 산으로 처리하여 수행될 수 있다. 적당한 산은 염산 또는 트리플루오로아세트산이다. 반응은 20 내지 120℃ 범위, 바람직하게는 환류하에 진한 염산 수용액에서 수행될 수 있다.B 'is a methoxy, tert-butoxy or benzyloxy group and / or Z' is a trialkylsilyloxy (preferably tert-butyldimethylsilyloxy) or an alkyldiarylsilyloxy group and / or R ⁶ is Trialkylsilyl (preferably tert-butyldimethylsilyl), alkyldiarylsilyl, 2-trimethylsilylethoxymethyl or benzyloxymethyl group and / or R ⁹ is an alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl group, especially tertiary- In the case of butoxycarbonyl groups, deprotection can be carried out by treatment with aqueous, alcoholic or concentrated acids. Suitable acids are hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. The reaction can be carried out in concentrated hydrochloric acid aqueous solution in the range of 20 to 120 ° C., preferably under reflux.

화학식(XX)의 중간체 화합물은 신규하며 본 발명의 또다른 측면을 구성한다.Intermediate compounds of formula (XX) are novel and constitute another aspect of the present invention.

화학식(XX)의 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식(XX)의 화합물의 생성에 적합한 특정 반응 조건은 관련된 특정 유도체에 좌우된다.Compounds of formula (XX) can be prepared by the methods described above. The particular reaction conditions suitable for the production of the compound of formula (XX) depend on the particular derivative concerned.

본 발명의 화학식(XX)의 화합물의 예는 다음을 포함한다. 표의 번호는 후술되는 실시예의 번호에 상응한다.Examples of compounds of formula (XX) of the present invention include the following. The numbers in the table correspond to the numbers in the embodiments described below.

본 발명의 방법의 한 예는 화합물 (1S)-1,4-디데옥시-1-C-(2,4-디히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-이미노-D-리비톨을 제조하는 방법이다. 이 방법에서, 화학식(II)의 화합물은, N-클로로숙신이미드 및 리튬 테트라메틸피페리딘과 반응하여 이민을 형성하는 5-O-3차-부틸-디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨이다. 이민을 부틸 리튬을 사용하여 화합물 (7)-브로모-5-N-3차-부틸디메틸실릴-2,4-디벤질옥시피롤로[3,2-d]피리미딘으로부터 브롬 원자의 추출에 의해 제조된 음이온과 축합시킨다. 그 후, 보호된 생성물을 목탄중 팔라듐상에서 에탄올중에서 수소첨가분해시킨 다음, 메탄올중 산촉매 알코올첨가분해시켜 N- 및 O-탈보호를 수행하고 화합물 (1S)-1,4-디데옥시-1-C-(2,4-디히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-이미노-D-리비톨을 염으로서 생성시킨다.One example of the method of the present invention is compound (1S) -1,4-dideoxy-1-C- (2,4-dihydroxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1 A method for producing, 4-imino-D-ribitol. In this method, the compound of formula (II) is 5-O-tert-butyl-dimethylsilyl-1,4-dideoxy which reacts with N-chlorosuccinimide and lithium tetramethylpiperidine to form imine. -1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol. Imine was used to extract bromine atoms from compound (7) -bromo-5-N-tert-butyldimethylsilyl-2,4-dibenzyloxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine using butyl lithium. Condensation with anions prepared by The protected product is then hydrocracked in ethanol on palladium in charcoal, followed by acid catalyzed alcohololysis in methanol to effect N- and O-deprotection and compound (1S) -1,4-dideoxy-1- C- (2,4-dihydroxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1,4-imino-D-ribitol is produced as a salt.

본 발명의 방법의 또다른 예는 화합물 (1S)-1,4-디데옥시-1-C-(4-히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-이미노-D-리비톨(화합물 3)을 제조하는 방법이다. 이 방법에서, 화학식(II)의 화합물은, N-클로로숙신이미드 및 리튬 테트라메틸피페리다이드와 반응하여 이민을 형성하는 5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리딘-D-리비톨이다. 이민을 부틸리튬을 사용하여 5-N-벤질옥시메틸-7-브로모-4-메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘으로부터 브롬 원자의 추출에 의해 제조된 음이온과 축합시킨다. 그 후, 보호된 생성물을 산촉매 가수분해시켜 탈보호를 수행하고 화합물 (1S)-1,4-디데옥시-1-C-(4-히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-이미노-D-리비톨을 생성시킨다.Another example of the process of the invention is compound (1S) -1,4-dideoxy-1-C- (4-hydroxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1,4 -Imino-D-Ribitol (Compound 3) In this process, the compound of formula (II) is 5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy- which reacts with N-chlorosuccinimide and lithium tetramethylpiperidide to form imine. 1,4-imino-2,3-O-isopropylidine-D-ribitol. Imine is condensed with an anion prepared by extraction of bromine atoms from 5-N-benzyloxymethyl-7-bromo-4-methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine using butyllithium. The protected product is then deprotected by acid catalysis hydrolysis to give compound (1S) -1,4-dideoxy-1-C- (4-hydroxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine-7 -Yl) -1,4-imino-D-ribitol.

상기 방법에서, 화합물 (5)-N-벤질옥시메틸-7-브로모-4-메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘은 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온의 N,O 보호를 수행하고 보호된 화합물을 C7에서 브롬화함으로써 제조할 수 있다.In this method, compound (5) -N-benzyloxymethyl-7-bromo-4-methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine is compound 3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyridine It can be prepared by performing N, O protection of midin-4-one and bromination at C7.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 상기 정의된 방법에 유용한 다른 중간체 화합물(화학식(XX)의 화합물 이외에)을 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 또한, 이 방법에 유용한 특정 신규 중간체 화합물도 제공한다. 본 발명의 이들 측면을 이제 보다 상세히 설명하고자 한다.In another aspect, the present invention provides a new process for preparing other intermediate compounds (in addition to compounds of formula (XX)) useful for the above defined method of preparing compounds of formula (I). Also provided are certain novel intermediate compounds useful in this method. These aspects of the invention will now be described in more detail.

상세하게는, 특정 측면에서 본 발명은 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 2-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(하기에서 화합물 (1) 및 (2)로 나타냄)을 제조하기 위한 새로운 방법에 관한 것이다.Specifically, in certain aspects the invention provides compounds 3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one and 2-amino-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine -4-on (from And a new process for the preparation of compounds (1) and (2).

이들 두 화합물은 히포크산틴 및 구아닌의 중요한 9-데아자-이소스테레스 (isosteres)이다. 이들은 또한 푸린 누클레오시드 처리 효소의 공지된 억제제이다. 본 발명자들은 이들 화합물이 상기 정의된 화학식(I)의 화합물을 제조하는 본 발명의 수렴성 합성법을 사용하여, 상기 정의된 화합물 (3) 및 (4)의 제조에 사용될 수 있는 상기 정의된 화학식(XIX)의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 유용한 중간체라는 사실을 발견하였다. 화합물 (3) 및 (4)는 푸린 누클레오시드 포스포릴라아제의 매우 강력한 억제제인 화학식(I)의 화합물이다.These two compounds are important 9-deaza-isosteres of hypoxanthine and guanine. They are also known inhibitors of purine nucleoside processing enzymes. The inventors have found that the compounds of formula (XIX) as defined above can be used in the preparation of compounds (3) and (4) as defined above, using these astringent synthesis methods of the invention in which these compounds make compounds of formula (I) It has been found that it is a useful intermediate that can be used for the preparation of compounds of). Compounds (3) and (4) are compounds of formula (I) which are very potent inhibitors of purine nucleoside phosphorylase.

피롤로[3,2-d]피리미딘 고리 시스템으로의 경로는 비교적 거의 없다.² 대부분이 5 및 6번 위치의 적당한 작용기를 가진 피리미딘으로부터 출발한다. 화합물 (1) 및 (2)의 최초의 합성은 길고 전체 수율이 불량하게 진행되었다.³ 이후에 화합물 (1) 및 (2)의 다른 합성이 보고되어 왔으나^{4 -7}, 본 발명자들이 목적하는 바와 같이 간단한 것은 없었다.There are relatively few routes to the pyrrolo [3,2-d] pyrimidine ring system. ² most start from pyrimidine with the appropriate functional groups at positions 5 and 6. The initial synthesis of compounds (1) and (2) proceeded long and with poor overall yield. ^{After 3} The compound (1) and wateuna (2) The synthesis is reported of ^4-7, it was not easy, as the present inventors purpose.

본 발명자들은 이들 화합물을 수 그램 규모로 용이하게 입수케하는 화합물 (1) 및 (2)의 새롭고 쉬운 합성법을 발명하였다.The inventors have invented a new and easy synthesis of compounds (1) and (2) which makes these compounds readily available on a gram scale.

이전의 화합물 (2)의 합성(반응 도식 1로 도시)은 화합물 (6)으로서 보호된 2-아미노-6-메틸-5-니트로피리미딘-4-온 화합물 (5)(시판되는 2-아미노-6-메틸피리미딘-4-온의 니트로화에 의해 용이하게 입수가능⁸)로부터 출발하였다. 이 시점에서 N- 및 O-피발로일옥시메틸 이성질체를 분리하기 위한 크로마토그래피가 요구되었다. 그 후, 6-메틸기의 포르밀화를 수행하고 나트륨 디티오나이트로 화합물 (7)을 환원시켜 화합물 (8)의 피롤로[3,2-d]피리미딘 고리 시스템을 수득하고 이를 탈보호시켜 화합물 (2)를 수득하였다. 화합물 (5)의 6-메틸기를 직접 포르밀화하려는 시도는 N-메틸 유도체 (9)만을 생성시켰다. 본 발명자들은 이 반응을 재조사하였고 이제 화합물 (5)가 N-메틸 화합물 (9)의 분명한 형성 없이 화합물 (10)으로 직접 전환되는 조건을 기술하겠다. 상세하게는, 화합물 5는 디알킬아미노메틸화를 수행할 수 있는 시약과의 반응에 의해 화합물 (10)으로 전환될 수 있다. 사용되는 시약은 DMF 및 DMF 디메틸아세탈이 바람직하다. 그러나, 당업자는 브레데릭 시약(Brederick's reagent)과 같은 다른 시약이 사용될 수 있음을 이해할 것이다, 화합물 (10)을 나트륨 디티오나이트 수용액중에서 비등시켜 환원하여 크로마토그래피에 의지하지 않고 양호한 수율로 직접 화합물 (2)를 수득하였다. N-메틸 화합물의 형성은 사용된 N,N-디메틸포름아미드의 농도에 명백히 의존한다. 보다 소량 사용하면 화합물 (9)를 약간 형성할 것이다.Synthesis of the previous compound (2) (as shown in Scheme 1) is carried out as a 2-amino-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-one compound (5) protected as compound (6) (commercial 2- Easily available by nitration of amino-6-methylpyrimidin-4-one starting from ⁸ ). At this point, chromatography was required to separate the N- and O-pivaloyloxymethyl isomers. Thereafter, formylation of 6-methyl group is performed and sodium dithionite is reduced to give compound (7) to obtain a pyrrolo [3,2-d] pyrimidine ring system of compound (8), which is then deprotected. (2) was obtained. Attempts to formyl the 6-methyl group of compound (5) directly resulted in only N-methyl derivative (9). The inventors have reexamined this reaction and will now describe the conditions under which compound (5) is directly converted to compound (10) without explicit formation of N-methyl compound (9). Specifically, compound 5 can be converted to compound (10) by reaction with a reagent capable of carrying out dialkylaminomethylation. Reagents used are preferably DMF and DMF dimethylacetal. However, one of ordinary skill in the art will understand that other reagents, such as Braderick's reagent, may be used. The compound (10) is reduced by boiling in aqueous sodium dithionite solution and reduced directly to a good yield without resorting to chromatography. 2) was obtained. The formation of N-methyl compounds is clearly dependent on the concentration of N, N-dimethylformamide used. Smaller amounts will slightly form compound (9).

또한, 화합물 (2)를 수득하기 위한 화합물 (10)의 환원이 화합물 (10)의 니트로기를 환원시킬 수 있는 적합한 시약을 사용하여 수행될 수 있음은 물론이다. 바람직한 시약이 나트륨 디티오나이트 수용액일지라도, 환원을 수행하는 다른 수단, 예를 들어 촉매적 수소화는 본 발명의 범주내에 있다. It is of course also possible that the reduction of compound (10) for obtaining compound (2) can be carried out using a suitable reagent capable of reducing the nitro group of compound (10). Although the preferred reagent is an aqueous sodium dithionite solution, other means of carrying out the reduction, for example catalytic hydrogenation, are within the scope of the present invention.

화합물 (1)의 합성을 위한 이러한 연구의 연장은 출발물질로서 화합물 (11) (반응 도식 2에 도시)을 필요로하나 이는 수득하기 어렵다. 예컨데 9-데아자이노신과 같은 7-치환된 피롤로[3,2-d]피리미딘을 합성하기 위한 다른 연구는, 포름아미딘 아세테이트로 처리하므로써 용이하게 환상으로 되어 화합물 (13)을 수득할 수 있는 2-에톡시카르보닐-3-아미노피롤 (12)을 사용하였다⁹. 피롤 (14)에 적용되는 동일한 처리는 화합물 (1)을 생성시킬 것이나, 화합물 (14)는 아직까지 보고된 바 없다. 4-치환된 피롤 (15)의 유용한 합성이 기술되었으며, 여기서 마스킹된 알데하이드 에틸 (에톡시메틸렌)시아노아세테이트 (16)를 염기 조건하에서 디에틸 아미노말로네이트 (17)로 처리하였다. 그러나, 3-에톡시아크릴로니트릴을 화합물 (17)로 동일한 조건하에서 처리하는 경우, 피롤 (14)이 형성되었다는 징후는 없었다. 이속사졸 (18)은 염기성 조건하에서 반응하여 일시적인 중간체로서 불안정한 3-옥소프로피오니트릴 (19)을 생성하는 것으로 알려졌다. 본 발명자들은 화합물 (17)의 단리없이 화합물 (19)의 처리가 입체이성질체 혼합물로서 화합물 (20)으로 추정되는 중간체를 제공함을 발견하였다. 이것을 에탄올중에서 나트륨 에톡시드로 추가로 처리하여 피롤 (14)을 우수한 수율로 생성하였다. 화합물 (14)를 포름아미딘 아세테이트와 환류 에탄올중에서 반응시켜 피롤로[3,2-d]피리미딘 (1)을 고수율로 수득하였다. 이속사졸로부터의 이러한 화합물 (1)의 신규한 합성법은 용이하며, 크로마토그래피를 사용하지 않고 수행할 수 있다. 이러한 방법에서의 화합물 (14)의 이용가능성은 또한 공지의 방법에 의한 화합물 (2)로의 접근을 허용하나, 경험상 상기 경로가 보다 더 우수하다.This extension of the study for the synthesis of compound (1) requires compound (11) (shown in Scheme 2) as starting material, which is difficult to obtain. Another study for synthesizing a 7-substituted pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, such as for example 9-deazainosine, is readily annular by treatment with formamidine acetate to give compound (13). 2-ethoxycarbonyl-3-aminopyrrole (12) which could be used ⁹ . The same treatment applied to pyrrole 14 will give compound (1), but compound (14) has not been reported so far. A useful synthesis of 4-substituted pyrrole (15) has been described wherein the masked aldehyde ethyl (ethoxymethylene) cyanoacetate (16) is treated with diethyl aminomalonate (17) under basic conditions. However, when 3-ethoxyacrylonitrile was treated with compound (17) under the same conditions, there was no indication that pyrrole (14) was formed. Isoxazole (18) is known to react under basic conditions to produce 3-oxopropionitrile (19), which is unstable as a temporary intermediate. The inventors have found that treatment of compound (19) without isolation of compound (17) affords the intermediate suspected of compound (20) as a stereoisomer mixture. This was further treated with sodium ethoxide in ethanol to produce pyrrole 14 in good yield. Compound (14) was reacted with formamidine acetate in reflux ethanol to give pyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1) in high yield. The novel synthesis of this compound (1) from isoxazole is easy and can be carried out without the use of chromatography. The availability of compound (14) in this method also allows access to compound (2) by known methods, but the route is better in experience.

본 발명의 이러한 면에 따른 방법은 또한 상기 정의된 화학식 (A) (여기서, Y는 1 내지 8개의 탄소원자를 가진 불포화되거나 포화된 알킬 또는 아릴알킬기이다)의 다른 화합물의 합성으로 확장된다. 이들 화합물은 신규하며, 본 발명의 추가의 면을 구성한다. Y에 대한 적절한 치환기는 F, Cl 또는 OMe이다. The process according to this aspect of the invention also extends to the synthesis of other compounds of formula (A) as defined above, wherein Y is an unsaturated or saturated alkyl or arylalkyl group having 1 to 8 carbon atoms. These compounds are novel and constitute a further aspect of the invention. Suitable substituents for Y are F, Cl or OMe.

일반적으로, 화학식 (A)의 화합물은 이속사졸 (18)과 알콕시드 이온을 알코올의 존재하에 반응시키는 단계, 반응물을 산으로 켄칭시키는 단계, 생성된 반응 혼합물을 디알킬 아미노말로네이트와 반응시키는 단계; 생성된 반응 혼합물의 유기상을 단리하여 잔류물을 형성시키는 단계, 및 잔류물을 양성자성 또는 비양성자성 용매내에서 염기와 반응시켜 화학식 (A)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다. 이러한 최종 단계는 과량의 알코올중에서 알콕시드 이와관 반응시키는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 화합물 (14) 그 자체가 제조되는 경우, 이 단계에서 사용된 과량의 알코올은 에탄올이며, 알콕시드 이온은 에톡시드 이온이다 (반응 도식 2에 도시된 바와 같다). 화학식 (A)의 화합물 (여기서, Y는 에틸기가 아니다)은 바람직한 기 Y에 대응하는 적절한 알코올을 선택함에 의해 제조될 수 있다. In general, the compound of formula (A) reacts isoxazole (18) with an alkoxide ion in the presence of an alcohol, quenching the reactant with an acid, and reacting the resulting reaction mixture with a dialkyl aminomalonate ; Isolating the organic phase of the resulting reaction mixture to form a residue, and reacting the residue with a base in a protic or aprotic solvent to produce a compound of formula (A). This final step preferably comprises reacting the alkoxide heterotube in an excess of alcohol. When compound (14) itself is prepared, the excess alcohol used in this step is ethanol and the alkoxide ions are ethoxide ions (as shown in Scheme 2). Compounds of formula (A), wherein Y is not an ethyl group, can be prepared by selecting the appropriate alcohol corresponding to the preferred group Y.

화합물 (1)은 화학식 (A)의 화합물로부터 포르밀 등가물을 전달할 수 있는 시약과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 편리하게는, 상기 시약은 포름아미딘 아세테이트이나, 다른 적절한 시약이 당업자에게 자명할 것이다.Compound (1) may be prepared by reacting with a reagent capable of delivering formyl equivalents from the compound of formula (A). Conveniently, the reagent is formamidine acetate, but other suitable reagents will be apparent to those skilled in the art.

결론적으로, 본 발명자들은 종래에 공지된 바 없는 화학식 (A)의 화합물의 합성법을 개발했으며, 이로부터 피롤로피리미딘 (1)이 이제 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명자들은 또한 화학물 (2)의 보다 더 짧은 합성법을 개발했으며 그 결과 이를 보다 더 용이하게 제조할 수 있다.In conclusion, the present inventors have developed a method for synthesizing a compound of formula (A), which is not known in the art, from which pyrrolopyrimidine (1) can now be easily produced. The inventors have also developed shorter synthesis of chemicals (2) and as a result can be produced more easily.

반응 도식 2Scheme 2

시약: a) NaOEt, EtOH, 이어서 HOAc 켄칭; b) 17, NaOAc; c) NaOEt, EtOH; d) 포름아미딘 아세테이트, EtOH 환류Reagents: a) NaOEt, EtOH, followed by HOAc quenching; b) 17, NaOAc; c) NaOEt, EtOH; d) formamidine acetate, EtOH reflux

이와 같이, 추가의 구체예에서 본 발명은 상기 정의된 화합물 (3) 또는 (4)를 중간체 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (1) 또는 2-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (2)를 경유하여 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물 (3) 또는 (4)는, 1차로 화합물 (1) 또는 (2)를 N,O-보호시키는 단계, 보호된 화합물을 브롬화시키고 후속하여 생성된 브롬화 화합물을 리튬화(lithiation) 시키는 단계, 생성된 리튬화된 종을 보호된 이민, 구체적으로는 2,3,5-트리-O-보호된 1,N-데하이드로-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-리비톨에 첨가하는 단계, 및 생성된 종을 N,O-탈보호시켜 화합물 (3) 또는 (4)를 생성시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이민을 보호하기 위해 사용된 보호기는 트리알킬실릴, 아릴알킬 및 이소프로필리덴 기로부터 선택될 수 있다. 바람직한 시약과 함께 화합물 (3)을 제조하기 위한 경로는, 반응 도식 3에 도시된다. 각각의 합성 단계에 대한 다른 적합한 시약 및 반응 조건은 당업자에게 자명하다. As such, in a further embodiment the present invention relates to compounds (3) or (4) as defined above as intermediate compounds 3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (1) or 2- A method for producing via amino-3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (2). The compound (3) or (4) is a step of N, O-protecting the compound (1) or (2) first, bromination of the protected compound and subsequently lithiation of the resulting brominated compound , The resulting lithiated species are protected imines, specifically 2,3,5-tri-O-protected 1, N-dehydro-1,4-dideoxy-1,4-imino-D- Addition to the ribitol, and N, O-deprotection of the resulting species to produce compound (3) or (4). Typically, the protecting group used to protect the imine can be selected from trialkylsilyl, arylalkyl and isopropylidene groups. The route for preparing compound (3) with preferred reagents is shown in Scheme 3. Other suitable reagents and reaction conditions for each synthesis step are apparent to those skilled in the art.

반응 도식 3Scheme 3

본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 기술될 것이다.The invention will be further described with reference to the following non-limiting examples.

실시예Example

300 MHz 또는 75 MHz (¹³C)에서의 NMR 스펙트럼을 브루커 AC-300 장치상에서 기록하였다. 이온화 기체로서 이소부탄 또는 암모니아를 사용하는 화학적 이온화 조건하의 VG70-250S 질량 분광계상에서 정확한 질량 측정을 고감도로 수행하였다. 융점을 라이헤르트 핫 스테이지 현미경상에서 측정하고 보정하지 않았다. 알루미늄 배킹된 실리카 겔 시트 (머크 또는 라이델 데 핸사의 제품)를 박층 크로마토그래피에 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 (230-400 메시, 머크사)에서 수행하였다. 크로마토그래피 용매를 사용전에 증류시켰다. 무수 용매를 알드리히로부터 수득하였다.NMR spectra at 300 MHz or 75 MHz ( ¹³ C) were recorded on a Bruker AC-300 instrument. Accurate mass measurements were performed with high sensitivity on a VG70-250S mass spectrometer under chemical ionization conditions using isobutane or ammonia as the ionizing gas. Melting points were measured on a Rehert hot stage microscope and were not corrected. Aluminum backed silica gel sheets (manufactured by Merck or Rydell de Hans) were used for thin layer chromatography. Column chromatography was performed on silica gel (230-400 mesh, Merck). The chromatography solvent was distilled off before use. Anhydrous solvent was obtained from Aldrich.

실시예Example 1.1  1.1

2-(N- 디메틸아미노메틸렌 )아미노-6-(2-디메틸아미노비닐)-5- 니트로피리미딘-4-온 (10) 2- (N- dimethylaminomethylene ) amino-6- (2-dimethylaminovinyl) -5 - nitropyrimidin -4-one (10)

화합물 (5)⁸ (20 g)와 무수 DMF (250 ml) 및 DMF 디메틸아세탈 (75 ml)의 혼합물을 100℃에서 24 시간동안 교반하고 냉각시켰다. 아세톤 (500 ml)를 가하고 혼합물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 오렌지색/갈색 고체로서 화합물 (10)을 수득하였다 (26.3 g, 80%). DMF로부터의 재결정시켜 융점 300℃ 초과의 오렌지색 고형물을 수득하였다. ¹H NMR (d⁶-DMSO) δ8.59 (s, 1H), 7.81 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.30(d, J=12.5 Hz, 1H), 3.12(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.93(s, 6H). ¹³C NMR δ168.4, 166.0, 159.2, 158.5, 149.5, 129.1, 90.6, 41.8, 35.7.A mixture of compound (5) ⁸ (20 g), anhydrous DMF (250 ml) and DMF dimethylacetal (75 ml) was stirred at 100 ° C. for 24 hours and cooled. Acetone (500 ml) was added and the mixture was filtered and washed with acetone to give compound (10) as an orange / brown solid (26.3 g, 80%). Recrystallization from DMF gave an orange solid above the melting point of 300 ° C. ¹ H NMR (d ⁶ -DMSO) δ8.59 (s, 1H), 7.81 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3 H), 2.93 (s, 6 H). ¹³ C NMR δ 168.4, 166.0, 159.2, 158.5, 149.5, 129.1, 90.6, 41.8, 35.7.

실시예Example 1.2 1.2

2-아미노-3H,5H-2-amino-3H, 5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘Pyrrolo [3,2-d] pyrimidine -4-온 (2)4-one (2)

물 (240ml)중의 화합물 (10) (24 g) 및 나트륨 디티오나이트 (48 g)의 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열시켰다. 현탁액을 고온 여과시키고, 냉각시킨 다음, 여과하여 노란색/갈색 고체로서 화합물 (2) (7.84 g, 61 %)를 수득하였다. 물로 재결정화시켜 300℃ 초과의 융점을 얻었다. ¹H NMR (d⁶-DMSO)는 보고된 바와 같았다.^{3 13}C NMR δ155.9, 152.0, 146.6, 128.3, 113.6, 101.2.A mixture of compound (10) (24 g) and sodium dithionite (48 g) in water (240 ml) was heated at reflux for 2 hours. The suspension was hot filtered, cooled and filtered to afford compound 2 (7.84 g, 61%) as a yellow / brown solid. Recrystallization with water gave a melting point above 300 ° C. ¹ H NMR (d ⁶ -DMSO) was as reported. ^{3 13} C NMR δ 155.9, 152.0, 146.6, 128.3, 113.6, 101.2.

실시예Example 1.3 1.3

3-아미노-2-3-amino-2- 에톡시카르보닐피롤Ethoxycarbonylpyrrole (14) (14)

에탄올 중의 나트륨 에톡시드 용액 (2M, 152mL, 305mmol)을 반응 온도가 8℃ 이하인 빙욕에서 에탄올 (80mL) 중의 이속사졸 18 (20g, 290mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 0.5시간 더 교반한 후, 아세트산 (5.5mL, 100mmol), 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 (40.9g, 193mmol) 및 아세트산 나트륨 (16.4g, 200mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨 후, 대부분의 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 건조시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 증발시켜서 시럽을 수득하고, 이를 에탄올 중의 에톡시화 나트륨의 용액 (0.5M, 400mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 3일간 교반시켰다. 아세트산 (12mL, 210mmol)을 첨가하고, 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, NaHCO₃ (수성, pH는 약 7로 유지됨)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 두꺼운 실리카겔 패드를 통해 여과시켜서 합성 용도에 적합한 깨끗한 ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼을 지닌 미정제의 시럽의 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤 (16.4g, 106mmol)을 수득하였다. 에테르 중의 일부를 디옥산 중의 HCl로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드염을 침전시켰다. 에틸 아세테이트/에탄올로부터 재결정화시킨 경우 이의 융점은 197 내지 200℃ 이었다; ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7.02 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H), ¹³C NMR δ 159.7, 123.2, 121.6, 114.7, 106.1, 60.6, 14.6. 분석결과 C₇H₁₁ClN₂O₅에 대한 계산치: C, 44.10; H, 5.82; N, 14.70. 실측치: C, 44.02; H, 6.13; N, 14.55.A solution of sodium ethoxide in ethanol (2M, 152 mL, 305 mmol) was added slowly to a stirred solution of isoxazole 18 (20 g, 290 mmol) in ethanol (80 mL) in an ice bath having a reaction temperature of 8 ° C. or lower. After stirring for another 0.5 hours, acetic acid (5.5 mL, 100 mmol), diethyl aminomalonate hydrochloride (40.9 g, 193 mmol) and sodium acetate (16.4 g, 200 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Most of the ethanol was removed under vacuum. The residue was partitioned between chloroform and water, the organic phase was dried and filtered through a pad of silica gel. Evaporation gave a syrup, which was dissolved in a solution of sodium ethoxylated in ethanol (0.5M, 400 mL) and the solution was stirred at room temperature for 3 days. Acetic acid (12 mL, 210 mmol) was added and ethanol was removed under vacuum. The residue was dissolved in chloroform and washed with NaHCO ₃ (aq., PH maintained at about 7.). The organic phase was dried and filtered through a thick pad of silica gel to yield 3-amino-2-ethoxycarbonylpyrrole (16.4 g, 106 mmol) of crude syrup having clean ¹ H and ¹³ C NMR spectra suitable for synthetic use. It was. Some of the ethers were treated with HCl in dioxane to precipitate the corresponding hydrochloride salts. When recrystallized from ethyl acetate / ethanol, its melting point was 197 to 200 ° C; ¹ H NMR (d ₆ -DMSO) δ 7.02 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H), ¹³ C NMR δ 159.7, 123.2, 121.6, 114.7, 106.1, 60.6, 14.6. Analytical results calcd for C ₇ H ₁₁ ClN ₂ O ₅ : C, 44.10; H, 5. 82; N, 14.70. Found: C, 44.02; H, 6. 13; N, 14.55.

실시예Example 2 2

3H,5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온 (1) 포름아미딘 아세테이트 (20g, 0.19mol)을 에탄올 (150㎖) 중의 미정제 2-에톡시카르보닐-3-아미노피롤 (14) (15.3g, 0.1mol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류하에서 16시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 형성된 고형물을 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜서, 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (1) (11.5g, 85.2mmol)을 수득하였다. 물로부터 재결정화시킨 경우 이의 융점은 300℃ 보다 높았다. ¹H NMR (d⁶-DMSO)가 보고되었다³. ¹³C NMR δ 154.0, 145.0, 141.8, 127.7, 118.2, 103.3. 3H, 5H -pyrrolo [3,2-d] pyrimidin- 4-one (1) formamidine acetate (20 g, 0.19 mol) was added to crude 2-ethoxycarbonyl-3- in ethanol (150 mL). To a solution of aminopyrrole 14 (15.3 g, 0.1 mol) was added and the solution was heated at reflux for 16 h and then cooled. The solid formed was filtered, washed with ethanol and dried to give 3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (1) (11.5 g, 85.2 mmol). When recrystallized from water, its melting point was higher than 300 ° C. ¹ H NMR (d ⁶ -DMSO) was reported ³ . ¹³ C NMR δ 154.0, 145.0, 141.8, 127.7, 118.2, 103.3.

실시예Example 3 3

(1S)-1,4- 디데옥시 -1-C-(4- 히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일)-1,4- 이미노-D-리비톨 (3)의 제조 (1S) -1,4-dideoxy--1-C- (4- hydroxypiperidine pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1,4-butylimino -D- ribitol (3 Manufacturing

실시예Example 3.1 3.1

5-N-5-N- 벤질옥시메틸Benzyloxymethyl -7--7- 브로모Bromo -4--4- 메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘Methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine (21) (21)

실시예 2에 따라 제조한 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (11.5g)을 이마이, 케이. (Imai, K.)의 문헌[Chem , Pharm , Bull., 1964, 12, 1030-1042]에 기술된 바와 같이 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘으로 전환시켰다. 무수 테트라히드로푸란 (100㎖) 중의 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘 (6.94g)의 현탁액을 빙욕에서 냉각시키며 교반하면서 수소화 나트륨 (60%, 2.17g, 1.2eq)를 서서히 첨가하였다. 그 후, 벤질 클로로메틸 에테르 (7.1㎖)를 서서히 첨가하면서 냉각시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 메탄올 (25㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시키면서 수소화 나트륨 (60%, 1.81g)을 서서히 첨가한 후, 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척한 후, 통상적으로 처리하였다. 염화 메틸렌 (50㎖) 중의 미정제 생성물을 N-브로모숙신이미드 (8.0g)으로 처리하고, 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 5-N-벤질옥시메틸-7-브로모-4-메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘 (7.0g)을 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 156.8, 151.4, 148.8, 136.9, 131.9, 128.9, 128.5, 128.1, 116.0, 92.8, 77.6, 70.8, 54.2.3H, 5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one (11.5 g) prepared according to Example 2 was obtained from Imai, K. Conversion to 4-chloropyrrolo [3,2-d] pyrimidine as described in (Imai, K.) Chem , Pharm , Bull ., 1964, 12, 1030-1042. A suspension of 4-chloropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (6.94 g) in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) was cooled in an ice bath and slowly stirred with sodium hydride (60%, 2.17 g, 1.2 eq). Added. Thereafter, benzyl chloromethyl ether (7.1 mL) was added slowly and the resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. Methanol (25 mL) was carefully added and sodium hydride (60%, 1.81 g) was added slowly while cooling the resulting solution in an ice bath, then warmed to room temperature. The solvent was removed and the residue was dissolved in chloroform, washed with water and then treated conventionally. The crude product in methylene chloride (50 mL) was treated with N-bromosuccinimide (8.0 g) and the solution was stirred at rt for 0.5 h. The solution was evaporated and the residue was chromatographed to give 5-N-benzyloxymethyl-7-bromo-4-methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine (7.0 g). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.8, 151.4, 148.8, 136.9, 131.9, 128.9, 128.5, 128.1, 116.0, 92.8, 77.6, 70.8, 54.2.

실시예Example 3.2 3.2

5-O-3차- 부틸디메틸실릴 -1,N- 데히드로 -1,4- 디데옥시 -1,4- 이미노 -2,3-O- 이소프로필리덴-D-리비톨 (22) 5-O-3 tea-butyldimethylsilyl-1, is a formaldehyde-1,4-dideoxy-1,4-imino-N- -2,3-O- isopropyl fluoride -D- ribitol 22

펜탄 (90㎖) 중의 5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 (4.5g) (Furneaux et al, Tetrahedron 53 (1997) 2915 및 이 문헌에 인용된 참고문헌)의 용액을 1시간 동안 N-클로로숙신이미드 (2.7g)와 함께 교반시켰다. 고형물 및 용매를 제거하고, 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (90㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 리튬 테트라메틸피페리다이드 (테트라히드로푸란 중의 56㎖, 0.4M)의 용액을 서서히 적가하였다. 그 후, 석유 에테르를 첨가하고, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0.2% 트리에틸아민과 30% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,N-데히드로-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 (3.66g)을 수득하였다.5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol (4.5 g) in pentane (90 mL) ( A solution of Furneaux et al, Tetrahedron 53 (1997) 2915 and references cited therein) was stirred with N-chlorosuccinimide (2.7 g) for 1 hour. Solids and solvents were removed and the residue was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (90 mL) and cooled to -78 ° C. A solution of lithium tetramethylpiperidide (56 mL in tetrahydrofuran, 0.4 M) was slowly added dropwise. Then petroleum ether was added and the solution was washed with water, dried and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0.2% triethylamine and 30% ethyl acetate in hexane to give 5-O-tert-butyldimethylsilyl-1, N-dehydro-1,4-dideoxy-1, 4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol (3.66 g) was obtained.

실시예Example 3.3 3.3

(1S)-1-C-(5-N- 벤질옥시메틸 -4- 메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 (23) (1S) -1-C- (5-N- benzyloxymethyl- 4- methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin- 7 - yl) -1,4- dideoxy-1,4-imino -2,3-O-isopropylidene-D-ribitol (23)

아니솔 (60㎖)과 에테르 (100㎖) 중의 실시예 3.1로부터의 생성물 (5.15g)의 용액을 교반시키고, -70℃로 냉각시켜서, 물질의 일부를 재침전시켰다. 부틸리튬 (1.4M, 10.6㎖)을 혼합물에 서서히 첨가하고, 0.25시간 후, 에테르 (10㎖) 중의 실시예 5.2로부터의 생성물 (2.1g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 서서히 가온시킨 후, 물로 세척하고, 통상적으로 처리하였다. 테트라히드로푸란 (20㎖) 중의 미정제 생성물을 테트라히드로푸란 (15㎖) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 함께 1시간 동안 교반시킨 후, 증발시켰다. 톨루엔 (60㎖) 중의 잔류물을 물로 세척하고 (x2), 통상적으로 처리하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1-(S)-1-C-(5-N-벤질옥시메틸-4-메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 (2.1g)을 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 156.8, 150.1, 149.2, 137.2, 130.9, 128.8, 128.3, 128.0, 118.3, 117.1, 113.1, 86.1, 83.9, 77.3, 70.6, 64.7, 64.6, 62.5, 54.0, 28.2, 25.8.A solution of the product from Example 3.1 (5.15 g) in anisole (60 mL) and ether (100 mL) was stirred and cooled to −70 ° C. to reprecipitate some of the material. Butyllithium (1.4M, 10.6 mL) was added slowly to the mixture and after 0.25 h a solution of the product from Example 5.2 (2.1 g) in ether (10 mL) was added. The resulting solution was slowly warmed to 0 ° C., then washed with water and treated conventionally. The crude product in tetrahydrofuran (20 mL) was stirred with 1M tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (15 mL) for 1 hour and then evaporated. The residue in toluene (60 mL) was washed with water (x2) and treated conventionally. The residue is chromatographed to give 1- (S) -1-C- (5-N-benzyloxymethyl-4-methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1,4-dide Oxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol (2.1 g) was obtained. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.8, 150.1, 149.2, 137.2, 130.9, 128.8, 128.3, 128.0, 118.3, 117.1, 113.1, 86.1, 83.9, 77.3, 70.6, 64.7, 64.6, 62.5, 54.0, 28.2, 25.8.

실시예Example 3.4 3.4

(1S)-1,4- 디데옥시 -1-C-(4- 히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일)-1,4- 이미노-D-리비톨 (3) (1S) -1,4-dideoxy--1-C- (4- hydroxypiperidine pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1,4-butylimino -D- ribitol (3 )

진한 HCl (30㎖) 중의 실시예 3.3으로부터의 생성물 (1.57g)의 용액을 환류하에서 1시간 동안 가열한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (CH₂Cl₂/MeOH/aq NH₃ 5:4:1), 유리 염기로서 1,4-디데옥시-(1S)-1-C-(4-히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-이미노-D-리비톨 (0.94g)을 수득하였다. NMR (300MHz, DCl과 함께 D₂O, δ ppm): ¹³C (33.2ppm에서의 내부 아세톤에 대해) 58.1 (C-1'), 61.4 (C-5'), 68.8 (C-4'), 73.3 (C-3'), 76.7 (C-2'), 107.5 (q), 121.4 (q), 133.5 (C-2), 135.0 (q), 148.0 (C-6) 및 155.4 (q); ¹H (2.20ppm에서의 내부 아세톤에 대해), 3.90 (H-4'), 3.96 (m, H-5',5"), 4.44 (dd, H-3', J_{2' ,3'} 5.4 Hz, J_3'4' 3.2 Hz), 4.71 (dd, J_1'2' 9.0 Hz, H-2'), 5.00 (d, H-1'), 8.00 (s, H-6) 및 9.04 (s, H-2).The solution of the product from Example 3.3 (1.57 g) in concentrated HCl (30 mL) was heated at reflux for 1 h and then concentrated to dryness. The residue was chromatographed (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / aq NH ₃ 5: 4: 1) to give 1,4-dideoxy- (1S) -1-C- (4-hydroxypyrrolo [] as the free base. 3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1,4-imino-D-ribitol (0.94 g) was obtained. NMR (300 MHz, D ₂ O with δ ppm): ¹³ C (for internal acetone at 33.2 ppm) 58.1 (C-1 ′), 61.4 (C-5 ′), 68.8 (C-4 ′) , 73.3 (C-3 '), 76.7 (C-2'), 107.5 (q), 121.4 (q), 133.5 (C-2), 135.0 (q), 148.0 (C-6) and 155.4 (q) ; ¹ H (for internal acetone at 2.20 ppm), 3.90 (H-4 '), 3.96 (m, H-5', 5 "), 4.44 (dd, H-3 ', J _{2' , 3 '} 5.4 Hz, J _{3'4 '} 3.2 Hz), 4.71 (dd, J _1'2' 9.0 Hz, H-2 '), 5.00 (d, H-1'), 8.00 (s, H-6) and 9.04 ( s, H-2).

실시예Example 4 4

(1S)-1,4- 디데옥시 -1-C-(2,4- 디히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-일)-1,4-이미노-D-리비톨의 제조 (1S) -1,4- dideoxy- 1-C- (2,4 -dihydroxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin- 7 - yl) -1,4-imino-D-ribi Production of tall

실시예Example 4.1 4.1

2,4-디벤질옥시피롤로[3,2-d]피리미딘을 컵스, 티.엘. (Cupps, T.L.), 와이즈, 디.에스. (Wise, D.S.) 및 타운센드, 엘.비. (Townsend, L.B.) 등의 문헌[J. Org . Chem., 1983, 48, 1060-1064] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌에 기술된 2,4-메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘을 제조하는 데에 사용되는 방법에 의해 제조하였다. 나트륨 벤즈옥시드의 용액을 나트륨 (4.5g)을 벤질 알코올 (100㎖)에 첨가하고 모든 나트륨이 반응할 때까지 아르곤하에서 가열하면서 교반시킴으로써 제조하였다. 이것을 벤질 알코올 (80㎖) 중의 2,4-디클로로-6-메틸-5-니트로피리미딘 (17g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 발열 반응이 완결한 경우, 에테르 (500㎖)를 첨가하고, 생성된 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 과량의 벤질 알코올을 높은 진공하에서 증류에 의해 제거하였다. 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (25㎖)을 무수 DMF (100㎖) 중의 미정제 잔류물 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열한 후, 높은 진공하에서 증발 건조시켰다. 고형 잔류물을 뜨거운 에탄올로 분쇄시키고, 냉각시키고, 여과시켜서, 오렌지색 고형물로서 2,4-디벤질옥시-6-(2-디메틸아미노에테닐)-5-니트로피리미딘 (24.5g)을 수득하였다. 아세트산 (300㎖) 중의 이 생성물 (20g)의 현탁액을 아연 분진 (30g)과 함께 교반시키고, 반응물을 반응 온도가 50℃로 상승하는 경우 발열 반응 도중에 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지시킨 후, 여과시키고, 증발시키고, 클로로포름과 수성 중탄산염 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜서, 고형물로서 2,4-디벤질옥시피롤로[3,2-d]피리미딘 (15.2g)을 수득하였다.2,4-dibenzyloxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine was prepared by Cubs, T.L. (Cupps, TL), Wise, D.S. (Wise, DS) and Townsend, L. B. Townsend, LB, et al ., J. Org . Chem ., 1983, 48, 1060-1064 and the references cited therein by the methods used to prepare 2,4-methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidines. . A solution of sodium benzoxide was prepared by adding sodium (4.5 g) to benzyl alcohol (100 mL) and stirring with heating under argon until all sodium reacted. This was added slowly to a solution of 2,4-dichloro-6-methyl-5-nitropyrimidine (17 g) in benzyl alcohol (80 mL). When the exothermic reaction was complete, ether (500 mL) was added and the resulting solution was washed with water, dried (MgSO ₄ ), evaporated and excess benzyl alcohol was removed by distillation under high vacuum. Dimethylformamide dimethyl acetal (25 mL) was added to the crude residue solution in anhydrous DMF (100 mL). The resulting solution was heated at 100 ° C. for 3 hours and then evaporated to dryness under high vacuum. The solid residue was triturated with hot ethanol, cooled and filtered to give 2,4-dibenzyloxy-6- (2-dimethylaminoethenyl) -5-nitropyrimidine (24.5 g) as an orange solid. It was. A suspension of this product (20 g) in acetic acid (300 mL) was stirred with zinc dust (30 g) and the reaction was cooled in an ice bath during the exothermic reaction when the reaction temperature rose to 50 ° C. The reaction mixture was kept at room temperature for 2 hours, then filtered, evaporated and partitioned between chloroform and aqueous bicarbonate. The organic phase was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give 2,4-dibenzyloxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine (15.2 g) as a solid.

실시예Example 4.2 4.2

무수 테트라히드로푸란 (40㎖) 중의 실시예 4.1로부터의 미정제 2,4-디벤질옥시피롤로[3,2-d]피리미딘을 과량의 수소화 나트륨 (0.5g, 오일 중의 60%)과 교반시키고, 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.37g)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜서, N-3차-부틸디메틸실릴 유도체를 수득하였다. 이것을 디클로로메탄 (40㎖)에 용해시키고, TLC (실리카겔, 에틸 아세테이트-헥산, 1:10 v/v)로 판단하여 출발 물질이 상응하는 브로모-유도체로 완전히 전환될 때까지 N-브로모숙신이미드 (약 0.8g)로 적가 처리하였다. 용액을 물로 세척한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EtOAc-헥산, 1:10 v/v)으로 용리됨)에 의해 단리하여, 백색 고형물로서 7-브로모-5-N-3차-부틸디메틸실릴-2,4-디벤질옥시피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.80g)을 수득하였다.Crude 2,4-dibenzyloxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine from Example 4.1 in anhydrous tetrahydrofuran (40 mL) was stirred with excess sodium hydride (0.5 g, 60% in oil) Tert-butyldimethylsilyl chloride (1.37 g) was added. After 30 minutes, the reaction mixture was quenched with water and partitioned between ether and water. The organic phase was dried (MgSO ₄ ) and evaporated to afford an N-tert-butyldimethylsilyl derivative. This was dissolved in dichloromethane (40 mL) and judged by TLC (silica gel, ethyl acetate-hexane, 1:10 v / v) until the starting material was completely converted to the corresponding bromo-derivative, N-bromosuccisin Treated dropwise with imide (about 0.8 g). The solution is washed with water, then with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried (MgSO ₄ ) and the product is isolated by chromatography on silica gel (eluted with EtOAc / hexane, 1:10 v / v), white. 7-Bromo-5-N-tert-butyldimethylsilyl-2,4-dibenzyloxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1.80 g) was obtained as a solid.

실시예Example 4.3 4.3

아니솔 (20㎖)과 에테르 (30㎖) 중의 실시예 39.2로부터의 7-브로모-5-N-3차-부틸디메틸실릴-2,4-디벤질옥시피롤로[3,2-d]피리미딘 (0.786g)의 용액을 교반시키고, 아르곤하에서 -70℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (헥산 중의 1.4M, 2.5㎖)을 혼합물에 서서히 첨가하고, 0.25시간 후, 에테르 (2㎖) 중의 실시예 3.2에 기술된 바와 같이 5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 (0.30g)로부터 제조한 5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,N-데히드로-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 (0.215g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 15℃로 서서히 가온시킨 후, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다. 생성물 (0.225g)을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 1:3 내지 1:2 v/v으로 용리됨)에 의해 단리하였다.7-Bromo-5-N-tert-butyldimethylsilyl-2,4-dibenzyloxypyrrolo [3,2-d] from Example 39.2 in anisole (20 mL) and ether (30 mL) A solution of pyrimidine (0.786 g) was stirred and cooled to -70 ° C under argon. Butyllithium (1.4M in hexane, 2.5 mL) was added slowly to the mixture and after 0.25 h, 5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4 as described in Example 3.2 in ether (2 mL). 5-O-tert-butyldimethylsilyl-1, N-dehydro- made from dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol (0.30 g) A solution of 1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol (0.215 g) was added. The resulting solution was slowly warmed to 15 ° C., then washed with water, dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The product (0.225 g) was isolated by silica gel chromatography (eluted with ethyl acetate-hexane, 1: 3 to 1: 2 v / v).

실시예Example 4.4 4.4

실시예 4.3으로부터의 생성물 (0.10g)을 대기압에서 탄소상 팔라듐 (10%, 50㎎)상에서 에탄올 (5㎖) 중에서 수소첨가분해시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (에틸 아세테이트-헥산, 1:1 v/v로 용리됨) 백색 결정성 고형물로서 (1S)-5-O-3차-부틸-디메틸실릴-1-C-(5-N-3차-부틸디메틸실릴-2,4-디히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 (0.058g)을 수득하였다.The product from Example 4.3 (0.10 g) was hydrocracked in ethanol (5 mL) on palladium on carbon (10%, 50 mg) at atmospheric pressure. After 2 h, the reaction mixture was filtered, evaporated and the residue was chromatographed on silica gel (eluted with ethyl acetate-hexane, 1: 1 v / v) as a white crystalline solid (1S) -5-O- Tert-butyl-dimethylsilyl-1-C- (5-N-tert-butyldimethylsilyl-2,4-dihydroxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1, 4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol (0.058 g) was obtained.

실시예Example 4.5 4.5

실시예 4.4로부터의 생성물 (0.058g)을 메탄올 (5㎖)에 용해시키고, 진한 염산 (1㎖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 정치시켰으며, 이 단계에서 일부 고형물이 결정화되었다. 반응 혼합물을 증발시켜 고형 잔류물을 얻어 이것을 에테르로 두번 추출시키고, 에탄올로 연화시키고 여과시켜 (1S)-1,4-디데옥시-1-C-(2,4-디히드록시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-1,4-이미노-D-리비톨 히드로클로라이드 염을 흰색 결정형 고체(0.025g)으로 수득하였다. ¹³C NMR (D₂O, 33.17ppm에서의 아세톤에 대한 상대적인 δ) 159.7, 155.7, 137.0, 131.3, 114.2, 104.1, 76.2, 73.6, 68.4, 61.6, 및 58.5ppm.The product from Example 4.4 (0.058 g) was dissolved in methanol (5 mL), concentrated hydrochloric acid (1 mL) was added and the solution left to stand overnight at room temperature, at which point some solid crystallized. The reaction mixture was evaporated to give a solid residue which was extracted twice with ether, triturated with ethanol and filtered to give (1S) -1,4-dideoxy-1-C- (2,4-dihydroxypyrrolo [3]. , 2-d] pyrimidin-7-yl) -1,4-imino-D-ribitol hydrochloride salt was obtained as a white crystalline solid (0.025 g). ¹³ C NMR (D ₂ O, δ relative to acetone at 33.17 ppm) 159.7, 155.7, 137.0, 131.3, 114.2, 104.1, 76.2, 73.6, 68.4, 61.6, and 58.5 ppm.

실시예Example 5 5

5-N-5-N- 벤질옥시메틸Benzyloxymethyl -7--7- 브로모Bromo -4-3차--4-tertiary 부톡시피롤로[3,2-d]피리미딘Butoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine

테트라히드로푸란(100㎖)중의 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘(5.0g) 현탁액을 실시예 3.1에서 설명된 것과 같이 수소화 나트륨과 벤질 클로로메틸 에테르로 처리시켰다. 건조 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 및 3차-부탄올(20㎖)을 첨가시킨 다음 수소화 나트륨(2.0g, 60% 분산액)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 정상적으로 처리하고 미정제 생성물을 N-브로모숙신이미드로 처리하고 실시예 3.1의 균등 생성물에 대해 설명된 바와 같이 분리하여 5-N-벤질옥시메틸-7-브로모-4-3차-부톡시피롤로[3,2-d]피리미딘(5.8g)을 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ156.3, 151.1, 148.7, 137.1, 131.4, 128.9, 128.4, 127.8, 117.0, 92.6, 84.0, 77.6, 70.5, 29.0.4-chloropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (5.0 g) suspension in tetrahydrofuran (100 mL) was treated with sodium hydride and benzyl chloromethyl ether as described in Example 3.1. Dry N, N-dimethylformamide (20 mL) and tert-butanol (20 mL) were added followed by sodium hydride (2.0 g, 60% dispersion) and the resulting mixture was stirred at rt for 16 h. Then partitioned between chloroform and water. The organic phase was treated normally and the crude product was treated with N-bromosuccinimide and separated as described for the homogeneous product of Example 3.1 to separate 5-N-benzyloxymethyl-7-bromo-4-3 Butoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine (5.8 g) was obtained as a solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.3, 151.1, 148.7, 137.1, 131.4, 128.9, 128.4, 127.8, 117.0, 92.6, 84.0, 77.6, 70.5, 29.0.

실시예Example 6 6

4-4- 벤질옥시Benzyloxy -5-N--5-N- 벤질옥시메틸Benzyloxymethyl -7--7- 브로모피롤로[3,2-d]피리미딘Bromopyrrolo [3,2-d] pyrimidine

테트라히드로푸란(25㎖)중의 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘(2.0g) 현탁액을 실시예 3.1에서 설명된 것과 같이 수소화 나트륨과 벤질 클로로메틸 에테르로 처리시켰다. 벤질 알코올(4㎖)을 첨가하고 수소화 나트륨(0.8g, 60% 분산액)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 정상적으로 처리하고 벤질 알코올을 고진공하에 증류 제거하였다(욕조 온도 150℃). 미정제 잔류물을 N-브로모숙신이미드로 처리하고 실시예 3.1의 균등 생성물에 대해 설명된 바와 같이 분리하여 4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸-7-브로모피롤로[3,2-d]피리미딘(2.27g)을 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ156.3, 151.3, 149.1, 137.0, 136.3, 132.1, 129.1, 128.8, 128.7, 128.4, 127.9, 115.9, 92.7, 78.0, 71.0, 68.8.Suspension of 4-chloropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (2.0 g) in tetrahydrofuran (25 mL) was treated with sodium hydride and benzyl chloromethyl ether as described in Example 3.1. Benzyl alcohol (4 mL) was added and sodium hydride (0.8 g, 60% dispersion) was added and the resulting mixture was stirred at rt for 3 h before partitioning between chloroform and water. The organic phase was treated normally and benzyl alcohol was distilled off under high vacuum (bath temperature 150 ° C.). The crude residue was treated with N-bromosuccinimide and separated as described for the homogeneous product of Example 3.1 to give 4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethyl-7-bromopyrrolo [3, 2-d] pyrimidine (2.27 g) was obtained as a solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.3, 151.3, 149.1, 137.0, 136.3, 132.1, 129.1, 128.8, 128.7, 128.4, 127.9, 115.9, 92.7, 78.0, 71.0, 68.8.

실시예Example 7 7

7- 브로모 -4- 메톡시 -5-N-(2- 트리메틸실릴에톡시 ) 메틸피롤로 [3,2-d]피리미딘 7- bromo- 4 -methoxy- 5-N- (2- trimethylsilylethoxy ) methylpyrrolo [3,2-d] pyrimidine

벤질 클로로메틸 에테르 대신 (2-트리메틸실릴에톡시)메틸 클로라이드를 사용한다는 점을 제외하고 실시예 3.1에서와 같이 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘(2.0g)을 처리하여, 7-브로모-4-메톡시-5-N-(2-트리메틸실릴에톡시)메틸피롤로[3,2-d]피리미딘(2.0g)을 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ156.8, 151.3, 148.8, 132.0, 115.9, 92.4, 78.2, 66.7, 54.2, 18.1, -1.1.Treatment of 4-chloropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (2.0 g) as in Example 3.1 except that (2-trimethylsilylethoxy) methyl chloride was used instead of benzyl chloromethyl ether 7-Bromo-4-methoxy-5-N- (2-trimethylsilylethoxy) methylpyrrolo [3,2-d] pyrimidine (2.0 g) was obtained as a solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.8, 151.3, 148.8, 132.0, 115.9, 92.4, 78.2, 66.7, 54.2, 18.1, -1.1.

실시예Example 8 8

4- 벤질옥시 -7- 브로모 -5-N-(2- 트리메틸실릴에톡시 ) 메틸피롤로 [3,2-d]피리미딘 4- benzyloxy- 7- bromo- 5-N- (2- trimethylsilylethoxy ) methylpyrrolo [3,2-d] pyrimidine

벤질 클로로메틸 에테르 대신 (2-트리메틸실릴에톡시)메틸 클로라이드를 사용한다는 점을 제외하고 실시예 6에서 설명된 바와 같이 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘(2.0g)을 처리시켜, 4-벤질옥시-7-브로모-5-N-(2-트리메틸실릴에톡시)메틸피롤로[3,2-d]피리미딘(1.43g)을 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ156.2, 151.3, 149.1, 136.4, 132.1, 129.0, 128.8, 128.6, 115.8, 92.5, 78.1, 68.8, 66.6, 18.1, -1.1.Treatment of 4-chloropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (2.0 g) as described in Example 6 except that (2-trimethylsilylethoxy) methyl chloride is used instead of benzyl chloromethyl ether To give 4-benzyloxy-7-bromo-5-N- (2-trimethylsilylethoxy) methylpyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1.43 g) as a solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.2, 151.3, 149.1, 136.4, 132.1, 129.0, 128.8, 128.6, 115.8, 92.5, 78.1, 68.8, 66.6, 18.1, -1.1.

실시예Example 9 9

5-N-알릴-7-5-N-allyl-7- 브로모Bromo -4--4- 메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘Methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine

알릴 브로마이드를 벤질 클로로메틸 에테르 대신 사용한 점을 제외하고 실시예 3.1에서 설명된 바와 같이 4-클로로피롤로[3,2-d]피리미딘(1.0g)을 처리시켜, 5-N-알릴-7-브로모-4-메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘(1.1g)을 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ156.8, 150.9, 148.1, 133.8, 131.6, 118.5, 115.9, 90.6, 54.1, 52.2.Treatment with 4-chloropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1.0 g) as described in Example 3.1 except that allyl bromide was used instead of benzyl chloromethyl ether, gave 5-N-allyl-7 Bromo-4-methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1.1 g) was obtained as a solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.8, 150.9, 148.1, 133.8, 131.6, 118.5, 115.9, 90.6, 54.1, 52.2.

실시예Example 10 10

4-4- 벤질옥시Benzyloxy -2-N--2-N- 포밀아미노피롤로[3,2-d]피리미딘의Of formylaminopyrrolo [3,2-d] pyrimidine 제조방법 Manufacturing method

실시예Example 10.1 10.1

2-N-아세틸-6-2-N-acetyl-6- 메틸methyl -5--5- 니트로피리미딘Nitropyrimidine -4-온-4-on

아세트산 무수물(120㎖) 중의 2-아미노-6-메틸-5-니트로피리미딘-4-온(G.N. Mitchell et. al. J. Org. Chem., 1974, 39, 176)(20.0g)의 현탁액을 환류하에 0.5시간 동안 가열시켰다. 냉각된 현탁액을 여과시키고 고체를 에테르로 세척하여 2-N-아세틸-6-메틸-5-니트로피리미딘-4-온(19.7g)을 수득하였다. ¹³C NMR (d₆-DMSO) δ174.5, 161.9, 153.3, 150.9, 133.8, 24.2, 21.4.Of 2-amino-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-one (GN Mitchell et. Al. J. Org. Chem., 1974 , 39, 176) (20.0 g) in acetic anhydride (120 mL) The suspension was heated at reflux for 0.5 h. The cooled suspension was filtered and the solid was washed with ether to give 2-N-acetyl-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-one (19.7 g). ¹³ C NMR (d ₆ -DMSO) δ 174.5, 161.9, 153.3, 150.9, 133.8, 24.2, 21.4.

실시예Example 10.2 10.2

2-아미노-4-2-amino-4- 벤질옥시Benzyloxy -6--6- 메틸methyl -5--5- 니트로피리미딘Nitropyrimidine

포스포릴 클로라이드(100㎖) 및 N,N-디에틸아닐린(10㎖)중의 2-N-아세틸-6-메틸-5-니트로피리미딘-4-온(10g)의 현탁액을 완만한 환류하에 5분동안 가열시켰다. 냉각된 용액을 농축시켜 클로로포름(300㎖) 중의 잔여 용액을 물, NaHCO₃ 수용액으로 세척한 다음 건조시키고 농축시켜 어두운 적색/갈색 고형물(14.3g)을 수득하였다. 벤질 알코올(30㎖) 중의 이 물질의 용액을 벤질 알코올중의 나트륨 벤질옥사이드[나트륨(2.2g)을 벤질 알코올(50㎖)에 첨가시켜 제조됨]에 첨가시켰다. 1시간 후, 클로로포름(500㎖)을 첨가하고 용액을 정상적으로 처리한 다음 고진공 하에서 과량의 벤질 알코올을 증발시켰다(욕조 온도 150℃). 클로로포름 중의 잔여 용액을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시키고 농축시켜 2-아미노-4-벤질옥시-6-메틸-5-니트로피리미딘(11.0g)을 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (d₆-DMSO) δ164.2, 162.0, 161.7, 136.1, 128.8, 128.5, 128.2, 125.4, 68.3, 22.0.A suspension of 2-N-acetyl-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-one (10 g) in phosphoryl chloride (100 mL) and N, N-diethylaniline (10 mL) under gentle reflux Heated for 5 minutes. The cooled solution was concentrated to wash the remaining solution in chloroform (300 mL) with water, aqueous NaHCO ₃ solution, then dried and concentrated to give a dark red / brown solid (14.3 g). A solution of this material in benzyl alcohol (30 mL) was added to sodium benzyloxide in benzyl alcohol (prepared by adding sodium (2.2 g) to benzyl alcohol (50 mL)). After 1 hour, chloroform (500 mL) was added and the solution was treated normally and excess benzyl alcohol was evaporated under high vacuum (bath temperature 150 ° C.). The remaining solution in chloroform was filtered through a plug of silica gel and concentrated to give 2-amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidine (11.0 g) as a solid. ¹³ C NMR (d ₆ -DMSO) δ 164.2, 162.0, 161.7, 136.1, 128.8, 128.5, 128.2, 125.4, 68.3, 22.0.

실시예Example 10.3 10.3

4- 벤질옥시 -2-[(N,N-디메틸아미노)메틸렌]아미노-6-[(2-N,N-디메틸아미노)비닐]-5-니트로피리미딘 4- benzyloxy- 2-[(N, N-dimethylamino) methylene] amino-6-[(2-N, N-dimethylamino ) vinyl] -5-nitropyrimidine

N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(15㎖) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-6-메틸-5-니트로피리미딘(5.9g)의 용액을 2일 동안 80℃에서 가열시켰다. 냉각시킨 후, 에테르(200㎖)를 첨가하고 혼합물을 여과하고 에테르로 세척하여, 4-벤질옥시-2-[(N,N-디메틸아미노)메틸렌]아미노-6-[(2-N,N-디메틸아미노)비닐]-5-니트로피리미딘(6.9g)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ164.1, 162.4, 160.5, 159.8, 151.6, 136.9, 128.8, 128.2, 127.6, 123.6, 88.5, 41.7, 35.7. C₁₈H₂₂N₆O₃에 대한 분석 산출값: C, 58.37; H, 5.99; N, 22.69. 측정값: C, 58.02; H, 5.97; N, 22.83.Of 2-amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidine (5.9 g) in N, N-dimethylformamide (40 mL) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (15 mL). The solution was heated at 80 ° C. for 2 days. After cooling, ether (200 mL) was added and the mixture was filtered and washed with ether, 4-benzyloxy-2-[(N, N-dimethylamino) methylene] amino-6-[(2-N, N -Dimethylamino) vinyl] -5-nitropyrimidine (6.9 g) was obtained as an orange solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 164.1, 162.4, 160.5, 159.8, 151.6, 136.9, 128.8, 128.2, 127.6, 123.6, 88.5, 41.7, 35.7. Analytical output for C ₁₈ H ₂₂ N ₆ O ₃ : C, 58.37; H, 5.99; N, 22.69. Found: C, 58.02; H, 5.97; N, 22.83.

실시예Example 10.4 10.4

4-4- 벤질옥시Benzyloxy -2-N--2-N- 포르밀아미노피롤로[3,2-d]피리미딘Formylaminopyrrolo [3,2-d] pyrimidine

4-벤질옥시-2-[(N,N-디메틸아미노)메틸렌]아미노-6-[(2-N,N-디메틸아미노)비닐]-5-니트로피리미딘(2.8g)을 물(50㎖) 중의 나트륨 디티오나이트(dithionite)(5.6g)에 첨가시키고 에탄올(25㎖)를 첨가시켜, 혼합물을 환류하에 5분 동안 가열시켰다. 물(50㎖)을 생성된 용액에 첨가하고 냉각 후 흰색 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 4-벤질옥시-2-N-포르밀아미노피롤로[3,2-d]피리미딘(1.73g)을 수득하였다. ¹³C NMR (d₆-DMSO) δ163.8, 155.7, 151.4, 150.3, 136.8, 131.5, 128.8, 128.5, 112.2, 101.2, 67.7.4-benzyloxy-2-[(N, N-dimethylamino) methylene] amino-6-[(2-N, N-dimethylamino) vinyl] -5-nitropyrimidine (2.8 g) in water (50 ML) was added to sodium dithionite (5.6 g) and ethanol (25 mL) was added and the mixture was heated at reflux for 5 minutes. Water (50 mL) was added to the resulting solution and after cooling the white precipitate was filtered, washed with water and dried to give 4-benzyloxy-2-N-formylaminopyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1.73 g ) Was obtained. ¹³ C NMR (d ₆ -DMSO) δ 163.8, 155.7, 151.4, 150.3, 136.8, 131.5, 128.8, 128.5, 112.2, 101.2, 67.7.

실시예Example 11 11

4- 벤질옥시 -5-N- 벤질옥시메틸 -7- 브로모 -2-비스(4-메톡시벤질) 아미노피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조방법Method for preparing 4- benzyloxy- 5-N- benzyloxymethyl- 7- bromo- 2-bis (4-methoxybenzyl) aminopyrrolo [3,2-d] pyrimidine

실시예Example 11.1 11.1

2-아미노-4-2-amino-4- 벤질옥시Benzyloxy -5-N--5-N- 벤질옥시메틸피롤로[3,2-d]피리미딘Benzyloxymethylpyrrolo [3,2-d] pyrimidine

수소화 나트륨(1.88g, 60% 분산액)을 테트라히드로푸란(200㎖) 중의 4-벤질옥시-2-N-포르밀아미노피롤로[3,2-d]피리미딘(4.2g)(실시예 10)의 용액에 첨가시킨 다음 클로로메틸 벤질 에테르(2.5㎖)를 첨가시켰다. 1시간 후, 혼합물을 물로 조심스럽게 퀀칭(quenching)시키고 농축 건조시켰다. 메탄올(150㎖) 및 1M NaOH 수용액(50㎖) 중의 잔여 용액을 환류하에 0.5시간 동안 가열시키고 냉각시키고 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 정상적으로 처리시켜 크로마토그래피에 의해 2-아미노-4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸피롤로[3,2-d]피리미딘(4.16g)을 흰색 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ158.2, 157.1, 154.1, 137.6, 137.0, 133.2, 128.9, 128.8, 128.5, 128.2, 128.0, 111.5, 102.4, 77.6, 70.4, 68.0.Sodium hydride (1.88 g, 60% dispersion) was added to 4-benzyloxy-2-N-formylaminopyrrolo [3,2-d] pyrimidine (4.2 g) in tetrahydrofuran (200 mL) (Example 10 To chloromethyl benzyl ether (2.5 mL). After 1 h, the mixture was carefully quenched with water and concentrated to dryness. The remaining solution in methanol (150 mL) and 1 M aqueous NaOH solution (50 mL) was heated at reflux for 0.5 h, cooled and partitioned between chloroform and water. The organic phase was treated normally to give 2-amino-4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethylpyrrolo [3,2-d] pyrimidine (4.16 g) as a white solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 158.2, 157.1, 154.1, 137.6, 137.0, 133.2, 128.9, 128.8, 128.5, 128.2, 128.0, 111.5, 102.4, 77.6, 70.4, 68.0.

실시예Example 11.2 11.2

2-아미노-4-2-amino-4- 벤질옥시Benzyloxy -5-N--5-N- 벤질옥시메틸Benzyloxymethyl -7--7- 브로모피롤로[3,2-d]피리미딘Bromopyrrolo [3,2-d] pyrimidine

메틸렌 클로라이드(30㎖) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸피롤로[3,2-d]피리미딘(1.0g)의 용액을 얼음조에서 교반시키면서, N-브로모숙신이미드(0.5g)를 부분씩 첨가시켰다. 용액을 농축시키고 크로마토그래피에 의해 2-아미노-4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸-7-브로모피롤로[3,2-d]피리미딘(1.15g)을 흰색 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ158.8, 157.2, 150.9, 137.3, 136.6, 131.8, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.3, 127.9, 111.3, 90.3, 77.8, 70.7, 68.4.A solution of 2-amino-4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethylpyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1.0 g) in methylene chloride (30 mL) was stirred in an ice bath with N-bro Moxicinimide (0.5 g) was added portionwise. The solution was concentrated and chromatographed to give 2-amino-4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethyl-7-bromopyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1.15 g) as a white solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 158.8, 157.2, 150.9, 137.3, 136.6, 131.8, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.3, 127.9, 111.3, 90.3, 77.8, 70.7, 68.4.

실시예Example 11.3 11.3

4- 벤질옥시 -5-N- 벤질옥시메틸 -7- 브로모 -2-{N,N-비스(4-메톡시벤질)아미노}피롤로[3,2-d]피리미딘 4- benzyloxy- 5-N- benzyloxymethyl- 7- bromo- 2- {N, N-bis (4-methoxybenzyl) amino } pyrrolo [3,2-d] pyrimidine

수소화 나트륨(0.6g, 50% 분산액)을 N,N-디메틸포름아미드(25㎖) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸-7-브로모피롤로[3,2-d]피리미딘(1.2g)의 교반 용액에 첨가시키고 4-메톡시벤질 클로라이드(1.1㎖)을 첨가시켰다. 1시간 후, 반응을 물로 조심스럽게 퀀칭하고, 클로로포름을 첨가하고 용액을 물로 (x2) 세척하였다. 크로마토그래피로 정상적으로 처리하여, 4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸-7-브로모-2-{N,N-비스-(4-메톡시벤질)아미노}피롤로[3,2-d]피리미딘(1.7g)을 흰색 고형물로서 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ159.0, 158.5, 156.5, 151.5, 137.4, 137.0, 131.8, 131.6, 129.7, 128.9, 128.8, 128.4, 128.3, 128.0, 114.1, 110.5, 91.1, 77.8, 70.6, 68.0, 55.7, 49.4. C₃₇H₃₅BrN₄O₄에 대한 분석 산출값: C, 65.39; H, 5.19; Br, 11.76; N, 8.24. 측정값: C, 65.47; H, 5.17; Br, 11.55; N, 8.42.Sodium hydride (0.6 g, 50% dispersion) was added to 2-amino-4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethyl-7-bromopyrrolo [3,2- in N, N-dimethylformamide (25 mL). d] to a stirred solution of pyrimidine (1.2 g) and 4-methoxybenzyl chloride (1.1 mL) was added. After 1 hour, the reaction was carefully quenched with water, chloroform was added and the solution washed with water (× 2). Chromatography was performed normally to give 4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethyl-7-bromo-2- {N, N-bis- (4-methoxybenzyl) amino} pyrrolo [3,2- d] pyrimidine (1.7 g) was obtained as a white solid. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 159.0, 158.5, 156.5, 151.5, 137.4, 137.0, 131.8, 131.6, 129.7, 128.9, 128.8, 128.4, 128.3, 128.0, 114.1, 110.5, 91.1, 77.8, 70.6, 68.0, 55.7 , 49.4. Analytical output for C ₃₇ H ₃₅ BrN ₄ O ₄ : C, 65.39; H, 5. 19; Br, 11.76; N, 8.24. Found: C, 65.47; H, 5. 17; Br, 11.55; N, 8.42.

실시예Example 12 12

5-N-벤질-4- 벤질옥시 -7- 브로모 -2-N,N- 디벤질아미노피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조방법Method for preparing 5-N- benzyl- 4- benzyloxy- 7- bromo- 2-N, N -dibenzylaminopyrrolo [3,2-d] pyrimidine

메탄올(25㎖) 및 1M NaOH 수용액(10㎖)중의 실시예 10.4의 생성물(1.5g)의 현탁액을 환류하에 0.5시간 동안 가열시킨 다음 농축 건조시켰다. 물로 연화시켜 결정형 2-아미노-4-벤질옥시피롤로[3,2-d]피리미딘(1.16g)을 수득하였다. 수소화 나트륨(0.7g, 50% 분산액)을 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 중의 상기 물질의 일부(0.5g)의 용액에 첨가시킨 다음 벤질 브로마이드(0.96㎖)를 첨가하였다. 6시간 후에, 용액을 실시예 11.3에 기술된 바와 같이 처리하였다. 메틸렌 클로라이드(25mL)중의 생성물의 용액을 빙욕중에서 교반시키면서 N-브로모숙신이미드(0.3g)를 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 농축시키고 크로마토그래피하여 고형물로서 5-N-벤질-4-벤질옥시-7-브로모-2-N,N-디벤질아미노피롤로[3,2-d]피리미딘(0.65g)을 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.3, 156.6, 150.8, 139.8, 138.0, 136.9, 131.6, 129.1, 128.8, 128, 7, 128.4, 128.3, 128.1, 127.4, 127.2, 110.8, 88.9, 67.9, 53.3, 50.2.A suspension of the product of Example 10.4 (1.5 g) in methanol (25 mL) and 1 M aqueous NaOH solution (10 mL) was heated at reflux for 0.5 h and then concentrated to dryness. Trituration with water gave crystalline 2-amino-4-benzyloxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine (1.16 g). Sodium hydride (0.7 g, 50% dispersion) was added to a solution of a portion (0.5 g) of this material in N, N-dimethylformamide (15 mL) followed by benzyl bromide (0.96 mL). After 6 hours, the solution was treated as described in Example 11.3. N-bromosuccinimide (0.3 g) was slowly added while stirring the solution of the product in methylene chloride (25 mL) in an ice bath. The solution was concentrated and chromatographed to give 5-N-benzyl-4-benzyloxy-7-bromo-2-N, N-dibenzylaminopyrrolo [3,2-d] pyrimidine (0.65 g) as a solid. Obtained. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 158.3, 156.6, 150.8, 139.8, 138.0, 136.9, 131.6, 129.1, 128.8, 128, 7, 128.4, 128.3, 128.1, 127.4, 127.2, 110.8, 88.9, 67.9, 53.3, 50.2.

실시예Example 13 13

4- 벤질옥시 -5-N- 벤질옥시메틸 -7- 브로모 -2- 플루오로피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조 Preparation of 4- benzyloxy- 5-N- benzyloxymethyl- 7- bromo- 2- fluoropyrrolo [3,2-d] pyrimidine

무수 피리딘(40mL) 중의 실시예 11.2로부터의 생성물(0.9g)의 용액을 빙욕에서 냉각시키면서 플루오르화수소-피리딘(~65%)(15mL)을 10℃ 이하의 온도로 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 3차-부틸 니트라이트(3mL)를 첨가하고, 그 용액을 빙욕에서 3시간 동안 교반시킨 후에, NaHCO₃ 포화 수용액(500mL)에 조심스럽게 붓고, 용액의 염기성을 유지시키는데 필요한 만큼의 Na₂CO₃를 첨가하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출하고, 이를 농축 건조시키켰다. 이것을 크로마토그래피하여 고형물로서 4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸-7-브로모-2-플루오로피롤로[3,2-d]피리미딘(0.63g)을 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.5(J_{C ,F}=17Hz), 157.5(J_{C ,F}=213Hz), 150.6(J_C,F=16Hz), 136.8, 135.5, 133.9, 129.1, 128.9, 128.9, 128.5, 127.9, 114.1, 91.9, 77.9, 71.1, 70.0.A solution of the product from Example 11.2 (0.9 g) in anhydrous pyridine (40 mL) was added slowly while maintaining the temperature below 10 ° C. while hydrogen fluoride-pyridine (˜65%) (15 mL) was cooled in an ice bath. The resulting solution was cooled to 0 ° C., tert-butyl nitrite (3 mL) was added and the solution was stirred for 3 h in an ice bath, then carefully poured into saturated aqueous NaHCO ₃ (500 mL) and the basicity of the solution As much Na ₂ CO ₃ as needed to maintain was added. The mixture was extracted twice with chloroform and it was concentrated to dryness. This was chromatographed to give 4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethyl-7-bromo-2-fluoropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (0.63 g). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 158.5 (J _{C , F} = 17 Hz), 157.5 (J _{C , F} = 213 Hz), 150.6 (J _{C, F} = 16 Hz), 136.8, 135.5, 133.9, 129.1, 128.9, 128.9, 128.5, 127.9, 114.1, 91.9, 77.9, 71.1, 70.0.

실시예Example 14 14

4- 벤질옥시 -7- 브로모 -5-N-3차- 부틸디메틸실릴 -2- 플루오로피롤로[3,2-d]피리미딘의 제조 Preparation of 4- benzyloxy- 7- bromo- 5-N- tert-butyldimethylsilyl -2- fluoropyrrolo [3,2-d] pyrimidine

무수 피리딘(20mL) 중의 2-아미노-4-벤질옥시피롤로[3,2-d]피리미딘(0.85g)(실시예 12)의 용액을 플루오로화수소-피리딘 및 3차-부틸 니트라이트로 실시예 13에 기재된 바와 같이 처리하였다. 테트라히드로푸란(30mL)중의 미정제 생성물의 용액을 빙욕에서 냉각시키면서 N-브로모숙신이미드(0.6g)를 소량씩 첨가하였다. 상기 용액을 농축시키고, 크로마토그래피하여 고형물로서 4-벤질옥시-7-브로모-2-플루오로피롤로[3,2-d]피리미딘(0.8g)을 수득하였다. 테트라히드로푸란(30mL)중의 상기 물질(0.74g)의 용액을 빙욕에서 냉각시키면서 수소화나트륨(0.11g, 60% 분산) 및 이어서 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.41g)를 첨가하였다. 1시간 후, 메틸렌 클로라이드(50mL)를 첨가하고, 반응을 물로 급속냉각시킨 후, 추가의 물로 세척하였다. 이것을 보통의 처리 및 크로마토그래피하여 고형물로서 4-벤질옥시-7-브로모-5-N-3차-부틸디메틸실릴-2-플루오로피롤로[3,2-d]피리미딘(0.82g)을 수득하였다. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.4(J_C,F=17Hz), 157.5(J_{C ,F}=212Hz), 153.5(J_{C ,F}=16Hz), 137.7, 134.9, 130.5, 129.4, 129.0, 118.0, 93.3, 70.3, 26.6, 19.2, -1.9, -2.3.A solution of 2-amino-4-benzyloxypyrrolo [3,2-d] pyrimidine (0.85 g) (Example 12) in anhydrous pyridine (20 mL) with hydrogen fluoride-pyridine and tert-butyl nitrite Treatment was as described in Example 13. N-bromosuccinimide (0.6 g) was added in small portions while the solution of the crude product in tetrahydrofuran (30 mL) was cooled in an ice bath. The solution was concentrated and chromatographed to afford 4-benzyloxy-7-bromo-2-fluoropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (0.8 g) as a solid. A solution of this material (0.74 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added with sodium hydride (0.11 g, 60% dispersion) followed by tert-butyldimethylsilyl chloride (0.41 g) while cooling in an ice bath. After 1 hour, methylene chloride (50 mL) was added and the reaction was quenched with water and then washed with additional water. This was subjected to normal treatment and chromatography to give 4-benzyloxy-7-bromo-5-N-tert-butyldimethylsilyl-2-fluoropyrrolo [3,2-d] pyrimidine (0.82 g) as a solid. Obtained. ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 158.4 (J _{C, F} = 17 Hz), 157.5 (J _{C , F} = 212 Hz), 153.5 (J _{C , F} = 16 Hz), 137.7, 134.9, 130.5, 129.4, 129.0, 118.0, 93.3, 70.3, 26.6, 19.2, -1.9, -2.3.

실시예Example 15 15

5-O-3차- 부틸디메틸실릴 -1,N- 데히드로 -1,4- 디데옥시 -1,4- 이미노 -2,3-O- 이소프로필리덴-D-리비톨과 산화리튬화된 피롤로[3,2-d]피리미딘의 축합반응을 위한 일반적 방법 5-O-3 tea-butyldimethylsilyl-1, as a formaldehyde-1,4-dideoxy-N- 1,4-imino -2,3-O- isopropyl fluoride and lithium oxide -D- ribitol General method for condensation of cyclized pyrrolo [3,2-d] pyrimidine

무수 아니솔(~4x mL) 및 무수 에테르(~8x mL) 중의 보호된 7-브로모피롤로[3,2-d]피리미딘(실시예 5-14로부터 선택된; x mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 7-브로모피롤로[3,2-d]피리미딘이 완전한 산화리튬화가 t.l.c. 조사에 의해 확인될 때까지 부틸 리튬(헥산중의 ~1.5-2.5M)을 적가시켰다. 무수 에테르(0.5x mL)중의 5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,N-데히드로-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨(실시예 3.2)(0.65-0.85x mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 -10℃ 내지 10℃까지 서서히 가온시켰다. 반응을 t.l.c.로 모니터링하고, 어떠한 추가의 반응도 관찰되지 않았을 때 물로 켄칭시켰다. 물로 세척한 후, 유기상을 건조시키고, 농축 건조시킨 후, 크로마토그래피하여 상응하는 (1S)-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-1-C-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일-D-리비톨을 수득하였다. 일부 경우에, 이러한 물질을 테트라히드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 메틸렌 클로라이드중의 디-3차-부틸 디카보네이트로 처리한 후, 크로마토그래피하여 용이하게 침전되게 하여, 상응하는 (1S)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-1-C-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일-D-리비톨 또는 (1S)-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-1-C-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일-D-리비톨을 수득하였다. A solution of protected 7-bromopyrrolo [3,2-d] pyrimidine (selected from Examples 5-14; x mmol) in anhydrous anisole (-4x mL) and anhydrous ether (-8x mL) was added at -70. Cooled to < RTI ID = 0.0 > C, < / RTI > Butyl lithium (˜1.5-2.5 M in hexanes) was added dropwise until confirmed by irradiation. 5-O-tert-butyldimethylsilyl-1, N-dehydro-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene- in anhydrous ether (0.5x mL) A solution of D-Ribitol (Example 3.2) (0.65-0.85 × mmol) was added and the resulting solution was slowly warmed to −10 ° C. to 10 ° C. The reaction was monitored by t.c.c. and quenched with water when no further reaction was observed. After washing with water, the organic phase is dried, concentrated to dryness and chromatographed to give the corresponding (1S) -5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2 , 3-O-isopropylidene-1-C-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl-D-ribitol was obtained. In some cases, these materials are treated with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran or di-tert-butyl dicarbonate in methylene chloride, followed by chromatography to allow for easy precipitation, resulting in corresponding (1S)- 1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-1-C-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl-D-ribitol or ( 1S) -N-tert-butoxycarbonyl-5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-1- C-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl-D-ribitol was obtained.

하기의 화합물을 이러한 방식으로 제조하였다 : The following compounds were prepared in this manner:

(a) 시럽으로서의 (1S)-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-이소프로필리덴-1-C-{4-메톡시-5-N-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일}-D-리비톨 : ¹³C NMR (CDCl₃) δ 156.5, 150.1, 150.0, 131.0, 116.6, 116.5, 114.8, 86.8, 82.7, 77.7, 66.5, 66.3, 62.9, 61.9, 53.8, 28.0, 26.2, 25.9, 18.7, 18.1, -1.1, -5.1.(a) (1S) -5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-isopropylidene-1-C- {4-meth as syrup Toxy-5-N- (2-trimethylsilyl) ethoxymethylpyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl} -D-ribitol: ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.5, 150.1, 150.0 , 131.0, 116.6, 116.5, 114.8, 86.8, 82.7, 77.7, 66.5, 66.3, 62.9, 61.9, 53.8, 28.0, 26.2, 25.9, 18.7, 18.1, -1.1, -5.1.

(b) 시럽으로서의 (1S)-1-C-(5-N-알릴-4-메톡시피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 일)-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 : ¹³C NMR (CDCl₃) δ156.8, 149.6, 148.3, 134.2, 130.8, 118.1, 116.3, 113.2, 86.2, 83.7, 64.8, 64.4, 62.5, 53.9, 51.7, 28.2, 25.8.(b) (1S) -1-C- (5-N-allyl-4-methoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -1,4-dideoxy-1,4 as syrup -Imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol: ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 156.8, 149.6, 148.3, 134.2, 130.8, 118.1, 116.3, 113.2, 86.2, 83.7, 64.8, 64.4, 62.5, 53.9, 51.7, 28.2, 25.8.

(c) 시럽으로서의 (1S)-1-C-(4-벤질옥시-5-N-3차-부틸디메틸실릴-2-플루오로피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 : ¹³C NMR (CDCl₃) δ (157.7, 157.4, 154.8, 154.4, 154.2)는 불소에 미정으로 커플링되어 있는 3개의 탄소를 나타낸다, 137.0, 134.9, 130.0, 128.9, 128.7, 128.6, 118.4, 116.5, 114.6, 85.8, 82.2, 69.4, 65.8, 62.1, 61.2, 27.7, 26.3, 25.9, 25.6, 18.8, 18.3, -2.6, -5.5.(c) (1S) -1-C- (4-benzyloxy-5-N-tert-butyldimethylsilyl-2-fluoropyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) as a syrup -5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol: ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ ( 157.7, 157.4, 154.8, 154.4, and 154.2) represent three carbons that are tentatively coupled to fluorine, 137.0, 134.9, 130.0, 128.9, 128.7, 128.6, 118.4, 116.5, 114.6, 85.8, 82.2, 69.4, 65.8 , 62.1, 61.2, 27.7, 26.3, 25.9, 25.6, 18.8, 18.3, -2.6, -5.5.

(d) 시럽으로서의 (1S)-1-C-(4-벤질옥시-5-벤질옥시메틸-2-플루오로피롤로 [3,2-d]피리미딘-7-일)-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 : ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.0(J_{C ,F}=17Hz), 156.7(J_C,F=214Hz), 151.6(J_{C ,F}=16Hz), 137.1, 135.9, 133.1, 129.1, 128.9, 128.8, 128.7, 128.3, 127.8, 116.6, 114.9, 86.3, 82.6, 77.6, 70.8, 69.4, 66.4, 63.1, 61.5, 28.0, 26.3, 25.9, 18.7.(d) (1S) -1-C- (4-benzyloxy-5-benzyloxymethyl-2-fluoropyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -5-O- as a syrup Tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol: ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 158.0 (J _{C , F} = 17 Hz), 156.7 (J _{C, F} = 214 Hz), 151.6 (J _{C , F} = 16 Hz), 137.1, 135.9, 133.1, 129.1, 128.9, 128.8, 128.7, 128.3, 127.8, 116.6, 114.9, 86.3, 82.6, 77.6, 70.8, 69.4, 66.4, 63.1, 61.5, 28.0, 26.3, 25.9, 18.7.

(e) 시럽으로서의 (1S)-1-C-{4-벤질옥시-5-N-(2-트리메틸실릴에톡시)메틸피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일}-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 : ¹³C NMR (C₆D₆, 70℃) δ 157.5, 156.1, 151.5, 151.0, 138.6, 135.4, 118.3, 117.6, 113.2, 85.9, 85.4, 80.9, 79.1, 69.4, 69.1, 67.4, 64.8, 63.2, 61.3, 30.0, 29.2, 27.6, 27.1, 19.4, 1.3, -3.5, -3.6.(e) (1S) -1-C- {4-benzyloxy-5-N- (2-trimethylsilylethoxy) methylpyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl} -N as a syrup -Tert-butoxycarbonyl-5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol: ¹³ C NMR (C ₆ D ₆ , 70 ° C.) δ 157.5, 156.1, 151.5, 151.0, 138.6, 135.4, 118.3, 117.6, 113.2, 85.9, 85.4, 80.9, 79.1, 69.4, 69.1, 67.4, 64.8, 63.2, 61.3, 30.0, 29.2, 27.6, 27.1, 19.4, 1.3, -3.5, -3.6.

(f) 시럽으로서의 (1S)-1-C-(4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 : ¹³C NMR (C₆D₆) δ 156.0, 154.6, 150.1, 149.4, 137.6, 137.0, 135.0, 115.7, 111.8, 84.2, 83.8, 79.5, 77.3, 70.2, 67.8, 67.5, 63.1, 61.6, 28.5, 27.7, 26.2, 25.5, 18.6, -4.9.(f) (1S) -1-C- (4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethylpyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -N-tert-butoxy as a syrup Carbonyl-5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol: ¹³ C NMR (C ₆ D ₆ ) δ 156.0, 154.6, 150.1, 149.4, 137.6, 137.0, 135.0, 115.7, 111.8, 84.2, 83.8, 79.5, 77.3, 70.2, 67.8, 67.5, 63.1, 61.6, 28.5, 27.7, 26.2, 25.5, 18.6,- 4.9.

(g) 시럽으로서의 (1S)-1-C-(5-N-벤질옥시메틸-4-3차-부톡시피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 : ¹³C NMR (C₆D₆) δ 156.2, 154.6, 149.8, 149.2, 137.8, 134.6, 115.5, 111.8, 84.2, 83.9, 82.3, 79.4, 77.0, 69.8, 67.5, 63.1, 61.6, 28.6, 28.5, 27.7, 26.2, 25.5, 18.6, -4.9.(g) (1S) -1-C- (5-N-benzyloxymethyl-4-tert-butoxypyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -N-tert- as syrup Butoxycarbonyl-5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol: ¹³ C NMR (C ₆ D ₆ ) δ 156.2, 154.6, 149.8, 149.2, 137.8, 134.6, 115.5, 111.8, 84.2, 83.9, 82.3, 79.4, 77.0, 69.8, 67.5, 63.1, 61.6, 28.6, 28.5, 27.7, 26.2, 25.5, 18.6 , -4.9.

(h) 시럽으로서의 (1S)-1-C-(5-N-벤질-4-벤질옥시-2-N,N-디벤질아미노피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 : ¹³C NMR (CDCl₃) δ 155.9, 155.0, 150.2, 138.6, 137.1, 135.8, 129.7, 127.6, 127.3, 126.9, 126.7, 126.5, 126.1, 125.6, 112.9, 111.8, 110.0, 84.6, 81.5, 66.1, 65.2, 62.4, 60.3, 51.4, 49.1, 26.5, 25.0, 24.2, 17.4.(h) (1S) -1-C- (5-N-benzyl-4-benzyloxy-2-N, N-dibenzylaminopyrrolo [3,2-d] pyrimidin-7-yl) as a syrup -5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O-isopropylidene-D-ribitol: ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 155.9 , 155.0, 150.2, 138.6, 137.1, 135.8, 129.7, 127.6, 127.3, 126.9, 126.7, 126.5, 126.1, 125.6, 112.9, 111.8, 110.0, 84.6, 81.5, 66.1, 65.2, 62.4, 60.3, 51.4, 49.1, 26.5 , 25.0, 24.2, 17.4.

(i) 시럽으로서의 (1S)-1-C-{4-벤질옥시-5-N-벤질옥시메틸-2-N,N-비스-(4-메톡시벤질)아미노피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일}-N-3차-부톡시카르보닐-5-O-3차-부틸디메틸실릴-1,4-디데옥시-1,4-이미노-2,3-O-이소프로필리덴-D-리비톨 : ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.9, 157.6, 156.3, 152.5, 137.8, 137.3, 132.0, 131.0, 129.1, 128.8, 128.7, 128.3, 128.1, 127.9, 114.4, 114.1, 111.2, 85.9, 82.8, 77.6, 70.4, 67.6, 66.6, 63.8, 61.5, 55.6, 49.6, 27.9, 26.4, 25.6, 18.8, -4.9.(i) (1S) -1-C- {4-benzyloxy-5-N-benzyloxymethyl-2-N, N-bis- (4-methoxybenzyl) aminopyrrolo [3,2- as syrup d] pyrimidin-7-yl} -N-tert-butoxycarbonyl-5-O-tert-butyldimethylsilyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-2,3-O Isopropylidene-D-ribitol: ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 158.9, 157.6, 156.3, 152.5, 137.8, 137.3, 132.0, 131.0, 129.1, 128.8, 128.7, 128.3, 128.1, 127.9, 114.4, 114.1, 111.2, 85.9, 82.8, 77.6, 70.4, 67.6, 66.6, 63.8, 61.5, 55.6, 49.6, 27.9, 26.4, 25.6, 18.8, -4.9.

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(6) Taylor, E.C.; Young, W.B.; Ward, C.C. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 4595-4598.(6) Taylor, EC; Young, WB; Ward, CC Tetrahedron Lett , 1993 , 34, 4595-4598.

(7) Elliott, A.J.; Montgomery, J.A.; Walsh, D.A. Tetrahedron Lett, 1996, 37, 4339-4340.(7) Elliott, AJ; Montgomery, JA; Walsh, DA Tetrahedron Lett , 1996 , 37, 4339-4340.

(8) Mitchell, G.N.; McKee, R.L. J. Org . Chem., 1974, 39, 176-179.(8) Mitchell, GN; McKee, RL J. Org . Chem ., 1974 , 39, 176-179.

(9) Lim, M-I.; Ren, W-Y.; Otter, B.A.; Klein, R.S. J. Org . Chem., 1983, 48, 780-788.(9) Lim, MI .; Ren, WY .; Otter, BA; Klein, RS J. Org . Chem ., 1983 , 48, 780-788.

(10) Ciller, J.A.; Martin, N.; Seoane, C.; Soto, J.L. J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1, 1985, 2581-2584.(10) Ciller, JA; Martin, N .; Seoane, C .; Soto, JL J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1, 1985 , 2581-2584.

(11) Elliott, A.J.; Morris, Jr., P.E.; Petty, S.L.; Williams, C.H. J. Org . Chem., 1997, 62, 8071-8075.(11) Elliott, AJ; Morris, Jr., PE; Petty, SL; Williams, CH J. Org . Chem ., 1997 , 62, 8071-8075.

본 발명은 화학식(I)의 푸린 누클레오시드 포스포릴라아제의 억제제를 제조하기 위한 합성 방법을 제공한다. 이러한 합성 방법은 이들 화합물의 합성을 용이하게 할 것으로 믿어진다. The present invention provides a synthetic method for preparing an inhibitor of purine nucleoside phosphorylase of formula (I). It is believed that such synthetic methods will facilitate the synthesis of these compounds.

또한, 본 발명은 수렴성 합성에 유용한 화학식(XX)의 신규한 중간체 화합물을 제공한다. The present invention also provides novel intermediate compounds of formula (XX) that are useful for astringent synthesis.

본 발명은 또한 푸린 누클레오시드 포스포릴라아제의 효능있는 억제제인 2개의 화학식(I)의 화합물인 화합물 (3) 및 (4)를 제조하는데 유용한 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 및 이의 2-아미노 유도체를 제조하는 신규하고 개선된 방법을 제공한다. The invention also provides 3H, 5H-pyrrolo [3,2-d useful for preparing compounds (3) and (4), which are compounds of formula (I), which are potent inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. ] New and improved methods for preparing pyrimidin-4-ones and their 2-amino derivatives are provided.

이상에서와 같이, 본 발명은 특정의 구체예를 참조하여 기술되었지만, 당업자라면 하기의 청구의 범위에 규정된 바와 같이, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위내에 변경예 및 변형예가 있을 수 있음을 인지하고 있을 것이다. As described above, although the present invention has been described with reference to specific embodiments, those skilled in the art will recognize that modifications and variations can be made without departing from the scope of the invention as defined in the following claims. Will be doing.

Claims (14)

화합물 (2)-(N-디메틸아미노메틸렌)아미노-6-(2-디메틸아미노비닐)-5-니트로피리미드-4-온을 니트로기를 환원시킬 수 있는 시약과 반응시켜 화합물 (2)-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 생성시키는 단계를 포함하여, 화합물 (2)-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하는 방법.Compound (2) -amino by reacting compound (2)-(N-dimethylaminomethylene) amino-6- (2-dimethylaminovinyl) -5-nitropylimide-4-one with a reagent capable of reducing the nitro group -3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d], including the step of generating a pyrimidin-4-one, compound (2) -amino -3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d ] method of preparing pyrimidin-4-one. 제 1 항에 있어서, 사용된 환원제가 수성 나트륨 디티오나이트임을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1 wherein the reducing agent used is aqueous sodium dithionite. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화합물 (2)-아미노-6-메틸-5-니트로-피리미딘-4-온을 디알킬아미노메틸화를 수행할 수 있는 시약과 반응시켜 화합물 (2)-(N-디메틸아미노메틸렌)아미노-6-(2-디메틸아미노비닐)-니트로피리미딘-4-온을 제조하는 시작 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.The compound (2)-according to claim 1 or 2, wherein the compound (2) -amino-6-methyl-5-nitro-pyrimidin-4-one is reacted with a reagent capable of performing dialkylaminomethylation. A start-up step of preparing (N-dimethylaminomethylene) amino-6- (2-dimethylaminovinyl) -nitropyrimidin-4-one. 제 3 항에 있어서, 디알킬아미노메틸화를 수행하는데 사용되는 시약이 DMF 디메틸아세탈과 DMF의 배합물임을 특징으로 하는 방법.4. The method of claim 3 wherein the reagent used to effect dialkylaminomethylation is a combination of DMF dimethylacetal and DMF. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물 (2)-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온.Wherein the first to fourth the compounds prepared by the process according to any one of term (2) -amino -3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-one. 하기 화학식(A)의 화합물:A compound of formula (A) 상기 식에서,Where Y는 탄소 원자가 1 내지 8개인 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴알킬기이다.Y is a substituted or unsubstituted alkyl or arylalkyl group having 1 to 8 carbon atoms. 제 6 항에 있어서, 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤임을 특징으로 하는 화합물.7. A compound according to claim 6 which is 3-amino-2-ethoxycarbonylpyrrole. 상기 정의된 화학식(A)의 화합물을 포르밀 등가물(equivalent)을 전달할 수 있는 시약과 반응시키는 단계를 포함하여, 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하는 방법.A compound of formula (A) defined above includes the step of reacting with a reagent capable of delivering a formyl equivalent (equivalent), compound 3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4 How to make a warm. 제 8 항에 있어서, 포르밀 등가물을 전달할 수 있는 시약이 포름아미딘 아세테이트임을 특징으로 하는 방법.9. The method of claim 8 wherein the reagent capable of delivering formyl equivalents is formamidine acetate. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 화학식(A)의 화합물이 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤임을 특징으로 하는 방법.10. The process according to claim 8 or 9, wherein the compound of formula (A) is 3-amino-2-ethoxycarbonylpyrrole. (a) 이속사졸을 알코올의 존재 하에서 알콕시드 이온과 반응시키는 단계;(a) reacting isoxazole with an alkoxide ion in the presence of an alcohol; (b) 반응물을 산으로 켄칭(quenching)시키는 단계;(b) quenching the reaction with an acid; (c) 형성된 반응 혼합물을 디아킬 아미노말로네이트와 반응시키는 단계;(c) reacting the reaction mixture formed with dialkyl aminomalonate; (d) 형성된 반응 혼합물의 유기 상을 분리시키고, 이로부터 잔류물을 생성시키는 단계; 및(d) separating the organic phase of the formed reaction mixture, from which a residue is produced; And (e) 유기상으로부터의 잔류물을 양성자성 또는 비양성자성 용매 중에서 염기와 반응시켜 화학식(A)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 제 6 항에 따른 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법. (e) reacting a residue from the organic phase with a base in a protic or aprotic solvent to produce a compound of formula (A), wherein the compound of formula (A) according to claim 6 is prepared. . 제 11 항에 있어서, 화학식(A)의 화합물이 3-아미노-2-에톡시카르보닐피롤이고, 단계(e)가 유기상으로부터의 잔류물을 과량의 에탄올 이온 중에서 에톡시드 이온과 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.12. The process of claim 11 wherein the compound of formula (A) is 3-amino-2-ethoxycarbonylpyrrole and step (e) reacts the residue from the organic phase with ethoxide ions in an excess of ethanol ions. Including method. (a) 화학식(A)의 화합물을 제 11 항 또는 제 12 항에 따른 방법에 의해 제조하는 단계; 및(a) preparing a compound of formula (A) by the process according to claim 11 or 12; And (b) 제조된 화학식(A)의 화합물을 포르밀 등가물을 전달할 수 있는 시약과 반응시키는 단계를 포함하여, 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온을 제조하는 방법.(b) to the compound of formula (A), including the step of reacting the reagent capable of delivering a formyl equivalent, the compound 3 H, 5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-one How to prepare. 제 8항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온.Of claim 8 to claim 10, the compound 3 H, produced by the process according to any one of anti-5 H - pyrrolo [3,2- d] pyrimidin-4-one.