KR20070020454A

KR20070020454A - Steroid Prodrugs with Androgenic Effect

Info

Publication number: KR20070020454A
Application number: KR1020067024293A
Authority: KR
Inventors: 랄프 닥터 뷔르바; 페터르 닥터 드로에셔; 스펜 닥터 링; 발터 닥터 엘거; 비르짓 슈나이더; 알렉산더 닥터 힐리쉬; 구드룬 레더센
Original assignee: 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-10
Publication date: 2007-02-21

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 안드로겐 효과를 가지는 스테로이드 프로드러그, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 안드로겐 효과를 가지는 의약의 제조를 위한 이 화합물의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to steroid prodrugs having an androgen effect of formula (I), pharmaceutical compositions comprising said compounds and the use of these compounds for the manufacture of a medicament having an androgen effect.

<화학식 I><Formula I>

식 중, 기 Z는 스테로이드에 결합되어 있다.Wherein group Z is bound to a steroid.

스테로이드 프로드러그, 안드로겐 효과, 스테로이드 활성 화합물, 스테로이드성 고리 시스템, 탄산탈수효소 활성 Steroid prodrug, androgen effect, steroid active compound, steroidal ring system, carbonic anhydrase activity

Description

안드로겐 효과를 가지는 스테로이드 프로드러그 {Steroid Prodrugs with Androgenic Effect}Steroid Prodrugs with Androgen Effect {Steroid Prodrugs with Androgenic Effect}

본 발명은 하기 화학식 I의 스테로이드 프로드러그, 그의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 안드로겐 효과를 가지는 제약 제제의 제조를 위한 이 화합물의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to the use of this compound for the preparation of a steroid prodrug of formula (I), a process for its preparation, a pharmaceutical composition containing the compound and a pharmaceutical formulation having an androgen effect.

안드로겐은 유기체의 양쪽 성에 있어서 중요한 역할을 한다. 그것은 핵 수용체, 안드로겐 수용체를 통해 그 효과를 발휘한다. 이는 다수의 기관 및 조직에 있어서 역할을 한다. 안드로겐은 수컷의 생식 기능에 대해 필수적이지만, 이는 유기체에 있어서의 그 역할의 작은 부분을 구성할 뿐이다. 안드로겐의 역할은 다수의 대사 작용, 골격계 및 근육의 발현 및 보존, 간 및 신장, 중추신경계(CNS) 및 피부의 작용 등을 포함한다⁽¹⁾.Androgens play an important role in both sexes of organisms. It exerts its effects through nuclear receptors, androgen receptors. It plays a role in many institutions and organizations. Androgen is essential for male reproductive function, but it only constitutes a small part of its role in the organism. The role of androgens includes a number of metabolic actions, the expression and preservation of skeletal and muscle, the action of the liver and kidneys, the central nervous system (CNS) and the skin ⁽¹⁾ .

안드로겐은 다른 호르몬, 특히 에스트로겐의 작용의 수를 조정한다. 예를 들면, 안드로겐에 의해 길항 작용을 받거나 또는 기관-특이적 방법에 의해 조정되는 자궁 및 질 내의 에스트로겐 작용이다. 에스트로겐/안드로겐 상호작용은 또한 뇌하수체 수준 및 간에 있어서 매우 중요하다.Androgens regulate the number of actions of other hormones, especially estrogens. For example, estrogen action in the uterus and vagina is antagonized by androgens or modulated by organ-specific methods. Estrogen / androgen interaction is also very important at the pituitary level and in the liver.

안드로겐(테스토스테론)의 호르몬성 성질들은 효소 전환에 의해 다수의 조직내에서 증강, 감소 또는 질적으로 변경될 수 있다⁽²⁾.Hormonal properties of androgens (testosterone) can be augmented, reduced or qualitatively altered in many tissues by enzymatic conversion ⁽²⁾ .

테스토스테론의 방향화에 의해, 에스트라디올이 표적 기관 내에서 생성될 수 있다. 에스트라디올은 중추신경계에서의 테스토스테론의 작용을 매우 강하게 압도할 수 있다. 전립샘, 피부 및 피부부속물에서, 테스토스테론의 5α-디히드로테스토스테론(5α-DHT)으로의 전환이 발생한다. 이 안드로겐은 테스토스테론 그 자체보다 현저하게 강력하다. 테스토스테론의 5α-DHT로의 전환의 억제는 그 안드로겐 효과를 매우 크게 감소시킨다. 5β-감소는 비-안드로겐 대사물을 생성한다.By aromatization of testosterone, estradiol can be produced in the target organ. Estradiol can overwhelm the action of testosterone in the central nervous system very strongly. In prostate, skin and skin appendages, the conversion of testosterone to 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT) occurs. This androgen is significantly more potent than testosterone itself. Inhibition of the conversion of testosterone to 5α-DHT greatly reduces its androgen effect. 5β-reduction produces non-androgen metabolites.

안드로겐(테스토스테론)은 태아 고환으로부터 이미 형성된다. 이 분비는 수컷의 생식관 및 수컷 초점을 가지는 성적 외부 특징의 형성에 중요한 역할을 한다. 또한, 자궁 내 발달기에 있어서, 중추신경계는 수컷 각인을 겪는다. 또한, 이 과정에서, 태아 고환의 안드로겐 분비에 의한 분만전 성 분화는 중요한 역할을 할 것이다. 처음에는 양성적으로 사용된 모든 구조들 및 기능들의 암컷 분화는 어떠한 안드로겐도 존재하지 않거나 또는 안드로겐 수용체의 이상 또는 유전 결함의 경우 안드로겐이 작용에 참가하지 않는 경우 일어난다⁽³⁾.Androgens (testosterone) are already formed from fetal testes. This secretion plays an important role in the formation of sexual external features with the male reproductive tract and the male focal point. In addition, in intrauterine development, the central nervous system undergoes male imprinting. Also in this process, preparatory differentiation by androgen secretion of fetal testicles will play an important role. Initially female differentiation of all the structures and functions used positively occurs when no androgens are present or when androgens do not participate in the function of abnormal and genetic defects in androgen receptors ⁽³⁾ .

출생 후, 소년의 테스토스테론의 혈액 수준은 매우 낮은 값으로 떨어지며 그 후 사춘기 동안 높은 값으로 다시 올라간다. 이 기에 있어서, 그것은 성선자극호르몬의 협력 작용을 받아 고환 내의 생식 상피 상에서 작용한다. 태아기에 테스토스테론의 영향 하에서 생성된 생식기는 또한 그것의 안드로겐 작용에 대해 노후에 용이하게 의존한다. 그러나, 이는 또한 수컷 및 암컷에 있어서 안드로겐에 의해 제어되거나 또는 적어도 안드로겐-민감성인 넓은 범위의 다른 기관, 조직 및 기능에 대해 적용된다⁽⁴⁾. After birth, the blood level of testosterone in a boy drops to a very low value, after which it rises again to a high value during puberty. In this phase, it acts on the reproductive epithelium in the testes under the cooperative action of gonadotropin. The genitals produced under the influence of testosterone in the prenatal period are also easily dependent on aging for its androgen action. However, this also applies to a wide range of other organs, tissues and functions that are controlled by androgen or at least androgen-sensitive in males and females ⁽⁴⁾ .

피부, 모발 및 다양한 피부부속물, 예컨대 지선 및 한선은 이것의 시각적인 징후를 나타낸다. 유전 결함으로 인해 안드로겐 수용체가 기능하지 않는 개별적인 것들은 전형적인 성분화 장애("고환 여성화"라 언급되는 증후군)를 보이며, 결함의 정도에 기초하여 액와모 및 치모는 거의 발육되지 않거나 전혀 발육되지 않는다⁽⁵⁾. 전체 유기체와 관련된 대사에 대한 그들의 동화 작용 및 다른 작용은 즉각적인 생식 기능의 외부에 있어서의 안드로겐의 역할의 다른 예이다. 수컷에 있어서의 보다 무거운 근육 및 수컷 및 암컷에 있어서의 지방 조직의 상이한 축적 및 분포는 상응하는 안드로겐 효과의 발현 및 예이다. 안드로겐은 간에 있어서 가장 중요한 성장 인자인 IGF-1의 분비를 자극한다. 새로운 적혈구의 형성이 또한 호르몬 에리트로포에틴의 매개에 의해 긍정적인 영향을 받는다⁽⁶⁾. 안드로겐은 수컷의 유선의 성장을 억제한다.Skin, hair and various skin appendages, such as branch lines and cold lines, show their visual signs. Individuals whose androgen receptors do not function due to genetic defects show a typical componentization disorder (a syndrome referred to as “testicular feminization”), and axillary and pubic hair develops little or no based on the degree of defect ⁽⁵⁾ . Their assimilation and other actions on metabolism associated with the whole organism are other examples of the role of androgens outside of immediate reproductive function. Different accumulation and distribution of heavier muscles in males and adipose tissue in males and females are expressions and examples of corresponding androgen effects. Androgens stimulate the secretion of IGF-1, the most important growth factor in the liver. The formation of new red blood cells is also positively affected by the mediation of the hormone erythropoietin ⁽⁶⁾ . Androgens inhibit the growth of male mammary glands.

암컷에 있어서, 사춘기가 시작되면서, 안드로겐이 또한 생리적으로 적절한 양으로 분비된다. 안드로스텐디온 및 디히드로에피안드로스테론을 가지는 부신은 기관 내에서 상응하는 효소 구조에 의해 테스토스테론 및 5α-디히드로테스토스테론으로 전환될 수 있는 두 가지 스테로이드를 분비한다⁽⁷⁾. 이 전환은 특히 피부에 있어서 주요 역할을 할 것이다. 난소는 안드로겐, 주로 테스토스테론을 분비한다. 그 분비는 중기에서 현저하게 증가하며 황체기에서 다시 감소한다. 수컷 및 암컷의 성욕이 안드로겐에 의해 긍정적인 영향을 받는다는 점은 의심할 바가 아니다⁽⁸⁾. 증상에 대해, 증명된 바와 같이, 부신 안드로겐이 주요 역할을 한다. 글루코코르티코이드로 치료한 여성에 있어서, 전체 부신 호르몬 생성이 억제된다. 디히드로에피안드로스테론을 사용한 치환 치료에 의해 현저히 개선될 수 있는 우울증이 이와 관련된다⁽⁹⁾. In females, at the onset of puberty, androgens are also secreted in physiologically appropriate amounts. Adrenal glands with androstenedione and dihydroepiandrosterone secrete two steroids that can be converted into testosterone and 5α-dihydrotestosterone by the corresponding enzyme structure in the organ ⁽⁷⁾ . This transition will play a major role, especially for the skin. The ovary secretes androgens, mainly testosterone. Its secretion increases markedly in the mid-term and decreases again in the luteal phase. There is no doubt that male and female sexual desire is positively affected by androgens ⁽⁸⁾ . For symptoms, as demonstrated, adrenal androgens play a major role. In women treated with glucocorticoids, total adrenal hormone production is inhibited. Related to this is depression, which can be significantly improved by substitution treatment with dihydroepiandrosterone ⁽⁹⁾ .

노년에, 수컷의 테스토스테론 수준은 대략 현저하게 떨어진다. 이와 관련하여, 큰 개인적인 변이는 가장 노년인 연령층에서도 보통에서 과도한 정도의 성기능저하 값을 포함한다. 여성 노화에 따른 안드로겐의 손실은 더욱 더 뚜렷하다. 안드로겐의 중요한 공급원이 성숙 난포의 제거에 의해 고갈된다. 그 후, 난소 기질의 안드로겐 분비도 고갈된다. 부신 기능 정지에 의해, 부신 안드로겐 분비 또한 폐경기의 시작 후 몇 년 후에 매우 낮은 값으로 떨어진다.In old age, testosterone levels in males drop approximately. In this regard, large personal variations include moderate to excessive levels of hypogonadism, even among the oldest age groups. Androgen loss following aging in women is even more pronounced. An important source of androgens is depleted by the removal of mature follicles. Thereafter, the androgen secretion of the ovary matrix is also depleted. By adrenal insufficiency, adrenal androgen secretion also drops to very low values several years after the onset of menopause.

수컷 및 암컷에 있어서, 가장 노년인 연령층에서, 그리고 특별한 조건하에 있기 전이라도, 너무 낮은 안드로겐 수준 및 그로 인한 좋지 않은 건강, 성욕 및 대사 작용의 결과가 발생할 수 있다. 이와 관련하여, 특히, 근육 및 골 밀도의 손 실 및 빈혈에 의해 발현되는 성장 호르몬 작용이 영향받는다⁽¹⁰⁾. 그러나, 너무 낮은 안드로겐 수준의 결과는 또한 우울증, 성욕 장애 및 낮은 욕구를 포함한다.In males and females, even in the oldest age groups and even under special conditions, too low androgen levels and consequent poor health, libido and metabolic effects can occur. In this regard, in particular, growth hormone action expressed by loss of muscle and bone density and anemia is affected ⁽¹⁰⁾ . However, too low androgen levels results also include depression, libido and low desire.

상기 장애상의 경구 치료에 있어서, 인간의 간은 테스토스테론에 대해 잘 견디지만 치료적으로 적절한 혈액 수준을 달성하기 위해서는 테스토스테론을 극단적으로 높은 용량으로 사용하여야 한다. 메틸 테스토스테론 및 다른 유도체가 보다 양호한 경구 활성을 가지지만, 열악한 간 적합성의 문제가 관련된다⁽¹¹⁾.In the above oral treatment of the disorder, the human liver is well tolerated against testosterone, but testosterone must be used at extremely high doses to achieve therapeutically appropriate blood levels. Although methyl testosterone and other derivatives have better oral activity, problems of poor liver suitability are involved ⁽¹¹⁾ .

-SO₂NR¹R²에 의해 적혈구에 결합하고 그곳에 축적된 스테로이드성 활성 화합물은 DE 100 27 887.6 A1에 공지되어 있다. 적혈구와 혈장 사이의 화합물의 농도비는 10 내지 1000, 바람직하게는 30 내지 1000이며, 따라서 적혈구 내에서의 축적 부위의 형성에 관해 언급하는 것이 가능하다. 화합물들의 적혈구에 대한 강한 결합에 의해, 간을 통과하는 동안의 대사화가 피해진다. 불리하게도, 지시된 용량에 의한 감소된 대사에도 불구하고, 어떠한 요법에 적절한 활성 성분 수준도 제공되지 않는다.Steroidal active compounds that bind to and accumulate in erythrocytes by -SO ₂ NR ¹ R ² are known from DE 100 27 887.6 A1. The concentration ratio of the compound between erythrocytes and plasma is from 10 to 1000, preferably from 30 to 1000, thus it is possible to refer to the formation of accumulation sites in erythrocytes. By strong binding of the compounds to red blood cells, metabolism during passage through the liver is avoided. Disadvantageously, despite the reduced metabolism by the indicated doses, no active ingredient level is provided that is appropriate for any therapy.

본 발명의 목적은 경구 이용가능하며 선행 기술과 비교하여 또한 요법에 적절한 활성 성분 수준을 심지어는 보다 낮은 용량에서 보장하는, 안드로겐 효과를 가지는 신규한 스테로이드성 화합물을 제조하는 것이다.It is an object of the present invention to produce novel steroidal compounds having an androgen effect which are orally available and in comparison with the prior art and also guarantee a suitable active ingredient level even at lower doses for therapy.

본 목적은 기 Z가 방출될 스테로이드에 결합된, 하기 화학식 I의 스테로이드 프로드러그 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 의해 달성된다.This object is achieved by a steroid prodrug of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the group Z is bound to the steroid to be released.

<화학식 I><Formula I>

식 중, n은 0 내지 4의 수이고, Wherein n is a number from 0 to 4,

R¹은 라디칼 -SO₂NH₂ 또는 -NHSO₂NH₂이고, 이때 R², R³ 및 X, X¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기, C₁ _-5-알킬 기, p는 1 내지 3인 C_pF_2p ₊₁ 기, 기 OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰, 또는 OC(O)NH-R²¹이며, 이때 R²⁰, R²¹ 및 R²²는 C₁ _-5-알킬 기, C₃ _-8-시클로알킬 기, 아릴 기, C₁ _-4-알킬렌 아릴 기, C₁ _-4-알킬렌-C₃ _-8-시클로알킬 기 또는 C₃ _-8-시클로알킬렌-C₁ _-4-알킬 기이고, R²⁰은 부가적으로 수소를 의미할 수 있거나, 또는 R ¹ is a radical -SO _2, and NH ₂ or -NHSO _₂ NH _2, wherein R ^2, R ³ and X, X ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, nitrile group, nitro group, C ₁ _-5 - alkyl group, p Is a C _p F _2p ₊₁ group of 1 to 3, a group OC (O) -R ²⁰ , COOR ²⁰ , OR ²⁰ , C (O) NHR ²⁰ , or OC (O) NH-R ²¹ , wherein R ²⁰ , R ²¹ and R ²² is C ₁ _-5 - alkyl group, C ₃ _-8 - cycloalkyl groups, aryl groups, C ₁ _-4 - alkylene-aryl group, a C ₁ _-4 - alkylene -C ₃ _-8 - bicyclo alkyl group or a C ₃ _-8 - cycloalkylene -C ₁ _-4 - alkyl group, R ²⁰ is or can refer to a hydrogen addition, or

R²는 라디칼 -SO₂NH₂ 또는 -NHSO₂NH₂이고, 이때 R¹, R³ 및 X, X¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기, C₁ _-5-알킬 기, p는 1 내지 3인 C_pF_2p ₊₁ 기, 기 OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰, 또는 OC(O)NH-R²¹이며, 이때 R²⁰, R²¹ 및 R²²는 C₁ _-5-알킬 기, C₃ _-8-시클로알킬 기, 아릴 기, C₁ _-4-알킬렌 아릴 기, C₁ _-4-알킬렌-C₃ _-8-시클로알킬 기 또는 C₃ _-8-시클로알킬렌-C₁ _-4-알킬 기이고, R²⁰은 부가적으로 수소를 의미할 수 있거나, 또는R ² is a radical -SO _2, and NH ₂ or -NHSO _₂ NH _2, wherein R ^1, R ³ and X, X ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, nitrile group, nitro group, C ₁ _-5 - alkyl group, p Is a C _p F _2p ₊₁ group of 1 to 3, a group OC (O) -R ²⁰ , COOR ²⁰ , OR ²⁰ , C (O) NHR ²⁰ , or OC (O) NH-R ²¹ , wherein R ²⁰ , R ²¹ and R ²² is C ₁ _-5 - alkyl group, C ₃ _-8 - cycloalkyl groups, aryl groups, C ₁ _-4 - alkylene-aryl group, a C ₁ _-4 - alkylene -C ₃ _-8 - bicyclo alkyl group or a C ₃ _-8 - cycloalkylene -C ₁ _-4 - alkyl group, R ²⁰ is or can refer to a hydrogen addition, or

R³은 라디칼 -SO₂NH₂ 또는 -NHSO₂NH₂이고, 이때 R¹, R² 및 X, X¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기, C₁ _-5-알킬 기, p는 1 내지 3인 C_pF_2p ₊₁ 기, 기 OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰, 또는 OC(O)NH-R²¹이며, 이때 R²⁰, R²¹ 및 R²²는 C₁ _-5-알킬 기, C₃ _-8-시클로알킬 기, 아릴 기, C₁ _-4-알킬렌 아릴 기, C₁ _-4-알킬렌-C₃ _-8-시클로알킬 기 또는 C₃ _-8-시클로알킬렌-C₁ _-4-알킬 기이고, R²⁰은 부가적으로 수소를 의미할 수 있으며,R ³ is a radical -SO _2, and NH ₂ or -NHSO _₂ NH _2, wherein R ^1, R ² and X, X ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, nitrile group, nitro group, C ₁ _-5 - alkyl group, p Is a C _p F _2p ₊₁ group of 1 to 3, a group OC (O) -R ²⁰ , COOR ²⁰ , OR ²⁰ , C (O) NHR ²⁰ , or OC (O) NH-R ²¹ , wherein R ²⁰ , R ²¹ and R ²² is C ₁ _-5 - alkyl group, C ₃ _-8 - cycloalkyl groups, aryl groups, C ₁ _-4 - alkylene-aryl group, a C ₁ _-4 - alkylene -C ₃ _-8 - bicyclo alkyl group or a C ₃ _-8 - cycloalkylene -C ₁ _-4 - alkyl group, R ²⁰ may mean hydrogen Additionally,

스테로이드는 하기 화학식 AII 내지 CII에 따른 스테로이드성 고리 시스템을 나타내며,Steroids represent steroidal ring systems according to Formulas AII to CII,

식 중, In the formula,

Y는 산소 원자 또는 탄소 원자를 나타내고,Y represents an oxygen atom or a carbon atom,

R⁴는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리(C_1-6-알킬)실릴옥시, C₁ _-5-알콕시 또는 C₂ _-5-헤테로시클로알킬옥시 기를 나타내고,R ⁴ is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxyl, tri (C _1-6 - alkyl) silyloxy, C ₁ _-5 - alkoxy or C ₂ _-5 - heterocycloalkyl represents an oxy,

R⁷은 수소 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,R ⁷ represents a hydrogen atom, a methyl or an ethyl group,

R¹⁰은 수소 원자, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,R ¹⁰ represents a hydrogen atom, a methyl or an ethyl group,

R¹¹은 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시 기, 메톡시 기, 기 OC(O)-R²⁰, 메틸 또는 에틸 기를 나타내고,R ¹¹ represents a halogen atom, a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a group OC (O) -R ²⁰ , a methyl or an ethyl group,

R¹²는 수소 원자, 메틸 기 또는 에틸 기를 나타내고,R ¹² represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,

R¹³은 수소 원자, 메틸, 에틸, 에티닐, 트리플루오로메틸, 또는 펜타플루오로에틸 기를 나타내고, R ¹³ represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl, ethynyl, trifluoromethyl, or pentafluoroethyl group,

R¹⁴는 수소 원자, OH 기, 또는 이중 결합을 통해 결합된 산소 원자를 나타내고,R ¹⁴ represents a hydrogen atom, an OH group, or an oxygen atom bonded via a double bond,

R¹⁵는 히드록시, 트리(C_1-6-알킬)실릴옥시, C₁ _-5-알콕시 기, 기 OC(O)-R²⁰ 또는 C_2-5-헤테로시클로알킬옥시 기를 나타낸다.R ¹⁵ is hydroxy, tri (C _1-6-alkyl) silyloxy, C ₁ _-5-alkyl represents a heterocyclo-oxy-alkoxy group, a group OC (O) -R ²⁰ or C _2-5.

Y가 탄소 원자를 나타내는 경우 부가적인 이중 결합이 1, 2번 위치에서 발견될 수 있거나, 또는 라디칼 R¹⁴가 수소 원자 또는 OH 기인 경우 부가적인 이중 결합이 2, 3번 위치에서 발견될 수 있다. 부가적인 이중 결합은 또한 4, 5번 위치에서 발견될 수도 있다.Additional double bonds may be found at positions 1 and 2 if Y represents a carbon atom, or additional double bonds may be found at positions 2 and 3 if the radical R ¹⁴ is a hydrogen atom or an OH group. Additional double bonds may also be found at positions 4 and 5.

본 발명에 있어서, "C₁ _-5-알킬 기"는 탄소 원자수 1 내지 5의 분지쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼로 정의되며, 예를 들면 할로겐 원자, 히드록시 기, 또는 니트릴 기에 의해 치환될 수 있다. 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸 기를 들 수 있다.In the present invention, "C ₁ _-5 - alkyl group" is defined as a 1-5 branched or straight chain alkyl radical of carbon atoms, for example, be substituted by a halogen atom, a hydroxy group, or a nitrile . Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl or n-pentyl groups.

용어 C₁ _-5-알콕시 기는 탄소 원자수 1 내지 5의 분지쇄 또는 직쇄 알콕시 라디칼로 정의된다. 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i- 부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시 기를 들 수 있다.The term C ₁ _-5 - alkoxy group is defined as a branched or straight chain alkoxy radical of 1 to 5 carbon atoms. Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert-butoxy or n-pentoxy groups.

용어 트리(C_1-6-알킬)실릴옥시 기는, 예를 들면, 트리메틸실릴옥시, 트리이소프로필실릴옥시, 텍실디메틸실릴옥시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시 기로 정의된다.The term tri (C _1-6 -alkyl) silyloxy group is defined, for example, as trimethylsilyloxy, triisopropylsilyloxy, texyldimethylsilyloxy or tert-butyldimethylsilyloxy group.

본 발명에 따르면, 상기 "C₃ _-8-시클로알킬 기"는 단환 또는 이환 기를 의미하며, 예를 들면 할로겐 원자, 히드록시 기, 또는 니트릴 기에 의해 치환될 수 있으며, 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 히드록시시클로헥실 기를 들 수 있다.According to the invention, the "C ₃ _-8 - cycloalkyl group" may be substituted by a group means a monocyclic or bicyclic, for example, a halogen atom, a hydroxy group, or a nitrile, e.g. cyclopropyl, cyclobutyl And cyclopentyl, cyclohexyl or hydroxycyclohexyl groups.

본원에 있어서, 용어 "아릴 기"는 탄소 원자수 6 내지 15의 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼, 예를 들면, 페닐 기, 치환된 페닐 기, 예컨대 할로페닐 기, 또는 니트로페닐 기, 디페닐 기 또는 나프틸 기로 정의된다.As used herein, the term "aryl group" refers to a substituted or unsubstituted aryl radical having 6 to 15 carbon atoms, such as a phenyl group, a substituted phenyl group such as halophenyl group, or nitrophenyl group, diphenyl group. Or a naphthyl group.

본원에 있어서, 용어 "C₁ _-4-알킬렌 아릴 기"는 적어도 아릴 라디칼로는 치환된 이치환된 알킬 라디칼로 정의된다. 양쪽 라디칼은 모두 7 내지 15의 탄소 원자를 가지며, 이로 인해 상기 기는 부가적인 치환체, 예를 들면 할로겐 원자를 가질 수 있다. 예는 벤질 기 또는 할로벤질 기이다.In the present application, the term-by "C ₁ _-4-alkylene aryl group" is an aryl radical, at least, is defined as a di-substituted alkyl radicals. Both radicals have 7 to 15 carbon atoms, whereby the group can have additional substituents, for example halogen atoms. Examples are benzyl groups or halobenzyl groups.

본원에 있어서, 용어 "C₁ _-4-알킬렌-C₃ _-8-시클로알킬 기"는 적어도 C₃ _-8-시클로알킬 라디칼로는 치환된 이치환된 알킬 라디칼로 정의된다. 양쪽 라디칼 모두 7 내지 15의 탄소 원자를 가지며, 이로 인해 상기 기는 부가적인 치환체, 예를 들면 할로겐 원자를 가질 수 있다. 예는 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 또는 시클로 헥실에틸 기이다. In the present application, the term "C ₁ _-4 - alkylene -C ₃ _-8 - cycloalkyl group" is at least C ₃ _-8 - is a cycloalkyl radical is defined as a di-substituted alkyl radicals. Both radicals have 7 to 15 carbon atoms, whereby the group can have additional substituents, for example halogen atoms. Examples are cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl groups.

본원에 있어서, 용어 "C₃ _-8-시클로알킬렌-C₁ _-4-알킬 기"는 적어도 C₁ _-4-알킬 라디칼로는 치환된 이치환된 C₃ _-8-시클로알킬렌 라디칼로 정의된다. 양쪽 라디칼은 모두 7 내지 15의 탄소 원자를 가지며, 이로 인해 상기 기는 부가적인 치환체, 예를 들면 할로겐 원자를 가질 수 있다. 예는 프로필시클로헥실 기 또는 부틸시클로헥실 기이다. In the present application, the term "C ₃ _{-8-cycloalkylene} -C ₁ _-4-alkyl group" is at least C ₁ _-4-alkylene radical is defined as a cycloalkyl-alkyl radical is a substituted di C ₃ _-8 . Both radicals have 7 to 15 carbon atoms, whereby the group can have additional substituents, for example halogen atoms. Examples are propylcyclohexyl groups or butylcyclohexyl groups.

본 발명에 따르면, 용어 "C_pF_2p ₊₁- 기"는 퍼플루오르화 알킬 라디칼, 예를 들면 트리플루오로메틸 라디칼 및 펜타플루오로에틸 라디칼로 정의된다.According to the invention, the term "C _p F _2p ₊₁ -group" is defined as perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl radicals and pentafluoroethyl radicals.

본 발명의 범위 내에서, 용어 "C₂ _-5-헤테로시클로알킬옥시 기"는 헤테로원자로서 질소 원자 또는 산소 원자를 가지는 C₂ _-5-헤테로시클로알킬옥시 기로 정의되며, 이로 인해 C₁ _-5-헤테로시클로알킬옥시 기의 결합은 산소 원자에 의해 2, 3 또는 4번 위치에서 수행된다. 예는 퍼히드로피란옥시 기이다.Within the scope of the present invention, the term "C ₂ _{-5-heterocycloalkyl-oxy} group" is a C ₂ _-5 heteroatoms having a nitrogen or oxygen atom-defined heterocyclic group cycloalkyloxy, whereby C ₁ _-5 The bonding of the heterocycloalkyloxy group is carried out at the 2, 3 or 4 position by the oxygen atom. An example is a perhydropyranoxy group.

본 발명의 범위 내에서, 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 정의되며; 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.Within the scope of the present invention, the term "halogen atom" is defined as a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; Preference is given to fluorine, chlorine or bromine atoms.

숫자 "n"은 바람직하게는 0, 1 및 2이며, 특히 바람직하게는 0이다.The number "n" is preferably 0, 1 and 2, particularly preferably 0.

기 Z는 바람직하게는 17 및 4번 위치에 배열되며, 17번 위치가 특히 바람직하다.The group Z is preferably arranged at positions 17 and 4, with position 17 particularly preferred.

R¹이 라디칼 -SO₂NH₂ 또는 -NHSO₂NH₂를 나타내는 것이 바람직하며, 특히 라디칼 -SO₂NH₂가 바람직하다. 따라서, 상기 라디칼들은 에스테르 기와 관련하여 기 Z의 m-위치에서 발견될 수 있으며, 기 Z는 이 에스테르 기를 통해 스테로이드에 결합한다.It is preferred that R ¹ represents a radical -SO ₂ NH ₂ or -NHSO ₂ NH ₂ , in particular the radical -SO ₂ NH ₂ . Thus, the radicals can be found at the m-position of the group Z in relation to the ester group, which group Z binds to the steroid via this ester group.

R¹은 바람직하게는 기 -SO₂NH₂를 의미하며, 이때 R², R³, X¹ 및 X는 바람직하게는 각 경우에 있어서 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 히드록시 기 또는 메톡시 기이거나, 또는 R ¹ preferably means a group —SO ₂ NH ₂ , wherein R ² , R ³ , X ¹ and X preferably in each case are hydrogen, fluorine or chlorine atoms, or hydroxy groups or methoxy groups Or

R²는 바람직하게는 기 -SO₂NH₂를 의미하며, 이때 R¹, R³, X¹ 및 X는 바람직하게는 각 경우에 있어서 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 히드록시 또는 메톡시 기이거나, 또는 R ² preferably means a group —SO ₂ NH ₂ , wherein R ¹ , R ³ , X ¹ and X are preferably in each case a hydrogen, fluorine or chlorine atom, or a hydroxy or methoxy group , or

R³은 바람직하게는 기 -SO₂NH₂를 의미하며, 이때 R¹, R², X¹ 및 X는 바람직하게는 각 경우에 있어서 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 히드록시 또는 메톡시 기이다.R ³ preferably means a group —SO ₂ NH ₂ , wherein R ¹ , R ² , X ¹ and X are preferably in each case hydrogen, fluorine or chlorine atoms, or hydroxy or methoxy groups .

Y는 바람직하게는 탄소 원자이다.Y is preferably a carbon atom.

R⁴는 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자, 또는 히드록시 기이다.R ⁴ is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxy group.

R⁷은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 기이다.R ⁷ is preferably a hydrogen atom or a methyl group.

R¹⁰은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 기이다.R ¹⁰ is preferably a hydrogen atom or a methyl group.

R¹¹은 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 기이다.R ¹¹ is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group.

R¹²는 바람직하게는 수소 원자이다.R ¹² is preferably a hydrogen atom.

R¹³은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 기이다.R ¹³ is preferably a hydrogen atom or a methyl group.

R¹⁴는 바람직하게는 산소 원자이다.R ¹⁴ is preferably an oxygen atom.

R¹⁵는 바람직하게는 히드록시 기 또는 기 OC(O)-R²⁰이다.R ¹⁵ is preferably a hydroxy group or group OC (O) —R ²⁰ .

4, 11 또는 17번 위치에 있는 라디칼 Z, 4번 위치에 있는 R⁴, 7번 위치에 있는 R⁷, 11번 위치에 있는 R¹¹, Z 또는 R¹⁵의 관능성으로서의 17번 위치에 있는 R¹³ 및 17번 위치에 있는 R¹⁵는 α-위치 및 β-위치 모두에 배열될 수 있다.4, 11 or 17 in the position radical Z, 4 times R ⁴ in position 7 in the R ⁷ and 11 times, R ¹¹ in a position where, Z or R ^R, a ^{15-functional} as a 17-position of the R ¹⁵ in positions ¹³ and 17 may be arranged in both the α-position and the β-position.

특히 바람직한 스테로이드 프로드러그들이 이하 언급된다:Particularly preferred steroid prodrugs are mentioned below:

1) 3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 12 ),1) 3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 12 ),

2) 3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트 ( 11 ),2) 3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate ( 11 ),

3) 3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-일 2'-클로로-5'-술파모일 벤조에이트 ( 13 ),3) 3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β-yl 2'-chloro-5'-sulfamoyl benzoate ( 13 ),

4) 3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-일 2',4'-디클로로-5'-술파모일 벤조에이트,4) 3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β-yl 2 ', 4'-dichloro-5'-sulfamoyl benzoate,

5) 3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-일 2'-메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,5) 3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

6) 3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-일 2',3'-디메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,6) 3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β-yl 2 ', 3'-dimethoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

7) 3-옥소에스트르-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 7 ),7) 3-oxoest-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 7 ),

8) 3-옥소에스트르-4-엔-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트 (8),8) 3-oxoest-4-ene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate ( 8 ),

9) 3-옥소에스트르-4-엔-17β-일 2',4'-디클로로-5'-술파모일 벤조에이트,9) 3-oxoest-4-ene-17β-yl 2 ', 4'-dichloro-5'-sulfamoyl benzoate,

10) 3-옥소에스트르-4-엔-17β-일 2'-클로로-5'-술파모일 벤조에이트,10) 3-oxoest-4-ene-17β-yl 2'-chloro-5'-sulfamoyl benzoate,

11) 3-옥소에스트르-4-엔-17β-일 2'-메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,11) 3-oxoest-4-ene-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

12) 3-옥소에스트르-4-엔-17β-일 2',3'-디메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,12) 3-oxoest-4-ene-17β-yl 2 ', 3'-dimethoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

13) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트,13) 3-oxo-7α-methylandrost-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate,

14) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트,14) 3-oxo-7α-methylandrost-4-ene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate,

15) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 2'-클로로-5'-술파모일 벤조에이트,15) 3-oxo-7α-methylandrost-4-ene-17β-yl 2'-chloro-5'-sulfamoyl benzoate,

16) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 2',4'-디클로로-5'-술파모일 벤조에이트,16) 3-oxo-7α-methylandrost-4-ene-17β-yl 2 ', 4'-dichloro-5'-sulfamoyl benzoate,

17) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 2'-메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,17) 3-oxo-7α-methylandrost-4-ene-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

18) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 2',3'-디메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,18) 3-oxo-7α-methylandrost-4-ene-17β-yl 2 ', 3'-dimethoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

19) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 5 ),19) 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 5 ),

20) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트 ( 1 ),20) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate ( 1 ),

21) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2',4'-디클로로-5'-술파모일 벤조에이트,21) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2 ', 4'-dichloro-5'-sulfamoyl benzoate,

22) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-클로로-5'-술파모일 벤조에이트,22) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2'-chloro-5'-sulfamoyl benzoate,

23) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,23) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

24) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2',3'-디메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,24) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2 ', 3'-dimethoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

25) 3-옥소안드로스탄-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 9 ),25) 3-oxoandrostan-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 9 ),

26) 3-옥소안드로스탄-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트 (10),26) 3-oxoandrostan-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate ( 10 ),

27) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2',4'-디클로로-5'-술파모일 벤조에이트 ( 2 ),27) 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 2 ', 4'-dichloro-5'-sulfamoyl benzoate ( 2 ),

28) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-클로로-5'-술파모일 벤조에이트 ( 3 ),28) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2'-chloro-5'-sulfamoyl benzoate ( 3 ),

29) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-메톡시-5'-술파모일 벤조에이트 ( 4 ),29) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoyl benzoate ( 4 ),

30) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2',3'-디메톡시-5'-술파모일 벤조에이트,30) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2 ', 3'-dimethoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

31) 3-옥소-4-클로로-17α-메틸안드로스타-1,4-디엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 16 ),31) 3-oxo-4-chloro-17α-methylandrostar-1,4-diene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 16 ),

32) 3-옥소-4-클로로-17α-메틸안드로스타-1,4-디엔-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트,32) 3-oxo-4-chloro-17α-methylandrostar-1,4-diene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate,

33) 안드로스트-2-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트,33) androst-2-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate,

34) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-술파모일 벤조에이트 ( 6 ),34) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2'-sulfamoyl benzoate ( 6 ),

35) 안드로스트-2-엔-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트,35) androst-2-ene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate,

36) 3-옥소-7α-메틸-11β-플루오로에스트르-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 17 ),36) 3-oxo-7α-methyl-11β-fluoroestr-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 17 ),

37) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 4'-술파모일페닐프로피오네이트 ( 14 ),37) 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 4'-sulfamoylphenylpropionate ( 14 ),

38) 3-옥소-5-안드로스트-1-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 15 ),38) 3-oxo-5-androst-1-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 15 ),

39) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-히드록시-5'-술파모일 벤조에이트 ( 18 ),39) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoyl benzoate ( 18 ),

40) 3-옥소안드로스탄-17β-일 2'히드록시-5'-술파모일 벤조에이트,40) 3-oxoandrostan-17β-yl 2'hydroxy-5'-sulfamoyl benzoate,

41) 3-옥소-7α-메틸-11β-플루오로에스트르-4-엔-17β-일 2'-히드록시-5'술파모일 벤조에이트,41) 3-oxo-7α-methyl-11β-fluoroester-4-ene-17β-yl 2'-hydroxy-5'sulfamoyl benzoate,

42) 3-옥소에스트르-4-엔-17β-일 2'-히드록시-5'-술파모일 벤조에이트,42) 3-oxoest-4-ene-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoyl benzoate,

43) 3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-일 2'-히드록시-5'-술파모일 벤조에이트,43) 3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β-yl 2'-hydroxy-5'-sulfamoyl benzoate,

44) 3-옥소-4-클로로안드로스트-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 19 ),44) 3-oxo-4-chloroandrost-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 19 ),

45) 3-옥소-4-클로로안드로스타-1,4-디엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 20 ),45) 3-oxo-4-chloroandrostar-1,4-diene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 20 ),

46) 3-옥소-4-히드록시에스트르-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트,46) 3-oxo-4-hydroxyester-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate,

47) 3-옥소-4-히드록시안드로스트-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트,47) 3-oxo-4-hydroxyandro-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate,

48) 3-옥소-17β-[(퍼히드로피란-2-일)옥시]에스트르-4-엔-4-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 22 ),48) 3-oxo-17β-[(perhydropyran-2-yl) oxy] estr-4-en-4-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 22 ),

49) 3-옥소-17β-히드록시에스트르-4-엔-4-일 3'-술파모일 벤조에이트 ( 21 ),49) 3-oxo-17β-hydroxyester-4-en-4-yl 3'-sulfamoyl benzoate ( 21 ),

50) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-클로로-4'-술파모일벤조에이트 ( 23 ),50) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2'-chloro-4'-sulfamoylbenzoate ( 23 ),

51) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 3'-카르복시-5'-술파모일벤조에이트 ( 24 ),51) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 3'-carboxy-5'-sulfamoylbenzoate ( 24 ),

52) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 3'-카르브아미도-5'-술파모일벤조에이트 ( 25 ).52) 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 3'-carbamido-5'-sulfamoylbenzoate ( 25 ).

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이 무기산으로 고려되며, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 벤조산, 아스코르빈산, 옥살산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델린산, 신남산 및 메탄술폰산이 유기산으로 고려된다.To form pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) according to the invention, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid are considered as inorganic acids, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid , Oxalic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mandeline acid, cinnamic acid and methanesulfonic acid are considered organic acids.

본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 효과를 가지며, 이로 인해 치료적으로 적절한 스테로이드가 화학식 I에 따른 상응하는 화합물의 에스테르 분열에 의해 방출된다. 따라서, 케토 기를 가지는 화합물보다 큰 안드로겐효과를 가지는 OH 기를 가지는 안드로겐이 현저하게 유리하게 방출된다.The compounds according to the invention have an androgen effect, whereby therapeutically suitable steroids are released by ester cleavage of the corresponding compounds according to formula (I). Thus, androgens with OH groups having a greater androgen effect than compounds with keto groups are significantly advantageously released.

공지된 화합물과 본 발명에 따른 화합물의 경구 안드로겐 및 항성선자극성 효과 및 간 기능에 대한 영향을 Oral androgen and anti-irritant effects of known compounds and compounds according to the invention and effects on liver function

I 성적으로 미성숙한 거세된 수컷 래트,I sexually immature castrated male rats,

II 성적으로 성숙한 거세된 래트, 및II sexually mature castrated rats, and

III 생식샘에 손상을 입지 않은 성장한 성적으로 성숙한 래트III Grown Sexually Mature Rats Undamaged by Gonads

에 대한 시험에 의해 측정하였다.It was measured by the test for.

결과를 도 1 내지 도 11에 그래프로 나타내었다.The results are shown graphically in Figures 1-11.

도 1은 부속 생식샘(전립샘)의 성장, 허쉬버거(Hershberger) 시험/시험 I을 도시한다.Figure 1 shows the growth of the accessory gonads (prostate gland), Hershberger test / test I.

도 2는 혈청 내 rLH 함량/시험 I을 도시한다.2 shows the rLH content / test I in serum.

도 3은 혈장 내 HDL-콜레스테롤 함량/시험 I을 도시한다.3 depicts HDL-cholesterol content / test I in plasma.

도 4는 부속 생식샘(전립샘)의 성장, 허쉬버거 시험/시험 II를 도시한다. 4 shows the growth of the accessory gonads (prostate gland), Hershey's Burg test / test II.

도 5는 혈청 내 rLH 함량/시험 II를 도시한다.5 shows the rLH content / test II in serum.

도 6은 혈장 내 HDL-콜레스테롤 함량/시험 II를 도시한다.6 depicts HDL-cholesterol content / test II in plasma.

도 7은 혈청 내 MENT 함량/시험 II를 도시한다.7 shows MENT content / test II in serum.

도 8은 부속 생식샘(전립샘)의 성장, 허쉬버거 시험/시험 III을 도시한다.8 shows the growth of accessory gonads (prostates), Hershey's Burg test / test III.

도 9는 혈청 내 rLH 함량/시험 III을 도시한다.9 shows the rLH content / test III in serum.

도 10은 혈청 내 테스토스테론 함량/시험 III을 도시한다.10 depicts testosterone content / test III in serum.

도 11은 혈청 내 HDL-콜레스테롤 함량/시험 III을 도시한다.11 depicts HDL-cholesterol content / test III in serum.

성적으로 미성숙한 거세된 수컷 Sexually immature castrated male 래트에In the rat 대한 8일에 걸친 시험 I 8-day Examination I

놀랍게도 그리고 예상외로, 본 발명에 따른 화합물 12 또는 18은 성적으로 미성숙한 거세된 수컷 래트에 대한 시험 I에서 부속 생식샘의 성장에 대한 강한 용 량-의존성 효과를 보였지만, (7α-메틸-19-노르테스토스테론) MENT에 대해서는 단지 제한된 효과만이 관측되었다. 예상외로, 본 발명에 따른 물질들은 또한 MENT에 비해 우수한 항성선자극성 효과를 보였다. 그러나, HDL에 관하여는, MENT가 본 발명에 따른 물질들보다 더 효과적이었다.Surprisingly and unexpectedly, compounds 12 or 18 according to the present invention showed a strong dose-dependent effect on the growth of adnexal gonads in Test I on sexually immature castrated male rats, although (7α-methyl-19-nortestosterone Only a limited effect was observed for MENT. Unexpectedly, the materials according to the invention also showed a good anti-irritant effect compared to MENT. However, with regard to HDL, MENT was more effective than the materials according to the invention.

시험의 설명Description of the test

방법: 체중 45g의 수컷 래트를 거세하고 7일에 걸쳐 MENT 및 본 발명에 따른 화합물 12 또는 18로 경구 처리하였다. 시험 8일째에 동물을 죽이고, 시험 물질들의 호르몬 효과를 평가하였다(부식 생식샘의 성장, 혈장 내 성선자극호르몬의 감소, 간 기능 지표: HDL 지단백질에 대한 효과).Methods: Male rats weighing 45 g were castrated and treated orally with MENT and compounds 12 or 18 according to the invention over 7 days. Animals were killed on day 8 of the test and the hormonal effects of the test substances were evaluated (growth of the coronary gonads, reduction of gonadotropins in the plasma, indicators of liver function: effects on HDL lipoproteins).

성적으로 성숙한 거세된 수컷 Sexually Mature Castrated Male 래트에In the rat 대한 8일에 걸친 시험 II 8-day test II

성적으로 성숙한 거세된 수컷 래트에 대해 시험 II를 수행하였다. 여기서도 또한 예상외로 본 발명에 따른 물질들, 예컨대 화합물 12에 대해서는 부속 생식샘의 성장에 대한 강한 용량-의존성 효과를 발견할 수 있었지만, MENT에 대해서는 단지 제한된 효과만이 관측되었다. 충분히 놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물들은 또한 여기서 MENT보다 우수한 항성선자극성 효과를 보였다. 그러나, 본 시험 II에 있어서, HDL에 관하여는, MENT가 본 발명에 따른 물질들보다 더 효과적이었다. MENT 그 자체의 투여 후 보다, 본 발명의 따른 화합물들, 예컨대 화합물 12의 경구 투여 후에 현저하게 보다 높은 수준의 MENT가 혈장 내에서 달성되었다.Test II was performed on sexually mature castrated male rats. Here too unexpectedly a strong dose-dependent effect on the growth of the accessory gonads could be found for the substances according to the invention, such as compound 12, but only limited effects were observed for MENT. Surprisingly enough, the compounds according to the invention also showed a better anti-irritant effect than MENT. However, for this test II, regarding HDL, MENT was more effective than the materials according to the invention. Significantly higher levels of MENT were achieved in plasma after oral administration of compounds according to the invention, such as Compound 12, than after administration of MENT itself.

시험의 설명Description of the test

방법: 체중 300g의 성장한 수컷 래트를 거세하고 7일에 걸쳐 MENT 및 본 발 명에 따른 화합물 12로 경구 처리하였다. 시험 8일째에 동물을 죽이고, 시험 물질들의 호르몬 효과를 평가하였다(부식 생식샘의 성장, 혈장 내 성선자극호르몬의 감소, 간 기능 지표: HDL 지단백질에 대한 효과, 혈장 내 MENT의 측정).Methods: 300 g of grown male rats were castrated and treated orally with MENT and compound 12 according to the invention over 7 days. Animals were killed on day 8 of the test and the hormonal effects of the test substances were evaluated (growth of the coronary gonads, reduction of gonadotropins in the plasma, hepatic function indicators: effects on HDL lipoproteins, measurement of plasma MENT).

생식샘에 손상을 입지 않은 성장한 성적으로 성숙한 Grown sexually mature undamaged gonads 래트에In the rat 대한 6주에 걸친 시험 III Six weeks of exam III

생식샘에 손상을 입지 않은 성장한 성적으로 성숙한 래트에 대해 시험 III에서, 모든 시험 물질들은 부속 생식샘에 대한 제한된 효과만을 가졌지만, 본 처리 동안, 내인성 테스토스테론에 있어서의 주요 강하가 예상외로 발생하였다. 이 경우, 본 발명에 따른 화합물 12은 용량-의존성 방법으로 정낭 및 전립샘의 중량을 손상을 입지 않은 대조군의 수준을 초과하게 증가시켰다. 상응하는 효과가 MENT 하에서는 극단적인 높은 용량의 경우에도 발생하지 않았다. 본 발명에 따른 화합물 12의 우수한 항성선자극성 효과를 또한 보장할 수 있었다. 그러나, HDL에 관하여는, MENT가 본 발명에 따른 물질들보다 더 효과적이었다. 본 발명에 따른 화합물 5는 특히 간 지표에 있어서의 작은 변화에 의해 구별되었다.In Test III on grown sexually mature rats that were intact with the gonads, all test substances had only limited effects on adnexal gonads, but during this treatment, a major drop in endogenous testosterone occurred unexpectedly. In this case, compound 12 according to the invention increased the weight of the seminal vesicles and prostate gland by a dose-dependent method above the level of the intact control. The corresponding effect did not occur even at extreme high doses under MENT. The good anti-irritant effect of compound 12 according to the invention could also be ensured. However, with regard to HDL, MENT was more effective than the materials according to the invention. Compound 5 according to the invention was distinguished in particular by small changes in liver indicators.

시험의 설명Description of the test

방법: 체중 300g의 성장한 수컷 래트를 6주에 걸쳐 MENT 및 본 발명에 따른 화합물 12 또는 5로 경구 처리하였다. 시험의 종료 시점에 동물을 죽이고, 시험 물질들의 호르몬 효과를 평가하였다(고환 및 부식 생식샘의 중량, 시험 동안의 혈장 내 성선자극호르몬 및 테스토스테론의 감소, 간 기능 지표: HDL 지단백질에 대한 효과).Method: Grown male rats weighing 300 g were orally treated with MENT and compounds 12 or 5 according to the invention over 6 weeks. Animals were killed at the end of the test and the hormonal effects of the test substances were assessed (weight of testes and corrosive gonads, reduction of gonadotropins and testosterone in plasma during the test, indicators of liver function: effects on HDL lipoproteins).

시험 I 내지 III에서 보여질 수 있는 본 발명에 따른 안드로겐의 술파모일 벤조에이트는 경구 안드로겐 및 항성선자극성 효과에 대해 상응하는 안드로겐보다 명백히 우수하였다. 간 기능에 대한 영향을 나타내는 효과는 치료적으로 원하는 안드로겐 효과를 능가하였다.The sulfamoyl benzoate of the androgens according to the invention, which can be seen in Trials I to III, was clearly superior to the corresponding androgens for oral androgen and anti-irritant effects. The effect of indicating an effect on liver function surpassed the therapeutically desired androgen effect.

적혈구 결합의 연구Study of erythrocyte binding

본 발명에 따른 화합물 5 또는 12, 및 본 발명에 따른 화합물 1 또는 11의 적혈구에 대한 결합에 대해 더 연구하였다.Further study was made on the binding of compounds 5 or 12 according to the invention and compounds 1 or 11 to red blood cells according to the invention.

m-치환된 화합물에 대해, 적혈구에 대한 현저하게 보다 약한 결합을 검출할 수 있었다. 그러나, 4'-술파모일 벤조에이트는 보다 강한 결합을 보였다.For m-substituted compounds, significantly weaker binding to erythrocytes could be detected. However, 4'-sulfamoyl benzoate showed stronger binding.

그러나, 이 경우에 있어서, 적혈구에 대한 보다 낮은 결합 강도에도 불구하고 m-치환된 화합물 12가 p-치환된 화합물 11에 비해 허쉬버거 시험에서 보다 높은 효과를 보일 것이라고는 예상하지 못했다. 표 1의 데이터는 선택된 화학식 I에 따른 화합물들의 적혈구에 대한 결합을 설명한다.However, in this case, despite the lower binding strength to red blood cells, it was not expected that m-substituted Compound 12 would show a higher effect in the Hirschburger test compared to p-substituted Compound 11. The data in Table 1 describes the binding of the compounds according to Formula I to red blood cells.

시험의 원리 및 시험 설명:Test principle and test description:

본 발명에 따른 화합물의 SO₂-NH₂ 기는 탄산탈수효소에 대한 결합에 의해 적혈구 내에 농축될 수 있다. 시험 물질들에 의한 적혈구 결합으로부터의 에스트라디올-3-술파메이트의 변위를 측정하였다. The SO ₂ -NH ₂ groups of the compounds according to the invention can be concentrated in erythrocytes by binding to carbonic anhydrase. The displacement of estradiol-3-sulfamate from erythrocyte binding by test substances was measured.

시험 제제: 인간 혈액을 ¹⁴C-표지된 에스트라디올 술파메이트 및 미표지된 에스트라디올 술파메이트로 구성된 혼합물과 혼합하였다. 적혈구를 선택된 동작점에서 포화시켰다. 혈장/적혈구 내의 분포는 40:60이었다. 제2 혈액 샘플을 ¹⁴C-표지된 에스트라디올 술파메이트 및 미표지된 시험 물질로 구성된 혼합물과 혼합하였다. 상대적인 결합 친화도를 혈장 내 ¹⁴C-표지된 에스트라디올 술파메이트의 비율로부터 계산하였다: 보다 높은 비율 = 시험 물질에 의한 적혈구로부터의 ¹⁴C-표지된 에스트라디올 술파메이트의 강한 변위 = 시험 물질들의 적혈구에 대한 높은 결합 친화도.Test Formulations: Human blood was mixed with a mixture consisting of ¹⁴ C-labeled estradiol sulfamate and unlabeled estradiol sulfamate. Erythrocytes were saturated at the selected operating point. The distribution in plasma / red blood cells was 40:60. The second blood sample was mixed with a mixture of ¹⁴ C-labeled estradiol sulfamate and unlabeled test substance. Relative binding affinity was calculated from the ratio of ¹⁴ C-labeled estradiol sulfamate in plasma: higher ratio = strong displacement of ¹⁴ C-labeled estradiol sulfamate from erythrocytes by the test substance = red blood cells of the test substances. High binding affinity for.

적혈구/혈장 분포비의 측정Measurement of erythrocyte / plasma distribution ratio

새롭게 수득한 헤파린첨가 혈액을 한정된 양의 시험 물질과 혼합하였다. 그로부터 얻어진 혈장 내 농도를 측정하였다. 적혈구/혈장 분포비를 혈장 내의 전체 물질의 측정 농도 및 사용된 농도로부터 계산하였다.Freshly obtained heparinized blood was mixed with a limited amount of test substance. The concentration in plasma obtained therefrom was measured. The red blood cell / plasma distribution ratio was calculated from the measured concentrations of the total substances in the plasma and the concentrations used.

충분히 놀랍게도, 모든 경우에 있어서, 그럼에도 불구하고 적혈구 내에서 발견되는 탄산탈수효소(CA I)에 대한 결합을 볼 수 있었다(표 2). 따라서, 본 발명에 따른 물질들은 또한 탄산탈수효소 억제제로서 치료적으로 적절한 효과를 가진다고 기대된다. 탄산탈수효소에 대한 친화도에 의해 유발되는 적혈구에 대한 결합은 안드로겐으로서의 성질에 대해 중요하다. 이 결합은 제1 간 경로 내에 경구 투여된 물질의 감소된 추출에 대해 필수적이다. 적혈구 내 탄산탈수효소에 대한 높거나 낮은 친화도, 이 축적부위로부터의 보다 빠르거나 지연된 방출, 및 후속하는 가수분해가 본 발명에 따른 화합물의 치료적 이용가능성을 결정한다.Surprisingly enough, in all cases, binding to carbonic anhydrase (CA I) found in red blood cells was nevertheless seen (Table 2). Thus, the substances according to the invention are also expected to have a therapeutically appropriate effect as carbonic anhydrase inhibitors. Binding to red blood cells caused by affinity for carbonic anhydrase is important for its properties as androgens. This binding is essential for reduced extraction of substances orally administered in the first liver route. High or low affinity for carbonic anhydrase in erythrocytes, faster or delayed release from this accumulation site, and subsequent hydrolysis determine the therapeutic utility of the compounds according to the invention.

예상외로, DE 100 27 887.6 A1에 따라 예상되는 바와는 다르게 혈장 내 적혈구/물질의 농도비가 10 미만인 경우, 본 발명에 따른 화합물은 낮은 복용량으로도 치료적으로 적절한 수준을 달성한다고 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물에 의해, 보다 짧은 기간 동안의 보다 높은 호르몬 수준 또는 균일하게 낮고 보다 오래 지속하는 호르몬 수준이 투여되는 물질의 동일한 절대량에 의해 달성될 수 있다는 가능성이 열려있다. 그 결과로서, 활성 강도 및 작용의 지속 시간은 변하며 개별적인 유기체에 맞추어진 요법을 가능하게 한다.Unexpectedly, it was found that the compound according to the invention achieves therapeutically relevant levels even at low doses when the concentration ratio of erythrocytes / substances in plasma is less than 10, as expected according to DE 100 27 887.6 A1. With the compounds according to the invention, the possibility that higher hormone levels for shorter periods of time or even lower and longer lasting hormone levels can be achieved by the same absolute amount of the substance administered. As a result, active intensity and duration of action vary and allow for therapies tailored to the individual organism.

시험의 원리 및 시험 설명Test Principles and Test Descriptions

탄산탈수효소는 CO₂ 수화 작용을 촉진한다.Carbonic anhydrase promotes CO ₂ hydration.

시험 제제: 일정한 CO₂ 스트림을 탄산탈수효소 I과 혼합한 완충액에 의해 보냈다. pH를 한정된 한계 내로 감소시키는데 요구되는 시간이 측정 지표였다. 이 지표는 배지 내의 H₂CO₃의 형성을 나타내었다. IC₅₀ 억제 값을 시험 제제 내로 피펫에 의해 옮겨진 시험 물질들에 의해 측정하였다. 조사되는 농도 구역에서, 시험 물질들은 상기 효소의 완전한 억제에 대해 아무런 억제도 야기하지 않았다.Test Formulation: A constant CO ₂ stream was sent by buffer mixed with carbonic anhydrase I. The time required to reduce the pH to within defined limits was an indicator of measurement. This indicator indicated the formation of H ₂ CO _{3 in} the medium. IC ₅₀ inhibition values were measured by test substances transferred by pipette into the test formulation. In the concentration zone investigated, the test substances resulted in no inhibition for complete inhibition of the enzyme.

생체 내 시험(시험 I 내지 III)의 시험 결과 및 개별적인 유기체에 맞추어진 요법의 활성 강도 및 작용의 지속 시간에 대해 보여지는 가능성은 산아 제한 및 남성 및 여성에 있어서의 호르몬 대체 요법(HRT) 및 남성 및 여성의 호르몬 유도 질환의 치료에 대한 다수의 가능한 응용을 개척하였다.The potentials shown for the test results of in vivo tests (Tests I to III) and the activity intensity and duration of action of the therapy tailored to individual organisms are limited to birth control and hormone replacement therapy (HRT) in men and women and men. And many possible applications for the treatment of hormone-induced diseases in women.

그러므로, 본 발명의 대상은 또한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 염, 및 임의로 다른 스테로이드성 활성 성분 및 제약학적으로 적합성이 있는 보조제 및 비히클을 함유하는 제약 조성물이다. 이 목적을 위해 바람직한 활성 성분들은 GnRH 유사체, 게스타겐, 항게스타겐 및 글루코코르티코이드이다.Therefore, the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula (I) or corresponding salts, and optionally other steroidal active ingredients and pharmaceutically compatible adjuvants and vehicles. Preferred active ingredients for this purpose are GnRH analogs, gestagens, antigestagens and glucocorticoids.

이들 제약 조성물 및 제약 제제는 바람직하게는 경구 투여용으로 사용될 수 있으며, 또한 직장 투여, 질 투여, 피하 투여, 경피 투여, 정맥내 투여, 볼 투여, 경피 투여 또는 근육내 투여용으로 사용될 수도 있다. 통상적으로 사용되는 비히클 및/또는 희석제 이외에, 그들은 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그 염을 함유한다.These pharmaceutical compositions and pharmaceutical formulations can preferably be used for oral administration and can also be used for rectal administration, vaginal administration, subcutaneous administration, transdermal administration, intravenous administration, buccal administration, transdermal administration or intramuscular administration. In addition to the commonly used vehicles and / or diluents, they contain one or more compounds of formula (I) or salts thereof.

본 발명의 제약 제제는 공지된 방법으로 적합한 복용량을 원하는 유형으로 투여하는 것에 상응하는 통상적으로 사용되는 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 및 통상적으로 사용되는 제약학적-기술적 보조제를 사용하여 제조된다. 바람직한 제제는 경구 투여를 위해 적합한 투여를 위한 형태를 가진다. 투여를 위한 상기 형태들은, 예를 들면, 정제, 필름 정제, 코팅 정제, 캡슐, 환제, 분말, 용액 또는 현택액 또는 그 밖에 데포(depot) 형태이다.Pharmaceutical formulations of the present invention are prepared using conventionally used solid or liquid vehicles or diluents and conventionally used pharmaceutical-technical aids which correspond to the administration of suitable dosages in the desired types by known methods. Preferred formulations have a form for administration suitable for oral administration. Such forms for administration are, for example, in the form of tablets, film tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or else depots.

물론, 비경구용 제제, 예컨대 주사 용액이 또한 고려된다. 또한, 예를 들면, 좌약 및 질 투여용 제제가 또한 제제로서 언급될 수 있다.Of course, parenteral preparations such as injection solutions are also contemplated. In addition, suppositories and preparations for vaginal administration may also be mentioned as preparations, for example.

상응하는 정제는, 예를 들면, 활성 성분을 공지된 보조제, 예를 들면 불활성 희석제, 예컨대 덱스트로스, 설탕, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 작약, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예컨대 스테아르산 망간 또는 활석 및/또는 데포 효과를 얻기 위한 제제, 예컨대 카르복실폴리메틸렌, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다.Corresponding tablets may be prepared by, for example, the active ingredient with known auxiliaries such as inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, peony such as corn starch or alginic acid, binders such as starch Or by mixing with gelatin, lubricants such as manganese stearate or agents for obtaining the talc and / or depot effects, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.

따라서, 정제와 유사하게 제조되는 코팅 코어(core)와 정제 코팅에 통상적으로 사용되는 제제, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈 또는 셸락, 아라비아 고무, 활석, 산화티탄 또는 설탕으로 코팅 정제를 제조할 수 있다. 이 경우, 코팅 정제의 껍질은 또한 수 개의 층을 포함할 수 있으며, 이로 인해 정제 내의 상기 언급된 보조제들이 사용될 수 있다.Thus, coated tablets may be prepared from coating cores prepared similarly to tablets and agents commonly used in tablet coating, such as polyvinyl pyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar. Can be. In this case, the shell of the coated tablet may also comprise several layers, whereby the abovementioned auxiliaries in the tablet can be used.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 가지는 용액 또는 현탁액은 부가적인 맛-개선 제제, 예컨대 사카린, 시클라메이트 또는 설탕, 및 예를 들면 향미료, 예컨대 바닐라 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 또한, 그들은 현탁 보조제, 예컨대 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 보존데, 예컨대 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.Solutions or suspensions having a compound of formula (I) according to the invention may contain additional taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar, and for example flavorings such as vanilla or orange extracts. They may also contain suspending aids such as sodium carboxy methyl cellulose or preserves such as p-hydroxybenzoate.

캡슐을 함유하는 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 불활성 비히클, 예컨대 락토오스 또는 소르비톨과 혼합되고 젤라틴 캡슐에 싸인 화학식 I의 화합물(들)에 의해 제조할 수 있다.Compounds of formula (I) containing capsules may be prepared, for example, by compound (s) of formula (I) mixed with an inert vehicle such as lactose or sorbitol and wrapped in gelatin capsules.

적합한 좌약을, 예를 들면, 본 목적을 위해 제공되는 비히클, 예컨대 천연 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with a vehicle provided for this purpose, such as natural fats or polyethylene glycols or derivatives thereof.

본 발명에 따른 화합물은 스테로이드 프로드러그이며 안드로겐 효과를 가진다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 경구 투여에 적합하다. 치료적으로 적절한 스테로이드가 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염으로부터 에스테르 분열에 의해 방출된다.The compounds according to the invention are steroidal prodrugs and have an androgen effect. The compounds according to the invention are particularly suitable for oral administration. A therapeutically suitable steroid is released by ester cleavage from the compound according to the invention or a salt thereof.

본 발명에 따른 화합물은 양호한 안드로겐 효과와 관련된 약한 적혈구 내 결합에 의해 구별된다. 이 경우에 적혈구 내의 결합 또는 농도의 표준으로 사용되는 인자는 DE 100 27 887.6 A1에 공지되어 있으며 본 발명에 따른 화합물에서는 10 미만이다.The compounds according to the invention are distinguished by weak intracellular binding associated with good androgen effects. The factor used as standard for binding or concentration in erythrocytes in this case is known from DE 100 27 887.6 A1 and less than 10 in the compounds according to the invention.

본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 효과가 있는 화합물을 경구 요법의 형태로 치료적 투여하는 것을 가능하게 하며 테스토스테론, 5α-DHT 또는 MENT의 불충분한 생체이용율로 인해 이 유형의 요법에 적합하지 않다.The compounds according to the invention enable the therapeutic administration of compounds with androgen effect in the form of oral therapy and are not suitable for this type of therapy due to the insufficient bioavailability of testosterone, 5α-DHT or MENT.

본 발명에 따른 화합물은 치환 요법, 특히 GnRH-유사체, 게스타겐과 관련한 수컷 내의 항성선자극 및 항수정 방법 또는 내인성 안드로겐 분비의 억제를 초래하는 다른 요법과 병용하는 치환 요법에 적합하다.The compounds according to the invention are suitable for substitution therapies, in particular GnRH-like, anti-irritation and antifertilization methods in males with respect to gestagens or in combination with other therapies resulting in the inhibition of endogenous androgen secretion.

본 발명에 따른 화합물은 또한 글루코코르티코이드 또는 부신 안드로겐 분비의 억제를 초래하는 다른 요법과 병용하는 치환 요법에 적합하다.The compounds according to the invention are also suitable for substitution therapies in combination with other therapies which result in the inhibition of glucocorticoids or adrenal androgen secretion.

본 발명에 따른 화합물은 또한 여성, 특히 난소 내의 연령-전형적 강하 및 부신 안드로겐 분비 후의 여성에 대한 치환 요법에 적합하다.The compounds according to the invention are also suitable for substitution therapy for women, in particular for women with age- typical drop in ovary and after adrenal androgen secretion.

간 적합성의 문제가 본 발명의 화합물에 의해 최소화된다. 통상적인 경구 투여된 안드로겐, 특히 C-17 알킬화 안드로겐에 대해, 간이 매우 스트레스를 받는다고 알려져 있다. 본 발명에 따른 화합물에 함유된 안드로겐은 그 방출 후에 간에 스트레스를 주지 않는다.The problem of hepatic suitability is minimized by the compounds of the present invention. For conventional orally administered androgens, especially C-17 alkylated androgens, the liver is known to be very stressed. The androgens contained in the compounds according to the invention do not stress the liver after their release.

함유된 안드로겐의 경구 생체이용율이 본 발명에 따른 화합물에 의해 증가한다. 따라서, 유기체에 영향을 미치는 전체 호르몬 양이 감소한다. 제1 경로 내에서 간에 대한 호르몬 작용이 감소한다. 이와 함께, 지질 대사에 대한 경구 안드로겐 요법의 공지된 불리한 영향(HDL 콜레스테롤의 감소, 아테론을 발생시킬 위험의 증가) 및 다른 간 분비 생성물이 감소한다.Oral bioavailability of the androgen contained is increased by the compounds according to the invention. Thus, the total amount of hormones affecting the organism is reduced. Hormonal action on the liver is reduced within the first pathway. Along with this, the known adverse effects of oral androgen therapy on lipid metabolism (reduced HDL cholesterol, increased risk of developing atherosclerosis) and other hepatic secretion products are reduced.

안드로겐은 그 호르몬 작용 스펙트럼 및 따라서 다양한 치료적 요건에 대한 그 적합성에 있어서 다르다. 본 발명에 따른 화합물은 함유된 안드로겐의 선택에 의해 안드로겐 요법을 구별시킬 수 있게 만든다.Androgens differ in their hormonal spectrum of action and thus their suitability for various therapeutic requirements. The compounds according to the invention make it possible to distinguish androgen therapy by the selection of the androgens contained.

이하의 실시예들은 본 발명의 보다 상세한 설명을 위한 사용된 것이지만 본 발명이 실시예들에 제한되는 것은 아니다.The following examples are used for more detailed description of the present invention, but the present invention is not limited to the embodiments.

일반적인 합성 지침General Synthetic Guidelines

화학식 AII 내지 CII에 기초한 안드로겐의 제조를 위해 공지된 스테로이드 전구 물질을 사용할 수 있다. 예를 들면, 하기의 스테로이드 전구 물질을 사용할 수 있다:Known steroidal precursors can be used for the preparation of androgens based on Formulas AII to CII. For example, the following steroid precursors can be used:

테스토스테론, 디히드로테스토스테론, 19-노르테스토스테론, 7α-메틸-19-노르테스토스테론, 7α-메틸-11β-플루오로-19-노르테스토스테론 및 3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-17-온(DD 79-213049), 에피안드로스테론, 에피안드로스테론으로부터 의 5α-안드로스트-2-엔-17-온(US-A-3,098,851), 7α-메틸-11β-메틸-19-노르테스토스테론, 7α-메틸-11β-메틸테스토스테론, 옥산드롤론, 경구-투리나볼, 17α-메틸테스토스테론 등.Testosterone, dihydrotestosterone, 19-nortestosterone, 7α-methyl-19-nortestosterone, 7α-methyl-11β-fluoro-19-nortestosterone and 3,3-dimethoxy-estr-5 (10) -17 -ON (DD 79-213049), Epiandrosterone, 5α-androst-2-ene-17-one (US-A-3,098,851), 7α-methyl-11β-methyl-19-nortestosterone from epiandrosterone , 7α-methyl-11β-methyltestosterone, oxandrolone, oral-turinabol, 17α-methyltestosterone and the like.

스테로이드 전구 물질에 대한 출발 물질에 함유된 관능성 기를 임의로 당업자에게 공지된 방법에 따라 보호할 수 있거나 또는 상응하는 관능성 기로 전환할 수 있다. 따라서, 출발 물질 내의 케토 기를 당업자에게 공지된 방법에 따라 케탈 또는 티오케탈로서 보호할 수 있다. 17-케토 화합물을 당업자에게 공지된 방법에 따라 히드록실 화합물로 환원시킬 수 있다.The functional groups contained in the starting materials for the steroid precursors may optionally be protected according to methods known to those skilled in the art or may be converted to the corresponding functional groups. Thus, the keto groups in the starting material can be protected as ketals or thioketals according to methods known to those skilled in the art. 17-keto compounds can be reduced to hydroxyl compounds according to methods known to those skilled in the art.

A) A) 스테로이드성Steroid 화합물의 기 Z에 대한 커플링 Coupling to Group Z of a Compound

변형 1Variant 1

술파모일페닐카르복실산과의With sulfamoylphenylcarboxylic acid 반응 reaction

안드로겐을 염기, 예컨대 피리딘에 용해시켰다. 상응하는 양의 술파모일페닐카르복실산을 용액에 첨가한 후, 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 및 마지막으로 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고 산, 예컨대 10% HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 물 및 NaHCO₃ 용액으로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 세척하고 건조제, 예컨대 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후, 증발에 의해 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 상응하는 안드로겐 술파모일 벤조에이트를 수득하 였다.Androgen was dissolved in a base such as pyridine. Corresponding amounts of sulfamoylphenylcarboxylic acid were added to the solution, followed by acid, such as p-toluenesulfonic acid, and finally carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide. The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Then water was added and acidified with acid, such as 10% HCl. The precipitate was filtered off, washed with water and NaHCO ₃ solution and dried. The residue was extracted with an organic solvent such as ethyl acetate and the organic phase was washed and dried with a desiccant such as MgSO ₄ . After filtration, concentration by evaporation and chromatography on silica gel. The corresponding androgen sulfamoyl benzoate was obtained.

변형 2Variant 2

술파모일페닐카르복실산Sulfamoylphenylcarboxylic acid 클로리드의Chloride 반응 reaction

안드로겐을 염기, 예컨대 피리딘에 용해시켰다. 상응하는 양의 술파모일페닐카르복실산 클로리드를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고 산, 예컨대 10% HCl로 산성화시켰다. 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 세척하고 건조제, 예컨대 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후, 증발에 의해 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 상응하는 안드로겐 술파모일 벤조에이트를 수득하였다.Androgen was dissolved in a base such as pyridine. Corresponding amounts of sulfamoylphenylcarboxylic acid chloride were added to the solution. The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Then water was added and acidified with acid, such as 10% HCl. Extract with organic solvent such as ethyl acetate, wash the organic phase and dry with desiccant such as MgSO ₄ . After filtration, concentration by evaporation and chromatography on silica gel. The corresponding androgen sulfamoyl benzoate was obtained.

변형 3Variant 3

클로로술포닐페닐카르복실산Chlorosulfonylphenylcarboxylic acid 클로리드와의With Claude 반응 reaction

안드로겐을 염기, 예컨대 피리딘 및 유기 용매, 예컨대 클로로포름에 용해시키고 냉각시켰다. 상응하는 양의 클로로술포닐페닐카르복실산 클로리드를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 암모니아 용액 내로 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시키고 산, 예컨대 10% HCl로 산성화시켰다. 침전물을 흡입 제거하고, 물로 세척하고, 건조시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 상응하는 안드로겐 술파모일 벤조에이트를 수득하였다.Androgen was dissolved and cooled in bases such as pyridine and organic solvents such as chloroform. Corresponding amounts of chlorosulfonylphenylcarboxylic acid chloride were added to the solution. The reaction mixture was stirred at rt until the reaction was complete. Thereafter, the reaction mixture was stirred into a concentrated ammonia solution. The mixture was concentrated by evaporation and acidified with acid, such as 10% HCl. The precipitate was aspirated off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. The corresponding androgen sulfamoyl benzoate was obtained.

변형 4Variant 4

2-2- 술포페닐카르복실산Sulfophenylcarboxylic acid -- 시클로Cyclo -무수물과의 반응Reaction with anhydrides

안드로겐을 유기 용매, 예컨대 클로로포름에 용해시켰다. 2-술포페닐카르복실산-시클로-무수물을 첨가한 후, 커버 글래스 밑에서 승온에서 교반하였다. 그 후, 냉각시키고 농축 암모니아 용액, 예컨대 메탄올성 암모니아 용액과 혼합하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 대해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 유기 용매, 예컨대 커버 글래스 밑에서 CHCl₃에 용해된, 상응하는 안드로겐의 2'-술포페닐카르복실산 에스테르-암모늄염을 수득하였다. 상응하는 양의 염소화제, 예컨대 PCl₅ 또는 SOCl₂을 여러 번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 임의로 보다 높은 온도에서 교반한 후 빠르게 농축 NH₃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 상응하는 안드로겐의 2'-술파모일페닐카르복실산 에스테르를 수득하였다.Androgen was dissolved in an organic solvent such as chloroform. 2-sulfophenylcarboxylic acid-cyclo-anhydride was added, followed by stirring at elevated temperature under the cover glass. It was then cooled and mixed with a concentrated ammonia solution such as methanolic ammonia solution. The solvent was distilled off and the residue was chromatographed on silica gel. The 2'-sulfophenylcarboxylic acid ester-ammonium salt of the corresponding androgen was obtained dissolved in an organic solvent such as CHCl ₃ under a cover glass. Corresponding amounts of chlorinating agent such as PCl ₅ or SOCl ₂ were added in portions. The reaction mixture was optionally stirred at higher temperature and then quickly added to the concentrated NH ₃ solution. The mixture was concentrated by evaporation, the precipitate was filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. The 2'-sulfamoylphenylcarboxylic acid ester of the corresponding androgen was obtained.

변형 5Variant 5

술파미드(NHSulfamide (NH) ₂₂ SOSO ₂₂ NH-)와의With NH-) 반응 reaction

본 발명에 따른 술파미드를 형성하기 위한 반응을 당업자에게 공지된 그 제조 방법에 따라 술파미드, 술파모일 클로리드 또는 아미노술포닐 이소시아네이트에 의해 상응하는 아민을 출발 물질로 하여 수행하였다(문헌[P. O. Burke et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851]; [M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915]; [C.-H. Lee et al., J. Org. Chem., 1990, 6104]).The reaction for forming the sulfamide according to the invention was carried out with the corresponding amine as starting material by sulfamide, sulfamoyl chloride or aminosulfonyl isocyanate according to its preparation methods known to those skilled in the art (PO Burke et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851; M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915; C.-H. Lee et al., J. Org. Chem., 1990, 6104].

예를 들면, 유기 용매, 예컨대 톨루엔 내의 상응하는 아미노 벤조에이트를 염기, 예컨대 NEt₃의 존재하에 술파모일 클로리드와 20 내지 60℃의 온도에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그 후, 물을 첨가사고, 침전물을 여과하고, 물 및 NaHCO₃ 용액으로 세척하고 건조시켰다. 물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상응하는 안드로겐 술파모일 아미노 벤조에이트를 수득하였다.For example, the corresponding amino benzoate in an organic solvent such as toluene was reacted with sulfamoyl chloride in the presence of a base such as NEt ₃ at a temperature of 20 to 60 ° C. The reaction mixture was stirred until the reaction was complete. Then water was added and the precipitate was filtered off, washed with water and NaHCO ₃ solution and dried. The material was purified by chromatography on silica gel. The corresponding androgen sulfamoyl amino benzoate was obtained.

B) 기 Z의 합성B) Synthesis of Group Z

2-2- 클로로Chloro -4-술파모일벤조산4-sulfamoylbenzoic acid

단계 1Step 1

10g의 2-클로로-톨루엔-4-술폰산-Na-염 x H₂O를 40㎖의 티오닐 클로리드에 첨가하였다. 5㎖의 DMF를 첨가한 후, 6시간 동안 환류시켰다. 냉 반응 혼합물을 200g의 얼음에 첨가하였다. 침전물을 물로 세척하고 건조시켰다. 2-클로로-톨루엔-4-술폰산 클로리드를 수득하였다.10 g of 2-chloro-toluene-4-sulfonic acid-Na-salt x H ₂ O was added to 40 ml thionyl chloride. 5 ml of DMF was added and then refluxed for 6 hours. The cold reaction mixture was added to 200 g of ice. The precipitate was washed with water and dried. 2-Chloro-toluene-4-sulfonic acid chloride was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.32 (s, 3H, Me), 7.32-7.58 (m (중첩), 3H, CH) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.32 (s, 3H, Me), 7.32-7.58 (m (overlapping), 3H, CH)

단계 2Step 2

8g의 2-클로로-톨루엔-4-술폰산 클로리드를 25㎖의 CHCl₃에 용해시키고 100㎖의 농축 NH₃ 용액 내로 천천히 교반하였다. 실온에서 10분 교반한 후, 용액을 증발에 의해 농축시키켜 그 부피가 처음 부피의 반이 되게 하였다. 물질을 흡입 제 거하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 2-클로로-4-술파모일톨루엔을 수득하였다.8 g of 2-chloro-toluene-4-sulfonic acid chloride were dissolved in 25 mL of CHCl ₃ and stirred slowly into 100 mL of concentrated NH ₃ solution. After stirring for 10 minutes at room temperature, the solution was concentrated by evaporation so that the volume was half of the initial volume. The material was aspirated off, washed with water and dried. 2-chloro-4-sulfamoyltoluene was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.39 (s, 3H, Me), 7.44 (s, 2H, NH₂), 7.55-7.83 (m (중첩), 3H, CH) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.39 (s, 3H, Me), 7.44 (s, 2H, NH ₂ ), 7.55-7.83 (m (overlapping), 3H, CH)

단계 3Step 3

1.67g의 2-클로로-4-술파모일톨루엔을 70㎖의 물에 도입하였다. 5g의 KMnO₄ 및 0.5㎖의 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가한 후, 2시간 동안 환류시켰다. 2㎖의 MeOH를 참가한 후, 생성된 이산화망간을 여가하고, 용액을 증발에 의해 농축시키켜 그 부피가 처음 부피의 반이 되게 하였다. 10% HCl로 산성화시킨후, 용액을 8시간 동안 결정화가 완료될 때까지 냉각시켰다. 그 후, 흡입 제거하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 2-클로로-4-술파모일벤조산을 수득하였다.1.67 g of 2-chloro-4-sulfamoyltoluene was introduced into 70 ml of water. 5 g of KMnO ₄ and 0.5 ml of saturated NaHCO ₃ solution were added and then refluxed for 2 hours. After 2 mL of MeOH was added, the resulting manganese dioxide was allowed to freeze and the solution was concentrated by evaporation so that the volume was half of the initial volume. After acidifying with 10% HCl, the solution was cooled for 8 hours until crystallization was complete. Thereafter, it was aspirated off, washed with water and dried. 2-chloro-4-sulfamoylbenzoic acid was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 7.66 (s, 2H, NH₂), 7.80-8.02 (m (중첩), 3H, CH), 13.86 (s, 1H, COOH) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 7.66 (s, 2H, NH ₂ ), 7.80-8.02 (m (overlapping), 3H, CH), 13.86 (s, 1H, COOH)

5-5- 술파모일이소프탈산Sulfamoyl isophthalic acid

단계 1Step 1

20g의 5-술포이소프탈산-Na-염을 80㎖의 티오닐 클로리드 내에서 5㎖의 DMF를 첨가하면서 5시간 동안 끓였다. 냉 반응 혼합물을 500g의 얼음에 첨가하고, 침전물을 흡입 제거하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 5-클로로술포닐-이소프탈산 디클로리드를 수득하였다.20 g of 5-sulfoisophthalic acid-Na-salt was boiled in 80 ml of thionyl chloride for 5 hours with the addition of 5 ml of DMF. The cold reaction mixture was added to 500 g of ice and the precipitate was aspirated off, washed with water and dried. 5-chlorosulfonyl-isophthalic acid dichloride was obtained.

¹H-NMR (CDCl₃): 8.98 (s, 2H, H-4,6), 9.11 (s, 1H, H-2) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.98 (s, 2H, H-4,6), 9.11 (s, 1H, H-2)

단계 2Step 2

10g의 5-클로로술포닐이소프탈산 디클로리드를 150㎖의 NH₃ 용액 내로 적은 횟수에 걸쳐 교반하였다. 용액 증발에 의해 농축시키고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 5-술파모일이소프탈산 디아미드를 수득하였다.10 g of 5-chlorosulfonylisophthalic acid dichloride was stirred into 150 ml of NH ₃ solution over a small number of times. Concentrated by solution evaporation, the precipitate was filtered off, washed with water and dried. 5-Sulfamoylisophthalic acid diamide was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 7.51, 7.67, 8.22 (6H, NH₂), 8.43 (s, 2H, H-4,6), 8.53 (s, 1H, H-2) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 7.51, 7.67, 8.22 (6H, NH ₂ ), 8.43 (s, 2H, H-4,6), 8.53 (s, 1H, H-2)

단계 3Step 3

1g의 5-술파모일이소프탈산 디아미드를 20㎖의 1,4-디옥산에 현탁시켰다. 5㎖의 10% HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 약 90℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 하였다. 잔류물에 대해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 5-술파모일이소프탈산-모노아미드 및 5-술파모일이소프탈산을 수득하였다.1 g of 5-sulfamoylisophthalic acid diamide was suspended in 20 ml of 1,4-dioxane. 5 ml of 10% HCl was added and the reaction mixture was heated to about 90 ° C. for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel. 5-Sulfamoylisophthalic acid-monoamide and 5-sulfamoylisophthalic acid were obtained.

4-4- 클로로술포닐벤조산Chlorosulfonylbenzoic acid 클로리드Chloride

15g의 4-술포노벤조산-K-염을 100㎖의 포화 암모니아 용액에 용해시켰다. 용액을 증발에 의해 농축시키고, 염을 P₂O₅ 상에서 건조시켰다. 5g의 염을 20㎖의 SOCl₂에 용해시켰다. 0.3㎖의 DMF를 반응 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시키고, 결정화를 위해 톨루엔을 첨가하고, 여과하였다. 생성물을 톨루 엔으로 세척하고 건조시켰다. 추가의 반응에 사용될 4-클로로술포닐벤조산 클로리드를 수득하였다.15 g of 4-sulfonobenzoic acid-K-salt was dissolved in 100 ml of saturated ammonia solution. The solution was concentrated by evaporation and the salts were dried over P ₂ O ₅ . 5 g of salt was dissolved in 20 mL of SOCl ₂ . 0.3 ml of DMF was added to the reaction mixture and refluxed for 2 hours. Cool, add toluene for crystallization and filter. The product was washed with toluene and dried. 4-chlorosulfonylbenzoic acid chloride was obtained for further reaction.

합성 synthesis 실시예Example

실시예Example 1 One

3-3- 옥소안드로스트Oxoandrost -4-엔-17β-일 4'--4-ene-17β-yl 4'- 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (1) (One)

변형 1Variant 1

1.0g의 테스토스테론을 10㎖의 피리딘에 용해시켰다. 1.5g의 p-술파모일벤조산, 200㎎의 p-톨루엔술폰산 및 1.5g의 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 첨가하고, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 20㎖의 물을 첨가하였다. 10% HCl로 약간 산성화시켰다(pH=5). 침전물을 여과시키고 포화 NaHCO₃ 용액 및 물로 두 번 세척하였다. 건조 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10% NaHCO₃ 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트 (1)를 수득하였다.1.0 g of testosterone was dissolved in 10 ml of pyridine. 1.5 g of p-sulfamoylbenzoic acid, 200 mg of p-toluenesulfonic acid and 1.5 g of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) were added and stirred for 48 hours at room temperature. Then 20 ml of water was added. Slightly acidified with 10% HCl (pH = 5). The precipitate was filtered off and washed twice with saturated NaHCO ₃ solution and water. The dry residue was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with 10% NaHCO ₃ solution and saturated NaCl solution, dried over MgSO ₄ , filtered, concentrated by evaporation and chromatographed on silica gel. 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate (1) was obtained.

변형 2Variant 2

1.0g의 테스토스테론을 10㎖의 피리딘에 용해시켰다. 1.0g의 p-술파모일벤조산 클로리드를 첨가한 후, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 20㎖의 물을 첨가한 후, 10% HCl로 약간 산성화시켰다(pH=5). 그 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10% NaHCO₃ 용액으로 분리하고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 4'-술파모일 벤조에이트 (1)을 수득하였다.1.0 g of testosterone was dissolved in 10 ml of pyridine. 1.0 g of p-sulfamoylbenzoic acid chloride was added and then stirred at room temperature for 2 hours. 20 ml of water were added and then slightly acidified with 10% HCl (pH = 5). Then extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated with 10% NaHCO ₃ solution, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO ₄ , filtered, concentrated by evaporation and chromatographed on silica gel. 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate (1) was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.80 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.56 (s, 2H, NH₂), 7.92-8.15 (m, 4H, Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.80 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.56 (s, 2H, NH ₂ ), 7.92-8.15 (m, 4H, Ar).

실시예Example 2 2

3-옥소안드로스탄-17β-3-oxoandrostan-17β- 일Work 2',4'- 2 ', 4'- 디클로로Dichloro -5'-술파모일 벤조에이트 (2)-5'-sulfamoyl benzoate (2)

물질을 2,4-디클로로-5-술파모일벤조산 및 테스토스테론을 출발 물질로 하여 변형 1에 따른 실시예 1과 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 1 according to variant 1 using 2,4-dichloro-5-sulfamoylbenzoic acid and testosterone as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3 H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.88 (s, 2H, NH₂), 8.02 (s, 1H, H-Ar), 8.37 (s, 1H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H , H-4), 7.88 (s, 2H, NH ₂ ), 8.02 (s, 1H, H-Ar), 8.37 (s, 1H, H-Ar).

실시예Example 3 3

3-옥소안3-oxoan 드로스트-Draw- 4-엔-17β-4-en-17β- 일Work 2'- 2'- 클로로Chloro -5'-술파모일 벤조에이트 (3)-5'-sulfamoyl benzoate (3)

물질을 2-클로로-5-술파모일벤조산 및 테스토스테론을 출발 물질로 하여 변형 1에 따른 실시예 1과 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 1 according to variant 1 using 2-chloro-5-sulfamoylbenzoic acid and testosterone as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3 H, H-19), 4.77 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.56 (s, 2H, NH₂), 7.75-8.80 (m, 3H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 4.77 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H , H-4), 7.56 (s, 2H, NH ₂ ), 7.75-8.80 (m, 3H, H-Ar).

실시예Example 4 4

3-옥소안3-oxoan 드로스트-Draw- 4-엔-17β-4-en-17β- 일Work 2'-메톡시-5'-술파모일 벤조에이트 (4) 2'-methoxy-5'-sulfamoyl benzoate (4)

물질을 2-메톡시-5-술파모일벤조산 및 테스토스테론을 출발 물질로 하여 변형 1에 따른 실시예 1과 유사하게 수득하였다. The material was obtained similarly to Example 1 according to variant 1 using 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid and testosterone as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3 H, H-19), 4.74 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.35 (s, 2H, NH₂), 7.92-8.07 (m, 2H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.90 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 4.74 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H , H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.35 (s, 2H, NH ₂ ), 7.92-8.07 (m, 2H, H-Ar).

실시예Example 5 5

3-옥소안3-oxoan 드로스트-Draw- 4-엔-17β-4-en-17β- 일Work 3'-술파모일 벤조에이트 (5) 3'-sulfamoyl benzoate (2006.01)

1.0g의 테스토스테론을 2㎖의 피리딘 및 2㎖의 CHCl₃에 용해시켰다. 1.0㎖의 3-클로로술포닐벤조산 클로리드을 반응 혼합물에 -20℃에서 교반하면서 첨가하였다. 그 후, 실온까지 가열하고 15분 동안 교반하였다. 반응 용액을 25㎖의 농축 NH₃ 용액에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 그 후, 유기 유동 용매를 증류 제거하였다. 10% 염산으로 약간 산성화시켰다(pH=5). 침전물을 흡입 제거하고, 10% NaHCO₃ 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 3'-술파모일 벤조에이트 (5)를 수득하였 다.1.0 g of testosterone was dissolved in 2 ml of pyridine and 2 ml of CHCl ₃ . 1.0 mL of 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride was added to the reaction mixture with stirring at -20 ° C. Then it was heated to room temperature and stirred for 15 minutes. The reaction solution was added to 25 mL of concentrated NH ₃ solution and stirred for 15 minutes. Thereafter, the organic flowing solvent was distilled off. Slightly acidified with 10% hydrochloric acid (pH = 5). The precipitate was aspirated off, washed with 10% NaHCO ₃ solution and water, dried and chromatographed on silica gel. 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 3'-sulfamoyl benzoate (5) was obtained.

¹H-NMR (CDCl₃): 0.98 (s, 3H, H-18), 1.21 (s, 3 H, H-19), 4.88 (m, 1H, H-17α), 5.28 (s, 2H, NH₂), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.60-8.60 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 0.98 (s, 3H, H-18), 1.21 (s, 3H, H-19), 4.88 (m, 1H, H-17α), 5.28 (s, 2H, NH ₂ ), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.60-8.60 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 6 6

3-옥소안3-oxoan 드로스트-Draw- 4-엔-17β-4-en-17β- 일Work 2'-술파모일 벤조에이트 (6) 2'-sulfamoyl benzoate (6)

단계 1Step 1

3-3- 옥소안드로스트Oxoandrost -4-엔-17β-일 2'--4-ene-17β-yl 2'- 술포벤조에이트Sulfobenzoate -- 암모늄 염Ammonium salt

2.5g의 테스토스테론을 10㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 3.5g의 2-술포벤조산-시클로-무수물을 첨가한 후, 커버 글래스 밑에서 12시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후, 0℃로 냉각시키고 농축 메탄올성 암모니아 용액과 혼합하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 대해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-술포벤조에이트 암모늄 염을 수득하였다.2.5 g of testosterone was dissolved in 10 ml of chloroform. 3.5 g of 2-sulfobenzoic acid-cyclo-anhydride was added and then stirred at 50 ° C. for 12 hours under the cover glass. Then it was cooled to 0 ° C. and mixed with concentrated methanolic ammonia solution. The solvent was distilled off and the residue was chromatographed on silica gel. 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 2'-sulfobenzoate ammonium salt was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.81 (s, 3H, H-18), 1.15 (s, 3 H, H-19), 4.67 (m, 1H, H-17α), 5.63 (s, 1H, H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.18-7.75 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.81 (s, 3H, H-18), 1.15 (s, 3H, H-19), 4.67 (m, 1H, H-17α), 5.63 (s, 1H , H-4), 7.33 (m, 1H, H-Ar), 7.18-7.75 (m, 4H, H-Ar).

단계 2Step 2

3-3- 옥소안드로스트Oxoandrost -4-엔-17β-일 2'--4-ene-17β-yl 2'- 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (6) (6)

3.95g의 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-술포벤조에이트 암모늄 염을 160 ㎖의 CHCl₃에 커버 글래스 밑에서 용해시켰다. 6.0g의 PCl₅를 1시간 동안 여러 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후 600㎖의 농축 NH₃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-술파모일 벤조에이트 (6)을 수득하였다.3.95 g of 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 2'-sulfobenzoate ammonium salt was dissolved in 160 ml of CHCl ₃ under the cover glass. 6.0 g of PCl ₅ was added in several portions for 1 hour. The reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature and then added to 600 mL of concentrated NH ₃ solution. The mixture was concentrated by evaporation, the precipitate was filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 2'-sulfamoyl benzoate (6) was obtained.

¹H-NMR (CDCl₃): 0.94 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3 H, H-19), 4.90 (m, 1H, H-17α), 5.73 (s, 1H, H-4), 5.80 (s, 2H, NH₂), 7.58-8.15 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 0.94 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 4.90 (m, 1H, H-17α), 5.73 (s, 1H, H -4), 5.80 (s, 2H, NH ₂ ), 7.58-8.15 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 7 7

3-옥소에3-oxo 스트르Str -4-엔-17β--4-ene-17β- 일Work 3'-술파모일 벤조에이트 (7) 3'-sulfamoyl benzoate (7)

물질을 난드롤론, 3-클로로술포닐벤조산 클로리드 및 암모니아를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 5 with nandrolone, 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride and ammonia as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.98 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.54 (s, 2H, NH₂), 7.68-8.38 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.98 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.54 (s, 2H, NH ₂ ), 7.68-8.38 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 8 8

3-옥소에3-oxo 스트르Str -4-엔-17β--4-ene-17β- 일Work 4'-술파모일 벤조에이트 (8) 4'-sulfamoyl benzoate (8)

물질을 난드롤론 및 p-술파모일벤조산을 출발 물질로 하여 실시예 1, 변형 1 과 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 1, variant 1 with nandrolone and p-sulfamoylbenzoic acid as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.97 (s, 3H, H-19), 4.80 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.57 (s, 2H, NH₂), 7.92-8.15 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.97 (s, 3H, H-19), 4.80 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-4), 7.57 (s, 2H, NH ₂ ), 7.92-8.15 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 9 9

3-옥소안드로스탄-17β-3-oxoandrostan-17β- 일Work 3'-술파모일 벤조에이트 (9) 3'-sulfamoyl benzoate (9)

물질을 17β-히드록시-5α-안드로스탄-3-온, 3-클로로술포닐벤조산 클로리드 및 암모니아를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 5 using 17β-hydroxy-5α-androstan-3-one, 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride and ammonia as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.92 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 4.79 (m, 1H, H-17α), 7.54 (s, 2H, NH₂), 7.68-8.38 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.92 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 4.79 (m, 1H, H-17α), 7.54 (s, 2H, NH ₂ ), 7.68-8.38 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 10 10

3-옥소안드로스탄-17β-3-oxoandrostan-17β- 일Work 4'-술파모일 벤조에이트 (10) 4'-sulfamoyl benzoate (10)

물질을 17β-히드록시-5α-안드로스탄-3-온 및 p-술파모일벤조산을 출발 물질로 하여 실시예 1, 변형 1과 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 1, Variant 1 using 17β-hydroxy-5α-androstan-3-one and p-sulfamoylbenzoic acid as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.92 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 4.78 (m, 1H, H-17α), 7.56 (s, 2H, NH₂), 7.90-8.13 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.92 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 4.78 (m, 1H, H-17α), 7.56 (s, 2H, NH ₂ ), 7.90-8.13 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 11 11

3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β- 일Work 4'-술파모일 벤조에이트 (11) 4'-sulfamoyl benzoate (11)

물질을 17β-히드록시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(MENT) 및 p-술파모일벤조산을 출발 물질로 하여 실시예 1, 변형 1과 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 1, Variant 1 using 17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one (MENT) and p-sulfamoylbenzoic acid as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.75 (d, 3H, 7α-Me), 0.98 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.72 (s, 1 H, H-4), 7.55 (s, 2H, NH₂), 7.92-8.15 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.75 (d, 3H, 7α-Me), 0.98 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.72 (s, 1H , H-4), 7.55 (s, 2H, NH ₂ ), 7.92-8.15 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 12 12

3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β- 일Work 3'-술파모일 벤조에이트 (12) 3'-sulfamoyl benzoate (12)

물질을 17β-히드록시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(MENT), 클로로술포닐벤조산 클로리드 및 암모니아를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 5 using 17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one (MENT), chlorosulfonylbenzoic acid chloride and ammonia as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.75 (d, 3H, 7α-Me), 0.98 (s, 3H, H-19), 4.83 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1 H, H-4), 7.57 (s, 2H, NH₂), 7.68-8.38 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.75 (d, 3H, 7α-Me), 0.98 (s, 3H, H-19), 4.83 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H , H-4), 7.57 (s, 2H, NH ₂ ), 7.68-8.38 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 13 13

3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β- 일Work 2'- 2'- 클로로Chloro -5'-술파모일 벤조에이트 (13)-5'-sulfamoyl benzoate (13)

물질을 17β-히드록시-7α-메틸에스트르-4-엔-3-온(MENT) 및 2-클로로-5-술 파모일벤조산을 출발 물질로 하여 실시예 1, 변형 1과 유사하게 수득하였다. The material was obtained similarly to Example 1, Variant 1 using 17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one (MENT) and 2-chloro-5-sulfamoylbenzoic acid as starting materials. .

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.74 (d, 3H, 7α-CH₃), 0.93 (s, 3H, H-19), 4.84 (m, 1H, H-17α), 5.72 (s, 1H, H-4), 7.60 (s, 2H, NH₂), 7.75-8.18 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.74 (d, 3H, 7α-CH ₃ ), 0.93 (s, 3H, H-19), 4.84 (m, 1H, H-17α), 5.72 (s, 1H , H-4), 7.60 (s, 2H, NH ₂ ), 7.75-8.18 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 14 14

3-옥소안3-oxoan 드로스트-Draw- 4-엔-17β-4-en-17β- 일Work 4'-술파모일페닐프로피오네이트 (14) 4'-sulfamoylphenylpropionate (14)

물질을 3-(p-술파모일페닐)프로피온산 및 테스토스테론을 출발 물질로 하여 변형 1에 따라 실시예 1과 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 1 according to variant 1 with 3- (p-sulfamoylphenyl) propionic acid and testosterone as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.74 (s, 3H, CH₃), 1.14 (s, 3 H, CH₃), 2.66 (t, 2 H, CH₂), 2.92 (t, 2H, CH₂), 4.50 (m, 1H, H-17α), 5.62 (s, 1H, H-4), 7.28 (s, 2H, NH₂), 7.37-7.72 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.74 (s, 3H, CH ₃ ), 1.14 (s, 3 H, CH ₃ ), 2.66 (t, 2 H, CH ₂ ), 2.92 (t, 2H, CH ₂ ), 4.50 (m, 1H, H-17α), 5.62 (s, 1H, H-4), 7.28 (s, 2H, NH ₂ ), 7.37-7.72 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 15 15

3-옥소-5α-3-oxo-5α- 안드로스트Androast -1-엔-17β-일 3'--1-ene-17β-yl 3'- 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (15) (15)

물질을 17β-히드록시-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 3-클로로술포닐벤조산 클로리드 및 암모니아를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 5 using 17β-hydroxy-5α-androst-1-en-3-one, 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride and ammonia as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.94 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3 H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H, H-2), 7.21 (s, 1H, H-1), 7.54 (s, 2H, NH₂), 7.70-8.38 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.94 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 4.82 (m, 1H, H-17α), 5.74 (s, 1H , H-2), 7.21 (s, 1H, H-1), 7.54 (s, 2H, NH ₂ ), 7.70-8.38 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 16 16

3-옥소-4-3-oxo-4- 클로로Chloro -17α--17α- 메틸안드로스타Methylandrostar -1,4--1,4- 디엔Dien -17β-일 3'--17β-day 3'- 술파마토벤조에이트Sulfamotobenzoate (16) = (16) = 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (16) (16)

물질을 4-클로로-17α-메틸-17β-히드록시안드로스타-1,4-디엔-3-온, 3-클로로술포닐벤조산 클로리드 및 암모니아를 출발 물질로 하여 실시예 5와 유사하게 수득였다.The material was obtained similarly to Example 5 using 4-chloro-17α-methyl-17β-hydroxyandrostar-1,4-dien-3-one, 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride and ammonia as starting materials .

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.02 (s, 3H, H-18), 1.31 (s, 3 H, H-19), 1.48 (s, 3H, CH₃-17α), 6.30 (d, 1H, H-2), 7.31 (d, 1H, H-1), 7.53 (s, 2H, NH₂), 7.70-8.38 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.02 (s, 3H, H-18), 1.31 (s, 3H, H-19), 1.48 (s, 3H, CH ₃ -17α), 6.30 (d, 1H, H-2), 7.31 (d, 1H, H-1), 7.53 (s, 2H, NH ₂ ), 7.70-8.38 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 17 17

3-옥소-7α-3-oxo-7α- 메틸methyl -11β--11β- 플루오로Fluoro -- 에스트르Estre -4-엔-17β-일 3'--4-ene-17β-yl 3'- 술파모일Sulfa Mole 벤조에Benzo 이트 (17)ITE (17)

물질을 17β-히드록시-7α-메틸-11β-플루오로-에스트르-4-엔-3-온, 3-클로로술포닐벤조산 클로리드 및 암모니아를 출발 물질로 하여 변형 3에 따라 실시예 5와 유사하게 수득하였다.The material was prepared in accordance with Example 5 according to modification 3 using 17β-hydroxy-7α-methyl-11β-fluoro-estr-4-en-3-one, 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride and ammonia as starting materials. Similarly obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.77 (d, 3H, 7α-Me), 1.07 (s, 3H, H-18), 4.85 (m, 1H, H-17α), 5.78 (s, 1H, H-4), 7.55 (s, 2H, NH₂), 7.70-8.38 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.77 (d, 3H, 7α-Me), 1.07 (s, 3H, H-18), 4.85 (m, 1H, H-17α), 5.78 (s, 1H, H-4), 7.55 (s, 2H, NH ₂ ), 7.70-8.38 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 18 18

3-3- 옥소안드로스트Oxoandrost -4-엔-17β-일 2'-히드록시-5'--4-ene-17β-yl 2'-hydroxy-5'- 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (18) (18)

물질을 2-히드록시-5-술파모일벤조산 및 테스토스테론을 출발 물질로 하여 변형 1에 따라 실시예 1과 유사하게 수득였다.The material was obtained similarly to Example 1 according to variant 1 using 2-hydroxy-5-sulfamoylbenzoic acid and testosterone as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.94 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.81 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.14 (m, 1H, H-Ar), 7.36 (s, 2H, NH₂), 7.90-8.2 (m, 2H, H-Ar), 11.03 (s, 1H, OH). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.94 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.81 (m, 1H, H-17α), 5.64 (s, 1H, H-4), 7.14 (m, 1H, H-Ar), 7.36 (s, 2H, NH ₂ ), 7.90-8.2 (m, 2H, H-Ar), 11.03 (s, 1H, OH).

실시예Example 19 19

3-옥소-4-3-oxo-4- 클로로안드로스트Chloroandrost -4-엔-17β-일 3'-4-ene-17β-yl 3 ' 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (19) (19)

물질을 3-옥소-4-클로로-17β-히드록시안드로스트-4-엔 및 3-클로로술포닐벤조산 클로리드를 출발 물질로 하여 변형 3에 따라 실시예 5와 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 5 according to variant 3 with 3-oxo-4-chloro-17β-hydroxyandrost-4-ene and 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 4.81 (m, 1H, H-17α), 7.55 (s, 2H, NH₂), 7.75 (m, 1H, H-Ar), 8.05-8.28 (m, 2H, H-Ar), 8.38 (s, 1H, H-Ar) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19), 4.81 (m, 1H, H-17α), 7.55 (s, 2H, NH ₂ ), 7.75 (m, 1H, H-Ar), 8.05-8.28 (m, 2H, H-Ar), 8.38 (s, 1H, H-Ar)

실시예Example 20 20

3-옥소-4-3-oxo-4- 클로로안드로스타Chloroandrostar -1,4--1,4- 디엔Dien -17β-일 3'--17β-day 3'- 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (20) 20

물질을 3-옥소-4-클로로-17β-히드록시안드로스타-1,4-디엔 및 3-클로로술포닐벤조산 클로리드를 출발 물질로 하여 변형 3에 따라 실시예 5와 유사하게 수득하였다.The material was obtained similarly to Example 5 according to variant 3 using 3-oxo-4-chloro-17β-hydroxyandrostar-1,4-diene and 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride as starting materials.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 4.81 (m, 1H, H-17α, 7.55 (s, 2H, NH₂), 7.75 (m, 1H, H-Ar), 8.05-8.28 (m, 2H, H-Ar), 8.38 (s, 1H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 4.81 (m, 1H, H-17α, 7.55 (s, 2H, NH ₂ ), 7.75 (m, 1H, H-Ar), 8.05-8.28 (m, 2H, H-Ar), 8.38 (s, 1 H, H-Ar).

실시예Example 21 21

3-옥소-17β-3-oxo-17β- 히드록시에스트르Hydroxy ester -4-엔-일 3'--4-en-day 3'- 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (21) (21)

단계 1: 4-Step 1: 4- 텍실디메틸실릴옥시Texyldimethylsilyloxy -17β--17β- 아세톡시에스트르Acetoxy ester -4-엔-3-온-4-en-3-one

5.9g의 4-히드록시-17β-아세톡시에스트르-4-엔-3-온을 58㎖의 DMF 내에서 12g의 이미다졸 및 15㎖의 텍실디메틸실릴 클로리드와 2시간 동안 35℃에서 반응시켰다. 500㎖의 물을 반응 용액에 첨가하였다. 그 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4-텍실디메틸실릴옥시-17β-아세톡시에스트르-4-엔-3-온을 수득하였다.5.9 g of 4-hydroxy-17β-acetoxyestr-4-en-3-one was reacted with 12 g of imidazole and 15 ml of texyldimethylsilyl chloride in 58 ml of DMF at 35 ° C. for 2 hours. I was. 500 mL of water was added to the reaction solution. Then extracted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ and concentrated by evaporation. The product was purified by chromatography on silica gel. 4-texyldimethylsilyloxy-17β-acetoxyestr-4-en-3-one was obtained.

¹H-NMR (CDCl₃): 0.14 (s, 6H, SiMe), 0.65-0.88 (m (상부), 15H, 텍실, H- 18), 2.04 (s, 3H, OAc), 4.60 (m, 1H, H-17α). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 0.14 (s, 6H, SiMe), 0.65-0.88 (m (top), 15H, texyl, H-18), 2.04 (s, 3H, OAc), 4.60 (m, 1H , H-17α).

단계 2: 4-Step 2: 4- 텍실디메틸실릴옥시Texyldimethylsilyloxy -17β--17β- 히드록시에스트르Hydroxy ester -4-엔-3-온-4-en-3-one

2g의 4-텍실디메틸실릴옥시-17β-아세톡시에스트르-4-엔-3-온을 50㎖의 MeOH에 용해시켰다. 2g의 K₂CO₃ 및 2㎖의 물을 첨가한 후, 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 100㎖의 물을 반응 용액에 첨가하고, MeOH를 매우 큰 정도로 증류 제거하였다. 그 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4-텍실디메틸실릴옥시-17β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 수득하였다.2 g of 4-texyldimethylsilyloxy-17β-acetoxyestr-4-en-3-one was dissolved in 50 mL of MeOH. 2 g of K ₂ CO ₃ and 2 ml of water were added and then stirred at 30 ° C. for 2 hours. 100 mL of water was added to the reaction solution and MeOH was distilled off to a very large extent. Then extracted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ and concentrated by evaporation. The product was purified by chromatography on silica gel. 4-texyldimethylsilyloxy-17β-hydroxyestr-4-en-3-one was obtained.

단계 3: 4-Step 3: 4- 텍실디메틸실릴옥시Texyldimethylsilyloxy -17β-[(-17β-[( 퍼히드로피란Perhydropyran -2-일)-2 days) 옥시Oxy ]] 에스트르Estre -4-엔-3-온-4-en-3-one

1g의 4-텍실디메틸실릴옥시-17β-히드록시에스트르-4-엔-3-온을 16㎖의 CH₂Cl₂ 내에서 1.8㎖의 디히드로피란 및 80㎎의 피리디늄 토실레이트와 2시간 동안 반응시켰다. 10㎖의 포화 Na₂CO₃ 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 그 후, CH₂Cl₂로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4-텍실디메틸실릴옥시-17β-[(퍼히드로피란-2-일)옥시]에스트르-4-엔-3-온을 수득하였다.1 g of 4-texyldimethylsilyloxy-17β-hydroxyestr-4-en-3-one was mixed in 16 ml of CH ₂ Cl ₂ with 1.8 ml of dihydropyran and 80 mg of pyridinium tosylate for 2 hours. Reacted for a while. 10 ml of saturated Na ₂ CO ₃ solution was added to the reaction solution. Then extracted with CH ₂ Cl ₂ , dried over MgSO ₄ and concentrated by evaporation. The product was purified by chromatography on silica gel. 4-texyldimethylsilyloxy-17β-[(perhydropyran-2-yl) oxy] estr-4-en-3-one was obtained.

단계 4: 4-히드록시-17β-[(Step 4: 4-hydroxy-17β-[( 퍼히드로피란Perhydropyran -2-일)-2 days) 옥시Oxy ]] 에스트르Estre -4-엔-3-온-4-en-3-one

1g의 4-텍실디메틸실릴옥시-17β-[(퍼히드로피란-2-일)옥시]에스트르-4-엔- 3-온을 20㎖의 THF 내에서 300㎎의 TBAF와 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 10㎖의 물을 반응 용액에 첨가하였다. 그 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4-히드록시-17β-[(퍼히드로피란-2-일)옥시]에스테르-4-엔-3-온을 수득하였다.1 g of 4-texyldimethylsilyloxy-17β-[(perhydropyran-2-yl) oxy] est-4-en-3-one in 20 ml of THF with 300 mg TBAF for 1 hour at room temperature Reacted. 10 mL of water was added to the reaction solution. Then extracted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ and concentrated by evaporation. The product was purified by chromatography on silica gel. 4-hydroxy-17β-[(perhydropyran-2-yl) oxy] ester-4-en-3-one was obtained.

단계 5: 3-옥소-17β-[( 퍼히드로피란 -2-일) 옥시 ] 에스트르 -4-엔-4-일 3'- 술파모일 벤조에이트 (22) Step 5: 3-Oxo -17β - [(tetrahydro-pyran-2-fur yl) oxy] -4-yen est le-4-yl 3'-sulfamoyl Benzoate (22)

물질을 4-히드록시-17β-[(퍼히드로피란-2-일)옥시]에스트르-4-엔-3-온 및 3-클로로술포닐 벤조산 클로리드를 출발 물질로 하여 변형 3에 따라 실시예 5와 유사하게 수득하였다.The material was carried out according to variant 3 using 4-hydroxy-17β-[(perhydropyran-2-yl) oxy] est-4-en-3-one and 3-chlorosulfonyl benzoic acid chloride as starting materials Obtained similarly to Example 5.

단계 6: 3-옥소-17β-Step 6: 3-oxo-17β- 히드록시에스트르Hydroxy ester -4-엔-4-일 3'--4-en-4-yl 3'- 술파모일Sulfa Mole 벤조에이트Benzoate (21) (21)

500㎎의 3-옥소-17β-[(퍼히드로피란-2-일)옥시]에스트르-4-엔-4-일 3'-술파모일 벤조에이트를 25㎖의 아세톤에 용해시키고 3㎖의 10% HCl과 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 10㎖의 포화 Na₂CO₃ 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 그 후, 아세톤을 증류 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 3-옥소-17β-히드록시에스트르-4-엔-4-일 3'-술파모일 벤조에이트 (21)를 수득하였 다.500 mg of 3-oxo-17β-[(perhydropyran-2-yl) oxy] est-4-en-4-yl 3'-sulfamoyl benzoate was dissolved in 25 ml of acetone and 3 ml of 10 It was reacted with% HCl for 1 hour at room temperature. 10 ml of saturated Na ₂ CO ₃ solution was added to the reaction solution. The acetone was then distilled off, extracted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ and concentrated by evaporation. The product was purified by chromatography on silica gel. 3-oxo-17β-hydroxyester-4-en-4-yl 3'-sulfamoyl benzoate (21) was obtained.

¹H-NMR (DMSO-D₆): 0.71 (s. 3H, H-18), 3.46 (m, 1H, H-17α), 4.50 (d, 1H, 4-OH), 7.57 (s, 2H, NH₂), 7.75-8.44 (m, 4H, H-Ar). ¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ): 0.71 (s. 3H, H-18), 3.46 (m, 1H, H-17α), 4.50 (d, 1H, 4-OH), 7.57 (s, 2H, NH ₂ ), 7.75-8.44 (m, 4H, H-Ar).

실시예Example 22 22

3-3- 옥소안드로스트Oxoandrost -4-엔-17β-일 2'--4-ene-17β-yl 2'- 클로로Chloro -4'--4'- 술파모일벤조에이트Sulfamoylbenzoate ( ( 2323 ))

1.0g의 테스토스테론을 20㎖의 피리딘에 용해시켰다. 1.5g의 2-클로로-4-술파모일벤조산, 250㎎의 p-톨루엔술폰산 및 1.5g의 DCC를 첨가하고, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 100㎖의 물 및 30㎖의 CHCl₃을 첨가하였다. 10% HCl로 약간 산성화시켰다(pH=5). 침전물을 여과시키고 CHCl₃으로 다시 세척하였다. 유기상을 10% NaHCO₃ 용액으로 분리하고 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-클로로-4'-술파모일벤조에이트를 수득하였다.1.0 g of testosterone was dissolved in 20 ml of pyridine. 1.5 g 2-chloro-4-sulfamoylbenzoic acid, 250 mg p-toluenesulfonic acid and 1.5 g DCC were added and stirred for 48 hours at room temperature. Then 100 ml of water and 30 ml of CHCl ₃ were added. Slightly acidified with 10% HCl (pH = 5). The precipitate was filtered off and washed again with CHCl ₃ . The organic phase was separated with 10% NaHCO ₃ solution, washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO ₄ , filtered, concentrated by evaporation and chromatographed on silica gel. 3-Oxoandrost-4-ene-17β-yl 2'-chloro-4'-sulfamoylbenzoate was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.89 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 4.80 (t, 1H, H-17), 5.64 (s, 1H, HC=), 7.64 (s, 2H, NH₂) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.89 (s, 3H, H-18), 1.16 (s, 3H, H-19), 4.80 (t, 1H, H-17), 5.64 (s, 1H, HC =), 7.64 (s, 2H, NH ₂ )

실시예Example 23 23

3-3- 옥소안드로스트Oxoandrost -4-엔-17β-일 3'--4-ene-17β-yl 3'- 카르복시Carboxy -5'--5'- 술파모일벤조에이트Sulfamoylbenzoate ( ( 2424 ))

1.0g의 테스토스테론을 3.5㎖의 피리딘에 용해시켰다. 1.1g의 5-술파모일이소프탈산 및 880㎎의 EDC를 첨가하고, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 10㎖의 물을 첨가하였다. 10% HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 3'-카르복시-4'-술파모일벤조에이트를 수득하였다.1.0 g testosterone was dissolved in 3.5 ml pyridine. 1.1 g of 5-sulfamoylisophthalic acid and 880 mg of EDC were added and stirred for 48 hours at room temperature. Thereafter, 10 ml of water was added. Acidified with 10% HCl. The precipitate was filtered off, washed with water and dried. Chromatography was performed on silica gel. 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 3'-carboxy-4'-sulfamoylbenzoate was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.96 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.84 (t, 1H, H-17), 5.64 (s, 1H, HC=), 7.62 (s, 2H, NH₂), 7.72, 8.45 (2H, NH₂) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.96 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.84 (t, 1H, H-17), 5.64 (s, 1H, HC =), 7.62 (s, 2H, NH ₂ ), 7.72, 8.45 (2H, NH ₂ )

실시예Example 24 24

3-3- 옥소안드로스트Oxoandrost -4-엔-17β-일 3'--4-ene-17β-yl 3'- 카르브아미도Carvamido -5'--5'- 술파모일벤조에이트Sulfamoylbenzoate ( ( 2525 ))

1.0g의 테스토스테론을 3.5㎖의 피리딘에 용해시켰다. 1.1g의 5-술파모일이소프탈산 모노아미드 및 880㎎의 EDC를 첨가하고, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 10㎖의 물을 첨가하였다. 10% HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 3'-카르브아미도-4'-술파모일벤조에이트를 수득하 였다.1.0 g testosterone was dissolved in 3.5 ml pyridine. 1.1 g of 5-sulfamoylisophthalic acid monoamide and 880 mg of EDC were added and stirred for 48 hours at room temperature. Thereafter, 10 ml of water was added. Acidified with 10% HCl. The precipitate was filtered off, washed with water and dried. Chromatography was performed on silica gel. 3-oxoandro-4-ene-17β-yl 3'-carbamido-4'-sulfamoylbenzoate was obtained.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.83 (t, 1H, H-17), 5.64 (s, 1H, HC=), 7.55 (s, 2H, NH₂), 8.35-8.64 (3s, 3H, CH) ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.95 (s, 3H, H-18), 1.17 (s, 3H, H-19), 4.83 (t, 1H, H-17), 5.64 (s, 1H, HC =), 7.55 (s, 2H, NH ₂ ), 8.35-8.64 (3s, 3H, CH)

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(6) 문헌[Cardim, H. J. P., Lopes, C. M. C., Giannella-Neto, D., da Fonseca, A. M., and Pinotti, J. A. (2001), The Insulin-like Growth Factor-I System and Hormone Replacement Therapy. Fertility and Sterility 75(2), 282-7]; [Liu, P. Y., and Handelsman, D. J. (1990) Androgen Therapy in Non-Gonadal Disease. In: Nieschlag, E., and Behre, H. M. (eds.) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473-512]. (6) Cardim, HJP, Lopes, CMC, Giannella-Neto, D., da Fonseca, AM, and Pinotti, JA (2001), The Insulin-like Growth Factor-I System and Hormone Replacement Therapy. Fertility and Sterility 75 (2), 282-7; Liu, PY, and Handelsman, DJ (1990) Androgen Therapy in Non-Gonadal Disease. In: Nieschlag, E., and Behre, HM (eds.) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. ^{2 nd Edition (1998), Springer} , Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473-512].

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(10) 문헌[Liu, P. Y., and Handelsman, D. J. (1990) Androgen Therapy in Non-Gonadal Disease. In: Nieschlag, E., and Behre, H. M. (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. 2^nd Edition (1998), Springer, Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473-512]. (10) Liu, PY, and Handelsman, DJ (1990) Androgen Therapy in Non-Gonadal Disease. In: Nieschlag, E., and Behre, HM (eds) Testosterone: Action, Deficiency, Substitution. ^{2 nd Edition (1998), Springer} , Berlin Heidelberg, Chapter 17, 473-512].

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(12) 문헌[C. Ladolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997)].(12) C. Ladolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).

Claims

하기 화학식 I의 스테로이드 프로드러그 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염.Steroid prodrugs of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

<화학식 I><Formula I>

식 중, n은 0 내지 4의 수이고, Wherein n is a number from 0 to 4,

R³은 라디칼 -SO₂NH₂ 또는 -NHSO₂NH₂이고, 이때 R¹, R² 및 X, X¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기, C₁ _-5-알킬 기, p는 1 내지 3인 C_pF_2p ₊₁ 기, 기 OC(O)-R²⁰, COOR²⁰, OR²⁰, C(O)NHR²⁰, 또는 OC(O)NH-R²¹이며, 이때 R²⁰, R²¹ 및 R²²는 C_1-5-알킬 기, C₃ _-8-시클로알킬 기, 아릴 기, C₁ _-4-알킬렌 아릴 기, C₁ _-4-알킬렌-C₃ _-8-시클로알킬 기 또는 C₃ _-8-시클로알킬렌-C₁ _-4-알킬 기이고, R²⁰은 부가적으로 수소를 의미할 수 있으며,R ³ is a radical -SO _2, and NH ₂ or -NHSO _₂ NH _2, wherein R ^1, R ² and X, X ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, nitrile group, nitro group, C ₁ _-5 - alkyl group, p Is a C _p F _2p ₊₁ group of 1 to 3, a group OC (O) -R ²⁰ , COOR ²⁰ , OR ²⁰ , C (O) NHR ²⁰ , or OC (O) NH-R ²¹ , wherein R ²⁰ , R ²¹ and R ²² is C _1-5 - alkyl group, C ₃ _-8 - cycloalkyl groups, aryl groups, C ₁ _-4 - alkylene-aryl group, a C ₁ _-4 - alkylene -C ₃ _-8 - bicyclo alkyl group or a C ₃ _-8 - cycloalkylene -C ₁ _-4 - alkyl group, R ²⁰ may mean hydrogen Additionally,

<화학식 AII><Formula AII>

<화학식 BII><Formula BII>

<화학식 CII><Formula CII>

식 중, In the formula,

R⁴는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리(C_1- ₆-알킬)실릴옥시, C₁ _-5-알콕시 또는 C₂ _-5-헤테로시클로알킬옥시 기를 나타내고,R ⁴ is a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxy, heteroaryl tree represents cycloalkyloxy group, - (C _1- ₆ - alkyl) silyloxy, C ₁ _-5 - alkoxy or C ₂ _-5

R¹⁵는 히드록시, 트리(C_1-6-알킬)실릴옥시, C₁ _-5-알콕시 기, 기 OC(O)-R²⁰ 또는 C_2-5-헤테로시클로알킬옥시 기를 나타내며,R ¹⁵ is hydroxy, tri (C _1-6 - alkyl) silyloxy, C ₁ _-5 - alkoxy group, a group OC (O) -R ²⁰ or C _2-5 - heterocycloalkyl represents an alkyloxy,

부가적인 이중 결합이 4, 5번 위치에서 발견될 수 있고, Y가 탄소 원자를 나타내는 경우 부가적인 이중 결합이 1, 2번 위치에서 발견될 수 있거나 또는 라디칼 R¹⁴가 수소 원자 또는 OH 기인 경우 부가적인 이중 결합이 2, 3번 위치에서 발견될 수 있다.Additional double bonds may be found at positions 4 and 5, and if Y represents a carbon atom, additional double bonds may be found at positions 1 and 2, or if the radical R ¹⁴ is a hydrogen atom or an OH group Double bonds may be found at positions 2 and 3.

제1항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.2. Compounds according to claim 1, wherein n is 0, 1 or 2.

제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 라디칼 -SO₂NH₂ 또는 -NHSO₂NH₂를 나타내는 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R ¹ represents a radical —SO ₂ NH ₂ or —NHSO ₂ NH ₂ .

제3항에 있어서, R¹이 라디칼 -SO₂NH₂를나타내는 화합물.The process of claim 3, wherein R ¹ represents a radical —SO ₂ NH ₂ . Indicative compound.

제1항 또는 제2항에 있어서, R¹, R² 또는 R³ 중 하나가 기 -SO₂NH₂를나타내는 화합물. ^{3. The} compound of claim ¹ , wherein one of R ¹ , R ² or R ³ represents a group —SO ₂ NH ₂ . Indicative compound.

제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -SO₂NH₂ 또는 -NHSO₂NH₂를 나타내지 않는다면 R¹, R², R³, 및 X 및 X¹이 서로 독립적으로 수소, 불소, 또는 염소 원자 또는 히드록시 또는 메톡시 기를 나타내는 화합물. The compound of any one of claims 1-5, wherein R ¹ , R ² , R ³ , and X and X ¹ are independently of each other hydrogen, fluorine, unless -SO ₂ NH ₂ or -NHSO ₂ NH ₂ is represented. Or a compound representing a chlorine atom or a hydroxy or methoxy group.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드가 화학식 AII 및 BII의 스테로이드성 고리 시스템을 나타내는 화합물.The compound of any one of claims 1 to 6 wherein the steroid represents a steroidal ring system of formula AII and BII.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 서로 독립적으로,The method according to any one of claims 1 to 7, wherein independently of one another,

Y는 탄소 원자를 나타내고/나타내거나,Y represents a carbon atom and / or

R⁴는 수소 원자, 염소 원자, 또는 히드록시 기를 나타내고/나타내거나,R ⁴ represents and / or represents a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxy group,

R⁷은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고/나타내거나,R ⁷ represents and / or represents a hydrogen atom or a methyl group,

R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고/나타내거나,R ¹⁰ represents and / or represents a hydrogen atom or a methyl group,

R¹¹은 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 기를 나타내고/나타내거나,R ¹¹ represents and represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group,

R¹²는 수소 원자를 나타내고/나타내거나,R ¹² represents a hydrogen atom and / or

R¹³은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고,R ¹³ represents a hydrogen atom or a methyl group,

R¹⁴는 산소 원자를 나타내고/나타내거나,R ¹⁴ represents an oxygen atom and / or

R¹⁵는 히드록시 기 또는 기 OC(O)-R²⁰을 나타내는 화합물.R ¹⁵ represents a hydroxy group or group OC (O) —R ²⁰ .

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, The method according to any one of claims 1 to 8,

5) 3-옥소-7α-메틸에스트르-4-엔-17β-일 2'-메톡시-5'-술파모일 벤조에이 트,5) 3-oxo-7α-methylester-4-ene-17β-yl 2'-methoxy-5'-sulfamoyl benzoate,

52) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 3'-카르브아미도-5'-술파모일벤조에이트 ( 25 )52) 3-oxoandrost-4-ene-17β-yl 3'-carbamido-5'-sulfamoylbenzoate ( 25 )

인 화합물.Phosphorus compounds.

제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 1종 이상 함유하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising at least one compound of any one of claims 1 to 9.

제10항에 있어서, 1종 이상의 부가적인 스테로이드성 활성 화합물이 함유된 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 10, wherein the pharmaceutical composition contains at least one additional steroidal active compound.

제11항에 있어서, 부가적인 스테로이드성 활성 화합물이 글루코코르티코이드, 게스타겐 또는 GnRH 유사체인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the additional steroidal active compound is a glucocorticoid, gestagen or GnRH analog.

남성 및 여성의 호르몬 대체 요법/치환 요법용 제약 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.Use of a compound of any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a pharmaceutical formulation for hormone replacement therapy / replacement therapy in men and women.

남아 및 여아의 산아 제한용 제약 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.Use of a compound of any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a pharmaceutical formulation for limiting birth to boys and girls.

남성 및 여성의 호르몬 유도 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.Use of a compound of any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a pharmaceutical formulation for the treatment of hormone-induced diseases in men and women.

탄산탈수효소 활성의 억제에 의해 긍정적인 영향을 받을 수 있는 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.Use of a compound of any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a pharmaceutical formulation for treating a disease that may be positively affected by inhibition of carbonic anhydrase activity.

안드로겐을 술파모일페닐카르복실 산 또는 그의 유도체와 반응시키거나, 또는 상응하는 화합물들을 술파미드, 술파모일 클로리드 또는 아미노술포닐 이소시아네이트와 반응시켜 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.The reaction of androgen with sulfamoylphenylcarboxylic acid or derivatives thereof, or the corresponding compounds with sulfamide, sulfamoyl chloride or aminosulfonyl isocyanate, according to any one of claims 1 to 9 Method for preparing a compound of.

<화학식 I><Formula I>