KR20070012783A - 비스포스포네이트의 제약 제제 - Google Patents

비스포스포네이트의 제약 제제 Download PDF

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KR20070012783A
KR20070012783A KR1020067012523A KR20067012523A KR20070012783A KR 20070012783 A KR20070012783 A KR 20070012783A KR 1020067012523 A KR1020067012523 A KR 1020067012523A KR 20067012523 A KR20067012523 A KR 20067012523A KR 20070012783 A KR20070012783 A KR 20070012783A
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acid
pharmaceutical formulation
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salt
bisphosphonic acid
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KR1020067012523A
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에리카 아이나 잔누
시몬 데이비드 베이트만
마드후수드한 푸디페디
알랜 에드워드 로이스
아부 티. 엠. 세라주딘
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 비스포스폰산 또는 그의 염, 및 중쇄 지방산의 에스테르 또는 친지성 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로부터 선택되며, 약 1 내지 약 30의 친수-친지 균형값 (HLB)을 갖는 비활성 성분을 함유하는 경구 투여형을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
비스포스폰산, 중쇄 지방산의 에스테르, 친지성 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 경구 투여형, 생체이용률

Description

비스포스포네이트의 제약 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF BISPHOSPHONATES}
본 발명은 비스포스포네이트의 제약 형태의 용도 및 제조, 특히 비스포스포네이트의 경구 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명은 비스포스포네이트의 경구 제약 형태의 제조에 유용하며, 비정상적으로 증가되는 골 교체의 상태, 예컨대 부갑상선기능항진, 갑상선중독증, 사코이드증, 또는 비타민 D 과다증에 부차적인 과도한 골 재흡수로 인한 골다공증 또는 고칼슘혈증의 치료에 유용하다.
비스포스포네이트는 척추 동물에서 비정상 골 교체에 의해 나타나거나 시작되는 이들 상태에 유용한 활성을 나타낸다. 비스포스포네이트는 골 재흡수가 증가되는 다양한 양성 및 악성 질환에서의 파골세포 활성을 억제하는데 널리 사용된다. 이로 인해, 비스포스포네이트는 다발성 골수종 (MM)을 앓는 환자의 장기적인 치료에 이용가능해졌다. 이들 피로포스페이트 유사체는 골격 관련 사건의 발생을 감소시킬 뿐 아니라 환자에게 임상적인 이익을 제공하고, 생존률을 높인다. 비스포스포네이트는 생체 내에서 골 재흡수를 방지할 수 있고; 비스포스포네이트의 치유 효능이 골의 파제트병, 종양-유도 고칼슘혈증, 보다 최근에는 골전이 및 다발성 골수종 (MM)의 치료에서 입증되었다 (검토를 위해, 문헌 [Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68-163] 참조). 비스포스포네이트가 골 재흡수를 억제하는 메카니즘은 여전히 완전하게 이해되지 않았으며, 연구되는 비스포스포네이트에 따라 다른 것으로 보인다. 비스포스포네이트는 골의 히드록시아파타이트 결정에 강하게 결합하고, 골의 교체 및 재흡수를 감소시키고, 혈액내 히드록시프롤린 또는 알칼리성 포스파타제 수준을 감소시키고, 또한 파골세포의 활성화 및 활성 둘 다를 억제하는 것으로 나타났다.
비스포스포네이트의 경구 투여는 전형적으로 비스포스포네이트의 경구 투여가 위장관을 부식시킬 수 있기 때문에 유의한 문제점을 나타낸다. 따라서, 비스포스포네이트는 동물 및 인간에서 위 장애 부작용을 발생시키는 경향이 있다. 경구적으로 투여된 비스포스포네이트에 의해 발생하는 위 장애 부작용은 오심, 구토, 설사, 혈성 분비물 또는 궤양화를 일으킬 수 있고, 심지어는 응급 의학 시술이 필요한 경우에까지 이른다. 전형적으로 경구 투여용으로 시판되는 이들 비스포스포네이트는 최소한의 위 장애 및 미란 효과를 제공하기 위해 환자에 의해 철저하게 수행되어야 하는 투여 레지멘을 갖는다. 또한, 전형적으로 시판되는 비스포스포네이트는 낮은 위 흡수 및 이로 인한 생체이용률이 입증되었다. 따라서, 시판되는 현재의 제제 중의 비스포스포네이트의 유효한 경구 투여량은 전형적으로 위 장애을 일으킬 수도 있는 비스포스포네이트의 양을 필요로 한다. 구체적인 투여 레지멘은 적절한 흡수를 가능하게 하고, 경구 투여되는 비스포스네이트의 내성을 증가시키도 록 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Physician's Desk Reference, 2003 edition, Thomson Healthcare, Montvale, NJ 07645]에서의 FOSAMAX (알렌드로네이트 나트륨)로 라벨링된 제품을 참조한다. 그러나, 현재의 경구 투여 레지멘은 특히 이러한 비스포스포네이트를 처방받는 노인 인구에서 유의한 순응적인 장애를 갖고, 또한 정확한 레지멘에의 비-충실성이 위 궤양 및 보다 중증의 효과를 가져올 수 있는 가능성을 허용한다. 한층 비교적 복잡한 레지멘에의 충실성도 이의 낮은 경구 경로 생체이용률을 극복하기 위해 경구적으로 투여되는 것을 필요로 하는 비스포스포네이트의 양으로 인해 일부의 감수성인 개체에서 위 장애 및 궤양을 가져올 수 있다. 본 발명에서는, 위 흡수를 증가시키고(거나) 비스포스포네이트 (이하, 본 발명의 활성제로서 언급함)에 의해 유도되는 화학적 및(또는) 물리적 손상으로부터 위장관을 보호하는 비활성 제제를 다양한 구성요소로서 추가로 사용하여 비스포스포네이트의 경구 유효 투여량을 현재 제제보다 위 부작용을 유의하게 감소시키고, 보다 넓은 환자 인구를 치료할 수 있는 수준으로 유의하게 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 이용가능한 경구 조성물에 비하여 위 적합성이고(거나) 최적인 생체이용성인 활성제, 특히 비스포스포네이트의 보다 환자 친화적인 제제로 경구 투여 장애를 극복하기 위한 수단을 제공한다.
본 발명의 조성물은 내성 및 생체이용률 사이의 균형을 추구한다. 매우 생체이용가능한 제제는 반드시 위 적합성일 필요는 없을 수 있다. 최적의 생체이용률은 활성 제제의 치유적으로 적절한 혈액 수준이 경구 투여량으로 달성될 수 있도록 하고, 본 발명의 활성 제제, 예컨대 비스포스포네이트의 본 발명의 경구 제제 또는 통상적인 경구 제제와 비교하여 투여된 대상체에서의 위의 임상적인 독물학상 증후의 감소된 수준과 관련된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 비정상적으로 증가된 골 교체의 상태는 하기를 포함한다: 예를 들어 골다공증성 골절의 위험을 줄이기 위한 폐경 후 골다공증의 치료; 폐경 후 골다공증의 예방, 예를 들어 폐경 후 골 손실의 예방; 남성 골다공증의 치료 또는 예방; 코르티코이드-유도된 골다공증, 및 투약, 예를 들어 디페닐히단토인, 갑상선 호르몬 대체 요법에 부차적이거나 이로 인한 골 손실의 다른 형태의 치료 또는 예방; 부동 및 우주 비행과 관련된 골 손실의 치료 또는 예방; 류마티스 관절염, 골형성부전증, 갑상선기능항진증, 신경성 무식욕증, 기관 이식, 관절 보철물의 느슨해짐 및 기타 의학적인 상태와 관련된 골 손실의 치료 또는 예방. 예를 들어, 이러한 기타 의학적인 상태는 류마티스 관절염에서의 관절주위 골 미란의 치료 또는 예방; 골관절염의 치료, 예를 들어, 연골하 골경화증, 연골하 골 낭, 골돌기체 형성의 예방/치료; 부갑상선기능항진, 갑상선중독증, 사코이드증, 또는 비타민 D 과다증에 부차적인 과도한 골 재흡수로 기인한 고칼슘혈증의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물이 예를 들어 경장, 예컨대 경구, 직장, 에어로졸 흡입 또는 비강 투여 및 비경구, 예컨대 정맥내 또는 피하 투여를 위한 조성물일 수 있다는 것이 고려된다.
흥미로운 결과가 경구 투여에 적합화된 본 발명의 조성물에 의해 달성되었다. 경구적으로 투여가능한 제약 제제는 예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 전분 유도체 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 건식-충전형 경질 또는 연질 캡슐이다. 건식-충전형 캡슐은 예를 들어 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및(또는) 활택제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 경우에 따라 안정화제와의 혼합물 중에 과립제의 형태인 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 바람직하게는 활성 성분은 비스포스포네이트, 지방산 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁화되어 비활성 성분 중으로 현탁 또는 용해시키는 것을 도우며, 이는 첨가되는 안정화제에 대해서도 가능하다. 반고체 지방산 글리세리드, 예를 들어, GELUCIRE® (라우로일 마크로골-32 글리세리드, Gatefosse, Westwood, NJ) 또는 반고체 지질 기재 생체이용률 증강제, 예컨대 VITAMIN E-TPGS (수용성 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 100 숙시네이트, Peboc Division of Eastman Chemicals, Anglesey, UK)를 젤라틴, HPMC 또는 전분 유도체로 제조된 경질 또는 연질 캡슐에 충전된 용융된 반고체 또는 액체 용액 또는 현탁액으로서 사용될 수 있는 경우, 흥미로운 결과가 달성되었다.
이러한 비활성 성분이 용이하게 물에 용해가능한 활성 성분, 예컨대 비스포스포네이트의 생체이용률을 증가시킬 것이라는 것은 직관적이지 않다. 또한, 이러한 비활성 성분이 경구 내성을 증가시키고(거나) 경구적으로 투여되는 비스포스포네이트로부터 발생되는 위 손상을 억제할 것이라는 것은 신규한 것이다. 따라서, 본 발명에서의 이러한 지방산 글리세리드 및 양친성 비활성 성분의 사용이 관심이 되며, 신규하다. 또한, 비스포스포네이트의 경구 제제 중에서의 이러한 비활성 성분, 예를 들어, GELUCIRE® 및 VITAMIN E-TPGS의 사용 및 이점은 사전 기술 중에서 확인되지 않았다. Gelucire® 44/14는 출발 물질로서 수소화 팜 커넬유 및 PEG 1500을 사용하여 알콜분해/에스테르화 반응에 의해 합성된다. 따라서, GELUCIRE® 44/14는 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노 및 디-지방산 에스테르의 잘 규정된 혼합물이다. 주요 지방산은 라우르산 (C12)이다. Gelucire® 50/13은 출발 물질로서 수소화된 팜유 및 PEG 1500을 사용하여 알콜분해/에스테르화 반응에 의해 합성된다. 따라서, Gelucire® 50/13은 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르의 잘 규정된 혼합물이다. 주요 지방산은 팔미토스테아르산 (C16 내지 C18)이다.
경장 및 비경구 투여를 위한 제약 제제는 투여 단위형, 예컨대 당의정, 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 및 또한 앰플인 제제이다. 이들은 자체가 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제, 용해, 용융 또는 동결건조 가공으로 제조된다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 제약 제제는 활성 성분을 고체 담체와 합하고, 경우에 따라서는 생성된 혼합물을 과립하고, 혼합물 또는 과립을 가공하고, 경우에 따라 그 전에 적합한 보조제를 정제 또는 당의정 코어에 첨가하여 수득할 수 있다.
적합한 담체는 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및(또는) 칼슘 포스페이트, 예를 들어 삼칼슘 포스페이트, 또는 인산수소칼슘, 또한 결합제, 예컨대 전분 페이스트, 예를 들어 옥수수, 밀, 벼 또는 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈을 사용한 전분 페이스트, 및 경우에 따라, 붕해제, 예컨대 상기 언급한 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 보조제는 특히 유속 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 특히 아라비아 검 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 티타늄 디옥시드 또는 적합한 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중의 래커 용액, 또는 위액에 저항성인 코팅을 생성하기 위해서는 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제의 용액을 임의로 함유하는 농축된 당 용액을 사용하는 경우 위액에 저항성일 수 있는 적합한 코팅을 제공한다. 착색 물질 또는 염료를, 예를 들어 활성 성분의 식별 또는 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 활성 수준, 호르몬 상태 (예를 들어, 폐경 후) 및 경우에 따라, 골 무기질 밀도를 고려하여 주치의에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 활성 제제의 투여량은 다양한 인자, 예컨대 활성 성분의 효능 및 작용의 기간, 예를 들어 사용되는 비스포스포네이트의 상대적인 효능, 투여 방식, 온혈 동물의 종 및(또는) 성별, 연령, 체중 및 상기 온혈 동물의 개체 상태에 따라 달라질 수 있다.
통상적으로는, 투여량은 대략 75 kg 체중의 온혈 동물에게 비스포스포네이트 활성 성분 0.005 내지 1000 mg/kg, 종종 0.01 내지 10 mg/kg의 단일 투여량이 투여되도록 투여된다.
"mg/kg"은 투여되는 인간을 비롯한 포유동물의 체중 kg 당 약물 mg을 의미한다.
상기 언급된 투여량은 전형적으로는 개별적인 비스포스포네이트의 치유적인 활성의 기간에 따라 허용될 정도로 정기적으로 투여 간격, 예를 들어 하루에 한번, 일주일에 한번, 한달에 한번, 매 6개월에 한번, 1년에 한번의 기간을 두고 또는 덜 빈번하게 간헐적으로 투여될 수 있다.
단일 투여 단위형인 제제는 바람직하게는 활성 성분을 약 1% 내지 약 90% 함유하고, 단일 투여 단위형이 아닌 제제는 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 20% 함유한다. 단일 투여형, 예컨대 주입 용액 또는 주입 용액 투여제의 제조를 위한 고형물의 앰플, 캡슐제, 정제 또는 당의정은 예를 들어 활성 성분 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg을 함유한다. 사용되는 실제 단위형이 비스포스포네이트의 효능 및 다른 것들 사이에서의 투여 간격에 따라 다를 것이라는 것을 인지할 것이다. 따라서, 투여형의 크기는 전형적으로 보다 효능있는 비스포스포네이트에 대해서는 작고, 클수록 투여 간격은 길다. 예를 들어, 보다 효능있는 최신 비스포스포네이트, 예컨대 졸레드론산에 대해서는 약 0.5 내지 약 2000 mg의 단위 투여량을 사용할 수 있다. 예를 들어, 또한 이러한 최신의 보다 효능있는 비스포스포네이트에 대해서는 약 2 내지 약 200 mg의 단위 투여량이 투여를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 명세서에서, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 예방적 또는 방지적 치료 모두를 말하는 것이며, 뿐만 아니라 치유적 또는 질환 개질적 치료, 예컨대 질환을 접촉하는 위험에 있거나 질환을 접촉한 것으로 추정되는 환자뿐 아니라 질환 또는 의학적인 상태를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 진단된 환자의 치료를 말한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 골다공증 및 유사한 질병의 예방적인 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 비스포스포네이트를 골다공증으로 진행될 위험이 있는 개체, 예를 들어 폐경기 여성에 통상적인 기초를 바탕으로 개별적인 비스포스포네이트의 치유적인 활성의 기간에 따라 허용될 정도로 정기적인 투여 간격, 예를 들어, 하루에 한번, 일주일에 한번, 한달에 한번, 매 6개월에 한번, 1년에 한번의 기간을 두고 또는 덜 빈번하게 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 혼입된 특허 출원인, 미국 특허 출원 제60/267689호에서 골다공증의 치료를 위한 비스포스포네이트인, 졸레드론산을 6개월에 한번, 일년에 한번, 매 3년에 한번의 간격으로 또는 덜 빈번하게 투여할 수 있다는 것을 기재하고 있다.
본 발명에서 사용되는 비스포스포네이트는 전형적으로 골 재흡수를 억제하는 것들이다.
따라서, 예를 들어 본 발명의 조합물 중에 사용하기에 적합한 비스포스포네이트는 하기 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 임의의 수화물을 포함할 수 있다: 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 (파미드론산), 예를 들어, 파미드로네이트 (APD); 3-(N,N-디메틸아미노)-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어, 디메틸-APD; 4-아미노-1-히드록시부탄-1,1-디포스폰산 (알렌드론산), 예를 들어, 알렌드로네이트; 1-히드록시-에티덴-비스포스폰산, 예를 들어, 에티드로네이트; 1-히드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산, 이반드론산, 예를 들어, 이반드로네이트; 6-아미노-1-히드록시헥산-1,1-디포스폰산, 예를 들어, 아미노-헥실-BP; 3-(N-메틸-N-n-펜틸아미노)-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어, 메틸-펜틸-APD (= BM 21.0955); 1-히드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄1,1-디포스폰산, 예를 들어, 졸레드론산; 1-히드록시-2-(3-피리딜)에탄-1,1-디포스폰산 (리제드론산), 예를 들어, 리제드로네이트, 예컨대 이의 N-메틸 피리디늄 염, 예를 들어 N-메틸 피리디늄 요오다이드, 예컨대 NE-10244 또는 NE-10446; 1-(4-클로로페닐티오)메탄-1,1-디포스폰산 (틸루드론산), 예를 들어, 틸루드로네이트; 3-[N-(2-페닐티오에틸)-N-메틸아미노]-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산; 1-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어, EB 1053 (Leo); 1-(N-페닐아미노티오카르보닐)메탄-1,1-디포스폰산, 예를 들어, FR 78844 (후지사와); 5-벤조일-3,4-디히드로-2H-피라졸-3,3-디포스폰산 테트라에틸 에스테르, 예를 들어, U- 81581 (업존); 1-히드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-디포스폰산, 예를 들어, YM 529; 및 1,1-디클로로메탄-1,1-디포스폰산 (클로드론산) 및 YM175.
임상적으로 유용한 양의 화학 안정성, 치유적인 효능 및 위 흡수 및 내성 중 적어도 일부를 갖는 활성 제제의 제약상 허용가능한 염은 염기와의 염, 편리하게는 원소의 주기율표의 Ia, Ib, IIa 및 IIb 족으로부터 유래된 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 염, 예를 들어 칼륨 및 나트륨 염, 또는 알칼리 토금속 염일 수 있다. 예를 들어, 흥미로운 결과가 칼슘 또는 마그네슘으로 달성되며, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1 또는 2개의 비스포스폰산의 산성 수소가 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염, 특히 나트륨, 또한 하나의 산성 수소 및 하나의 제약적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어 각각의 포스폰산 기에서의 나트륨을 갖는 것을 특징으로 하는 염에서 보여진 바와 같이 적합한 양이온으로 치환된다.
상기 언급한 모든 비스포스폰산 유도체는 문헌으로부터 익히 공지되어 있다. 이는 이들의 제조 (예를 들어, 제EP-A-513760호, 13-48 면 참조)를 포함한다. 예를 들어, 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산을 예를 들어 미국 특허 제3,962,432호에 기재된 바와 같이 제조하고, 또한 이나트륨 염에 대해 미국 특허 제4,639,338호 및 제4,711,880호에 기재된 바와 같이 제조하고, 1-히드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산을 예를 들어 미국 특허 제4,939,130호에 기재된 바와 같이 제조한다.
본 발명의 활성 제제는 경우에 따라, 이성질체의 형태 또는 이성질체들의 혼합물의 형태로 사용될 수 있고, 전형적으로는 광학 이성질체, 예컨대 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 기하이성질체, 전형적으로는 시스-트랜스 이성질체로서 사용될 수 있다. 광학 이성질체는 순수한 정반대물의 형태 및(또는) 라세미체로서 수득된다.
본 발명의 활성 제제는 또한 이들의 수화물의 형태로 사용될 수 있으며, 이들의 결정화를 위한 기타 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 제제 (비스포스포네이트)는 바람직하게는 임의로 무기 또는 유기이며, 고체, 반고체 또는 액체인 투여에 적합한 제약상 허용가능한 담체와 함께 또는 이들과의 혼합물로 치료 유효량의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물의 형태로 사용된다.
본 발명의 활성 제제는 단독으로, 또는 고정된 조합물로 또는 물리적으로 및 때에 맞추어 개별적으로 다른 골 활성 약물, 예컨대 호르몬, 예를 들어 에스트로겐, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 또는 이들의 임의의 유사체, 랄록시펜 또는 기타 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)와의 조합물로 투여할 수 있다. 이러한 부가적인 골 활성 약물을 비스포스포네이트보다 더 빈번하게 투여할 수 있다.
하기 실시예는 상기 본원에 기재한 본 발명을 설명하며, 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
하기 실시예에서, 용어 "활성 성분"은 본 발명에 따라 유용한 것으로 상기 언급된 비스포스폰산 유도체 및 이의 치유적으로 효능있는 염 및 수화물 중 임의의 하나일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
개 연구를 위한 정제 제제
카르버(Carver) 프레스 (Carver, Inc., Wabash, IN)를 사용하여 약 1 톤의 압축 압력을 가하여 하기 표 1에서의 제제를 10 mm 사선 모서리 정제로 정제화하였다. 스테아르산을 윤활제로서 사용하여 용해시에 Mg2 +를 갖는 졸레드론산의 잠재적인 착물화를 방지하였다. 시트르산을 사용하여 개 위의 pH를 인간 위 pH와 근접하 게 하고, 본 발명의 조성물을 시트르산을 포함하거나 포함하지 않으면서 제제화하여 시험되는 종에 제공할 수 있다. 시트르산을 함유하는 제제는 펀치에 고정시키고, 압축하기 전에 펀치의 윤활을 필요로 할 수 있다. 제제에의 계면활성제의 첨가는 위장관(GIT)에 자극적일 수 있기 때문에 피해야 한다.
시트르산 함유 및 비함유의 통상적인 졸레드론산 정제의 예
성분 시트르산 함유 시트르산 비함유
% 양 (mg) % 양 (mg)
ZOL446 일수화물 30.5 106.6 30.5 106.6
시트르산 무수물 28.6 100.0
락토스 DT 16.0 56.0 60.5 211.9
엠코센(Emcocel) 90 M 16.0 56.0 16.0 56.0
크로스포비돈 5.0 17.5 5.0 17.5
스테아르산 4.0 14.0 4.0 14.0
총계 100.0 350.0 100.0 350.0
통상적인 정제의 두 유형에서의 졸레드론산의 완전한 방출이 50 rpm에 설정된 용해 기구 패들을 사용하여 pH 4.5, 37℃에서 시험관 내에서 약 15 분 내에 달성되었다.
지질 서방성 제제
GELUCIRE 44/14 및 GELUCIRE 50/13 중의 졸레드론산의 용해도는 불량하였으며, 60℃에서 1 mg/g 미만인 것으로 측정되었다.
GELUCIRE 중의 본 발명의 활성 제제의 현탁액에서, 졸레드론산의 방출은 지연될 것이며, 따라서 약물 물질은 위 내용물과 접촉되었을 때 용이하게 용해될 수 있을 것이다. 현탁 및 용해 최적화의 균질성을 위해, 감소된 입자 크기의 졸레드론산을 사용할 수 있다. 이는 시트르산을 함유하거나 함유하지 않고 제제화될 수 있다. 시트르산은 또한 GELUCIRE 중에 불량하게 용해되고, 이의 입자 크기를 막자사발 및 막자를 사용하여 감소시킬 수 있다.
크기 #0의 캡슐은 GELUCIRE 50/13 및 GELUCIRE 44/14를 각각 660 및 680 mg 이하 함유할 수 있다. 편리하게는, 제제는 졸레드론산 100 mg 당 GELUCIRE 500 mg으로 맞출 수 있다. GELUCIRE의 혼합물을 최적의 방출 속도를 위해 사용한다: GELUCIRE 55/13 단독은 약 7 내지 8시간 내에 100% 방출을 제공할 수 있으며; GELUCIRE 50/13:GELUCIRE 44/14의 50:50은 3 내지 3.5 시간의 100% 방출을 제공할 수 있다.
마이크로에멀젼 제제 I
잠재적인 생체이용률 증강제로서 공지된 다양한 액체 지질 매질은 예를 들어 하기 나열된 바와 같은 것이 고려될 수 있다. 실시예의 모든 부형제 중의 졸레드론산 용해도를 육안으로 평가하였으며, 최소 (0.2 mg/부형제 g 미만)인 것으로 측정되었다. 이들 지질 매질 중 하나 중의 졸레드론산 제제를 위관 영양법에 의해 연구되는 개에 투여하였다. 편리하게는, 제제를 졸레드론산 100 mg 당 잠재적인 생체이용률 증강제 5 mL (20 mg/mL)를 함유할 수 있다. 부형제에서의 졸레드론산의 불량한 용해도에 기초하여, 부형제 중의 제제는 현탁액이 될 수 있을 것이다. 그러나, 또한 본 발명의 제제는 부형제 중에서 활성 제제가 완전히 용해되도록 할 수 있다. 약 200 마이크로미터 졸레드론산의 감소된 입자 크기를 사용하여 현탁액 균질성을 최대화시킬 수 있다. 현탁액은 전형적으로 제조 후에 신속하게 침전되고, 개에 투여하기 이전에 즉석에서 제조할 필요가 있을 수 있을 것이다.
시험된 부형제 및 이들의 조성을 하기에 상세하게 설명한다:
＊ 플라시보
43.0% CREMOPHOR (BASF, Ludwigshafen, Germany), 35.7% 옥수수유-모노-디-트리-글리세리드, 10.6% 프로필렌 글리콜, 10.6% 에탄올, 0.1% 토코페롤 DL-알파
＊ LABRASOL, (Gatefosse, Westwood, NJ)
생체이용률 증강제로서 사용되는 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, HLB= 14
＊ LABRAFIL M2125CS,(Gatefosse, Westwood, NJ)
생체이용률 증강제로서 사용되는 리놀레오일 마크로골-6 글리세리드, HLB = 4
＊ CAPROYL PGMC, (Gatefosse, Westwood, NJ)
가용화제 및 흡수 증강제로서 사용되는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, HLB = 5
＊ CAPMUL® PG-8, (Abitec Corp., Janesville, WI)
중쇄 지방산 (주로 카프릴산)의 프로필렌 글리콜 모노에스테르, HLB = 4.4, 연속 28일 동안 비글(Beagle) 개에 1000 및 2500 mg/kg 투여한 후에 비독성임, 용이하게 흡수되는 가용화제 및 생체이용률 증강제로서 사용되는 유화제/계면활성제
＊ CAPMUL® MCM, (Abitec Corp., Janesville, WI)
중쇄 모노 및 디글리세리드 (주로 카프릴산 및 카프르산), HLB = 5.5-6.0, 용이하게 흡수되는 가용화제 및 생체이용률 증강제로서 사용되는 유화제/계면활성제
＊ CAPTEX 200, (Abitec Corp., Janesville, WI)
생체이용률 증강제로서 사용되는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
＊ CAPTEX 355 EP, (Abitec Corp., Janesville, WI)
생체이용률 증강제로서 사용되는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드
VITAMIN E- TPGS 제제
VITAMIN E-TPGS는 약 41℃의 융점을 갖고, 친수-친지 균형값 (HLB)이 15 내지 19인 반-고체 부형제이다. 이는 위장관 (GIT)으로부터 용이하게 흡수된다.
졸레드론산의 용해도는 40℃에서 0.22 mg/VITAMIN E-TPGS g 미만이다. VITAMIN E-TPGS 캡슐을 약 200 마이크로미터로 분쇄된 졸레드론산을 사용하여 제조한다. 이 약물 물질을 약 40℃로 예열될 수 있는 VITAMIN E-TPGS 중에 현탁시켜 분산액을 형성한다. 그 다음, 분산액을 캡슐화할 수 있다. 약물 물질의 용해는 pH와 무관하다. 젤라틴 캡슐로부터의 분명한 완전 방출은 약 75 분 내에 달성되었다.
개과 연구를 위한 제제 선택
제제 및 투여 방식의 선택
제제 및 투여의 방식을 상기 기재한 제제로부터 선택된다.
ㆍ개를 각각의 5종의 제제 중 하나에 대한 5개의 군으로 랜덤화하였다. 단위 투여량을 연구의 시작점에서 개의 계획한 체중을 기초로 하여 준비하였다. 액체 제제를 위관 영양법에 의해 투여하고 (20 mg/mL 졸레드론산 용액 또는 현탁액), 반-고체 제제를 젤라틴 캡슐로 투여하였다 (0.2 mg/mg 졸레드론산 현탁액).
ㆍ 4종의 제제를 시트르산 용액으로 플러싱하고, 제제 중 하나를 시트르산 효과에 대해 대조군으로서 사용하여, 수도물로 플러싱하였다 (2.5 mL/kg 플러싱). 시트르산 용액 농도는 졸레드론산 투여량을 기준으로 하여 10 mg/kg 투여량에 대해서는 24 mg/mL (pH는 약 2.2)이고, 25 mg/kg 투여량에 대해서는 60 mg/mL (pH는 약 2.1)이었다. 시트르산 플러싱에 대한 원리는
(a) 개 위의 pH를 낮추고,
(b) 동일계에서 생성될 수 있는 칼슘:졸레드론산 착물의 일부를 용해시키고,
(c) 세포주위 수송을 잠재적으로 증강시킨다.
실시예의 제제의 제조
실시예에서의 경구 투여를 위한 5종의 제제는 아래와 같다:
1. 시트르산 플러싱을 한 pH 4.5의 아세테이트 완충액 중의 20 mg/mL 졸레드론산 용액,
2. 수도물 플러싱을 한 pH 4.5의 아세테이트 완충액 중의 20 mg/mL 졸레드론산 용액,
3. 시트르산 플러싱을 한 GELUCIRE 중의 0.2 mg/mg 졸레드론산 현탁액,
4. 시트르산 플러싱을 한 CAPMUL PG-8 중의 20 mg/mL 졸레드론산 현탁액,
5. 시트르산 플러싱을 한 VITAMIN E-TPGS 중의 0.2 mg/mg 졸레드론산 현탁액.
제제 1,2 및 4, 및 시트르산 플러싱
제제 1, 2 및 4를 개에게 투여하기 전에 동일계에서 제조하였다. 각각의 투여 전에, 개의 군 당 하나의 제제를 미리 칭량첨가된 약물 물질 중으로 부형제 또는 완충액을 첨가하고, 교반 플레이트 상에서 교반하여 제조하였다. 투여하는 동안 일정하게 교반하면서 제제를 유지하였다. 투여량은 각각의 개 체중에 대하여 교정된 부피를 기준으로 투여하였다.
졸레드론산은 pH 4.5의 아세테이트 완충액 중에 용이하게 용해되었으며, 수도물 (최종 pH는 약 3.8) 또는 시트르산 (최종 pH는 약 2.2) 플러싱의 첨가 시에 침전되지 않았다. 또한, 졸레드론산을 CAPMULPG-8 중으로 용이하게 균질 분산시켰다. 약 10 분 후에 졸레드론산의 완전 용해와 함께 CAPMUL PG-8 현탁액에 시트르산 플러싱을 첨가하자 에멀젼이 형성되었다.
제제 3
GELUCIRE 캡슐 중의 졸레드론산의 제제를 하기 표 2에 상세하게 설명하였다.
졸레드론산 GELUCIRE 제제
제제 (10 kg 개에 대하여) 10 mg/kg (mg) 25 mg/kg (mg)
Gelucire 50/13 Gelucire 44/14 졸레드론산 일수화물 250.0 250.0 106.6 625.0 625.0 266.5
캡슐 크기 충전 중량 (mg) 0 606.6 000 1516.5
GELUCIRE 44/14를 65 내지 70℃에서 용융시키고, 정확하게 칭량첨가하였다. 그 다음, GELUCIRE 50/13을 칭량첨가하고, 용융된 GELUCIRE 44/14에 첨가하였다. 혼합물을 용융시키고, 65 내지 70℃에서 균질화시켰다. 약 200 마이크로미터의 입자 크기를 갖는 졸레드론산을 저 전단 혼합기를 사용하여 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 캡슐 충전하는 동안 일정하게 교반하면서 65 내지 70℃에서 유지하였다. 캡슐을 용적식 피펫을 사용하여 수작업으로 충전하였다. 각각의 캡슐의 함량을 단위 투여량 및 각각의 개의 체중을 기초로 하여 정확하게 칭량첨가하였다. 캡슐을 경화시키기 위해 36 시간 동안 40℃에 위치시킨 다음, 투여할 때까지 4 내지 8℃로 냉장시켰다.
캡슐을 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 졸레드론산 함량 및 분해 생성물에 대해 분석하였다. 실시예 결과를 하기에 상세하게 나타내었다:
＊ 10 mg/kg 농도: 분석 = 97.9%,
＊ 25 mg/kg 농도: 분석 = 97.6%.
제제 5
VITAMINE-TPGS™ 캡슐의 제제를 하기 표 3에 상세하게 나타내었다.
졸레드론산 VITAMIN E-TPGS 제제
제제 (10 kg 개에 대하여) 10 mg/kg (mg) 25 mg/kg (mg)
비타민 E-TPGS 졸레드론산 일수화물 500.0 106.6 1250.0 266.5
캡슐 크기 충전 중량 (mg) 0 606.6 000 1516.5
VITAMIN E-TPGS를 50℃에서 용융시켰다. 약 200 마이크로미터의 입자 크기의 졸레드론산을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 캡슐 충전하는 동안 일정하게 교반하면서 50℃에서 유지하였다. 캡슐을 용적식 피펫을 사용하여 수작업으로 충전하였다. 각각의 캡슐의 함량은 단위 투여량 및 각각의 개의 체중을 기초로 하여 정확하게 칭량첨가하였다. 캡슐을 투여할 때까지 4 내지 8℃로 냉장시켰다.
캡슐을 HPLC를 사용하여 졸레드론산 함량 및 분해 생성물에 대해 분석하였다. 실시예 결과를 하기에 상세하게 나타내었다:
＊ 10 mg/kg 농도: 분석 = 99.2%,
＊ 25 mg/kg 농도: 분석 = 99.6%.
투여량 및 내성 및 생체이용률 시험
졸레드론산 제제 및 개 연구 군을 상기 본원에 기재한 바와 같이 준비하였다. 제제를 10 또는 25 mg 졸레드론산/kg/일의 투여량으로 하루에 1회 위관 영양법 또는 캡슐로 1주 이하 동안 단식시킨 수컷 비글의 5개 군 (3마리/투여/군) 경구 투여하였다.
제제 대상군:
군 1 및 2: 각각 시트르산 및 수도물로 플러싱된 아세테이트 완충액 중의 졸레드론산의 용액으로서의 졸레드론산을 투여받았다.
군 3: 젤라틴 캡슐 중에 위치하고, 시트르산으로 플러싱된 GELUCIRE 중의 현탁액으로서의 졸레드론산을 투여받았다.
군 4: 시트르산으로 플러싱된 CAPMUL PG-8 중의 졸레드론산의 반고체 현탁액을 투여받았다.
군 5: 젤라틴 캡슐 중에 위치하고, 시트르산으로 플러싱된 VITAMIN E-TPGS 중의 현탁액으로서의 졸레드론산을 투여받았다.
군 1, 2 및 4에 대한 투여량 부피는 0.5 mL/kg (10 mg/kg/일) 및 1.25 mL/kg (25 mg/kg/일)이었다.
수컷 비글 개는 마샬(Marshall) 농장 (North Rose, New York 소재)로부터 수득할 수 있었다. 투여의 시작점에서, 동물은 대략 7 내지 9 월령이었고, 체중은 약 7 내지 약 10 킬로그램의 범위였다. 임상적인 상태를 매일 (투여전, 투여 후 5분 이내, 투여 후 대략 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간) 수집하였다. 체중 및 음식 소비 측정을 모든 군에 대하여 수행하였다. 생체이용률은 제1회 및 제7회 투여 후, 약 24 시간에서 모든 동물로부터 수집한 혈청 샘플 중의 졸레드론산 수준에 대하여 HPLC 분석으로 측정할 수 있었다. 혈액 샘플을 희생시키기 전에 빈사 상태의 동물 및 희생시키기 전 제1일 및 제7일 매일 투여 이후의 생존한 동물로부터 독성역학 분석을 위해 수집할 수 있었다. 부검을 모든 동물에 대해 수행할 수 있으며, 거시적인 발견물을 기록하였다.
(a) 연구 디자인, 동물 할당 및 시험품 투여량
Figure 112006044216579-PCT00001
결과
10 mg/kg/일에서, 시험품-관련 빈사가 제제 1을 투여받은 1마리의 개 및 제제 4를 투여받은 모든 개에서 발생하였다. 25 mg/kg/일에서, 시험품-관련 빈사가 제제 1, 3 및 4를 투여받은 모든 개; 제제 2를 투여받은 2마리의 개 및 제제 5를 투여받은 1마리의 개에서 발생하였다. 빈사는 다른 투여량 군에서의 개들이 6 또는 7일만에 빈사로 희생된 반면, 10 및 25 mg/kg/일의 투여량으로 제제 4를 투여받은 동물에서는 4일로 조기에 관찰되었다. 조기에 죽거나 희생된 동물에서의 사망 또는 빈사의 발생은 다수 기관에서의 출혈 및 괴사에 의해서였다.
10 mg/kg/일에서, 제제 4는 100% 빈사 및 운동 활성의 감소, 조화운동불능, 구토 (음식물, 혈액 및(또는) 화합물 포함 또는 비포함), 침분비, 식욕부진, 대변 감소, 허약한 및(또는) 여윈 외관, 촉감이 차가움, 눈꺼풀처짐증, 대변 변화 (설사, 연화, 점액성 및(또는) 감소된 대변) 및 체중 감소 (3회 투여 이후 기저선과 비교하여 15% 이하의 체중 감소)을 비롯한 희생 전의 중증의 시험품-관련된 임상적인 증후에 의해 증거되어, 어느 정도의 내성이 명료하게 가장 적었다. 제제 1은 또한 1 마리의 동물에서는 빈사에 기초하여 내성이 아니었으며, 연구 기간까지 살아있는 개에서 제제 4에서 관찰되는 것과 유사한 임상적인 증후 및 7% 이하의 체중 감소에 기초하여 내성이 아니었다. 제제 2, 3 및 5는 1주의 치료 기간에 살아있는 모든 동물에서 보다 우수한 내성을 보였으며, 상기 기재한 것보다 일반적으로 덜 중증인 임상적인 증후를 가졌다. 또한, 체중 감소이 제제 2에 대해서 2 내지 5%의 범위, 제제 3에 대해서는 1 내지 7%의 범위, 제제 5에 대해서 0 내지 5%의 범위로 최소였다.
25 mg/kg/일에서, 시험품-관련 임상적인 증후는 모든 투여 제제에 걸쳐 주목되며, 운동 활성의 감소, 조화운동불능, 눈꺼풀처짐증, 식욕부진, 대변 감소, 구토 (음식물, 혈액 및(또는) 화합물 포함 또는 비포함), 및 대변 변화를 포함하였다. 허약한 또는 여윈 외관, 촉감이 차가움 및(또는) 조화운동불능은 이들 동물들이 이들 증후를 개시하기 이전에 희생되었기 때문에 제제 4를 제외하고 모든 제제에서 주목되었다. 또한, 과도한 체중 감소가 제7일 까지 25 mg/kg/일의 모든 투여 제제에서 관찰되었으며, 범위가 기저선과 비교하여 12 내지 14% (제제 1), 14% (제제 2), 15 내지 18% (제제 3), 9 내지 12% (제제 5)였다.
식욕부진 (50% 이하의 음식 소비로 정의됨), 및 구토 및 대변 변화의 개시는 일반적으로 제3 또는 4일에 시작되고, 한편 운동 활성의 감소 및 외관에서의 변화 (여윔, 차가움, 창백함)는 일반적으로 제5일 또는 그 이후에 시작되었다. 유일한 제1일에 관찰되는 임상적인 증후는 25 mg/kg/일의 제제 4를 투여받은 동물에서의 구토였다.
검사 A
시험품-관련 빈사, 임상적인 증후 및 체중의 요약을 하기 표 5, 표 6, 표 7, 표 8, 표 9 및 표 10에 나타내었다.
(a) 10 mg/kg/일에서의 사망률 데이타 요약
제제/군 1 2 3 4 5
빈사 1/3 0/3 0/3 3/3 0/3
(b) 25 mg/kg/일에서의 사망률 데이타 요약
제제/군 1 2 3 4 5
빈사 3/3 2/3 3/3 3/3 1/3
(c) 10 mg/kg/일에서의 임상적인 증후 데이타 요약
제제/군 1 2 3 4 5
허약한 외관 및(또는) 촉감이 차가움 1 0 0 2 0
여윈 외관 3 2 0 3 0
과도한 음수 0 0 0 1 0
운동 활성의 감소 1 1 1 3 2
조화운동불능 1 0 0 2 0
대변 변화 (연화, 설사 및(또는) 점액성) 3 2 2 3 1
혈변 0 0 1 0 0
대변 감소 3 2 3 3 2
50% 음식 소비 2 1 3 3 2
25% 음식 소비 3 1 2 2 1
0% 음식 소비 1 0 0 1 0
침분비 1 0 0 3 1
피부 및(또는) 공막 붉어짐 0 1 1 1 0
구토 (음식물, 혈액 및(또는) 화합물 포함 또는 비포함) 3 2 3 3 1
호흡곤란 1 0 0 1 0
(d) 25 mg/kg/일에서의 임상적인 증후 데이타 요약
제제/군 1 2 3 4 5
허약한 외관 및(또는) 촉감이 차가움 3 1 3 0 0
여윈 외관 3 3 3 0 2
탈수 0 0 1 0 0
운동 활성의 감소 3 3 3 3 3
조화운동불능 1 2 3 0 1
눈꺼풀처짐증 0 2 2 1 1
근육 떨림 0 0 0 0 1
공막 및 피부 붉어짐 0 1 1 0 0
대변 변화 (연화, 설사 및(또는) 점액성) 3 2 2 3 3
혈변 1 0 1 0 0
대변 감소 3 3 3 2 3
50% 음식 소비 1 3 1 1 2
25% 음식 소비 3 3 3 2 3
0% 음식 소비 1 3 2 0 3
침분비 3 1 2 2 1
구토 (음식물, 혈액 및(또는) 화합물 포함 또는 비포함) 3 3 3 3 3
(e)
(f) 조기에 희생된 동물에서의 시험품 관련 체중 감소
Figure 112006044216579-PCT00002
(g)
(h) 연구 말기까지 생존한 동물에서의 시험품 관련 체중 감소
Figure 112006044216579-PCT00003
독성역학 평가
평균 동물역학 파라미터를 제1일에 대하여 하기 표 11에 나타내고, 제7일에 대하여 표 12에 나타내었다. tmax는 일반적으로 25 mg/kg/일에서 제1일에서는 제제 1, 2 및 4에 대해서, 제제 4를 제외하고 두 투여량 수준에서 투여 후 0.5 시간에서 발생하였다. 제제 3 및 5에 대한 tmax는 일반적으로 두 투여량 수준에서 두 날 모두에서 투여 후 0.5 내지 2 시간이었으며, 제제의 느린 방출 성분과 일치하였다.
10 mg/kg/일에서, 축적에 대한 약간의 경향이 제1일 내지 제7일에 제제 1, 2, 3 및 5에 대하여 측정되었다.
Figure 112006044216579-PCT00004
Figure 112006044216579-PCT00005
결론
실시예는 본 발명의 제제를 CAPMUL PG-8 및 VITAMIN E-TPGS와 같은 친지성 생체이용률 증강제 및 가용화제와 함께 사용하여 위장관에서 내성인 부작용을 갖는 졸레드론산의 유의한 위장 흡수를 가능하게 한다는 것을 입증한다.

Claims (26)

  1. 비스포스폰산 또는 그의 염, 및
    중쇄 지방산의 에스테르 또는 친지성 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로부터 선택되며, 약 1 내지 약 30의 친수-친지 균형값 (HLB)을 갖는 비활성 성분
    을 함유하는 경구 투여형을 포함하는 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기의 비스포스폰산 또는 그의 염이 골 재흡수 억제제인 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 골 재흡수 억제제가 골다공증 또는 불규칙 파골세포 활성과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 것인 제약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스폰산 또는 그의 염이 이반드로네이트, 알렌드로네이트, 에티드로네이트, 리세드로네이트 및 틸루드로네이트 또는 그들의 염으로부터 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것인 제약 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스폰산 또는 그의 염이 졸레드론산 또는 그의 염인 제약 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 성분이 중쇄 지방산 (주로 카프릴산)의 프로필렌 글리콜 모노에스테르인 제약 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 비활성 성분이 4.4의 HLB를 갖는 것인 제약 제제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 성분이 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트인 제약 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비활성 성분이 중쇄 지방산 (주로 카프릴산)의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 및 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트의 조합물인 제약 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스폰산 또는 그의 염의 투여량이 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 범위인 제약 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스폰산 또는 그의 염의 투여량이 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 범위인 제약 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비스포스폰산 또는 그의 염의 투여량이 약 0.2 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위인 제약 제제.
  13. 상기 비스포스폰산 또는 그의 염의 증가된 생체이용률 및 증가된 내성을 제공하기 위해 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여형을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 증가된 생체이용률이 증가된 절대 생체이용률로서 측정되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 절대 생체이용률이 약 1% 내지 약 50%의 범위인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 절대 생체이용률이 약 2.5% 내지 약 30%의 범위인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 절대 생체이용률이 약 7.5% 내지 약 20%의 범위인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 증가된 생체이용률이 약 1 내지 약 16,000 ng/mL 범 위의 혈액 수준 Cmax로서 상기 대상체에서 측정되는 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 증가된 생체이용률이 약 10 내지 약 8,000 ng/mL 범위의 혈액 수준 Cmax로서 상기 대상체에서 측정되는 것인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 증가된 생체이용률이 약 100 내지 약 40,000 ng/시간/mL 범위의 혈액 수준 AUC (0 내지 24시간)로서 상기 대상체에서 측정되는 것인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 증가된 생체이용률이 약 100 내지 약 20,000 ng/시간/mL 범위의 혈액 수준 AUC (0 내지 24시간)로서 상기 대상체에서 측정되는 것인 방법.
  22. 제14항에 있어서, 상기 증가된 내성이 감소된 위장 독성으로서 측정되는 것인 방법.
  23. 상기 비스포스폰산 또는 그의 염의 증가된 생체이용률 및 증가된 내성을 제공하기 위해 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 투여형을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  24. 비스포스폰산 또는 그의 염을 비활성 성분에 현탁시켜 분산액을 제조하고; 상기 분산액을 캡슐화시키는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 제제의 제조 방법.
  25. 제23항에 있어서, 비스포스폰산 또는 그의 염을 현탁시키기 전에 비활성 성분을 예열하는 방법.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, 분산액을 젤라틴 캡슐에 캡슐화시키는 방법.
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