KR20070004014A

KR20070004014A - 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070004014A
Application number: KR1020067020584A
Authority: KR
Inventors: 마사아키 미야시타; 케이지 타니노; 요시히데 토마타; 야스히로 시이나
Original assignee: 도꾸리쯔교세이호징 가가꾸 기쥬쯔 신꼬 기꼬
Priority date: 2004-03-09
Filing date: 2005-03-07
Publication date: 2007-01-05
Also published as: TW200604143A; US20070219389A1; CN1930118A; JP4503596B2; EP1724255A4; JPWO2005085184A1; WO2005085184A1; EP1724255A1

Abstract

본 발명은 고가의 시약이나 화합물을 사용하지 않고 적은 공정 수로 시클로펜텐니트릴 유도체, 특히, 광학 분할 가능한 시클로펜텐니트릴 유도체가 수율 좋게 얻어지는, α,β-불포화 케톤으로의 니트릴 유도체의 공역 부가 반응을 이용한 시클로펜텐니트릴 유도체의 합성법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 α,β-불포화 케톤과, α 위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴, 예를 들어, 4-메톡시-3-부텐니트릴과의 공역 부가 반응에 의해 얻을 수 있는 화합물을 무수 아세트산 또는 클로로 탄산 에스테르 등을 이용하여 에놀 에스테르로서 포착한 후, 이것을 예를 들어 강산으로 처리하는 것에 의하여 5원환을 형성시켜 시클로펜텐니트릴 유도체로 하는, 신규하고 수율 좋은 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조방법에 관련된다.

시클로펜텐니트릴 유도체, α,β-불포화 케톤, 공역 부가 반응.

Description

시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF CYCLOPENTENENITRILE DERIVATIVES}

본 발명은 α,β-불포화 케톤으로의 공역 부가 반응을 이용한 신규 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

α,β-불포화 케톤으로의 공역 부가 반응을 이용한 시클로펜텐 유도체의 합성법은 많이 알려져 있지만, 어느 것이나 고가인 시약이나 화합물을 필요로 하고, 게다가 다단계를 요구하기 때문에 공업화되어있는 방법은 거의 없다.

니트릴 유도체의 공역 부가 반응을 이용한 시클로펜텐니트릴 유도체의 합성법은 지금까지 전혀 알려져 있지 않다.

또한, 광학활성인 시클로펜텐니트릴 유도체의 공업적 제법은 전혀 없다.

α,β-불포화 케톤에 대한 니트릴 탄소 음이온의 반응은 통상 케톤으로 1,2-부가 반응만이 일어나고, 공역 부가 반응은 일어나지 않는다.

종래, 공역 부가가 우선하는 예로서 알려져 있는 것은, 페닐아세토니트릴과 같이 α 위치에 아릴 치환기를 갖는 기질의 반응에 한정되어있다(비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조).

[비특허문헌 1] R. Sauvetre, M. C. Roux, and J. Seyden-Penne, Tetrahedron, 34, 2135 (1978)

[비특허 문헌 2] M. C. Roux, L. Wartski, and J. Seyden-Penne, Tetrahedron, 37, 1927 (1981)

본 발명은 상기 언급된 현재의 기술 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 고가의 시약이나 화합물을 사용하지 않고 적은 공정 수로 시클로펜텐니트릴 유도체, 특히 용이하게 광학 분할 가능한 시클로펜텐니트릴 유도체가, 더욱 상세하게는 가교머리(bridge head)에 스테로이드 골격과 유사한 입체 배치의 메틸기를 갖는 시클로펜텐니트릴 유도체를 수율 좋게 얻을 수 있는, α,β-불포화 케톤으로의 니트릴 유도체의 공역 부가 반응을 이용한 시클로펜텐니트릴 유도체의 합성법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 α,β-불포화 케톤과, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴을 원료 물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 α,β-불포화 케톤과, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴을 원료 물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 시클로펜텐니트릴 유도체의 입체 선택적인 제조 방법과 관련된다.

또한, 본 발명은 α,β-불포화 케톤과, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴과의 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 화합물을, 계속해서 5원환 형성 반응시키는 것을 특징으로 하는 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법과 관련된다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 α,β-불포화 케톤과, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴과의 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 화합물을 에놀 에스테르화 하고, 계속해서 이를 5원환 형성 반응시키는 것을 특징으로 하는 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법과 관련된다.

또한, 본 발명은 상기한 본 발명의 방법에 의하여 제조된 시클로펜텐니트릴 유도체의 케토기를 환원하여 대응하는 알콜 유도체로 하고, 이를 광학 분할하는 것에 의해 광학활성 알콜 유도체를 제조하는 방법과 관련된다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 α,β-불포화 케톤과, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴, 예를 들어 4-메톡시-3-부텐니트릴과의 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 화합물을 유기 카르본산 또는 탄산의 유도체, 바람직하게는 예를 들어 무수 아세트산 또는 클로로탄산 에스테르 등의 에스테르화제를 이용하여 에놀 에스테르로 하고, 이를 예를 들어 강산으로 처리하는 것에 의하여 5원환을 형성시켜 시클로펜텐니트릴 유도체로 하는, 신규하고 수율 좋은 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조법에 관련된다.

또한, 본 발명은 공역 부가 반응이, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알케닐의 존재 하에 행하여져, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴의 α-위치의 알킬화 또는 알케닐화가 동시에 행해지는 것인 상기 제조 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 광학활성의 시클로펜텐니트릴 유도체를 제조하기 위한 원료 물질로서의 γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴의 용도와 관련된다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 광학분할 가능한 시클로펜텐니트릴 유도체를 제조하기 위한 원료 물질로서의, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴의 용도와 관련된다.

본 발명의 제조방법에 사용되는 γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴로서는, 니트릴의 α 위치에 1 또는 2 개의 수소 원자를 갖고, 니트릴의 γ-위치에 알콕시기가 치환되어 있고, 니트릴의 β,γ-위치에 탄소-탄소 이중결합을 갖는 불포화 니트릴을 들 수 있다. 바람직한 γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴로서는, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴(이하, 4-알콕시-3-부텐니트릴류로 약칭한다) 등을 들 수 있으며, 예를 들어 하기 일반식 1로 나타낸 화합물을 들 수 있다.

(식 중, R은 알킬기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 알킬기 또는 알릴기를 나타낸다.)

상기 식중, R 및 R¹으로 표시된 알킬기로서는, 예를 들어 탄소수가 1∼20, 바람직하게는 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 들 수 있으며, 보다 구체적으로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급 부틸기, 3급 부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.

본 발명의 제조 방법에 사용되는 4-알콕시-3-부텐니트릴류의 구체적인 예로서는, 예를 들어 4-메톡시-3-부텐니트릴, 4-메톡시-2-메틸-3-부텐니트릴, 2-(2-메톡시에테닐)-4-펜텐니트릴 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제조 방법에 사용되는 α,β-불포화 케톤으로서는 α,β-위치에 탄소-탄소 이중결합을 갖는 케톤으로, 비환식 또는 환식의 어느 쪽일 수도 있지만, 바람직하게는 환상 케톤류를 들 수 있다. 환상 케톤류로서는 단환의 시클로알켄환이거나, 시클로알켄환과 시클로알칸환의 다환식 또는 축합환식일 수 있다. 또한, 단환, 다환, 또는 축합환의 환상에 알킬기 등의 치환기를 하나 이상 가질 수 있다.

본 발명의 제조방법에 사용되는 α,β-불포화 케톤으로서는, 예를 들어 하기 일반식 2로 나타낸 환상 케톤 화합물을 들 수 있다.

(식 중, 환 Ａ는 시클로알칸환과 축합환을 형성할 수 있는 시클로알켄환을 나타내며, R²는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.)

상기 식 중, 환 Ａ로 표시되는 시클로알칸환과 축합환을 형성할 수 있는 시클로알켄환으로서는, 예를 들어 탄소수 3∼20, 바람직하게는 5∼12의 단환, 또는 시클로알칸환과 축합환을 형성하는 시클로알켄환 등을 들 수 있다.

상기 식 중, R²로 표시되는 알킬기로서는, 상기 R 및 R¹으로 표시된 알킬기와 동일한 것을 들 수 있다.

또한, 환 A로 표시된 시클로알칸환과 축합환을 형성할 수 있는 시클로알켄환은, 환 상에 R² 이외에 알킬기 등의 치환기를 하나 이상 가질 수 있다.

본 발명의 제조 방법에 사용되는 α,β-불포화 케톤으로서는, 예를 들어 케토기를 갖는 스테로이드류 등을 들 수 있다.

본 발명의 방법에 있어서 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알케닐로서는, 탄소수가 1∼20, 바람직하게는 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼6의 직쇄상 또는 분지상 알칸 화합물의 적어도 하나, 바람직하게는 1 개의 수소 원자가 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자로 치환된 할로겐화 알킬, 그리고, 탄소수가 3∼20, 바람직하게는 3∼10, 더욱 바람직하게는 3∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알켄 화합물의 적어도 하나, 바람직하게는 1 개의 수소 원자가 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자로 치환된 할로겐화 알케닐을 들 수 있다. 바람직한 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알케닐로서는 요오드화 메틸, 브롬화 알릴 등을 들 수 있다.

본 발명의 방법에 있어서, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴로서는, 시아노기의 α-위치에 이미 알킬기나 알릴기가 치환된 화합물일 수 있지만, α-위치가 치환되지 않은, 즉 메틸렌기의 화합물을 원료 물질로서 사용하고, 공역 부가 반응에서 알칼리성 조건 하에 할로겐화 알킬 또는 할로 겐화 알케닐을 존재시키는 것에 의해 그 장소에서 생성시키는 것도 가능하다.

본 발명의 제조 방법에서, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴으로서는 하기 일반식 1

[화학식 1]

(식 중, R은 알킬기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 알킬기 또는 알릴기를 나타낸다.)로 나타낸 화합물을 사용하고, α,β-불포화 케톤으로서 하기 일반식 2

[화학식 2]

(식 중, 환 Ａ는 시클로알칸환과 축합환을 형성할 수 있는 시클로알켄환을 나타내며, R²는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.)로 나타낸 화합물을 이용한 경우, 얻어지는 시클로펜텐니트릴 유도체는, 하기 일반식 3

(식 중, R¹ 및 R²는 상기와 같다.)으로 나타낸 화합물로 된다.

본 발명의 제조 방법에서, 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 에놀레이트 화합물을 에스테르화 한 후 5원환 형성 반응시키는 방법으로는, 예를 들어 얻어진 에놀레이트 화합물을, 카르본산 또는 탄산의 반응성 유도체 등의 에스테르화제를 이용하여 에놀 에스테르로 하고, 이를 강산으로 처리하는 방법 등을 들 수 있다.

사용되는 산으로는, 강산이라면 어느 산이라도 사용 가능하지만, 통상은 예를 들어 염산, 황산, 과염소산 등의 광산류나, 예를 들어 ｐ-톨루엔설폰산, 아세트산 등의 유기산 등이 바람직하게 사용된다.

본 발명의 제조 방법에 있어, α,β-불포화 케톤과 γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴의 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 에놀레이트 화합물은, 에스테르화 한 후 다음의 환화 반응에 사용된다. 에스테르화물은, 일단 이를 단리하고 나서 다음에 환화 반응에 사용하는 것도 가능하지만, 단리하지 않고 조생성물 그대로 다음 환화 반응에 제공될 수도 있다. 에놀레이트 화합물을 에스테르화 하는 방법으로는, 각종 유기 카르본산 또는 탄산의 반응성 유도체, 예를 들어 카르본산 무수물, 산 할로겐화물, 할로겐화 탄산 에스테르 등의 에스테르화제를 이용하여 에놀레이트 부분의 산소를 에스테르화 하여 에놀 에스테르로 할 수 있다. 사용되는 에스테르화제의 구체적인 예로는, 예를 들어 무수 아세트산이나 클로로 탄산 에스테르 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제조 방법에 사용되는 γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴, 예를 들어 4-알콕시-3-부텐니트릴류의 사용량은, α,β-불포화 케톤에 대하여 통상 1∼2 당량, 바람직하게는 1.1∼1.5 당량이다.

또한, 본 발명의 제조 방법에 사용되는 무수 아세트산이나 클로로 탄산 에스테르 등 에스테르화제의 사용량은 α,β-불포화 케톤에 대하여 통상 1∼3 당량, 바람직하게는 1.1∼1.5 당량이다.

본 발명의 제조 방법에 따른 공역 부가 반응은, 통상 질소 가스나 아르곤 가스 등의 불활성 가스 분위기 하, 테트라하이드로푸란(THF)이나 시클로펜틸메틸 에테르 등의 용매 중, -10 ℃ 이하, 바람직하게는 -50 ℃ 이하, 더욱 바람직하게는 -70 ℃ 이하에서, 염기의 존재 하에 수십 분 내지 수 시간 교반하는 것에 의하여 행해진다. 사용되는 염기로서는 칼륨 알콕시드, 나트륨 알콕시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 수소화나트륨 등의 수소화물 또는 그 유도체 등의 탄소 음이온을 생성시키기 위한 각종의 염기를 사용할 수 있다. 바람직한 염기로는, 칼륨을 포함하는 알칼리성 화합물을 들 수 있다.

반응 후, 반응 혼합물에 무수 아세트산이나 클로로 탄산 에스테르 등의 에스테르화제를 가하여 생성물의 에놀레이트 화합물을 에스테르화 한다.

얻어진 에놀 에스테르의 조생성물을, 예를 들어 THF 등의 용매 중, 강산의 수용액으로 가열 처리하면, 에놀 에테르부의 가수분해와 분자 내 알돌 축합이 진행되어 시클로펜텐니트릴 유도체가 용이하면서도 고수율로 얻어진다.

원료로서 사용한 α,β-불포화 케톤의 β-위치가 프로키랄(prochiral)인 경우, 생성물은 디아스테레오머로 되고 라세미체로서 얻어지지만, 안티-체(예를 들어 α,β-불포화 케톤의 메틸기와 시아노기가 다른 쪽에 있는 것(이하의 실시예에서는 b체로 칭한다))와 syn-체(예를 들어 α,β-불포화 케톤의 메틸기와 시아노기가 같은 쪽에 있는 것(이하의 실시예에서는 a체로 칭한다))에서는, 반드시 50:50의 비율이 아니고 어느 한쪽의 입체 배치의 것이 우세하게 얻어진다. 본 발명으로는 이와 같은 안티-체 또는 syn-체의 어느 한쪽이 우세하게 얻어지는 것을 입체 선택적이라고 한다.

본 발명의 방법으로 얻어진 디아스테레오머의 혼합물은 재결정법 등에 의하여 간단하게 분할할 수 있다. 그리고, 스테로이드의 CD 환과 동일한 입체 배치를 갖는 syn체를 광학 분할하면 스테로이드와 동일한 입체 배치를 갖는 2환성 화합물이 얻어진다. 본 발명자들은 본 발명의 방법으로 얻어진 syn체가 효소에 의한 가수분해법에 의하여 극히 간편하게 광학분할 가능한 것도 발견하였다. 사용하는 효소는 카르본산 에스테르, 바람직하게는 아세트산 에스테르를 가수분해할 수 있는 효소일 수 있고, 각종 시판되는 리파제류를 사용하는 것이 가능하다.

본 발명의 제조 방법을 상기한 일반식 1 및 일반식 2를 이용하고, 염기로서 칼륨 화합물을 이용하고, 에스테르화제로서 무수 아세트산을 사용한 경우의 반응식을 예시하면, 예를 들어 이하와 같다.

즉, 예를 들어 4-메톡시-3-부텐니트릴 1(R=CH₃, R₁=H)에 테트라하이드로푸란 중, 저온하에 헥사메틸디실라자이드칼륨(KHMDS)을 작용시키면 2 위치의 프로톤이 제거되어 카르바니온 2가 생성된다.

니트릴 1은, γ-카르보닐니트릴의 에놀 유도체로, 탄소-탄소 이중결합에서의 Z체와 E체의 비율이 약 6:4 등의 혼합물로 되는 것도 있지만, 양자를 분리할 필요는 없다.

카르바니온 2에 요오드화메틸 또는 브롬화알릴을 가하면, 니트릴 1의 2 위치에 메틸기 또는 알릴기가 도입된다(R¹=CH₃ 또는 CH₂CH=CH₂). 여기에 헥사메틸디실라 자이드칼륨(KHMDS) 등의 염기를 작용시키면, 다시 한번 2 위치의 프로톤이 제거되어 카르바니온이 생성되고, 이를 공역 부가에 이용할 수 있다(상세한 것은, 후기 실시예 항목 참조).

카르바니온 2의 용액에 환상 α,β-불포화 케톤 3이 존재하도록 하면 공역 부가 반응이 신속하게 진행되어, 대응하는 에놀레이트 화합물 4가 생성된다. 이 반응 용액에 무수 아세트산을 가하면 에놀 에스테르 5를 얻을 수 있다.

본 발명의 방법에서, 공역 부가를 촉진하기 위해 폭넓게 사용된 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA) 등의 첨가제가 존재하도록 해도 좋지만, 반드시 존재하도록 할 필요는 없다. 또한, 저온, 단시간에 반응을 정지시켜도 1,2-부가체는 전혀 검출되지 않는다.

또한, 무수 아세트산 대신 클로로 탄산 에스테르를 이용하면, 대응하는 에놀 탄산 에스테르를 얻을 수 있다.

에놀 에스테르 5를 단리하지 않고 그대로 테트라하이드로푸란과 묽은 염산의 혼합물 중에서 가열하면 이환성 에논 6이 높은 수율로 얻어진다.

또한, 에놀 아세트산 에스테르나 에놀 탄산 에스테르도 동등한 결과를 준다.

테트라하이드로푸란은 반응 용액을 균일계로 하기 위해 이용되지만, 용매가 테트라하이드로푸란으로 한정되는 것은 아니고, 반응에 어떠한 악영향을 줄 우려가 있는 것 이외에는 어느 것이나 사용 가능하다.

본 발명의 방법에 의하면, 광학 분할 가능한 시클로펜텐니트릴 유도체가 용이하면서도 수율 좋게 얻어진다. 특히, 본 발명의 방법으로 얻어지는 시클로펜텐니 트릴 유도체를 이용하여, 스테로이드 골격의 C환-D환에 상당하는 환 구조 및 입체 배치(가교머리의 β-위치에 메틸 등의 알킬기를 갖는 구조)를 갖는 화합물을 간편한 방법과 고수율로 제조할 수 있다. 예를 들어, 3-메틸-2-시클로헥세논에 대하여 본 방법을 적용하면, 스테로이드 CD 환 부분에 상당하는 시클로펜텐니트릴 유도체가 입체 선택적으로 얻어진다. 이 시클로펜텐니트릴 유도체는 용이하게 광학 분할할 수 있는데, 예를 들어 재결정법 등에 의해 디아스테레오머를 분리하고, 이어서 케토기를 환원하여 생성된 하이드록실기를 에스테르화 한 후, 리파제 등의 효소를 이용하는 것에 의하여 선택적인 가수분해에 의한 광학 분할이 가능해져, 광학활성인 이환성 니트릴 유도체를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의하면, 스테로이드 CD 환 부분의 실용적인 부제 합성(asymmetric synthesis)이 가능해진다.

본 발명의 방법은 입체 장해가 큰 에논에 대해서도 적용 가능하여, 이소포론(isophorone)이나 Wieland-Miescher 케톤으로부터 각각 대응하는 시클로펜텐니트릴 유도체가 좋은 수율로 얻어진다.

본 발명의 방법은 α-위치의 수소 원자가 제거되기 쉬운 γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴, 즉 4-알콕시-3-부텐니트릴류를 원료로 사용하는 것을 특징으로 하는 것으로, 이러한 원료 화합물을 사용하는 것에 의하여, α,β-불포화 케톤과 선택적이면서 용이하게 반응하고, 계속되는 환화 반응도 용이하면서도 고수율로 행할 수 있다.

본 발명의 방법에 있어서 원료 화합물인 γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴은 γ-카르보닐니트릴의 에놀 유도체인데, 에놀 유도체로 하는 것에 의해, 시아노기 α-위치의 수소 원자의 제거가 우선적이면서 선택적으로 발생하여, Michael 반응형의 구핵 부가 반응이 진행하는 것은 본 발명에 의하여 처음으로 발견되었다.

본 발명에 따른 4-알콕시-3-부텐니트릴류는 다양한 치환 양식을 갖는 α,β-불포화 케톤류에 고수율로 공역 부가 반응하므로, 이것을 에놀 에스테르로 한 후, 계속해서 강산을 이용한 5원환 형성 반응에 의하여 각종 치환 양식을 갖는 각종 2환성 및 3환성 시클로펜텐니트릴 유도체를 불과 2 공정으로 수율 좋게 합성할 수 있다. 그리고, 얻어진 시클로펜텐니트릴 유도체는 스테로이드의 CD 환 부분과 동일한 입체 배치를 갖는 유도체로 용이하게 광학 분할할 수 있기 때문에, 스테로이드 골격을 합성할 때의 원료로서 유용하게 된다. 즉, 본 발명의 방법에 의하면, 스테로이드의 CD 환 부분을 2 공정으로 수율 좋게 합성할 수 있고, 또한 이를 용이하게 광학 분할할 수 있기 때문에, 스테로이드의 CD 환 부분의 실용적인 부제 합성법 개발에 결부시킬 수 있다.

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

아르곤 분위기 하에서 500 ㎖의 2구 플라스크에 헥사메틸디실라자이드칼륨(11.0 g, 55 mmol)를 가하고, -78 ℃에서 테트라하이드로푸란 200 ㎖에 용해하였다. 여기에 4-메톡시-3-부텐니트릴(1)(5.34 g, 55.0 mmol)의 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 용액을 가하여 -78 ℃로 1 시간 교반한 후, 3-메틸-2-시클로헥센-1-온(2)(5.7 ㎖, 50 mmol)의 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 용액을 가하고 동 온도로 1 시간 교반하였다. 여기에 무수 아세트산(9.4 ㎖, 100 mmol)을 가하여 1 시간에 걸쳐 -4 ℃까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 분액하여 수층을 에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발 제거하였다.

조생성물을 환류 냉각관을 설치한 500 ㎖ 2구 플라스크에 옮기고, 테트라하이드로푸란 100 ㎖와 3M 염산 100 ㎖를 가하였다. 30 분 동안 80 ℃로 승온시킨 다음 2.5 시간 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨수로 반응을 정지시켜 분액하고, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=20%)로 정제하여 에논(3)을 얻었다[6.8 g, 에논(2)으로 부터의 수율 78%, (3a):(3b)=87:13의 디아스테레오머 혼합물].

실시예 2

염기로서 칼륨 t-부톡시드를 이용하여 실시예 1과 마찬가지로 행하였다.

100 ㎖ 2구 플라스크에 아르곤 분위기 하 칼륨 t-부톡시드 814 ㎎(7.25 mmol)을 넣고, 테트라하이드로푸란 12.5 ㎖을 가하여 -78 ℃로 냉각하였다. 계속해서 3-메틸-2-시클로헥센-1-온(1) 0.57　㎖(5.00 mmol)와 4-메톡시-3-부텐니트릴(2) 0.78 ㎖(7.50 mmol)의 테트라하이드로푸란(4.2 ㎖) 용액을 가하였다. -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 무수 아세트산　0.95 ㎖(10.0 mmol)를 가하고 10 분에 걸쳐 0 ℃까지 승온시킨 다음, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 제거하여 얻어진 조생성물을 아세트산(7.5 ㎖)에 녹여 100 ㎖ 2구 플라스크에 넣고 환류 냉각관을 설치하였다. 다음에, 물 2.5 ㎖을 가하고 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=20%)로 정제하여 에논(3) 760 ㎎(81%, (3a):(3b)=83:17의 디아스테레오머 혼합물)을 얻었다.

실시예 3

아르곤 분위기 하에서 소형 시험관에 헥사메틸디실라자이드칼륨의 0.5 M 톨루엔 용액(0.50 ㎖, 0.25 mmol)을 가하고, -78 ℃로 냉각하여 테트라하이드로푸란 0.60 ㎖를 가하였다. 여기에 4-메톡시-3-부텐니트릴(1)(30 ㎎, 0.31 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.30 ㎖) 용액을 가하여 -78 ℃에서 1 시간 교반한 후, 2-시클로헥센-1-온(4)(22 ㎕, 0.23 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.30 ㎖) 용액을 가하고 동 온도로 15 분간 교반하였다. 여기에 무수 아세트산(27 ㎕, 0.29 mmol)을 가하고, 1시간에 걸쳐 -45 ℃까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 분액하여 수층을 에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발 제거하였다.

조생성물을 작은 시험관에 옮기고, 테트라하이드로푸란 0.45 ㎖과 3M 염산 0.45 ㎖을 가하였다. 30 분 동안 80 ℃로 승온시킨 후, 10 분 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨수로 반응을 정지시키고 분액하여, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=20%)로 정제하여 에논(5)을 얻었 다[31 ㎎, 에논(4)으로부터의 수율 85%, (5a):(5b)=40:60의 디아스테레오머 혼합물].

실시예 4

아르곤 분위기 하에서 작은 시험관에 헥사메틸디실라자이드칼륨의 0.5 M 톨루엔 용액(0.50 ㎖, 0.25 mmol)을 가하고, -78 ℃로 냉각하여 테트라하이드로푸란 0.60 ㎖을 가하였다. 여기에 4-메톡시-3-부텐니트릴(1)(30 ㎎, 0.31 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.30 ㎖) 용액을 가하여 -78 ℃에서 1 시간 교반한 후, 디하이드로카르본(6)(22 ㎕, 0.23 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.30 ㎖) 용액을 가하고 동 온도에서 15 분간 교반하였다. 여기에 무수 아세트산(27 ㎕, 0.29 mmol)을 가하여 30 분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 분액하여 수층을 에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발 제거하였다.

조생성물을 작은 시험관에 옮기고, 테트라하이드로푸란 0.45 ㎖와 3M 염산 0.45 ㎖을 가하였다. 30 분에 걸쳐 80 ℃로 승온시킨 후, 30 분간 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨수로 반응을 정지시키고 분액하여, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=30%)로 정제하여 히드록시케톤(7)을 얻었다[25 ㎎, 에논(6)으로부터의 수율 46%].

실시예 5

아르곤 분위기 하에서 작은 시험관에 헥사메틸디실라자이드칼륨의 0.5 M 톨루엔 용액(0.50 ㎖, 0.25 mmol)을 가하고, -78 ℃로 냉각하여 테트라하이드로푸란 0.60 ㎖을 가하였다. 여기에 4-메톡시-3-부텐니트릴(1)(30 ㎎, 0.31 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.30 ㎖) 용액을 가하여 -78 ℃에서 1 시간 교반한 후, 2-시클로헵텐-1-온(8)(25 ㎕, 0.23 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.30 ㎖) 용액을 가하고 동 온도에서 15 분간 교반하였다. 여기에 무수 아세트산(27 ㎕, 0.29 mmol)을 가하여 1 시간에 걸쳐 -45 ℃까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 분액하여 수층을 에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발 제거하였다.

조생성물을 작은 시험관에 옮기고, 테트라하이드로푸란 0.45 ㎖와 3M 염산 0.45 ㎖을 가하였다. 20 분에 걸쳐 80 ℃로 승온시킨 후, 1.5 시간 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨수로 반응을 정지시키고 분액하여, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=20%)로 정제하여 에논(9)을 얻었다[29 ㎎, 에논(8)으로부터의 수율 73%, (9a):(9b)=28:72의 디아스테레오머 혼합물].

실시예 6

아르곤 분위기 하에서 작은 시험관에 헥사메틸디실라자이드칼륨의 0.5 M 톨루엔 용액(0.56 ㎖, 0.28 mmol)을 가하고, -78 ℃로 냉각하여 테트라하이드로푸란 0.63 ㎖을 가하였다. 여기에 4-메톡시-3-부텐니트릴(1)(34 ㎎, 0.35 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.31 ㎖) 용액을 가하여 -78 ℃에서 1 시간 교반한 후, 3-메틸-2-시클로펜텐-1-온(10)(25 ㎕, 0.25 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.31 ㎖) 용액을 가하고 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 여기에 무수 아세트산(29 ㎕, 0.30 mmol)을 가하여 1 시간에 걸쳐 -55 ℃까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응 을 정지시켰다. 분액하여 수층을 에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발 제거하였다.

조생성물을 작은 시험관에 옮기고, 테트라하이드로푸란 0.50 ㎖와 3M 염산 0.50 ㎖를 가하였다. 20 분에 걸쳐 80 ℃로 승온시킨 후, 10 분간 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨수로 반응을 정지시키고 분액하여, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=30%)로 정제하여 히드록시케톤(11)을 얻었다[25 ㎎, 에논(10)으로부터의 수율 92%, (11)를 주성분으로 하는 68:24:8의 디아스테레오머 혼합물].

실시예 7

아르곤 분위기 하, -78 ℃에서 4-메톡시-3-부텐니트릴(1)(27 ㎎, 0.28 mmol)의 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 용액에 헥사메틸디실라자이드칼륨의 0.5 M 톨루엔 용액(0.56 ㎖, 0.28 mmol)을 가하였다. 1 시간 후 요오드화메틸(17 ㎕, 0.28 mmol)을 가하고 동 온도로 30 분간 교반하였다. 여기에 헥사메틸디실라자이드칼륨의 0.5 M 톨루엔 용액(0.44 ㎖, 0.22 mmol)을 가하고, -78 ℃로 1 시간 교반한 후 3-메틸- 2-시클로헥센-1-온(2)(23 ㎕, 0.20 mmol)의 테트라하이드로푸란(0.50 ㎖) 용액을 가하여, 1 시간에 걸쳐 - 45 ℃까지 승온시켰다. 여기에 무수 아세트산(26 ㎕, 0.28 mmol)을 가하고 동 온도로 30 분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 분액하여 수층을 에테르로 추출하고, 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발 제거하였다.

조생성물을 작은 시험관에 옮기고, 테트라하이드로푸란 0.40 ㎖와 3M 염산 0.40 ㎖를 가하였다. 30 분에 걸쳐 80 ℃로 승온시킨 후, 30 분간 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨수로 반응을 정지시키고 분액하여, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증발 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=20%)로 정제하여 에논(12)을 얻었다[27 ㎎, 에논(2)으로부터의 수율 71%, 91:9의 디아스테레오머 혼합물].

실시예 8

100 ㎖ 2구 플라스크 중, -78 ℃에서 2-(2-메톡시에테닐)-4-펜텐니트릴(13)(695 ㎎, 3.92 mmol)의 테트라하이드로푸란(11 ㎖) 용액에 헥사메틸디실라자 이드칼륨의 0.5 M 톨루엔 용액(7.2 ㎖, 3.6 mmol)을 가하였다. -78 ℃에서 1 시간 교반한 후, 여기에 3-메틸-2-시클로헥센-1-온(2)(0.37 ㎖, 3.27 mmol)의 테트라하이드로푸란(5.4 ㎖)　용액을 가하여, 동 온도로 30 분간 교반하였다. 클로로 탄산 에틸(0.44 ㎖, 4.58 mmol)을 가하고, 1 시간에 걸쳐 -45 ℃까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 분액하여 수층을 에테르로 추출하고, 유기층을 모아서 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발 제거하였다.

조생성물을 환류 냉각관을 설치한 50 ㎖ 2구 플라스크에 옮기고, 테트라하이드로푸란 10 ㎖와 3M 염산 6.5 ㎖를 가하였다. 15 분 동안 80 ℃로 승온시킨 다음 1.5 시간 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨수로 반응을 정지시켜 분액하고, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증발 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=13%)로 정제하여 에논(14)을 얻었다[479 ㎎, 에논(2)으로부터의 수율 68%, 95:5의 디아스테레오머 혼합물].

실시예 9

시클로펜텐 환 형성 반응을 이용한 광학활성 스테로이드 CD 환부의 합성

상기 반응식으로 나타낸 합성 경로에 근거하여, 3-메틸-2-시클로헥센-1-온(1)과 4-알콕시-3-부텐니트릴(2)로부터, 본 발명의 시클로펜텐 환 형성 반응에 의하여 합성된 2환성 에논(3a 및 3b)을 알콜(4a 및 4b)로 환원시킨 후, 아세트산 에스테르(5)로 에스테르화한다. 중간체의 정제 조작은 불필요하고, 아세트산 에스테르(5)를 재결정하는 것에 의하여 (3b) 유래의 디아스테레오머를 완전하게 제거할 수 있다. 얻어진 아세트산 에스테르(5a)를 효소(예를 들어, 리파아제 QLM; 名糖産業製)를 이용하여 가수분해하면, 광학 활성 알콜((-)-4a)과 광학 활성 아세트산 에스테르((+)-5a)를 각각 거의 순수하게 얻을 수 있다.

(1) 2환성 에논(3)의 제조

1000 ㎖ 2구 플라스크에 아르곤 분위기 하, 헥사메틸디실라자이드칼륨 19.2 g(91.4 mmol)을 가하고 -78 ℃로 냉각하여 테트라하이드로푸란 260 ㎖를 가하였다. 계속해서 4-메톡시-3-부텐니트릴 28.88 g(91.4 mmol)의 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 용액을 가하고 1 시간 교반한 후, 3-메틸-2-시클로헥센-1-온 19.6 ㎖(84.5 mmol)의 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 용액을 가하여 1 시간 더 교반하였다. 다음에 무수 아세트산 13.0 ㎖(138 mmol)를 가하고 1 시간에 걸쳐 -45 ℃까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 수층을 에테르로 추출하고 유기층을 모아서 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발 제거하였다.

이것을 정제하지 않고 1000 ㎖ 2구 플라스크에 테트라하이드로푸란(140 ㎖) 용액으로 넣고 환류 냉각관을 설치하였다. 다음에 3M 염산 수용액 140 ㎖을 가하고 30 분에 걸쳐 80 ℃로 승온시키고, 2.5 시간 더 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 포화 탄산나트륨수로 반응을 정지시키고, 수층을 에테르로 추출하고 유기층을 모아서 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하였다. 얻어진 에논((3a):(3b)=87:13의 디아스테레오머 혼합물)은 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.

(2) 알콜(4)의 제조

3000 ㎖ 플라스크에, (1)에서 제조한 조에논((3a):(3b)=87:13의 디아스테레오머 혼합물)을 넣고 메틸알콜 760 ㎖와 물 85 ㎖에 용해하였다. 염화세륨(III) 7 수화물 47.2 g(127 mmol)을 가하고, -55 ℃로 냉각하였다. 수소화붕소나트륨 9.6 g(254 mmol)을 가하고, 1 시간에 걸쳐 0 ℃까지 승온시켰다. 물로 희석하여 감압 하에서 메틸알콜을 제거하고, 혼탁이 사라질 때까지 주석산을 가한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 알콜((4a):(4b)=87:13의 디아스테레오머 혼합물)은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.

(3) syn체(5a)의 제조

3000 ㎖ 플라스크에 아르곤 분위기 하, 상기(2)에서 제조한 조알콜((4a):(4b)=87:13의 디아스테레오머 혼합물)을 넣고, 염화메틸렌 280 ㎖과 트리에틸아민 35 ㎖(254 mmol)에 용해하였다. 4-디메틸아미노피리딘 1.0 g(8.5 mmol)을 가한 후, 빙냉 하에서 무수 아세트산 16 ㎖(169 mmol)을 가하였다. 1 시간 교반한 후 물로 반응을 정지시키고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 모아서 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발 제거하였다. 조에스테르를 에테르에 용해하고, 활성탄 3 테이블스푼을 가하여 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 에틸알콜에 용해하고 드라이아이스 욕으로 냉각하였다. 석출된 결정을 -78 ℃에서 흡인 여과하고 냉 에틸알콜로 세척하여 결정상의 아세트산 에스테르 5a를 7.0 g 얻었다. 모액을 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에테르/헥산=10%)로 정제한 후, 냉 에틸알콜으로부터 재결정하여 아세트산 에스테르(5a) 3.6 g(합계 10.6 g, 에논 1로부터 4 공정의 통산 수율 57%)을 더 얻었다.

(4) 광학활성 알콜((-)-4a)의 제조

인산이수소칼륨 286 ㎎과 인산수소2나트륨 7수화물 2.25 g을 물 50 ㎖에 용해하여 인산 완충액을 조제하였다. 아세트산 에스테르(5a) 1.10 g(5.0 mmol)의 테 트라하이드로푸란(5 ㎖) 용액에 인산 완충액 25 ㎖와 리파아제 QLM(名糖産業製) 250 ㎎을 가하고 실온(23 ℃ 전후)으로 2 일간 격렬하게 교반하였다. 식염을 포화될 때까지 가하고 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 셀라이트 위에 남은 리파아제를 에테르로 세척하였다. 여과액을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 증발 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=10%∼50%)로 분리 정제하여 아세트산 에스테르((+)-5a) 543 ㎎(수율 50%, 광학 순도 97%ee)와 알콜((-)-4a) 438 ㎎(수율 49%, 광학 순도>99%ee)을 얻었다. 광학 순도는 키랄 칼럼(CHIRALCEL AS-H 및 OB-H, Daicel Chemical Industries, Ltd.)을 이용한 고속 액체 크로마토그래피 분석에 의하여 결정하였다.

본 발명에 따른 시클로펜텐 환 형성 반응은 천연물, 특히 스테로이드 등과 같은 입체 배치를 갖는 화합물을 용이하면서도 고수율로 제조할 수 있어, 천연물의 전합성에 이용하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 방법은 스테로이드의 실용적 부제 합성법으로서 효과적으로 사용할 수 있다.

더우기, 본 발명의 방법에 의하면, 용이하게 광학 분할 가능한 화합물을 제조할 수 있어, 각종 입체 특이적인 화합물의 제조방법, 예를 들어 각종 생리활성물질의 제조방법으로서 산업상 이용 가능성을 갖는다.

Claims

α,β-불포화 케톤과, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴을 원료 물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 입체 선택적인 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴이, α 위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴인 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법.
제 2 항에 있어서, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴이, 하기 일반식 1로 표시되는, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴인 제조 방법.

[화학식 1]

(식 중, R은 알킬기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 알킬기 또는 알릴기를 나타낸다.)
제 1 항에 있어서, α,β-불포화 케톤이 하기 일반식 2로 표시되는 화합물인 제조 방법.

[화학식 2]

(식 중, 환 Ａ는 시클로알칸환과 축합환을 형성할 수 있는 시클로알켄환을 나타내며, R²는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.)
α,β-불포화 케톤과, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴과의 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 화합물을, 계속해서 5원환 형성 반응시키는 것을 특징으로 하는 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴이, α 위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴인 시클로펜텐니트릴 유도체의 제조 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 화합물을 단리하지 않고 다음의 5원환 형성 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 공역 부가 반응이, 칼륨을 포함하는 염기의 존재 하에 행해지는 제조 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 공역 부가 반응이, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알케닐의 존재 하에 행하여져, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴의 α 위치의 알킬화 또는 알케닐화가 동시에 행해지는 제조 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 화합물을 유기 카르본산 또는 탄산의 반응성 유도체로 에스테르화 한 후, 5원환 형성 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 5원환 형성 반응이 강산으로 처리하는 것에 의하여 5원환을 형성시키는 것인 제조 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 공역 부가 반응에 의해 얻어지는 화합물을 무수 아세트산 또는 클로로 탄산 에스테르를 이용하여 에놀 에스테르로 하는 제조 방법.
제 6 항에 있어서, α 위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴기가 하기 일반식 1로 표시되는 화합물인 제조방법.

[화학식 1]

(식 중, R은 알킬기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 알킬기 또는 알릴기를 나타낸다.)
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, α,β-불포화 케톤이 환상 케톤인 제조 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, α,β-불포화 케톤이 케토 기를 갖는 스테로이드 류인 제조 방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, α,β-불포화 케톤이 하기 일반식 2로 표시되는 화합물인 제조 방법.

[화학식 2]

(식 중, 환 Ａ는 시클로알칸환과 축합환을 형성할 수 있는 시클로알켄환을 나타내며, R²는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.)
제 6 항에 있어서, α-위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴이 하기 일반식 1

[화학식 1]

(식 중, R은 알킬기를 나타내고, R¹은 수소 원자, 알킬기 또는 알릴기를 나타낸다.)로 나타낸 화합물이고, α,β-불포화 케톤이 하기 일반식 2

[화학식 2]

(식 중, 환 Ａ는 시클로알칸환과 축합환을 형성할 수 있는 시클로알켄환을 나타내며, R²는 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다.)로 나타낸 화합물이고, 시클로펜텐니트릴 유도체가 하기 일반식 3

[화학식 3]

(식 중, R¹ 및 R²는 상기와 같다.)으로 나타낸 화합물인 제조 방법.
제 17 항에 있어서, α 위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴이 4-메톡시-3-부텐 니트릴인 제조 방법.
광학 분할 가능한 시클로펜텐니트릴 유도체를 제조하기 위한 원료 물질로서의 γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴의 용도.
제 19 항에 있어서, γ-알콕시-β,γ-불포화 니트릴이, α 위치에 알킬기 또는 알릴기를 가질 수 있는 4-알콕시-3-부텐니트릴인 용도.
제 1 항 내지 제 18 항의 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의하여 제조된 시클로펜텐니트릴 유도체의 케토 기를 환원하여 대응하는 알콜로 한 후, 이것을 광학 분할하여 광학활성 알콜 유도체를 제조하는 방법.
제 21 항에 있어서, 광학 분할이 효소를 이용한 광학 분할법인 방법.