KR20060120103A - 약제학적 제형용 패키지 - Google Patents

Abstract

약제학적 제형을 저장하고 이의 방출을 용이하게 하기 위한 카트리지(10)가 제공된다. 한 가지 바람직한 양태에서, 카트리지는 연장되는 관통 구멍을 포함하는 바디(20) 및 구멍(30) 내에 배치된 이동 가능한 플런저(60)를 포함한다. 구멍은 중간점에서의 횡방향 치수와 동일한 원위 말단에서의 횡방향 치수를 갖는다. 플런저는 구멍에 함유된 약제학적 제형에 힘을 적용하기 위해 구멍(30)과 함께 횡방향으로 동시 연장되는 평면 접촉 표면(62)을 갖는다. 이 구조는 사용적의 제거를 보조하고, 따라서 중량보다는 용적에 의한 충전을 가능하게 하여 정확한 용량을 보장한다.

카트리지, 약제학적 제형, 바디, 구멍, 개구, 원위 말단, 플런저, 사용적

Description

약제학적 제형용 패키지{Package for pharmaceutical formulation}

관련 출원

본원은 2003년 11월 14일자로 출원되고 본원에서 참조로 인용된 미국 가특허원 제60/520,547호의 권익을 주장한다.

기술분야

본 발명은 일반적으로 비경구 약제학적 제형을 저장하고 이의 방출을 용이하게 하기 위한 패키지에 관한 것이다. 바람직한 양태의 적어도 일부는 점성이 높은 데포형(depot-type) 조성물과 함께 사용하기에 특히 적합하다.

배경기술

비경구 약제학적 제형은 일반적으로 사용 직전에 용해되는 동결건조된 케이크, 또는 분산액을 기본으로 한다. 루어(Luer)형 부속품을 사용하는 전통적인 주사기가 비경구 제형을 방출하기 위해 일반적으로 사용된다. 전통적인 주사기는 일반적으로 배럴 및 플런저로 이루어진다. 배럴은 약제학적 제형을 수용하기 위한 구멍을 갖는다. 원위 말단(distal end)에서 구멍은 직경을 좁게 하여 루어 부속품을 수용시키는 경향이 있다.

전통적인 주사기는 고 점성 제형과 비상용성일 수 있다. 구멍 입구 경사짐(tapering)은 공극 또는 사용적(dead volume)을 만들어 시스템으로 공기의 도입을 유도하고, 이는 비경구 제형이 고 점성일 경우, 퍼징이 곤란할 수 있다. 경사진 구멍은 또한, 배럴에 남겨진 약제학적 제형의 일부를 생성할 수 있다. 고 점성 제형을 가늘어진 주사기로부터 완전히 방출시키는 것은 특히 곤란할 수 있다. 또한, 루어 부속품 또는 덮개는 일반적으로, 함유된 약제학적 제형에 적합한 미생물 장벽으로서 사용되지 않는다. 전통적인 주사기와 연결된 그립 플랜지 및 플런저는 또한, 2차 충전 용량 및 제품을 선적하기 위해 필요한 퍼 유닛(per unit) 용량을 증가시킨다.

따라서, 인식되지 않고 당해 분야의 기술과 부합되지 않는 고 점성 약제학적 제형에 대한 충전 및 방출이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 약제학적 제형을 저장하고 분배시키기에 유용한 패키지에 관한 것이다. 본 발명의 한 가지 바람직한 양태에 따르면, 연장되는 관통 구멍을 포함하는 바디, 구멍의 일부 내에 배치된 약제학적 제형 및 약제학적 제형을 방출시키기 위해 구멍 내에 이동 가능하게 배치된 플런저를 포함하는 카트리지가 제공된다. 약제학적 제형의 점도는 약 1,000 내지 약 5,000poise이다. 플런저의 길이는 구멍의 길이보다 짧다.

본 발명의 다른 바람직한 양태에 따르면, 연장되는 관통 구멍을 포함하는 바 디 및 구멍 내에 이동 가능하게 배치된 플런저를 포함하는 카트리지가 제공된다. 구멍은 중간점에서의 횡방향 치수와 동일한 원위 지점에서의 횡방향 치수를 갖는다. 플런저는 구멍에 함유된 약제학적 제형에 힘을 적용하기 위한 구멍과 함께 횡방향으로 동시 연장되는 평면 접촉 표면을 갖는다.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 원위 지점 및 다양한 두께의 벽을 포함하는 바디, 및 약제학적 제형을 수용하기 위한 연장되는 구멍을 포함하는 카트리지가 제공된다. 원위 지점 이외의 다른 위치에 비하여, 원위 지점에서 바디의 벽 두께는 감소하는 반면, 원위 지점에서 구멍의 횡방향 치수는 변하지 않는다.

본 발명은 또한, 약제학적 제형을 방출시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 가지 바람직한 양태에 따르면, 연장되는 관통 구멍을 포함하는 바디, 구멍의 일부 내에 배치된 약제학적 제형 및 약제학적 제형을 방출시키기 위한 구멍 내에 이동 가능하게 배치된 플런저를 갖는 카트리지를 제공하는 제1 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 약제학적 제형의 점도는 약 1,000 내지 약 5,000poise이다. 플런저의 길이는 구멍의 길이보다 짧다. 플런저는 별도로 형성된 막대와 연동된다. 또한, 플런저는 수직항력을 막대에 적용하여 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시켜 약제학적 제형이 카트리지로부터 방출되도록 한다.

본 발명의 다른 바람직한 방법 양태에 따르면, 연장되는 관통 구멍과 당해 구멍과 유체 연결된 개구가 내부에 있는 표면을 포함하는 바디를 포함하는 카트리지가 제공된다. 약제학적 제형은 구멍의 일부 내에 배치되며, 플런저는 약제학적 제형을 방출시키기 위한 구멍에 이동 가능하게 배치된다. 플런저는 제1 위치로부 터 제2 위치로 이동하여 제2 위치에서 플런저의 접촉 표면이 바디 말단 표면과 함께 플러싱되거나 바디 말단 표면 너머로 약간 연장되도록 한다.

도면의 간단한 설명

본 발명은 예시적 양태의 다음 상세한 설명 및 첨부 도면을 통해 가장 잘 이해되는 것으로 보이며, 여기에서 동일한 참조 번호는 동일한 특징을 지시한다.

도 1은 본 발명에 의해 제공된 바람직한 카트리지 양태의 투시도이다.

도 2는 선분 2-2를 따라 취해진 도 1에 도시된 카트리지 양태의 횡단면도이다.

도 3은 구멍에 배치된 약제학적 제형, 제형 너머로 배치된 플런저 및 카트리지 바디의 원위 말단에서 개구를 덮는 실(seal)을 포함하는 카트리지 양태의 횡단면도이다.

도 4는 본 발명에 따르는, 연동 표면에 함몰부가 형성된 바람직한 플런저 양태의 투시도이다.

도 5A 내지 도 5C는 본 발명에 의해 제공된 약제학적 제형을 방출시키는 바람직한 방법을 도시하는 일련의 횡단면도이다.

예시적 양태의 상세한 설명

이제 도면(여기에서, 동일한 참조 번호는 도면 전체에 걸쳐서 동일한 구조를 나타낸다), 특히 도 1 및 2를 참조하여, 원위 말단(22)과 함께 바디(20), 및 바 디(20)를 통해 연장되는 구멍을 갖는 카트리지(10)가 도시된다. 바디(20)는 약제학적 적용에 상용성이며 높은 압력(예: 약 500 내지 2000psi 이상의 내부 압력)을 견딜 수 있는 물질로부터 제조할 수 있다. 바디(20)용 물질의 대표적인 비제한적인 예는 금속(예: 스테인레스 스틸, 알루미늄 및 티탄); 각종 유리, 및 플라스틱(예: HDPE, UHDPE, 아세틸, 플루오로중합체, 및 특정한 약물 제품 요건을 충족시키는 기타의 엔지니어링 플라스틱을 포함한다. 바람직하게는, 바디(20)는 타입 I 유리 물질로부터 제조된 유리관이다. 개구(40)는 구멍(30)과 유체 연결된 말단 표면(24)에 형성된다. 약제학적 제형은 바람직하게는 개구(40)를 통해 도입되고 방출된다.

도 3은 구멍(30)의 일부에 배치된 약제학적 제형(50), 개구(40)를 덮는 제1 실(42), 및 제2 실을 초래하는 제형(50) 너머에 배치된 플런저(60)을 사용하여, 충전되고 밀봉된 구조의 카트리지(10)를 도시한다. 이 구조에서, 이에 따라 예비충전된 카트리지는 환자에게 사용하기 전에 약제학적 제형을 저장하고 수송하기 위한 패키지이다. 투여할 준비가 된 경우, 카트리지는 개구(40)를 통해 약제학적 제형을 방출시키는 적합한 연결 장치를 사용하여 조작할 수 있다.

실(42)은 약제학적 제형(50)으로 구멍(30)을 충전시킨 후 말단 표면(24)에 결합시킨다. 실(42)는 바람직하게는 하나 이상의 층으로 이루어진 물질 시트로부터 제조되며, 1차 미생물 장벽으로 사용된다. 적합한 물질은 중합체 필름, 금속 호일 및 이의 적층물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 실(42)은 말단 표면(24)에 열 또는 유도를 통해 결합시켜 카트리지가 밀봉되도록 할 수 있다. 특정 양태에서, 실(42)은 함유된 약제학적 제형을 방출시키기 전에 제거하기 위해 고안되고 배열된다. 다른 양태에서, 실(42)은 약하고 말단 표면(24)에 영구적으로 결합되어 있어, 실(42)은 제형 배출 직전에 또는 이와 동시에 적합한 장치를 사용하여 관통된다. 유연한 실은 사용하기 전에 과도한 취급을 배제하며, 이는 제형 배출을 간단하게 할 뿐만 아니라 적합한 외부 덮개와 함께 사용하는 경우, 오염 가능성을 감소시킨다.

바람직한 양태에서 및 도면에 도시된 바와 같이, 구멍(30)은 이의 전체 길이를 따라 직선이다(경사지지 않는다). 즉, 구멍(30)의 횡방향 치수는 일정하다. 또 다른 양태에서, 구멍(30)은 이의 길이를 따라 변하는 횡방향 치수를 가질 수 있다. 그러나, 이러한 양태에서, 예를 들어, 적어도 원위 말단(22)으로부터 대략 중간점까지 배치된 구멍 부분은 바람직하게는 직선으로 유지되어야 한다. 원위 말단(22)에서 직선의, 가늘어지지 않는 구멍(30)은 공기를 카트리지로 잠재적으로 도입할 수 있는 공극 또는 사용적의 존재를 배제한다. 혼입된 공기는 퍼징하기 곤란하며, 예를 들어, 약제학적 제형의 압축가능성을 증가시킴으로써 정확한 투여를 손상시키고/거나 복잡하게 할 수 있다. 직선 구멍(30)은 또한, 간단하게 되어 카트리지(10)의 제조 비용을 감소시킬 수 있다. 바람직한 양태에서, 구멍(30)의 횡방향 치수는 약 2 내지 약 10mm이다.

플런저(60)는 구멍(30) 내에 이동 가능하게 배치되며, 구멍(30)과 횡방향으로 동시 연장되는 크기의 평면 접촉 표면(62)을 포함한다. {원위 말단(22)에서} 평면 접촉 표면(62) 및 직선 구멍(30)의 조합은 플러시 배열에서 충전시키기 전에 말단 표면(24)과 함께 플런저(60)의 배치를 허용한다. 이 배열은 사용적을 배제하며, 중량보다는 용적으로 충전시켜 보장되는 정확한 투여의 보조를 가능하게 한다. 플런저(60)는 구멍(30)의 길이보다 짧은 길이(66)를 갖고, 바람직하게는 카트리지 바디(20) 너머로 연장되는 부재가 필요하지 않다. 따라서, 카트리지(10)과 연결된 용량을 2차로 충전하고 수송하는 양은 최소화된다. 별도로 형성된 막대 또는 다른 장치는 구멍(30) 내에서 플런저의 위치를 변화시키기 위해서 및 함유된 약제학적 제형(50)을 방출시키기 위해서 플런저(60)의 연동 말단(engagement end)(64)을 연동시킨다. 도 4에 가장 잘 도시된 바와 같이, 연동 말단(64)은 막대를 확실히 수용하기 위해 내부에 임의의 함몰부가 형성되어 있다. 하나의 막대를 여러 개의 카트리지에 사용할 수 있으므로, 카트리지(10)에 저장된 약제학적 제형의 방출 비용이 감소된다. 바람직한 양태에서, 플런저(60)은 TEFLON, HDPE, 고무 제형 또는 이러한 물질의 배합물로부터 제조된다. 플런저(60)은 당해 분야의 통상적인 전문가에 의해 공지된 다른 물질로부터 제조할 수 있다.

일련의 도 5A 내지 도 5C는 예비충전된 카트리지(10)로부터 방출된 약제학적 제형을 도시한다. 도 5A에서, 약제학적 제형(50)은 구멍(30) 부분 내에 존재하며, 플런저(60)은 제형 너머의 제1 위치에 배치된다. 앞에서 개구(40)를 덮은 실은 제거되었음을 주목한다. 다음에, 도 5B에서 알 수 있는 바와 같이, 막대(70)는 플런저(60)을 연동시킨다. 수직항력을 막대(70)에 적용하여 플런저(60)를 (도 5C에 도시된) 카트리지 바디 원위 말단(22)에서 이의 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시켜 약제학적 제형이 카트리지(10)로부터 방출되도록 한다. 약제학적 제형(50)을 완전 히 확실하게 방출시키기 위해서, 제2 위치에서 플런저(60)의 접촉 표면(62)은 바람직하게는 바디 말단 표면(24)와 적어도 플러싱(flushing)된다. 접촉 표면(62)은 또한, 점선으로 도시된 바와 같이 말단 표면(24) 너머로 약간 연장된다.

카트리지(10)의 원위 말단(22)은 일반적으로 수직항력을 막대(70)에 적용하기 전에 (예를 들어, 바늘 장치 또는 카테터 장치 형태의) 도포기 팁에 배치한다. 바디(20)의 원위 말단(22)에서 외부 표면(80)은 바람직하게는 각도가 생겨(예를 들어, 각지거나 방사상으로 내향으로 경사져) 실이 카트리지(10) 및 도포기 팁 사이에 자동적으로 형성되어 개구(40)에서 빠져나가는 고점성 약제학적 제형의 "블로우-백(blow-back)"을 방지하도록 할 수 있다. 경사진 원위 말단(22)를 제공하는 한 가지 방법은 원위 말단에서 바디(20)의 벽 두께를 감소시킴에 의한 것이다. 원위 말단(22)은 하나의 테이퍼(taper)를 갖는 도면에서 도시된다. 그러나, 원위 말단(22)은 다수의 테이퍼, 단계형 부분 또는 다른 기하학적 변화를 가져 벽 두께의 감소를 초래하는 한편, 직선의, 경사지지 않는 구멍을 유지시킬 수 있다.

본 발명의 카트리지는 저점도 및 고점도 값을 갖는 비경구 약제학적 제형으로 예비충전시킬 수 있다. 점도 값은 일반적으로 약 100 내지 약 500,000poise, 특히 약 1,000 내지 약 5,000poise의 범위이다. 점도 값은 0.1초^-1 전단 속도 및 25℃에서 하케(Haake) 점도계를 약 1 내지 2일 사용하여, 제형 제조가 완결된 후에 측정할 수 있다. (위에 기술된 바와 같은) 바람직한 카트리지는 겔-유사 데포 조성물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 고점성 제형을 저장하고 이의 방출을 용이하게 하기에 특히 적합하다. 예시적인 데포 조성물은 일반적으로 중합체 및 용매 로부터 제조된 겔 비히클에 분산되거나 용해된 유익제(beneficial agent)를 포함한다. 예시적인 데포 조성물의 개별적 성분에 대한 검토가 뒤따른다. 예시적인 데포 조성물의 더욱 상세한 논의가 2003년 7월 28일자로 출원되고, 본원에서 참조로 인용된 미국 특허원 제10/628,984호에 기술되어 있다.

예시적 데포 조성물의 중합체는 환자 신체의 수성 유체 내에서 점차로 가수분해, 용해, 물리적 부식 또는 달리 붕해된다. 일반적으로, 중합체는 가수분해 또는 물리적 부식의 결과로서 생물부식되지만, 1차적 생물부식 과정은 일반적으로 가수분해다. 이러한 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 다무수물, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥산온, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 촐리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 히알루론산 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 중합체는 폴리락티드, 즉 단독으로 락트산을 기본으로 할 수 있거나 락트산 및 글리콜산을 기본으로 하는 공중합체일 수 있고 소량의 다른 공단량체를 포함할 수 있는 락트산계 중합체다. 본원에서 사용된 "락트산"이란 용어는 이성체 L-락트산, D-락트산, DL-락트산 및 락티드를 포함하는 한편, "글리콜산"이란 용어는 글리콜리드를 포함한다. 일반적으로 "PLGA"로 언급되는 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체가 가장 바람직하다. 중합체는 약 100:0 내지 약 15:85, 바람직하게는 약 75:25 내지 약 30:70, 더욱 바람직하게는 약 60:40 내지 약 30:70의 락트산/글리콜산의 단량체 비를 가질 수 있고, 특히 유용한 공중합체는 약 50:50의 락트산/글리콜산의 단량체 비를 갖는다.

적합한 락트산계 중합체는 시판된다. 예를 들어, 8,000, 10,000, 30,000 및 100,000의 분자량을 갖는 50:50 락트산:글리콜산 공중합체는 아래에 기술된 바와 같은 회사{Boehringer Ingelheim(Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L.P.(미국 오하이오주 신시내티) 및 Birmingham Polymers, Inc.(미국 앨라바마주 버밍햄)}로부터 입수할 수 있다. 중합체의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 폴리(D,L-락티드) Resomer® L104, PLA-L104, 코드 no. 33007, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 Resomer® RG502, 코드 no. 000366, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, 코드 no. 260187, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 Resomer® RG503, 코드 no. 0080765, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 Resomer® RG506, PLGA-506, 코드 no. 95051, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 Resomer® RG755, PLGA-755, c코드 no. 95037, 폴리 L-락티드 분자량 2,000(Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); 폴리 D,L 락티드(Resomer® R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207, Resomer® R 208); 폴리 L-락티드-코-D,L-락티드 90:10(Resomer® LR 209); 폴리 글리콜리드(Resomer® G 205); 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 50:50(Resomer® RG 504 H, Resomer® RG 504, Resomer® RG 505); 폴리 D-L-락티드-코-글리콜리드 75:25(Resomer® RG 752, Resomer® RG 756); 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 85:15(Resomer® RG 858); 폴리 L-락티드-코-트리메틸렌 카보네이트 70:30(Resomer® LT 706); 폴리 디옥산온(Resomer® X 210)(제조원: Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA).

추가의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: DL-락티드/글리콜리드 100:0(MEDISORB® 중합체 100 DL High, MEDISORB® 중합체 100 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 85/15(MEDISORB® 중합체 8515 DL High, MEDISORB® 중합체 8515 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 75/25(MEDISORB® 중합체 7525 DL High, MEDISORB® 중합체 7525 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 65/35(MEDISORB® 중합체 6535 DL High, MEDISORB® 중합체 6535 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORB® 중합체 5050 DL High, MEDISORB® 중합체 5050 DL Low); 및 DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORB® 중합체 5050 DL 2A(3), MEDISORB® 중합체 5050 DL 3A(3), MEDISORB® 중합체 5050 DL 4A(3))(제조원: 미국 오하이오주 신시내티 소재의 Medisorb Technologies International L.P.); 및 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 50:50, 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 65:35, 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 75:25, 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 85:15, 폴리 DL-락티드; 폴리 L-락티드; 폴리 글리콜리드; 폴리 ε-카프로락톤; 폴리 DL-락티드-코-카프로락톤 25:75; 및 폴리 DL-락티드-코-카프로락톤 75:25(제조원: 미국 앨라바마주 버밍햄 소재의 Birmingham Polymers, Inc.).

중합체 매트릭스는 다수의 생물부식성, 생체적합성 중합체(여기에서, 다수 중합체의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 갖는다)를 포함하는 예시적 데포 조성물에 대체하여 사용할 수 있고; 이 중합체 매트릭스는 넓은 분자량 분포의 다수 중합체를 갖는다. 바람직하게는, 중합체 매트릭스는 다수 중합체의 다정 분자량 분포를 갖고; 여기서 다수 중합체 중 첫번째는 저분자량(LMW) 중합체이고, 다수 중합체 중 두번째는 고분자량(HMW) 중합체이고, 임의로 다수 중합체 중 세번째는 중간 분자량(MMW) 중합체이며; 각각의 중합체는 2 이상의 다분산성을 갖는다. 중합체 또는 중합체 매트릭스는 일반적으로 데포 조성물에 약 5 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 35 내지 약 75중량% 범위의 양으로 존재한다.

데포 조성물에 일반적으로 사용되는 겔 비히클의 제2 성분은 바람직하게는, 25℃에서 7중량% 미만의 수혼화성을 갖는 수혼화성 용매이다. 용매는 생체적합성이며, 중합체와 함께 겔, 바람직하게는 점성 겔을 형성하고, 수분 흡수를 제한한다. 용매는 바람직하게는 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직한 용매는 벤조산의 유도체이며, 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 이소부틸 벤조에이트, 2급-부틸 벤조에이트, 3급-부틸 벤조에이트, 이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 벤질 벤조에이트가 가장 특히 바람직하다.

예시적 데포 조성물은 또한, 수혼화성 용매(들) 이외에, 이러한 추가 용매가 저급 알콜이 아닌 경우, 하나 이상의 추가 혼화성 용매("성분 용매")를 포함할 수 있다. 1차 용매(들)와 상용성이고 혼화성인 성분 용매는 물과 고도로 혼화성일 수 있으며, 수득된 혼합물은 이식물에 수분 흡수의 상당한 제한을 여전히 나타낸다. 이러한 혼합물은 "성분 용매 혼합물"로서 언급된다. 유용한 성분 용매 혼합물은 1차 용매 자체보다 크게, 일반적으로 0.1 내지 50중량%, 바람직하게는 30중량% 이하, 가장 바람직하게는 10중량% 이하의 수용성을, 본 발명의 이식물에 의해 나타나는 수분 흡수의 제한에 나쁜 영향을 주지 않으면서, 나타낼 수 있다. 성분 용매 혼합물에 유용한 성분 용매는 1차 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성인 용매이며, 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타트레이트, 광유, 폴리부텐, 실리콘 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티로락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메리 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸설폭사이드 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용매 또는 용매 혼합물은 일반적으로 점성 겔의, 약 95 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 75 내지약 15중량%, 가장 바람직하게는 약 65 내지 약 20중량%의 양으로 존재한다. 용매 또는 용매 혼합물은 중합체를 용해시켜 방출 전에 사용 환경으로부터 용해 또는 분산되고 분리된 유익제의 입자를 유지시킬 수 있는 점성 겔을 형성할 수 있다.

유익제는 일반적으로 중합체 및 용매로부터 형성된 겔 비히클에 용해 또는 분산된다. 유익제는 바람직하게는 점성 겔에 일반적으로 약 0.1 내지 약 250μ의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태로 혼입된다. 유익제는 일반적으로 중합체 혼합물, 용매 및 유익제를 합한 양의, 약 0.1 내지 약 50중량%의 양으로, 바람직하게는 약 1 내지 약 30중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 20중량%, 빈번하게 2 내지 10중량%의 양으로 조성물에 용해 또는 분산된다.

유익제는 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명에 의해 수득될 수 있는 유리한 결과에 실질적으로 역효과를 주지 않는 추가 성분(예: 항산화제, 안정화제, 침투 증진제 등)과 함께 생리학적 또는 약제학적 활성 물질(들)일 수 있다. 유익제는 사람 또는 동물의 신체로 방출되는 것으로 공지되고 중합체-용해 용매보다는 물에 우선적으로 가용성인 제제일 수 있다. 이들 제제는 약물 제제, 약제, 비타민, 영양소 등을 포함한다. 이 설명에 부합되는 제제의 종류 중에는 저분자량 화합물, 단백질, 펩타이드, 유전자 물질, 영양소, 비타민, 식품 보충제, 섹스 멸균제, 수정능 억제제 및 수정능 촉진제가 포함된다.

유익제는 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린작용성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 종관(synoptic) 부위, 신경유효기 접합 부위, 내분비계 및 호르몬계, 면역계, 재생계, 골격계, 국소 호르몬계, 소화기계 및 배설계, 히스타민계 및 중추 신경계에 작용하는 약물을 포함한다. 적합한 제제는 예를 들어, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 소염성 코르티코스테로이드를 포함하는 소염제, 항유사분열제, 맥관형성 제, 항정신병제, 중추 신경계(CNS) 제제, 항응고제, 섬유소융해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 대사물질, (합성 및 치환된 동족체를 포함하는) 동족체, 다른 거대분자와 응집성 결합체/융합물 및 비관련 화학적 부분과의 공유 결합체를 당해 분야에 공지된 수단에 의해 포함하는) 유도체 분획, 및 정제되고 분리된 재조합체 및 이들 종의 화학적 합성 변형물로부터 선택할 수 있다.

특정한 약물은 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 프로카인, 프로카인 염산염, 테트라카인, 테트라카인 염산염, 코카인, 코카인 염산염, 클로로프로카인, 클로로프로카인 염산염, 프로파라카인, 프로파라카인 염산염, 피페로카인, 피페로카인 염산염, 헥실카인, 헥실카인 염산염, 나에파인, 나에파인 염산염, 벤족시네이트, 벤족시네이트 염산염, 사이클로메틸카인, 사이클로메틸카인 염산염, 사이클로메틸카인 황산염, 리도카인, 리도카인 염산염, 부피비카인, 부피비카인 염산염, 메피비카인, 메피바카인 염산염, 프릴로카인, 프릴로카인 염산염, 디부카인 및 디부카인 염산염, 에티도카인, 벤조카인, 프로폭시카인, 다이클로닌, 프라목신, 옥시부프로카인, 프로클로르페르진 에디실레이트, 황산제2철, 아미노카프로산, 메카밀아민 염산염, 프로카인아미드 염산염, 암페타민 황산염, 메타암페타민 염산염, 벤즈암페타민 염산염, 이소프로테레놀 황산염, 펜메트라진 염산염, 베타네콜 염화물, 메타콜린 염화물, 필로카핀 염산염, 아트로핀 황산염, 스코폴라민 브롬화물, 이소프로파미드 요드화물, 트리디헥세틸 염화물, 펜포르민 염산염, 메틸페니데이트 염산염, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 염산염, 디페니돌, 메클리진 염산염, 프로클로르페라진 말리에이트, 페녹시벤즈아민, 티에틸페르진 말리에이트, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세트아졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로프로마이드, 톨라자미드, 클로마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로퓨린올, 알루미눔 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피스옥사졸, 에리트로마이신, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 이의 유도체(예: 베타메타손), 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-S-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17α-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산제1철, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 쿠안벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루비프로펜, 페누펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메테나믹, 플루페나믹, 디푸말, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시놀프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 캅토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 아미트립틸린 및 이미프라민. 추가의 예 는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 단백질 및 펩타이드다: 골 형태발생 단백질, 인슐린, 콜키신, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프로락틴, 코르티코트로핀, 향갑상선 호르몬, 난포 자극 호르몬, 융모막 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 소 소마토트로핀, 돼지 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오지민, 황체형성 호르몬, LHRH, LHRH 효능제 및 길항제, 류프롤리드, 인터페론(예: 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 및 교감 인터페론), 인터류킨, 성장 인자, 예를 들어, 상피 성장 인자(EGF), 혈소판-유도된 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 에리트로포이에틴(EPO), 인슐린-유사 성장 인자-I(IGF-I), 인슐린-유사 성장 인자-II(IGF-II), 인터류킨-1, 인터류킨-2, 인터류킨-6, 인터류킨-8, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 종양 괴사 인자-β(TNF-β), 인터페론-α(INF-α), 인터페론-β(INF-β), 인터페론-γ(INF-γ), 인터페론-ω(INF-ω), 콜로니 자극 인자(CGF), 혈관 세포 성장 인자(VEGF), 트롬보포이에틴(TPO), 기질 세포-유도된 인자(SDF), 태반 성장 인자(PIGF), 간세포 성장 인자(HGF), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 신경교-유도된 뉴트로핀 인자(GDNF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 모양체 향신경성 인자(CNTF), 골 형태발생 단백질(BMP), 응고 인자, 사람 췌장 호르몬 방출 인자, 이들 화합물의 동족체 및 유도체, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 동족체 또는 유도체.

본 발명의 카트리지에 의해 방출될 수 있는 약물의 추가 예는 다음을 포함하 지만, 이로 제한되지 않는다: 빈카 알칼로이드(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈)와 같은 천연 생성물을 포함하는 항증식성/항유사분열성 제제, 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(즉, 에토포사이드, 테니포사이드), 항생제(닥티노마이신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미토크산트론, 블레오마이신, 플라카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(그 자신의 아스파라긴을 합성시키는 능력을 갖지 않는 L-아스파라긴 및 결손 세포에 전신으로 대사작용하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제(예: G(GP)II_bIII_b 억제제) 및 비트로넥틴 수용체 길항제; 항증식성/항유사분열성 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드(메클로레트아민, 사이클로포스파미드 및 동족체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아{카르무스틴(BCNU) 및 동족체, 스트렙토조신), 트라젠-다카바지닌(DTIC); 항증식성/항유사분열성 항대사물질, 예를 들어, 엽산 동족체(메토트렉세이트), 피리미딘 동족체(플루오로우라실, 플록스우리딘 및 사이타라빈), 퓨린 동족체 및 관련 억제제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 백금 배위 착체(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로젠); 항정신병제(예: 항정신병약, 신경이완제, 신경안정제 및 도파민, 히스타민, 무스카린성 콜린작용제에 결합되는 항정신병제, 페노티아진, 티옥산텐, 부티로페논, 디벤족사제핀, 디벤조디아제핀 및 디페닐부틸피페리딘을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 아드레날린성 및 세로토닌 수용체); 중추 신경계(CNS) 제제; 항응고제(헤파린, 합성 헤파린염 및 트롬 빈의 다른 억제제); 섬유소융해제(예: 조직 플라스미노젠 활성화제, 스트렙토키나제 및 유로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압킥시맵; 항유주제; 항분비제(브레벨딘); 소염제, 예를 들어, 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암키놀론, 베타메타손 및 덱사메타손), 비스테로이드 제제(살리실산 유도체, 즉 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세트아미노펜); 인돌 및 인덴 아세트산(인도메타신, 설린닥 및 에토댈락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산(메펜남산 및 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물(오라노핀, 오로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트); 면역억제제: (사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 맥관형성제: 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF); 안지오텐신 수용체 차단제; 아산화질소 공여체; 항감각 올리고뉴클레오타이드 및 이들의 배합물; 세포 주기 억제제, mTOR 억제제 및 성장 인자 신호 형질변환 키나제 억제제, 이들 화합물의 동족체 및 유도체, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 동족체 또는 유도체.

다른 유익제는 화학주성 성장 인자, 증식성 성장 인자, 자극성 성장 인자, 및 유전자, 전구체, 번역후 변이체, 대사물질, 결합 단백질, 수용체, 다음 성장 인자 족의 수용체 효능제 및 길항제를 포함하는 형질전환 펩타이드 성장 인자: 상피 성장 인자(EGF), 혈소판-유도된 성장 인자(PDGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 섬 유아세포 성장 인자(FGF), 형질전환 성장 인자(TGF), 인터류킨(IL), 콜로니-자극 인자(CSF, MCF, GCSF, GMCSF), 인터페론(IFN), 내피 성장 인자(VEGF, EGF), 에리트로포이에틴(EPO), 혈관형성제(ANG), 태반-유도된 성장 인자(PIGF) 및저산소증 유도된 전사 조절제(HIF)를 포함한다.

유익제는 또한, 이러한 제제의 국소 적용을 위한 화학요법제를 포함하여 전신 부작용을 방지하거나 최소화할 수 있다. 대표적인 화학요법제는 예를 들어, 카보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, BCNU, 빈크리스틴, 캄프토테신, 에토포사이드, 시토킨, 리보자임, 인터페론, 올리고뉴클레오타이드 및 종양 유전자의 번역 또는 전사를 억제하는 올리고뉴클레오타이드 서열, 상기 작용성 유도체, 및 미국 특허 제5,651,986호에 기술된 것과 같은 일반적으로 공지된 화학요법제를 포함한다. 위에 언급되지 않은 정도로, 상기 미국 특허 제5,242,910호에 기술된 유익제도 사용할 수 있다.

본 발명의 많은 특징 및 잇점이 상기 설명에, 본 발명의 구조 및 작용에 대한 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 기술은 예시에 불과함을 이해해야 한다. 따라서, 상세한 설명에서, 특히 본 발명의 원리 내에서 특징의 형상, 크기 및 배열 문제에서 첨부된 청구의 범위가 표현된 용어의 광범위한 일반적 의미에 의해 지시된 전체 범위로 변화가 이루어질 수 있다.

Claims (36)

1. 연장되는 관통 구멍을 포함하는 바디(a)(여기서, 구멍은 구멍 길이를 갖는다),

   구멍 부분에 배치되고 점도가 약 1,000 내지 약 5,000poise인 약제학적 제형(b) 및

   약제학적 제형을 방출시키기 위해 구멍 내에 이동 가능하게 배치된 플런저(c)(여기서, 플런저의 길이는 구멍 길이보다 짧다)를 포함하는, 약제학적 제형을 저장하고 이의 방출을 용이하게 하는 카트리지.
2. 제1항에 있어서, 구멍이 이의 전체 길이를 따라 일정한 횡방향 치수를 갖는 카트리지.
3. 제1항에 있어서, 구멍과 유체 연결된 바디의 원위 말단(distal end)에서 개구(opening)를 덮는 실(seal)을 추가로 포함하는 카트리지.
4. 제3항에 있어서, 실이 열 또는 유도를 통해 바디에 결합되는 호일을 포함하는 카트리지.
5. 제1항에 있어서, 약제학적 제형이 비경구 제형을 포함하는 카트리지.
6. 제1항에 있어서, 바디가 유리관인 카트리지.
7. 제6항에 있어서, 유리관이 약 500 내지 약 2,000psi의 내부 압력을 견딜 수 있는 카트리지.
8. 제1항에 있어서, 플런저가 바디 너머로 연장되는 부재가 없는 카트리지.
9. 제1항에 있어서, 바디가 이의 원위 말단에서 각진 외부 표면을 갖고, 각진 외부 표면으로부터 방사상으로 내향된 구멍 부분이 직선인 카트리지.
10. 제1항에 있어서, 플런저의 연동 말단이 막대를 수용하기 위한 함몰부를 포함하는 카트리지.
11. 연장되는 관통 구멍을 포함하는 바디(a)(여기서, 구멍은 중간점에서의 횡방향 치수와 원위 말단에서의 횡방향 치수가 동일하다) 및

    구멍 내에 이동 가능하게 배치되고, 구멍에 함유된 약제학적 제형에 힘을 적용하기 위해 구멍과 횡방향으로 동시 연장되는 평면 접촉 표면을 포함하는 플런저(b)를 포함하는, 약제학적 제형을 저장하고 이의 방출을 용이하게 하는 카트리지.
12. 제11항에 있어서, 플런저의 길이가 구멍의 길이보다 짧은 카트리지.
13. 제11항에 있어서, 구멍 부분 내에 배치되고, 점도가 약 100 내지 약 500,000poise인 약제학적 제형을 추가로 포함하는 카트리지.
14. 제13항에 있어서, 약제학적 제형의 점도가 약 1,000 내지 약 5,000poise인 카트리지.
15. 제11항에 있어서, 약제학적 제형이 비경구 제형을 포함하는 카트리지.
16. 제11항에 있어서, 바디가 이의 원위 말단에서 경사진(tapered) 외부 표면을 갖는 카트리지.
17. 제11항에 있어서, 플런저의 연동 말단이 막대를 수용하기 위한 함몰부(recess)를 포함하는 카트리지.
18. 원위 말단 및 다양한 두께의 벽을 포함하는 바디(a) 및

    약제학적 제형을 수용하기 위해 바디를 통해 연장되고, 횡방향 치수를 갖는 구멍(b)을 포함하는(여기서, 원위 말단에서 바디의 벽 두께는 원위 말단 이외의 부 분에 비하여 감소되지만, 원위 말단에서 구멍의 횡방향 치수는 변화되지 않는다), 약제학적 제형을 저장하고 이의 방출을 용이하게 하는 카트리지.
19. 제18항에 있어서, 바디의 원위 말단에서 개구를 덮는 실을 추가로 포함하는 카트리지.
20. 제19항에 있어서, 실이 약하고 바디의 원위 말단에 영구적으로 결합되어 있어 피어싱 장치(piercing device)를 바디의 원위 말단에 결합시 실을 제거하지 않으면서 약제학적 제형이 통과할 수 있도록 하는 카트리지.
21. 제18항에 있어서, 바디의 원위 말단의 외부 표면이 경사진 카트리지.
22. 제18항에 있어서, 바디가 유리관인 카트리지.
23. 제18항에 있어서, 점도가 약 100 내지 약 500,000poise인 약제학적 제형을 추가로 포함하는 카트리지.
24. 제23항에 있어서, 약제학적 제형의 점도가 약 1,000 내지 약 5,000poise인 카트리지.
25. 제1항에 따르는 카트리지를 제공하는 단계(a),

    플런저를 별도로 형성된 막대와 연동시키는 단계(b) 및

    수직항력(normal force)을 막대에 적용함으로써 플런저를 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시켜 약제학적 제형이 카트리지로부터 방출되도록 하는 단계(c)를 포함하여, 약제학적 제형을 방출시키는 방법.
26. 제25항에 있어서, 플런저가 막대를 수용하기 위해 내부에 형성된 함몰부를 포함하는 방법.
27. 제25항에 있어서, 구멍이 이의 전체 길이를 따라 일정한 횡방향 치수를 갖는 방법.
28. 연장되는 관통 구멍과 당해 구멍과 유체 연결된 개구를 내부에 갖는 말단 표면을 포함하는 바디(i),

    구멍 부분에 배치된 약제학적 제형(ii) 및

    약제학적 제형을 방출시키기 위해 구멍 내에 이동 가능하게 배치된 플런저(iii)를 포함하는 카트리지를 제공하는 단계(a) 및

    플런저를 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시켜 제2 위치에서 플런저의 접촉 표면이 바디 말단 표면과 플러싱되거나 이를 너머 약간 연장되도록 하는 단계(b)를 포함하여, 약제학적 제형을 방출시키는 방법.
29. 제28항에 있어서, 구멍이 이의 전체 길이를 따라 일정한 횡방향 치수를 갖는 방법.
30. 제28항에 있어서, 카트리지가 바디 말단 표면에서 개구를 덮는 실을 추가로 포함하는 방법.
31. 제28항에 있어서, 약제학적 제형의 점도가 약 100 내지 약 500,000poise인 방법.
32. 제31항에 있어서, 약제학적 제형의 점도가 약 1,000 내지 약 5,000poise인 방법.
33. 제28항에 있어서, 바디가 이의 원위 말단에서 경사진 외부 표면을 갖는 방법.
34. 제28항에 있어서, 플런저가 바디 너머로 연장되는 부재가 없는 방법.
35. 제28항에 있어서, 플런저의 연동 말단(engagement end)이 막대를 수용하기 위한 함몰부를 포함하는 방법.
36. 제28항에 있어서, 플런저를 제1 위치로부터 제2 위치로 이동시키는 단계가 플런저를 별도로 형성된 막대와 연동시키고 수직항력을 막대에 적용함을 포함하는 방법.

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