KR20060113792A - An improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate - Google Patents

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라리도르 하다스
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Abstract

An improved method for preparing dimethylamino-methyl-carbazolone and ondansetron base. A recrystallization process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate with a purity of at least 99.0% is also disclosed.

Description

순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된 제조 방법{AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARING PURE ONDANSETRON HYDROCHLORIDE DIHYDRATE}Improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate {AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARING PURE ONDANSETRON HYDROCHLORIDE DIHYDRATE}

관련 출원의 상호 참고문헌Cross-References to Related Applications

본 출원은 2001년 1월 11일자 출원된 가명세서 출원 제60/261,051호의 우선권의 이익을 주장하는 것으로서, 그 전체가 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있다.This application claims the benefit of Priority No. 60 / 261,051, filed Jan. 11, 2001, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

본 발명은 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 온단세트론(ondansetron) 기제의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 재결정화시켜 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved process for preparing dimethylamino-methyl-carbazolone. The present invention relates to an improved process for the preparation of ondansetron bases. The present invention also relates to a process for recrystallizing ondansetron hydrochloride dihydrate to produce pure ondansetron hydrochloride dihydrate.

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온이라고도 공지되어 있는 온단세트론은 효능이 우수하고 선택성이 높은 세로토닌 (5-HT3, 5-히드록시트르프타민 수용체 3) 길항약으로서 다음의 화학식으로 표시된다.Ondansetron, also known as 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one, is potent This excellent and highly selective serotonin (5-HT 3 , 5-hydroxytrptamine receptor 3) antagonist is represented by the following formula.

Figure 112006070565586-PAT00001
Figure 112006070565586-PAT00001

온단세트론은 특히 항암 화학요법에 있어서 구토 억제제, 그리고 기타 항우울제, 편두통 억제제 및 항정신성 제제로서 현재 유용하게 사용되고 있다. 이는 또한 알츠하이머병에서와 같은 인지 장애의 완화, 비염 및 정신 질환의 치료 및 불면증의 치료 및 마약에 대한 의존성을 억제하는데에 일반적으로 사용되고 있다. Ondansetron is currently usefully used as an antiemetic agent, and other antidepressants, migraines inhibitors and antipsychotic agents, particularly in chemotherapy. It is also commonly used to alleviate cognitive disorders, such as in Alzheimer's disease, to treat rhinitis and psychiatric disorders, to treat insomnia and to suppress dependency on drugs.

글락소 그룹 리미티드에 양도된 미국 특허 제4,695,578호에는 온단세트론의 제조 방법 및 이의 용도가 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법에 의하여 제조된 온단세트론은 불순물 및 부산물 예컨대, 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온을 함유한다.U.S. Patent 4,695,578 assigned to Glaxo Group Limited discloses a process for the preparation of ondansetron and its use. However, ondansetron prepared by the above method contains impurities and by-products such as 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one.

그러므로, 의학적 용도의 기준에 부합하는 고순도의 온단세트론의 제조 방법을 지속적으로 개선시킬 필요가 있다.Therefore, there is a need to continuously improve the process for producing high purity ondansetron that meets the criteria for medical use.

온단세트론의 공지된 제조 방법으로는 약학적 등급의 고순도 및 색상을 얻지못한다. 본 발명의 목적은 고순도(즉, 약 99.0% 이상) 및 개선된 색상에 대한 당 업계의 요구를 충족시키는 것이다.Known methods of preparing ondansetron do not yield pharmaceutical grade high purity and color. It is an object of the present invention to meet the needs of the art for high purity (ie at least about 99.0%) and improved color.

본 발명의 다른 목적은 실질적으로 어떠한 불순물 및 부산물 예컨대, 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온(예, 엑소-메틸렌 부산 물)도 함유하지 않는 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조하는 것이다. It is another object of the present invention to provide substantially any impurities and byproducts such as 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one (eg exo-methylene byproduct) It is to prepare a pure ondansetron hydrochloride dihydrate that does not contain any.

본 발명의 다른 목적은 순도 약 99.0% 이상인 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조하는 것이다. 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물은 순도 약 99.5% 이상인 것이 바람직하다. 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물은 순도가 약 99.9% 이상인 것이 가장 바람직하다.Another object of the present invention is to prepare ondansetron hydrochloride dihydrate having a purity of about 99.0% or more. Ondansetron hydrochloride dihydrate is preferably at least about 99.5% pure. Ondansetron hydrochloride dihydrate is most preferably at least about 99.9% pure.

본 발명의 다른 목적은 다음의 단계들을 포함하는, 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조 방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a method for preparing dimethylamino-methyl-carbazolone, comprising the following steps.

a) 메틸-카르바졸론 용액을 제조하는 단계 ;a) preparing a methyl-carbazolone solution;

b) 이 용액을 디메틸아미노 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에 가열하는 단계 ;b) heating this solution in the presence of dimethylamino hydrochloride and paraformaldehyde;

c) 이 용액을 염기화시켜 침전물을 형성시키는 단계 ;c) basicizing this solution to form a precipitate;

d) 이 용액으로부터 침전물을 분리하여 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 얻는 단계 ; 및d) separating the precipitate from this solution to obtain dimethylamino-methyl-carbazolone; And

e) 이 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 건조시키는 단계.e) drying this dimethylamino-methyl-carbazolone.

본 발명의 다른 목적은 다음의 단계들을 포함하는, 온단세트론 기제의 제조 방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a method for preparing an ondansetron base, comprising the following steps.

a) 메틸-이미다졸 및 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 용액을 제조하는 단계 ;a) preparing a solution of methyl-imidazole and dimethylamino-methyl-carbazolone;

b) 이 용액을 가열하는 단계 ;b) heating this solution;

c) 온단세트론 기제를 함유하는 침전물을 분리하는 단계c) separating the precipitate containing the ondansetron base

d) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및d) washing this precipitate; And

e) 이 침전물을 건조시켜 순수한 온단세트론 기제를 얻는 단계.e) drying this precipitate to obtain a pure ondansetron base.

단계 e) 다음에는 활성탄 및 메탄올 존재하에서의 온단세트론 기제의 재결정화 단계를 수행하는 것이 바람직하다.Step e) is preferably followed by a step of recrystallization of the ondansetron base in the presence of activated carbon and methanol.

본 발명의 다른 목적은 다음의 단계들을 포함하는, 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 제조 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preparing ondansetron hydrochloride dihydrate, comprising the following steps.

a) 온단세트론 기제 용액을 제조하는 단계 ;a) preparing an ondansetron base solution;

b) 이 용액을 염화수소로 산성화시켜 침전물을 형성시키는 단계 ;b) acidifying this solution with hydrogen chloride to form a precipitate;

c) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및c) washing this precipitate; And

d) 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 결정화시키는 단계.d) crystallizing ondansetron hydrochloride dihydrate.

본원에 사용된 "엑소-메틸렌 부산물"이라는 용어는 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-4-온을 의미하는 것이다. 이는 온단세트론 제조에 있어서 주로 생성되는 불순물 중 하나이다. 온단세트론 제조시 생성되는 다른 불순물로는 이량체 엑소-메틸렌 부산물이 있다.The term "exo-methylene byproduct" as used herein refers to 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one. This is one of the impurities produced mainly in ondansetron production. Other impurities produced during ondansetron production are dimer exo-methylene byproducts.

다른 언급이 없다면, "%"는 "중량%"를 의미한다.Unless stated otherwise, "%" means "% by weight".

본원에 사용된 "순수한 온단세트론"이라는 용어는 실질적으로 엑소-메틸렌 부산물을 함유하지 않으며 순도 약 99.0% 이상의 온단세트론을 의미하는 것이다. As used herein, the term "pure ondansetron" means ondansetron substantially free of exo-methylene by-products and having a purity of at least about 99.0%.

본원에 사용된 "염화수소"라는 용어는 염화수소 기체 또는 염화수소 기체의 수용액을 의미하는 것이다.The term "hydrogen chloride" as used herein refers to hydrogen chloride gas or an aqueous solution of hydrogen chloride gas.

본원에 사용된 "당량"이라는 용어는 몰 당량을 의미하는 것이다.As used herein, the term "equivalent" means molar equivalent.

본원에 사용된 "진공 증류"라는 용어는 혼합물을 진공 필터에 통과시켜 액체로부터 고체를 분리하는 것을 의미하는 것이다.As used herein, the term "vacuum distillation" means to separate a solid from a liquid by passing the mixture through a vacuum filter.

본원에 사용된 "환류"라는 용어는 증류 또는 액체-액체 추출에서와 같이, 화학 공정 진행시 생성물 스트림중 일부가 공정으로 되돌아와서 전환율 또는 회수율을 증가시키는 것을 보조할 수 있는 것을 의미하는 것이다.As used herein, the term "reflux" means that, as in distillation or liquid-liquid extraction, some of the product stream can be returned to the process to assist in increasing conversion or recovery as the chemical process proceeds.

본원에 사용된 "필터 케이크"라는 용어는 액체로부터 분리되어 가압 여과후 필터상에 잔류하는 농축 고체 또는 반고체를 의미하는 것이다. As used herein, the term "filter cake" refers to a concentrated solid or semisolid that is separated from the liquid and remains on the filter after pressure filtration.

본 발명은 순도 99.0% 이상의 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 상기 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 순도는 99.5% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 상기 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 순도는 99.9% 이상인 것이 가장 바람직하다. The present invention relates to an improved process for the preparation of pure ondansetron hydrochloride dihydrate of at least 99.0% purity. More preferably, the ondansetron hydrochloride dihydrate has a purity of at least 99.5%. Most preferably, the ondansetron hydrochloride dihydrate has a purity of at least 99.9%.

본 발명은 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 개선된 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 온단세트론 기제의 개선된 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된 제조 방법을 제공한다.The present invention provides an improved process for preparing dimethylamino-methyl-carbazolone. The present invention also provides an improved method for preparing ondansetron bases. The present invention also provides an improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate.

디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조Preparation of Dimethylamino-Methyl-Carbazolone

본 발명은 다음의 단계들을 포함하는, 디메틸 아미노-메틸-카르바졸론의 제조 방법을 제공한다.The present invention provides a process for preparing dimethyl amino-methyl-carbazolone, comprising the following steps.

a) 하기 화학식 1의 메틸-카르바졸론의 용액을 제조하는 단계 ;a) preparing a solution of methyl-carbazolone of formula (1);

b) 디메틸아미노 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에 상기 용액을 가열하는 단계 ;b) heating the solution in the presence of dimethylamino hydrochloride and paraformaldehyde;

c) 상기 용액을 염기화하여 침전물을 형성시키는 단계 ;c) basicizing the solution to form a precipitate;

d) 이 용액으로부터 침전물을 분리하여 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 얻는 단계 ; 및d) separating the precipitate from this solution to obtain dimethylamino-methyl-carbazolone; And

e) 이 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 건조시키는 단계.e) drying this dimethylamino-methyl-carbazolone.

Figure 112006070565586-PAT00002
Figure 112006070565586-PAT00002

(상기 식중, R은 C1∼4알킬임)(Wherein R is C 1-4 alkyl)

상기 가열 단계중, 용액은 유기 용매중 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에 가열된다. 상기 유기 용매는 아세트산인 것이 바람직하다. During this heating step, the solution is heated in the presence of dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde in an organic solvent. It is preferable that the said organic solvent is acetic acid.

1 당량의 메틸-카르바졸론은 약 1.1 ∼ 약 1.5 당량의 디메틸아민-하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드와 함께 환류되는 것이 바람직하다. 1 당량의 메틸-카르바졸론은 약 1.2 당량의 디메틸아민-하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드와 함께 환류되는 것이 가장 바람직하다. 상기 가열 단계중 포름알데히드는 환류 반응에서 파라포름알데히드를 대신하여 사용될 수 있다. Preferably, 1 equivalent of methyl-carbazolone is refluxed with about 1.1 to about 1.5 equivalents of dimethylamine-hydrochloride and paraformaldehyde. Most preferably, 1 equivalent of methyl-carbazolone is refluxed with about 1.2 equivalents of dimethylamine-hydrochloride and paraformaldehyde. Formaldehyde during the heating step may be used in place of paraformaldehyde in the reflux reaction.

1 당량의 메틸-카르바졸론은 약 4 ∼ 약 16 부피의 아세트산과 함께 환류되는 것이 바람직하다. 1 당량의 메틸-카르바졸론은 약 4 부피의 아세트산과 함께 환 류되는 것이 가장 바람직하다.Preferably, one equivalent of methyl-carbazolone is refluxed with about 4 to about 16 volumes of acetic acid. Most preferably, one equivalent of methyl-carbazolone is refluxed with about 4 volumes of acetic acid.

상기 가열 단계는 약 70∼약 100℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 가열 단계는 약 80∼약 90℃의 온도에서 수행되는 것이 가장 바람직하다. The heating step is preferably carried out at a temperature of about 70 to about 100 ℃. Most preferably, the heating step is performed at a temperature of about 80 to about 90 ° C.

상기 가열 단계는 약 6∼약 24 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 상기 가열 단계는 약 6∼약 12 시간 동안 수행되는 것이 가장 바람직하다.Preferably, the heating step is performed for about 6 to about 24 hours. Most preferably, the heating step is performed for about 6 to about 12 hours.

상기 분리 단계는 여과법을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다.The separation step is preferably carried out using filtration.

상기 가열 단계는 진공 증류법 또는 추출법을 사용하지 않고 수행되는 것이 바람직하다. 상기 진공 증류법 또는 추출법을 사용하지 않고 수행된 가열 단계는 시종일관 순도가 더욱 높은 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 생성한다.The heating step is preferably carried out without using vacuum distillation or extraction. The heating step carried out without using the vacuum distillation or extraction method consistently produces higher purity dimethylamino-methyl-carbazolone.

본 발명은 또한 아세톤중에서 필터 케이크를 용해시키는 단계 및 활성탄 및 염화수소 처리 단계를 추가로 포함하는, 순수한 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조 방법을 제공한다.The present invention also provides a process for preparing pure dimethylamino-methyl-carbazolone, further comprising the step of dissolving the filter cake in acetone and treating activated carbon and hydrogen chloride.

물은 약 45%의 수산화나트륨(NaOH)으로 용액을 pH 범위 약 13∼약 14의 염기성으로 만드는 염기화 단계에 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 염기화 단계는 셀라이트(10%) 필터의 존재하에 무수 상태에서 수행되는 것이 바람직하다.Water is preferably added to the basicization step which makes the solution basic with a pH range of about 13 to about 14 with about 45% sodium hydroxide (NaOH). The basicization step is preferably carried out in the anhydrous state in the presence of a celite (10%) filter.

상기 무수 케이크는 아세톤중에 용해된다. 상기 용해된 케이크는 활성탄 및 염화수소로 처리되어 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 침전시키는 것이 바람직하다. The anhydrous cake is dissolved in acetone. The dissolved cake is preferably treated with activated carbon and hydrogen chloride to precipitate dimethylamino-methyl-carbazolone.

온단세트론 기제의 제조Preparation of Ondansetron Base

본 발명은 다음의 단계들을 포함하는, 온단세트론 기제의 합성 방법을 제공 한다.The present invention provides a method for synthesizing ondansetron base, comprising the following steps.

a) 하기 화학식 2의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론 및 메틸-이미다졸의 용액을 제조하는 단계 ;a) preparing a solution of dimethylamino-methyl-carbazolone and methyl-imidazole of formula (2);

b) 이 용액을 가열하는 단계 ;b) heating this solution;

c) 이 용액으로부터 온단세트론 기제를 함유하는 침전물을 분리하는 단계 ;c) separating the precipitate containing the ondansetron base from this solution;

d) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및d) washing this precipitate; And

e) 이 침전물을 건조시켜 온단세트론 기제를 얻는 단계.e) drying this precipitate to obtain an ondansetron base.

Figure 112006070565586-PAT00003
Figure 112006070565586-PAT00003

(상기 식중, R은 C1∼4알킬임)(Wherein R is C 1-4 alkyl)

본 발명은 활성탄 및 메탄올의 존재하의 재결정화 단계를 추가로 포함하는, 실질적으로 순수한 온단세트론 기제의 합성 방법을 추가로 제공한다.The present invention further provides a process for the synthesis of substantially pure ondansetron base, further comprising the step of recrystallization in the presence of activated carbon and methanol.

메틸-이미다졸 및 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 용액 제조 단계에 있어서, 약 4∼약 6 당량의 메틸-이미다졸을 1 당량의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론에 첨가하는 것이 바람직하다. 약 5 당량의 메틸-이미다졸을 1 당량의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론에 첨가하는 것이 가장 바람직하다.In the step of preparing a solution of methyl-imidazole and dimethylamino-methyl-carbazolone, it is preferred to add about 4 to about 6 equivalents of methyl-imidazole to 1 equivalent of dimethylamino-methyl-carbazoleone. Most preferably, about 5 equivalents of methyl-imidazole are added to 1 equivalent of dimethylamino-methyl-carbazolone.

상기 제조 단계는 10%의 셀라이트의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.The preparation step is preferably carried out in the presence of 10% celite.

본 발명은 (상기 단계 e) 수행후) 활성탄 및 메탄올의 존재하에 온단세트론 기제를 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는 온단세트론 기제의 제조 방법을 제공하는 것이 바람직하다.The present invention preferably provides a process for preparing an ondansetron base (after performing step e)) further comprising recrystallizing the ondansetron base in the presence of activated carbon and methanol.

순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 제조를 위한 결정화Crystallization for Preparation of Pure Ondansetron Hydrochloride Dihydrate

본 발명은 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 개선된 제조 방법을 제공한다. 특히, 상기 제조 방법은 물과 활성탄을 사용하여 유기 용매의 부재하에서 온단세트론 기제로부터 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 결정화시키는 단계를 포함한다.The present invention provides an improved process for the preparation of pure ondansetron hydrochloride dihydrate. In particular, the production method comprises the step of crystallizing ondansetron hydrochloride dihydrate from the ondansetron base using water and activated carbon in the absence of an organic solvent.

본 발명의 결정화 방법은 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 순도를 상당히 증가시키고 엑소-메틸렌 부산물 불순물의 함량을 상당량 낮춘다. 상기 결정화 단계는 1∼3회 수행하는 것이 바람직하다. 상기 결정화 단계는 2회 수행하는 것이 가장 바람직하다.The crystallization process of the present invention significantly increases the purity of ondansetron hydrochloride dihydrate and significantly lowers the content of exo-methylene byproduct impurities. The crystallization step is preferably performed 1 to 3 times. Most preferably, the crystallization step is performed twice.

본 발명은 다음의 단계들을 포함하는, 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 결정화 방법을 제공한다. The present invention provides a method for crystallizing ondansetron hydrochloride dihydrate, comprising the following steps.

a) 온단세트론 기제 용액을 제조하는 단계 ;a) preparing an ondansetron base solution;

b) 상기 용액을 염화수소로 산성화시켜 침전물을 형성시키는 단계 ;b) acidifying the solution with hydrogen chloride to form a precipitate;

c) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및c) washing this precipitate; And

d) 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 결정화시키는 단계.d) crystallizing pure ondansetron hydrochloride dihydrate.

상기 용액 제조 단계는 온단세트론 기제에 약 3∼약 7 부피의 물을 첨가하여 수행하는 것이 바람직하다. 상기 용액 제조 단계는 온단세트론 기제에 약 5 부피의 물을 첨가하여 수행되는 것이 가장 바람직하다.The solution preparation step is preferably performed by adding about 3 to about 7 volumes of water to the ondansetron base. Most preferably, the solution preparation step is performed by adding about 5 volumes of water to the ondansetron base.

상기 산성화 단계는 염산을 첨가하여 수행하는 것이 바람직하다. 약 1.0∼1.4 당량의 약 32%(v:v) 염산을 첨가하여 침전을 유도시키는 것이 바람직하다. 약 1.1 당량의 약 32%(v:v) 염산을 첨가하여 침전을 유도시키는 것이 가장 바람직하다. 상기 산성화 단계는 pH 약 1∼약 4에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 산성화 단계는 pH 약 3에서 수행되는 것이 가장 바람직하다.The acidification step is preferably performed by adding hydrochloric acid. It is preferred to add about 1.0-1.4 equivalents of about 32% (v: v) hydrochloric acid to induce precipitation. Most preferably, about 1.1 equivalents of about 32% (v: v) hydrochloric acid is added to induce precipitation. More preferably, the acidification step is performed at a pH of about 1 to about 4. Most preferably, the acidification step is performed at pH about 3.

상기 세척 단계는 이소프로판올을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 침전물을 세척하는데에 상기 이소프로판올을 약 5∼약 15 ㎖ 사용하는 것이 바람직하다. 침전물을 세척하는데에 상기 이소프로판올을 약 10 ㎖ 사용하는 것이 가장 바람직하다.The washing step is preferably carried out using isopropanol. It is preferable to use about 5 to about 15 ml of the isopropanol to wash the precipitate. Most preferably, about 10 ml of isopropanol is used to wash the precipitate.

상기 결정화 단계는 약 3∼약 5 부피의 물을 첨가하여 결정화를 유도함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 결정화를 유도하는데에 약 4 부피의 물을 사용하는 것이 가장 바람직하다.The crystallization step is preferably carried out by adding about 3 to about 5 volumes of water to induce crystallization. Most preferably, about 4 volumes of water are used to induce crystallization.

상기 결정화 단계는 활성탄의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 상기 활성탄은 SX-2, CA-1, CXV 및 SX-1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.The crystallization step is preferably carried out in the presence of activated carbon. The activated carbon is preferably selected from the group consisting of SX-2, CA-1, CXV and SX-1.

상기 결정화 단계는 약 5∼약 15%의 SX-1 활성탄의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 상기 결정화 단계는 약 10%의 SX-1 활성탄의 존재하에 수행되는 것이 가장 바람직하다.The crystallization step is preferably carried out in the presence of about 5 to about 15% SX-1 activated carbon. Most preferably, the crystallization step is carried out in the presence of about 10% SX-1 activated carbon.

본 발명은 또한 다음의 실시예들을 통하여 상세히 설명될 수 있다. 본 발명은 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 결코 아니다. 당업자는 목적 결과를 얻기 위하여 예시된 제조 방법을 변형시키는 것을 이해할 것이다.The invention can also be described in detail through the following examples. The present invention is in no way limited by these examples. Those skilled in the art will understand how to modify the illustrated manufacturing method to obtain the desired result.

실시예 1 : 순수한 디메틸아미노-메틸-카르바졸론 염의 제조Example 1 Preparation of Pure Dimethylamino-Methyl-Carbazolone Salt

빙초산 180 ㎖에 메틸-카르바졸론 45 g(0.226 mole, 1.0 당량), 디메틸아민 하이드로클로라이드 22.4 g(0.275 mole, 1.22 당량) 및 파라포름알데히드 9 g(0.3 mole, 1.33 당량)을 첨가하였다.To 180 ml of glacial acetic acid 45 g (0.226 mole, 1.0 equiv) of methyl-carbazolone, 22.4 g (0.275 mole, 1.22 equiv) of dimethylamine hydrochloride and 9 g (0.3 mole, 1.33 equiv) of paraformaldehyde were added.

이 반응을 12 시간 동안 약 80 ±2℃로 유지시킨 다음, 물 540 ㎖ 및 고유속 물질(highflow) 4.5 g을 반응기에 도입시키고, 배취를 약 10℃로 냉각시킨 다음, 배취 온도는 약 25℃를 넘지 않도록 하면서 45% NaOH를 사용하여 이를 염기성, 즉 pH 약 13 ∼약 14로 만들었다.The reaction was held at about 80 ± 2 ° C. for 12 hours, then 540 mL of water and 4.5 g of high flow were introduced into the reactor, the batch was cooled to about 10 ° C., and the batch temperature was about 25 ° C. 45% NaOH was used to make it basic, i.e. pH about 13 to about 14, without exceeding.

이후 상기 배취를 약 5∼약 10℃에서 1 시간 더 교반하여, 고유속 물질과 함께 생성된 침전물을 수집후 그 중량이 일정하게 유지될 때까지 약 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 고유속 물질을 함유하는 미정제 생성물을 얻었다.The batch is then further stirred for 1 hour at about 5 to about 10 ° C. to collect the precipitate produced with the high flow material and then dried in a vacuum oven at about 60 ° C. until the weight remains constant to obtain the high flow material. The crude product containing was obtained.

상기 미정제 생성물을 990 ㎖ 아세톤중 SX-1형(NORIT社) 활성탄 3.3 g으로 처리하여, 여과하고, 이를 약 25℃로 냉각시킨후, pH 약 3이 될 때까지 아세톤 용액중에서 염산으로 발포시키고, 배취를 약 0∼약 5℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 30분 동안 유지시키고, 여과한 다음, 아세톤 약 20 ㎖로 세척한후, 중량이 일정하게 유지될 때까지 약 50℃의 오븐에서 건조시킨 결과, 디메틸아미노-메틸-카르바졸론-HCl 49.6 g을 얻었다.The crude product was treated with 3.3 g of activated carbon of type SX-1 (NORIT Co.) in 990 mL acetone, filtered, cooled to about 25 ° C., and foamed with hydrochloric acid in acetone solution until pH was about 3. The batch was cooled to about 0 to about 5 ° C., then held at this temperature for 30 minutes, filtered, washed with about 20 mL of acetone and then in an oven at about 50 ° C. until the weight remained constant. As a result of drying, 49.6 g of dimethylamino-methyl-carbazolone-HCl was obtained.

실시예 2 : 순수한 온단세트론 기제의 제조Example 2 Preparation of Pure Ondansetron Base

물 330 ㎖에 디메틸아미노-메틸-카르바졸론-HCl 33 g(0.112 mole, 1 당량), 고유속 물질 3.3 g 및 메틸-이미다졸 46.3 g(0.563 mole, 5 당량)을 첨가하였다.To 330 mL water was added 33 g (0.112 mole, 1 equiv) of dimethylamino-methyl-carbazolone-HCl, 3.3 g of high flux material and 46.3 g (0.563 mole, 5 equiv) of methyl-imidazole.

이 반응물을 12 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 약 5∼10℃로 냉각시킨후, 침전물을 여과하고, 이를 3 ×300 ㎖의 물로 세척하고 약 60℃의 진공 오븐에서 중량이 일정하게 유지될 때까지 건조시켜 고유속 물질을 함유하는 미정제 화합물을 얻었다.The reaction was heated to reflux for 12 hours, then cooled to about 5-10 ° C., then the precipitate was filtered off, washed with 3 × 300 mL of water and maintained in a vacuum oven at about 60 ° C. until the weight remained constant. It dried and obtained the crude compound containing a high flow substance.

상기 미정제 화합물을 930 ㎖ 메탄올중 SX-1형(NORIT社) 활성탄 1.5 g으로 처리하여, 고유속 물질 및 활성탄으로부터 여과(고온 여과)하고, 이를 1 시간 동안 약 0∼약 5℃에서 결정화시켰다. 고온 여과는 약 60℃에서의 여과로서, 메탄올의 비점 근방의 온도(즉 65℃)에서 메탄올을 사용하여 수행되었다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 이를 2 ×20 ㎖의 냉각 메탄올로 세척한 다음, 약 60℃의 진공 오븐에서 중량이 일정하게 유지될 때까지 건조시킨 결과, 온단세트론 기제 21.3 g을 얻었다.The crude compound was treated with 1.5 g of SX-1 (NORIT Co., Ltd.) activated carbon in 930 mL methanol, filtered from high flow material and activated carbon (high temperature filtration) and crystallized at about 0 to about 5 ° C. for 1 hour. . Hot filtration was performed at about 60 ° C., using methanol at a temperature near the boiling point of methanol (ie 65 ° C.). The precipitate was collected by filtration, washed with 2 x 20 ml of cold methanol and dried in a vacuum oven at about 60 ° C. until the weight remained constant to give 21.3 g of ondansetron base.

실시예 3 : 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 제조Example 3 Preparation of Pure Ondansetron Hydrochloride Dihydrate

물 100 ㎖에 온단세트론 기제 20 g을 첨가하였다. 교반된 현탁액에 약 32% 염산(HCl) 7.5 ㎖(1.1 당량)를 첨가하였다. 약간 발열성인 반응이 진행되었는데, 이때 현탁액은 거의 투명하게 변하였으며 침전물이 형성되기 시작하였다.To 100 ml of water 20 g of ondansetron base were added. To the stirred suspension was added 7.5 mL (1.1 equiv) of about 32% hydrochloric acid (HCl). A slightly exothermic reaction proceeded, in which the suspension turned almost transparent and a precipitate began to form.

반응물을 냉각시키고 약 3∼5 ℃로 유지시키면서, 이를 추가로 1 시간 동안 여과하고, 냉각 이소프로판올 약 10 ㎖로 세척한 다음, 진공하에 약 50℃에서 건조시켰다.While cooling the reaction and maintaining at about 3-5 ° C., it was filtered for an additional hour, washed with about 10 ml of cold isopropanol and then dried at about 50 ° C. under vacuum.

실시예 4 : 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 재결정화Example 4 Recrystallization of Ondansetron Hydrochloride Dihydrate

온단세트론-HCl-2H2O를 약 95℃에서 30분 동안 1:4 w/v의 물 및 약 10% w/w 활성탄 SX-1형(NORIT社)로부터 2회 결정화시킨 후, 여과(고온 여과)시키고, 이를 1 부피의 온수로 세척한 다음, 약 5℃로 냉각시키고, 약 1 시간 동안 이 온도를 유지시켰다. 이후 결정을 수집하고, 이를 약 10 ㎖의 냉각 이소프로판올로 세척하여 건조시킨 결과, 순수한 온단세트론-HCl-2H2O를 얻었다. 얻어진 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 HPLC로 측정한 결과 순도가 99.0% 이상임을 알 수 있었다. 얻어진 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물은 엑소-메틸렌 부산물을 0.01% 미만으로 함유하였거나 또는 이를 감지할 수 없을 정도로 함유하였다.Ondansetron-HCl-2H 2 O was crystallized twice from 1: 4 w / v water and about 10% w / w activated carbon form SX-1 (NORIT) for 30 minutes at about 95 ° C., followed by filtration (hot filtration ), Washed with 1 volume of warm water, then cooled to about 5 ° C. and held at this temperature for about 1 hour. The crystals were then collected and washed with about 10 ml of cold isopropanol and dried to afford pure ondansetron-HCl-2H 2 O. The pure ondansetron hydrochloride dihydrate obtained was measured by HPLC and found to be 99.0% or more in purity. The pure ondansetron hydrochloride dihydrate obtained contained less than 0.01% of exo-methylene by-product or undetectable.

본 발명의 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물은 실질적으로 어떠한 불순물 및 부산물 예컨대, 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카르바졸-온(예, 엑소-메틸렌 부산물)도 함유하지 않는 순수한 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물이다.Ondansetron hydrochloride dihydrate of the present invention is substantially free of any impurities and by-products such as 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazole-one (eg, exo-methylene by-product) It is a pure ondansetron hydrochloride dihydrate that also contains no.

또한, 본 발명의 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물의 제조방법에 따르면, 순도 약 99.0% 이상인 온단세트론 하이드로클로라이드 이수화물을 제조할 수 있다.In addition, according to the method for preparing ondansetron hydrochloride dihydrate of the present invention, ondansetron hydrochloride dihydrate having a purity of about 99.0% or more can be prepared.

또한, 본 발명의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조방법에 따르면, 비교적 순수한 디메틸아미노-메틸-카르바졸론을 용이하게 제조할 수 있다.In addition, according to the method for producing dimethylamino-methyl-carbazolone of the present invention, relatively pure dimethylamino-methyl-carbazolone can be easily produced.

또한, 본 발명의 온단세트론 기제의 제조방법에 따르면, 비교적 순수한 온단 세트론 기제를 용이하게 제조할 수 있다.Moreover, according to the manufacturing method of the ondansetron base of this invention, a relatively pure ondansetron base can be manufactured easily.

Claims (22)

a) 하기 화학식 1의 메틸-카르바졸론의 용액을 제조하는 단계 ;a) preparing a solution of methyl-carbazolone of formula (1); b) 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에 상기 용액을 가열하는 단계 ;b) heating the solution in the presence of dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde; c) 상기 용액을 염기화시켜 침전물을 형성하는 단계 ;c) basicizing the solution to form a precipitate; d) 이 용액으로부터 침전물을 분리하는 단계 ; 및d) separating the precipitate from this solution; And e) 이 침전물을 건조시키는 단계e) drying this precipitate 를 포함하는 디메틸아미노-메틸-카르바졸론의 제조 방법:Method for producing dimethylamino-methyl-carbazolone comprising: 화학식 1Formula 1
Figure 112006070565586-PAT00004
Figure 112006070565586-PAT00004
 (상기 식중, R은 C1∼4알킬임)(Wherein R is C 1-4 alkyl) 제1항에 있어서, 상기 R은 메틸인 방법.The method of claim 1, wherein R is methyl. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 약 70∼약 100℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.The method of claim 1 wherein the heating step is performed at a temperature of about 70 ° C. to about 100 ° C. 7. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 약 80∼약 90℃의 온도에서 실시하는 것인 방법.The method of claim 1 wherein the heating step is performed at a temperature of about 80 ° C. to about 90 ° C. 7. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 약 6∼약 24 시간 동안 실시하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein said heating step is performed for about 6 to about 24 hours. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 약 6∼약 12 시간 동안 실시하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein the heating step is performed for about 6 to about 12 hours. 제1항에 있어서, 상기 가열 단계는 아세트산 중에서 실시하는 것인 방법.The method of claim 1 wherein the heating step is carried out in acetic acid. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 1.1∼약 1.5 당량의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드의 존재하에서 가열하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein said about 1 equivalent of methyl-carbazolone is heated in the presence of about 1.1 to about 1.5 equivalents of dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 1.2 당량의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 포름알데히드의 존재하에서 가열하는 것인 방법.The process of claim 1, wherein about 1 equivalent of methyl-carbazolone is heated in the presence of about 1.2 equivalents of dimethylamine hydrochloride and formaldehyde. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 1.1∼약 1.5 당량의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 포름알데히드의 존재하에서 가열하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein said about 1 equivalent of methyl-carbazolone is heated in the presence of about 1.1 to about 1.5 equivalents of dimethylamine hydrochloride and formaldehyde. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 1.2 당량의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 포름알데히드의 존재하에서 가열하는 것인 방법.The process of claim 1, wherein about 1 equivalent of methyl-carbazolone is heated in the presence of about 1.2 equivalents of dimethylamine hydrochloride and formaldehyde. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을, 약 4∼약 6 부피의 아세트산의 존재하에서 가열하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein about 1 equivalent of methyl-carbazolone is heated in the presence of about 4 to about 6 volumes of acetic acid. 제1항에 있어서, 상기 약 1 당량의 메틸-카르바졸론을 약 4 부피의 아세트산의 존재하에서 가열하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein said about 1 equivalent of methyl-carbazolone is heated in the presence of about 4 volumes of acetic acid. 제1항에 있어서, 상기 메틸-카르바졸론 용액을 약 45%의 수산화나트륨에 의하여 염기화하는 것인 방법.The method of claim 1, wherein the methyl-carbazolone solution is basified with about 45% sodium hydroxide. 제14항에 있어서, 상기 용액을 pH 약 13∼약 14로 염기화하는 것인 방법.The method of claim 14, wherein the solution is basified to a pH of about 13 to about 14. 16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 염기화 단계는 10% 셀라이트의 존재하에 실시하는 것인 방법.16. The method of claim 14 or 15, wherein said basifying step is carried out in the presence of 10% celite. a) 하기 화학식 2의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론 및 메틸-이미다졸의 용액 을 제조하는 단계 ;a) preparing a solution of dimethylamino-methyl-carbazolone and methyl-imidazole of formula (2); b) 이 용액을 가열하는 단계 ;b) heating this solution; c) 이 용액으로부터 온단세트론 기제를 함유하는 침전물을 분리하는 단계 ;c) separating the precipitate containing the ondansetron base from this solution; d) 이 침전물을 세척하는 단계 ; 및d) washing this precipitate; And e) 이 침전물을 건조시켜 온단세트론 기제를 얻는 단계e) drying this precipitate to obtain an ondansetron base 를 포함하는, 온단세트론 기제의 제조 방법:Including, ondansetron base manufacturing method: 화학식 2Formula 2
Figure 112006070565586-PAT00005
Figure 112006070565586-PAT00005
 (상기 식중, R은 C1∼4알킬임)(Wherein R is C 1-4 alkyl) 제17항에 있어서, 상기 용액은, 1 당량의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론에 약 4∼약 6 당량의 메틸-이미다졸을 첨가하여 제조하는 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein the solution is prepared by adding about 4 to about 6 equivalents of methyl-imidazole to 1 equivalent of dimethylamino-methyl-carbazolone. 제17항에 있어서, 상기 용액은, 1 당량의 디메틸아미노-메틸-카르바졸론에 약 5 당량의 메틸-이미다졸을 첨가하여 제조하는 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein the solution is prepared by adding about 5 equivalents of methyl-imidazole to 1 equivalent of dimethylamino-methyl-carbazolone. 제17항에 있어서, 상기 용액은, 10% 셀라이트의 존재하에 제조하는 것인 방법.18. The method of claim 17, wherein the solution is prepared in the presence of 10% celite. 제17항에 있어서, 온단세트론 기제의 재결정화 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.18. The method of claim 17, further comprising the step of recrystallization of the ondansetron base. 제21항에 있어서, 상기 재결정화 단계는 활성탄 및 메탄올의 존재하에 실시하는 것인 방법.The method of claim 21, wherein the recrystallization step is carried out in the presence of activated carbon and methanol.
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