KR20060113737A - 약제학적 조성물 - Google Patents

약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20060113737A
KR20060113737A KR1020067012300A KR20067012300A KR20060113737A KR 20060113737 A KR20060113737 A KR 20060113737A KR 1020067012300 A KR1020067012300 A KR 1020067012300A KR 20067012300 A KR20067012300 A KR 20067012300A KR 20060113737 A KR20060113737 A KR 20060113737A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
group
independently selected
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020067012300A
Other languages
English (en)
Inventor
멩웨이 후
Original Assignee
쉐링 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 코포레이션 filed Critical 쉐링 코포레이션
Publication of KR20060113737A publication Critical patent/KR20060113737A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 NK1 길항제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
NK1 수용체 길항제, 사이클로덱스트린 유도체, 약제학적 조성물, 가용성 증진

Description

약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions}
본 발명은 뉴로펩타이드 뉴로키닌-1(NK1 또는 NK-1) 수용체의 길항제를 함유하는 제형 및 이를 함유하는 제형에 관한 것이다.
타키키닌(tachykinin)은 뉴로키닌 수용체에 대한 펩타이드 리간드이다. NK1, NK2 및 NK3와 같은 뉴로키닌 수용체는 각종의 생물학적 과정에 포함된다. 이들은 포유동물 신경계 및 순환계와, 말초 조직에서 발견할 수 있다. 결과적으로, 이러한 유형의 수용체의 조절은 다양한 포유동물 질병 상태를 강력하게 치료하거나 예방하기 위해 연구되어 왔다. 예를 들어, NK1 수용체는 미세혈관 누출 및 점액 분비에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 대표적인 유형의 뉴로키닌 수용체 길항제 및 이들의 용도는 미국 특허 제5,760,018호(1998)(통증, 염증, 편두통 및 구토), 미국 특허 제5,620,989호(1997)(통증, 통각 및 염증), 제WO95/19344호(1995)(동일), 제WO94/13639호(1994)(동일) 및 제WO94/10165호(1994)(동일)에서 찾을 수 있다. 추가 유형의 NK1 수용체 길항제는 문헌[참조: Wu et al, Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000); Rombouts et al, Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001); 및 Rogiers et al, Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001)]에서 찾을 수 있다.
이러한 질환을 치료하는데 유용한 특정 제제는 환자에게 투여될 수 있어야 한다. 약물 물질의 수용성 또는 수 용해도(aqueous solubility)는 약물 용량형의 제형에서 중요한 역할을 한다. 경구 투여 경로의 경우, 물질의 수용성이 pH 1 내지 7의 범위에 걸쳐서 10mg/ml 초과인 경우를 제외하고는, 강력한 흡수 문제가 일어날 수 있다는 사실은 익히 경험되어 있다. 1mg/ml 미만의 가용성 또는 용해도(solubility)는, 가용성 및 분해율이 상호관계가 있기 때문에 분해율이 제한된 흡수를 제공하는 것으로 여겨진다.
많은 주요 약물, 특히 소수성 약물은 물속에서 제한된 가용성을 지닌다. 이러한 약물의 완전히 기대되는 치료학적 효과를 달성하기 위해서는, 일반적으로 가용화된 형태의 약물을 환자에게 투여하는 것이 요구된다.
약물을 가용화시키기 위한 다수의 방법은 용매 또는 보조 용매, 표면활성제, 복합화제(예: 사이클로덱스트린), 또는 복합 약물 담체(예: 리포좀)의 용도에 기초하여 개발되어 왔다. 이러한 방법들 각각은 하나 이상의 단점을 지니고 있다. 통상의 표면활성제 및 착화제는 독성, 및 일단 환자에게 투여되거나 달리는 수성 환경속에서 희석되는 경우 가용화된 약물이 신속히 침전되는 단점을 지닌다. 용매 및 보조용매는 사람에게 주사되는 경우 독성이고 자극성일 수 있으므로, 이러한 가용화 시도를 사용하는 것은 급성의, 생명을 위협하는 질병들에 대한 치료요법으로 크게 한정되며, 여기서, 완화 치료제를 투여하기 위한 의학적 노력이 지속적으로 기울여져 용매/보조용매의 부작용을 중화시켜야 한다. 수 혼화성 용매/보조용매는, 또한 수성 환경에 접촉하는 경우 약물이 신속하게 침전되도록 하는 바람직하지 않은 특성을 지닌다. 리포좀과 같은 복합 약물 담체는 담체 입자의 불안정한 특성 및 세망내피계, 즉, 간 및 비장에 리포좀 약물의 우선적인 흡수 및 국재화로 인한 제한된 용도를 지닌다. 따라서, 상기 언급한 결함을 지니지 않는 제형에 대한 요구가 지속되고 있다.
물리적 및 화학적 안정성이 개선된 난용성의 NK1을 함유하는 제형을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 부작용을 최소화하면서 다양한 생리학적 장애, 증상 및 질병들을 치료하는데 효과적인 NK1 길항제를 제공하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명은 이러한 및 다른 장점을 제공하는 것을 추구하며, 이는 하기 설명이 진행되면서 명백해질 것이다.
발명의 요약
따라서, 하나 이상의 부틸 에테르 스페이서 그룹(ether spacer group)에 의해 친지성 공동(hydrophilic cavity)으로부터 분리된 약 1개 내지 약 7개의 나트륨 설포네이트 그룹을 갖는 다음이온성(polyanionic) β-사이클로덱스트린 유도체와 혼합된 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다:
Figure 112006043635214-PCT00001
또한, 하나 이상의 부틸 에테르 스페이서 그룹에 의해 친지성 공동으로부터 분리된 약 1개 내지 약 7개의 나트륨 설포네이트 그룹을 지닌 다음이온성 β-사이클로덱스트린 유도체와 혼합된 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 부분입체이성체, 거울상이성체, 입체이성체, 레지오입체이성체(regioisomer), 회전이성체, 토우토머 전구약물(tautomer prodrug) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 기술되어 있다.
Figure 112006043635214-PCT00002
상기 화학식 I에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 R17-헤테로아릴 및
Figure 112006043635214-PCT00003
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
X1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-이며;
X1이 -SO-, -SO2-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-인 경우:
R1 및 R2는 각각 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 알킬렌 환을 형성하거나; 또는
X1이 -O-, -S- 또는 -NR34-인 경우:
R1 및 R2는 각각 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 알킬렌 환을 형성하거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3 알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R6은 H, C1-C6 알킬 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
n2는 1 내지 4이고;
R4 및 R5는 각각 -(CR28R29)n1-G로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서,
n1은 0 내지 5이고;
G는 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(C1-C6)알킬(C3-C8 사이클로알킬), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14, -NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -C3-C8 사이클로알킬, (R19)r-아릴, (R19)r-헤테로아릴, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R13)(R14), R30 및 R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 헤테로사이클로알케닐,
Figure 112006043635214-PCT00004
또는
Figure 112006043635214-PCT00005
이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 =O, =NOR12이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 X2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹을 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환을 형성하고, 단, 하나 이상의 X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이며, 당해 환은 R30 및 R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 임의 치환되며; 단, R4 및 R5는 둘다 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되지 않고;
또한, 단, R4 및 R5중 하나가 -OH인 경우, R4 및 R5중 다른 하나는 알킬 또는 (R19)r-아릴이 아니고;
R8, R9 및 R10은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -OR12, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21 SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15, (R19)r-아릴 및 (R19)r-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R12는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R13 및 R14는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2CF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R13 및 R14는 이들이 둘다 부착된 질소 원자와 함께 -OR12로 임의 치환된 4- 내지 7-원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 환내 탄소 원자중 하나는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로원자로 임의 치환되며;
n6은 0, 1 또는 2이고;
R15는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -CF3 또는 -CH2CF3이며;
R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬 또는 -P(O)(OH)2이고;
각각의 R19는 이것이 부착된 아릴 또는 헤테로아릴 환상의 치환체이고, H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 및 -S(O)n6R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R21 및 R22는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R21 및 R22는, 이들이 둘다 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 여기서 환내 탄소 원자중 하나는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로 원자로 임의 치환되고;
R23 및 R24는 각각 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R23 및 R24는, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O 또는 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
R27은 H, -OH 또는 C1-C6 알킬이고;
R28 및 R29는 각각 H 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R30 및 R31은 각각 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R30 및 R31은, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 =O, =S, 사이클로프로필 환 또는 =NR36을 형성하고;
R32 및 R33은 각각 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R34는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C2-C6)알킬이고;
R35는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -P(O)(OH)2, 알릴, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -SO2R15 또는 -(CH2)2-N(R12)-SO2-R15이며;
R36은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -NO2, -CN 또는 OR12이고;
R37은 H, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
r은 1 내지 3이고;
X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이며;
X3은 -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이고;
n3은 1 내지 5이며;
n5는 1 내지 3이다.
또한, 하나 이상의 부틸 에테르 스페이서 그룹에 의해 친지성 공동으로부터 분리된 약 1개 내지 약 7개의 나트륨 설포네이트 그룹을 지닌 다음이온성 β-사이클로덱스트린 유도체와 혼합된 NK1 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 기술되어 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 다음 구조식의 뉴로키닌 길항제를 포함한다:
Figure 112006043635214-PCT00006
본 발명의 조성물은 하나 이상의 부틸 에테르 스페이서 그룹에 의해 친지성 공동으로부터 분리된 약 1개 내지 약 7개의 나트륨 설포네이트 그룹을 지닌 다음이온성 β-사이클로덱스트린 유도체와 혼합된 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 부분입체이성체, 거울상이성체, 입체이성체, 레지오입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물을 포함할 수 있다:
Figure 112006043635214-PCT00007
상기 화학식 II에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 R17-헤테로아릴 및
Figure 112006043635214-PCT00008
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
X1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-이며;
X1이 -SO-, -SO2-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-인 경우:
R1 및 R2는 각각 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 알킬렌 환을 형성하거나; 또는
X1이 -O-, -S- 또는 -NR34-인 경우:
R1 및 R2는 각각 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 알킬렌 환을 형성하거나; 또 는 R1 및 R2는, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하고;
R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3 알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
각각의 R6은 H, C1-C6 알킬 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
n2는 1 내지 4이고;
R4 및 R5는 각각 -(CR28R29)n1-G로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서,
n1은 0 내지 5이고;
G는 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(C1-C6)알킬(C3-C8 사이클로알킬), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14, -NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -C3-C8 사이클로알킬, (R19)r-아릴, (R19)r-헤테로아릴, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R13)(R14), R30 및 R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 헤테로사이클로알케닐,
Figure 112006043635214-PCT00009
또는
Figure 112006043635214-PCT00010
이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 =O, =NOR12이거나; 또는
R4 및 R5는, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 X2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹을 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환을 형성하고, 단, 하나 이상의 X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이며, 당해 환은 R30 및 R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 임의 치환되며; 단, R4 및 R5는 둘다 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되지 않고;
또한, 단, R4 및 R5중 하나가 -OH인 경우, R4 및 R5중 다른 하나는 알킬 또는 (R19)r-아릴이 아니고;
R8, R9 및 R10은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -OR12, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21 SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15, (R19)r-아릴 및 (R19)r-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R12는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R13 및 R14는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2CF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R13 및 R14는, 이들이 둘다 부착된 질소 원자와 함께 -OR12로 임의 치환된 4- 내지 7-원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 환내 탄소 원자중 하나는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로원자로 임의 치환되며;
n6은 0, 1 또는 2이고;
R15는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -CF3 또는 -CH2CF3이며;
R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬 또는 -P(O)(OH)2이고;
각각의 R19는 이것이 부착된 아릴 또는 헤테로아릴 환상의 치환체이고, H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 및 -S(O)n6R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R21 및 R22는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R21 및 R22는, 이들이 둘다 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 여기서 환내 탄소 원자중 하나는 -O-, -S- 및 -NR34- 로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로 원자로 임의 치환되고;
R23 및 R24는 각각 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R23 및 R24는, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O 또는 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
R27은 H, -OH 또는 C1-C6 알킬이고;
R28 및 R29는 각각 H 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R30 및 R31은 각각 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R30 및 R31은, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 =O, =S, 사이클로프로필 환 또는 =NR36을 형성하고;
R32 및 R33은 각각 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R34는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C2-C6)알킬이고;
R35는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -P(O)(OH)2, 알릴, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -SO2R15 또는 -(CH2)2-N(R12)-SO2-R15이며;
R36은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -NO2, -CN 또는 OR12이고;
R37은 H, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
r은 1 내지 3이고;
X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이며;
X3은 -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이고;
n3은 1 내지 5이며;
n5는 1 내지 3이다.
또한 하나 이상의 부틸 에테르 스페이서 그룹에 의해 친지성 공동으로부터 분리된 약 1개 내지 약 7개의 나트륨 설포네이트 염을 지닌 다음이온성 β-사이클로덱스트린 유도체와 혼합된 NK1 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물이 기술되어 있다.
이들 화합물은 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 미국 특허원 제20030158173 A1호에 설정된 과정에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL 또는 약 100 mg/mL의 범위에서 존재할 수 있다.
상기 화합물과 같은 뉴로키닌 길항제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 가용성은, pH 값이 5 이상인 수용액속에서 일반적으로 낮다. 낮은 수용성으로 인하여, 경구 투여, 정맥내, 근육내 및 피하내 주사용 용액 제형이 시도되고 있다.
Captisol®과 같은 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 나트륨 염은 화합물과 착화시키는 것을 도입시킴에 의해 뉴로키닌-1 길항제의 수용성을 개선시키며 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여용으로 적합한 용액 제형을 위한 비히클을 제공하는 것으로 입증되었다. 당해 성분은 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 0.1% 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다.
특히 흥미있는 약제학적으로 허용되는 염은 (OCH2)4SO3H 그룹, 예를 들면, 나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염이다. 바람직하게는, 사이클로덱스트린의 분자당 O(CH2)4SO3H 그룹의 평균 수는 약 1 내지 약 7, 바람직하게는 6.1 내지 6.9의 범위이다.
더욱 상세하게는, Captisol®은, 사이클로덱스트린 분자당 평균 7개의 설포부틸 에테르 그룹을 지닌 β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체이다. 설폰산 그룹의 매우 낮은 pKa로 인하여, Captisol®은 생리학적으로 혼화성인 pH 값에서 다수의 음성 전하를 수반한다. 말단 그룹 음성 전하의 반발로 커플링된 4개의 탄소 부틸 쇄는 사이클로덱스트린 강의 연장을 허용한다. 이는 흔히 다른 개질된 사이클로덱스트린으로 입증되는 것보다 상대적으로 높은 분자 용적을 지닌 화합물의 착화 도입의 가능성 증가를 초래한다. 또한, 이들 유도체는 분자에 대해 예외적인 가용성 및 비경구적 안정성을 부여한다. 당해 생성물은 미국 칸사스주 오우버랜드 파크 소재의 사이덱스 인코포레이션(Cydex Inc.)에서 시판된다. 이는 국제 특허원 제WO 91/11172호에 설정된 과정에 따라 반복적으로 제조할 수 있다.
Captisol®은 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물, HCl 염 및 토실레이트 염의 가용성을 증진시킨다. 상기 화합물의 가용성은 당해 분말을 주위 온도(20℃)에서 상이한 농도의 Captisol®을 함유하는 수용액으로 평형화시킴으로써 측정하였다.
바람직하게는, 본 발명의 제형은 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내 또는 근육내 투여용이다. 활성 성분-사이클로덱스트린 유도체 착물의 수성 안정성은 또한 동결건조에 의해 증진시킬 수 있다. 본 발명에 따른 제형에 사용된 사이클로덱스트린 유도체는 동결건조된 최종 제품이 안정성에 있어 부작용 없이 높은 수준의 습도에 적응하도록 한다.
따라서, 정맥내 주사용 수용액을 제조하기 위해서는, 보조 용매, 예를 들면, 에탄올과 같은 알콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 또는 글리세린, 및 임의로 Tween® 80과 같은 친수성 표면활성제를 사용하는 것이 가능하다. 근육내 주사가능한 오일성 용액은, 예를 들면, 활성 성분을 트리글리세라이드 또는 글리세롤 에스테르로 가용화시켜 제조할 수 있다. 실질적으로 비-수성인 담체(부형제)는 생혼화성이고 체온에서 충분히 액체이거나 연질일 수 있는 모든 물질일 수 있다. 담체는 일반적으로 소수성이며 통상적으로 유기성, 예를 들면, 야채, 동물, 광물 또는 합성 기원의 오일 또는 지방, 또는 유도체이다. 필수적이지는 않지만, 바람직하게는, 담체는 "지방" 화합물, 예를 들면 지방산, 알콜, 에스테르 등으로 표기되는 종류의 하나 이상의 화학 잔기, 즉, 탄화수소 쇄, 에스테르 연결 또는 둘다를 포함한다. 당해 문맥에서 "지방" 산은 직쇄 또는 측쇄 유 기산을 통해 30개 이상의 탄소 원자를 함유하는 아세트산, 프로피온산 및 부티르산을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 수중에서 혼화되지 않고/않거나 지방 용매로서 통상적으로 공지된 물질속에서 가용성이다. 당해 담체는 하이드록시 그룹을 지닌 이러한 "지방" 화합물 또는 화합물들, 예를 들면, 1가, 2가, 3가 또는 기타 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤, 프로판디올, 라우릴 알콜, 폴리에틸렌 또는 -프로필렌 글리콜 등의 반응 생성물에 상응할 수 있다. 이들 화합물들은 지용성 비타민, 예를 들면, 토코페롤 및 이들의 에스테르, 예를 들면 토코페롤을 안정화시키기 위해 때때로 제조된 아세테이트를 포함한다. 때때로, 경제적인 이유로, 당해 담체는 바람직하게는 참깨 오일, 대두 오일, 땅콩 오일, 팜 오일과 같은 천연의 개질되지 않은 식물성 오일, 또는 개질되지 않은 지방을 포함할 수 있다. 또한, 식물성 오일 또는 지방은 본 발명과 상용성인 수소첨가반응 또는 기타 화학적 수단에 의해 개질시킬 수 있다. 합성 수단에 의해 제조된 다가 물질의 적절한 사용이 또한 추천된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 적합한 완충액, 예를 들면, 트리스-HCl, 아세테이트 또는 포스페이트(예: 이염기성 나트륨 포스페이트/일염기성 나트륨 포스페이트 완충액), 및 주사용 멸균수중 약제학적으로 허용되는 부형제(예: 슈크로즈), 담체(예: 사람 혈청 알부민), 독성제(toxicity, 예: NaCl), 방부제(예: 티메로솔, 크레졸 또는 벤질알콜), 및 표면활성제(예: 트윈 또는 폴리소르베이트)와 함께 제형화할 수 있다.
대표적으로 적합한 주사기는, 사용자가 용이하게 자가-주사할 수 있는, 노보 노르디스크(Novo Nordisk)에서 시판되는 NOVOLET Novo Pen과 같은 펜형 주사기에 부착된 예비충전된 바이알, 및 예비충전된 펜형 주사기를 포함하는 시스템을 포함한다. 다른 주사기 시스템은 별개의 구획속에 희석제 및 동결건조된 분말을 함유하는 유리 카트릿지를 포함하는 펜형 주사기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다른 항-구토제와 배합하여 별개로 또는 아자세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 토르피세트론, DAT-582, 돌라세트론, 이타세트론, N-3389, 판코프라이드, 라모세트론, RG-12915, (R)-자코프라이드, 루코세트론, E-3620, GK-128, KB-6933, KF-20170, SL-90.0539 및 (-)-시스-4-아미노-5-클로르-2,3-디하이드로-N-[1-[3-[(3,4-디하이드로4-옥소-2-피리미디닐)아미노]-프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염과 함께 투여할 수 있다. 달리는, 당해 조성물은 플루옥세틴, 플루복스아민, 파록세틴, 세르탈린과 같은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유할 수 있다. 또한, 당해 조성물은 모메타손 푸로에이트; 벤클로메탄솜 디프로피오네이트; 부데소나이드; 플루티카손; 덱사메타손; 플루니솔라이드 및 트리암시놀론과 같은 코르티코스테로이드를 함유할 수 있다.
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 기술될 것이다.
실시예 1
Captisol® 농도(%w/v)
0 2 5 10
pH 5(NaOH로 조절한 pH)에서 화학식 I의 화합물 HCl 염의 가용성, mg/mL(유리형 등량체(free form equivalent)) 0.05 3.5 4.7 10
실시예 2
Captisol® 농도(%w/v)
0 2 5 10 20
pH 5.2(시트르산 완충됨)에서 화학식 I의 화합물 유리 염기의 가용성, mg/ml(유리형 등량체) 0.17 2.2 4.6 7.2 12
pH 7.2(포스페이트 완충됨)에서 화학식 I의 화합물 유리 염기의 가용성, mg/ml(유리형 등량체) 0.002 0.05 0.15 0.29 0.61
실시예 3
Captisol® 농도(%w/v)
0 10 20 40
pH 5(NaOH로 조절한 pH)에서 화학식 I의 화합물 토실레이트 염의 가용성, mg/ml(유리형 등량체) 0.15 0.94 1.8 4.1
실시예 4
Captisol® 농도(%w/v)
0 2 5 10
pH 5.2(NaOH로 조절한 pH)에서 화학식 II의 화합물 HCl 염의 가용성, mg/ml(유리형 등량체) 0.05 1.1 2.1 3.1
당해 용액들은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조하였다.
본 발명은 다수의 잇점을 지닌다. 전달 시스템, 즉, 수성 또는 혼합 용매는 β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 나트륨 염(Captisol®)을 함유하거나, 또는 이의 유도체 또는 상이한 약제학적으로 허용되는 염이 상기 표에 설정된 NK1 길항제 화합물 및 이의 유도체에 대해 가용성을 증진시키기 위해 이용될 수 있다. Captisol®의 농도는 바람직한 목적 가용성을 달성하기 위해 연구된 범위보다 더욱 높거나 낮을 수 있다. Captisol®은 상기 설정된 식을 갖는 화합물의 가용성을 증진시키기 위해 연구된 pH 이외의 상이한 pH에서 이용될 수 있다. 본 발명의 제형은 상기 설정된 식을 갖는 화합물의 가용성을 증진시키기 위한 다른 약제학적 용매 또는 가용화제와 함께 사용될 수 있다. 잠재적으로, 본 발명의 제형은 또한 생체내 경구 및 근육내 또는 피하내 주사 흡수 프로파일을 변형시키기 위한 용액 제형에 이용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 제형은 활성제의 증가된 용해도로 인한 방출 프로파일을 변경시키기 위한 고체 경구 용량형에 사용될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태의 상기 기술은 본 발명의 각종 측면을 대표하는 것이며 기술된 정확한 형태를 한정하거나 총망라하는 것으로 의도되지는 않는다. 많은 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게서 의심없이 이루어질 수 있다. 본 발명의 영역은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 완전히 정의되는 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 하나 이상의 부틸 에테르 스페이서 그룹에 의해 친지성 공동(hydrophilic cavity)으로부터 분리된 약 1개 내지 약 7개의 나트륨 설포네이트 그룹을 지닌 다음이온성(polyanionic) β-사이클로덱스트린 유도체와 혼합된 하기 구조식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112006043635214-PCT00011
  2. 제1항에 있어서, 제형의 pH가 약 4 내지 약 8인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 유리 염기인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 유기 염기가 완충된 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 유리 염기가 시트르산 또는 인산 완충액으로 완충된 약제학 적 조성물.
  7. 제1항에서 청구한 바와 같은 동결건조된 제형을 수중에서 제조함으로써 제조된 용액.
  8. 제1항에 있어서, 하나 이상의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제가 플루옥세틴, 플루복스아민, 파록세틴, 세르탈린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 하나 이상의 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제가 온다세트론, 돌라세트론, 팔론세트론 또는 그라니세트론으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 치환된 벤즈아미드 또는 코르티코스테로이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 비경구 투여용으로 채택된 약제학적 조성물.
  14. 하나 이상의 부틸 에테르 스페이서 그룹에 의해 친지성 공동으로부터 분리된 약 1 내지 약 7개의 나트륨 설포네이트 그룹을 지닌 다음이온성 β-사이클로덱스트린 유도체와 혼합된 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 부분입체이성체, 거울상이성체, 입체이성체, 레지오입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 또는 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물:
    화학식 II
    Figure 112006043635214-PCT00012
    상기 화학식 II에서,
    Ar1 및 Ar2는 각각 R17-헤테로아릴 및
    Figure 112006043635214-PCT00013
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    X1은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-이며;
    X1이 -SO-, -SO2-, -N(COR12)- 또는 -N(SO2R15)-인 경우:
    R1 및 R2는 각각 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 알킬렌 환을 형성하거나; 또는
    X1이 -O-, -S- 또는 -NR34-인 경우:
    R1 및 R2는 각각 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 알킬렌 환을 형성하거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 하이드록시(C1-C3 알킬), C3-C8 사이클로알킬, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    각각의 R6은 H, C1-C6 알킬 및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    n2는 1 내지 4이고;
    R4 및 R5는 각각 -(CR28R29)n1-G로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서,
    n1은 0 내지 5이고;
    G는 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(C1-C6)알킬(C3-C8 사이클로알킬), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR12SO2R13, -NR12C(O)R14, -NR12C(O)OR13, -NR12(C(O)NR13R14), -C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -C3-C8 사이클로알킬, (R19)r-아릴, (R19)r-헤테로아릴, -OC(O)R14, -OC(O)NR13R14, -C(=NOR14)(R13), -C(O)R13, -C(OR12)(R13)(R14), R30 및 R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 헤테로사이클로알케닐,
    Figure 112006043635214-PCT00014
    또는
    Figure 112006043635214-PCT00015
    이거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 =O, =NOR12이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 X2로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹을 함유하는 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환을 형성하고, 단, 하나 이상의 X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이며, 당해 환은 R30 및 R31로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환체로 임의 치환되며; 단, R4 및 R5는 둘다 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되지 않고;
    또한, 단, R4 및 R5중 하나가 -OH인 경우, R4 및 R5중 다른 하나는 알킬 또는 (R19)r-아릴이 아니고;
    R8, R9 및 R10은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -OR12, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21COR12, -NR21CO2R15, -NR21CONR21R22, -NR21 SO2R15, -NR21R22, -SO2NR21R22, -S(O)n6R15, (R19)r-아릴 및 (R19)r-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R12는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R13 및 R14는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2CF3, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R13 및 R14는 이들이 둘다 부착된 질소 원자와 함께 -OR12로 임의 치환된 4- 내지 7-원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 여기서, 환내 탄소 원자중 하나는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로원자로 임의 치환되며;
    n6은 0, 1 또는 2이고;
    R15는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -CF3 또는 -CH2CF3이며;
    R18은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬 또는 -P(O)(OH)2이고;
    각각의 R19는 이것이 부착된 아릴 또는 헤테로아릴 환상의 치환체이고, H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -COOR12, -CONR21R22, -OC(O)NR21R22, -OC(O)R12, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 및 -S(O)n6R15로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R21 및 R22는 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R21 및 R22는, 이들이 둘다 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원의 포화되거나 불포화된 환을 형성하고, 여기서 환내 탄소 원자중 하나는 -O-, -S- 및 -NR34-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로 원자로 임의 치환되고;
    R23 및 R24는 각각 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R23 및 R24는, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 C=O 또는 사이클로프로필 그룹을 형성하며;
    R27은 H, -OH 또는 C1-C6 알킬이고;
    R28 및 R29는 각각 H 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R30 및 R31은 각각 H, -OH, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 및 -C(O)NR13R14로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R30 및 R31은, 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 =O, =S, 사이클로프로필 환 또는 =NR36을 형성하고;
    R32 및 R33은 각각 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R34는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬 또는 하이드록시(C2-C6)알킬이고;
    R35는 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -P(O)(OH)2, 알릴, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -SO2R15 또는 -(CH2)2-N(R12)-SO2-R15이며;
    R36은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -NO2, -CN 또는 OR12이고;
    R37은 H, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    r은 1 내지 3이고;
    X2는 -NR35-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이며;
    X3은 -NR34-, -N(CONR13R14)-, -N(CO2R13)-, -N(SO2R15)-, -N(COR12)-, -N(SO2NHR13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CH2-, -CF2- 또는 -CR12F-이고;
    n3은 1 내지 5이며;
    n5는 1 내지 3이다.
  15. 제14항에 있어서, 제형의 pH가 약 4 내지 약 8인 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 화합물이 유리 염기인 약제학적 조성물.
  17. 제4항에 있어서, 유리 염기가 완충된 약제학적 조성물.
  18. 제14항에서 청구한 바와 같은 동결건조된 제형을 수중에서 제조함으로써 제조된 용액.
  19. 제14항에 있어서, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제, 치환된 벤즈아미드 또는 코르티코스테로이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 비경구 투여용으로 채택된 약제학적 조성물.
  21. 하나 이상의 부틸 에테르 스페이서 그룹에 의해 친지성 공동으로부터 분리된 약 1개 내지 약 7개의 나트륨 설포네이트 그룹을 지닌 다음이온성 β-사이클로덱스트린 유도체와 혼합된 NK1 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 조성물.
KR1020067012300A 2003-12-22 2004-12-20 약제학적 조성물 KR20060113737A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53173503P 2003-12-22 2003-12-22
US60/531,735 2003-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060113737A true KR20060113737A (ko) 2006-11-02

Family

ID=34738689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067012300A KR20060113737A (ko) 2003-12-22 2004-12-20 약제학적 조성물

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20050153999A1 (ko)
EP (1) EP1706116A1 (ko)
JP (1) JP2007515425A (ko)
KR (1) KR20060113737A (ko)
CN (1) CN1897942A (ko)
AR (1) AR046769A1 (ko)
AU (1) AU2004308935A1 (ko)
BR (1) BRPI0417950A (ko)
CA (1) CA2550432A1 (ko)
MX (1) MXPA06007210A (ko)
NO (1) NO20063393L (ko)
PE (1) PE20051049A1 (ko)
PL (1) PL380482A1 (ko)
TW (1) TW200531686A (ko)
WO (1) WO2005063243A1 (ko)
ZA (1) ZA200605080B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2004646B1 (en) * 2006-04-05 2016-06-08 OPKO Health, Inc. Hydrochloride salt of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl) phenyl) -ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor
CN103751186B (zh) 2006-04-05 2016-08-24 欧科生医股份有限公司 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法
CL2007000947A1 (es) * 2006-04-05 2008-01-25 Schering Corp Formas cristalinas de las sales de esilato, oxalato, mesilato y maleato de 8-[[1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi]-metil]-8-fenil-1,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona; composicion farmaceutica; y uso en la preparacion de un medicamento par el tratamiento y/o prevencion de emesis y/o nausea.
PE20081891A1 (es) * 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
AR066191A1 (es) * 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
NZ592823A (en) * 2008-11-23 2012-12-21 Pfizer Spirocyclic lactams for treating neurodegenerative and/or neurological disorders
AU2014271269B2 (en) * 2009-08-14 2016-11-03 Opko Health, Inc. Intravenous formulations of neurokinin-1 antagonists
EP3143996A1 (en) * 2009-08-14 2017-03-22 OPKO Health, Inc. Intravenous formulations of neurokinin 1-antagonists
BR112014018110B1 (pt) * 2012-01-23 2022-06-07 Sage Therapeutics, Inc Composições farmacêutica aquosas formuladas para administração parenteral e uso de alopregnanolona e sulfobutiléter-b-ciclodextrina
NL2018041B1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Land Life Company B V Process to prepare a biodegradable pulp product
EP3968979A4 (en) * 2019-05-15 2023-03-01 Bexson Biomedical, Inc. KETAMINE FORMULATION FOR SUBCUTANEOUS INJECTION
BR112021026554A2 (pt) * 2019-06-28 2022-05-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co Antagonista de neurocinina-1
BR112022018876A2 (pt) 2020-04-03 2022-11-22 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista de receptor de nk-1 para tratar uma doença selecionada a partir de sepse, choque séptico, síndrome de desconforto respiratório agudo (ards) ou síndrome de disfunção múltipla dos órgãos
WO2021245512A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
US20240016822A1 (en) * 2020-12-25 2024-01-18 Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co., Ltd. Use of nk1 antagonist prodrug compound in combination with 5-ht3 receptor antagonist

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1383445A4 (en) * 2001-03-20 2005-04-13 Cydex Inc PREPARATION CONTAINING PROPOFOL AND SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN
PE20030762A1 (es) * 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007515425A (ja) 2007-06-14
MXPA06007210A (es) 2006-08-18
PE20051049A1 (es) 2006-01-03
PL380482A1 (pl) 2007-02-05
NO20063393L (no) 2006-07-21
EP1706116A1 (en) 2006-10-04
ZA200605080B (en) 2008-06-25
US20050153999A1 (en) 2005-07-14
WO2005063243A1 (en) 2005-07-14
AU2004308935A1 (en) 2005-07-14
CA2550432A1 (en) 2005-07-14
AR046769A1 (es) 2005-12-21
CN1897942A (zh) 2007-01-17
BRPI0417950A (pt) 2007-04-17
TW200531686A (en) 2005-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060113737A (ko) 약제학적 조성물
CZ25793A3 (en) Pharmaceutical mixtures of phlorphenicol
HU222833B1 (hu) Taxánszármazékot tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmények
US20060287301A1 (en) Novel formulations for phenothiazines, including fluphenazine and its derivatives
JP6356064B2 (ja) 活性成分としてアポモルヒネを含む、新たな治療的組成物。
EP1830885B1 (en) Injectable veterinary composition comprising florfenicol
US20150064283A1 (en) Pharmaceutical compositions for parenteral administration
WO2006132342A1 (ja) ロフルミラスト点眼液
HU206833B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing calcitoninogen-like peptide-amide or pharmaceutically acceptable salt thereof for treating erective disfunctions
US20230404918A1 (en) Fulvestrant formulations and methods of their use
KR20180030479A (ko) 레파뮬린의 주사가능한 약제학적 제형
TWI510243B (zh) 用於治療膀胱癌的組成物及方法
EA016619B1 (ru) Новые композиции на основе таксоидов
AU2016209332A1 (en) Pharmaceutical formulation
EP1517682B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising non-peptide renin inhibitor and surfactant
KR20190052021A (ko) 서방형 부프레노르핀 제제
JP7284750B2 (ja) 関節内適用のための持続放出製剤
JP2022136242A (ja) エピナスチン又はその塩を含有する花粉破裂抑制剤
JP2018530597A (ja) フルベストラント組成物
US11590077B2 (en) Fulvestrant formulations and methods of their use
KR102670293B1 (ko) 풀베스트란트 제제 및 그의 사용 방법
JP2018505156A (ja) キサンチンまたはキサンチン誘導体の医薬製剤
WO2024095053A1 (en) Novel non-oral formulations of factor xa inhibitors and process for preparation thereof
KR20230004582A (ko) 에피나스틴 또는 그 염을 함유하는 수성 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid