KR20060098907A - 피롤로[2,3-ｄ]피리다진 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

피롤로[2,3-ｄ]피리다진 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위산분비 억제효과가 우수한 하기 화학식 1의 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005012448569-PAT00001
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 각각 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
피롤로[2,3-d]피리다진, 항궤양제, 프로톤 펌프, 위산분비

Description

피롤로[2,3-ｄ]피리다진 유도체 및 그의 제조방법 {Pyrrolo[2,3-d]pyridazine derivatives and processes for the preparation thereof}
본 발명은 위산분비 억제효과가 우수한 신규의 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
소화성 궤양은 위산의 분비와 관련된 공격인자가 강하거나 위장 점막의 방어인자가 약할 때 발생한다. 소화성 궤양의 치료를 위해서 사용되고 있는 종래의 약물로는 제산제, 항콜린성 약물, 위벽세포 보호약물, H2-수용체 길항제의 개발을 거쳐 프로톤 펌프 저해제가 있다. 프로톤 펌프 저해제의 약물로 오메프라졸(Omeprazole)이 개발되어 위산 생성의 최종단계를 차단하는 독특한 작용기전을 바탕으로 현재 소화성 궤양 환자의 치료에 가장 널리 사용되고 있다.
그러나, 오메프라졸은 프로톤 펌프 저해작용이 비가역적인 작용기전이므로 장기간 위내의 위산분비 억제상태를 초래하여 부작용 유발 가능성에 대한 문제점이 제기되고 있어, 이를 극복하는 가역적인 프로톤 펌프 저해제를 개발하려는 시도가 활발히 행해지고 있다. 예를 들면, 가역적인 프로톤 펌프 억제제로서 이미다조피리딘 유도체가 WO 제98/37080호(AstraZeneca AB), WO 제00/17200호(Byk Gulden Lomberg Chem.) 및 미국특허 제4,450,164호(Schering Corporation)에 공지된 바 있다. 이외에 피리미딘 유도체가 유럽특허 제0,775,120호(Yuhan Corp.)에 공지된 바 있다.
본 발명자들은 가역적인 프로톤 펌프 저해제를 개발하고자 많은 연구를 거듭한 결과, 신규의 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체가 프로톤 펌프 억제효과가 뛰어나고 위산분비 억제력이 우수할 뿐만 아니라 가역적인 프로톤 펌프 억제 효과의 작용기전을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 우수한 위산분비 억제효과를 가지는 신규의 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 신규의 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 신규의 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 위산분비 억제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 을 제공한다.
Figure 112005012448569-PAT00002
상기에서
R1은 수소, C1-5 알킬, C2-6 알켄일, -(CH2)n-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고(여기서 n은 0 내지 3 의 정수이고, R1 으로서의 알킬 및 페닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다);
R2는 수소, C1-5 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; 및
R3는 수소 또는 할로겐이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게 하기 화합물들을 포함한다:
1-사이클로프로필-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
1,4-다이메틸-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테 트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
3-메틸-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(2,3-다이메틸-1-H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
1-메틸-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
2-[1-(3-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(1-에틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
본 발명의 화학식 1로 표시되는 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체는 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있으며, 그 염으로는 항궤양제 분야에서 통상적으로 사용가능한 무독성 염, 예를 들면, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 생성된 염의 형태일 수 있다. 이러한 통상적인 무독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설폰산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메테인설폰산, 타타르산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시-벤조산, 퓨마르산, 톨루엔설폰산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 제조된 염 등을 포함한다. 일반적으로, 염은 유기 염기를 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산 또는 유기산과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조한 후, 화학식 1a의 화합물을 R1-X 와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005012448569-PAT00003
Figure 112005012448569-PAT00004
Figure 112005012448569-PAT00005
Figure 112005012448569-PAT00006
상기 식에서
R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 것과 동일하고, X는 할로겐을 나타낸다.
상기 반응식 1에서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물은 공지의 방법을 응용하여 제조할 수 있다(WO 95/19980; 및 WO 94/14795).
상기 반응식 1에서, 화학식 2의 화합물을 무수 극성 비양성자성 용매 조건하에서 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 사용가능한 용매로는 무수 N,N-다이메틸포름아마이드가 바람직하며, 반응온도는 80℃ ~ 140℃ 에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 2의 화합물을 용매 없이 화학식 3의 화합물과 가온 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다. 제조된 화학식 1a의 화합물을 적절한 염기 및 용매 조건하에서 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 이때 사용가능한 염기로는 소듐하이드라이드, tert-뷰톡시화칼륨 등의 금속염이 바람직하며, 용매로는 테트라하이드로퓨란 및 N,N-다이메틸포름아마이드 등이 바람직하며, 반응온도는 40℃ ~ 100℃ 또는 실온에서 반응시키는 것이 바람직하다. 반응의 진행 속도 및 수율 향상을 위해 촉매량의 18-크라운-6-에테르가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 위산분비 억제 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 락토즈, 옥 수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 공지되어 사용가능한 유화제, 현탁제, 완충제, 등장화제 등을 포함할 수 있으며, 경우에 따라 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구 투여를 실시할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태로, 또는 수성용제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우 통상 사용되는 담체에는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함되고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 통상 가할 수 있다. 캡슐제 형태의 경우 유용한 희석제로서 락토즈 및 건조 옥수수 분말을 포함할 수 있다. 경구용으로 수성 현탁제가 필요할 경우 활성성분에 유화제 및 현탁제를 포함할 수 있다. 경우에 따라 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 통상 활성성분의 멸균 용액을 제조하고, 용액의 pH를 적합하게 조절할 수 있는 완충제를 포함할 수 있으며, 정맥내 투여의 경우 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절할 수 있는 등장화제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태가 될 수 있으며, 용액제의 형태로 국소적으로 환자의 근육내 혈류에 도입할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 1-사이클로프로필-2-(2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진(777 mg, 4.28 mmol)에 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2.49 g, 15.4 mmol)을 첨가한 반응혼합물을 130℃에서 24시간 동안 가온반응한 후 실온으로 냉각하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피를 사용하여 분리, 정제하여 얻은 화합물을 에틸아세테이트(1 ml)에 용해한 후 0℃로 냉각하여 염산기체를 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 황색 고체상의 표제화합물(4 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.79 0.84 (m, 4H), 1.88 1.92 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.90 2.95 (m, 2H), 4.01 4.03 (m, 1H), 4.46 4.49 (m, 1H), 5.47 5.49 (m, 1H), 6.92~7.16 (m, 4H), 8.75 (s, 1H)
실시예 2. 1,4-다이메틸-2-(2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진(850 mg, 4.68 mmol)과 1,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2.99 g, 18.5 mmol)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 황색 고체상의 표제화합물(10 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, 3H), 1.41 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.06~3.07 (m, 1H), 3.82~3.85 (m, 1H), 4.34~4.36 (m, 1H), 5.85~5.87 (m, 1H), 7.01~7.13 (m, 4H), 8.71 (s, 1H)
실시예 3. 3-메틸-2-(2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진(714 mg, 3.93 mmol)과 3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1.85 g, 12.6 mmol)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 황색 고체상의 표제화합물(5 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.80 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.75~2.79 (m, 1H), 3.31~3.45 (m, 1H), 3.91~4.08 (m, 1H), 4.40~4.49 (m, 1H), 4.70~4.80 (m, 1H), 6.82~7.00 (m, 4H), 8.66 (s, 1H)
실시예 4. 2-(1-알릴-2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)- 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1: 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진(1 g, 5.5 mmol)과 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1 ml)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 황색 고체상의 표제화합물(300 mg)을 제조하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 2-(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
단계 1에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(15 mg, 0.053 mmol)을 테트라하이드로퓨란(0.5 ml)에 용해 후 tert-뷰톡시화칼륨(5.9 mg, 0.053 mmol) 및 18-크라운-6(2 mg, 5.3 umol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 알릴 아이오다이드(4.8 ul, 0.053 mmol)를 첨가하고 철야 교반하였다. 용매를 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피를 사용하여 분리, 정제하여 얻은 화합물을 에틸아세테이트(0.5 ml)에 용해한 후 0℃로 냉각하여 염산기체를 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 미황색 고체상의 표제화합물(8.4 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 4.23 (t, 3H), 5.02 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.21 (d, 2H), 5.51(d, 1H), 5.55 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 9.04 (s, 1H)
실시예 5. 2-(1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
실시예 4 단계 1에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(8 mg, 0.044 mmol)과 브로모메틸사이클로프로판(4.27 ul, 0.044 mmol)을 사용하여 실시예 4의 단계 2와 동일한 방법으로 백색 고체상의 표제 화합물(2.1 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 0.58 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.53(m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.24 (m, 4H), 9.36 (s, 1H)
실시예 6. 2-(2,3-다이메틸-1- H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진(30 mg, 0.165 mmol)과 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(0.5 ml)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물(2.8 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H) 2.43 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.71(s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 8.90 (s, 1H)
실시예 7. 2-(2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진(120 mg)과 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(0.5 ml)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물(9.4 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (d,3H) 2.22 (s,3H), 2.40 (s,3H), 2.87 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.69 (m,1H), 4.20 (m, 1H), 5.30 (q, 1H), 7.17 (m, 4H), 8.94 (s, 1H)
실시예 8. 2-[1-(3-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진(1.0 g, 5.5 mmol)에 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1 ml)을 첨가하였다. 반응혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가온반응한 후 실온으로 냉각하였다. 실리카겔 관 크로마토그래피를 사용하여 분리, 정제하여 300 mg의 연미색 고체화합물을 얻었다. 제조한 고체화합물(15 mg, 0.053 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 ml)에 녹이고 tert-뷰톡시화칼륨(5.9 mg, 0.053 mmol), 18-크라운-6(2 mg, 5.3 umol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-플루오로벤질 브로마이드(6.5 ul, 0.053 mmol)을 첨가하고 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 감압농축하고 잔사를 실리카겔 관 크로마토그래피를 사용하여 분리, 정제하여 얻은 화합물을 에틸아세테이트(0.5 ml)에 용해한 후 0℃로 냉각하여 염산기체를 포화시켜 생성된 고체를 여과하여 미황색 고체상의 표제화합물(1.9 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 2.25 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.20 (m, 6H), 7.32(m, 2H), 8.51 (s, 1H)
실시예 9. 2-(1-에틸-2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
실시예 4의 단계1에서 제조한 2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(15 mg, 0.053 mmol)과 아이오도에테인 (4.2 ul, 0.053 mmol)을 사용하여 실시예 4의 단계 2와 동일한 방법으로 연미색 표제 화합물(2.6 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.70 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.55 (q, 2H), 5.10(s, 2H), 7.21 (m, 4H), 8.83 (s, 1H)
실시예 10. 2-(2,3-다이메틸-1 H -피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
7-클로로-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진(30 mg, 0.165 mmol)과 7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(0.3 ml)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체상의 표제화합물(1.8 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.24 (m, 3H), 9.15 (s, 1H)
시험예 1. 프로톤펌프(H + /K + - ATPase) 활성 억제 효과
1-1. 프로톤 펌프 효소원의 제조
돼지(Hog)를 치사시킨 뒤 위를 적출하여 위 내벽세포를 유리판을 이용하여 취한 다음, 0.25M 슈크로스 완충액 상에서 호모게나이저로 세포를 균질화하였다. 이 균질액을 8,000 rpm 속도로 35분간 원심분리하고 상층액을 다시 25,000 rpm에서 1시간 15분 동안 초고속 원심 분리하여 얻어진 침전물(pellet)을 다시 슈크로스 완충액에서 균질화한 후 농도구배가 형성된 완충액과 9% 피콜 용액 튜브위로 위치시킨 후 다시 초고속 원심분리를 3시간 15분 동안 수행하였다. 원심분리 후 프로톤 펌프를 포함하는 중간층만을 취하여 40분 동안 초고속 원심분리를 수행하여 침전물을 얻은 후 pH 6.1의 5 mM 히피스-트리스 완충용액에 현탁시킨 후 1 ml 씩 튜브에 분주하여 동결 건조시켜 냉동(-70℃)보관 하였다. 이 마이크로좀을 프로톤 펌프의 시험관내 효소반응(in vitro enzyme reaction assay)을 수행하는 효소원으로 사용하였다.
1-2. 프로톤 펌프에 대한 억제력 측정
본 발명의 화합물들에 대한 프로톤 펌프 활성 억제 효과는 96웰 플레이트 상에서 효소반응시험으로 측정하였다. 즉 마그네슘이온(Mg++)으로 자극된 활성도를 음성 대조군의 활성도로, 마그네슘(Mg++)과 칼륨이온(K+)으로 자극된 활성도를 양성 대조군의 활성도로 하여 이들간의 차이값을 프로톤 펌프의 활성도로 사용하였다. 96웰 플레이트 상에서, 음성 대조군(제1군)과 양성 대조군(제2군)에는 화합물을 용해하는 다이메틸설폭사이드를 1% 첨가하고 시험물질 투여군(제3군)에는 5개의 농도로 제조된 화합물을 처리하여 활성도 억제력을 측정하였다.
효소반응은 최종 부피 100 ㎕에서 모든 농도를 산출하여 실험하며, 효소는 사용 전까지 얼음에 보관하고 상온에서 반응을 실시하였다. 제3군은 5개의 농도에서 최종 다이메틸설폭사이드의 농도가 최종 1%가 되도록 하여 10 ㎕씩 처리하였고, 제1군과 제2군에는 10% 다이메틸설폭사이드를 포함하는 완충액 10 ㎕씩 처리하였다. 얼음에 보관중인 효소를 모든 웰에 30 ㎕ 부피로 각 반응당 5 ㎍씩 들어가도록 처리 후 플레이트 쉐이커를 이용하여 1분간 1000 rpm에서 섞은 후 상온에서 5분 동안 반응시켰다. 그 후 96웰 상의 음성 대조군 내로 제1군 완충액을 30 ㎕ 부피로 처리하고 이를 제외한 모든 웰에 제2군 완충액을 30 ㎕씩 처리하였다. 기질로서 ATP의 처리는 최종 농도가 0.5 mM이 되도록 30 ㎕를 처리하여 쉐이커를 이용하여 혼합한 후 37℃ 에서 30분 동안 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 모든 웰에 발색시약을 100 ㎕씩 처리 후 쉐이커를 이용하여 섞어준 후 620 nm의 파장에서 흡광도를 측정함으로서 각 시험 군에서의 프로톤 펌프 활성을 측정하였다.
제1군과 제2군의 측정치 차이를 K+ 특이적 프로톤 펌프의 활성도로 하고, 이 값을 기준으로 제3군의 각각의 화합물 농도에서 나타나는 프로톤펌프 활성도에 대한 억제도를 %값으로 계산하였다. 제3군의 각 5개 농도가 활성도에 대하여 갖는 억제도 %값을 리치필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon) 분석식(J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99)을 이용하여 시험물질의 IC50 값을 계산하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 IC50(uM)
1 1.02
2 1.41
3 1.47
4 1.0
5 3.6
6 2.51
7 2.32
10 0.84
상기 표 1의 결과로부터 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 프로톤펌프에 대한 억제효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
시험예 2. 기초 위산분비 억제효과
기초위산분비 억제효과는 Shay′s rat 모델(Shay, H., et al., (1945) Gastroenterology 5, 43-61)에 따라 시험하였다. 200±10 g의 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley)계 웅성랫트를 3개 군으로 나누어(n=5) 24시간 동안 물만 공급하면서 절식시킨 후, 제1군에는 대조군으로써 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을 1.0 ㎖/200 g으로 경구로 투여하였다. 제2군에는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 10 mg/kg 농도가 되도록 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액으로 희석한 후 랫트에 경구 투여하였다.
화합물 투여 1시간 후에 랫트를 에테르로 마취한 다음 복강을 절개하여 유문부를 결찰하였다. 결찰 직후에 복강을 다시 봉합하고 5시간 경과 후에 경추 탈골법으로 치사시켜 위를 적출하여 위액을 받았다. 얻어진 위액을 1,000×g로 10분간 원심분리하여 침전물을 제거한 후, 위액의 양(ml)과 위액을 pH 7.0까지 적정에 필요한 0.01N-NaOH의 부피(ueq/ml)를 측정하였으며, 이렇게 하여 얻어진 결과로부터 5시간 동안 분비된 총위산량(ueq/5hr, 위액의 부피 × 적정에 소요된 0.01N-NaOH의 부피)을 구하였다. 다음 식에 의해 위산분비억제력(%)을 산출하였으며, 그 결과 실시예 5의 화합물은 49.5%의 억제력을 나타내었다.
[식]
시험화합물의 위산분비억제력
= (제1군 총위산량-제2군 총위산량) / (제1군 총위산량) × 100
시험예 3. 가역성 시험
3-1. 위장관 소포(gastric vesicle)의 제조
위장관 소포(gastric vesicle)는 사코마니(Saccomani) 등의 방법(Saccomani G, Stewart HB, Shqw D, Lewin M and Sachs G, Characterization of gastric mucosal membranes. IX. Fraction and purification of K-ATPase-containing vesicles by zonal centrifugation and free-flow electrophoresis technique. Biochem. Biophy. Acta.(BBA) - Biomembranes 465, 311-330, 1977.)에 따라 돼지의 위에서 분리 제조하였다. 제조한 위장관 소포는 동결건조 소포(Lyophilized vesicle) 상태로 -70℃에서 보관하였다. 제조한 소포단백질은 소혈청알부민(Bovine Serum Albumin)을 비교기준물질로 사용하여 브래드포드법에 따라 정량하였다(Bradford MM, A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem. 72, 248-254, 1976)
3-2. 가역적 억제 시험
프로톤 펌프에 50% 억제력을 갖는 화합물의 농도를 상기에서 제조 분리한 동결건조 소포들을 이용하여 유리된 무기 인산량을 측정할 수 있는 찬(Chan) 등의 발색검색법(Chan KM, Delfert D, and Junger KD, A direct colorimetric assay for Ca2+-stimulated ATPase activity. Anal Biochem, 157, 375-380, 1986)에 따라 산출하였다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 프로톤 펌프에 대한 억제 작용기전은 베일(Beil) 등의 워시아웃(Washout) 방법(Beil W, Staar U, and Sewing KF, Substituted thieno[3,4-d]imidazoles, a novel group of H+/K(+)-ATPase inhibitors. Differentiation of their inhibition characteristics from those of omeprazole. Eur. J. Pharmacol., 187, 455-67, 1990)에 따라 실험하였다. 약 50% 프로톤 펌프 억제 농도의 화합물 처리군과 화합물 미처리군으로 분리하여 모두 5 mM Pipes/Tris 완충용액에서 상온에서 5분 동안 전반응시킨 후, 2 mM MgCl2, 50 mM KCl, 2.5 uM Valinomycin 및 0.5 mM ATP를 처리하여 37℃ 에서 30분 동안 반응을 수행하였다. 발색검색법에 따라 프로톤 펌프의 활성을 측정하고 100,000×g에서 초고속 원심분리를 수행하였다. 1시간 후에 잔사(pellet)된 소포의 상등액을 화합물이 첨가되지 않은 새로운 완충용액으로 교체하여(washout) 상온에서 5분간 전반응시키고 동일한 조건으로 37℃에서 30분간 반응시킨 후, 발색검색법에 따라 프로톤 펌프의 활성을 평가하였다. 그 결과 프로톤 펌프는 Washout 전에는 시험물질에 의해 약 50%의 활성을 나타내었으나 Washout 후에는 화합물 미처리군 수준으로 활성을 회복하였으므로 본 발명의 화학식 1의 화합물이 가역적 억제기전을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체는 프로톤 펌프 억제효과가 뛰어나고 위산분비 억제력이 우수할 뿐만 아니라 가역적인 프로톤 펌프 억제 효과를 가진다.

Claims (5)

  1. 화학식 1로 표시되는 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112005012448569-PAT00007
    상기에서
    R1은 수소, C1-5 알킬, C2-6 알켄일, -(CH2)n-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-페닐이고(여기서 n은 0 내지 3 의 정수이고, R1 으로서의 알킬 및 페닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다);
    R2는 수소, C1-5 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; 및
    R3는 수소 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, C1-5 알킬, C2-6 알켄일; -(CH2)-C3-6 사이클로알킬 또는 -(CH2)-페닐이고(여기서 R1 으로서의 알킬 및 페닐은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다); R2는 수소, 메틸 또는 사이클로프로필이고; 및 R3는 수소 또는 할로겐인 화학식 1로 표시되는 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    1-사이클로프로필-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    1,4-다이메틸-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    3-메틸-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    2-(1-알릴-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    2-(1-사이클로프로필메틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    2-(2,3-다이메틸-1-H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로 아이소퀴놀린 염산염;
    1-메틸-2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    2-[1-(3-플루오로벤질)-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    2-(1-에틸-2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염;
    2-(2,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-일)-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 염산염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1로 표시되는 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1a를 제조한 후, 화학식 1a의 화합물을 R1-X 와 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure 112005012448569-PAT00008
    상기에서
    R1, R2 및 R3는 상기 제1항에서 정의한 것과 동일하며, X는 할로겐을 나타낸다.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 위산분비 억제 조성물:
    Figure 112005012448569-PAT00009
    상기에서
    R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 것과 동일하다.
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