KR20060097025A - Ａｔ１-길항제, 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 및이뇨제의 배합물 - Google Patents

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acceptable salt
disease
diuretic
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대니얼 루시어스 바셀라
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 각각
i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
ii) 이뇨제 아밀로라이드 또는 트리아메테린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 배합제 또는 약제학적 조성물과 같은 배합물에 관한 것이다.

Description

ＡＴ１-길항제, 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 및 이뇨제의 배합물{Combinations of AT1-antagonists, Amiloride or Triameterine, and a Diuretic}
본 발명은 각각
i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
ii) 아밀로라이드 또는 트리아메테린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
iii) 티아지드 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 배합제 또는 약제학적 조성물과 같은 배합물에 관한 것이다.
AT1-수용체 길항제(또한 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 ARBs로 명명됨)는 안지오텐신 II 수용체중 AT1-수용체 서브타입에 결합하지만, 상기 수용체를 활성화시키지는 못하는 활성 성분으로서 이해된다. AT1 수용체 저해의 결과로서, 상기 길항제는 예를 들면, 항고혈압제로서 사용될 수 있거나, 울혈성심부전증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제 부류는 상이한 구조적 성질을 갖는 화합물을 포함하고, 본질적으로 비-펩티드성인 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 발사르탄(참조, EP 443983), 로사르탄(참조, EP 253310), 칸데사르탄(참조, 459136), 에프로사르탄(참조, EP 403159), 이르베사르탄(참조, EP 454511), 올메사르탄(참조, EP 503785), 타소사르탄(참조, EP 539086), 텔미사르탄(참조, EP 522314), 하기 화학식의 E-1477로 명시되는 화합물:
Figure 112006030969669-PCT00001
하기 화학식의 SC-52458로 명시되는 화합물:
Figure 112006030969669-PCT00002
및 하기 화학식의 화합물 ZD-8731로 명시되는 화합물:
Figure 112006030969669-PCT00003
로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 각각의 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 언급할 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되고 있는 약제이고, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 아밀로라이드의 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드이다. 아밀로라이드 하이드로클로라이드는 가장 바람직한 성분 (ii)이다.
티아지드 이뇨제는, 예를 들면, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 및 클로로타리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 하이드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.
각각 i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
ii) 아밀로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
iii) 하이드로클로로티아지드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 배합제 또는 약제학적 조성물과 같은 배합물이 바람직하다.
각각 i) 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
ii) 아밀로라이드 하이드로클로라이드; 및
iii) 하이드로클로로티아지드를 포함하는, 배합제 또는 약제학적 조성물과 같은 배합물이 바람직하다.
일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 약제의 구조는 표준 일람표 "The Merck Index" 현판, 또는 데이타베이스, 예로서, Life Cycle Patents International(예: IMS World Publications)로부터 얻을 수 있다. 그에 상응하는 내용은 참고 문헌으로서 인용된다. 당업자는 시험관내 및 생체내 둘 모두의 표준 실험 모델에서 약제학적 적응증 및 성질을 형성하고 시험할 수 있는 바와 같이, 상기 참고 문헌에 기초하여 활성 약제를 전체적으로 확인할 수 있다.
상응하는 활성 성분 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 결정화를 위해 사용되는, 수화물 또는 다른 용매를 포함하는 것과 같은 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
배합하고자 하는 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 상기 화합물이 예를 들면, 적어도 하나의 염기성 중심을 갖는 경우, 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 또한 바람직한 경우, 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖고 형성될 수 있다. 산 그룹(예를 들면, COOH)을 갖는 화합물 또한 염기와 염을 형성할 수 있다.
이뇨제 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 또는 각각의 경우에 따른 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 칼륨의 배출은 저하시키면서 나트륨 및 염소 이온의 손실을 증가시킴으로써 후발성(late) 원위 세관 및 집합관에서 Na+ 채널을 차단한다. 티아지드 이뇨제는 신세뇨관으로부터 전해질의 재흡수를 저하시켜 나트륨 및 염소 이온의 배출을 증가시키고 결과적으로는 물의 배출을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 칼륨 배출 역시 예로서, 하이드로클로로티아지드의 투여를 통해 증가된다. 각각의 아밀로라이드, 특히, 그의 하이드로클로라이드, 또는 트리아메테린, 및 티아지드 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드의 배합물은 칼륨 뇨증 효과를 감소시키면서 나트륨 및 염소 이온의 배출은 증가시킨다.
더욱 놀랍게도,
i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
ii) 아밀로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 배합물의 병용 투여는 유리한, 특히 상승작용, 바람직하게 시너지적 치료학적 효과뿐만 아니라, 병용 치료법으로부터 유발되는 추가의 잇점 및 본 원에 기술된 배합물에 사용되는 약제학적으로 활성인 화합물중 하나만을 적용시키는 단일용법과 비교할 때 추가의 놀라운 유리한 효과를 초래한다는 것을 실험적으로 발견하게 되었다
특히, 더욱 놀랍게도, 본 발명의 배합물은 유리한, 특히 상승작용, 바람직하게 시너지적 치료학적 효과뿐만 아니라, 병용 치료법으로부터 유발되는 추가의 잇점, 예로서, 놀라울 만한 효능의 연장, 광범위한 치료 요법 및 이하 상술하는 질환 및 이상에 대한 놀라운 유리한 효능을 초래한다는 것을 실험적으로 발견하게 되었 다.
특히, 본 발명의 배합물의 놀라운 효능은 3개의 성분의 혈류역학적 효능 및 발사르탄 및 아밀로라이드의 보호적 효능에 기인하는 우수한 심근의 보호, 우수한 칼륨 처리 및 항상성, 및 3개의 요법의 모든 성분을 더욱 소량 사용하여 고혈압을 강하시킨다는 것이다. 실제로, 심근 관류 및 심근 허혈 후 재형성 및 괴사에 대한 AT II의 유해한 작용을 차단하는 발사르탄 및 허혈성-재관류 손상에 작용하는 Na+/H+ 교환기를 차단하는 아밀로라이드는 반복성 허혈 및 급성 심근 경색에서 심근을 고도로 보호할 수 있다.
확립 시험 모델 및 특히 본 원에 기술된 시험 모델을 통해 (i) 내지 (iii)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치료제의 배합물은 하기 상술하는 질환을 더욱 효과적으로 예방하거나, 바람직하게 치료한다는 것을 제시할 수 있다. 특히, 확립 시험 모델 및 특히 본 원에 기술된 시험 모델을 통해 본 발명의 배합물은 이하 상술하는 질환을 더욱 효과적으로 예방하거나, 바람직하게 치료한다는 것을 제시할 수 있다.
동시에 복용할 경우, 본 원에 기술하는 다수의 배합물은 추가로 증진된 유리한, 특히 시너지적 치료학적 효과뿐만 아니라, 동시 치료법으로부터 유발되는 추가의 잇점, 예로서, 놀라울 만한 효능의 연장, 광범위한 치료 요법 및 당뇨병과 관련된 질환 및 이상에 대한 놀라운 유리한 효과, 예로서, 보다 적은 체중 증가를 초래한다. 게다가, 인간 환자, 특히 노인의 경우에는 시차제(staggered in time), 즉, 더욱 복잡한 치료 스케줄에 따르는 것보다는 2개의 정제를 동시에, 예로서, 식사 전에 복용할 것을 기억하는 것이 더욱 편리하고 용이하다. 더욱 바람직하게, 본 원에 기술된 모든 경우에서 2개의 활성 성분을 고정 배합물로서, 즉 단일 정제로서 투여한다. 단일 정제를 복용하는 것이 2개의 정제를 동시에 복용하는 것보다 취급하기 더욱 용이하다. 또한, 덜 수고스럽게 패킹을 할 수 있다.
본 원에서 사용되는 바, 용어 "시너지적(synergistic)"은 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 수득되는 효능이 본 발명의 성분을 별개로 포함하는 조성물 및 방법으로부터 초래되는 전체 효능보다 우수하다는 것을 의미한다.
당업자는 전체적으로 상기 및 하기 나타내는 치료적 적응증 및 유리한 효능을 입증하기 위한 관련된 표준 동물 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다.
대표적인 AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제 부류 각각, 또는 본 발명에 따라 사용되는 활성 약제의 배합물의 투여에 의해 작용을 받는 약제학적 활성은 예로서, 본 분야에 공지된 상응하는 약물학적 모델에 의해 입증될 수 있다. 당업자는 전체적으로 상기 및 하기 나타내는 치료적 적응증 및 유리한 효능을 입증하기 위한 관련된 동물 시험 모델을 선택할 수 있다.
혈압에 대한 유리한 효능은 예를 들면, [R.L. Webb et al., in J. Hypertension, 16:843-852, 1998]에 기재된 시험 모델에서 입증될 수 있다.
방법:
화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명에 따른 배합물은 다양한 투여 경로를 통해 투여될 수 있지만, 실시예에서는 피하적으로 삽입된 미니펌프를 통한 연속 주입을 사용하여 시험된다. 각 약제는 최대 반응을 유도하는 배합된 각 약제에 대한 최적의 약물 수준을 결정하기 위하여 광범위한 투여량으로 시험될 수 있다. 본 연구를 위해 각 그룹당 적어도 6마리의 동물로 구성된 치료 그룹을 사용하는 것이 바람직하다. 개별 성분들을 평가하면서 동시에 배합물 처리군의 효능을 측정하여 각 연구를 최상으로 실시한다. 단기간 투여(예로서, 1일)하여 약물의 효능을 관찰할 수 있지만, 하기 나타내는 바와 같이 2 내지 3주간의 관찰 기간동안 실험을 수행하는 장기간의 세팅하에서 반응을 관찰하는 것이 바람직할 수 있다. 충분한 시간동안 지속되는 장기간 연구는 보상 반응이 전체적으로 발생할 수 있도록 하고, 따라서, 관찰되는 효능이 지효성 또는 지속적 효능을 나타내는 시험 시스템의 실질적인 반응을 가장 잘 나타내는 것이다. 하기 기술하는 혈압에 대한 효능은 2개의 약제를 배합하여 사용할 때 시너지적의 항고혈압성 효능을 나타낸다.
통계학적 분석:
각 그룹에서 시간에 대한 혈압의 변화량에 대한 곡선하 면적(AUC) 또는 혈압의 최대 변화량을 측정하여 병용 요법을 단일 요법 그룹의 것과 비교할 수 있다. 각 값은 그룹의 평균±SEM으로 나타낸다. 통계유의성은 p<0.05일 때 수득한다. 일원배치 분산분석(One-Way ANOVA)에 이어서, 적절한 사후비교(post-hoc analysis)를 사용하여, 예를 들면, Tukey 시험을 실시하여 각 처리군에 대한 AUC 값을 통계학적으로 비교할 수 있다.
결과:
개별 단일 요법으로 투여할 때보다 배합하여 투여할 때, 더욱 소량의 투여량으로 각 성분을 사용하여 혈압을 유사한 정도로 강하시킬 수 있다. 개별 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 고투여량으로 단독 투여할 때보다 배합물을 사용할 때 혈압은 더욱 크게 강하될 수 있다는 것은 예상밖의 추가적인 발견이다.
상기와 같은 유리한 효능은 예를 들면, [G. Jeremic et al., in J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996]에 기술된 바와 같은 시험 모델에서 입증될 수 있다.
예를 들면, 심근 경색(울혈심부전증으로의 진행을 지연시키는 심근 경색 후 징후를 포함)의 예방 및 치료에 대한 본 발명의 배합물의 유용한 효능은 하기 시험 모델을 사용하여 발견할 수 있다.
연구 디자인
실시하고자 하는 연구에서 급성 심근 경색의 모델로서 영구 심장동맥 폐색(CAO)을 갖는 래트를 사용한다. 하기 특성으로 특징화되는 5개의 처리군을 사용하여 실험을 수행한다:
· 겉보기수술을 받은(sham-operated) 동물
· CAO + 비히클
· CAO + 발사르탄(val) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염,
· CAO + 아밀로라이드(ami),
· CAO + 하이드로클로로티아지드(HCTZ);
· CAO + 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 + 아밀로라이드 + 하이드로클로로티아지드.
연구 기간동안 하기 변수를 측정한다:
· 경색 크기
· LV 챔버 용적
· 여분 LV 심근내 간질 및 혈관주위 콜라겐 밀도
· 웨스턴 블롯에 의한 여분 LV 심근중 COL-I 및 COL-III 단백질 함량
· LV 심근 단면에서 심근세포의 횡단면적 및 단면의 길이
· 레닌 및 알도스테론의 혈장 농도
· 뇨중 나트륨, 칼륨 및 알도스테론의 농도
· 의식있는 동물의 혈압
· 마취된 동물의 LV 및 목동맥 혈압.
방법론
경색 크기: 6μm 두께의 좌심실의 조직학적 횡단면을 니트로블루 테트라졸륨으로 염색하고 B/W XC-77CE CCD 비디오 카메라(Sony)에 의해 획득한다. 특별히 개발된 소프트웨어를 사용하여 KS 300 이미지 분석 시스템(Carl Zeiss Vision)상에서 형성된 이미지를 프로세스한다(Porzio et al., 1995). 처리에 대하여 차폐시킨 싱글 오퍼레이터가 쌍방향으로 심실사이막의 경계를 짓고, 각 단면상의 경색부를 염색되지 않은 심실 조직으로 반자동적으로 확인한다. 소프트웨어는 챔버, 사이막, 경색부, 경색 LV 벽 및 생육성 LV 벽으로서 정의된 심실 단면의 각 성분에 대하여 한 세트의 기하학적 파라미터를 자동적으로 산출한다(Porzio et al., 1995).
조직학: 0.5M KCl의 i.v. 주입에 의한 이완기에서의 정지 후, 완충처리된 4%의 포름알데히드를 역행 관류시켜 심장을 동소에서 고정시킨다. 고정시킨 후, 좌심실(LV) 및 우심실의 유리벽을 별개로 칭량하고; 캘리퍼(caliper)로 LV의 장지름을 측정한다. LV의 정성 검사(qualitative examination) 및 반자동화된 이미지 분석 루틴을 사용하여 심근세포의 횡단 면적을 측정하기 위하여 헤마토실린 & 에오신을 사용하여 조직학적 단면을 염색한다. 반자동화된 이미지 분석 루틴을 사용하여 Sirius 레드 염색된 단면상에서 LV중 간질 콜라겐 침전을 평가한다(Masson et al., 1998).
여분 LV 심근중 콜라겐 함량: 여분 심근중 LV 조직을 균질화하고, PAGE-SDS 전기영동시키고 니트로셀룰로오스 막상에서 전기블롯팅한다. 블롯을 1차 항체, 즉 래빗 항-래트 콜라겐 I형 또는 III형 항혈청(Chemicon)에 노출시킨다. 1차 항체는 알칼리성 포스파타아제(콜라겐 I형을 위해) 또는 퍼옥시다아제(콜라겐 III형을 위해)에 컨쥬게이트된 2차 항체에 의해 인식된다.
좌심실 챔버 용적: 이완기에서 정지된(KCl) 심장에서 LV 챔버 용적을 측정하고 측정된 LV 이완기말압과 동등한 수압하에 포르말린에서 고정시킨다. 측정 막대를 LV로 삽입하여 LV의 내부 길이를 측정한다. 심실의 바닥 및 끝에 가까운 2개의 1mm 두께의 횡단면에서 LV 챔버의 횡지름을 측정한다(Jeremic et al., 1996). 횡지름 및 내부 길이의 적분 등식으로부터 챔버 용적을 산출한다.
전신 및 좌심실 혈류역학: 기록기(Windograf, Gould Electronics)에 연결된 마이크로팁 압력변환기(Millar SPC-320)를 우측 목동맥내로 삽입하여 수축기 및 이완기 혈압을 기록한다. 압력변환기를 LV로 전진시켜 LV 수축기압(LVSP) 및 이완기말압(LVEDP), 시간에 대한 LV 압력의 1차 미분 계수(+dP/dt) 및 심장박동수를 측정한다.
비침습성 혈압: 의식있는 래트에서 테일-커프(tail-cuff) 방법(Letica LE 5002)에 의해 수축기 혈압 및 심장박동수를 측정한다.
뇨 전해질, 호르몬: 래트를 개별적으로 대사 우리에 하우징시키고 24h 뇨를 1ml의 6N HCl상에서 채취한다. 수분 섭취량을 측정한다. HPLC(Apex-II C18, 3μm, 50x4.5mm 분석 칼럼, Jones Chromatography)에 의해 분리되는 Bondelut C18 칼럼(Varian)상에서 뇨 카테콜아민을 추출하고 전기화학 검출기(Coulochem II, ESA)(Goldstein et al., 1981)를 사용하여 정량한다. 특정 방사면역측정법(Aldoctk-2, DiaSorin and Angiotensin II, Nichols Diagnostics)을 사용하여 혈장 및 뇨 알도스테린, 및 혈장 안지오텐신 II를 측정한다. 염광도계측법으로 뇨 나트륨 및 칼륨을 측정한다.
샘플 크기
각 처리군마다 분석가능한 10마리의 동물이 생물학적 유의차를 검출하기에 충분하다. 경색 크기가 LV 단면중 적어도 10%인 래트만이 최종 분석에 포함된다.
내피 기능장애가 혈관 질환에서 중요한 인자로서 인정받고 있다. 내피는 다양한 호르몬의 근원 또는 반대 효과를 갖는 부산물로서 두 가지 양식의 역할을 한다: 혈관확장 및 혈관수축, 성장 저해 또는 촉진, 섬유소용해 또는 혈관형성, 항산화제 또는 산화제 생산. 유전적으로 고혈압에 걸리기 쉬운 내피 기능장애를 앓는 동물이 심장혈관 요법의 효능을 평가하기에 유효한 모델을 구성한다.
내피 기능장애는 예를 들면, 산화질소를 감소시키는 산화적 스트레스의 증가, 응고 또는 섬유소용해에 관여하는 인자, 예로서, 플라스미노겐 활성제 저해제-1(PAI-1), 조직 인자(TF), 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)의 증가, 부착분자, 예로서, ICAM 및 VCAM의 증가, 성장 인자, 예로서, bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, 세포 성장 염증 및 섬유화를 유발하는 모든 인자의 증가로서 특징화된다.
예를 들면, 내피 기능장애의 치료는 하기 약물학적 시험을 통해 입증된다:
재료 및 방법
RCC Ldt(Fullingsdorf, Switzerland)로부터 구입한 20-24주령된 수컷 SHR을 래트용 사료(Nafag 9331, Gossau, Switzerland) 및 수돗물에 자유롭게 접근할 수 있고 온도- 및 빛-조절되는 방에 유지시킨다. NIH 가이드라인에 따라 Canton Veterinary 오피스(Bew 161, Kantonales Veterinaramt, Liestal, Switzerland)에 의해 승인받은 실험을 실시한다. 12주동안 식수(50mg/l)중 투여되는 NO 합성 저해제 L-NAME(Sigma Chemicals)로 모든 래트를 처리한다. 마신 식수로부터 산출된 L-NAME의 1일 평균 투여량은 2.5mg/kg/d(범위 2.1-2.7)였다.
래트를 5개의 그룹으로 분류할 수 있다: 그룹 1, 대조군(n=40); 그룹 2, 발사르탄(val; n=40); 그룹 3, 아밀로라이드(ami; n=30); 그룹 4, 하이드로클로로티아지드(HCTZ; n=30); 그룹 4, 배합물(val-ami-HCTZ)(n=30). 약물을 음용 수액으로 투여한다. 사용하고자 하는 투여량은 심근 경색이 치유된 래트에서 생존율이 현저히 증가되었음을 제시하는 Sweet 등(1997)의 연구로부터 선택한다. 헤미-푸마레이트 형태의 화학식(I)의 화합물로 처리한 후 대조군의 정상압을 갖는 래트에서 수득된 1mg/kg의 Ang II의 혈압상승 효과는 저하될 수 있다(Gervais et al., 1999).
매주 체중을 측정한다. 연구 시작 전 3주 및 2주부터 약물 투여 후 2주째까지 테일-커프 혈량측정법에 의해 수축기 혈압 및 심장박동수를 측정한다. 용량 측정 및 단백질, 크레아티닌, 나트륨 및 칼륨 측정을 위해 표준 실험실 방법을 사용하여 처리 시작전 주부터 4주 및 12주째까지 개별(대사) 우리에서 사육된 래트로부터 24시간에 걸쳐 뇨를 채취한다. 동시에 크레아티닌, Na+, 및 K+ 분석을 위해 안와후방 신경얼기(최대 1ml)로부터 혈액 샘플을 채취한다.
형태학적 분석을 위해 신장 및 심장을 채취하기 위하여 4주째 각 그룹으로부터 10마리의 래트를 희생시킨다. 남아있는 래트는 12주째 희생시킨다. 심장 및 신장의 중량을 기록한다. DPC 코트-에이-카운트(coat-a-count) 알도스테론-RIA 키트(Buhlmann, Switzerland)를 사용하는 방사면역측정법에 의한 측정인 종말 혈액 샘플링을 4주째(형태학적 연구) 및 12주째(연구 말기) 알도스테린에 대하여 5% EDTA에서 실시하다.
통계학적 분석:
모든 데이타는 평균±SEM으로 표시한다. 상이한 그룹 사이의 7개의 비교를 위해 일원배치 분산분석에 이어서, Duncan 다중 범위 시험(Duncan's multiple range test) 및 Newman-Keuls 시험을 사용하여 통계학적 분석을 실시한다. 확률값이 0.05 미만인 결과가 통계학적으로 유의적인 것으로 간주된다.
결과:
비혈압 강하 투여량일지라도 본 발명의 배합물을 투여하는 것이 생존율을 현저히 개선시킨다.
혈청 지질 수준에는 영향을 주지 않으면서 죽상동맥경화증의 퇴행을 개선시키는 것은 예를 들면, H. Kano 등에 의해 [Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419(1999)]에 기술되어 있는 바와 같은 동물 모델을 사용하여 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 배합물은 콜레스테롤 식이-유도성 죽상동맥경화증의 퇴행을 위해 사용될 수 있고, 예로서, C. Jiang 등[Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037]에 의해 기술된 시험 모델을 사용하여 입증될 수 있다.
본 발명의 배합물을 적용할 때의 추가의 잇점은 본 발명에 따라 배합하고자 하는 개별 약물을 더욱 소량의 투여량으로 사용하여 투여량을 감소시킬 수 있다는 것, 예를 들면, 투여는 종종 더욱 소량을 필요로 하고 또한 덜 빈번하게 적용된다는 것, 또는 상기 약물를 사용하여 부작용의 발생율을 감소시킬 수 있다는 것이다. 이는 치료되는 환자의 요망과 요구에 따르는 것이다.
임상적 프로그램의 디자인
실험을 받은 바 없거나 앞서 치료받은 바 있는 고혈압 환자에서 인자 디자인 연구를 개시하여 차후 사용하고자 하는 더욱 적절한 투여량(들)을 선택한다. 선택된 투여량의 긍정적인 결과는 배합물의 칼륨 처리의 우수성, 부작용의 낮은 발생율 및 혈압 강하에 대한 시너지 효과에 기초한다. 본 연구는 모든 세포에 검증된 투여량의 단일요법 및/또는 삼중 배합물의 3개의 성분중 2개를 포함하는 시판용 배합물을 갖는 120명 이하의 환자를 포함한다.
추가로, 배합물의 3번째 약제를 첨가하는 것이 추가로 혈압을 강하시키고, 조절하에 더 많은 환자에서 부작용을 증가시키지 않을 수 있다는 것을 제시하기 위하여 무반응자 연구를 수행한다. 상기 연구(들)는 상기 삼중 배합물은 심근 경색, 급성 심장동맥 증후군, 허혈심장질환, 심근 혈관재형성을 앓는 환자에서 관상 동맥 폐색증의 급성기 또는 만성기에서 추가로 심근을 보호한다는 것을 제시된다. 상기 주장은 심근 허혈 및 손상의 표지, 예로서, 트로포닌 T 및 I, CPK MB, 미오글로빈, 및 심근 작용의 표지, 예로서, MRI, 초음파촬영술, 섬광조영술 등에 의해 측정되는 좌심실 크기 및 수축성, 박출율을 측정하는 임상적 연구를 통해 입증된다. 테크네튬 섬광조영술 또는 심근 구제에 적절한 측정법에 의해 심근 구제를 추가로 측정한다.
바람직하게, 본 발명의 배합물에 따른 활성 약제는 공동으로 치료학적 유효량으로 적절하게 동시에 또는 순차적으로, 별개로 또는 고정 배합물로 투여될 수 있다.
상기 및 하기 기술된 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적절하게 동시 사용 또는 순차적 사용, 개별적 사용을 위해 또는 고정 배합물로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로
i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
ii) 아밀로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 적어도 하나의 치료제와 화학식(I)의 레닌 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 배합물을 공동으로 치료학적 유효량으로 그를 필요로 하는 온혈 동물, 예로서, 인간에 투여하는 것을 포함하는,
(a) 고혈압, 울혈성 심부전증, 경피경관 혈관 성형술 후 재협착, 및 심장동맥 우회로 수술 후 재협착;
(b) 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성 및 X 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 신장병증, 갑상선 기능 저하증, 심근 경색(MI) 후 생존, 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족성 이상지질혈증성 고혈압, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 후의 재형성(배합물의 항증식성 효과)(여기에서, 상기 질환 또는 이상은 고혈압과 관련되거나 무관하다);
(c) 고혈압을 수반하거나 수반하지 않는 내피 기능장애;
(d) 고지질혈증, 고지방단백혈증, 죽상동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증;
(e) 녹내장; 추가로
(f) 분리형 수축기 고혈압(ISH),
(g) 당뇨망막병증, 및
(h) 말초 혈관 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 이상의 예방법, 진행 지연 방법, 치료법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은
(a) 고혈압, 울혈성 심부전증, 경피경관 혈관 성형술 후 재협착, 및 심장동맥 우회로 수술 후 재협착;
(b) 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성 및 X 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 신장병증, 갑상선 기능 저하증, 심근 경색(MI) 후 생존, 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족성 이상지질혈증성 고혈압, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 후의 재형성(배합물의 항증식성 효과)(여기에서, 상기 질환 또는 이상은 고혈압과 관련되거나 무관하다);
(c) 고혈압을 수반하거나 수반하지 않는 내피 기능장애;
(d) 고지질혈증, 고지방단백혈증, 죽상동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증;
(e) 녹내장; 추가로
(f) 분리형 수축기 고혈압(ISH),
(g) 당뇨망막병증, 및
(h) 말초 혈관 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 이상의 예방용, 진행 지연용, 치료용의 약제를 제조를 위한,
i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
ii) 아밀로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로
i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
ii) 아밀로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
(a) 고혈압, 울혈성 심부전증, 경피경관 혈관 성형술 후 재협착, 및 심장동맥 우회로 수술 후 재협착;
(b) 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성 및 X 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 신장병증, 갑상선 기능 저하증, 심근 경색(MI) 후 생존, 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족성 이상지질혈증성 고혈압, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 후의 재형성(배합물의 항증식성 효과)(여기에서, 상기 질환 또는 이상은 고혈압과 관련되거나 무관하다);
(c) 고혈압을 수반하거나 수반하지 않는 내피 기능장애;
(d) 고지질혈증, 고지방단백혈증, 죽상동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증;
(e) 녹내장; 추가로
(f) 분리형 수축기 고혈압(ISH),
(g) 당뇨망막병증, 및
(h) 말초 혈관 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 이상의 예방, 진행 지연, 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 배합물을 적용할 때의 추가의 잇점은 본 발명에 따라 배합하고자 하는 개별 약물을 더욱 소량의 투여량으로 사용하여 투여량을 감소시킬 수 있다는 것, 예를 들면, 투여는 종종 더욱 소량을 필요로 하고 또한 덜 빈번하게 적용된다는 것, 또는 상기 약물를 사용하여 부작용의 발생율을 감소시킬 수 있다는 것이다. 이는 치료되는 환자의 요망과 요구에 일치한다.
바람직하게, 본 발명의 배합물에 따른 활성 약제는 공동으로 치료학적 유효량으로 적절하게 동시에 또는 순차적으로, 별개로 또는 고정 배합물로 투여될 수 있다.
상기 및 하기 기술된 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적절하게 동시 사용 또는 순차적 사용, 개별적 사용을 위해 또는 고정 배합물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 일면은
(a) 제 1의 단위 제형중 상당량의 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;
(b) 제 2 등등의 단위 제형중 상당량의 치료제 (ii) 및 (iii), 또는 각각의 경우에서, 적절한 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 제 1, 제 2 등의 단위 제형을 포함하는 용기를 포함하는, 본 발명에 따른 질환 또는 이상의 예방용, 진행 지연용, 또는 치료용 키트이다.
그의 변형으로서, 본 발명은 또한, 예를 들면, 본 발명에 따라 배합하고자 하는 성분들은 독립적으로 투여되거나, 구별되는 양으로 성분을 포함하는 상이한 고정 배합물을 사용하여, 즉, 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "성분 키트(kit-of-parts)"에 관한 것이다. 이어서, 성분 키트의 일부는 예를 들면, 동시에 또는 연대순의 시차로, 즉, 성분 키트의 일부를 상이한 시점에 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 바람직하게, 시간 간격은 일부의 병용 요법에서 치료되는 질환 또는 이상에 대한 효과가 성분들중 오직 하나만을 사용할 때 수득되는 효과보다 더 크도록 선택한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 배합물과 함께, 동시, 별개 또는 순차적 사용에 대한 설명서를 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
본 약제학적 조성물은 약물학적 활성 화합물 단독으로, 또는 통상의 약제학적 보조 물질을 포함하는, 항온 동물에 투여되는 장용, 예로서, 경구용, 또는 직장용 또는 비경구용 제제이다. 예를 들면, 약제학적 제제는 약 0.1% 내지 90%, 바람직하게, 약 1% 내지 약 80%의 활성 화합물로 구성된다. 장용 또는 비경구용, 및 또는 안과 투여용 약제학적 제제는 단위 제형, 예를 들면, 코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제 및 앰플로 존재한다. 본 분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들면, 통상의 혼합법, 과립화 방법, 코팅법, 가용화법 또는 동결 건조법으로 제조된다. 따라서, 경구용 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 바람직한 경우, 수득된 혼합물을 과립화하고, 요구되거나 필요한 경우, 추가의 적절한 보조 물질을 가한 후 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅된 정제 코어로 처리하여 수득할 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 다양한 인자, 예로서, 투여 모드, 항온 동물의 종, 연령 및/또는 개별 증상에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 활성 성분에 대한 바람직한 투여량은 치료학적 유효량, 특히 상업적으로 이용가능한 것이다.
일반적으로, 경구 투여시, 예로서, 체중이 대략 75kg인 환자의 경우, 대략 1일 투여량은 약 1mg 내지 약 360mg으로 추정된다.
활성 화합물의 투여량은 다양한 인자, 예로서, 투여 모드, 항온 동물의 종, 연령 및/또는 개별 증상에 따라 달라질 수 있다.
약제학적 제제는 적절한 단위 제형 형태로, 예를 들면, 경구 처리용 캡슐제 또는 정제로 공급될 것이다.
AT1-수용체 길항제 부류의 대표적인 일례인 발사르탄은 환자에 적용될 수 있는 치료학적 유효량, 예로서, 약 20 내지 약 320mg의 발사르탄을 포함하는 적절한 단위 제형 형태로, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로 공급될 것이다. 적절한 투여단위형은 1개의 투여 단위 제형당 40mg, 80mg, 160mg 또는 320mg을 포함할 수 있다. 활성 성분은 예를 들면, 1일 투여량을 20mg 또는 40mg의 발사르탄으로 시작하여, 1일 투여량을 80mg으로 증가시킨 후, 추가로 1일 투여량을 160mg으로, 1일 투여량을 320mg 이하로 증가시키면서 1일 3회 적용시킬 수 있다. 바람직하게, 발사르탄은 각각 80mg 또는 160mg의 용량으로 1일 2회 적용된다. 동일한 투여량을 예를 들면, 오전, 낮, 저녁에 복용할 수 있다. b.i.d. 투여가 바람직하다.
하이드로클로로티아지드는 환자에 적용될 수 있는 치료학적 유효량, 예로서, 약 5mg 내지 약 50mg을 포함하는 적절한 단위 제형 형태로, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로 공급될 것이다. 단위 제형당 바람직한 용량은 6.25mg, 12.5mg 또는 25mg이다. 활성 성분은 1일 3회 적용될 수 있다.
아밀로라이드 또는 트리아메테린의 투여량은 각각 일반적으로 단일요법에 사용되는 것, 가장 바람직하게, 처방된 투여량보다 낮은 범위의 것이다. 활성 성분은 1일 3회 적용될 수 있다. 단위 투여형에 대한 바람직한 용량은 아밀로라이드 하이드로클로라이드 5mg이다.
(i) 발사르탄 40mg, 80mg, 160mg 또는 320mg으로부터 선택되는 용량의 발사르탄, (ii) 5mg의 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 및 (iii) 하이드로클로로티아지드 12.5 및 25mg으로부터 선택되는 용량의 하이드로클로로티아지드를 포함하는 배합물, 특히 제약학적 조성물이 바람직하다.
(i) 발사르탄 40mg, 80mg, 160mg 또는 320mg으로부터 선택되는 용량의 발사르탄, (ii) 5mg의 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 및 (iii) 하이드로클로로티아지드 12.5 및 25mg으로부터 선택되는 용량의 하이드로클로로티아지드를 포함하는 투여 단위형 또는 단일 투여형이 바람직하다.
특히, 저용량 배합물이 바람직하다.
하기 실시예는 상기 기술한 방법을 설명하지만; 어느 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
제법 실시예 1:
필름-코팅된 정제:
성분 단위당 조성( mg ) 표준
과립화
발사르탄[=활성 성분] 80.00
미세결정질 셀룰로오스/ Avicel PH 102 54.00 NF, Ph. Eur
크로스포비돈 20.00 NF, Ph. Eur
콜로이드성 무수 실리카/ 콜로이드성 이산화규소/Aerosil 200 0.75 Ph. Eur/ NF
마그네슘 스테아레이트 2.5 NF, Ph. Eur
혼화
콜로이드성 무수 실리카/ 콜로이드성 이산화규소/Aerosil 200 0.75 Ph. Eur/ NF
마그네슘 스테아레이트 2.00 NF, Ph. Eur
코팅
정제수*) -
DIOLACK 패일 레드 OOF34899 7.00
정제 총 질량 167.00
*) 처리시 제거됨.
필름-코팅된 정제를 예를 들면, 하기와 같이 제조하였다:
발사르탄, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/Aerosil 200의 일부, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 확산 혼합기에서 미리 혼합한 후, 선별 분쇄기를 통해 시빙하였다. 생성된 혼합물을 다시 확산 혼합기에서 미리 혼합하고, 롤러 압착기에서 압착시킨 후, 선별 분쇄기를 통해 시빙하였다. 생성된 혼합물에 남은 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/Aerosil 200을 가하고 최종 혼화물을 확산 혼합기에서 제조하였다. 전체 혼합물을 회전식 정제기에서 압축시키고 천공 팬에서 Diolack 패일 레드를 사용하여 정제를 필름으로 코팅하였다.
제법 실시예 2:
필름-코팅된 정제:
성분 단위당 조성( mg ) 표준
과립화
발사르탄[=활성 성분] 160.00
미세결정질 셀룰로오스/ Avicel PH 102 108.00 NF, Ph. Eur
크로스포비돈 40.00 NF, Ph. Eur
콜로이드성 무수 실리카/ 콜로이드성 이산화규소/Aerosil 200 1.50 Ph. Eur/ NF
마그네슘 스테아레이트 5.00 NF, Ph. Eur
혼화
콜로이드성 무수 실리카/ 콜로이드성 이산화규소/Aerosil 200 1.50 Ph. Eur/ NF
마그네슘 스테아레이트 4.00 NF, Ph. Eur
코팅
오파드라이 라이트 브라운 OOF33172 10.00
정제 총 질량 330.00
필름-코팅된 정제를 예로서, 제법 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
제법 실시예 3:
필름-코팅된 정제:
성분 단위당 조성( mg ) 표준
코어: 내부 상
발사르탄[=활성 성분] 40.00
콜로이드성 무수 실리카 (콜로이드성 이산화규소) [=활택제] 1.00 Ph. Eur, USP/NF
마그네슘 스테아레이트 [=윤활제] 2.00 USP/NF
크로스포비돈 [붕해제] 20.00 Ph. Eur
미세결정질 셀룰로오스 [=결합제] 124.00 USP/NF
외부 위상
콜로이드성 무수 실리카 (콜로이드성 이산화규소) [=활택제] 1.00 Ph. Eur, USP/NF
마그네슘 스테아레이트 [윤활제] 2.00 USP/NF
필름 코팅 9.40
오파드라이® 브라운 OOF 16711*) -
정제수**)
정제 총 질량 199.44
*) 오파드라이® 브라운 OOF16711 착색제의 조성을 하기 표에 나타낸다.
**) 처리시 제거됨.
오파드라이® 조성:
성분 대략의 조성(%)
산화철, 블랙(C.I.No. 77499, E 172) 0.50
산화철, 브라운(C.I.No. 77499, E 172) 0.50
산화철, 레드(C.I.No. 77491, E 172) 0.50
산화철, 엘로우(C.I.No. 77492, E 172) 0.50
매크로골럼(Ph. Eur) 4.00
이산화티탄(C.I.No. 77891, E 171) 14.00
하이프로멜로오스(Ph. Eur) 80.00
필름-코팅된 정제를 예로서, 제법 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
제법 실시예 4:
캡슐제:
성분 단위당 조성( mg )
발사르탄[=활성 성분] 80.00
미세결정질 셀룰로오스 25.10
크로스포비돈 13.00
포비돈 12.50
마그네슘 스테아레이트 1.30
소듐 라우릴 설페이트 0.60
쉘
산화철, 레드(C.I.No. 77491, EC No. E 172) 0.123
산화철, 엘로우(C.I.No. 77492, EC No. E 172) 0.123
산화철, 블랙(C.I.No. 77499, EC No. E 172) 0.245
이산화티탄 1.540
젤라틴 74.969
정제 총 질량 209.50
정제를 예로서, 하기와 같이 제조하였다:
과립화 /건조
발사르탄 및 미세결정질 셀룰로오스를 정제수중 용해된 소듐 라우릴 설페이트 및 포비돈으로 구성된 과립화 액제를 사용하여 유동층 과립기에서 분무-과립화시켰다. 수득된 과립을 유동층 건조기에서 건조시켰다.
분쇄/ 혼화
건조된 과립을 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 분쇄하였다. 이어서, 매스를 대략 10분동안 원뿔 나선형 혼합기에서 혼화시켰다.
캡슐화
조절된 온도 및 습도 조건하에서 혼화된 벌크 과립을 10개의 빈(empty) 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다. 충진된 캡슐을 탈진(dedust)시키고, 가시적으로 검사하고, 중량체크하고 품질 보증부로부터 검역을 받았다.
제법 실시예 5:
캡슐제:
성분 단위당 조성( mg )
발사르탄[=활성 성분] 160.00
미세결정질 셀룰로오스 50.20
크로스포비돈 26.00
포비돈 25.00
마그네슘 스테아레이트 2.60
소듐 라우릴 설페이트 1.20
쉘
산화철, 레드(C.I.No. 77491, EC No. E 172) 0.123
산화철, 엘로우(C.I.No. 77492, EC No. E 172) 0.123
산화철, 블랙(C.I.No. 77499, EC No. E 172) 0.245
이산화티탄 1.540
젤라틴 74.969
정제 총 질량 342.00
제제를 예로서, 제법 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하였다.
제법 실시예 6:
경질 젤라틴 캡슐제:
성분 단위당 조성( mg )
발사르탄[=활성 성분] 80.00
소듐 라우릴 설페이트 0.60
마그네슘 스테아레이트 1.30
포비돈 12.50
크로스포비돈 13.00
미세결정질 셀룰로오스 21.10
정제 총 질량 130.00
실시예 7 내지 11:
실시예 7 8 9 10 11
성분 단위당 조성 ( mg ) 단위당 조성 ( mg ) 단위당 조성 ( mg ) 단위당 조성 ( mg ) 단위당 조성 ( mg )
과립화
발사르탄 약물 물질(DS) 80.000 160.000 40.000 320.000 320.000
미세결정질 셀룰로오스(NF, Ph. Eur.)/Avicel PH 102 54.000 108.000 27.000 216.000 216.000
크로스포비돈 (NF, Ph. Eur.) 15.000 30.000 7.500 80.000 60.000
콜로이드성 무수 실리카 (Ph. Eur.)/ 콜로이드성 이산화규소(NF)/ Aerosil 200 1.500 3.000 0.750 3.000 6.000
마그네슘 스테아레이트(NF, Ph. Eur.) 3.000 6.000 1.500 10.000 12.000
혼화
콜로이드성 무수 실리카 (Ph. Eur.)/ 콜로이드성 이산화규소(NF)/ Aerosil 200 --- --- --- 3.000 -
마그네슘 스테아레이트(NF, Ph. Eur.) 1.500 3.000 0.750 8.000 6.000
코어 중량/ mg 155.000 310.000 77.500 640.000 620.000
코팅 - - 3.800 15.000 16.000

Claims (7)

  1. 각각 i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    ii) 이뇨제 아밀로라이드 또는 트리아메테린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 배합제 또는 약제학적 조성물과 같은 배합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    i) 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
    ii) 아밀로라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
    iii) 하이드로클로로티아지드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    i) 발사르탄 및
    ii) 아밀로라이드 하이드로클로라이드 및
    iii) 하이드로클로로티아지드를 포함하는 배합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 따른 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    ii) 이뇨제 아밀로라이드 또는 트리아메테린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    iv) 보조제를 포함하는,
    (a) 고혈압, 울혈성 심부전증, 경피경관 혈관 성형술 후 재협착, 및 심장동맥 우회로 수술 후 재협착;
    (b) 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성 및 X 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 신장병증, 갑상선 기능 저하증, 심근 경색(MI) 후 생존, 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족성 이상지질혈증성 고혈압, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 후의 재형성(배합물의 항증식성 효과)(여기에서, 상기 질환 또는 이상은 고혈압과 관련되거나 무관하다);
    (c) 고혈압을 수반하거나 수반하지 않는 내피 기능장애;
    (d) 고지질혈증, 고지방단백혈증, 죽상동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증;
    (e) 녹내장; 추가로
    (f) 분리형 수축기 고혈압(ISH),
    (g) 당뇨망막병증, 및
    (h) 말초 혈관 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 이상의 예방, 진행 지연, 치료를 위한 약제학적 조성물.
  6. (a) 고혈압, 울혈성 심부전증, 경피경관 혈관 성형술 후 재협착, 및 심장동맥 우회로 수술 후 재협착;
    (b) 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성 및 X 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 신장병증, 갑상선 기능 저하증, 심근 경색(MI) 후 생존, 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족성 이상지질혈증성 고혈압, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 후의 재형성(배합물의 항증식성 효과)(여기에서, 상기 질환 또는 이상은 고혈압과 관련되거나 무관하다);
    (c) 고혈압을 수반하거나 수반하지 않는 내피 기능장애;
    (d) 고지질혈증, 고지방단백혈증, 죽상동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증;
    (e) 녹내장; 추가로
    (f) 분리형 수축기 고혈압(ISH),
    (g) 당뇨망막병증, 및
    (h) 말초 혈관 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 이상의 예방용, 진행 지연용, 치료용의 약제를 제조를 위한,
    i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    ii) 이뇨제 아밀로라이드 또는 트리아메테린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물의 용도.
  7. 치료학적 유효량의
    i) AT1-수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    ii) 이뇨제 아밀로라이드 또는 트리아메테린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및
    iii) 추가의 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 공동으로 그를 필요로 하는, 인간을 포함하는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는,
    (a) 고혈압, 울혈성 심부전증, 경피경관 혈관 성형술 후 재협착, 및 심장동맥 우회로 수술 후 재협착;
    (b) 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성 및 X 증후군, 2형 당뇨병, 비만, 신장병증, 갑상선 기능 저하증, 심근 경색(MI) 후 생존, 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족성 이상지질혈증성 고혈압, 콜라겐 형성의 증가, 섬유증, 및 고혈압 후의 재형성(배합물의 항증식성 효과)(여기에서, 상기 질환 또는 이상은 고혈압과 관련되거나 무관하다);
    (c) 고혈압을 수반하거나 수반하지 않는 내피 기능장애;
    (d) 고지질혈증, 고지방단백혈증, 죽상동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증;
    (e) 녹내장; 추가로
    (f) 분리형 수축기 고혈압(ISH),
    (g) 당뇨망막병증, 및
    (h) 말초 혈관 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 이상의 예방, 진행 지연 및 치료를 위한 방법.
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