KR20060089208A

KR20060089208A - Insect repellent compositions comprising dihydronepetalactone

Info

Publication number: KR20060089208A
Application number: KR1020067005351A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 엘. 할라한; 레오 이. 만저
Original assignee: 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
Priority date: 2006-03-17
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2006-08-08

Abstract

Dihydronepetalactone, a minor natural constituent of the essential oil of catmints (Nepeta spp.) such as Nepeta cataria, has been identified as an effective insect repellent compound. Synthesis of dihydronepetalactone may be achieved by hydrogenation of nepetalactone, the major constituent of catmint essential oils. This compound, which also has fragrance properties, may be used commercially for its insect repellent properties.

Description

디히드로네페타락톤을 포함하는 방충제 조성물{INSECT REPELLENT COMPOSITIONS COMPRISING DIHYDRONEPETALACTONE}Insect repellent composition containing a dihydrone petaractone TECHNICAL FIELD {INSECT REPELLENT COMPOSITIONS COMPRISING DIHYDRONEPETALACTONE}

본 출원은 2003년 3월 19일자로 출원된 미국 출원 제 10/392,455 호의 연속 출원이며, 상기 출원은 참고문헌으로 인용된다.This application is a continuation of US application Ser. No. 10 / 392,455, filed March 19, 2003, which is incorporated by reference.

본 발명은 방충제 분야와, 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 일반적으로 방충제 물질로서의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to the field of insect repellents and to the use of dihydronefetalactone stereoisomers as generally insect repellent materials.

방충제 물질은 일반적으로 곤충을 곤충 수용성 식품 원료 또는 주거지로부터 쫓거나 퇴치한다. 미국 내 방충제 판매의 85 % 이상이 그의 주요 활성 성분으로서 N,N-디에틸-m-톨루아미드 (DEET)를 포함하는 방충제이다. 게다가, 컨수머 리포트(Consumer Reports) 시험은 고 농도의 DEET를 포함하는 제품이 가장 오래 모기에 대한 효력을 유지한다는 것을 보여 주었다. 효과적인 방충제이긴 하지만, DEET는 냄새가 불쾌하고 피부에 미끄러운 느낌을 준다. 게다가, 최근에 EPA에 의해 미국 내 사용이 공인되었지만, 특히 어린이에게 사용 시, 안전성에 대한 우려가 높아지고 있다 (브리아술리스, 지.(Briassoulis, G.); 날리오글로우, 엠.(Narlioglou, M.); 하트지스, 티.(Hatzis, T.)의 문헌[(2001) Human & Experimental Toxicology 20(1), 8-14]). 어떤 연구는 고 농도의 DEET가 어떤 사람들에게는 알레르기 또는 독성 반응을 유발할 수 있다는 것을 제안했다. DEET와 관련된 다른 단점들은 다음을 포함한다: 1) 천연 원료로부터 유래하는 것이 아니라, 합성 화학물질이다; 2) 제한된 활성 범위를 나타낸다-예를 들면, 블랙-레그(black-legged) 진드기 또는 사슴 진드기에 대해서는 원하는 만큼 효과적이지 않다 (슈렉, 씨.이.(Schreck, C. E.), 피시, 디.(Fish, D.) & 맥가번, 티.피.(McGovern, T.P.)의 문헌[(1995) Journal of the American Mosquito Control Association 11(1), 136-140]); 3) DEET는 다수의 플라스틱 및 페인트칠 표면을 용해시키거나 훼손한다: 4) DEET는 국소 배합물 중에 전형적으로 사용되는 특정 비활성 성분들을 가소화할 수 있는데, 이것은 사용자 수용성을 저하시킬 수 있다. Insect repellent materials generally drive or combat insects from insect soluble food ingredients or from dwellings. More than 85% of insect repellent sales in the United States are insect repellents comprising N, N-diethyl-m-toluamide (DEET) as its main active ingredient. In addition, Consumer Reports tests have shown that products containing high concentrations of DEET remain the most effective against mosquitoes. Although an effective insect repellent, DEET has an unpleasant odor and a slippery feeling on the skin. In addition, although EPA has recently been approved for use in the United States, there is a growing concern about safety, especially when used with children (Briassoulis, G .; Narlioglou, M.); Hattzis, T. (2001) Human & Experimental Toxicology 20 (1), 8-14). Some studies have suggested that high concentrations of DEET can cause allergic or toxic reactions in some people. Other disadvantages associated with DEET include: 1) synthetic chemicals, not from natural sources; 2) exhibits a limited range of activity—for example, it is not as effective as desired for black-legged mites or deer mites (Schreck, CE, Fish, D. , D.) & McGarnburn, T. Go., (TP) (1995 Journal of the American Mosquito Control Association 11 (1), 136-140); 3) DEET dissolves or damages many plastic and painted surfaces: 4) DEET can plasticize certain inert ingredients typically used in topical formulations, which can degrade user acceptance.

상기한 바와 같은 한계점으로 인해서, DEET를 포함하지 않는 방충 활성 제품을 소비자들이 원하고 있다. 특히, 천연 산물을 포함하는 조성물에 대한 수요가 증가하고 있다. 새로운 유망한 방충제들은 바람직하게 균형을 이룬 성질들은 가져야하며, 바람직하게는 DEET의 긍정적인 성질들에 동등하거나 능가할 것이고(이거나), 그의 부정적인 성질들은 갖지 않아야 한다(홀론, 티.(Hollon, T.)의 문헌[(2003) The Scientist June 16, 2003, 25-26]. DEET에 대한 잠재적 대체품은 바람직하게는 우수한 방충성, 높은 잔류 활성 및 인간 (또는 애완동물) 및 환경에 대한 저 독성이라는 성질들을 함께 나타내어야 한다. 게다가, 천연 식물 재료로부터 얻을 수 있거나, 그로부터 합성할 수 있어서 사용하기 쾌적한 방충제 화합물에 대한 수요가 증가하고 있다. DEET를 대체할 수 있는 것들은 모두 인간에 의해 유해한 것으로 인정되고 있는, 살을 무는 곤충, 나무를 파는 곤충, 해충, 가정 내 해충 등을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌, 다양한 곤충에 대해 방충성을 나타내야 한다.Due to the above limitations, consumers want an insect repellent active product that does not contain DEET. In particular, there is an increasing demand for compositions comprising natural products. New promising insect repellents should preferably have balanced properties, preferably equal to or surpass the positive properties of DEET, and should not have their negative properties (Hollon, T. (2003) The Scientist June 16, 2003, 25-26.Potential replacements for DEET are preferably characterized by good insect repellency, high residual activity and low toxicity to humans (or pets) and the environment. In addition, there is an increasing demand for insect repellent compounds that can be obtained from, or synthesized from, natural plant materials, all of which can replace DEET, which is considered harmful by humans. Various insects, including, but not limited to, insects that bite flesh, insects that sell trees, pests, pests in the home, etc. It should show loyalty to the room.

다수의 식물 종들은 방충제 및 향료 화학물질의 천연 원료로서 사용되는 정유 (방향유)를 생산한다 (헤이, 알.케이.엠.(Hay, R.K.M.), 스보보다, 케이.피.(Svoboda, K.P.)의 문헌[Botany, in 'Volatile Oil Crops: their biology, chemistry and production'. 헤이, 알.케이.엠., 워터만, 피.지.(Waterman, P.G.) (편집), Longman Group UK Limited (1993)]. 곤충에 대한 전반적인 방충성으로 인해 알려져 있는 시트로넬라 기름은 볏과 식물 심보포곤 윈테리아누스(Cymbopogon winterianus) 및 씨. 나르더스(C. nardus)로부터 얻는다. 향료 화학물질의 원료로서 사용되는 식물의 예는 멜리사 오피시날리스(Melissa officinalis)(멜리사), 페릴라 프루테신스(Perilla frutescenes)(들깨), 포소스테몬 캐블린(Posostemon cablin)(파출리) 및 다양한 라반둘라 종(Lavandula spp.) (라벤더)을 포함한다. 가치 있는 기름을 생산하는 식물의 이러한 예 모두는 광대나물 (라미아세(Lamiaceae)) 과이다. 네페타(Nepeta) 속의 식물 (개박하) 또한 이러한 과에 속하며, 소량으로 시판되고 있는 품목인 정유를 생산한다. 이 기름에는 이리도이드로 알려져 있는 모노테르페노이드 화합물 부류 (이노우에, 에이취.(Inouye, H.)의 문헌[Iridoids. Methods in Plant Biochemistry 7: 99-143 (1991)]), 더 구체적으로는 메틸시클로펜타노이드 네페타락톤 (클라크, 엘. 제이.(Clark, L.J.) 등의 문헌[The Plant Journal, 11: 1387-1393 (1997)]) 및 유도체가 매우 풍부하다. Many plant species produce essential oils (fragrance oils) that are used as natural sources of insect repellent and fragrance chemicals (Hay, RKM), Svoboda, KP. Botany, in 'Volatile Oil Crops: their biology, chemistry and production'.Hey, R.K.M., Waterman, PG (Edit), Longman Group UK Limited (1993) )] as a sheet, known due to the overall room allegiance to insects Nella oil, crests and vegetation crooked pogon win terrier Augustine (Cymbopogon winterianus) and Mr. obtained from carry Traders (C. nardus). used as a raw material for the flavoring chemicals Examples of plants that may be found are Melissa officinalis (Melissa), Perilla frutescenes (perilla), Posostemon cablin (patchouli), and various Labandula species ( include lavandula spp.) (lavender). these plants, which produce a valuable oil Everything is as vast herbs (Lamia three (Lamiaceae)). Four Swallowtail (Nepeta) in the plant (catnip) also belong to this, and to producing some of the items of essential oils available on the market. The mono that oil has yirido known Jethro Terpenoid Compound Class (Iridoids. Methods in Plant Biochemistry 7: 99-143 (1991)), more specifically methylcyclopentanoid nefetalactone (Clark, Clark, LJ et al. The Plant Journal, 11: 1387-1393 (1997)) and derivatives are very rich.

이리도이드 모노테르페노이드는 장시간 다양한 곤충 종에 대해 효과적인 방 충제인 것으로 알려져 있다 (아이스너, 티.(Eisner, T.)의 문헌[(1964) Science 146: 1318-1320]; 아이스너, 티.의 문헌 [(1965) Science 148: 966-968]; 피터슨, 씨.(Peterson, C.) 및 코츠, 제이.(Coats, J.)의 문헌 [(2001) Pesticide Outlook 12: 154-158]; 페터슨, 씨.(Peterson, C.) 등의 문헌 [(2001) Abstracts of Papers American Chemical Society 222 (1-2)]; AGRO73). 개박하 기름 (주로 네페타락톤)의 방충성에 대한 연구는 이것이 다수의 곤충 종에 대해서는, 단시간 노출로도 방충성이 있었지만, 다수의 기타 종에 대해서는 그렇지 않았다는 것을 보여주었다 (아이스너, 티.의 문헌 [(1964) Science 146: 1318-1320]).Iridoid monoterpenoids are known to be effective insecticides against various insect species for a long time (Eisner, T., (1964) Science 146: 1318-1320); (1965) Science 148: 966-968; Peterson, C. and Coats, J. (2001) Pesticide Outlook 12: 154-158; Peterson Peterson, C. et al. (2001) Abstracts of Papers American Chemical Society 222 (1-2); AGRO73). Studies on the insect repellent of catnip oil (primarily nefetalactone) have shown that it was insect repellent for many insect species, even with short exposures, but not for many other species (Eisner, T. Literature). ((1964) Science 146: 1318-1320).

미국 특허 제 4,663,346 호는 비시클릭 이리도이드 락톤 (예를 들면, 이리도미르메신)을 포함하는 조성물을 포함하는 방충제를 개시한다. 게다가, 미국 특허 제 4,869,896 호는 DEET에 의한 강화 방충제 혼합물 중에서의 이들 비시클릭 이리도이드 락톤 조성물의 용도를 개시한다. 미국 특허 제 6,524,605 호는 개박하 식물 엔. 카타리아(N. cataria)로부터 유도된 네페타락톤을 포함하는 방충제, 및 방충제로서의 네페타락톤 입체이성질체의 차별적인 효능을 개시한다.U. S. Patent No. 4,663, 346 discloses insect repellents comprising a composition comprising a bicyclic iridoid lactone (e.g., iridomyrmesin). In addition, US Pat. No. 4,869,896 discloses the use of these bicyclic iridoid lactone compositions in reinforced insect repellent mixtures by DEET. U. S. Patent No. 6,524, 605 to Catnip Plant Yen. Insect repellents comprising nefelaclactone derived from Cataria ( N. cataria ), and the differential efficacy of the nepetlactone stereoisomers as repellents are disclosed.

네페타락톤으로부터 유도된 이리도이드 모노테르페노이드의 한 부류인, 디히드로네페타락톤 (DHN) (도 1에 도시되어 있다)을 포함하는 조성물이 살충 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 개미 이리도미르멕스 니티더스(Iridomyrmex nitidus)의 항문선 분비물의 조성물에 대한 연구는 이소디히드로네페타락톤이 상당한 양으로 이소이리도미르메신과 함께 존재했다는 것을 보여주었다 (카빌, 지.더블유.케이.(Cavill, G.W.K.) 및 디.브이. 클라크(D.V. Clark)의 문헌 [(1967), J. Insect Physiol. 13:131-135]). 이소이리도미르메신은 그 당시에 양호한 "큰 타격의" 살충 활성을 갖는 것으로 알려졌다.Compositions comprising dihydronefetalactone (DHN) (shown in FIG. 1), a class of iridoid monoterpenoids derived from nefetalactone, are known to provide pesticidal effects. For example, studies of the composition of the anal gland secretions of the ant Iridomyrmex nitidus showed that isodihydronefetalactone was present in significant amounts with isoyiridomyrmesin (Cavill, G.). Cavill, GWK and DV Clark ((1967), J. Insect Physiol. 13: 131-135). Isoiridomyrmesin was known to have good "big blow" pesticidal activity at the time.

카빌 (Cavill) 등의 문헌 [(1982) Tetraheron 38: 1931-1938]은 개미의 방충 분비물 중 디히드로네페타락톤의 존재를 개시하지만 화합물 이리도디알이 주요 방충 성분인 것으로 언급되었다.Cavill et al. ((1982) Tetraheron 38: 1931-1938) disclose the presence of dihydronefetalactone in ant repellent secretions, but the compound iridodial has been mentioned as the main insect repellent.

제프슨, 엠.(Jefson, M.) 등의 문헌 [(1983) J. Chemical Ecology 9: 159-180]은 디히드로네페타락톤이 증기상으로 25초의 주기 동안 개미에 대해 효과적인 방충성을 나타낸다는 것을 개시한다. 더 긴 시간은 연구되지 않았다. 순수한 디히드로네페타락톤으로부터의 증기에 대한 노출 25초 후에, 대략 50-60 %의 모노모륨 데스트럭터(Monomorium destructor) 개미가 먹이 먹기를 중지했다. 방충 효과 지속 시간에 대한 언급은 없었다.Jeffson, M. et al. (1983 J. Chemical Ecology 9: 159-180) show that dihydronefetalactone is effective insect repellent against ants in a 25-second cycle in the vapor phase. To start. Longer time has not been studied. After 25 seconds of exposure to steam from pure dehydronefetalactone , approximately 50-60% of Monomorium destructor ants stopped feeding. There was no mention of the duration of the insect repellent effect.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명의 한 실시태양은 하기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤이거나 그것을 포함하는, 또는 디히드로네페타락톤의 입체이성질체 혼합물을 포함하는 물질의 방충 조성물이다:One embodiment of the present invention is an insect repellent composition of a substance comprising or comprising dihydronefetalactone represented by the following formula or comprising a stereoisomer mixture of dihydronefetalactone:

본 발명의 또 하나의 실시태양은 인간, 동물 또는 무생물 숙주에 대해 사용 될 때 곤충을 퇴치하는, 상기 화학식으로 표시되는, 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 물질의 조성물이다. Another embodiment of the present invention comprises a dihydronefetalactone, or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers, represented by the above formulas when used against humans, animals or inanimate hosts, to combat insects. Composition of matter.

본 발명의 다른 실시태양은 벌, 진디등에, 털진드기, 벼룩, 그린 헤드 플라이(green head fly), 모기, 마구간 파리, 진드기, 말벌, 나무를 파는 곤충, 집파리, 바퀴벌레, 이, 진딧물, 나무 이, 밀가루 및 콩 딱정벌레, 집먼지 진드기, 나방, 좀벌레 및 바구미로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 곤충을 퇴치하는, 상기 화학식으로 표시되는, 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 물질의 조성물이다.Other embodiments of the invention include bees, aphids, hair mites, fleas, green head fly, mosquitoes, stall flies, mites, wasps, insects that sell trees, house flies, cockroaches, teeth, aphids, tree teeth. Mixtures of dihydronefetalactone, or dihydronefetalactone stereoisomers represented by the above formula, which combat one or more insects selected from the group consisting of flour and soybean beetles, dust mites, moths, worms and weevils The composition of the material comprising a.

본 발명의 또 하나의 실시태양은, N,N-디에틸-m-톨루아미드와 통계학적으로 구별할 수 없는 평균 완전 보호 시간을 갖는, 상기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 물질의 조성물이다.Another embodiment of the present invention is dihydronefetalactone represented by the above formula, or di, having an average full protection time which is not statistically indistinguishable from N, N-diethyl-m-toluamide. A composition of matter comprising a mixture of hydronefetalactone stereoisomers.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 약 0.001 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로, 상기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 방충제 조성물이다.Another embodiment of the invention is an insect repellent composition comprising a dihydronefetalactone, or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the above formula, in an amount from about 0.001% to about 80% by weight.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 상기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을, 조성물 또는 제품으로 제공하거나, 조성물 또는 제품 중에 혼입하는 것에 의해, 방충제 조성물 또는 방충제 제품을 제조하는 방법이다.Another embodiment of the present invention provides an insect repellent composition by providing a dihydronefetalactone or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the above formulas as a composition or a product, or incorporating into a composition or a product. Or insect repellent products.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 상기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타 락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을 제품 중에 혼입하는 것에 의해, 제품의 방충 효과를 부여, 상승 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.Another embodiment of the present invention provides a method for imparting, enhancing or improving the insect repellent effect of a product by incorporating a dihydronefeta lactone or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the above formula into a product. It is about.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 곤충을 상기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물에 노출시켜서, 인간, 동물 또는 무생물 숙주로부터 곤충을 퇴치하는 방법에 관한 것이다. 퇴치되는 곤충은, 예를 들면 1종 이상의 모기, 마구간 파리 및 진드기일 수 있다.Another embodiment of the present invention relates to a method for combating insects from humans, animals or inanimate hosts by exposing the insects to a dihydronefetalactone, or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the above formula. will be. Insects that are combated can be, for example, one or more mosquitoes, stall flies, and ticks.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 상기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체 혼합물의 인간, 동물 또는 무생물 숙주로부터 곤충을 퇴치하기 위한 용도에 관한 것이다. 퇴치되는 곤충은, 예를 들면 1종 이상의 모기, 마구간 파리 및 진드기일 수 있다.Another embodiment of the present invention relates to the use of the dihydronefetalactone, or the dihydronefetalactone stereoisomer mixture represented by the above formula, for combating insects from human, animal or inanimate hosts. Insects that are combated can be, for example, one or more mosquitoes, stall flies, and ticks.

본 발명의 또 하나의 실시태양은 하기 반응식에 따라서 화학식 (XV)의 네페타락톤을 SrCO₃이 아닌 촉매 지지체 상에 담지된 팔라듐 존재하에 수소화시키는 것에 의해 화학식 (XVI)의 디히드로네페타팍톤을 제조하는 방법에 관한 것이다.Another embodiment of the present invention provides a method for treating dihydronefetapaktone of formula (XVI) by hydrogenating nefetalactone of formula (XV) in the presence of palladium supported on a catalyst support other than SrCO ₃ according to the following scheme. It relates to a manufacturing method.

본 출원인은 디히드로네페타락톤이 선행 기술의 조성물의 불리한 성질 특성들을 나타내지 않는 새로운 부류의 효과적인 방충제임을 발견하게 되었다. 방충제로서 사용될 때, DHN은 곤충 먹이 원료 또는 생육 조건을 끌리지 않게 또는 불리하게 만드는 것에 의해, 식물 및 인간을 포함하는 동물 또는 제품의 손상을 방지한다.Applicants have found that dihydronefetalactone is a new class of effective insect repellents that does not exhibit the adverse property properties of prior art compositions. When used as an insect repellent, DHN prevents damage to animals or products, including plants and humans, by making insect food raw materials or growing conditions unattractive or disadvantageous.

도 1은 천연 이리도이드(메틸시클로펜타노이드)네페타락톤의 화학적 구조를 나타낸다.Figure 1 shows the chemical structure of natural iridoid (methylcyclopentanoid) nefetalactone.

도 2는 상업적으로 구입할 수 있는 개박하 기름으로부터의 증류 네페타락톤 농축 분획 (A)와 수소화에 의해 이 분획으로부터 제조한 물질 (B)의 통합 기체 크로마토그래피/질량 분광분석법 (GS-MS) 분석에 의한 전체 이온 크로마토그램을 나타낸다.FIG. 2 shows integrated gas chromatography / mass spectroscopy (GS-MS) analysis of distilled nefetalactone concentrated fraction (A) from commercially available catnip oil and material (B) prepared from this fraction by hydrogenation. By total ion chromatogram.

도 3은 도 2의 GS-MS 분석에 의해 확인된 네페타락톤 농축 분획 (A) 및 수소화 물질 (B)의 주요 성분의 질량 스펙트럼을 나타낸다.FIG. 3 shows the mass spectra of the major components of the nefetalactone concentrated fraction (A) and the hydrogenated material (B) identified by the GS-MS analysis of FIG. 2.

도 4는 상업적으로 구입할 수 있는 개박하 기름의 네페타락톤 농축 증류 분획에서 수행된 ¹³C NMR 분석을 나타낸다.FIG. 4 shows ¹³ C NMR analysis performed on the nefetalactone concentrated distillation fraction of commercially available catnip oil.

도 5는 상업적으로 구입할 수 있는 개박하 기름의 네페타락톤 농축 증류 분획의 수소화에 의해 제조된 디히드로네페타락톤 분석으로부터 얻은 ¹³C NMR 스펙트 럼을 나타낸다.FIG. 5 shows a ¹³ C NMR spectrum obtained from a dihydronefetalactone assay prepared by hydrogenation of the nefetalactone concentrated distillation fraction of commercially available catnip oil.

도 6은 시험관 내 방충성 시험에서, 암컷 아에데스 아에집티(Aedes aegypti) 모기에 대한 다양한 방충제 시험 도중, 시간에 따른 탐색 밀도 분포를 나타낸다.FIG. 6 shows the search density distribution over time during various insect repellent tests for female Aedes aegypti mosquitoes in an in vitro insect repellent test.

도 7은 트랜스,시스-네페타락톤의 ¹³C NMR 분석을 나타낸다.Figure 7 shows ¹³ C NMR analysis of trans, cis-nefetalactone.

도 8은 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화로부터 유도된 디히드로네페타락톤의 ¹³C NMR 분석을 나타낸다.FIG. 8 shows ¹³ C NMR analysis of dihydronefetalactone derived from hydrogenation of trans, cis-nefetalactone.

도 9는 시험관 내 방충성 시험에서 암컷 아에데스 아에집티 모기에 대한 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화로부터 유래된 디히드로네페타락톤 시험 도중, 시간에 따른 탐색 밀도 분포를 나타낸다. FIG. 9 shows the search density distribution over time during the dehydronefetalactone test derived from hydrogenation of trans, cis-nefetalactone for female Aedes aegypti mosquitoes in an in vitro insect repellent test.

도 10은 시험관 내 방충성 시험에서 마구간 파리 (스토목시스 칼시트랜스(Stomoxys calcitrans))에 대한 다양한 방충제 시험 도중, 시간에 따른 착륙 밀도의 분포를 나타낸다.FIG. 10 shows the distribution of landing density over time during various insecticide tests for stall flies ( Stomoxys calcitrans ) in an in vitro insect repellent test.

도 11은 시험관 내 방충성 시험에서 암컷 말라리아 모기 (아노펠레스 알비마누스(Anopheles albimanus))에 대한 다양한 방충제 시험 도중, 시간에 따른 탐색 밀도의 분포를 나타낸다.FIG. 11 shows the distribution of search density over time during various insecticide tests for female malaria mosquitoes (Anopheles albimanus) in an in vitro insect repellent test.

네페타락톤은 하기 화학식을 갖는 화합물이다:Nefetalactone is a compound having the formula:

상기한 바와 같이 네페타락톤의 메틸시클로펜타노이드 주쇄 내부의 탄소 4, 4a, 7 및 7a에 4개의 키랄 중심이 존재한다; (7S)-네페타락톤은 몇 가지 식물 및 곤충에 의해 생산된다.As described above there are four chiral centers at carbons 4, 4a, 7 and 7a inside the methylcyclopentanoid backbone of nefetalactone; (7S) -Nepetalactone is produced by several plants and insects.

디히드로네페타락톤은 네페타 속의 몇 가지 광대나물과 식물 정유의 소량 성분으로 알려져 있다 (레그니에, 에프.이.(Regnier, F.E.) 등의 문헌 [(1967) Phytochemistry 6: 1281-1289]; 데푸테르, 에이취.엘.(DePooter, H.L.) 등의 문헌 [(1988) Flavour and Fragrance Journal 3: 155-159]; 핸드지에바, 엔.브이.(Handjieva, N.V.) 및 에스.에스. 포포브(S.S. Popov)의 문헌 [(1996) J. Essential Oil Res. 8: 639-643]). 디히드로네페타락톤은 하기 화학식 1로 표시된다:Dehydronefetalactone is known to be a minor component of several herbaceous plants and plant essential oils of the genus Nepheta (Regnier, FE et al., (1967) Phytochemistry 6: 1281-1289). DePooter, HL et al. (1988 Flavor and Fragrance Journal 3: 155-159); Handjieva, NV and S. Popo. SS Popov, (1996) J. Essential Oil Res. 8: 639-643). Dihydronefetalactone is represented by Formula 1:

상기 화학식에서, 1, 5, 6 및 9는 분자의 4개의 키랄 중심을 나타내고 도시된 구조는 디히드로네페타락톤의 모든 입체이성질체들을 포함하는 것이다. (7S)-네페타락톤으로부터 유도될 수 있는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 구조는 하기에 도시된 바와 같다.In the above formula, 1, 5, 6 and 9 represent the four chiral centers of the molecule and the structure shown is to include all stereoisomers of dihydronefetalactone. The structure of the dihydronefetalactone stereoisomers that can be derived from (7S) -nefetalactone is shown below.

(1S,5S,9S,6R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온(1S, 5S, 9S, 6R) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonan-2-one

(1S,9S,5R,6R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온(1S, 9S, 5R, 6R) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonan-2-one

(1S,5S,9S,6S)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온(1S, 5S, 9S, 6S) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonan-2-one

(1S,9S,6S,5R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온(1S, 9S, 6S, 5R) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonan-2-one

(9S,5S,1R,6R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온(9S, 5S, 1R, 6R) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonan-2-one

(9S,1R,5R,6R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온(9S, 1R, 5R, 6R) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonan-2-one

(9S,6S,1R,5S)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온(9S, 6S, 1R, 5S) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonan-2-one

(9S,6S,1R,5R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온(9S, 6S, 1R, 5R) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonan-2-one

"디히드로네페타락톤" (DHN)은 특별한 이성질체 또는 혼합물이 언급되지 않는다면, 임의의 그리고 모든 디히드로네페타락톤 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 디히드로네페타락톤이 네페타락톤의 천연 원료로부터 제조될 때, 입체이성질체 몰 농도의 약간의 변화가 예상된다. 그러나 천연 원료로부터의 제조가 바람직한 제조 방법이다."Dihydronefetalactone" (DHN) will be understood to include any and all dihydronefetalactone stereoisomers and mixtures thereof, unless a particular isomer or mixture is mentioned. When dehydronefetalactone is prepared from the natural source of nefetalactone, a slight change in the stereoisomer molar concentration is expected. However, preparation from natural raw materials is the preferred production method.

레그니에 등의 상기 문헌은 네페타 속의 식물 (개박하)의 정유로부터 분리된 네페타락톤의 촉매 작용 수소화에 의해 네페타락톤으로부터 DHN을 제조하는 것을 개시한다. 그러므로 한가지 바람직하고 편리한 디히드로네페타락톤의 제조 방법은 네페타 속 식물 (개박하)로부터 다양한 방법에 의해 분리된 정유로부터 비교적 순수한 형태로 얻어지는 네페타락톤의 수소화에 의한 것이다. 탄산스트론튬 상에 담지된 산화플라티늄 및 팔라듐과 같은 촉매는 24-90 % 수율로 디히드로네페타락톤을 형성한다 (레그니에 등의 상기 문헌). 특히 바람직한 방법은 2003년 4월 2일자로 출원된 미국 출원 제 10/405,444 호에 기술되어 있으며, 상기 출원은 참고문헌으로 인용된다. 정유의 분리 방법은 당업계에 이미 알려져 있으며, 기름 추출 방법의 예는 증기 증류, 유기 용매 추출, 마이크로파 보조 유기 용매 추출, 초임계 유체 추출, 기계적 추출 및 냉침법 (지방으로의 초기 냉각 추출 후의 유기 용매 추출)을 포함하는데, 이것으로 제한되는 것은 아니다.Said Lignier et al. Disclose the preparation of DHN from nefelaclactone by catalysis hydrogenation of nefelaclactone isolated from essential oils of plants of the genus Nefeta (catnip). Therefore, one preferred and convenient method for preparing dihydronefetalactone is by hydrogenation of nefetalactone obtained in a relatively pure form from essential oils separated by various methods from plants of the genus Nefeta (catnip). Catalysts such as platinum oxide and palladium supported on strontium carbonate form dihydronefetalactone in 24-90% yield (Legnier et al., Supra). Particularly preferred methods are described in US Application No. 10 / 405,444, filed April 2, 2003, which is incorporated by reference. Separation methods for essential oils are already known in the art, and examples of oil extraction methods are steam distillation, organic solvent extraction, microwave assisted organic solvent extraction, supercritical fluid extraction, mechanical extraction and chilling (organic after initial cold extraction to fat). Solvent extraction), but is not limited thereto.

다른 종류의 네페타 종으로부터 분리된 정유는 각각의 네페타락톤 천연 입체이성질체를 다른 비율로 포함하는 것으로 알려져 있다 (레그니에 등의 상기 문헌; 데푸테르 등의 상기 문헌; 핸드지에바 등의 상기 문헌). 그러므로 임의의 네페타 종으로부터 유도된 기름으로부터 제조된 DHN은 필수적으로 그의 입체이성질체 혼합물일 것인데, 그 혼합물의 조성은 그것이 유도되는 네페타의 특정 종에 따라 다르다.Essential oils isolated from other types of nefeta species are known to contain different nefelaclactone natural stereoisomers in different proportions (the above-mentioned documents by Regnie et al .; the above-mentioned documents by Deputer et al .; literature). Hence, DHN prepared from oil derived from any nefeta species will necessarily be its stereoisomeric mixture, the composition of which depends on the particular species of nefeta from which it is derived.

상기한 바와 같이, 4개의 키랄 중심이 네페타락톤의 메틸시클로펜타노이드 주쇄 내부에 탄소 4, 4a, 7 및 7a에 존재한다:As noted above, four chiral centers are present at carbons 4, 4a, 7 and 7a inside the methylcyclopentanoid backbone of nefetalactone:

총 8쌍의 디히드로네페타락톤 거울상이성질체가 네페타락톤의 수소화 이후에 가능하다. 이들 중에서, 지금까지 기술된 천연 입체이성질체는 (9S)-디히드로네페타락톤이다. 본 발명에 따른 바람직한 방충제 물질은 임의의 또는 전부의 디히드로네페타락톤의 가능한 입체이성질체들을 포함한다. 더 바람직한 방충제 물질은 (9S)-디히드로네페타락톤의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직하게는 (7S)-네페타락톤으로부터 유도된 (9S)-디히드로네페타락톤 입체이성질체이다. 이것은 도 1에 도시된 바와 같이, 시스,트랜스-네페타락톤, 시스,시스-네페타락톤, 트랜스,시스-네페타락톤 및 트랜스,트랜스-네페타락톤으로 알려져 있는 화합물을 포함한다. 엔. 카타리아(N. cataria)에 의해 생산되는 주요 입체이성질체들 (시스,트랜스 및 트랜스,시스-)가 바람직하다.A total of eight pairs of dihydronefetalactone enantiomers are possible after hydrogenation of nefelaclactone. Among these, the natural stereoisomers described so far are (9S) -dihydronefetalactone. Preferred insect repellent materials according to the present invention include possible stereoisomers of any or all of dihydronefetalactone. More preferred insect repellent material comprises a mixture of (9S) -dihydronefetalactone. Most preferably the (9S) -dihydronefetalactone stereoisomer derived from (7S) -nefetalactone. This includes compounds known as cis, trans-nefetalactone, cis, cis-nefetalactone, trans, cis-nefetalactone and trans, trans-nefetalactone, as shown in FIG. 1. yen. Katariah (. N cataria) of the major stereoisomeric (cis, trans and trans, cis -) produced by the preferred.

수소화 반응 완결 시, 형성된 이성질체 생성물의 혼합물을 편리한 방법 (예를 들면, 분취 액체 크로마토그래피)에 의해 분리하여 각각의 고순도 디히드로네페타락톤의 부분입체이성질체 쌍을 얻을 수 있다. 이것에 의해 특정 곤충에 대해 가장 효과적인 다양한 여러 가지 부분입체이성질체들을 발견할 수 있다. 식물로부터 특정 네페타락톤 이성질체를 분리하여 수소화에 의해 부분입체이성질체의 그의 상응하는 쌍으로 전환시키는 것이 바람직하다.Upon completion of the hydrogenation reaction, the mixture of formed isomeric products can be separated by a convenient method (eg, preparative liquid chromatography) to obtain diastereomeric pairs of each high purity dihydronefetalactone. This allows the discovery of a variety of different diastereomers that are most effective for a particular insect. It is preferable to separate certain nefelaclactone isomers from plants and convert them to their corresponding pairs of diastereomers by hydrogenation.

여러 가지 네페타 종들 사이에 네페타락톤 입체이성질체 함량이 다양하다는 것과 함께, 종 내부 다양성도 존재하는 것으로 알려져 있다. 실제로, 주어진 종의 식물들이 성장 조건 또는 수확 시 성장 단계에 따라 다른 조성을 갖는 기름을 생산할 것이다. 실제로 성장 조건 또는 수확 시의 성장 단계와 상관없는 기름 조성에 있어서의 다양성을 네페타 라세모사(Nepeta racemosa)에서 발견했다 (클라크, 엘.제이. 등의 상기 문헌). 다른 기름 조성을 나타내는 식물을 화학형이라 한다. 네페타 라세모사에 있어서, 여러 가지 네페타락톤 입체이성질체들의 비율에 있어서 현저한 차이를 나타내는 화학형들이 존재한다. 그러므로, 특정 디히드로네페타락톤 거울상이성질체를 제조하기 위한 바람직한 방법은 특정 네페타락톤 입체이성질체들을 포함하는 것으로 알려져 있는 네페타 화학형으로부터의 기름의 수소화이다.In addition to varying nefetalactone stereoisomer content among various nefeta species, it is known that species internal diversity also exists. Indeed, plants of a given species will produce oils having different compositions depending on growth conditions or growth stages at harvest. Indeed a variety in oil composition independent of growth conditions or growth stages at harvest was found in Nepeta racemosa (Clark, L. J. et al., Supra). Plants with different oil compositions are called chemical types. For nefeta racemosa, there are chemical forms that show significant differences in the ratio of the various nefelaclactone stereoisomers. Therefore, a preferred method for preparing certain dihydronefetalactone enantiomers is the hydrogenation of oils from the nefeta chemistry known to contain certain nefelaclactone stereoisomers.

본 발명의 조성물에 의해 퇴치할 수 있는 곤충은 성숙 단계 (비성숙 곤충 단계는 유충 및 번데기를 포함한다)에서, 몸체가 머리, 가슴 및 배로 나뉘고, 3쌍의 다리와, 종종 (항상은 아님) 2 쌍의 막 형태의 날개를 갖는 것을 특징으로 하는 대규모 군의 무척추 동물의 임의의 일원을 포함한다. 그러므로 이러한 정의는 다양한 무는 곤충 (예를 들면, 개미, 벌, 진디등에, 털진드기, 벼룩, 그린 헤드 플라이, 모기, 마구간 파리, 진드기, 말벌), 나무를 파는 곤충 (예를 들면, 흰개미), 해충 (예를 들면, 집파리, 바퀴벌레, 이, 진딧물, 나무 이), 및 가정 내 해충 (예를 들면 밀가루 및 콩 딱정벌레, 집먼지진드기, 나방, 좀벌레, 비구미)을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 예를 들면 한 실시태양에 있어서, 본 발명의 DHN 조성물은 상기한 것들과 또한 무는 곤충, 나무를 파는 곤충, 해충, 및 가정 내 해충, 대부분의 모기, 마구간 파리, 및 사슴 진드기와 같은 진드기도 포함하는 광범위한 전반적인 곤충에 대한 방충제로서 효과적이다.Insects that can be combated by the compositions of the invention include, in the maturation stage (the immature insect stage includes larvae and pupa), the body divided into head, chest and belly, with three pairs of legs, often (but not always) It includes any member of a large group of invertebrates characterized by having two pairs of membrane shaped wings. Therefore, this definition includes a variety of biting insects (eg, ants, bees, aphids, hair mites, fleas, green head fly, mosquitoes, stall flies, ticks, wasps), insects that sell trees (eg termites), Include but is not limited to pests (eg housefly, cockroaches, teeth, aphids, tree teeth), and domestic pests (eg flour and bean beetles, house dust mites, moths, worms, larvae) no. For example, in one embodiment, the DHN compositions of the present invention include those described above and also biting insects, tree insects, pests, and domestic pests, most mosquitoes, stall flies, and ticks such as deer ticks. It is effective as a repellent against a wide range of insects.

다른 실시태양에 있어서, 본 발명의 DHN 조성물은 벌, 진디등에, 털진드기, 벼룩, 그린 헤드 플라이, 모기, 마구간 파리, 진드기, 말벌, 나무를 파는 곤충, 집파리, 바퀴벌레, 이, 진딧물, 나무 이, 밀가루 및 콩 딱정벌레, 집먼지진드기, 나방, 좀벌레, 및 바구미로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 1종 이상을 퇴치하는데 있어서 효과적이다. 그러나 퇴치되는 곤충은 또한 이 단락의 첫번째 문장에 열거된 전체 군으로부터 한 개 이상이 생략된 전술한 아군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 그 결과, 그러한 경우에 퇴치되는 곤충(들)은 상기 열거된 전체 군으로부터 형성될 수 있는 임의 크기의 임의의 아군으로 선택되는 것들일 수 있다는 것뿐만 아니라, 아군을 형성하기 위해 전체 군으로부터 생략된 것들을 배제할 수 있다. 상기 전체 군으로부터 다양한 것들을 생략하여 형성한 아군은 게다가 퇴치되는 곤충이 기타 전체군 모두가 배제된 전체 군의 개별 구성원일 수 있다.In another embodiment, the DHN compositions of the present invention include bees, aphids, hair mites, fleas, green head flies, mosquitoes, stall flies, mites, wasps, tree selling insects, house flies, cockroaches, teeth, aphids, tree teeth. It is effective in combating any one or more selected from the group consisting of wheat flour and soybean beetles, house dust mites, moths, worms, and weevils. However, the insects to be combated may also be one or more selected from the aforementioned subgroups, where one or more are omitted from the entire group listed in the first sentence of this paragraph. As a result, in that case the insect (s) to be combated may be those selected from any subgroup of any size that may be formed from the entire group listed above, as well as omitted from the entire group to form a subgroup. You can exclude them. Subgroups formed by omitting various ones from the entire group may also be individual members of the entire group in which the insects to be repelled are excluded from all other groups.

숙주는 곤충의 영향을 받는 임의의 식물 또는 동물이다: 전형적으로, 숙주는 곤충 수용성 식품 원료 또는 곤충 수용성 서식지인 것으로 생각된다. 숙주는 동물 (제한 없이 애완동물 및(또는) 기타 가축을 포함), 인간, 식물 또는 곤충의 영향을 받는 임의의 무생물 제품을 포함하는, 소위 "곤충 수용성 제품"일 수 있다. 이것은 건물, 가구 등일 수 있다.A host is any plant or animal affected by an insect: Typically, the host is considered to be an insect soluble food ingredient or insect soluble habitat. The host may be a so-called "insect soluble product", including any non-living product that is affected by an animal (including but not limited to pets and / or other livestock), humans, plants or insects. This can be a building, furniture, and the like.

본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 곤충이 제품에 내려 않지 못하게 하거나 제품을 둘러싸고 있는 공기를 점유하지 못하도록 하기 위한 목적의 방충 제품을 제 조하기 위해 DHN을 곤충 수용성 제품과 같은 숙주에 혼입한다. 이러한 실시태양에서는 본 발명의 DHN 조성물로 처리하기 이전에 제품이 어느 정도의 방충성을 나타낼 수 있는 경우들이 구상된다. 그러한 경우에 있어서, 제품의 방충성은 본 발명의 DHN 조성물의 사용에 의해 개선될 것으로 생각된다.In another embodiment of the present invention, DHN is incorporated into a host, such as an insect soluble product, to produce an insect repellent product for the purpose of preventing insects from reaching the product or from occupying the air surrounding the product. In this embodiment it is envisioned that the product may exhibit some degree of insect repellency prior to treatment with the DHN composition of the present invention. In such cases, it is believed that the insect repellency of the product will be improved by the use of the DHN composition of the present invention.

방충제는 숙주로부터 곤충을 격리하는 임의의 화합물 또는 조성물이다. 그러한 사용법은 장시간 동안 이로운 효과를 나타내는 것들 및(또는) 곤충 행동에 대한 괄목할 만한 효과가 있기 이전에 매우 높은 표면 농도를 필요로 하는 것들과 비교해서 매우 단시간의 효과를 나타내는 화합물들에 있어서 차이가 없다는 것이 이해될 것이다.Insect repellent is any compound or composition that isolates an insect from a host. Such usage differs in compounds that exhibit a very short effect compared to those which have a beneficial effect for a long time and / or require a very high surface concentration before there is a noticeable effect on insect behavior. Will be understood.

그러므로 용어 "방충제"는 처리가 전혀 안 된 경우에 비교하여 숙주를 곤충으로부터 보호하는 화합물 또는 조성물을 나타내는 것이다. "보호"는 바람직하게는 통계적인 곤충 수의 상당한 감소를 야기하며, 예를 들면 인간을 포함하는 처리된 동물 및 처리된 무생물 표면에 대한 곤충 행동을 관찰하는 시험으로 평균 완전 보호 시간 ("CPT")을 측정하는 것에 의해 통상적으로 측정될 수 있다. 평균 CPT는 처리된 표면에서 최초 착륙, 탐색 또는 물기 (무는 곤충의 경우) 또는 기어다니기 (진드기 또는 털진드기의 경우) 이전까지의 시간을 관찰하는 시험들을 반복하는 경우의 평균 시간을 의미한다 (예를 들면, 문헌 [US EPA Office of Prevention, Pesticides and Toxic Substances product performance test quidelines OPPTS 810.3700]; 및 프래딘, 엠.에스.(Fradin, M.S.) 및 데이, 제이.에프(Day, J.F.)의 문헌 [(2002) New Egland Journal of Medicine 347, 13-18]을 참고한다). 본 발명 의 한 실시태양에 있어서, 그의 방충 조성물은 통계학적으로 DEET와 차이가 없는 평균 CPT를 갖는다. DHN 조성물 및 DEET의 각각의 평균 CPT 성능이 통계학적으로 차이를 나타내지 않는 이러한 조건의 시험에 있어서, 이용되는 시험 조건 (활성 성분의 양 포함)은 물론 동일해야 하고, 또는 동일하지 않다면, 기술된 조건의 존재를 증명할 목적으로 결과를 이용하는 것을 막지 않는 방법에서만 달라야 한다.The term "repellent" therefore refers to a compound or composition that protects the host from insects as compared to when not treated at all. "Protection" preferably results in a significant decrease in the number of statistical insects, for example a mean complete protection time ("CPT") test that monitors insect behavior on treated animals, including humans, and on inanimate surfaces. Can be measured conventionally by measuring Average CPT means the average time when repeating tests to observe the time before the first landing, search or bite (for biting insects) or crawl (for ticks or hair mites) on the treated surface (eg See, eg, US EPA Office of Prevention, Pesticides and Toxic Substances product performance test quidelines OPPTS 810.3700; and Pradin, MS, and Day, JF. (2002) New Egland Journal of Medicine 347, 13-18). In one embodiment of the invention, its insecticidal composition has an average CPT that is not statistically different from DEET. In the test of these conditions where the respective average CPT performance of the DHN composition and DEET does not show statistical difference, the test conditions used (including the amount of active ingredient) must, of course, be identical or, if not identical, the conditions described. It should only be different in a way that does not prevent the use of the results for the purpose of proving its existence.

상기한 바와 같이, DHN은 성능 면에서 DEET에 유리하게 비교된다. 게다가, DEET 및 다수의 기타 방충제들이 천연 원료로부터 제조되지 않는 것인 반면에, DHN은 유리하게 식물 유래의 천연 네페타락톤으로부터 제조되는데-이것은 소비자가 효과적인 방충제를 선택하는데 있어서 중요한 고려 사항이다. 천연 원료로부터의 제조는 낮은 제조 비용에 대한 가능성도 제공한다. As mentioned above, DHN is advantageously compared to DEET in terms of performance. In addition, while DEET and many other insect repellents are not made from natural raw materials, DHN is advantageously made from plant-derived natural nefetalactone—this is an important consideration for consumers in selecting effective insect repellents. Manufacturing from natural raw materials also offers the possibility for low manufacturing costs.

본 발명의 특히 놀라운 국면은 DHN이 효과적인 방충성을 나타내면서 DEET의 냄새에 비해 상당한 개선을 제공한다는 점이다. 본 발명의 DHN 화합물 및 조성물은 좋은 향기를 갖는다. DHN 물질의 향기 성분들은, 예를 들면 조성물 중 1종 이상의 기타 성분들에 의해 이루어지는 후각 반응을 이용하거나 변형하는 것에 의해, DHN 물질들이 방충제 조성물 또는 제품의 전체적인 후각 성분을 부여, 변경, 완화 또는 개선하는에 있어서 유용하도록 한다. 특히, 본 발명의 DHN 조성물들은 최종 방충제 조성물 또는 제품 배합물 중 기타 성분에 의한 냄새를 차단 또는 변형하고(변형하거나), 특징적인 향기 또는 방향을 부여하는 것에 의해 제품의 소비자 호감도를 개선하는데 이용될 수 있다.A particularly surprising aspect of the present invention is that DHN provides significant improvement over the smell of DEET while exhibiting effective insect repellency. The DHN compounds and compositions of the present invention have a good aroma. The fragrance components of the DHN material, such as by using or modifying the olfactory reactions made by one or more other components of the composition, can impart, alter, mitigate or ameliorate the overall olfactory component of the insect repellent composition or product. It is useful in doing so. In particular, the DHN compositions of the present invention can be used to improve the consumer appeal of a product by blocking or modifying (modifying) odors by other ingredients in the final insect repellent composition or product formulation, and by imparting a characteristic fragrance or aroma. have.

DHN 또는 임의의 방충제의 효능은 그것이 사용되는 숙주 표면 위의 활성 성 분의 표면 농도에 의존한다는 사실이 이해될 것이다. 그러나 당 업계에 방충성을 나타내는 것으로 알려져 있는 다수의 화합물들은 비교적 농축된 형태로만 사용된다. 예를 들면, 6.25-25 %의 방충제 농도의 사용을 개시하는 맥가번(McGovern) 등의 미국 특허 제 4,416,881 호를 참고한다. 당 업계의 대표적인 기타 상황에 있어서, 종종 1 %보다 훨씬 낮은 DEET의 농도로 효과적인 표면 농도를 달성하기 위해서는 반복 사용이 필요한 반면, 30 % 초과의 농도에 의해서는 과도한 표면 농도가 유발되기 때문에, 이들 두 경우 모두 낭비적이고 바람직하지 못한 부작용을 유발한다. 결론적으로 본 발명의 다른 장점은 DHN이 DEET에 대해 사용되는 것과 유사한 농도에서 효과적인 방충성을 제공할 뿐 아니라, DHN은 순수한 DHN까지의 농도로 사용될 수 있다는 점이다 (즉, 그의 조성물은 필요하다면 100 중량%의 DHN을 포함할 수 있다). DHN의 효과적인 방충 성질은 광범위한 농도 범위로 DHN 활성 성분을 경제적으로 이용하는 다양한 선택권을 제공한다. It will be appreciated that the efficacy of DHN or any insect repellent depends on the surface concentration of the active ingredient on the host surface on which it is used. However, many compounds known to exhibit insect repellent in the art are used only in relatively concentrated form. See, for example, US Pat. No. 4,416,881 to McGovern et al., Which discloses the use of a repellent concentration of 6.25-25%. In other representative situations in the art, these two are often required for repeated use to achieve effective surface concentrations at concentrations of DEET much lower than 1%, whereas concentrations above 30% cause excessive surface concentrations. Both cases are wasteful and cause undesirable side effects. In conclusion, another advantage of the present invention is that not only does DHN provide effective insect repellency at concentrations similar to those used for DEET, but also that DHN can be used at concentrations up to pure DHN (ie its composition may be 100 if necessary). Weight percent DHN). The effective insect repelling properties of DHN offer a variety of options for economically utilizing DHN active ingredients over a wide range of concentrations.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, DHN은 숙주 식물 또는 동물, 바람직하게는 인간 피부에 사용하기 적절한 조성물 중에 유효량으로 혼입된다. 적합한 조성물은 DHN 및 부형제, 바람직하게는 알콜, 예컨대 이소-프로필 알콜, 당 업계에 알려져 있는 다수의 피부 크림과 같은 로션, 또는 규조토를 포함한다. 바람직하게는 DHN은 본 발명의 방충제 조성물 중에 약 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 내지 15 중량%의 농도로 존재한다.In one embodiment of the invention, DHN is incorporated in an effective amount in a composition suitable for use in a host plant or animal, preferably human skin. Suitable compositions include DHN and excipients, preferably alcohols such as iso-propyl alcohol, lotions such as many skin creams known in the art, or diatomaceous earth. Preferably the DHN is present in the insect repellent composition of the present invention at a concentration of about 0.1 to 30% by weight, preferably about 0.5 to 20% by weight and most preferably about 1 to 15% by weight.

방충제가 유효하기 위해서는 숙주의 표면 또는 처리된 제품으로부터의 활성 성분의 증발 속도가 표적 곤충에 대해 바람직한 효과를 갖는 증기 밀도를 제공하도 록 충분히 높아야 한다. 그러나, 증발 속도 및 방충 효과의 원하는 지속 시간은 균형적인 해결점을 찾아야 하는데-너무 높은 증발 속도는 표면 위의 방충제를 고갈시켜서 효능 상시를 유발할 것이다. 다양한 외부 요인들이 증발 속도에 영향을 미치는데, 예컨대 주위 온도, 처리되는 표면의 온도, 및 공기 움직임의 존재 또는 부재이다. 본 발명의 조성물은 적어도 최소 유효 증발 속도 이상의 피부 표면 증발 속도를 가지며, 바람직하게는 적어도 5시간 동안의 최소 유효 증발 속도 이상의 피부 표면 증발 속도를 갖는다.For the insect repellent to be effective, the rate of evaporation of the active ingredient from the surface of the host or from the treated product must be high enough to provide a vapor density with the desired effect on the target insect. However, the evaporation rate and the desired duration of the insect repellent effect have to find a balanced solution-too high an evaporation rate will deplete the insect repellent on the surface and result in permanent efficacy. Various external factors influence the evaporation rate, such as the ambient temperature, the temperature of the surface being treated, and the presence or absence of air movement. The composition of the present invention has a skin surface evaporation rate of at least the minimum effective evaporation rate, and preferably has a skin surface evaporation rate of at least the minimum effective evaporation rate for at least 5 hours.

대부분의 경우에 있어서, 표면을 통과한 피부로의 침투는 피부 표면으로부터 화합물이 손실되는 바람직하지 못한 경우다. 예를 들면, 방충제는 인간 피부로 흡수되어서, 한편으로는 잠재적 독성 부여라는 우려를 야기하고, 명백하게 흡수된 방충제 양만큼 방충제 활성이 손실된다. 방충제 제품에 대해서도 유사한 우려가 야기된다.In most cases, penetration into the skin across the surface is an undesirable case where compounds are lost from the skin surface. For example, insect repellents are absorbed into the human skin, on the one hand, raising concerns about potential toxicity, and the insecticide activity is clearly lost by the amount of insecticide absorbed. Similar concerns arise for insect repellent products.

DHN이 전형적인 사용 조건 하에서 효과적인 방충성을 제공하면서, 특정 상황 하에서는 그의 증발 속도가 저하되는 것이 바람직할 수 있다. 원한다면 DHN의 증발 속도를 줄이기 위한 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 방법은 DHN을 중합체 또는 기타 비활성 성분과 합해서, 증발될 수 있기 이전에 DHN이 혼합물을 통해 그의 표면으로 이동하도록 하는 것이다. 그러나 결과적으로 숙주 피부 표면에 사용될 수 있는 또는 방충제 제품의 표면에 존재하는 DHN의 농도가 희석되어서 배합물의 전체 효능이 저하된다면, 이것을 증발 방법 선택에 있어서 하나의 요인으로 포함시켜야 한다. 또는, 숙주 피부 표면 또는 방충제 제품으로부터의 손 실 속도를 조절하기 위해 활성 성분을 마이크로캡슐화한다. 또 다른 대안으로는, 전구체 분자를 제조할 수 있다는 것인데, 이것은 피부 표면 또는 방충제 제품 상에서 천천히 붕해되어서 활성 성분을 방출한다.While DHN provides effective insect repellent under typical conditions of use, it may be desirable under certain circumstances to lower its evaporation rate. If desired, various methods can be used to reduce the evaporation rate of DHN. For example, one method is to combine DHN with a polymer or other inert component such that DHN migrates through the mixture to its surface before it can be evaporated. As a result, however, if the concentration of DHN that can be used on the surface of the host skin or present on the surface of the insect repellent dilution diminishes the overall efficacy of the formulation, it should be included as a factor in the selection of the evaporation method. Alternatively, the active ingredient is microencapsulated to control the rate of loss from the host skin surface or from the insect repellent product. Another alternative is that precursor molecules can be prepared, which slowly disintegrate on the skin surface or on the insect repellent product to release the active ingredient.

예를 들면, 활성 성분들의 방출은, 예를 들면 미크론 이하 캡슐화에 의할 수 있는데, 여기에서 활성 성분은 공기가 풍선 내부에 포집되는 방식으로 피부 영양분 단백질 내부에 캡슐화된다(둘러싸인다). 단백질은, 예를 들면 20 % 농도로 사용될 수 있다. 방충제의 사용은 수-기재 로션 또는 분무 사용을 위한 물 중에 현탁된 이들 단백질 캡슐 다수를 포함한다. 피부와 단백질 캡슐과의 접촉 후에 파괴되기 시작해서 캡슐화된 디히드로네페타락톤이 방출된다. 이러한 과정은 각각의 현미경적 캡슐이 고갈될 때까지 계속된 다음에 연속적으로 새로운 캡슐에 의해 대체되고 이것은 피부와 접촉하게 되고 그의 활성 성분을 방출하게 된다. 이 과정은 1회 사용에 24 시간이 걸릴 수 있다. 단백질은 피부에 매우 효과적으로 부착되기 때문에, 이들 배합물은 발한 (땀 분비) 및 물에 대한 저항성이 크다. 사용 시 건조하고 미끄러운 감이 없기 때문에 쾌적하다. 이러한 시스템은 매우 효과적인 보호를 제공하지만, 의류가 단백질을 방출할 수 없기 때문에 피부에 사용될 때만 효과적이다. 대안의 시스템은 방충제를 둘러싸는 중합체를 사용하는데, 이것은 초기 증발을 늦추기 때문에 나중에 디히드로네페타락톤이 더 많이 증발될 수 있다. 이러한 시스템은 종종 대조용의 비포집 제품에 비해서 방충제 효능 지속 시간을 25 내지 50 % 더 연장할 수 있다. 대안의 실시태양에 있어서, 상승제를 사용해서 조성물 중 디히드로네페타락톤 증발 촉진을 유지한다.For example, the release of the active ingredients can be, for example, by submicron encapsulation, where the active ingredients are encapsulated (enclosed) inside the skin nutrient protein in such a way that air is trapped inside the balloon. Proteins can be used, for example, at 20% concentration. Use of insect repellents includes many of these protein capsules suspended in water for water-based lotions or spray use. After contact with the skin and the protein capsule, it begins to break down, releasing the encapsulated dehydronefetalactone. This process continues until each microscopic capsule is depleted and is subsequently replaced by a new capsule which comes into contact with the skin and releases its active ingredient. This process can take 24 hours for one use. Since proteins attach very effectively to the skin, these formulations are highly resistant to sweating (sweat release) and water. Comfortable to use because there is no dry and slippery feeling. These systems provide very effective protection but are only effective when used on the skin because clothing cannot release protein. An alternative system uses a polymer that surrounds the insect repellent, which slows the initial evaporation so that more dihydronefetalactone can later evaporate. Such systems can often extend the insect repellent efficacy duration by 25 to 50% more than the control non-captured product. In an alternate embodiment, synergists are used to maintain dihydronefetalactone evaporation promotion in the composition.

본 발명에 있어서, 다양한 담체 또는 희석제를 상기 디히드로네페타락톤에 대해 사용할 수 있다. 담체는 배합물을 방충제 분자의 유효 농도로 조정하는 작용을 한다. 인간 또는 동물 피부에 대해 적합한 국소용 방충제 배합시에, 바람직하게는 방충제 분자를 피부학적으로 허용 가능한 담체 중에 혼합한다. 담체는 또한 발수성을 제공하고, 피부 자극을 방지하고(방지하거나) 피부를 진정하고 조절하는 역할을 할 수 있다. 임의의 방충제 배합물에 대한 담체(들)을 선택하는데 있어서 고려하는 요인들은 상업적 구입성, 비용, 방충성, 증발 속도, 냄새, 및 안정성을 포함한다. 특정 담체들은 자체 방충성을 가질 수 있다. 게다가, 담체는 바람직하게는 또한 환경에 대해 유해하지 않은 것이어야 한다.In the present invention, various carriers or diluents can be used for the dihydronefetalactone. The carrier serves to adjust the blend to the effective concentration of the insect repellent molecule. In formulating a topical insect repellent suitable for human or animal skin, the insect repellent molecule is preferably mixed in a dermatologically acceptable carrier. The carrier may also serve to provide water repellency, prevent skin irritation and / or sooth and control skin. Factors to consider in selecting the carrier (s) for any insect repellent combination include commercial purchaseability, cost, insect repellency, evaporation rate, odor, and stability. Certain carriers may have their own insect repellent properties. In addition, the carrier should preferably also be one which is not harmful to the environment.

본 발명에 적합한 것은 1종 이상의 상업적으로 구입할 수 있는 유기 및 무기 액체, 고체, 또는 반-고체 담체 또는 당 업계에 방충제 제품 배합용으로 당업계에 알려져 있는 담체 배합물이다. 예를 들면 담체는 실리콘, 바셀린 또는 라놀린을 포함할 수 있다.Suitable for the present invention are one or more commercially available organic and inorganic liquid, solid, or semi-solid carriers or carrier combinations known in the art for blending insect repellent products in the art. For example, the carrier may comprise silicone, petrolatum or lanolin.

유기 액체 담체의 예는 액체 지방족 탄화수소 (예를 들면, 펜탄, 헥산, 헵탄, 노난, 데칸 및 그의 동족체) 및 액체 방향족 탄화수소를 포함한다. 기타 액체탄화수소의 예는 석탄의 증류에 의해 제조되는 기름 및 다양한 유형 및 등급의 석유 화학 원료의 증류물, 예컨대 석유의 분별 증류에 의해 얻어지는 등유를 포함한다. 기타 석유 기름들은 일반적으로 농업 분무 기름으로 불리는 것들을 포함한다 (예를 들면, 소위 경 및 중 분무 기름, 석유 증류 시 중간 분획으로 구성되고, 이것은 오로지 가벼운 휘발성 물질이다). 상기 기름은 통상적으로 고도로 정련되며 단지 소량의 불포화 화합물들을 포함할 수 있다. 게다가, 상기 기름들은 일반적으로 파라핀 기름이며 따라서 물 및 유화제에 의해 유화되고, 낮은 농도로 희석되고, 분무제로 사용될 수 있다. 목재 펄프의 황산염 분해물로부터 얻어지는 톨유, 예컨대 파라핀 기름이 유사하게 사용될 수 있다. 기타 유기 액체 담체는 액체 테르펜 탄화수소 및 테르펜 알콜, 예컨대 알파-피넨, 디펜텐, 테르피네올 등을 포함할 수 있다.Examples of organic liquid carriers include liquid aliphatic hydrocarbons (eg, pentane, hexane, heptane, nonane, decane and their analogs) and liquid aromatic hydrocarbons. Examples of other liquid hydrocarbons include oils produced by distillation of coal and distillates of petrochemical raw materials of various types and grades, such as kerosene obtained by fractional distillation of petroleum. Other petroleum oils include those commonly referred to as agricultural spray oils (for example, so-called light and heavy spray oils, intermediate fractions in petroleum distillation, which are only light volatiles). The oil is typically highly refined and may contain only minor amounts of unsaturated compounds. In addition, these oils are generally paraffinic oils and therefore can be emulsified with water and emulsifiers, diluted to low concentrations and used as nebulizers. Tall oils, such as paraffin oils, obtained from the sulphate decomposition products of wood pulp can likewise be used. Other organic liquid carriers may include liquid terpene hydrocarbons and terpene alcohols such as alpha-pinene, dipentene, terpineol and the like.

기타 담체는 지방족 및 방향족 알콜, 에스테르, 알데히드, 케톤, 광유, 고급 알콜, 미세 분할 유기 및 무기 물질을 포함한다. 상기 액체 탄화수소에 더해서, 담체는 디히드로네페타락톤 화합물이 최종 사용을 위해 물 중에 분산되고, 물로 희석되도록 하는데 사용될 수 있는 통상적인 유화제를 포함할 수 있다.Other carriers include aliphatic and aromatic alcohols, esters, aldehydes, ketones, mineral oils, higher alcohols, finely divided organic and inorganic materials. In addition to the liquid hydrocarbons, the carrier may comprise conventional emulsifiers that can be used to allow the dihydronefetalactone compound to be dispersed in water and diluted with water for final use.

지방족 1가 알콜은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 및 t-부틸 알콜을 포함한다. 적합한 알콜은 글리콜 (예컨대 에틸렌 및 프로필렌 글리콜) 및 피나콜을 포함한다. 적합한 다가 알콜은 글리세롤, 아라비톨, 에리트리톨, 소르비톨 등을 포함한다. 최종적으로, 적합한 시클릭 알콜은 시클로펜틸 및 시클로헥실 화합물을 포함한다.Aliphatic monohydric alcohols include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, and t-butyl alcohol. Suitable alcohols include glycols (such as ethylene and propylene glycol) and pinacol. Suitable polyhydric alcohols include glycerol, arabitol, erythritol, sorbitol and the like. Finally, suitable cyclic alcohols include cyclopentyl and cyclohexyl compounds.

추가로, 통상적인 또는 소위 "안정제" (예를 들면, t-부틸 술피닐 디메틸 디티오카르보네이트)를 본 발명의 조성물을 구성하는 담체 또는 담체들과 함께, 또는 그의 성분으로서 사용될 수 있다.In addition, conventional or so-called "stabilizers" (eg, t-butyl sulfinyl dimethyl dithiocarbonate) may be used with or as a component of the carrier or carriers which constitute the composition of the present invention.

본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있는 고체 담체는 미세 분할 유기 및 무기 고체 물질을 포함한다. 적절한 미세 분할 고체 무기 담체는 규토질 광물, 예컨대 합성 및 천연 점토, 벤토나이트, 아타풀가이트, 백토, 규조토, 카올린, 운모, 탈크, 미세 분할 석영 등과 합성으로 제조된 규토질 물질, 예컨대 실리카 에어로겔 및 침전 및 훈증 실리카를 포함한다. 미세 분할 고체 유기 물질의 예는 셀룰로스, 톱밥, 합성 유기 중합체 등을 포함한다. 반고체 또는 콜로이드상 담체의 예는 본 발명의 범위 내에서 효과적인 방충성을 제공하기 위한, 왁스상 고체, 겔 (예컨대 석유 젤리), 라놀린 등 및 반고체 담체 제품을 제공할 수 있는 이미 알려져 있는 액체 및 고체 물질의 혼합물을 포함한다. Solid carriers that can be used in the compositions of the present invention include finely divided organic and inorganic solid materials. Suitable finely divided solid inorganic carriers are siliceous minerals such as synthetic and natural clays, bentonite, attapulgite, clay, diatomaceous earth, kaolin, mica, talc, finely divided quartz and the like, synthetically prepared siliceous materials such as silica aerogels and precipitation And fumed silica. Examples of finely divided solid organic materials include cellulose, sawdust, synthetic organic polymers, and the like. Examples of semisolid or colloidal carriers are known liquids and solids that can provide waxy solids, gels (such as petroleum jelly), lanolin and the like and semisolid carrier products to provide effective insect repellent within the scope of the present invention. A mixture of substances.

디히드로네페타락톤을 포함하는 본 발명의 방충제 조성물은 개인 위생 제품 배합물 분야에 알려져 있는 보조제, 예컨대 증점제, 완충제, 킬레이트화제, 보존제, 향료, 항산화제, 겔화제, 안정제, 계면활성제, 연화제, 착색제, 알로에 베라, 왁스, 기타 침투 증진제 및 그의 혼합물과, 치료학적 또는 미용학적 활성제도 포함할 수 있다.Insect repellent compositions of the present invention comprising dihydronefetalactone are known auxiliaries such as thickeners, buffers, chelating agents, preservatives, flavorings, antioxidants, gelling agents, stabilizers, surfactants, emollients, coloring agents known in the field of personal care product formulations. , Aloe vera, wax, other penetration enhancers and mixtures thereof, and therapeutic or cosmetically active agents.

본 발명의 조성물 중에 유용한 치료학적 또는 미용학적 활성 성분들은 살진균제, 햇볕타기방지제, 자외선방지제, 비타민, 태닝제, 식물 추출물, 항염증제, 항산화제, 라디칼 제거제, 레티노이드, 알파-히드록시산, 연화제, 방부제, 항생제, 항균제 또는 항히스타민제를 포함하며, 원하는 치료학적 또는 미용학적 효과를 달성하는데 효과적인 양으로 존재할 수 있다.Therapeutic or cosmetically active ingredients useful in the compositions of the invention include fungicides, sunburn agents, sunscreens, vitamins, tanning agents, plant extracts, anti-inflammatory agents, antioxidants, radical scavengers, retinoids, alpha-hydroxy acids, emollients, Preservatives, antibiotics, antimicrobials or antihistamines, and may be present in an amount effective to achieve the desired therapeutic or cosmetic effect.

본 발명의 조성물은 또한 비-디히드로네페타락톤 방충제와 혼합될 수 있는데, 예컨대 다음으로 구성된 군 중에 포함되는 것들이다: 벤질, 벤질 벤조에이트, 2,3,4,5-비스(부틸-2-엔) 테트라히드로푸르푸랄, 부톡시폴리프로필렌 글리콜, N-부 틸아세트아닐리드, 노르말-부틸-6,6-디메틸-5,6-디히들-1,4-피론-2-카르복실레이트, 디부틸 아디페이트, 디부틸 프탈레이트, 디-노르말-부틸 숙시네이트, N,N-디에틸-메타-톨루아미드, 디메틸 카르베이트, 디메틸 프탈레이트, 2-에틸-2-부틸-1,3-프로판디올, 2-에틸-1,3-헥산디올, 디-노르말-프로필 이소신코메로네이트, 2-페닐시클로헥산올, p-메탄-3,8-디올 및 노르말-프로필 N,N-디에틸숙시나메이트.The compositions of the present invention may also be mixed with non-dihydronefetalactone repellents, such as those included in the group consisting of: benzyl, benzyl benzoate, 2,3,4,5-bis (butyl-2) -Ene) tetrahydrofurfural, butoxypolypropylene glycol, N-butyl acetanilide, normal-butyl-6,6-dimethyl-5,6-dihydr-1-1,4-pyrone-2-carboxylate, Dibutyl adipate, dibutyl phthalate, di-normal-butyl succinate, N, N-diethyl-meth-toluamide, dimethyl carbate, dimethyl phthalate, 2-ethyl-2-butyl-1,3-propane Diol, 2-ethyl-1,3-hexanediol, di-normal-propyl isosyncomeronate, 2-phenylcyclohexanol, p-methane-3,8-diol and normal-propyl N, N-diethylsook Cinnamate.

본 발명의 DHN 조성물은 임의의 특정 용도의 요구사항을 충족시키기 위해 임의의 수의 상기 보조제를 포함할 수 있다. 각각의 성분들의 특정 비율 역시 용도의 요구사항에 의해 예측될 것이다. 그러나, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 약 0.001 중량% 이상의 DHN, 또는 약 0.001 내지 약 80 중량%의 DHN, 또는 약 0.01 내지 약 30 중량%의 DHN, 또는 약 0.1 내지 약 30 중량%의 DHN, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 15 중량%의 DHN을 포함한다. 일반적으로, 방충제 조성물은 충분한 양의 활성 방충제 물질을 포함해서 숙주로부터 장시간 동안 (바람직하게는, 적어도 수 시간 동안) 곤충을 퇴치하는데 효과적이어야 한다.The DHN compositions of the present invention may comprise any number of such adjuvants to meet the requirements of any particular use. The specific proportion of each component will also be predicted by the requirements of the application. However, the composition of the present invention preferably comprises at least about 0.001 wt% DHN, or about 0.001 to about 80 wt% DHN, or about 0.01 to about 30 wt% DHN, or about 0.1 to about 30 wt% DHN, Preferably from about 0.5 to about 20 weight percent, most preferably from about 1 to about 15 weight percent DHN. In general, the insect repellent composition should be effective in combating insects for a long time (preferably for at least several hours) from the host, including a sufficient amount of active insect repellent material.

디히드로네페타락톤은 본 발명에 있어서 개별적인 부분입체이성질체 또는 다양한 부분 입체이성질체들, 또는 기타 방충제와 혼합된 혼합물 형태로 이용될 것이다. DHN은 순수한 상태를 포함해서, 특별한 요구사항에 적합한 임의의 농도로 사용될 것이다. 그러나, 본 발명에 따른 방충제 조성물 또는 방충 제품 중 DHN의 양은 일반적으로 약 80 중량%를 초과해서는 안 될 것이다.Dihydronefetalactone will be used in the present invention in the form of a mixture mixed with individual diastereomers or various diastereomers, or other insect repellents. DHN will be used in any concentration suitable for the particular requirements, including the pure state. However, the amount of DHN in the insect repellent composition or insect repellent product according to the invention should generally not exceed about 80% by weight.

본 발명의 조성물은 바람직한 사용 방법에 따라서 제품이 다양한 형태, 예컨 대 용액, 현탁액, 크림, 연고 겔, 필름 또는 분무제 형태로 전달되도록 배합 및 포장될 수 있다. 담체는 압축 기체에 의해 공기 중으로 디히드로네페타락톤을 분산시키는데 적합한 에어로졸 형태일 수 있다.The compositions of the present invention may be formulated and packaged such that the product is delivered in various forms, such as in the form of solutions, suspensions, creams, ointment gels, films or sprays, depending on the preferred method of use. The carrier may be in an aerosol form suitable for dispersing dihydronefetalactone into the air by means of a compressed gas.

국소용 방충제 제품의 바람직한 성질들은 저 독성, 물로의 침지 또는 발한에 의한 손실에 대한 저항성, 약하거나 없는 냄새 또는 적어도 좋은 냄새, 사용 용이성, 및 건조한 무점성 표면 필름이 숙주의 피부에서 신속하게 형성되는 것들을 포함한다. 이러한 성질들을 달성하기 위해서, 국소용 방충제 제품 배합은 곤충 감염 동물 (예를 들면, 벼룩에 감염된 개, 이에 감염된 가금류, 진드기에 감염된 소 및 인간)을 본 발명에 따른 방충제 조성물로, 상기 동물의 피부, 털 또는 깃털을 동물 숙주로부터 곤충을 퇴치하기 위한 유효량의 방충 제품과 접촉시키는 것에 의해, 처리할 수 있도록 해야 한다. 그러므로, 제품을 공기 중에 분산하거나 조성물을 액체 미스트 또는 미세한 더스트로서 분산하는 것에 의해 방충제 조성물이 원하는 숙주 표면으로 떨어지게 될 것이다. 마찬가지로, 액체/반-고체/고체 방충제 제품을 숙주에 직접 분무하는 것은 숙주 표면을 유효량의 방충제 조성물과 접촉시키는 효과적인 방법이다.Desirable properties of topical insect repellent products include low toxicity, resistance to immersion in water or loss due to sweating, weak or absent or at least a good odor, ease of use, and a dry, tack free surface film that forms rapidly on the skin of the host. Include things. In order to achieve these properties, topical insect repellent product formulations are used in insect repellent animals (e.g. dogs infected with fleas, poultry infected with them, cattle infected with ticks and humans) with the insect repellent composition according to the invention, wherein the skin of said animal The hairs or feathers should be treated by contacting them with an effective amount of insect repellent product to combat insects from animal hosts. Therefore, by dispersing the product in air or dispersing the composition as a liquid mist or fine dust, the insect repellent composition will fall to the desired host surface. Likewise, spraying a liquid / semi-solid / solid repellent product directly into a host is an effective method of contacting the host surface with an effective amount of repellent composition.

특히 DHN과 관련된 좋은 냄새 때문에, 본 발명의 다른 실시태양은 DHN을 방충을 1차 목적으로 하지 않는 제품 중에, 그에게 효과적인 정도의 방충성을 부여하기 위해, 혼입하는 것이다. 상기 제품들에는 콜론, 로션, 분무제, 크림, 겔, 연고, 목욕 및 샤워 겔, 기포 제품 (예를 들면 면도 크림), 메이크업, 방취제, 샴푸, 헤어스프레이/모발 세정제, 및 개인 비누 조성물 (예를 들면, 손 비누 및 목욕/샤 워 비누)이 포함된다 (이것으로 제한되는 것은 아니다).In particular because of the good odor associated with DHN, another embodiment of the present invention is to incorporate DHN in a product that does not have a primary purpose of insect repellent, to give it an effective degree of insect repellency. Such products include colons, lotions, sprays, creams, gels, ointments, bath and shower gels, foam products (eg shaving creams), makeup, deodorants, shampoos, hairspray / hair cleaners, and personal soap compositions (eg For example, hand soap and bath / shower soap).

본 발명에서는 DHN을 곤충에 의해 공격받기 쉬운 다양한 제품에 혼입하는 것에 의해 효과적인 방충성을 제공하는 실시태양이 구상된다. 전형적인 실시태양에 있어서, 제품들은 실외용이지만, 아닐 수도 있다. 구상되는 제품들에는, 공기청정제, 양초, 다양한 방향 제품, 섬유, 시트, 직물 제품, 종이, 페인트, 잉크, 점토, 목재, 가구 (예를 들면 파티오(patio) 및 책상), 카페트, 생리대, 플라스틱, 중합체 등이 포함되지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. In the present invention, an embodiment for providing effective insect repellency by incorporating DHN into various products susceptible to attack by insects is envisioned. In a typical embodiment, the products are for outdoor use but may not. Envisioned products include air fresheners, candles, various fragrance products, fibers, sheets, textile products, paper, paints, inks, clay, wood, furniture (e.g. patios and desks), carpets, sanitary napkins, plastics , Polymers and the like are included, but are not limited thereto.

한 실시태양에 있어서는, 디히드로네페타락톤을 중합체와 합해서 성형성, 증발 속도 저하 및 조절 방출을 제공한다. 상기 중합체는 생분해성일 수 있다. 적합한 중합체는 고밀도 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 생분해성 열가소성 폴리우레탄, 생분해성 에틸렌 중합체, 및 폴리(엡실론 카프로락톤) 단일중합체 및 상기한 것들을 포함하는 조성물, 예를 들면 미국 특허 제 4,496,467 호, 미국 특허 제 4,469,613 호 및 미국 특허 제 4,548,764 호에 개시된 것들을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 생분해성 중합체는 듀폰 바이오맥스(DuPont Biomax) (등록상표) 생분해성 폴리에스테르 및 폴리-L-락티드를 포함한다.In one embodiment, dihydronefetalactone is combined with the polymer to provide moldability, reduced evaporation rate, and controlled release. The polymer may be biodegradable. Suitable polymers include high density polyethylene, low density polyethylene, biodegradable thermoplastic polyurethanes, biodegradable ethylene polymers, and poly (epsilon caprolactone) homopolymers and compositions comprising those described above, eg, US Pat. No. 4,496,467, US Pat. No. 4,469,613 And US Pat. No. 4,548,764, including but not limited to. Preferred biodegradable polymers include DuPont Biomax® biodegradable polyesters and poly-L-lactide.

본 발명은 또한 팔라듐 촉매가 사용되는 DHN 제조 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "촉매"는 화학 반응 속도에 영향을 미치고 (그러나 반응 평형에는 영향을 미치지 않는다) 반응에서 화학적으로 변형되지 않고 나오는 물질을 지칭한다.The present invention also includes a method for producing DHN in which a palladium catalyst is used. As used herein, the term “catalyst” refers to a substance that affects the rate of chemical reaction (but does not affect the reaction equilibrium) and which is not chemically modified in the reaction.

화학식 (XVI)의 디히드로네페타락톤의 제조 방법은 하기 반응식에 따라서 하 기 화학식 (XV)의 네페타락톤을 SrCO₃이 아닌 촉매 지지체 상에 담지된 팔라듐 존재하에 수소화하는 것을 포함한다:The process for the preparation of dihydronefetalactone of formula (XVI) comprises hydrogenating nefetalactone of formula (XV) in the presence of palladium supported on a catalyst support other than SrCO ₃ according to the following scheme:

본 발명에서 사용되는 용어 "촉진제"는 촉매의 물리적 또는 화학적 기능을 개선하기 위해 첨가하는 화합물이다. 화학적 촉진제는 일반적으로 촉매 활성을 증가시키고 촉매 성분 화학적 가공의 임의의 단계 도중에 촉매로 혼입될 수 있다. 화학적 촉진제는 일반적으로 촉매 작용제의 물리적 또는 화학적 기능을 개선하지만, 또한 바람직하지 못한 부반응을 지연시키기 위해 첨가될 수도 있다. "금속 촉진제"는 촉매의 물리적 또는 화학적 기능을 증진하기 위해 첨가되는 금속 화합물을 지칭한다.The term "promoter" as used herein is a compound added to improve the physical or chemical function of the catalyst. Chemical promoters generally increase catalyst activity and can be incorporated into the catalyst during any stage of catalyst component chemical processing. Chemical promoters generally improve the physical or chemical function of the catalyst agent, but may also be added to delay undesirable side reactions. "Metal promoter" refers to a metal compound added to enhance the physical or chemical function of the catalyst.

네페타락톤의 수소화는 적절한 활성 금속 수소화 촉매 존재하에 수행된다. 일반적으로 수소화에 사용 가능한 용매, 촉매, 장치 및 방법은 오거스틴(Augustine)의 문헌 [Heterogeneous Catalysis for the Synthetic Chemist, Marcel Decker, New York, N.Y.(1996)]에서 찾을 수 있다. 다수의 수소화 촉매가 효과적 인데, 예컨대 주요 성분으로서 이리듐, 팔라듐, 로듐, 니켈, 루테늄, 플라티늄, 레늄, 그의 화합물, 그의 혼합물 및 그의 담지된 변형 형태를 포함하는 것들이다(제한적이진 않다).The hydrogenation of nefetalactone is carried out in the presence of a suitable active metal hydrogenation catalyst. In general, solvents, catalysts, devices and methods that can be used for hydrogenation can be found in Augustine, Heterogeneous Catalysis for the Synthetic Chemist, Marcel Decker, New York, N.Y. (1996). Many hydrogenation catalysts are effective, such as, but not limited to, including, as main components, iridium, palladium, rhodium, nickel, ruthenium, platinum, rhenium, compounds thereof, mixtures thereof and supported modified forms thereof.

본 발명의 방법에서 사용되는 금속 촉매는 담지 또는 비담지 촉매로서 사용될 수 있다. 담지 촉매는 활성 촉매 작용제가 지지체 물질 상에, 예를 들면 분무, 침지 또는 물리적 혼합 후의 건조, 소성, 및 필요하다면, 환원 또는 산화와 같은 반응을 통한 활성화에 의해 침착된 것이다. 지지체로서 사용되는 물질은 총 표면적 (외부 및 내부)이 큰 다공성 고체인데, 이것은 촉매의 단위 중량 당 고 농도의 활성 부위를 제공할 수 있다. 촉매 지지체는 촉매 작용제의 기능을 개선할 수 있으며; 활성 금속 촉매가 더 효율적으로 사용되기 때문에 담지된 촉매가 일반적으로 바람직하다. 촉매 지지체 물질 상에 담지되지 않는 촉매가 비담지 촉매이다.The metal catalyst used in the process of the present invention can be used as a supported or unsupported catalyst. The supported catalyst is one in which the active catalyst agent is deposited on the support material, for example by activation through reactions such as drying, firing, and, if necessary, reduction or oxidation after spraying, dipping or physical mixing. The material used as the support is a porous solid with a high total surface area (outer and inner), which can provide a high concentration of active site per unit weight of catalyst. The catalyst support can improve the function of the catalyst agent; Supported catalysts are generally preferred because active metal catalysts are used more efficiently. A catalyst not supported on the catalyst support material is an unsupported catalyst.

촉매 지지체는 산화물, 예컨대 실리카, 알루미나, 탄산칼슘, 황산바륨, 및 탄소를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 임의의 고체, 비활성 물질일 수 있다. 촉매 지지체는 분말, 과립, 펠릿 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 바람직한 지지체 물질은 탄소, 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 티타니아, 티타니아-알루미나, 티타니아-실리카, 바륨, 칼슘, 그의 화합물 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 적합한 지지체는 탄소, SiO₂, CaCO₃, BaSO₄ 및 Al₂O₃를 포함한다. 게다가, 담지된 촉매 금속은 동일한 지지 물질 또는 여러 가지 지지 물질들을 포함할 수 있다.The catalyst support includes oxides such as silica, alumina, calcium carbonate, barium sulfate, and carbon, but may be limited to any solid, inert material. The catalyst support may be in the form of powder, granules, pellets, or the like. Preferred support materials of the invention are selected from the group consisting of carbon, alumina, silica, silica-alumina, titania, titania-alumina, titania-silica, barium, calcium, compounds thereof and mixtures thereof. Suitable supports include carbon, SiO ₂ , CaCO ₃ , BaSO ₄ and Al ₂ O ₃ . In addition, the supported catalytic metal may comprise the same support material or various support materials.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 더 바람직한 지지체는 탄소이다. 더 바람직한 지지체는 100-200 m²/g 초과의 표면적을 갖는 것들, 특히 탄소이다. 더 바람직한 지지체는 300 m²/g 이상의 표면적을 갖는 것들, 특히 탄소이다.In one embodiment of the invention, the more preferred support is carbon. More preferred supports are those having a surface area of more than 100-200 m ² / g, in particular carbon. More preferred supports are those having a surface area of at least 300 m ² / g, in particular carbon.

본 발명에 사용될 수 있는 상업적으로 구입할 수 있는 탄소는 다음 상표로 시판되는 것들을 포함한다: 바메비 & 수트클리프(Bameby & Sutcliffe)^TM, 다르코(Darco)^TM, 누카(Nuchar)^TM, 콜럼비아 제이엑스엔(Columbia JXN)^TM, 콜럼비아 엘씨케케이(Columbia LCK)^TM, 칼곤 피씨비(Calgon PCB)^TM, 칼콘 비피엘(Calgon BPL)^TM, 웨스트바코(Westvaco)^TM, 노리트(Norit)^TM, 및 바나비 체니 엔비(Banarby Cheny NB)^TM이다. 탄소는 칼시카트 씨(Calcicat C), 시부니트 씨(Sibunit C), 또는 칼곤 씨(Calgon C) (등록상표 센타우르(Centaur) (등록상표)로 상업적으로 구입할 수 있다)와 같은 상업적으로 구입할 수 있는 탄소일 수도 있다.Carbon commercially available that can be used in the present invention include those sold under the following trademarks: Bar mebi & soot Cliffs (Bameby & Sutcliffe) ^TM, Darko (Darco) ^TM, nuka (Nuchar) ^TM, Columbia J. X Columbia JXN ^TM , Columbia LCK ^TM , Calgon PCB ^TM , Calgon BPL ^TM , Westvaco ^TM , Norit ^TM , and Banabi Banarby Cheny NB ^™ . Carbon can be purchased commercially such as Calcicat C, Sibunit C, or Calgon C (commercially available under the trademark Centaur). Carbon may be present.

촉매 금속 및 지지체 구조의 바람직한 조합은 에스카트(ESCAT) # 142 촉매 (엥겔하트(Engelhart))와 같은 탄소 상 팔라듐을 포함한다.Preferred combinations of catalytic metals and support structures include palladium on carbon, such as ESCAT # 142 catalyst (Engelhart).

지지체 상의 촉매의 중량 백분율은 임계적이진 않지만, 금속의 중량 백분율이 높아지면, 반응이 더 빨라지는 것으로 이해될 것이다. 담지 촉매 중 금속의 바람직한 함량 범위는 담지 촉매 총 중량 (촉매 중량 더하기 지지체 중량)의 약 0.1 내지 약 20 중량%이다. 더 바람직한 촉매 금속 함량은 담지 촉매 총 중량의 약 1 내지 약 10 중량%이다. 더 바람직한 촉매 금속 함량은 지지 촉매 총 중량의 약 3 중량% 내지 약 7 중량%이다.The weight percentage of catalyst on the support is not critical, but it will be understood that the higher the weight percentage of metal, the faster the reaction. The preferred content range of metal in the supported catalyst is from about 0.1 to about 20% by weight of the total weight of the supported catalyst (catalyst weight plus support weight). More preferred catalyst metal content is from about 1 to about 10 weight percent of the total weight of the supported catalyst. More preferred catalyst metal content is from about 3% to about 7% by weight of the total weight of the supported catalyst.

본 발명의 방법에서 임의로 금속 촉진제를 촉매 금속과 함께 사용할 수 있다. 적합한 금속 촉진제는: 1) 주기율표 1 및 2족의 원소들; 2) 주석, 구리, 금, 은, 및 그의 혼합물; 및 3) 더 작은 양의 주기율표 8족 금속들의 혼합물을 포함한다.Metal promoters may optionally be used in conjunction with the catalytic metal in the process of the invention. Suitable metal promoters are: 1) elements of Groups 1 and 2 of the Periodic Table; 2) tin, copper, gold, silver, and mixtures thereof; And 3) a mixture of a lower amount of the Periodic Group 8 metals.

온도, 용매, 촉매, 압력 및 혼합 속도 모두가 수소화에 영향을 미치는 변수이다. 이들 변수들간의 관계를 조정해서 바람직한 전환, 반응 속도, 및 방법 반응 중에서의 선택성에 영향을 미치도록 할 수 있다.Temperature, solvent, catalyst, pressure and mixing rate are all variables that affect hydrogenation. The relationship between these variables can be adjusted to affect the desired conversion, reaction rate, and selectivity among the process reactions.

본 발명에 있어서, 바람직한 온도는 약 25 내지 250℃, 더 바람직하게는 약 50 내지 약 150 ℃, 가장 바람직하게는 약 50 내지 100 ℃이다. 수소 압력은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 MPa, 더 바람직하게는 약 0.3 내지 10 MPa, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 4 MPa이다. 반응은 순수하게 또는 용매 존재하에 수행될 수 있다. 유용한 용매는 수소화 분야에 알려져 있는 것들, 예컨대 탄화수소, 에테르 및 알콜을 포함한다. 알콜이 가장 바람직한데, 특히 저급 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올이다. 반응이 바람직한 실시태양에 따라서 수행되지만, 70 % 이상 범위의 선택성을 얻을 수 있으며 85 % 이상의 선택성이 전형적이다. 선택성은 디히드로네페타락톤인 전환된 물질의 중량%인데, 여기에서 전환된 물질은 수소화 반응에 참여하는 출발 물질의 일부분이다.In the present invention, the preferred temperature is about 25 to 250 ° C, more preferably about 50 to about 150 ° C, most preferably about 50 to 100 ° C. The hydrogen pressure is preferably about 0.1 to about 20 MPa, more preferably about 0.3 to 10 MPa, most preferably about 0.3 to 4 MPa. The reaction can be carried out purely or in the presence of a solvent. Useful solvents include those known in the hydrogenation art such as hydrocarbons, ethers and alcohols. Alcohols are most preferred, especially lower alkanols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and pentanol. Although the reaction is carried out according to a preferred embodiment, selectivity in the range of at least 70% can be obtained and at least 85% selectivity is typical. Selectivity is the weight percent of the converted material that is dihydronefetalactone, where the converted material is part of the starting material that participates in the hydrogenation reaction.

본 발명의 방법은 배치, 연속 배치 (즉, 일련의 배치 반응기) 또는 연속식으 로 연속 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 장치 중에서 수행될 수 있다 (예를 들면, 에이취.에스. 폴저 (H.S. Folger)의 문헌 [Elementry Chemical Reaction Engineering, Prentice-Hall, Inc., 미국 뉴저지주]을 참고한다). 반응 생성물로서 형성되는 응축수는 분리에 통상적으로 사용되는 분리 방법에 의해 제거된다.The process of the invention can be carried out in a batch, continuous batch (ie, a series of batch reactors) or in any apparatus conventionally used in a continuous reaction in a continuous manner (eg, HS Folger). See Elementry Chemical Reaction Engineering, Prentice-Hall, Inc., New Jersey, USA. Condensate formed as a reaction product is removed by a separation method commonly used for separation.

수소화 반응 완결 시, 형성되는 디히드로네페타락톤 이성질체 생성물의 혼합물을 통상적인 방법, 예컨대 증류, 결정화, 또는 분취 액체 크로마토그래피에 의해 분리해서 각각의 고도로 정제된 디히드로네페타락톤 거울상이성질체의 쌍을 얻을 수 있다. 키랄 크로마토그래피를 사용해서 거울상이성질체를 분리할 수 있다.Upon completion of the hydrogenation reaction, the mixture of dihydronefetalactone isomeric products formed is separated by conventional methods such as distillation, crystallization, or preparative liquid chromatography to separate each highly purified pair of dihydronefetalactone enantiomers. You can get it. Chiral chromatography can be used to separate enantiomers.

본 발명은 또한 하기 특정 실시태양에 의해 설명되는데, 이것으로 제한되는 것은 아니다.The invention is also illustrated by, but not limited to, the following specific embodiments.

하기 실시예에 있어서, "w/v"는 100 mL의 용액 당 활성 성분의 중량 (g)을 지칭한다.In the examples below, "w / v" refers to the weight (g) of active ingredient per 100 mL of solution.

사용되는 기타 약칭들은 다음과 같다: "h"는 시간(들)을 의미하고, "min"은 분(들)을 의미하며, "sec"은 초(들)을 의미하고, "d"는 일(들)을 의미하며, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "L"는 리터를 의미하며, "m/z"는 충전물 (z)에 대한 질량 (m) 비율을 의미하고, "ppm"은 백만부 당 부를 의미하며, "몰 %"는 몰 기준으로 표현되는 백분율을 의미하고, "Hz"는 헤르쯔 (1/초)를 의미하고, "psig"는 제곱 인치 게이지 당 파운드를 의미한다.Other abbreviations used are: "h" means time (s), "min" means minute (s), "sec" means second (s), and "d" means one (S), "mL" means milliliters, "L" means liters, "m / z" means mass (m) ratio to filler (z), and "ppm" Means parts per million, "mole%" means percentages expressed on a molar basis, "Hz" means hertz (1 / sec), and "psig" means pounds per square inch gauge.

실시예Example 1 One

네페타Nefeta 카타리아Cataria 기름의 분별 증기 증류에 의한 By fractional steam distillation of oil 네페타락톤의Nephethalactone 제조 Produce

개박하 네페타 카타리아 식물 재료의 증기 증류에 의해 제조된 상업적으로 구입할 수 있는 개박하 기름의 샘플을 구입했다 (베르제(Berje), 미국 뉴저지주 블룸필드). 얻은 기름의 통합 기체 크로마토그래피-질량 분광분석법 (GS-MS)은 주요 성분들이 네페타락톤 입체이성질체라는 것을 나타내었다 (도 1). 그러나, 구입할 때, 기름은 심하게 오염된 천연 제품이고 정제 네페타락톤으로 추출물을 정련하는 것이 바람직했다. 네페타락톤보다 높거나 낮은 비점의 오염물을 제거하기 위해 본 발명자들은 분별 증류를 수행했다.A sample of commercially available catnip oil, prepared by steam distillation of catnip nepeta cataria plant material, was purchased (Berje, Bloomfield, NJ). Integrated gas chromatography-mass spectrometry (GS-MS) of the obtained oil showed that the main components were nefetalactone stereoisomers (FIG. 1). However, when purchased, the oil is a heavily contaminated natural product and it was desirable to refine the extract with purified nefetalactone. The inventors performed fractional distillation to remove contaminants with boiling points higher or lower than nefetalactone.

그리하여 구입한 기름의 분별 증류에 의해 네페타락톤 분획을 제조했다 (2I 포트; 0.24" SS 충전물로 충전된 12 in. x 1 in. 컬럼; 변형 환류 헤드; 약 2 mmHg, 80 내지 99 ℃에서 수집된 분획). 도 2A는 네페타 카타리아 정유의 상업적인 샘플의 분별 증류에 의해 제조된 네페타락톤 농축 분획의 GS-MS 전체 이온 크로마토그램을 나타낸다. 사용될 조건들은 다음과 같았다: 컬럼 HP5-MS, 25 m x 0.2 mm; 오븐 온도 120 ℃, 2 분, 15 ℃/분, 210 ℃, 5분; He @ 1 m/분. m/z 166의 피크가 네페타락톤이었다; 비표지 피크는 소량의 세스퀴테르페노이드 오염물에 해당했다.The nefetalactone fraction was thus prepared by fractional distillation of the purchased oil (2I port; 12 in. X 1 in. Column filled with 0.24 "SS charge; modified reflux head; collected at about 2 mmHg, 80-99 ° C) Fractions) Figure 2A shows the GS-MS total ion chromatogram of the nefetalactone concentrated fraction prepared by fractional distillation of a commercial sample of nefeta cataria essential oil.The conditions to be used were as follows: column HP5-MS, 25 mx 0.2 mm; oven temperature 120 ° C., 2 minutes, 15 ° C./minute, 210 ° C., 5 minutes; He @ 1 m / min.The peak at m / z 166 was nefetalactone; the unlabeled peak was a small amount of sesqui Corresponds to terpenoid contaminants.

도 3은, 도 2A의 주요 피크 (6.03분, 네페타락톤)의 질량 스펙트럼을 보여준다. 기름 및 정제된 물질의 ¹H 및 ¹³C NMR 분석도 수행했으며, ¹³C 데이터를 나타내었다 (도 4). 문헌에 보고된 4 종의 가능한 입체이성질체들에 대한 ¹³C 화학적 이 동을 샘플에 대해 얻은 스펙트럼과 비교했다. 3종의 입체이성질체들을 검출했으며 양을 170 ppm 부근의 카르보닐 영역을 근거로 하여 정량화했다. 원래의 기름 및 농축 물질에 대한 화학적 이동들을 표 1에 기재했다. 도 4에 도시된 바와 같이, 네페타락톤의 각각의 탄소 원자를 확인했다.Figure 3 shows the mass spectrum of the main peak (6.03 minutes, nefetalactone) of Figure 2A. ¹ H and ¹³ C NMR analyzes of oil and purified material were also performed, showing ¹³ C data (FIG. 4). ¹³ C chemical shifts for the four possible stereoisomers reported in the literature were compared with the spectra obtained for the samples. Three stereoisomers were detected and amounts quantified based on the carbonyl region near 170 ppm. The chemical shifts for the original oils and concentrates are listed in Table 1. As shown in FIG. 4, each carbon atom of nefetalactone was identified.

개박하 (네페타 카타리아) 정유의 상업적 샘플 및 증기 증류에 의해 정제된 분획에 존재하는 네페타락톤 입체이성질체의 ¹³C 화학적 이동 및 몰 % 수치 ¹³ C chemical shifts and mole% values of the nefetalactone stereoisomers present in commercial samples of catnip (nepeta cataria) essential oils and fractions purified by steam distillation 원자 atom 정유essential oil 정제 분획Purified fraction 시스,트랜스-Sheath, Trans 트랜스,시스-Trans, cis- 시스,시스-Cis, cis 시스,트랜스-Sheath, Trans 트랜스,시스-Trans, cis- 시스,시스-Cis, cis δ(ppm)δ (ppm) δ(ppm)δ (ppm) δ(ppm)δ (ppm) δ(ppm)δ (ppm) δ(ppm)δ (ppm) δ(ppm)δ (ppm) aa 170.9170.9 170.1170.1 170.8170.8 170.1170.1 bb 133.7133.7 135.9135.9 134.2134.2 133.7133.7 135.9135.9 134.2134.2 cc 115.3115.3 120.4120.4 115.3115.3 120.4120.4 dd 40.840.8 37.337.3 39.639.6 40.840.8 37.437.4 39.539.5 ee 49.449.4 49.149.1 46.446.4 49.549.5 49.149.1 46.346.3 ff 39.739.7 32.132.1 38.438.4 39.839.8 32.132.1 38.438.4 gg 33.033.0 30.030.0 32.732.7 33.133.1 30.030.0 32.732.7 hh 30.930.9 26.126.1 30.430.4 31.031.0 26.126.1 30.530.5 ii 20.220.2 17.517.5 17.117.1 20.320.3 17.617.6 17.217.2 jj 15.415.4 14.214.2 14.714.7 15.515.5 14.214.2 14.814.8 몰%mole% 80.20 %80.20% 17.70 %17.70% 2.10 %2.10% 84.50 %84.50% 14.30 %14.30% 1.20 %1.20%

이러한 분석은 기름 중에 네페타락톤이 다음과 같은 비율로 존재한다는 것을 나타내었다: 80.2 몰% 시스,트랜스-네페타락톤, 17.7 몰%의 트랜스,시스-네페타락톤 및 2.1 몰%의 시스,시스-네페타락톤. 데이터는 정제된 물질 중 네페타락톤의 비율이 84.5 몰%의 시스,트랜스-네페타락톤, 14.3 몰%의 트랜스,시스-네페타락톤 및 1.2 몰%의 시스,시스-네페타락톤이었다는 것을 나타내었다. 이러한 정제된 분획의 GC-MS 분석은 이것이 주로 이들 네페타락톤으로, 미량의 세스퀴테르페노이드 카리오필렌 및 후물렌 (데이터 기재 안 됨)과 함께, 구성되었다는 것을 나타내었다. This analysis indicated that nefelaclactone was present in the oil in the following proportions: 80.2 mol% cis, trans-nefetalactone, 17.7 mol% trans, cis-nefethalactone and 2.1 mol% cis, cis -Nefetalactone. The data show that the proportion of nefetalactone in the purified material was 84.5 mol% cis, trans-nefethalactone, 14.3 mol% trans, cis-nefethalactone and 1.2 mol% cis, cis-nefethalactone It was. GC-MS analysis of this purified fraction showed that it was mainly composed of these nefelaclactones, with traces of sesquiterpenoids cariophylene and humulene (data not shown).

실시예Example 2 2

디히드로네페타락톤의Dehydronefetalactone 제조 Produce

실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 개박하 기름의 107 g의 증류 네페타락톤 분획을 에탄올 (200 ml) 중에 용해시키고 촉매로서 12.7 g의 2 % Pd/SrCO₃ (알드리치(Aldrich) 41,461-1)와 함께 피셔-포터(Fisher-Porter) 병에 넣었다. 관을 비우고 H₂로 2회 다시 채운 다음에, H₂를 30 psig로 충전했다. 실온에서 48 시간 교반한 후에, 관을 배기하고 여과된 내용물을 셀라이트(Celite) 상에서 여과해서 촉매를 제거했다. 용매를 진공 제거해서, 투명한 기름을 얻었다.107 g of distilled nefetalactone fraction of catnip oil prepared as described in Example 1 were dissolved in ethanol (200 ml) and 12.7 g of 2% Pd / SrCO ₃ (Aldrich 41,461-1) as catalyst Together in a Fisher-Porter bottle. The tube was emptied and refilled with H ₂ twice, then H ₂ was charged to 30 psig. After stirring for 48 hours at room temperature, the tube was evacuated and the filtered contents were filtered over Celite to remove the catalyst. The solvent was removed in vacuo to give a clear oil.

이 물질에 대해 GC-MS 분석 (컬럼 HP5-MS, 25 m x 0.2 mm; 오븐 120 ℃, 2분, 15 ℃/분, 210 ℃; He @ 1 ml/분)을 수행했다. 전체 이온 크로마토그램을 도 2에 나타내었다. 이 분석은 주요 원소 (65.43 % 면적; Rt 7.08 분)가 m/z 168의 디히드로네페타락톤 이성질체라는 것을 나타내었으며; 이 성분의 질량 스펙트럼을 도 3B에 나타내었다. 이 스펙트럼은 이온을 m/z 113으로, 디히드로네페타락톤의 진단을 위해 포함했다 (제프슨, 엠. 등의 상기 문헌). 출발 물질 중에 존재하는 3종의 네페타락톤으로부터 유도될 수 있는 잔류 디히드로네페타락톤 부분입체이성질체를 나타내는 5개의 추가 피크도 크로마토그램에 나타났다. 이들은 RT 5.41 분, 6.8 % 면적, m/z 168; Rt 5.93분, 면적 1.2 %, m/z 168; Rt 6.52분, 4.88 % 면적, 질량 168; Rt 6.76 분, 13.8 % 면적, m/z 168 및 Rt 7.13 분, 1.25 % 면적, m/z 168로 수행되었다. GC-MS에 의해 잔류 네페타락톤이 검출되지 않았다.GC-MS analysis (column HP5-MS, 25 m × 0.2 mm; oven 120 ° C., 2 min, 15 ° C./min, 210 ° C .; He @ 1 ml / min) was performed on this material. The total ion chromatogram is shown in FIG. 2. This analysis showed that the main element (65.43% area; Rt 7.08 min) was the dihydronefetalactone isomer of m / z 168; The mass spectrum of this component is shown in FIG. 3B. This spectrum contained ions at m / z 113 for the diagnosis of dihydronefetalactone (Jeffson, M. et al., Supra). Five additional peaks are also shown in the chromatogram indicating the residual dihydronefetalactone diastereomers that can be derived from the three nefelaclactones present in the starting material. They are RT 5.41 min, 6.8% area, m / z 168; Rt 5.93 min, area 1.2%, m / z 168; Rt 6.52 min, 4.88% area, mass 168; Rt 6.76 min, 13.8% area, m / z 168 and Rt 7.13 min, 1.25% area, m / z 168. No residual nefelaclactone was detected by GC-MS.

¹H, ¹³C 및 일련의 2D NMR 분석들도 역시 수행되었다. ¹³C NMR 스펙트럼의 카르보닐 영역 (도 5)은 적어도 5개의 스핀 구조를 나타냈는데, 이들 중 하나가 다른 4개에 비해 더 많은 양 (약 75 %)으로 존재했다. 매우 적은 양의 잔류 네페타락톤이 검출되었다. ¹ H, ¹³ C and a series of 2D NMR analyzes were also performed. ^The carbonyl region of the ¹³ C NMR spectrum (FIG. 5) showed at least five spin structures, one of which was present in greater amounts (about 75%) than the other four. Very small amounts of residual nefetalactone were detected.

커플링 상수 및 관찰된 여러 NOE 크로스 피크의 강도 분석을 근거로 하여, 물질의 주요 성분에 대한 입체 화학이 다음과 같은 것으로 측정했다.Based on the coupling constants and the intensity analysis of the various observed NOE cross peaks, the stereochemistry for the main components of the material was determined to be as follows.

(9S,5S,1R,6R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]노난-2-온의 디히드로네페타락톤Dihydronefetalactone of (9S, 5S, 1R, 6R) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] nonan-2-one

메틸기 (i) 및 양성자 (d) 사이의 거리는 메틸기 (j) 및 양성자 (e) 사이의 거리보다 길었는데, 이러한 관찰은 시스-트랜스 입체화학적 형태와 일치했다.The distance between the methyl group (i) and the proton (d) was longer than the distance between the methyl group (j) and the proton (e), which is consistent with the cis-trans stereochemical form.

입체이성질체 이소디히드로네페타락톤 (9S,5R,1R,6R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]노난-2-온(화학식 3)이 유사하게 ¹³C 화학적 이동에 의해 확인되었으며 3.6 %로 존재했다.Stereoisomer isodihydronefetalactone (9S, 5R, 1R, 6R) -5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] nonan-2-one (Formula 3) similarly has ¹³ C chemical shift It was confirmed by and was present at 3.6%.

그러므로 GC-MS 데이터는 네페타락톤 입체이성질체 혼합물의 수소화에 의해 예측된 바와 같이, 상응하는 디히드로네페타락톤 부분입체이성질체가 형성되었다는 것을 나타내었다. 시스, 트랜스-네페타락톤(출발 물질 84.5 몰%)으로부터 유도된 부분입체이성질체 (화학식 2 및 화학식 3)가 우세한 디히드로네페타락톤이었으며, 수소화 후 혼합물의 78.6 %였다.The GC-MS data therefore indicated that the corresponding dihydronefetalactone diastereomers were formed, as predicted by the hydrogenation of the nefelaclactone stereoisomer mixture. The diastereomers (Formula 2 and Formula 3) derived from cis, trans-nefetalactone (84.5 mol% starting material) were the predominant dihydronefetalactone, 78.6% of the mixture after hydrogenation.

실시예Example 3 3

디히드로네페타락톤Dehydronefetalactone 혼합물의 Of mixture 방충성Insect repellent 시험 exam

실시예 2에 따라서 제조된 DHN ("mDHN"으로 지정)에 대해 암컷 아에데스 아에집티 모기에 대한 그의 방충 효과를 평가했다. DHN (designated “mDHN”) prepared according to Example 2 evaluated its insect repellent effect against female Aedes aegyti mosquitoes.

대략 250 마리의 암컷 아에데스 아에집티 모기를 5개의 웰을 포함하는 챔버에 넣고, 각각을 바우드루치(Baudruche) (동물 창자) 막으로 덮었다. 웰에 시트르산나트륨 (응집 방지 목적) 및 ATP (혈액 26 ml 당 72mg의 ATP 이나트륨 염)을 포함하는 소 혈액을 채우고, 37 ℃로 가열했다. 표 2에 기재된 시험 견본들 중 하나를 포함하는 25㎕ 부피의 이소프로필 알콜을 각각의 막에 도포했다.Approximately 250 female Aedes aegypti mosquitoes were placed in a chamber containing five wells, each covered with a Baudruche (animal intestinal) membrane. The wells were filled with bovine blood containing sodium citrate (for aggregation prevention purposes) and ATP (72 mg of ATP disodium salt per 26 ml of blood) and heated to 37 ° C. 25 μl of isopropyl alcohol containing one of the test specimens listed in Table 2 was applied to each membrane.

방충성 시험에 적용된 실험 안Experimental plan applied to insect repellent test 목적purpose 화합물compound 농도density 비처리 대조용Untreated control 이소프로필 알콜Isopropyl Alcohol 100 %100% 양성 대조용Positive control DEET와 이소프로필 알콜DEET and Isopropyl Alcohol 1.0 % (w/v)1.0% (w / v) 실험 샘플Experimental sample 디히드로네페타락톤과 이소프로필 알콜Dihydronefetalactone and Isopropyl Alcohol 1.0 % (w/v) 2.5 % (w/v) 5.0 % (w/v)1.0% (w / v) 2.5% (w / v) 5.0% (w / v)

5분 후에, 4일령 암컷 모기를 챔버에 넣었다. 각 처리에 대한 막을 탐색하는 모기의 수를 2분 간격으로 20분 동안 기록했다. 각각의 데이터들은 3 회 반복된 실험들의 평균이었다.After 5 minutes, 4 day old female mosquitoes were placed in the chamber. The number of mosquitoes searching the membrane for each treatment was recorded for 20 minutes at 2 minute intervals. Each data was the average of three replicates.

표 3은 암컷 에이. 아에집티 모기가 각각의 처리된 막을 처음으로 탐색을 시작하기 이전 까지 걸린 시간을 나타내었다. 괄호 안의 수는 3회 반복된 동일한 실험에 대한 평균의 표준 오차 (SEM)이다.Table 3 shows female A. The amount of time it took before Agegiti mosquitoes began searching for each treated membrane for the first time. The numbers in parentheses are the standard error of the mean (SEM) for the same experiment repeated three times.

디히드로네페타락톤 농도의 "최초 탐색"까지의 평균 시간에 대한 효과Effect on mean time to "first search" of dihydronefetalactone concentration 방충제 농도Insect repellent concentration 평균 시간 (분) (SEM)Average time (minutes) (SEM) 이소프로필 알콜 (비처리 대조용)Isopropyl Alcohol (Untreated Control) 4.66 (0.66)4.66 (0.66) 1 % DEET (양성 대조용)1% DEET (positive control) 12.0 (0.0)12.0 (0.0) 2 % mDHN2% mDHN 8.0 (1.15)8.0 (1.15) 2.5 % mDHN2.5% mDHN 9.33 (3.33)9.33 (3.33) 5 % mDHN5% mDHN 19.33 (0.66)19.33 (0.66)

모기들은 4.6분 이내에 비처리 대조용 웰은 탐색하기 시작했다. 5 % 농도의 디히드로네페타락톤은, DEET (1 % w/v)에 대한 12분에 비교해서, 대략 19분 동안 모기의 "최초 탐색"을 막았다. 디히드로네페타락톤의 이보다 낮은 농도 (1 % 및 2.5 % w/v)는 각각 평균 8분 및 9.3 분 동안 최초 탐색을 막는 것으로 발견되었다.Mosquitoes began to explore untreated control wells within 4.6 minutes. Dihydronefetalactone at a 5% concentration prevented the "first search" of mosquitoes for approximately 19 minutes, compared to 12 minutes for DEET (1% w / v). Lower concentrations of dihydronefetalactone (1% and 2.5% w / v) were found to prevent initial screening for an average of 8 minutes and 9.3 minutes, respectively.

디히드로네페타락톤으로 처리된 막에 대한 암컷 에이. 아에집티의 착륙/탐색 밀도의 분포를 시간에 따라 분석했으며, 도 6에 그래프로 나타내었다. 실험 도중에 각각의 막에 허락된 탐색의 총 횟수를 측정했으며, 결과를 표 4에 요약했다. 5 % 농도의 DHN은 거의 20분간 모기의 탐색을 막았으며; 전체 20분의 시험 시간 동안 단지 1회의 탐색만 기록된 반면, DEET (1 % w/v)는 평균 4.55 마리의 모기가 착륙하도록 하는 것으로 발견되었다. 게다가, 이보다 낮은 농도의 DHN (1 % 및 2.5 % w/v)은 (비처리 대조용에 비교해서) 방충성을 나타내었지만, 양성 대조용 (DEET 1 % w/v)보다 낮은 정도인 것으로 발견되었다.Female A for membranes treated with dehydronefetalactone. The distribution of landing / navigation density of Agegati was analyzed over time, and is graphically shown in FIG. 6. The total number of searches allowed for each membrane during the experiment was measured and the results are summarized in Table 4. 5% concentration of DHN prevented mosquitoes from searching for nearly 20 minutes; Only one search was recorded during the entire 20 minute test time, while DEET (1% w / v) was found to cause an average of 4.55 mosquitoes to land. In addition, lower concentrations of DHN (1% and 2.5% w / v) showed insect repellency (compared to untreated control), but found to be lower than positive controls (DEET 1% w / v). It became.

방충제 농도에 따라 허락된 탐색 횟수Number of searches allowed based on insect repellent concentration 방충제 농도Insect repellent concentration 평균 탐색 횟수 (SEM)Average number of seeks (SEM) 이소프로필 알콜 (비처리 대조용)Isopropyl Alcohol (Untreated Control) 58.66 (4.48)58.66 (4.48) 1 % DEET (양성 대조용)1% DEET (positive control) 4.55 (0.29)4.55 (0.29) 1 % mDHN1% mDHN 14.0 (6.8)14.0 (6.8) 2.5 % mDHN2.5% mDHN 6.33 (1.2)6.33 (1.2) 5 % mDHN5% mDHN 0.33 (0.33)0.33 (0.33)

게다가, 데이터는 시험된 모든 농도에서 디히드로네페타락톤이 방충성을 가졌지만, 1 % DEET에 비해 상당히 개선된 방충성은 단지 5 % (w/v)에서만 관찰되었다는 것을 보여준다.In addition, the data show that at all concentrations tested, dihydronefetalactone was insect repellent, but significantly improved insect repellency was observed at only 5% (w / v) over 1% DEET.

실시예Example 4 4

트랜스,Trans, 시스Sheath -- 네페타락톤으로부터의From nefetalactone 디히드로네페타락톤의Dehydronefetalactone 제조 Produce

개박하 네페타 라세모사 (칠턴 시즈(Chiltern Seeds), 영국 컴브리아)의 종자로부터 많은 식물들을 키웠다. 개개 식물로부터 꺽은 잎의 쌍들을 에틸 아세테이트 중에 침지하고 2시간 후에 용매를 제거하고 추출물을 기체 크로마토그래피에 의해 분석했다. 그의 기름 중에 주로 트랜스,시스-네페타락톤을 생산하는 식물을 가려내고 (클라크, 엘.제이. 등의 상기 문헌), 성숙할 때까지 키웠다. 이들 식물들로부터의 잎 재료를 수확하고, 동결-건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 농축시켰다. 네페타락톤을 농축된 추출물로부터 헥산/에틸 아세테이트 (9:1) 중 실리카겔 크로마토그래피 다음의 실리카 상에서 동일한 용매 혼합물을 사용하는 제조 박층 크로마토그래피에 의해 정제했다. 용매를 제거하고 헥산 중에 다시 용해시킨 후에, 트랜스,시스-네페타락톤을 드라이 아이스 상에서 결정화시켰다. GC-MS 및 NMR (¹H 및 ¹³C) 분석으로 결정질 물질의 트랜스,시스-네페타락톤의 성질을 확인했다. 표 1의 화학적 이동에 비교되는, ¹³C 화학적 이동 (도 7)을 표 5에 기재했다.Many plants have been grown from the seeds of Catnip Nepeta racemosa (Chiltern Seeds, Cumbria, England). Pairs of leaves that were split from individual plants were immersed in ethyl acetate and after 2 hours the solvent was removed and the extracts were analyzed by gas chromatography. In his oil, plants that produce mainly trans, cis-nefetalactone are screened out (Clark, L. J. et al., Supra) and grown until maturity. Leaf material from these plants was harvested, freeze-dried, extracted with ethyl acetate, and the extract was concentrated. Nefetalactone was purified from the concentrated extract by preparative thin layer chromatography using silica gel chromatography in hexane / ethyl acetate (9: 1) followed by the same solvent mixture on silica. After removing the solvent and dissolving again in hexane, trans, cis-nefetalactone was crystallized on dry ice. GC-MS and NMR ( ¹ H and ¹³ C) analysis confirmed the nature of the trans, cis-nefetalactone of the crystalline material. ¹³ C chemical shifts (FIG. 7), compared to the chemical shifts in Table 1, are listed in Table 5.

트랜스,시스-네페타락톤의 화학적 이동에 비교한, 실시예 4에서 제조된 네페타락톤 샘플의 ¹³C 화학적 이동 ¹³ C chemical shift of the nefetalactone sample prepared in Example 4, compared to the chemical shift of trans, cis-nefetalactone 원자 atom 트랜스, 시스-네페타락톤Trans, cis-nefetalactone 샘플Sample δ (ppm)δ (ppm) δ (ppm)δ (ppm) aa 170.1170.1 170.3170.3 bb 135.9135.9 136.0136.0 cc 120.4120.4 120.5120.5 dd 37.337.3 37.537.5 ee 49.149.1 49.349.3 ff 32.132.1 32.232.2 gg 30.030.0 30.130.1 hh 26.126.1 26.326.3 ii 17.517.5 17.717.7 jj 14.214.2 14.414.4

이렇게 제조된 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화는 에탄올 중에서 에스카트(ESCAT) #142 촉매 (엥겔하트)를 사용해서 50 ℃에서 4시간 동안 수행되었다. GC-MS 및 NMR (¹H 및 ¹³C)은 트랜스,시스-네페타락톤이 상응하는 디히드로네페타락톤 입체이성질체들로, 1종은 상당히 과량이도록, 정량적으로 수행되었다는 것을 확인했다. 주요 부분입체이성질체의 NMR 분석: ¹H NMR (500MHz, CDCl₃): d 0.97 (d, 3H, J=6.28Hz), 0.98 (d, 3H, J=6.94 Hz) d 1.24 (m,2H), 1.74 (m,1H), 1.77 (m,2H), 1.99 (m,2H), 2.12 (dd, 1H, J=6.86 및 13.2Hz), 2.51 (m, 1H), 3.78 (tr, 1H, J=11.1Hz), 4.33 (dd, J=5.73 및 11.32 Hz); ¹³C (500MHz, CDCl₃): d 15.43, 18.09, 27.95, 30.81, 31.58, 35.70, 42.51, 51.40, 76.18, 172.03. ¹³C NMR 스펙트럼 (도 8)은 이러한 주요 부분입체이성질체가 제조의 약 93.7 %를 차지했다. 락톤 산소, 메틸기를 포함하는 스테레오겐 메틴 탄소, 메틸기 자체 및 브리지헤드 메틴으로의 메틸렌의 커플링 관찰을 근거로 하여, 부분입체이성질체가 거의 대부분 화학식 4의 (1S,9S,5R,6R)-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]노난-2-온)인 것으로 결론지었다.The hydrogenation of the trans, cis-nefetalactone thus prepared was carried out at 50 ° C. for 4 hours using an ESCAT # 142 catalyst (Engelhart) in ethanol. GC-MS and NMR ( ¹ H and ¹³ C) confirmed that trans, cis-nefetalactone was the corresponding dihydronefetalactone stereoisomers, one of which was performed quantitatively, with a significant excess. NMR analysis of the main diastereomers: ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): d 0.97 (d, 3H, J = 6.28 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.94 Hz) d 1.24 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.12 (dd, 1H, J = 6.86 and 13.2 Hz), 2.51 (m, 1H), 3.78 (tr, 1H, J = 11.1 Hz), 4.33 (dd, J = 5.73 and 11.32 Hz); ¹³ C (500 MHz, CDCl ₃ ): d 15.43, 18.09, 27.95, 30.81, 31.58, 35.70, 42.51, 51.40, 76.18, 172.03. ¹³ C NMR spectrum (FIG. 8) shows that this major diastereomer accounted for about 93.7% of the preparation. Based on observations of lactone oxygen, stereogen methine carbon containing methyl groups, methyl groups themselves, and methylene coupling to bridgehead methine, diastereomers are almost all of the formula (1S, 9S, 5R, 6R) -5 , 9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] nonan-2-one).

관찰된 커플링의 크기는 카플러스(Karplus) 등식에 따른 상기 구조 중 근접한 탄소 원자 상의 양성자들 사이의 2면각에 일치했다 (문헌 [Spectrophotometric Identification of Organic Compounds, 제 4 판, 로버트 엠.(Robert M.), 실버스타인, 지.(Silverstein, G.), 클레이튼 바슬러(Clayton Bassler) 및 터렌스 C. 모릴(Terrence C. Morill), 1981, 208-210면]을 참고한다).The magnitude of the observed coupling was consistent with the dihedral angle between protons on adjacent carbon atoms in the structure according to the Carplus equation (Spectrophotometric Identification of Organic Compounds, 4th edition, Robert M. , Silverstein, G., Clayton Bassler and Terrence C. Morill, 1981, pp. 208-210.

실시예Example 5 5

트랜스, Trans, 시스Sheath -- 네페타락톤의Nephethalactone 수소화에 의해 제조된 Prepared by hydrogenation 디히드로네페타락톤의Dehydronefetalactone 방충성Insect repellent 시험 exam

실시예 4에서 제조된, 화학식 4의 디히드로네페타락톤에 대해 실질적으로 실시예 3에 기술된 바와 같이 아에디스 아에집티 모기에 대한 방충성을 시험했다. 실험안을 표 6에 기재했는데, 모든 데이터를 5회 반복 실험으로부터 얻었다.Dihydronefetalactone of Formula 4, prepared in Example 4, was tested for insect repellency against an Addis aegypti mosquito as substantially described in Example 3. The experimental results are listed in Table 6, where all data were obtained from five replicate experiments.

방충성 시험에 적용된 실험 안Experimental plan applied to insect repellent test 목적purpose 화합물compound 농도density 비처리 대조용Untreated control 이소프로필 알콜Isopropyl Alcohol 100 %100% 양성 대조용Positive control DEET와 이소프로필 알콜DEET and Isopropyl Alcohol 1.0 % (w/v)1.0% (w / v) 실험 샘플Experimental sample DHN과 이소프로필 알콜DHN and Isopropyl Alcohol 1.0 % (w/v) 0.5 % (w/v) 0.2 % (w/v)1.0% (w / v) 0.5% (w / v) 0.2% (w / v)

표 7은 DHN 농도의 암컷 에이. 아에집티 모기가 각각의 처리된 막을 최초로 탐색하기 이전까지 걸린 시간에 대한 효과를 나타내었다. Table 7 shows female A. DHN concentrations. Aegypti mosquitoes showed an effect on the time it took before the first search for each treated membrane.

디히드로네페타락톤 농도의 "최초 탐색"까지의 평균 시간에 대한 효과Effect on mean time to "first search" of dihydronefetalactone concentration 방충제 농도Insect repellent concentration 평균 시간 (분) (SEM)Average time (minutes) (SEM) 이소프로필 알콜 (비처리 대조용)Isopropyl Alcohol (Untreated Control) 8.0 (1.67)8.0 (1.67) 1 % DEET (양성 대조용)1% DEET (positive control) 14.8 (3.2)14.8 (3.2) 1 % DHN1% DHN 16.0 (2.09)16.0 (2.09) 0.5 % DHN0.5% DHN 9.6 (2.48)9.6 (2.48) 0.2 % DHN0.2% DHN 8.4 (1.16)8.4 (1.16)

1 % 농도의 디히드로네페타락톤은 대략 16분 동안 모기의 "최초 탐색"을 막는 것으로 발견되었다. 동일 농도에서 DEET는 14.8 분의 최초 탐색까지의 평균 시간을 나타내었다. 디히드로네페타락톤의 더 낮은 농도 (0.5 % 및 0.2 % w/v)는 각각 평균 9.6 분 및 8.4 분간 최초 탐색을 막는 것으로 발견되었다.Dihydronefetalactone at 1% concentration was found to block the "first search" of mosquitoes for approximately 16 minutes. At the same concentration, DEET showed an average time to the first search of 14.8 minutes. Lower concentrations of dihydronefetalactone (0.5% and 0.2% w / v) were found to prevent initial screening on average 9.6 and 8.4 minutes, respectively.

디히드로네페타락톤으로 처리된 막에 대한 암컷 에이. 아에집티에 의한 탐색 밀도 분포를 시간에 따라 분석했으며, 도 9에 그래프로 나타내었다. 실험 도중에 각각의 막에 허락된 탐색의 총 횟수를 측정했으며, 결과를 표 8에 요약했다. 1.0 % 농도의 DHN은 10분간 모기 탐색을 완전히 막은 반면, DEET (1 % w/v)는 6분에 모기가 탐색을 시작할 수 있도록 했다. 게다가, 이보다 낮은 더 농도의 디히드로네페타락톤 (0.5 % 및 0.2 % w/v)은 (비처리 대조용에 비교해서) 방충성을 나타내었지만, 양성 대조용 (DEET 1 % (w/v))보다 낮은 정도였다.Female A for membranes treated with dehydronefetalactone. The search density distribution by Azegetti was analyzed over time and is graphically shown in FIG. 9. The total number of searches allowed for each membrane during the experiment was measured and the results are summarized in Table 8. The 1.0% DHN completely prevented mosquito search for 10 minutes, while DEET (1% w / v) allowed the mosquito to start searching in 6 minutes. In addition, lower concentrations of dihydronefetalactone (0.5% and 0.2% w / v) showed insect repellency (compared to untreated control), but positive control (DEET 1% (w / v) Was lower than).

20분의 관찰 시간 동안의 방충제 및 농도에 따른 탐색 허락 횟수Number of searches allowed by insect repellent and concentration during 20 minutes of observation 방충제 농도Insect repellent concentration 평균 탐색 횟수 (SEM)Average number of seeks (SEM) 이소프로필 알콜 (비처리 대조용)Isopropyl Alcohol (Untreated Control) 41.4 (18.46)41.4 (18.46) 1 % DEET (양성 대조용)1% DEET (positive control) 4.8 (3.2)4.8 (3.2) 1 % DHN1% DHN 4.0 (2.16)4.0 (2.16) 0.5 % DHN0.5% DHN 16.2 (5.49)16.2 (5.49) 0.2 % DHN0.2% DHN 23.2 (5.97)23.2 (5.97)

다음 수학식을 사용해서, 각각의 관찰 시간에서의 각각의 방충제 처리에 대한 방충성 백분율을 계산했다:Using the following equation, the percentage of insect repellent for each insect repellent treatment at each observation time was calculated:

% 방충성=100-[(T/C) x 100]% Insect repellent = 100-[(T / C) x 100]

여기에서:From here:

T=시간 t_x에서 반복된 모기가 처리된 웰을 탐색하는 것의 평균 횟수T = average number of times a mosquito searches for wells that were treated at time t _x

C=시간 t_x에서 모기가 IPA 대조용 웰을 탐색하는 것의 평균 횟수Average number of times the mosquito searches IPA control wells at C = time t _x

계산된 백분율을 다시 아크사인 변환하고 5회의 반복으로부터 계산된 방충성을 사용하여 아노바(ANOVA)를 수행했다. 평균의 다중 비교는 스투덴트-뉴만-케울스(Student-Newman-Keuls) 시험을 사용해서 수행했다. 아노바로부터의 평균 아크사인을 다시 백분율로 전환했다. 결과를 표 9에 기재했다.The calculated percentages were again arcsine transformed and ANOVA was performed using the insect repellency calculated from five iterations. Multiple comparisons of means were performed using the Student-Newman-Keuls test. The average arcsine from Anova was converted back to a percentage. The results are shown in Table 9.

아노바로부터 계산된 평균 백분율 방충성Average percentage insect repellent calculated from Anova 방충제 처리Insect repellent treatment 평균 (%)Average (%) 1% DEET (양성 대조용)1% DEET (positive control) 92.492.4 1% DHN1% DHN 96.196.1 0.5% DHN0.5% DHN 66.766.7 0.2% mDHN0.2% mDHN 62.562.5

1 % DHN이 방충성에 있어서 1위였으며, 1 % DEET와 통계적으로 차이를 나타내지 않았다.1% DHN ranked first in insect repellent and did not differ statistically from 1% DEET.

실시예Example 6 6

마구간 파리 (Stables Paris ( 스토목시스Stomoksis 칼시트란스Calcitance )에 대한 For) 디히드로네페타락톤의Dehydronefetalactone 방충성Insect repellent 시험 exam

본질적으로 실시예 3에 기술된 바와 같이, "실험 샘플 #1"로 지정된 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화로부터 유래되는 DHN (주로 1S,9S,5R,6R-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]노난-2온; 화학식 4), 및 실시예 2에 따라서 제조된 디히드로네페타락톤의 혼합물 (실험 샘플 #2로 지정; mDHN)에 대해, 스토목시스 칼시트란스에 대한 방충성을 시험했다. 여기에서 사용되는 DHN은 상업적 기름 (베르제, 미국 뉴저지주)으로부터 결정화된 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화 (Pd/SrCO₃ 촉매 사용)로부터 유도된 실시예 4에서 제조된 것과는 달랐다. 이들 실험에 있어서, 추가적인 양성 대조용 화합물, 즉 타카사고 인터내쇼날 코프.(Takasago International Corp., 미국 뉴저지주 로클레이)로부터 구입한 p-멘탄-3,8-디올 (PMD)이 포함되었다. 실험 안은 표 10에 요약했으며, 기재된 모든 데이터는 5회 반복 실험의 평균이었다.In essence, as described in Example 3, DHN (mainly 1S, 9S, 5R, 6R-5,9-dimethyl-3-, derived from hydrogenation of trans, cis-nefetalactone designated "Experiment Sample # 1") For oxabicyclo [4.3.0] nonan-2one; Formula 4), and a mixture of dihydronefetalactone prepared according to Example 2 (designated as Experimental Sample # 2; mDHN) Tested for insect repellency. The DHN used herein was different from that prepared in Example 4, derived from hydrogenation of trans, cis-nefetalactone (using Pd / SrCO ₃ catalyst) crystallized from commercial oil (Berje, NJ, USA). In these experiments, additional positive control compounds were included, namely p-mentan-3,8-diol (PMD) purchased from Takasago International Corp., Locley, NJ. The experimental proposals are summarized in Table 10, and all data described were the average of five replicate experiments.

마구간 파리에 대한 방충성 시험에 적용된 실험 안Experimental proposal applied to insect repellent testing for stable flies 목적purpose 화합물compound 농도density 비처리 대조용Untreated control 이소프로필 알콜Isopropyl Alcohol 100 %100% 양성 대조용 #1Positive Control # 1 PMD와 이소프로필 알콜PMD and Isopropyl Alcohol 1.0 % (w/v)1.0% (w / v) 양성 대조용 #2Positive Control # 2 DEET와 이소프로필 알콜DEET and Isopropyl Alcohol 1.0 % (w/v)1.0% (w / v) 실험 샘플 #1Experiment Sample # 1 디히드로네페타락톤 (DHN)과의 이소프로필 알콜Isopropyl Alcohol with Dihydronefetalactone (DHN) 1.0 % (w/v)1.0% (w / v) 실험 샘플 #2Experiment Sample # 2 디히드로네페타락톤 부분입체이성질체 혼합물 (mDHN)과 이소프로필 알콜Dihydronefetalactone diastereomeric mixture (mDHN) with isopropyl alcohol 1.0 % (w/v)1.0% (w / v)

이들 실험에 있어서, 각각의 시험 변형에 대한 5회의 반복 중 3회 이상에서의 2분의 최초 노출 시간 이전에 어느 정도의 착륙이 이루어지기 때문에, "최초 착륙"까지의 정확한 시간을 측정할 수 없었다.In these experiments, because some landings were made before the initial exposure time of 2 minutes in at least three of the five iterations for each test variant, the precise time to "first landing" could not be measured. .

디히드로네페타락톤으로 처리된 막 위의 마구간 파리에 의한 착륙 밀도의 분포를 도 10에 그래프로 나타낸 바와 같이 시간에 따라 분석했다. 실험 도중 각각의 막에서 허락된 착륙의 총 횟수를 측정하고, 결과를 표 11에 요약했다. 착륙은 곤충을 시험 웰에 노출 시 시작되었으며, 약 5분 후에 최고에 다다르고, 그 후 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소되었다. 전체적으로, 디히드로네페타락톤 1% 농도로 처리된 막 위의 착륙 횟수는 비처리 (IPA) 막에서 관찰된 것보다 상당히 적었으며 DEET (1 % w/v)에 대해 관찰된 것들과 동등했다. p-멘탄-3,8-디올 (PMD)은 실험 전반에 있어서 디히드로네페타락톤 또는 DEET 보다 착륙을 못하도록 하는데 있어서 덜 효과적이었으며 비록 특정 초기 방충성을 관찰할 수 있었지만, 이 화합물은 6 분 후에 효과가 없어졌다. 게다가, 이 데이터는 1 % 디히드로네페타락톤이 1 % DEET와 동등한 방충 활성을 나타내었다는 것을 보여주었다.The distribution of the landing density by the stable flies on the membrane treated with dehydronefetalactone was analyzed over time as shown graphically in FIG. 10. The total number of landings allowed at each membrane during the experiment was measured and the results are summarized in Table 11. Landing began when the insects were exposed to the test wells, peaked after about 5 minutes, and then gradually decreased over time. Overall, the number of landings on membranes treated with 1% concentration of dihydronefetalactone was significantly less than that observed on untreated (IPA) membranes and was equivalent to those observed for DEET (1% w / v). p-Mentane-3,8-diol (PMD) was less effective at preventing landing than dihydronefetalactone or DEET throughout the experiment and although specific initial insect repellency could be observed, this compound was present after 6 minutes. The effect is gone. In addition, this data showed that 1% dihydronefetalactone showed equivalent insect repellent activity to 1% DEET.

20분 시험 동안에 허락된 착륙 횟수Number of landings allowed during the 20 minute test 방충제 처리Insect repellent treatment 착륙의 평균 횟수 (SEM)Average number of landings (SEM) 이소프로필 알콜 (비처리 대조용)Isopropyl Alcohol (Untreated Control) 44.0 (8.59)44.0 (8.59) 1 % PMD (양성 대조용 #1)1% PMD (positive control # 1) 33.6 (9.21)33.6 (9.21) 1 % DEET (양성 대조용 #2)1% DEET (positive control # 2) 17.8 (4.96)17.8 (4.96) 1 % DHN1% DHN 21.2 (3.35)21.2 (3.35) 1 % mDHN1% mDHN 18.8 (8.59)18.8 (8.59)

백분율 방충성 및 통계학적 분석을 실시예 5에 기술된 바와 같이 수행했으며, 결과를 표 12에 기록했다.Percent insect repellent and statistical analysis was performed as described in Example 5 and the results are reported in Table 12.

아노바로부터 계산된 평균 백분율 방충성Average percentage insect repellent calculated from Anova 방충제 처리Insect repellent treatment 평균 (%)Average (%) 1 % PMD (양성 대조용 #1)1% PMD (positive control # 1) 4.74.7 1 % DEET (양성 대조용 #2) 1% DEET (positive control # 2) 55.555.5 1 % DHN1% DHN 43.243.2 1 % mDHN1% mDHN 49.849.8

mDHN, DEET 및 DHN은 43.2 내지 55.5 %의 방충성을 제공하면서 통계학적으로 동등하게 수행되었으며, IPA에 비교할 때 단지 4.7 %만의 방충성을 나타내는 PMD보다 통계학적으로 양호했다.mDHN, DEET and DHN performed statistically equally, providing 43.2 to 55.5% insect repellency and statistically better than PMD showing only 4.7% insect repellency compared to IPA.

실시예Example 7 7

디히드로네페타락톤의Dehydronefetalactone 아노펠레스anopheles 모기 ( mosquito ( 아노펠레스anopheles 알비마누스Albimanus )에 대한 For) 방충성Insect repellent 시험 exam

본질적으로 실시예 3에 기술된 바와 같이, "실험 샘플 1"로 지정된 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화로부터 유래되는 DHN (주로 1S,9S,5R,6R-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]노난-2-온; 화학식 4로 구성됨), 및 실시예 2에 따라서 제조된 디히드로네페타락톤의 혼합물 ("실험 샘플 #2"로 지정; mDHN)에 대해 100마리의 먹이를 공급하지 않은 성숙한 암컷 에이. 알비마누스에 대한 방충성을 시험했다. 여기에서 사용되는 DHN은 상업적 기름 (베르제, 미국 뉴저지주 블룸필드)으로부터 결정화된 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화 (Pd/SrCO₃ 촉매 사용)로부터 유도된 실시예 4에서 제조된 것과는 달랐다. 게다가 PMD가 추가 대조용으로 포함되었다. 실험 안은 표 13에 요약했으며, 기재된 모든 데이터는 5회 반복 실험의 평균이었다.In essence, as described in Example 3, DHN derived from the hydrogenation of trans, cis-nefetalactone, designated "Experimental Sample 1" (mainly 1S, 9S, 5R, 6R-5,9-dimethyl-3-oxa 100 for bicyclo [4.3.0] nonan-2-one; consisting of Formula 4), and a mixture of dihydronefetalactone prepared according to Example 2 (designated "Experimental Sample # 2"; mDHN) Mature female a not fed. Insect repellency against Albimanus was tested. The DHN used herein was different from that prepared in Example 4, derived from hydrogenation of trans, cis-nefetalactone (using Pd / SrCO ₃ catalyst) crystallized from commercial oil (Berze, Bloomfield, NJ). In addition, PMD was included for further control. The experimental proposals are summarized in Table 13, and all data described were the average of five replicate experiments.

아노펠레스 모기에 대한 방충성 시험에 사용된 실험 안Experimental proposal used for insect repellent testing for Anopheles mosquitoes 목적purpose 화합물compound 농도density 비처리 대조용Untreated control 이소프로필 알콜Isopropyl Alcohol 100 %100% 양성 대조용 #1Positive Control # 1 PMD와 이소프로필 알콜PMD and Isopropyl Alcohol 1.0 % (w/v)1.0% (w / v) 양성 대조용 #2Positive Control # 2 DEET와 이소프로필 알콜DEET and Isopropyl Alcohol 1.0 % (w/v)1.0% (w / v) 실험 샘플 #1Experiment Sample # 1 디히드로네페타락톤 (DHN)과의 이소프로필 알콜Isopropyl Alcohol with Dihydronefetalactone (DHN) 1.0 % (w/v)1.0% (w / v) 실험 샘플 #2Experiment Sample # 2 디히드로네페타락톤 부분입체이성질체 혼합물 (mDHN)과 이소프로필 알콜Dihydronefetalactone diastereomeric mixture (mDHN) with isopropyl alcohol 1.0 % (w/v)1.0% (w / v)

이들 실험에 있어서, 각각의 시험 변형에 대한 5회의 반복 중 2회 이상에서의 2분의 최초 노출 시간 이전에 약간의 탐색이 이루어지기 때문에, "최초 탐색"까지의 정확한 시간을 측정할 수 없었다. 디히드로네페타락톤으로 처리된 막 위의 아노펠레스 모기에 의한 탐색 밀도의 분포를 도 11에 그래프로 나타낸 바와 같이 시간에 따라 분석했다. 탐색은 곤충을 시험 웰에 노출 시 시작되었으며, 그 후 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소되었다. 전체적으로, 디히드로네페타락톤 1% 농도로 처리된 막 위의 탐색 횟수는 실험 전반에서 비처리 (IPA) 막에서 관찰된 것보다 상당히 적었다. In these experiments, the exact time to "first search" could not be determined because some search was made before the initial exposure time of 2 minutes in at least two of the five iterations for each test variant. The distribution of the search density by Anopheles mosquitoes on the membrane treated with dihydronefetalactone was analyzed over time as shown in the graph in FIG. 11. Searching began when the insects were exposed to the test wells, and then gradually decreased over time. Overall, the number of probes on membranes treated with 1% concentration of dihydronefetalactone was significantly less than that observed on untreated (IPA) membranes throughout the experiment.

실험 도중 각각의 막에 대해 허락된 탐색의 총 횟수를 측정하고, 결과를 표 14에 요약했다. 데이터는 1 % 디히드로네페타락톤이 동일한 농도의 DEET 또는 PMD에 비해서 더 높은 에이. 알비마누스에 대한 방충 활성을 나타내었다는 것을 증명했다.The total number of searches allowed for each membrane during the experiment was measured and the results are summarized in Table 14. The data indicate that 1% dihydronefetalactone is higher than DEET or PMD at the same concentration. Demonstrated insect repellent activity against Albimanus.

20분 시험 동안에 허락된 착륙 횟수Number of landings allowed during the 20 minute test 방충제 처리Insect repellent treatment 탐색의 평균 횟수 (SEM)Average number of seeks (SEM) 이소프로필 알콜 (비처리 대조용)Isopropyl Alcohol (Untreated Control) 66.2 (15.53)66.2 (15.53) 1 % PMD (양성 대조용 #1)1% PMD (positive control # 1) 47.2 (8.57)47.2 (8.57) 1 % DEET (양성 대조용 #2)1% DEET (positive control # 2) 50.4 (13.01)50.4 (13.01) 1 % DHN1% DHN 38.0 (9.71)38.0 (9.71) 1 % mDHN1% mDHN 34.8 (6.26)34.8 (6.26)

백분율 방충성 및 통계학적 분석을 실시예 5에 기술된 바와 같이 수행했으며, 결과를 표 15에 기록했다.Percent insect repellent and statistical analysis was performed as described in Example 5 and the results are reported in Table 15.

ANOVA로부터 계산된 평균 백분율 방충성Average percentage insect repellent calculated from ANOVA 방충제 처리Insect repellent treatment 평균 (%)Average (%) 1 % PMD (양성 대조용 #1)1% PMD (positive control # 1) 11.511.5 1 % DEET (양성 대조용 #2)1% DEET (positive control # 2) 13.313.3 1 % DHN1% DHN 32.932.9 1 % mDHN1% mDHN 46.146.1

mDHN은 DEET에 비해서 통계학적으로 우수했으며 46.1 %의 방충성을 제공했다. DHN은 mDHN과 통계학적으로 동등하면서 역시 DEET와도 통계학적으로 동등했으며 32.9 %의 방충성을 제공했다. 각각 13.3 % 및 11.5 %의 방충성을 제공하는 DEET 및 PMD는 효능면에서 통계학적으로 동등했다.mDHN was statistically superior to DEET and provided 46.1% insect repellency. DHN was statistically equivalent to mDHN, but also statistically equivalent to DEET and provided 32.9% insect repellency. DEET and PMD, which provided 13.3% and 11.5% of insect repellency, respectively, were statistically equivalent in efficacy.

실시예Example 8 8

사슴 진드기 Deer tick 이속데스Isox 스카풀라리스( Scapularis IxodesIxodes scapularis)에 대한 scapularis) 디히드로네페타락톤의Dehydronefetalactone 방충성Insect repellent

실시예 7에서 제조된 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화로부터 유도된 DHN (주로 1S,9S,5R,6R-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온; 화학식 4로 구성됨), 및 실시예 2에 따라서 제조된 디히드로네페타락톤의 혼합물을, 양성 대조용으로 시험에 포함된 DEET와 함께, 아이. 스카풀라리스에 대한 방충성을 시험했다. DHN derived from hydrogenation of trans, cis-nefetalactone prepared in Example 7 (mainly 1S, 9S, 5R, 6R-5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonane-2- On; consisting of Formula 4), and a mixture of dihydronefetalactone prepared according to Example 2, with DEET included in the test for positive control. Insect repellency against Scapularis was tested.

25 ㎕ 부피의 각각의 화합물 (이소프로판올 중 30 % (w/v))을 6명의 인간 남성 자원자들의 왼쪽 팔뚝에 그려진 4 cm 직경 원 내부에 도포했다. 각각의 자원자들은 그의 팔뚝 위의 2 개의 원 내부에 개별적으로 도포된 2종의 방충제로 처리되었으며; 다른 팔에 그려진 1개의 4 cm 직경 원은 진드기 유인성에 대한 대조용 역할을 하도록 했다. 사슴 진드기 이속데스 스카풀라리스의 실험실에서 사육하고 먹이를 공급하지 않은 애벌레를 면봉 (큐-팁(Q-tip) (등록상표)) 위의 1 mm의 비처리 원 내부에 취했다. 정상적으로 탐색하는 행동이 관찰되었고(관찰되었거나), 곤충이 비처리 영역으로 기어올랐다면, 통과된 것이며 표적 영역으로 제공했다. 처리 영역 위를 60 초 이내에 탐색하거나 기어다니는 통과된 진드기를 퇴치되지 않은 것으로 기록했다. 탐색하지 않거나 60 초 이내에 탐색을 그만 두고(그만 두거나) 처리 영역으로부터 도망친 통과 진드기를 퇴치된 것으로 기록했다. 추가적으로, 처리된 영역을 기어다니지만 추가 60 초 이내에 떨어진 통과 진드기를 퇴치된 것으로 기록했다.A 25 μl volume of each compound (30% (w / v) in isopropanol) was applied inside a 4 cm diameter circle drawn on the left forearm of six human male volunteers. Each volunteer was treated with two insect repellents applied separately inside two circles on his forearm; One 4 cm diameter circle drawn on the other arm served as a control for tick attraction. The larvae that were bred and fed in the laboratory of the deer tick Isoxides Scapularis were taken inside a 1 mm untreated circle on a cotton swab (Q-tip®). Normal searching behavior was observed (observed), and if the insect climbed into the untreated area, it passed and provided it to the target area. Passed ticks that crawled or crawled within 60 seconds above the treatment area were recorded as unrelieved. Passed ticks that escaped from the treatment area or did not search or stopped (stop) within 60 seconds were recorded as eradicated. In addition, it was recorded that the passing ticks that crawled through the treated area but fell within an additional 60 seconds were removed.

각각의 자원자들에게 대략 1시간의 간격으로 각각의 처리된 원에 5 마리의 통과 진드기들이 제공되었다. 5 마리의 제공된 진드기의 임의의 군 중 3 마리가 "유인된" 것으로 추정될 때까지 노출을 계속했다. 최초로 퇴치되지 않은 진드기가 최초의 유인된 진드기로 지정되고 그 다음에 동일하거나 그 다음의 노출 시간에 2번째의 유인된 진드기가 지정되었다. 최초로 유인된 진드기가 확인되는 시간은 자원자에 대한 완전한 방충이 "정지되는" 시간으로 추정되었다.Each volunteer was given five passing ticks to each treated circle at approximately one hour intervals. Exposure continued until 3 out of any group of 5 given ticks were assumed to be “attracted”. The first untied tick was designated as the first attracted tick and then the second attracted tick was designated at the same or subsequent exposure time. The time at which the first attracted ticks were identified was estimated to be the time at which the full insect repellent was "stopped".

인간 자원자에게 30 % (w/v) 농도로 국소도포된 DHN, mDHN 및 DEET의 사슴 진드기 이속데스 스카풀라리스에 대한 평균 완전 보호 시간Average complete protection time for deer tick Misox scapularis of DHN, mDHN, and DEET topically applied to human volunteers at 30% (w / v) concentration 방충제 처리Insect repellent treatment 평균 (SEM)Average (SEM) 30 % DEET (양성 대조용)30% DEET (positive control) 124.0 (69.95)124.0 (69.95) 30 % DHN30% DHN 109.0 (58.64)109.0 (58.64) 30 % mDHN30% mDHN 85.25 (28.76)85.25 (28.76)

데이터 (표 16)는 DEET가 124 분의 사슴 진드기 이속데스 스카풀라리스로부터의 평균 완전 보호 시간을 나타낸 반면에, DHN은 유사하게 109 분간 유효했지만, mDHN (DHN의 혼합 부분입체이성질체)은 85 분간 유효했다는 것을 보여주었다. 그러므로 DHN 및 mDHN 모두 사슴 진드기에 대해 방충성이 있다는 것이 명백했다. 보호시간의 아노바를 수행했으며, 이것은 DHN, mDHN 및 DEET가 이들 진드기에 대한 방충성을 유지하는 시간에 있어서 통계학적으로 차이가 없었다는 것을 증명했다.Data (Table 16) show that DEET showed average full protection time from deer ticks of the genus Iscodes scapularis of 124 minutes, while DHN was similarly valid for 109 minutes, while mDHN (mixed diastereomer of DHN) was effective for 85 minutes. Showed that it did. Therefore, it was evident that both DHN and mDHN were insect repellent against deer ticks. Anova of protection time was performed, demonstrating that there was no statistical difference in time for DHN, mDHN and DEET to maintain insect repellent against these mites.

실시예Example 9 9

인간 대상자에게To human subject 도포된Applied 디히드로네페타락톤의Dehydronefetalactone 모기 mosquito 아노펠레스anopheles 알비마누스에Albimanus 대한 About 방충성Insect repellent

실시예 7에서 제조된, 트랜스,시스-네페타락톤의 수소화로부터 유도된 DHN (주로 1S,9S,5R,6R-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]-노난-2-온; 화학식 4로 구성됨), 및 실시예 2에 따라서 제조된 디히드로네페타락톤의 혼합물을, 양성 대조용으로 시험에 포함된 DEET와 함께, 에이. 알비마누스에 대한 방충성을 성인 자원자를 이용해서 시험했다. 중앙에 손잡이가 있는, 양쪽 반대편 각각에 2개의 슬리브 입구를 갖는 시험 우리 (2 x 2 x 2 피트)를 사용했다. 측면 및 상부에 칸막이를 하고 바닥에는 거울을 장착해서 관찰이 용이하도록 했다. 혈액 먹이를 공급 받지 못했으며 사용 24 시간 전에 10 % 설탕의 그의 정상 먹이를 중지한 2백 마리의 성숙한 암컷 모기를 시험 우리에 풀어넣었다. 처리되지 않은 팔뚝을 우리에 집어 넣고 30 초 이내에 10 마리의 모기가 유인된 각각의 자원자를 미리 선택했다.DHN (mainly 1S, 9S, 5R, 6R-5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] -nonane-2, derived from hydrogenation of trans, cis-nefetalactone, prepared in Example 7 -One; consisting of Formula 4), and a mixture of dihydronefetalactone prepared according to Example 2, with DEET included in the test for positive control. Insect repellency against Albimanus was tested using adult volunteers. A test cage (2 × 2 × 2 feet) was used with two sleeve inlets on each opposite side with a handle in the center. Partitions on the sides and top, and mirrors on the bottom for easy viewing. Two hundred mature female mosquitoes who had not been fed blood and stopped his normal feeding of 10% sugar 24 hours before use were released into the test cage. An untreated forearm was placed in the cage and each volunteer of 10 mosquitoes was preselected within 30 seconds.

1.0 ml 부피의 각각의 화합물 (이소프로판올 중 5 % 또는 10 % (w/v))을 6명의 남성 자원자들의 팔뚝에 250 cm² 면적으로 도포했으며, 나머지 팔다리에는 곤충이 접근하지 못하도록 했다. 각각의 자원자의 각각의 팔뚝에 다른 방충제가 개별적으로 도포되었다. 도포된 방충제를 30 분간 건조시킨 후에, 팔뚝을 30분 간격으로 5분 동안 시험 케이지 안으로 넣고, 각각의 노출 시간에 탐색하거나 무는 모기의 수를 기록했다. 방충성의 정지를 각각의 자원자에 대한 각각의 방충제에 대해 기록했다. 정지는 최초로 물린 시간으로 정의되었으며; 최초로 확인된 물림은 동일 또는 다음 노출 시간 동안 제 2 물림이 이어지는 물림으로 정의되었다. 표 17에 기재된 데이터는 평균 완전 보호 시간이었다. 이 데이터는 DHN 및 mDHN이 상당한 시간 동안 물림으로부터 완전한 보호를 제공했으며 (예를 들면, 10 % (w/v)에서 각각 3.5 및 5 시간), 동일 농도에서 DEET에 의해 제공되는 정도에 상응했다는 것을 보여주었다.A 1.0 ml volume of each compound (5% or 10% (w / v) in isopropanol) was applied to the forearm of six male volunteers in a 250 cm ² area, keeping insects away from the remaining limbs. Different insecticides were applied individually to each forearm of each volunteer. After the applied insect repellent was dried for 30 minutes, the forearm was placed into the test cage for 5 minutes at 30 minute intervals, and the number of mosquitoes searched or bited at each exposure time was recorded. Inhibition of insect repellent was recorded for each insect repellent for each volunteer. Stop was defined as the first bite time; The first identified bite was defined as the bite followed by the second bite during the same or next exposure time. The data described in Table 17 were average full protection times. This data indicated that DHN and mDHN provided complete protection from bites for significant time (eg 3.5 and 5 hours at 10% (w / v), respectively) and corresponded to the extent provided by DEET at the same concentration. Showed.

데이터를 아노바를 사용해서 분석했는데, 이것은 5 % 및 10 % mDHN 용액이 각각 5 % 및 10 % DEET와 효능 면에서 통계학적으로 차이가 없었다는 것을 보여주었다. DHN의 5 % 및 10 % 용액이 mDHN의 상응하는 용액과 통계학적으로 동등했지만, 보호 시간은 더 짧았다.Data was analyzed using ANOVA, which showed that the 5% and 10% mDHN solutions did not differ statistically in terms of efficacy with 5% and 10% DEET, respectively. Although 5% and 10% solutions of DHN were statistically equivalent to the corresponding solutions of mDHN, the protection time was shorter.

인간 자원자에게 5 % 및 10 % (w/v) 농도로 국소 도포된 디히드로네페타락톤의 암컷 아노펠레스 알비마누스 모기에 대한 평균 완전 보호 시간Average complete protection time for female Anopheles albimanus mosquitoes of dihydronefetalactone topically applied to human volunteers at 5% and 10% (w / v) concentrations 방충제 처리Insect repellent treatment 평균 (시간) (SEM)Average (hours) (SEM) 5 % DEET (양성 대조용)5% DEET (positive control) 4.0 (0.5)4.0 (0.5) 5 % DHN5% DHN 1.8 (0.12)1.8 (0.12) 5 % mDHN5% mDHN 3.0 (0.54)3.0 (0.54) 10 % DEET (양성 대조용)10% DEET (positive control) 6.2 (0.63)6.2 (0.63) 10 % DHN10% DHN 3.5 (0.29)3.5 (0.29) 10 % mDHN10% mDHN 5.0 (0.61)5.0 (0.61)

Claims

하기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을 포함하는, 인간, 동물 또는 무생물 숙주에 사용될 때 곤충을 퇴치하는 물질의 조성물.A composition of matter which combats insects when used in humans, animals or inanimate hosts, comprising dihydronefetalactone, or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the formula:

제 1 항에 있어서, 디히드로네페타락톤 입체이성질체가 (7S)-네페타락톤으로부터 유도된 (9S)-디히드로네페타락톤 입체이성질체인 조성물.The composition of claim 1, wherein the dihydronefetalactone stereoisomer is a (9S) -dihydronefetalactone stereoisomer derived from (7S) -nefetalactone.

제 1 항에 있어서, 1S,9S,5R,6R-5,9-디메틸-3-옥사비시클로[4.3.0]노난-2-온을 포함하는 조성물.The composition of claim 1 comprising 1S, 9S, 5R, 6R-5,9-dimethyl-3-oxabicyclo [4.3.0] nonan-2-one.

제 1 항에 있어서, 디히드로네페타락톤을 조성물 총 중량의 약 0.001 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 포함하는 조성물.The composition of claim 1 comprising dihydronefetalactone in an amount from about 0.001% to about 80% by weight of the total weight of the composition.

제 1 항에 있어서, 디히드로네페타락톤을 조성물 총 중량의 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 포함하는 조성물.The composition of claim 1 comprising dihydronefetalactone in an amount from about 0.01% to about 30% by weight of the total weight of the composition.

제 1 항에 있어서, 보조제, 담체 및 디히드로네페타락톤이 아닌 방충제 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 조성물.The composition of claim 1 comprising at least one selected from the group consisting of an adjuvant, a carrier and a repellent compound other than dihydronefetalactone.

제 6 항에 있어서, 보조제가 증점제, 완충제, 킬레이트화제, 보존제, 향료, 항산화제, 겔화제, 안정제, 계면활성제, 연화제, 착색제, 알로에 베라, 왁스, 및 치료학적으로 또는 미용학적으로 활성인 성분들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.The composition of claim 6 wherein the adjuvant is a thickener, buffer, chelating agent, preservative, flavoring agent, antioxidant, gelling agent, stabilizer, surfactant, emollient, colorant, aloe vera, wax, and therapeutically or cosmetically active ingredient. The composition is selected from the group consisting of.

제 6 항에 있어서, 담체가 실리콘, 바셀린, 라놀린, 액체 탄화수소, 농업용 분무 기름, 파라핀 기름, 톨유, 액체 테르펜 탄화수소 및 테르펜 알콜, 지방족 및 방향족 알콜, 에스테르, 알데히드, 케톤, 광유, 고급 알콜, 미세 분할 유기 및 무기 고체 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.7. The carrier of claim 6 wherein the carrier is silicone, petrolatum, lanolin, liquid hydrocarbon, agricultural spray oil, paraffin oil, tall oil, liquid terpene hydrocarbon and terpene alcohol, aliphatic and aromatic alcohols, esters, aldehydes, ketones, mineral oils, higher alcohols, fines The composition is selected from the group consisting of split organic and inorganic solid materials.

제 6 항에 있어서, 담체가 디히드로네페타락톤을 공기 중으로 압축 기체에 의해 분산시키기 적합한 에어로졸 조성물을 포함하는 조성물.7. The composition of claim 6, wherein the carrier comprises an aerosol composition suitable for dispersing dihydronefetalactone into the air by compressed gas.

제 6 항에 있어서, 비-히드로네페타락톤 방충제는: 벤질, 벤질 벤조에이트, 2,3,4,5-비스(부틸-2-엔) 테트라히드로푸르푸랄, 부톡시폴리프로필렌 글리콜, N-부 틸아세트아닐리드, 노르말-부틸-6,6-디메틸-5,6-디히드로-1,4-피론-2-카르복실레이트, 디부틸 아디페이트, 디부틸 프탈레이트, 디-노르말-부틸 숙시네이트, N,N-디에틸-메타-톨루아미드, 디메틸 카르베이트, 디메틸 프탈레이트, 2-에틸-2-부틸-1,3-프로판디올, 2-에틸-1,3-헥산디올, 디-노르말-프로필 이소신코메로네이트, 2-페닐시클로헥산올, p-메탄-3,8-디올 및 노르말-프로필 N,N-디에틸숙시나메이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.7. The non-hydronefetalactone repellent of claim 6: benzyl, benzyl benzoate, 2,3,4,5-bis (butyl-2-ene) tetrahydrofurfural, butoxypolypropylene glycol, N- Butylacetanilide, normal-butyl-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-1,4-pyrone-2-carboxylate, dibutyl adipate, dibutyl phthalate, di-normal-butyl succinate , N, N-diethyl-meth-toluamide, dimethyl carbate, dimethyl phthalate, 2-ethyl-2-butyl-1,3-propanediol, 2-ethyl-1,3-hexanediol, di-normal -Propyl isosincomeronate, 2-phenylcyclohexanol, p-methane-3,8-diol and normal-propyl N, N-diethylsuccinamate.

제 1 항에 있어서, 무는 곤충, 나무를 파는 곤충, 해충 및 가정 내 해충을 포함하는 곤충에 대한 방충제인 조성물.The composition of claim 1 wherein the radish is a repellent against insects, including insects that sell trees, insects that pest, and pests in the home.

제 1 항에 있어서, 1종 이상의 모기, 마구간 파리 및 진드기 중 1종 이상에 대한 방충제인 조성물.The composition of claim 1, which is a repellent against at least one of at least one mosquito, stall flies, and ticks.

제 1 항에 있어서, 콜론, 로션, 분무제, 크림, 겔, 연고, 목욕 및 샤워 겔, 기포 제품, 메이크업, 방취제, 샴푸, 헤어스프레이 또는 모발 세정제, 또는 개인 비누 조성물의 형태인 조성물.The composition of claim 1 in the form of a colon, lotion, spray, cream, gel, ointment, bath and shower gel, foam product, makeup, deodorant, shampoo, hairspray or hair cleanser, or personal soap composition.

방충제 제품의 형태인 제 1 항에 따른 조성물.Composition according to claim 1 in the form of an insect repellent product.

제 14 항에 있어서, 공기청정제, 양초, 방향 제품, 섬유, 시트, 직물, 종이, 페인트, 잉크, 점토, 목재, 가구, 카페트, 생리대, 플라스틱 및 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제품.15. The product of claim 14, wherein the product is selected from the group consisting of air fresheners, candles, fragrance products, fibers, sheets, textiles, paper, paints, inks, clays, wood, furniture, carpets, sanitary napkins, plastics and polymers.

하기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을 포함하는, 벌, 진디등에, 털진드기, 벼룩, 그린 헤드 플라이(green head fly), 모기, 마구간 파리, 진드기, 말벌, 나무를 파는 곤충, 집파리, 바퀴벌레, 이, 진딧물, 나무 이, 밀가루 및 콩 딱정벌레, 집먼지 진드기, 나방, 좀벌레 및 바구미로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 곤충을 퇴치하는 물질의 조성물.Bees, aphids, hair mites, fleas, green head fly, mosquitoes, stall flies, mites, including dihydronefetalactone, or mixtures of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the following formula: A composition of matter that combats one or more insects selected from the group consisting of: wasps, tree selling insects, housefly, cockroaches, teeth, aphids, tree teeth, flour and bean beetles, house dust mites, moths, worms and weevils.

하기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물을 포함하는, N,N-디에틸-m-톨루아미드와 통계학적으로 차이가 없는 평균 완전 보호 시간을 갖는 물질의 조성물.Having a mean complete protection time without statistical difference from N, N-diethyl-m-toluamide, including dihydronefetalactone, or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the formula: Composition of matter.

하기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물에 곤충을 노출시키는 것을 포함하는, 인간, 동물 또는 무생물 숙주로부터 곤충을 퇴치하는 방법.A method for combating insects from humans, animals or inanimate hosts, comprising exposing the insects to a dihydronefetalactone, or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the formula:

하기 화학식으로 표시되는 디히드로네페타락톤, 또는 디히드로네페타락톤 입체이성질체의 혼합물의 인간, 동물 또는 무생물 숙주로부터 곤충을 퇴치하기 위한 용도.A use for combating insects from a human, animal or inanimate host of a dihydronefetalactone, or a mixture of dihydronefetalactone stereoisomers represented by the formula:

하기 반응식에 따라서 하기 화학식 (XV)의 네페타락톤을 SrCO₃이 아닌 촉매 지지체 상에 담지된 팔라듐 존재하에 수소화시키는 것을 포함하는, 화학식 (XVI)의 디히드로네페타락톤의 제조 방법.A process for preparing dihydronefetalactone of formula (XVI) comprising hydrogenating nefetalactone of formula (XV) in the presence of palladium supported on a catalyst support other than SrCO ₃ according to the following scheme.

제 20 항에 있어서, 촉매 지지체가 탄소, 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 티타니아, 티타니아-알루미나, 티타니아-실리카, 바륨, 칼슘, 그의 화합물 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.The method of claim 20, wherein the catalyst support is selected from the group consisting of carbon, alumina, silica, silica-alumina, titania, titania-alumina, titania-silica, barium, calcium, compounds thereof and mixtures thereof.

제 20 항에 있어서, 촉매 지지체가 탄소인 방법.The method of claim 20, wherein the catalyst support is carbon.

제 20 항에 있어서, 팔라듐 함량이 약 0.1 % 내지 약 20 %인 방법.The method of claim 20 wherein the palladium content is from about 0.1% to about 20%.

제 20 항에 있어서, 금속 촉진제 존재하에 수행되는 방법.The method of claim 20 which is carried out in the presence of a metal promoter.

제 20 항에 있어서, 약 25 ℃ 내지 약 250 ℃의 온도 및 약 0.1 MPa 내지 약 20 MPa의 압력에서 수행되는 방법.The method of claim 20, wherein the process is performed at a temperature of about 25 ° C. to about 250 ° C. and a pressure of about 0.1 MPa to about 20 MPa.