KR20060076780A - Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators - Google Patents

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KR20060076780A
KR20060076780A KR1020067005393A KR20067005393A KR20060076780A KR 20060076780 A KR20060076780 A KR 20060076780A KR 1020067005393 A KR1020067005393 A KR 1020067005393A KR 20067005393 A KR20067005393 A KR 20067005393A KR 20060076780 A KR20060076780 A KR 20060076780A
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요셉푸스 에이치.엠. 란게
코넬리스 지. 크루세
슈투이펜베르크 허만 에이치. 판
레오나르두스 에이.제이.엠. 슬리드레크트
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

The present invention relates to a group of thiazole derivatives, to methods for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions containing at least one these compounds as active ingredient, as well to the use of these compositions for the treatment of psychiatric and neurological disorders and other diseases involving cannabinoid CB neurotransmission. 'The thiazole derivatives of the invention are either cannabinoid (CB) receptor antagonists, CB receptor antagonists, CB receptor inverse agonists or CB receptor partial agonists.The compounds have the general formula (l) wherein R, R1 and X have the meanings given in the specification.

Description

카나비노이드 수용체 조절자로서의 티아졸 유도체{Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators}Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators

본 발명은 티아졸 유도체 그룹, 이들 화합물의 제조방법, 활성 성분으로서 이들 화합물을 하나 이상 함유하는 조성물 뿐만 아니라 정신병학적 및 신경학적 장애 및 카나비노이드 CB 신경전달을 포함하는 다른 질환의 치료를 위한 이들 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 티아졸 유도체는 카나비노이드(CB) 수용체 길항제, CB 수용체 효능제, CB 수용체 역효능제 또는 CB 수용체 부분효능제이다. 본 발명의 티아졸 유도체는 CB1 수용체 또는 CB2 수용체 또는 CB1 및 CB2 수용체 둘 다에 결합한다. The present invention relates to thiazole derivative groups, methods of preparing these compounds, compositions containing one or more of these compounds as active ingredients, as well as those compositions for the treatment of psychotic and neurological disorders and other diseases including cannabinoid CB neurotransmission. It is about a use. Thiazole derivatives of the present invention are cannabinoid (CB) receptor antagonists, CB receptor agonists, CB receptor inverse agonists or CB receptor partial agonists. The thiazole derivatives of the invention bind to the CB 1 receptor or CB 2 receptor or both the CB 1 and CB 2 receptors.

본 발명은 유익한 효과를 주는 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 유익한 효과는 본원에 공지되고 본원 및 당해 분야의 일반적인 지식으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백하다. 또한, 본 발명은 질환 또는 상태의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 본원에 공지되고 본원 및 당해 분야의 일반적인 지식으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 질환 또는 상태의 치료를 위한 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서, 본원에 공지된 특정 화합물은 약제의 제조를 위해 사용된다. The present invention relates to the use of a compound described herein for the manufacture of a medicament with a beneficial effect. Beneficial effects are known herein and are apparent to those skilled in the art from this and general knowledge in the art. The invention also relates to the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of a disease or condition. More particularly, the present invention relates to novel uses for the treatment of diseases or conditions known herein and apparent to those skilled in the art from this and general knowledge in the art. In an aspect of the invention, certain compounds known herein are used for the manufacture of a medicament.

티아졸은 제WO 0127094호에 트리글리세리드 억제제로서 공지되어 있다. 제WO 0426863호에는 변형 성장 인자(TgF) 억제제로서 티아졸 유도체이 기재되어 있다. 4,5-디아릴티아졸 유도체는 제EP 388909호 및 제EP 377457호에 혈전증, 고혈압, 알레르기 및 염증 치료용 5-리폭시나제 억제제로서 기재되어 있다. 이에 명시된 실시예 구조는 모두 메톡시, 플루오로, 메틸티오 또는 메틸설피닐 그룹으로 p-치환된 2개의 페닐 환을 함유한다. 제WO 9603392호에는 염증 및 염증-관련 장애로서의 통증, 관절염 또는 발열을 위한 설포닐아릴-아릴티아졸이 기재되어 있다. 제JP 05345772호는 아세틸 클로린에스테라제 억제제로서의 4,5-디아릴티아졸에 관한 것이고, 제JP 04154773호에는 진통, 항염증 및 해열 작용을 하는 4,5-디아릴티아졸이 기재되어 있다. Thiazoles are known from WO 0127094 as triglyceride inhibitors. WO 0426863 describes thiazole derivatives as transforming growth factor (TgF) inhibitors. 4,5-Diarylthiazole derivatives are described in EP 388909 and EP 377457 as 5-lipoxysinase inhibitors for the treatment of thrombosis, hypertension, allergy and inflammation. The example structures specified herein all contain two phenyl rings p-substituted with methoxy, fluoro, methylthio or methylsulfinyl groups. WO 9603392 describes sulfonylaryl-arylthiazoles for pain, arthritis or fever as inflammation and inflammation-related disorders. JP 05345772 relates to 4,5-diarylthiazoles as acetylchlorine esterase inhibitors, and JP 04154773 describes 4,5-diarylthiazoles having analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects. .

놀랍게도, 화학식 I의 티아졸 유도체, 이의 전구약물 및 이의 염이 카나비노이드 CB 수용체의 조절자라는 것이 밝혀졌다.Surprisingly, it has been found that the thiazole derivatives of formula I, their prodrugs and salts thereof are modulators of the cannabinoid CB receptor.

Figure 112006018802111-PCT00001
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위의 화학식 I에서, In Formula I above,

R 및 R1은 동일하거나 상이하고, 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 Y는 그룹 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 메틸설파닐, 트리플루오로메틸설포닐, 페닐 또는 시아노로부터의 치환체이고, 단, X는 화학식 ii의 하위그룹이 아니거나, R and R 1 are the same or different and are phenyl or pyridinyl optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y is a group methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, hydroxy Substituents from oxyethyl, chloro, iodo, bromo, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylsulfonyl, methylsulfanyl, trifluoromethylsulfonyl, phenyl or cyano, provided X is not a subgroup of formula (ii), or

R 및 R1의 잔기 중 하나는 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖고, 다른 잔기는 수소 원자, 또는 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹; 그룹(N, O, S)으로부터의 하나의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 측쇄 또는 직쇄 헤테로알킬 그룹; C3-7 사이클로알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹 또는 C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있고, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나, 상기 다른 잔기는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 벤질 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖고, One of the residues of R and R 1 is a phenyl or pyridinyl group optionally substituted with one to three substituents Y, wherein Y has the meanings described above and the other residue is a hydrogen atom, or C 1-8 branched or straight chain alkyl. group; C 3-8 branched or straight chain heteroalkyl groups containing one heteroatom from the group (N, O, S); C 3-7 cycloalkyl group, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl group or C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-3 -alkyl group, these groups are hydroxy, methoxy , Methyl, trifluoromethylsulfonyl or trifluoromethyl group or a fluoro atom, and a C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-3 -alkyl group can be substituted from the group (O, N, S) Wherein said other moiety is a benzyl group in which the phenyl ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y has the meanings described above,

X는 화학식 i 또는 ii의 하위그룹이다.X is a subgroup of formula i or ii.

Figure 112006018802111-PCT00002
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Figure 112006018802111-PCT00003
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위의 화학식 i 및 ii에서, In the above formulas i and ii,

R2는 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹, C3-7 사이클로알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있고, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹은 그룹(O, N, S)로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나, R2는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖거나, R2는 피리딜, 티에닐 또는 나프틸 그룹이고, 나프틸 그룹은 할로겐 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환될 수 있고, R 2 is a C 1-8 branched or straight chain alkyl group, C 3-7 cycloalkyl group, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-2 -alkyl group, C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-2 -Alkyl groups, these groups may be substituted with hydroxy, methyl or trifluoromethyl groups or fluoro atoms, and C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-2 -alkyl groups are groups (O, N, Containing 1 or 2 heteroatoms from S), or R 2 is a phenyl, benzyl, phenethyl or phenylpropyl group in which the phenyl ring may be optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y represents the meanings described above Or R 2 is a pyridyl, thienyl or naphthyl group, the naphthyl group may be substituted with a halogen atom, a methyl group or a methoxy or trifluoromethyl group,

R3은 수소 원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹이고, R 3 is a hydrogen atom or a branched or straight chain C 1-3 alkyl group,

R4는 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-10 알킬 또는 C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-10 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬, C5-10-바이사이클로알킬-C1-2-알킬, C6-10 트리사이클로알킬, C6-10 트리사이클로알킬메틸, 측쇄 또는 직쇄 C3-10 알케닐, C5-8 사이클로알케닐이고, 이들 그룹은 그룹(O, N, S)으로부 터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이들 그룹은 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있거나, R4는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐, 페닐아미노, 펜옥시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖거나, R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹이거나, R4는 그룹 NR5R6 이고, R 4 is hydrogen, branched or straight chain C 1-10 alkyl or C 3-8 -cycloalkyl-C 1-2 -alkyl group, branched or straight chain C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 Bicycloalkyl, C 5-10 -bicycloalkyl -C 1-2 -alkyl, C 6-10 tricycloalkyl, C 6-10 tricycloalkylmethyl, branched or straight chain C 3-10 alkenyl, C 5- 8 cycloalkenyl, these groups may contain one or more heteroatoms from groups (O, N, S), and these groups may be hydroxy groups, 1 to 3 methyl groups, ethyl groups or 1 to May be substituted with three fluoro atoms, or R 4 is a phenyl, phenylamino, phenoxy, benzyl, phenethyl, or phenylpropyl group in which the phenyl ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y has the meaning described above Or R 4 is a pyridyl or thienyl group, or R 4 is a group NR 5 R 6 ,

R5 및 R6은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 헤테로사이클릭 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있거나, R 5 and R 6 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered monocyclic or bicyclic, heterocyclic group which is saturated or unsaturated, the heterocyclic group being a group (O, N , At least one heteroatom from S), and the heterocyclic group may be substituted with branched or straight chain C 1-3 alkyl, phenyl, hydroxy or trifluoromethyl groups or fluoro atoms, or

R3 및 R4는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 헤테로사이클릭 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 시아노 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 또는 클로로 원자로 치환될 수 있다. R 3 and R 4 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered monocyclic or bicyclic, heterocyclic group which is saturated or unsaturated and the heterocyclic group is a group (O, N And one or more heteroatoms from S), wherein the heterocyclic group is a branched or straight chain C 1-3 alkyl, phenyl, amino, hydroxy, methoxy, cyano or trifluoromethyl group or fluoro or chloro It may be substituted by an atom.

화학식 I의 모든 화합물, 라세미체, 디아스테레오머의 혼합물 및 개별적인 입체이성체는 본 발명에 속한다. 따라서, 잠재적으로 비대칭인 탄소 원자 상의 치 환를 갖는 화합물은 R-배위 또는 S-배위 모두 본 발명에 속한다. 또한, 전구약물, 즉 임의의 알려진 경로로 인간에게 투여되는 경우 화학식 I을 갖는 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 전구약물은 모 약물 분자의 사용에 대한 일부 장애를 극복하는데 사용되는 약물 분자의 생체가역성 유도체이다. 이들 장애는, 이로써 제한되지는 않지만, 용해성, 투과성, 안정성, 전시스템적(presystemic) 대사 및 표적 한계를 포함한다[참조: J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004]. 특히, 이는 1차 또는 2차 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물을 유기 산과 반응시켜 투여 후 쉽게 제거되는 추가의 그룹, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 아미딘, 엔아민, 만니히(Mannich) 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아민온이 존재하는 화학식 I을 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 전구약물은 흡수되면 활성 형태로 전화되는 불활성 화합물이다[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 216].All compounds of formula (I), racemates, mixtures of diastereomers and individual stereoisomers belong to the invention. Thus, compounds with substitutions on potentially asymmetric carbon atoms belong to the invention both in the R- or S-configuration. Prodrugs, ie compounds that are metabolized into compounds having Formula I when administered to humans by any known route, are within the scope of the present invention. Prodrugs are bioreversible derivatives of drug molecules used to overcome some obstacles to the use of parent drug molecules. These disorders include, but are not limited to, solubility, permeability, stability, presystemic metabolism and target limitations. J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14 (3), 277-280, 2004]. In particular, it relates to compounds having primary or secondary amino or hydroxy groups. Additional groups which react with such organic acids and are easily removed after administration, such as, but not limited to, amidine, enamines, Mannich bases, hydroxyl-methylene derivatives, O- (acyloxy Methylene carbamate) derivatives, carbamates, esters, amides or enamineones are present in which the compounds of formula I are present. Prodrugs are inactive compounds that, when absorbed, are converted into active forms. Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed .: F. D. King, p. 216].

CB 수용체 활성 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 정신병학적 장애, 예를 들면, 정신병, 불안증, 우울증, 집중력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 중독, 욕망, 약물 의존 및 신경학적 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 장애, 치매, 근육긴장이상, 근육 강직, 떨림, 간질, 다발경화증, 외상 뇌 손상, 발작, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅턴병, 튜렛 증후군, 뇌허혈증, 뇌일혈, 두개뇌 외상, 발작, 척추손상, 신경염증 장애, 판 경화증, 바이러스성 뇌염, 수초탈락 관련 장애 의 치료 뿐만 아니라 신경병 통증 장애를 포함하는 통증 장애; 카나비노이드 신경전달을 포함하는 다른 질환의 치료 및 감염 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 구역, 천식, 호흡 질환, 위장 질환, 성 장애, 위궤양, 설사 및 심혈관 장애의 치료에 사용하기에 적합하다. Because of the CB receptor activity, the compounds according to the invention can be used in psychiatric disorders such as psychosis, anxiety, depression, lack of concentration, memory disorders, cognitive disorders, appetite disorders, obesity, addiction, desire, drug dependence and neurological disorders, For example, neurodegenerative disorders, dementia, dystonia, muscle stiffness, tremors, epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, seizures, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette syndrome, cerebral ischemia, cerebral hemorrhage, cranial brain trauma Pain disorders including neuropathic pain disorders, as well as treatment of seizures, spinal injury, neuroinflammatory disorders, valve sclerosis, viral encephalitis, myelin drop-related disorders; It is suitable for use in the treatment of other diseases including cannabinoid neurotransmission and for the treatment of shock shock, glaucoma, cancer, diabetes, vomiting, nausea, asthma, respiratory diseases, gastrointestinal disorders, sexual disorders, gastric ulcers, diarrhea and cardiovascular disorders.

약리학적 방법Pharmacological method

인간 카나비노이드 CBHuman Cannabinoid CB 1One 수용체에 대한 시험관 내 친화력  In vitro affinity for receptors

본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB1 수용체에 대한 친화력은 인간 카나비노이드 CB1 수용체가 방사성리간드로서 [3H]CP-55,940와 결합하여 안정적으로 세포감염되는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제조를 사용하여 측정할 수 있다. 신선하게 제조된 세포 막 제조물을 [3H]-리간드와 배양한 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고 결합된 리간드 및 유리 리간드의 분리를 유리섬유 필터를 통해 여과시켜 수행한다. 필터의 방사성을 액체 섬광 계수기로 측정한다. The affinity for the cannabinoid CB 1 receptor of the compounds of the present invention can be achieved using membrane preparation of Chinese hamster ovary (CHO) cells in which human cannabinoid CB 1 receptors are stably transfected in combination with [ 3 H] CP-55,940 as radioligands. It can be measured. Freshly prepared cell membrane preparations are incubated with [ 3 H] -ligand followed by separation of bound ligand and free ligand with or without addition of compounds of the invention by filtration through a glass fiber filter. The radioactivity of the filter is measured with a liquid scintillation counter.

인간 카나비노이드 CBHuman Cannabinoid CB 22 수용체에 대한 시험관 내 친화력  In vitro affinity for receptors

본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 친화력은 인간 카나비노이드 CB2 수용체가 방사성리간드로서 [3H]CP-55,940와 결합하여 안정적으로 세포감염되는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제조를 사용하여 측정할 수 있다. 신선하게 제조된 세포 막 제조물을 [3H]-리간드와 배양한 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고 결합된 리간드 및 유리 리간드의 분리를 유리섬유 필터를 통해 여과시켜 수행한다. 필터의 방사성을 액체 섬광 계수기로 측정한다. The affinity for the cannabinoid CB 2 receptor of the compounds of the present invention is achieved using membrane preparation of Chinese hamster ovary (CHO) cells in which human cannabinoid CB 2 receptors are stably transfected in combination with [ 3 H] CP-55,940 as radioligands. It can be measured. Freshly prepared cell membrane preparations are incubated with [ 3 H] -ligand followed by separation of bound ligand and free ligand with or without addition of compounds of the invention by filtration through a glass fiber filter. The radioactivity of the filter is measured with a liquid scintillation counter.

인간 카나비노이드 CBHuman Cannabinoid CB 1One 수용체에 대한 시험관 내 길항작용  In vitro antagonism of receptors

시험관 내 CB1 수용체 길항작용은 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 클로닝된 인간 CB1 수용체로 평가할 수 있다. CHO 세포를 10% 열-불활성된 소태아 혈정으로 보충된 둘베코 개질된 이글스 배지(DMEM) 배양 배지에서 배양한다. 배지를 흡입시키고 소태아 혈청은 없지만 [3H]-아라키돈산은 함유하는 DMEM 배지로 교체하고 세포 배양 스토브(5% CO2/95% 공기; 37℃; 물-포화된 공기)에서 밤새 배양한다. 이 기간 동안 [3H]-아라키돈산을 막 인지질에 흡수시킨다. 시험 날, 배지를 흡입시키고 세포를 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 DMEM 0.5㎖로 3회 세척한다. WIN 55,212-2에 의한 CB1 수용체의 자극은 PLA2의 활성 후 배지로의 [3H]-아라키돈산 방출을 야기한다. 이 WIN 55,212-2-유도된 방출은 농도 의존적으로 CB1 수용체 길항제에 의해 길항작용된다. 시험 화합물의 CB1 길항적 효력은 pA2 값으로서 표현된다.In vitro CB 1 receptor antagonism can be assessed with human CB 1 receptor cloned in Chinese hamster ovary (CHO) cells. CHO cells are cultured in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) culture medium supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine blood serum. The medium is aspirated and replaced with DMEM medium without fetal calf serum but with [ 3 H] -arachidonic acid and incubated overnight in a cell culture stove (5% CO 2 /95% air; 37 ° C .; water-saturated air). During this period, [ 3 H] -arachidonic acid is absorbed into the membrane phospholipids. On the day of the test, the medium is aspirated and the cells are washed three times with 0.5 ml of DMEM containing 0.2% bovine serum albumin (BSA). Stimulation of the CB 1 receptor by WIN 55,212-2 causes [ 3 H] -arachidonic acid release into the medium after the activation of PLA 2 . This WIN 55,212-2-induced release is antagonized by CB 1 receptor antagonists in a concentration dependent manner. The CB 1 antagonistic potency of the test compound is expressed as the pA 2 value.

인간 카나비노이드 CBHuman Cannabinoid CB 1One 수용체에 대한 생체 내 길항작용  In vivo antagonism of receptors

생체 내 CB1 길항작용은 랫트에서 CP-55,940-유도된 저혈압 시험으로 평가할 수 있다. 정상 혈압의 숫컷 랫트(225-300g; Harlan, Horst, The Netherlands)를 펜토바르비탈(80mg/kg ip)로 마취시킨다. 혈압은 스펙트라메드(Spectramed) DTX-플러스 압력 변환기(Spectramed B.V., Bilthoven, The Netherlands)를 사용하여 좌경동맥에 삽입된 캐뉼라를 통해 측정한다. 니혼 코덴 캐리어 확대기(Nihon Kohden Carrier Amplifier)(Type AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, The Netherlands)로 확대시킨 후, 혈압 신호를 개인용 컴퓨터(Compaq Deskpro 386s)에 Po-Ne-Mah 데이타-획득 프로그램(Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA)을 사용하여 기록한다. 심박동수가 맥박 압력 신호로부터 유도된다. 모든 화합물은 CB1 수용체 효능제 CP-55,940의 투여 60분 전인 마취 유도 30분 전에 메틸셀룰로오스 1% 중의 마이크로현탁액으로서 경구 투여된다. 주사량은 10㎖ kg-1이다. 혈류역학적 안정화 후, CB1 수용체 효능제 CP-55,940(0.1mg kg-1 i.v.)을 투여하고 저혈압 효과를 측정한다[참조: Wagner, J.A. et al., Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001, 423, 203-210]. 또한, 이 저혈압 시험을 사용하여 화합물의 CB1 수용체 효능성 효과를 평가할 수 있다. 이러한 혈압 상 CB1 효능성 효과는 선택적인 CB1 수용체 길항제, 예를 들면, 리모나반트에 의해 역작용될 수 있다.In vivo CB 1 antagonism can be assessed by a CP-55,940-induced hypotension test in rats. Normal blood pressure male rats (225-300 g; Harlan, Horst, The Netherlands) are anesthetized with pentobarbital (80 mg / kg ip). Blood pressure is measured via cannula inserted into the left carotid artery using a Spectramed DTX-Plus pressure transducer (Spectramed BV, Bilthoven, The Netherlands). After expanding with a Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type AP-621G; Nihon Kohden BV, Amsterdam, The Netherlands), the blood pressure signal was transferred to a personal computer (Compaq Deskpro 386s) and then the Po-Ne-Mah data-acquisition program. Record using (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). Heart rate is derived from the pulse pressure signal. All compounds are administered orally as microsuspensions in 1% methylcellulose 30 minutes prior to induction of anesthesia, 60 minutes prior to administration of CB 1 receptor agonist CP-55,940. The injection amount is 10 ml kg -1 . After hemodynamic stabilization, the CB 1 receptor agonist CP-55,940 (0.1 mg kg -1 iv) is administered and the hypotensive effects are measured [Wagner, JA et al., Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001, 423, 203-210. This hypotension test can also be used to assess the CB 1 receptor agonistic effects of a compound. Such CB 1 agonistic effects on blood pressure can be counteracted by selective CB 1 receptor antagonists such as limonabant.

본 발명의 화합물의 카나비노이드 수용체 효능성 또는 부분적인 효능 활성은 공지된 방법, 예를 들면, 생체 내 카나비노이드 중독 효과의 평가에 따라 측정될 수 있다[참조: Wiley, J. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013].The cannabinoid receptor efficacy or partial potency activity of the compounds of the present invention can be measured according to known methods, for example, the evaluation of cannabinoid intoxication effects in vivo. Wiley, J. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013.

본 발명의 화합물은 보조 성분 및/또는 액체 또는 고체 담체 물질을 사용하여 통상적인 방법으로 투여에 적합한 형으로 제조될 수 있다. The compounds of the present invention may be prepared in a form suitable for administration by conventional means using auxiliary ingredients and / or liquid or solid carrier materials.

본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 화합물, 보다 특히 본원에 공지된 특정한 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로서 투여된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 형태는, 이로써 제한되지는 않지만, 정제, 저작정, 캡슐제, 용액, 비경구 용액, 좌제, 현탁액 및 본원에 공지되거나 명세서 및 당해 분야의 일반적인 지식으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 다른 타입을 포함한다. Compounds of the present invention are generally administered as pharmaceutical compositions, which are important and novel embodiments of the present invention due to the presence of such compounds, and more particularly certain compounds known herein. The forms of pharmaceutical compositions that can be used include, but are not limited to, tablets, chemotaxis, capsules, solutions, parenteral solutions, suppositories, suspensions, and those skilled in the art from the specification and general knowledge in the art. It includes other types that are obvious to them.

본 발명의 양태에서, 약제학적 팩 또는 키트는 본 발명의 약제학적 조성물의 성분 하나 이상으로 충진된 컨테이너 하나 이상을 포함하여 제공된다. 이러한 컨테이너는 다양한 서면 자료, 예를 들면, 용도, 제조를 규제하는 정부 기관에 의한 처방 형식에 대한 주의사항, 약제학적 제품의 용도 또는 판매를 위한 지시사항과 결합될 수 있고, 상기 주의사항은 제조 기관에 의한 승인, 인간 또는 가축에 대한 투여의 용도 또는 판매를 반영한다.In an aspect of the invention, a pharmaceutical pack or kit is provided comprising one or more containers filled with one or more components of the pharmaceutical composition of the invention. Such containers may be combined with various written materials, such as instructions for use, precautions on the form of prescription by governmental agencies regulating manufacture, instructions for use or sale of pharmaceutical products, which precautions It reflects the approval by the agency, the use or sale of administration to humans or livestock.

합성의 일반적인 국면General Aspects of Synthesis

티아졸 유도체는 공지된 방법, 예를 들면, 하기의 방법으로 수득될 수 있다. Thiazole derivatives can be obtained by known methods, for example by the following method.

a) Organic Reactions, Vol. VI,(1951), p. 367-409, Ed. R. Adams, John Wiley and Sons Inc., New Yorka) Organic Reactions, Vol. VI, (1951), p. 367-409, Ed. R. Adams, John Wiley and Sons Inc., New York

b) J. S. Carter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.(1999), 9, 1167-1170b) J. S. Carter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1167-1170

c) T. T. Sakai et al., Bioorg. Med. Chem.(1999), 7, 1559-1566c) T. T. Sakai et al., Bioorg. Med. Chem. (1999), 7, 1559-1566

d) A. Tanaka et al., J. Med. Chem.(1994), 37, 1189-1199d) A. Tanaka et al., J. Med. Chem. (1994), 37, 1189-1199

e) J. J. Talley et al., WO 9603392: Chem. Abstr. 125, 33628e) J. J. Talley et al., WO 9603392: Chem. Abstr. 125, 33628

f) V. Cecchetti et al., Bioorg. Med. Chem.(1994), 2, 799-806f) V. Cecchetti et al., Bioorg. Med. Chem. (1994), 2, 799-806

g) T. Eicher et al., The Chemistry of Heterocycles,(1995) p. 149-155, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1995, ISBN 313-100511-4, 및 이에 인용된 문헌g) T. Eicher et al., The Chemistry of Heterocycles, (1995) p. 149-155, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1995, ISBN 313-100511-4, and references cited therein.

h) Gilchrist, T.L., Heterocyclic Chemistry, 3th Ed. 1997, p. 319-327, Longman, UK, ISBN 0-582-27843-0.h) Gilchrist, T. L., Heterocyclic Chemistry, 3th Ed. 1997, p. 319-327, Longman, UK, ISBN 0-582-27843-0.

알파할로케톤은 상응하는 케톤의 할로겐화로 수득할 수 있다. 알파-할로 카보닐 화합물과 티오아미드의 반응은 다양한 범위의 티아졸 유도체를 생산하다. 보다 특히, 알파-브로모케톤과 에틸 티오옥사메이트의 축합은 화학식 II의 (2-에톡시-카보닐)티아졸을 제공한다.Alphahaloketone can be obtained by halogenation of the corresponding ketone. The reaction of alpha-halo carbonyl compounds with thioamides produces a wide range of thiazole derivatives. More particularly, the condensation of alpha-bromoketone and ethyl thiooxamate provides (2-ethoxy-carbonyl) thiazoles of formula II.

Figure 112006018802111-PCT00004
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Figure 112006018802111-PCT00005
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화학식 II의 화합물을 상응하는 화학식 III의 N-메톡시-N-메틸아미드로 전환시킨 후, 알킬리튬 또는 아릴 리튬 시약과 반응시켜 X가 화학식 i의 하위그룹인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. The compounds of formula II can be converted to the corresponding N-methoxy-N-methylamides of formula III and then reacted with alkyllithium or aryl lithium reagents to give compounds of formula I wherein X is a subgroup of formula i. .

화학식 II의 화합물을 화학식 R3R4NH의 아민을 사용하여 X가 화학식 i의 하위그룹인 화학식 I의 화합물로 아미드화시킬 수 있다. 이러한 아미드화는 (CH3)3Al에 의해 촉매된다[에스테르의 알루미늄 매개된 아미드화에 대한 참조: J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth. Commun.(1982), 12, 989-993]. 대안적으로, 화학식 II의 화합물은 상응하는 카복실산으로 전환된 후 소위 할로겐화제, 예를 들면, 염화티오닐(SOCl2)과 반응시킨다. 이 반응으로써 상응하는 염화카보닐을 수득한 후, R3 및 R4가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 R3R4NH의 화합물과 반응시킨다. 대안적으로 화학식 II의 에스테르 그룹을 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 이 카복실산을 활성화 및 커플링 방법, 예를 들면, 활성 에스테르의 형성 또는 소위 커플링 시약, 예를 들면, DCC, HBTU, HOAT(N-하이드록시-7-아자벤조트리아졸), BOP, CIP(2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로-포스페이트), PyAOP(7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사-플루오로포스페이트) 등을 사용하여 R3 및 R4가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 R3R4NH의 화합물과 반응킬 수 있다[참조: 활성화 및 커플링 방법에 대한 참조: a) M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett.(1994), 35, 3315-3318; c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett.(1997), 38, 4853-4856].Compounds of formula (II) can be amidated with compounds of formula (I) in which X is a subgroup of formula (i) using an amine of formula R 3 R 4 NH. This amidation is catalyzed by (CH 3 ) 3 Al [see for aluminum mediated amidation of esters: JI Levin, E. Turos, SM Weinreb, Synth. Commun. (1982), 12, 989-993. Alternatively, the compound of formula II is converted to the corresponding carboxylic acid and then reacted with a so-called halogenating agent such as thionyl chloride (SOCl 2 ). This reaction gives the corresponding carbonyl chloride and then R 3 and R 4 are reacted with a compound of formula R 3 R 4 NH, which has the meaning described above. Alternatively, the ester group of formula (II) can be converted to the corresponding carboxylic acid. Methods for activating and coupling this carboxylic acid, for example the formation of active esters or so-called coupling reagents, for example DCC, HBTU, HOAT (N-hydroxy-7-azabenzotriazole), BOP, CIP ( 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium hexafluoro-phosphate), PyAOP (7-azabenzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) -phosphonium hexa-fluorophosphate) and the like R 3 and R 4 can be reacted with a compound of the formula R 3 R 4 NH having the meanings described above. See also for activation and coupling methods: a) M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318; c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856.

이들 방법에 따라 하기 화합물을 제조할 수 있다. 이들은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 추가로 설명되는 것이고, 따라서 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한할 의도는 없다.According to these methods, the following compounds can be prepared. These are further described in order to explain the invention in more detail, and therefore are not intended to limit the scope of the invention in any way.

특정 실시예의 합성Synthesis of Specific Examples

1H NMR 스펙트럼을 바리안(Varian) UN400 장치(400 MHz) 상에 국제 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 기록하였다. 화학적 변화를 테트라메틸실란으로부터의 ppm(δ 규모) 다운필드로 수득한다. 커플링 상수(J)는 Hz로 표현한다. 박막 크로마토그래피를 머크(Merck) 예비피복된 60 F254 플레이트에서 수행하고 스팟은 UV 광으로 가시화시켰다. 플래시 크로마토그래피를 실리카 겔 60(0.040 내지 0.063mm, Merck)을 사용하여 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60(0.063 내지 0.200mm, Merck)을 사용하여 수행하였다. 융점은 뷔히(Buchi) B-545 융점 기구로 기록하고 보정하지 않았다. 1 H NMR spectra were recorded using tetramethylsilane as international standard on Varian UN400 apparatus (400 MHz). Chemical changes are obtained in ppm (δ scale) downfield from tetramethylsilane. Coupling constants (J) are expressed in Hz. Thin layer chromatography was performed on a Merck precoated 60 F 254 plate and the spots were visualized with UV light. Flash chromatography was performed using silica gel 60 (0.040-0.063 mm, Merck). Column chromatography was performed using silica gel 60 (0.063-0.200 mm, Merck). Melting points were recorded and not corrected with the Buchi B-545 melting point apparatus.

실시예 1Example 1

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파트 A: 벤젠(220㎖) 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-페닐에탄온(54.35g, 0.205mol) 용액에 브롬(10.6㎖, 0.205mol)을 천천히 가하고 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. NaHCO3 수용액(5%)을 천천히 가한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 조악한 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)-2-페닐에탄온(69.4g, 98% 수율)을 오일로서 수득한다. Part A: Bromine (10.6 mL, 0.205 mol) was slowly added to a solution of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2-phenylethanone (54.35 g, 0.205 mol) in benzene (220 mL) and the resulting solution was allowed to come to room temperature. Stir for 1 h. NaHCO 3 aqueous solution (5%) is added slowly. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo to afford crude 2-bromo-1- (2,4-dichlorophenyl) -2-phenylethanone (69.4 g, 98% yield). Obtained as an oil.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.20(s, 1H), 7.26(dd, J = 8 및 2 Hz, 1H), 7.31-7.50(m, 7H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 6.20 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H), 7.31-7.50 (m, 7H).

파트 B; 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)-2-페닐에탄온(25.83g, 0.075mol) 및 에틸 티오옥사메이트(15.0g, 0.112mol)를 무수 에탄올(200㎖)에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한다. 진공하에 증발시킨 후, 조악한 물질을 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고 물 층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수집된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시킨다. 수득된 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔/디클로로메탄)로 정제하여 에틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐티아졸-2-카복실레이트(10.5g, 37% 수율)를 수득한다. Part B; 2-bromo-1- (2,4-dichlorophenyl) -2-phenylethanone (25.83 g, 0.075 mol) and ethyl thiooxamate (15.0 g, 0.112 mol) are dissolved in anhydrous ethanol (200 mL). . The resulting mixture is heated at reflux for 16 h. After evaporation in vacuo, the crude material is dissolved in a mixture of water and dichloromethane. The dichloromethane layer is separated and the water layer is extracted three times with dichloromethane. The collected organic phases are dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The material obtained is purified by column chromatography (silica gel / dichloromethane) to give ethyl 4- (2,4-dichlorophenyl) -5-phenylthiazole-2-carboxylate (10.5 g, 37% yield). .

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.46(t, J = 7 Hz, 3H), 4.53(q, J = 7 Hz, 2H), 7.24-7.38(m, 7H), 7.43(d, J = 2 Hz, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.53 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.24-7.38 (m, 7H), 7.43 (d, J = 2 Hz, 1H).

파트 C: 메탄올(170㎖) 중의 에틸 4-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐티아졸-2-카복실레이트(10.5g, 0.028mol) 용액에 물(170㎖) 중의 KOH(8.9g, 0.0896mol) 용액을 천천히 가한다. 수득된 용액을 2시간 동안 90℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 진한 HCl과 얼음의 혼합물을 가한다. 형성된 침전물을 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 4-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐티아졸-2-카복실산(8.99g, 92% 수율)을 수득한다. Part C: KOH (8.9 g) in water (170 mL) in a solution of ethyl 4- (2,4-dichlorophenyl) -5-phenylthiazole-2-carboxylate (10.5 g, 0.028 mol) in methanol (170 mL) , 0.0896 mol) is added slowly. The resulting solution is heated to 90 ° C. for 2 hours and cooled to room temperature. A mixture of concentrated HCl and ice is added. The precipitate formed is collected, washed with water and diethyl ether and dried to give 4- (2,4-dichlorophenyl) -5-phenylthiazole-2-carboxylic acid (8.99 g, 92% yield).

융점: 105℃.Melting point: 105 ° C.

파트 D: 무수 디클로로메탄(170㎖) 중의 4-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐티아졸-2-카복실산(4.2g, 0.012mol) 자석으로 교반된 현탁액에 7-아자-1-하이드록시벤조트리아졸(HOAT)(4.083g, 0.030mol), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP)(15.64g, 0.03mol), 디이소프로필에틸아민(6.26㎖, 0.036mol) 및 N-메톡시-N-메틸아민.HCl(2.925g, 0.030mol)을 연속하여 가하고 수득된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 5% NaHCO3 수용액을 천천히 가하고 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수집된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 조악한 오일(18.9g)을 수득한다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 1/1)로 정제하여 N-메 틸-N-메톡시-4-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐티아졸-2-카복스아미드(4.0g, 85% 수율)를 수득한다. Part D: 7-Aza-1- in a suspension stirred with 4- (2,4-dichlorophenyl) -5-phenylthiazole-2-carboxylic acid (4.2 g, 0.012 mol) magnet in anhydrous dichloromethane (170 mL) Hydroxybenzotriazole (HOAT) (4.083 g, 0.030 mol), 7-azabenzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyAOP) (15.64 g, 0.03 mol), Diisopropylethylamine (6.26 mL, 0.036 mol) and N-methoxy-N-methylamine. HCl (2.925 g, 0.030 mol) are added in succession and the resulting solution is stirred at room temperature for 16 hours. 5% aqueous NaHCO 3 solution is slowly added and the resulting mixture is extracted three times with dichloromethane. The collected organic phases are dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give crude oil (18.9 g). Purification by flash chromatography (silica gel / ethyl acetate / petroleum ether = 1/1) yields N-methyl-N-methoxy-4- (2,4-dichlorophenyl) -5-phenylthiazole-2- Carboxamide (4.0 g, 85% yield) is obtained.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.60(br s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.21-7.33(m, 7H), 7.45(d, J = 2 Hz, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.60 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.21-7.33 (m, 7H), 7.45 (d, J = 2 Hz, 1H).

N-메틸-N-메톡시-4-(2-클로로페닐)-5-페닐티아졸-2-카복스아미드를 동일하게 제조하였다. N-methyl-N-methoxy-4- (2-chlorophenyl) -5-phenylthiazole-2-carboxamide was prepared identically.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.62(br s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.22-7.45(m, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.62 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.22-7.45 (m, 9H).

파트 E: 냉각시키고(-70℃) N2 하에 THF(20㎖) 중의 N-메틸-N-메톡시-4-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐티아졸-2-카복스아미드(2.0g, 0.005mol) 교반한 용액에 n-BuLi(3.13㎖, 헥산 중 1.6M 용액, 0.005mol)를 가한다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 실온에 두고 16시간 동안 교반한다. 수성 HCl(20㎖, 1N)을 가하고 수득된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 디에틸 에테르 층을 물로 세척하고(2x), 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 조악한 오일(2.03g)을 수득한다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/디클로로메탄)로 정제하여 1-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐티아졸-2-일]펜탄-1-온(0.6g, 31% 수율)을 수득한다.Part E: Cooled (-70 ° C.) and N-methyl-N-methoxy-4- (2,4-dichlorophenyl) -5-phenylthiazole-2-carboxamide in THF (20 mL) under N 2 (2.0 g, 0.005 mol) To the stirred solution is added n-BuLi (3.13 mL, 1.6M solution in hexane, 0.005 mol). After stirring for 30 minutes, the solution is left at room temperature and stirred for 16 hours. Aqueous HCl (20 mL, 1N) is added and the resulting mixture is extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer is washed with water (2 ×), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give crude oil (2.03 g). Purification by flash chromatography (silica gel / dichloromethane) gave 1- [4- (2,4-dichlorophenyl) -5-phenylthiazol-2-yl] pentan-1-one (0.6 g, 31% yield) To obtain.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.95(t, J = 7 Hz, 3H), 1.38-1.48(m, 2H), 1.72-1.80(m, 2H), 3.16(t, J ~ 7 Hz, 2H), 7.20-7.35(m, 7H), 7.46(d, J = 2 Hz, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 3.16 (t, J-7) Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 7H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1H).

다음을 동일하게 제조하였다:The following was prepared in the same way:

실시예 2: Example 2:

Figure 112006018802111-PCT00007
Figure 112006018802111-PCT00007

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.93(t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.44(m, 6H), 1.73-1.82(m, 2H), 3.15(t, J ~ 7 Hz, 2H), 7.21-7.34(m, 7H), 7.47(d, J = 2 Hz, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.44 (m, 6H), 1.73-1.82 (m, 2H), 3.15 (t, J to 7 Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 7H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1H).

실시예 3: Example 3:

Figure 112006018802111-PCT00008
Figure 112006018802111-PCT00008

융점: 78-80℃.Melting point: 78-80 ° C.

실시예 4: Example 4:

Figure 112006018802111-PCT00009
Figure 112006018802111-PCT00009

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.93(t, J = 7 Hz, 3H), 1.25-1.44(m, 6H), 1.73-1.82(m, 2H), 3.17(t, J ~ 7 Hz, 2H), 7.22-7.40(m, 8H), 7.47(dd, J = 8 및 2 Hz, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25-1.44 (m, 6H), 1.73-1.82 (m, 2H), 3.17 (t, J-7) Hz, 2H), 7.22-7.40 (m, 8H), 7.47 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H).

실시예 5: Example 5:

Figure 112006018802111-PCT00010
Figure 112006018802111-PCT00010

융점: 131-132℃.Melting point: 131-132 ° C.

실시예 6Example 6

Figure 112006018802111-PCT00011
Figure 112006018802111-PCT00011

파트 A: 벤젠(160㎖) 중의 1-페닐헵탄-1-온(23.7g, 0.125mol) 자석으로 교반한 용액에 브롬(7.0㎖, 0.125mol)을 천천히 가하고 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. NaHCO3 수용액(5%)을 천천히 가한 후, 디클로로메탄을 천천히 가한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고 진공하에 증발시켜 조악한 2-브로모-1-페닐헵탄-1-온(41.8g, 정량 수율)을 오일로서 수득한다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.90(t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.78(m, 6H), 2.04-2.25(m, 2H), 5.11-5.16(m, 1H), 7.42-7.62(m, 3H), 8.00-8.04(m, 2H).Part A: Bromine (7.0 mL, 0.125 mol) was slowly added to a solution stirred with 1-phenylheptan-1-one (23.7 g, 0.125 mol) magnet in benzene (160 mL) and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. React. NaHCO 3 aqueous solution (5%) was added slowly, followed by dichloromethane. The organic layer is separated, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo to afford crude 2-bromo-1-phenylheptan-1-one (41.8 g, quantitative yield) as an oil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.78 (m, 6H), 2.04-2.25 (m, 2H), 5.11-5.16 (m, 1H ), 7.42-7.62 (m, 3 H), 8.00-8.04 (m, 2 H).

파트 B; 2-브로모-1-페닐헵탄-1-온(20.17g, 0.075mol) 및 에틸 티오옥사메이트(15.0g, 0.112mol)를 무수 에탄올(200㎖)에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한다. 진공하에 증발시킨 후, 조악한 물질을 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고 및 물 층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수집된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시킨다. 수득된 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔/디클로로메탄/페트롤륨 에테르 = 1/1)로 정제하여 에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트(12.09g, 53% 수율)를 천천히 고체화되는 오일로서 수득한다. Part B; 2-bromo-1-phenylheptan-1-one (20.17 g, 0.075 mol) and ethyl thiooxamate (15.0 g, 0.112 mol) are dissolved in anhydrous ethanol (200 mL). The resulting mixture is heated at reflux for 16 h. After evaporation in vacuo, the crude material is dissolved in a mixture of water and dichloromethane. The dichloromethane layer is separated and the water layer is extracted three times with dichloromethane. The collected organic phases are dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The obtained material was purified by column chromatography (silica gel / dichloromethane / petroleum ether = 1/1) to give ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylate (12.09 g, 53% Yield) is obtained as an oil that slowly solidifies.

융점: 51-52℃.Melting point: 51-52 ° C.

파트 C: 메탄올(240㎖) 중의 에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트(12.09g, 0.039mol) 자석으로 교반한 용액에 물(240㎖) 중의 KOH(8.9g)를 천천히 가한다. 수득된 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각한다. 진한 HCl과 얼음의 혼합물을 가한다. 형성된 침전물을 수집하고, 물 및 차가운 디에틸 에테르로 순서대로 세척하고 건조시켜 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실산(3.54g, 32% 수율)을 수득한다. Part C: Ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylate (12.09 g, 0.039 mol) in methanol (240 mL) in a solution stirred with magnet KOH (8.9 mL) in water (240 mL) g) is added slowly. The resulting solution is heated at reflux for 2 hours and then cooled to room temperature. A mixture of concentrated HCl and ice is added. The precipitate formed is collected, washed sequentially with water and cold diethyl ether and dried to afford 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylic acid (3.54 g, 32% yield).

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.87(t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.40(m, 4H), 1.66-1.76(m, 2H), 2.93-3.00(m, 2H), 4.00(br s, 1H), 7.35-7.46(m, 3H), 7.58-7.64(m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H ), 4.00 (br s, 1 H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 2H).

파트 D: 무수 디클로로메탄(35㎖) 중의 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실산(1.18g, 0.0043mol) 자석으로 교반한 현탁액에 7-아자-1-하이드록시벤조트리아졸(HOAT)(1.46g, 0.0107mol), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP)(5.59g, 0.0107mol), 디이소프로필에틸아민(2.24㎖, 0.0129mol) 및 아닐린(0.98㎖, 0.0107mol)을 연속하여 가하고 수득된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 수득된 혼합물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔/디클로로메탄)로 정제하여 N-페닐-5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복스아미드(0.89g, 59% 수율)를 수득한다. Part D: 7-Aza-1-hydroxybenzo in a suspension stirred with 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylic acid (1.18 g, 0.0043 mol) magnet in anhydrous dichloromethane (35 mL) Triazole (HOAT) (1.46 g, 0.0107 mol), 7-azabenzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyAOP) (5.59 g, 0.0107 mol), diisopropyl Ethylamine (2.24 mL, 0.0129 mol) and aniline (0.98 mL, 0.0107 mol) are added in succession and the resulting solution is stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated and purified by flash chromatography (silica gel / dichloromethane) to give N-phenyl-5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxamide (0.89 g, 59% yield). To obtain.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.98(t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.41(m, 4H), 1.68-1.78(m, 2H), 2.97(t, J = 7 Hz, 2H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.34-7.52(m, 5H), 7.60-7.64(m, 2H), 7.69-7.74(m, 2H), 9.10(br s 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.41 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.34-7.52 (m, 5H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 9.10 (br s 1H).

실시예 7: Example 7:

Figure 112006018802111-PCT00012
Figure 112006018802111-PCT00012

5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실산 및 1-아미노아다만탄으로부터 동일하게 제조하였다. The same preparation was made from 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylic acid and 1-aminoadamantane.

융점: 90-92℃.Melting point: 90-92 ° C.

실시예 8: Example 8:

Figure 112006018802111-PCT00013
Figure 112006018802111-PCT00013

5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실산 및 시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)으로부터 동일하게 제조하였다.The same preparation was made from 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylic acid and cis-mirtanylamine (CAS 38235-68-6).

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.89(t, J = 7 Hz, 3H), 1.08(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.26-1.38(m, 4H), 1.50-1.62(m, 1H), 1.66-1.74(m, 2H), 1.82-2.04(m, 5H), 2.28-2.40(m, 2H), 2.94(t, J = 7 Hz, 2H), 3.39-3.50(m, 2H), 7.29(br t, J ~ 7 Hz, 1H), 7.37-7.60(m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.50- 1.62 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 5H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.39-3.50 ( m, 2H), 7.29 (br t, J to 7 Hz, 1H), 7.37-7.60 (m, 5H).

실시예 9Example 9

Figure 112006018802111-PCT00014
Figure 112006018802111-PCT00014

파트 A: 1-브로모-1-페닐헵탄-2-온(19.98g, 0.074mol) 및 에틸 티오옥사메이트(15.0g, 0.112mol)를 무수 에탄올(200㎖)에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한다. 진공하에 증발시킨 후, 조악한 물질을 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고 물 층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 수집된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시킨다. 수득된 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔/디클로로메탄/페트롤륨 에테르 = 1/1)로 정제하여 에틸 4-(n-펜틸)-5-페닐티아졸-2-카복실레이트(5.24g, 23% 수율)를 오일로서 수득한다. Part A: 1-Bromo-1-phenylheptan-2-one (19.98 g, 0.074 mol) and ethyl thiooxamate (15.0 g, 0.112 mol) are dissolved in dry ethanol (200 mL). The resulting mixture is heated at reflux for 2 hours. After evaporation in vacuo, the crude material is dissolved in a mixture of water and dichloromethane. The dichloromethane layer is separated and the water layer is extracted three times with dichloromethane. The collected organic phases are dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The material obtained was purified by column chromatography (silica gel / dichloromethane / petroleum ether = 1/1) to give ethyl 4- (n-pentyl) -5-phenylthiazole-2-carboxylate (5.24 g, 23% Yield) is obtained as an oil.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.89(t, J = 7 Hz, 3H), 1.24-1.32(m, 4H), 1.44(t, J = 7 Hz, 3H), 1.70-1.78(m, 2H), 2.81-2.87(m, 2H), 4.48(q, J = 7 Hz, 2H), 7.40-7.48(m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 4H), 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.70-1.78 ( m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 5H).

다음을 동일하게 제조하였다:The following was prepared in the same way:

오일로서의 에틸 4-벤질-5-페닐티아졸-2-카복실레이트. Ethyl 4-benzyl-5-phenylthiazole-2-carboxylate as an oil.

에틸 5-(n-펜틸)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카복실레이트. 융점: 92-93℃.Ethyl 5- (n-pentyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) thiazole-2-carboxylate. Melting point: 92-93 ° C.

파트 B: 무수 디클로로메탄(10㎖) 중의 1-아미노아다만탄(1.607g, 0.0086mol) 자석으로 교반한 용액에 Al(CH3)3(4.3㎖, 헥산 중의 2M 용액, 0.0086mol)을 가하고 수득된 용액을 실온에서 10분 동안 반응시킨다. NaHCO3 용액(5%)을 천천히 가한다. 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔/디클로로메탄)로 N-(아다만트-1-일)-4-(n-펜틸)-5-페닐티아졸-2-카복스아미드(1.17g, 72% 수율)를 수득한다. Part B: To a solution stirred with 1-aminoadamantane (1.607 g, 0.0086 mol) magnet in anhydrous dichloromethane (10 mL) was added Al (CH 3 ) 3 (4.3 mL, 2M solution in hexane, 0.0086 mol) The resulting solution is reacted at room temperature for 10 minutes. NaHCO 3 solution (5%) is added slowly. Extract with dichloromethane, dry over MgSO 4 , filter and concentrate in vacuo, then column chromatography (silica gel / dichloromethane) N- (adamant-1-yl) -4- (n-pentyl ) -5-phenylthiazole-2-carboxamide (1.17 g, 72% yield) is obtained.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.88(t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.34(m, 4H), 1.68-1.78(m, 8H), 2.08-2.18(m, 9H), 2.71-2.76(m, 2H), 7.02(br s, 1H), 7.36-7.45(m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.34 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 8H), 2.08-2.18 (m, 9H ), 2.71-2.76 (m, 2H), 7.02 (br s, 1H), 7.36-7.45 (m, 5H).

실시예 10: Example 10:

Figure 112006018802111-PCT00015
Figure 112006018802111-PCT00015

에틸 4-(n-펜틸)-5-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 시스-미르타닐아민(CAS 38235-68-6)으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 4- (n-pentyl) -5-phenylthiazole-2-carboxylate and cis-mirtanylamine (CAS 38235-68-6).

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.89(t, J = 7 Hz, 3H), 1.10(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.25-1.34(m, 4H), 1.54-1.78(m, 3H), 1.84-2.06(m, 5H), 2.31-2.42(m, 2H), 2.72-2.78(m, 2H), 3.44-3.50(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.37-7.46(m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.25-1.34 (m, 4H), 1.54- 1.78 (m, 3H), 1.84-2.06 (m, 5H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H ), 7.37-7.46 (m, 5H).

실시예 11: Example 11:

Figure 112006018802111-PCT00016
Figure 112006018802111-PCT00016

에틸 4-(n-펜틸)-5-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 사이클로헥실아민으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 4- (n-pentyl) -5-phenylthiazole-2-carboxylate and cyclohexylamine.

융점: 84-85℃.Melting point: 84-85 ° C.

실시예 12: Example 12:

Figure 112006018802111-PCT00017
Figure 112006018802111-PCT00017

에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 엑소-2-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylate and exo-2-amino-bicyclo [2.2.1] heptane.

융점: 64-65℃.Melting point: 64-65 ° C.

실시예 13: Example 13:

Figure 112006018802111-PCT00018
Figure 112006018802111-PCT00018

에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 엔도-2-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylate and endo-2-amino-bicyclo [2.2.1] heptane.

융점: 80-82℃.Melting point: 80-82 ° C.

실시예 14: Example 14:

Figure 112006018802111-PCT00019
Figure 112006018802111-PCT00019

에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 4-이소프로필피페라진으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylate and 4-isopropylpiperazine.

융점: 84-85℃.Melting point: 84-85 ° C.

실시예 15: Example 15:

Figure 112006018802111-PCT00020
Figure 112006018802111-PCT00020

에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 인단-2-일아민으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazol-2-carboxylate and indan-2-ylamine.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.85(t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.38(m, 4H), 1.65-1.75(m, 2H), 2.90-3.01(m, 4H), 3.36-3.44(m, 2H), 4.86-4.96(m, 1H), 7.15-7.27(m, 4H), 7.35-7.47(m, 4H), 7.52-7.56(m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26-1.38 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 4H ), 3.36-3.44 (m, 2H), 4.86-4.96 (m, 1H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H).

실시예 16: Example 16:

Figure 112006018802111-PCT00021
Figure 112006018802111-PCT00021

에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 3-아미노-3-아자-바이사이클로[3.3.0]옥탄으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylate and 3-amino-3-aza-bicyclo [3.3.0] octane.

융점: 86-87℃.Melting point: 86-87 ° C.

실시예 17: Example 17:

Figure 112006018802111-PCT00022
Figure 112006018802111-PCT00022

에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylate and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.

융점: 50-51℃.Melting point: 50-51 ° C.

실시예 18: Example 18:

Figure 112006018802111-PCT00023
Figure 112006018802111-PCT00023

에틸 5-(n-펜틸)-4-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 R-(+)-보르닐아민(CAS 32511-34-5)으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4-phenylthiazole-2-carboxylate and R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5).

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.02(m, 13H), 1.22-1.47(m, 6H), 1.60-1.84(m, 5H), 2.36-2.45(m, 1H), 2.94(t, J = 7 Hz, 2H), 4.36-4.44(m, 1H), 7.32(br d, J ~ 7 Hz, 1H), 7.38-7.50(m, 3H), 7.58-7.63(m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.90-1.02 (m, 13H), 1.22-1.47 (m, 6H), 1.60-1.84 (m, 5H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 7.32 (br d, J-7 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 2H) .

실시예 19: Example 19:

Figure 112006018802111-PCT00024
Figure 112006018802111-PCT00024

에틸 4-벤질-5-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 사이클로헥실아민으로부터 동일하게 제조하였다. Equally prepared from ethyl 4-benzyl-5-phenylthiazole-2-carboxylate and cyclohexylamine.

융점: 104-106℃.Melting point: 104-106 ° C.

실시예 20: Example 20:

Figure 112006018802111-PCT00025
Figure 112006018802111-PCT00025

에틸 5-(n-펜틸)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카복실레이트 및 사이클로헥실아민으로부터 동일하게 제조하였다. Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) thiazole-2-carboxylate and cyclohexylamine.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.85(t, J = 7 Hz, 3H), 1.13-1.46(m, 8H), 1.55-1.68(m, 4H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.96-2.06(m, 2H), 2.67(t, J = 7 Hz, 2H), 3.86-3.98(m, 1H), 7.05(br d, J = 7 Hz, 1H), 7.26-7.37(m, 2H), 7.53(d, J = 2 Hz, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.13-1.46 (m, 8H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 2H ), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.05 (br d, J = 7 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m) , 2H), 7.53 (d, J = 2 Hz, 1H).

실시예 21: Example 21:

Figure 112006018802111-PCT00026
Figure 112006018802111-PCT00026

에틸 5-(n-펜틸)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카복실레이트 및 사이클로펜틸아민으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) thiazole-2-carboxylate and cyclopentylamine.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.85(t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.30(m, 4H), 1.48-1.77(m, 8H), 2.01-2.10(m, 2H), 2.67(t, J = 7 Hz, 2H), 4.31-4.41(m, 1H), 7.09(br d, J = 7 Hz, 1H), 7.25-7.37(m, 2H), 7.53(d, J = 2 Hz, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 4H), 1.48-1.77 (m, 8H), 2.01-2.10 (m, 2H ), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.31-4.41 (m, 1H), 7.09 (br d, J = 7 Hz, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.53 (d, J) = 2 Hz, 1H).

실시예 22: Example 22:

Figure 112006018802111-PCT00027
Figure 112006018802111-PCT00027

에틸 4-벤질-5-페닐티아졸-2-카복실레이트 및 n-펜틸아민으로부터 동일하게 제조하였다.Equally prepared from ethyl 4-benzyl-5-phenylthiazole-2-carboxylate and n-pentylamine.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.89(t, J = 7 Hz, 3H), 1.33-1.40(m, 4H), 1.59-1.67(m, 2H), 3.40-3.47(m, 2H), 4.16(s, 2H), 7.15-7.32(m, 6H), 7.39-7.42(m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.33-1.40 (m, 4H), 1.59-1.67 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H ), 4.16 (s, 2H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.39-7.42 (m, 5H).

실시예 23: Example 23:

Figure 112006018802111-PCT00028
Figure 112006018802111-PCT00028

에틸 5-(n-펜틸)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카복실레이트 및 1-아미노피페리딘으로부터 동일하게 제조하였다. Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) thiazole-2-carboxylate and 1-aminopiperidine.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.85(t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.28(m, 4H), 1.39-1.46(m, 2H), 1.56-1.64(m, 2H), 1.71-1.79(m, 4H), 2.66(t, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.88(m, 4H), 7.29(d, J = 8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8 및 2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2 Hz, 1H), 7.88(br s, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.28 (m, 4H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H ), 1.71-1.79 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.88 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H).

실시예 24: Example 24:

Figure 112006018802111-PCT00029
Figure 112006018802111-PCT00029

에틸 5-(n-펜틸)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카복실레이트 및 4-아미노모르폴린으로부터 동일하게 제조하였다. Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) thiazole-2-carboxylate and 4-aminomorpholine.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.85(t, J = 7 Hz, 3H), 1.21-1.29(m, 4H), 1.57-1.66(m, 2H), 2.67(t, J = 7 Hz, 2H), 2.93-2.98(m, 4H), 3.82-3.88(m, 4H), 7.29(d, J = 8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 8 및 2 Hz, 1H), 7.54(d, J = 2 Hz, 1H), 7.95(br s, 1H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.21-1.29 (m, 4H), 1.57-1.66 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 4H), 3.82-3.88 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H).

실시예 25: Example 25:

Figure 112006018802111-PCT00030
Figure 112006018802111-PCT00030

에틸 5-(n-펜틸)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카복실레이트 및 N-메틸아닐린으로부터 동일하게 제조하였다. Equally prepared from ethyl 5- (n-pentyl) -4- (2,4-dichlorophenyl) thiazole-2-carboxylate and N-methylaniline.

1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.80(br t, J ~ 7 Hz, 3H), 1.14-1.28(m, 4H), 1.50-1.62(m, 2H), 2.56-2.66(m, 2H), 3.56(br s, 3H), 6.80-7.45(m, 8H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 0.80 (br t, J to 7 Hz, 3H), 1.14-1.28 (m, 4H), 1.50-1.62 (m, 2H), 2.56-2.66 (m, 2H), 3.56 (br s, 3H), 6.80-7.45 (m, 8H).

약리학적 시험결과Pharmacological test results

상기 주어진 프로토콜에 따라 수득된 카나비노이드 수용체 친화력을 하기 표에 나타내었다.The cannabinoid receptor affinity obtained according to the protocol given above is shown in the table below.

수용체 친화력Receptor affinity 인간 CB1 Human CB 1 인간 CB2 Human CB 2 화합물compound pKi-값pK i -value pKi-값pK i -value 실시예 1Example 1 6.66.6 실시예 4Example 4 6.86.8 실시예 7Example 7 7.37.3 실시예 8Example 8 6.86.8 실시예 9Example 9 7.87.8 8.18.1 실시예 10Example 10 6.96.9 8.18.1 실시예 11Example 11 6.66.6 7.77.7

Claims (6)

카나비노이드 신경전달을 포함하는 장애, 예를 들면, 정신병, 불안증, 우울증, 집중력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 중독, 욕망, 약물 의존 및 신경학적 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 장애, 치매, 근육긴장이상, 근육 강직, 떨림, 간질, 외상 뇌 손상, 발작, 파킨슨병, 간질, 헌팅턴병, 튜렛 증후군, 두개뇌 외상, 발작, 척추손상, 판 경화증, 바이러스성 뇌염, 수초탈락 관련 장애의 치료 뿐만 아니라 신경병 통증 장애를 포함하는 통증 장애, 감염 쇼크, 녹내장, 암, 구토, 구역, 성 장애 및 설사를 포함하는 카나비노이드 신경전달을 포함하는 다른 질환의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, Disorders including cannabinoid neurotransmissions, such as psychosis, anxiety, depression, lack of concentration, memory disorders, cognitive disorders, addiction, desire, drug dependence and neurological disorders such as neurodegenerative disorders, dementia, muscle tone Neuropathy as well as treatment of abnormalities, muscle stiffness, tremor, epilepsy, traumatic brain injury, seizures, Parkinson's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette syndrome, cranial brain trauma, seizures, spinal cord injuries, valve sclerosis, viral encephalitis, myelin deprivation related disorders For the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders including pain disorders, infection shock, glaucoma, cancer, vomiting, nausea, sexual disorders and other diseases including cannabinoid neurotransmissions including diarrhea, 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라, 투여 후 쉽게 제거되는, 아미딘, 엔아민, 만니히(Mannich) 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트 또는 엔아미논으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 존재하는 화학식 I의 화합물의 유도체인 전구약물의 용도.Amidine, enamines, Mannich bases, hydroxyl-methylene derivatives, O- (acyloxymethylene carbamate) derivatives, as well as compounds of formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, which are readily removed after administration , A prodrug which is a derivative of a compound of formula (I) in which a group selected from the group consisting of carbamate or enaminone is present. 화학식 IFormula I
Figure 112006018802111-PCT00031
Figure 112006018802111-PCT00031
 위의 화학식 I에서, In Formula I above, R 및 R1은 동일하거나 상이하고, 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 Y는 그룹 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 메틸설파닐, 트리플루오로메틸설포닐, 페닐 또는 시아노로부터의 치환체이고, 단, X는 화학식 ii의 하위그룹이 아니거나, R and R 1 are the same or different and are phenyl or pyridinyl optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y is a group methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, hydroxy Substituents from oxyethyl, chloro, iodo, bromo, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylsulfonyl, methylsulfanyl, trifluoromethylsulfonyl, phenyl or cyano, provided X is not a subgroup of formula (ii), or R 및 R1의 잔기 중 하나는 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖고, 다른 잔기는 수소 원자, 또는 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹; 그룹(N, O, S)으로부터의 하나의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 측쇄 또는 직쇄 헤테로알킬 그룹; C3-7 사이클로알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹 또는 C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있고, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나, 상기 다른 잔기는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 벤질 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖고, One of the residues of R and R 1 is a phenyl or pyridinyl group optionally substituted with one to three substituents Y, wherein Y has the meanings described above and the other residue is a hydrogen atom, or C 1-8 branched or straight chain alkyl. group; C 3-8 branched or straight chain heteroalkyl groups containing one heteroatom from the group (N, O, S); C 3-7 cycloalkyl group, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl group or C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-3 -alkyl group, these groups are hydroxy, methoxy , Methyl, trifluoromethylsulfonyl or trifluoromethyl group or a fluoro atom, and a C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-3 -alkyl group can be substituted from the group (O, N, S) Wherein said other moiety is a benzyl group in which the phenyl ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y has the meanings described above, X는 화학식 i 또는 ii의 하위그룹이다.X is a subgroup of formula i or ii. 화학식 iFormula i
Figure 112006018802111-PCT00032
Figure 112006018802111-PCT00032
 화학식 iiFormula ii
Figure 112006018802111-PCT00033
Figure 112006018802111-PCT00033
 위의 화학식 i 및 ii에서, In the above formulas i and ii, R2는 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹, C3-7 사이클로알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있고, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹은 그룹(O, N, S)로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나, R2는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환될 수 있는 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖거나, R2는 피리딜, 티에닐 또는 나프틸 그룹이고, 나프틸 그룹은 할로겐 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환될 수 있고, R 2 is a C 1-8 branched or straight chain alkyl group, C 3-7 cycloalkyl group, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-2 -alkyl group, C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-2 -Alkyl groups, these groups may be substituted with hydroxy, methyl or trifluoromethyl groups or fluoro atoms, and C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-2 -alkyl groups are groups (O, N, Containing 1 or 2 heteroatoms from S), or R 2 is a phenyl, benzyl, phenethyl or phenylpropyl group in which the phenyl ring may be optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y represents the meanings described above Or R 2 is a pyridyl, thienyl or naphthyl group, the naphthyl group may be substituted with a halogen atom, a methyl group or a methoxy or trifluoromethyl group, R3은 수소 원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹이고, R 3 is a hydrogen atom or a branched or straight chain C 1-3 alkyl group, R4는 수소, 측쇄 또는 직쇄 C1-10 알킬 또는 C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-10 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬, C5-10-바이사이클로알킬-C1-2-알킬, C6-10 트리사이클로알킬, C6-10 트리사이클로알킬메틸, 측쇄 또는 직쇄 C3-10 알케닐, C5-8 사이클로알케닐이고, 이들 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이들 그룹은 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있거나, R4는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐, 페닐아미노, 펜옥시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖거나, R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹이거나, R4는 그룹 NR5R6 이고, R 4 is hydrogen, branched or straight chain C 1-10 alkyl or C 3-8 -cycloalkyl-C 1-2 -alkyl group, branched or straight chain C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 Bicycloalkyl, C 5-10 -bicycloalkyl -C 1-2 -alkyl, C 6-10 tricycloalkyl, C 6-10 tricycloalkylmethyl, branched or straight chain C 3-10 alkenyl, C 5- 8 cycloalkenyl, these groups may contain one or more heteroatoms from groups (O, N, S), and these groups may be hydroxy groups, 1-3 methyl groups, ethyl groups or 1-3 May be substituted with a fluoro atom, or R 4 is a phenyl, phenylamino, phenoxy, benzyl, phenethyl or phenylpropyl group in which the phenyl ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y has the meanings described above , R 4 is a pyridyl or thienyl group, or R 4 is a group NR 5 R 6 , R5 및 R6은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 헤테로사이클릭 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있거나, R 5 and R 6 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered monocyclic or bicyclic, heterocyclic group which is saturated or unsaturated, the heterocyclic group being a group (O, N , At least one heteroatom from S), and the heterocyclic group may be substituted with branched or straight chain C 1-3 alkyl, phenyl, hydroxy or trifluoromethyl groups or fluoro atoms, or R3 및 R4는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 헤테로사이클릭 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 시아노 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 또는 클로로 원자로 치환될 수 있다. R 3 and R 4 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered monocyclic or bicyclic, heterocyclic group which is saturated or unsaturated and the heterocyclic group is a group (O, N And one or more heteroatoms from S), wherein the heterocyclic group is a branched or straight chain C 1-3 alkyl, phenyl, amino, hydroxy, methoxy, cyano or trifluoromethyl group or fluoro or chloro It may be substituted by an atom. 화학식 I의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라, 투여 후 쉽게 제거되는, 아미딘, 엔아민, 만니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트 또는 엔아미논으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 존재하는 화학식 I의 화합물의 유도체인 전구약물.Amidines, enamines, Mannich bases, hydroxyl-methylene derivatives, O- (acyloxymethylene carbamate) derivatives, carbamate, as well as compounds of formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, which are readily removed after administration Or a derivative of a compound of formula I, wherein a group selected from the group consisting of enamimins is present. 화학식 IFormula I
Figure 112006018802111-PCT00034
Figure 112006018802111-PCT00034
 위의 화학식 I에서, In Formula I above, R 및 R1은 동일하거나 상이하고, 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고, 여기서 Y는 그룹 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 메틸설파닐, 트리플루오로메틸설포닐, 페닐 또는 시아노로부터의 치환체이고, 단, X는 화학식 ii의 하위그룹이 아니거나, R and R 1 are the same or different and are phenyl, 3-pyridinyl or 4-pyridinyl, optionally substituted with one to three substituents Y, wherein Y is a group methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, hydroxy Hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, chloro, iodo, bromo, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylsulfonyl, methylsulfanyl, trifluoromethylsulfonyl, phenyl or cyano Is a substituent from X provided that X is not a subgroup of Formula (ii), or R 및 R1의 잔기 중 하나는 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖고 다른 잔기는 C2-8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹, 그룹(N, O, S)으로부터의 하나의 헤테로원자를 함유하는 C3-8 측쇄 또는 직쇄 헤테로알킬 그룹, C3-7 사이클로알킬 그룹, C3-7-사 이클로알킬-C1-3-알킬 그룹, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있고, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹은 그룹(O, N, S)로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나, 상기 다른 잔기는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 벤질 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖고, One of the residues of R and R 1 is a phenyl, 3-pyridinyl or 4-pyridinyl group optionally substituted with one to three substituents Y, wherein Y has the meanings described above and the other residues are C 2-8 side chains or a cycle-alkyl-chain alkyl group, a group (N, O, S) one heteroatom C 3-8 branched or linear heteroalkyl group, C 3-7 cycloalkyl group, C 3-7 containing from - C 1-3 -alkyl group, C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-3 -alkyl group, these groups are hydroxy, methoxy, methyl, trifluoromethylsulfonyl or trifluoromethyl group or May be substituted with a fluoro atom and the C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-3 -alkyl group contains one or two heteroatoms from the group (O, N, S), or the other moiety is phenyl Ring is a benzyl group optionally substituted with one to three substituents Y, wherein Y has the meanings described above , X는 화학식 i 또는 ii의 하위 그룹이다.X is a subgroup of formula i or ii. 화학식 iFormula i
Figure 112006018802111-PCT00035
Figure 112006018802111-PCT00035
 화학식 iiFormula ii
Figure 112006018802111-PCT00036
Figure 112006018802111-PCT00036
 위의 화학식 i 및 ii에서, In the above formulas i and ii, R2는 C3-8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹, C3-7 사이클로알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있고, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 헤테로원자 1 또는 2개를 함유하거나, R2는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페 닐, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖거나, R2는 피리딜, 티에닐 또는 나프틸 그룹이고, 나프틸 그룹은 할로겐 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환될 수 있고, 단, R2가 페닐인 경우, R은 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐 그룹이 아니고,R 2 is a C 3-8 branched or straight chain alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a C 3-7 -cycloalkyl-C 1-2 -alkyl group, C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-2 -Alkyl groups, these groups may be substituted with hydroxy, methyl or trifluoromethyl groups or fluoro atoms, and C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-2 -alkyl groups are groups (O, N, Containing 1 or 2 heteroatoms from S), or R 2 is a phenyl, benzyl, phenethyl or phenylpropyl group in which the phenyl ring may be substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y has the meaning described above Or R 2 is a pyridyl, thienyl or naphthyl group, and the naphthyl group may be substituted with a halogen atom, a methyl group or a methoxy or trifluoromethyl group, provided that R 2 is phenyl, R is not a phenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl or 4-methoxyphenyl group, R3은 수소 원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹이고,R 3 is a hydrogen atom or a branched or straight chain C 1-3 alkyl group, R4는 측쇄 또는 직쇄 C1-10 알킬 또는 C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-10 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬, C5-10-바이사이클로알킬-C1-2-알킬, C6-10 트리사이클로알킬, C6-10 트리사이클로알킬-메틸, 측쇄 또는 직쇄 C3-10 알케닐, C5-8 사이클로알케닐이고, 이들 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 이들 그룹은 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 치환될 수 있거나, R4는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐, 페닐아미노, 펜옥시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖거나, R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹이거나, R4는 그룹 NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 헤테로사이클릭 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 그 룹은 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있거나, R 4 is branched or straight chain C 1-10 alkyl or C 3-8 -cycloalkyl-C 1-2 -alkyl group, branched or straight chain C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 bicyclo Alkyl, C 5-10 -bicycloalkyl -C 1-2 -alkyl, C 6-10 tricycloalkyl, C 6-10 tricycloalkyl-methyl, branched or straight chain C 3-10 alkenyl, C 5-8 Cycloalkenyl, these groups may contain one or more heteroatoms from groups (O, N, S), and these groups may be hydroxy groups, 1 to 3 methyl groups, ethyl groups or 1 to 3 fluorine Or R 4 is a phenyl, phenylamino, phenoxy, benzyl, phenethyl or phenylpropyl group in which the phenyl ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y has the meanings described above, or R 4 is a pyridyl or thienyl group or R 4 is a group NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are attached to them Together with the nitrogen atom to form a saturated or unsaturated 4 to 10 membered monocyclic or bicyclic, heterocyclic group, the heterocyclic group is one or more heteroatoms from the group (O, N, S) Wherein the heterocyclic group may be substituted with branched or straight chain C 1-3 alkyl, phenyl, hydroxy or trifluoromethyl group or fluoro atom, or R3 및 R4는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 4 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 헤테로사이클릭 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시, 메톡시, 시아노 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 또는 클로로 원자로 치환될 수 있다. R 3 and R 4 together with the nitrogen atom attached to them form a 4-10 membered monocyclic or bicyclic, heterocyclic group which is saturated or unsaturated and the heterocyclic group is a group (O, N And one or more heteroatoms from S), wherein the heterocyclic group is a branched or straight chain C 1-3 alkyl, phenyl, amino, hydroxy, methoxy, cyano or trifluoromethyl group or fluoro or chloro It may be substituted by an atom. 약제로서 사용하기 위한 제2항에 따른 화합물 또는 이의 염.A compound according to claim 2 or a salt thereof for use as a medicament. 활성 성분으로서 제2항에 따른 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition containing at least one compound according to claim 2 as an active ingredient. 카나비노이드 신경전달을 포함하는 장애, 예를 들면, 정신병, 불안증, 우울증, 집중력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 중독, 욕망, 약물 의존 및 신경학적 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 장애, 치매, 근육긴장이상, 근육 강직, 떨림, 간질, 다발경화증, 외상 뇌 손상, 발작, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅턴병, 튜렛 증후군, 뇌허혈증, 뇌일혈, 두개뇌 외상, 발작, 척추손상, 신경염증 장애, 판 경화증, 바이러스성 뇌염, 수초탈락 관련 장애 및 다른 카나비노이드 신경전달을 포함하는 다른 질환의 치료, 및 감염 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 구역, 천식, 호흡 질환, 위장 질환, 성 장애, 위궤양, 설사 및 심혈관 장애의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제2항에 따른 화합물의 용도. Disorders including cannabinoid neurotransmissions, such as psychosis, anxiety, depression, lack of concentration, memory disorders, cognitive disorders, appetite disorders, obesity, addiction, desire, drug dependence and neurological disorders such as neurodegenerative disorders , Dementia, dystonia, muscle stiffness, tremor, epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, seizures, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette syndrome, cerebral ischemia, cerebral hemorrhage, cranial brain trauma, seizures, spinal cord injury, nerves Treatment of other diseases including inflammatory disorders, valve sclerosis, viral encephalitis, myelin deprivation related disorders and other cannabinoid neurotransmissions, and infection shock, glaucoma, cancer, diabetes, vomiting, nausea, asthma, respiratory disease, gastrointestinal disease, sex Use of a compound according to claim 2 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of disorders, gastric ulcers, diarrhea and cardiovascular disorders. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 IV의 화합물.Compounds of formula IV useful for the synthesis of compounds of formula I. 화학식 IVFormula IV
Figure 112006018802111-PCT00037
Figure 112006018802111-PCT00037
 위의 화학식 IV에서, In Formula IV above, R 및 R1 중 하나는 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 페닐 또는 3-피리디닐 또는 4-피리디닐 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 바와 같고, 다른 잔기는 C2-8 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹, 그룹(N, O, S)으로부터의 하나의 헤테로원자 또는 SO2 그룹을 함유하는 C3-8 측쇄 또는 직쇄 헤테로알킬 그룹, C3-7 사이클로알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹이고, 이들 그룹은 하이드록시, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로 원자로 치환될 수 있고, C3-7-헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬 그룹은 그룹(O, N, S)으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나, 상기 다른 잔기는 페닐 환이 1 내지 3개의 치환체 Y로 임의로 치환된 벤질 그룹이고, 여기서 Y는 상기 기재된 의미를 갖고, R7은 하이드록시, C1-4 측쇄 또는 직쇄 알콕시 그룹 또는 벤질옥시 그룹 또는 클로로 원자 또는 N-메톡시-N-메틸아미노 그룹이다. One of R and R 1 is a phenyl or 3-pyridinyl or 4-pyridinyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents Y, wherein Y is as described above and the other moiety is C 2-8 branched or straight chain alkyl. C 3-8 branched or straight chain heteroalkyl group containing one heteroatom or a SO 2 group from a group, group (N, O, S), C 3-7 cycloalkyl group, C 3-7 -cycloalkyl- C 1-3 -alkyl group, C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-3 -alkyl group, these groups are hydroxy, methoxy, methyl, trifluoromethylsulfonyl or trifluoromethyl group or May be substituted with a fluoro atom and the C 3-7 -heterocycloalkyl -C 1-3 -alkyl group contains one or two heteroatoms from the group (O, N, S), or the other moiety is phenyl Ring is a benzyl group optionally substituted with one to three substituents Y, wherein Y is Has a non-, R 7 is hydroxy, C 1-4 branched or straight chain alkoxy group or a benzyl group or a chloro atom or a N- methoxy -N- methyl-amino group.
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