KR20060075378A - 펠로디핀 서방성 제제 - Google Patents

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전홍렬
이봉상
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김현일
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주식회사 씨티씨바이오
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Abstract

본 발명은 펠로디핀, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 방출제어용 고점도 고분자를 함유하는 펠로디핀 서방성 제제에 관한 것으로 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 생체 내 투여 시 바람직한 약물방출 패턴을 가질 뿐만 아니라 특히 위 환경에서의 약물방출이 양호하다.
펠로디핀, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스, 방출제어용 고점도 고분자

Description

펠로디핀 서방성 제제{Sustained-release formulation containing felodipine}
도 1a는 미분화하기 전에 펠로디핀의 입도분포를 측정한 그래프이다.
도 1b는 미분화 후에 펠로디핀의 입도분포를 측정한 그래프이다.
본 발명은 펠로디핀, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 방출제어용 고점도 고분자를 함유하는 펠로디핀 서방성 제제에 관한 것이다.
펠로디핀은 칼슘 길항작용을 가진 순환기계 질환치료제로 물에 대한 용해도가 0.2㎎/㎖로 매우 낮은 약물이다. 물에 대한 용해도가 매우 낮은 약물은 느린 용해 속도로 인하여 흡수가 어렵고, 개체 간에 큰 흡수편차를 야기할 수 있으며, 이를 극복하기 위한 난용성 약물의 용해도를 높이기 위한 방법으로는 계면활성제 또는 가용화제의 첨가, 원료의 입자경 조절, 약물의 화학구조적 수식, 수용성 물질과의 복합체 제조 등 여러 가지 방법이 알려져 있다(약물송달학, 한림원, 한국).
그러나 난용성 약물을 가용화하는데 있어 상기 모든 방법이 반드시 효과적이 지는 않으며, 각 약물의 물성, 약물의 흡수패턴, 흡수부위, 제조난이성 등에 따라 실용화될 수 있는 가용화 방법은 한정되어 있다. 특히 일정 약물의 가용화를 위하여 동일한 계열의 가용화제를 사용한다 할지라도 약물의 물성에 따라 더욱 효과적인 가용화제가 존재한다는 것은 잘 알려져 있다.
한편 순환기계, 위장관계 및 화학요법 등의 치료에 있어서, 투여된 약물이 혈액 중에서 일정 농도를 유지하는 것이 그 치료에 유리하다고 잘 알려져 있다. 특히 고혈압 치료제와 같은 순환기계 질환치료제의 경우 일정 혈압을 유지하고, 혈압조절 약물의 일시적 과다투여로 인한 부작용을 감소시키기 위하여 서방성 제제가 많이 연구되어 왔다. 일반적으로 서방성 제제는 약물의 용해 및/또는 용해된 약물의 확산을 조절하여 방출제어라는 목적을 달성한다. 대부분 고점도 친수성 고분자 또는 난용성 고분자를 이용하여 매트릭스 타입의 제제를 제조하거나 제제가 확산제어막을 갖도록 코팅함으로써 제제에 서방성을 부여하여 왔다.
따라서 펠로디핀과 같은 난용성 약물을 서방성 제제로 제조하는 경우 약물의 가용화 및 서방성의 부여라는 두가지 목적을 달성해야 한다. 즉 일정한 속도로 지속적으로 약물을 방출함과 동시에 높은 생체이용율을 유지하도록 하여야 한다. 특히 상기 두가지 목적의 적절한 조화가 중요한데 약물의 가용화에만 치중할 경우 약물의 방출이 너무 빨라 서방성이라는 목적을 달성할 수 없고, 서방성의 부여에만 치중할 경우 생체이용율이 낮아지는 문제점이 있다(대한민국 등록특허번호 제1995-0002147호 참조).
상기 목적을 달성하기 위하여 미국등록특허 제4,803,081호의 경우 크레모포 어 등의 비이온성 계면활성제를 사용하여 펠로디핀의 용해도를 증가시키고 친수성 겔형성 고분자를 이용하여 서방화하였으나 공정이 복잡하고 시간이 경과함에 따라 주약의 침전이 발생할 우려가 있으며, 대한민국 공개특허번호 제2002-020329호의 경우 폴리에틸렌글리콜류의 가용화제를 사용하여 펠로디핀의 용해도를 증가시키고 서방화 기제로 아크릴 중합체와 고급지방족알코올을 동시에 사용하였으나 공정이 복잡하다는 단점이 있다. 또 대한민국 공개특허번호 제2003-006994호에서는 약물을 가열된 세틸알콜에 가한 후 이를 팽윤성 폴리머에 가하여 과립을 제조하였는데 이 방법은 공정단계별 온도제어가 어렵고, 그 제조를 위해 가열할 수 있는 설비가 필요하다는 단점이 있다.
또한 경구 투여된 약물은 필연적으로 위 환경을 거치게 되는바 초기 burst effect를 줄이고 흡수패턴을 투여 시부터 다음 투여까지 일정하게 유지하기 위해서는 소장 환경뿐만 아니라 위 환경에서도 적절한 방출 속도를 가지는 것이 중요하다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 생체 내 투여 시 바람직한 약물방출 패턴을 가지며, 소장 환경뿐만 아니라 위 환경에서도 양호한 약물방출을 나타내는 펠로디핀 서방성 제제를 제공하는 것이다.
전술한 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 펠로디핀(felodipine), 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(diethyleneglycol monoethylether), 저점도 히드록 시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose) 및 고점도 방출제어용 고분자를 함유하는 펠로디핀 서방성 제제를 제공한다.
본 발명은 여러 가지 비이온성 계면활성제들 중에서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용한 경우에 펠로디핀 서방성 제제가 위 환경에서도 양호한 방출 패턴을 가지며, 용해보조와 방출제어의 두 가지 역할을 하는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 사용함으로써 여러 가지 약물방출 시험조건에서 바람직한 방출 패턴을 나타내도록 펠로디핀 제제를 설계할 수 있다는 놀라운 사실에 기초한다. 다만 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제를 구성하는 여러 성분들이 단독으로 전술한 효과를 발휘하는 것은 아니며 상호 유기적으로 본 발명이 이루고자 하는 목적을 달성하는 것이다. 따라서 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 대신에 용해보조와 방출제어의 두 가지 역할을 하는 다른 저점도 고분자를 사용한다 할지라도 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와의 상호 유기적 관계가 사라져 본 발명이 달성하고자 하는 목적을 이룰 수 없으며, 마찬가지로 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하고 다른 비이온성 계면활성제를 사용한다 할 지라도 상호 유기적 관계가 사라져 본 발명이 달성하고자 하는 목적을 이룰 수 없다.
이하, 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제에 대해 좀더 상세히 설명한다.
본 발명은 전술한 기술적 과제를 달성하기 위하여 펠로디핀, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 고점도 방출제어용 고분자를 함유하는 펠로디핀 서방성 제제를 제공한다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 난용성 약물의 용해도를 증가시키기 위한 가용화제(비이온성 계면활성제)로 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 함유한다. 일반적으로 난용성 약물의 가용화를 위하여 비이온성 계면활성제인 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(Caprylocaproyl macrogolglycerides, 시판중인 상품명 Labrasol®), PEG 수소화 캐스터 오일(PEG hydrogenated caster oil)[예를 들어, 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일(Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil, 시판중인 상품명 Cremophor®RH40) 및 폴리옥실 35 수소화 캐스터 오일(Polyoxyl 35 Castor Oil, 시판중인 상품명 Cremophor®ELP)], 폴리에틸렌글리콜-15-하이드록시스테아레이트(Polyethylene glycol-15-hydroxystearate, 시판중인 상품명 Solutol®HS15), 각종 폴리소르베이트(polysorbate)[예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(Tween 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Tween 80)], 각종 소르비탄 에스터(Sorbitan Esters)[예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트(Span 20), 소르비탄 모노팔미테이트(Span 40), 소르비탄 모노올레이트(Span 80)] 등이 널리 사용되어 왔다. 그러나, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 제외한 대부분의 비이온성 계면활성제를 이용하여 제조한 펠로디핀 서방성 제제는 위 환경과 비슷한 조건에서의 pH 1.2 완충액에서의 용출율이 매우 낮아 전체적으로 바람직한 약물방출 패턴을 얻기는 어렵다.
본 발명 펠로디핀 서방성 제제의 바람직한 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.2 내지 2 중량부이다. 0.2 중량부 보다 적게 함유되는 경우에는 원하는 펠로디핀의 가용화 정도가 부족하며 2 중량부 보다 많이 함유되는 경우에는 서방성의 제어가 어려워 보다 많은 방출제어용 고점도 고분자가 사용되고 이로 인해 1정의 크기가 커지는 단점이 있다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 방출을 지연시키고 펠로디핀의 가용화를 촉진하기 위하여 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유한다. 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제에 함유된 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스는 용해보조 및 방출제어의 역할을 동시에 하도록 사용된 것으로서, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스라 함은 2% 수용액을 제조 시 20℃에서 그 용액의 점도가 20 내지 150cps가 되는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 의미하며, 바람직하게는 70 내지 130cps가 되는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 의미한다.
저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스의 함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 8 내지 20 중량부가 적당하며, 10 내지 15 중량부가 포함되는 것이 더욱 바람직하다. 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스가 8 중량부 보다 적게 함유되는 경우는 바람직한 용해보조 효과가 나타나지 않으며, 20 중량부 보다 많이 함유되는 경우에는 바람직한 약물방출 패턴을 나타내지 않는다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 선택적으로 결합액 제조용 고분자를 더 함유할 수 있다. 결합액 제조용 고분자는 정제를 제조하기 위한 공정으로 습식과립법을 사용하는 경우 결합액에 적당한 점성을 부여하기 위해 사용된다. 통상적으로 옥수수전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아 세테이트 공중합체 등이 사용될 수 있으나, 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제에서는 타정용 과립의 제조용이성(즉, 과립이 너무 딱딱하지 않게 하는 동시에 너무 약해 후혼합, 이송 등의 과정에서 부서지지 않도록 함)과 약물방출 패턴을 조절하기 위해 사용된 다른 성분과의 조화를 고려하면 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체가 가장 바람직하다.
정제제조를 위하여 습식과립법을 선택하는 경우 사용되는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 바람직한 함량은 정제의 경도, 타정용 과립의 제조용이성 등을 고려하면 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.5 내지 4 중량부이다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제에 사용될 수 있는 바람직한 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 비닐피롤리론 6 파트(part)와 비닐아세테이트 4 파트의 자유-라디칼 중합반응(free-radical polymerization)에 의해 형성된 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체이다. 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 통상 코포비돈(Copovidone 또는 Copovidonum)으로도 명명되며, 코포비돈이란 명칭으로 유럽약전 등에 등재되어 있다. 이러한 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 기존에 통상적으로 사용되어온 비닐피롤리돈계 고분자인 폴리비닐피롤리돈에 비하여 함습성이 약 3배 정도 낮은 것으로 알려져 있다. 대부분의 서방성 제제에 있어 제조 초기에는 바람직한 용출 패턴을 보이다가도 보관 중에 경시적으로 용출율이 저하되거나 burst effect가 발생하기도 하는데 이는 친수성의 고분자가 저장 중에 공기 중의 수분을 빨아들여 용출 패턴이 변하기 때문이다. 이러한 관점에서 본 발명에 사용된 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 함유하는 펠로디핀 서방성 제제는 통상의 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 제조한 펠로디핀 서방성 제제 보다 저장 안정성이 뛰어날 수 있다.
본 발명에 있어 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 펠로디핀 및 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 일차적으로 혼합되어 비이온성 계면활성제인 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르가 펠로디핀 주위에 위치하도록 도와줌으로써 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 소량 사용하는 경우에도 충분한 가용화 역할을 하도록 도와준다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 수분과 접촉 시 팽윤되어 겔을 형성하거나 고분자 자체의 용해 속도가 느려 내부의 약물 방출을 지연시킬 수 있는 방출제어용 고점도 고분자를 함유한다. 고점도 고분자란 2% 수용액을 제조 시 20℃에서 그 용액의 점도가 2,000 내지 10,000cps인 고분자가 바람직하며, 그 용액의 점도가 3,000 내지 7,000cps인 고분자가 더욱 바람직하다.
방출제어용 고점도 고분자의 함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 5 내지 10 중량부가 적당하며, 6 내지 8 중량부가 포함되는 것이 더욱 바람직하다. 방출제어용 고점도 고분자가 5 중량부 보다 적게 함유되는 경우에는 펠로디핀의 방출이 제어되지 않아 바람직한 서방성을 이루기 어려우며, 방출제어용 고점도 고분자가 10 중량부 보다 많이 사용된 경우에 있어서는 약물의 방출이 너무 느려져 원하는 용출 패턴을 얻기 어렵다.
본 발명에서 사용될 수 있는 방출제어용 고점도 고분자로는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시에틸메틸셀 룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨, 키토산류, 젤라틴, 검류(Gum) 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 방출제어용 고점도 고분자는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로스이다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 또한 펠로디핀, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 방출제어용 고점도 고분자의 함량비가 중요하다. 일정 성분에 대하여 일정 성분의 함량이 너무 많거나 적은 경우에 있어 바람직한 용출 패턴을 얻기 어렵거나 1정의 중량(크기)이 너무 커져 복용하기에 불편할 뿐만 아니라 제조비용을 상승시키는 문제점을 가진다. 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제의 바람직한 조성비는 펠로디핀 1 중량부에 대하여 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 0.2-2 중량부, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 8-20 중량부 및 방출제어용 고점도 고분자 5-10 중량부이다. 보다 바람직한 본 발명의 일 실시예에서 결합액 제조용 고분자로 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체가 함유되는 경우에는 펠로디핀 1 중량부에 대하여 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 0.5-4 중량부가 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 정제, 캅셀제, 과립제, 세립제 등의 제형으로 제조될 수 있으나, 특히 그 제형이 정제인 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 부형제, 활택제, 안정화제, 착향제 등의 통상 사용되는 첨 가제 등을 더욱 포함할 수 있다.
한편 본 발명은 (S1) 유기용매에 펠로디핀, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 및 결합액 제조용 고분자를 용해시켜 결합액을 제조하는 단계; 및 (S2) 이 결합액을 나머지 성분인 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스, 방출제어용 고점도 고분자 및 부형제들과 혼합하여 타정용 과립을 제조하는 단계를 포함하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법을 제공한다. 바람직한 결합액 제조용 고분자는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체이며, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 사용할 경우의 장점은 전술한 바와 같다. 이러한 습식과립법은 특히 펠로디핀 원료가 결정형일 경우 이 결정형을 무정형으로 바꾸기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제의 제조를 위하여 사용 가능한 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸렌클로라이드 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 (S1) 펠로디핀 원료를 미분화하는 단계; (S2) 미분화된 펠로디핀을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 일차 혼합하는 단계; 및 (S3) (S2) 단계의 일차 혼합물을 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 방출제어용 고점도 고분자와 이차 혼합하는 단계를 포함하는 펠로디핀 서방성 제제의 제조방법을 제공한다. 미분화의 방법으로는 체과법 또는 분쇄법이 사용될 수 있으며, 체과는 일반적으로 사용되는 체(sieve)를 사용하여 수행되며, 체과 대신에 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)이 사용될 수도 있다. 분쇄는 햄머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 입자를 미분화할 수 있는 통상의 밀이 사용될 수 있으나 이에 한 정되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용된 용어 "미분화된 펠로디핀"은 그 입자 중 직경이 90㎛ 이하인 입자가 70% 이상이 되는 펠로디핀을 의미한다.
이하, 실시예 등을 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 예들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 권리범위 내에서 다양한 변형을 가할 수 있음은 자명하다.
< 계면활성제의 종류와 양에 따른 실시예 1~2와 비교예 1~8의 제조 >
에탄올 133㎖에 아래의 표 1에 기재된 중량만큼의 펠로디핀, 계면활성제 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 유당, 미결정셀룰로스, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로스와 연합하여 과립화, 건조(60℃, 약 4시간) 및 정립한 후에 스테아린산 마그네슘 및 경질무수규산과 혼합하여 1정의 무게가 220㎎이 되도록 타정하였다.
단위: g 실시 예1 실시 예2 비교 예1 비교 예2 비교 예3 비교 예4 비교 예5 비교 예6 비교 예7 비교 예8
펠로디핀 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
유당 70.9 70.9 70.9 70.9 70.9 70.9 70.9 74.9 74.9 70.9
미결정셀룰로스 26.2 28.7 28.7 28.7 28.7 28.7 28.7 24.7 24.7 28.7
비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
저점도 히드록시프로필셀룰로스 67.6 67.6 67.6 67.6 67.6 67.6 67.6 67.6 67.6 67.6
고점도 히드록시프로필셀룰로스 33.8 33.8 33.8 33.8 33.8 33.8 33.8 33.8 33.8 33.8
스테아린산 마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
경질무수규산 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
(아래는 모두 계면활성제의 일종임)
디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 4.5 2.1 - - - - - - - -
카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 - - 2.1 - - - - - - -
폴리옥실 35 수소화 캐스터 오일 - - - 2.1 - - - - - -
폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일 - - - - 2.1 - - - - -
폴리에틸렌글리콜-15-하이드록시스테아레이트 - - - - - 2.1 - - - -
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 - - - - - - 2.1 11.0 - -
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 - - - - - - - - 11.0 -
라우릴 황산 나트륨 - - - - - - - 11.0 11.0 2.1
< 위 환경 내 펠로디핀 용출에 미치는 계면활성제의 종류와 양의 영향평가 >
위에서 제조한 실시예 1~2와 비교예 1~8의 펠로디핀 함유 정제를 시판중인 펠로디핀 지속정(스프렌딜 5㎎ 지속정, 유한양행, 한국)을 대조약으로 하여 용출시험을 실시하였다. 용출액은 대한약전에 위 환경 용출액으로 기재된 pH 1.2 완충액을 사용하였고, 대한약전 용출시험법 제2법에 따라 교반속도를 50rpm으로 하여 시험하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
용출함량 % 대조약 실시예 1 실시예 2 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
30분 0.0 0.0 1.0 1.3 0.4 0.2 0.1 0.4 0.0 0.0 0.6
60분 2.2 1.9 1.1 1.9 1.0 0.6 0.4 0.6 0.0 0.0 0.6
120분 5.5 4.5 2.3 3.3 1.8 1.4 0.8 1.9 0.0 0.0 1.2
240분 13.1 11.9 5.7 5.8 4.0 3.3 2.1 5.0 1.6 0.0 3.1
360분 20.2 18.2 10.9 6.4 4.9 4.0 3.7 7.2 4.9 1.9 5.3
480분 26.6 25.6 13.3 8.7 - - - 8.5 6.0 3.8 6.7
600분 27.9 31.0 15.7 9.4 - - - 10.9 8.7 5.9 7.8
720분 30.1 37.4 20.9 13.6 - - - 12.8 13.1 7.9 10.8
(비교예2, 3 및 4의 "-"는 측정하지 않음)
표 2의 결과는 제제에 포함된 펠로디핀의 전체 함량을 기준으로 각 시각에 용출되어 나온 약물의 양을 %로 나타낸 수치이다. 표 2의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 비이온성 계면활성제인 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 제외하고는 다른 모든 계면활성제로 제조한 펠로디핀 서방성 제제의 위 환경 내 펠로디핀 용출은 상대적으로 낮은 것을 알 수 있다. 또한 비교예 6 및 7의 결과로 알 수 있는 바와 같이 단순히 계면활성제의 양을 늘린다고 하여 위 환경에서의 펠로디핀 용출이 증가하는 것은 아니다.
< 미분화된 펠로디핀을 사용한 실시예 3의 제조 >
펠로디핀을 200메쉬 체를 이용한 체과(sieving)를 통하여 미분화하였다. 미분화하기 전과 후의 펠로디핀의 입도를 입도분포기(Shimadzu SALD-2001, 일본)를 이용하여 측정하고 그 결과를 각각 도 1a 및 도 1b에 나타내었다. 미분화된 펠로디핀 5.0g을 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 4.5g과 일차적으로 혼합하고, 이 혼합물을 유당 70.9g, 미결정셀룰로스 26.2g, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 77.6g 및 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 33.8g과 이차 혼합하였다. 그 후에 스테아 린산마그네슘 1.0g 및 경질무수규산 1.0g을 추가로 첨가하여 균질하게 혼합한 후 타정하였다. 성분과 함량을 표 3에 비교하여 나타내었다.
< 히드록시프로필메틸셀룰로스의 양을 달리한 비교예 11~12의 제조 >
아래 표 3의 성분과 함량으로 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 비교예 11과 12를 제조하였다.
단위: mg 실시예1 실시예3 비교예11 비교예12
펠로디핀 5.0 5.0 5.0 5.0
유당 70.9 70.9 58.9 100.9
미결정셀룰로스 26.2 26.2 16.2 48.7
비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 10.0 0.0 10.0 10.0
저점도 히드록시프로필셀룰로스 67.6 77.6 67.6 17.6
고점도 히드록시프로필셀룰로스 33.8 33.8 55.8 33.8
스테아린산 마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0
경질무수규산 1.0 1.0 1.0 1.0
디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 4.5 4.5 4.5 4.5
< 실시예 1 및 3과 비교예 11 및 12의 위 환경 내 펠로디핀의 용출평가 >
위에서 제조한 실시예 1, 실시예 3, 비교예 11 및 비교예 12의 펠로디핀 함유 정제를 위 환경과 유사한 조건에서 용출시험을 실시하였다. 용출액은 대한약전에 위 환경 용출액으로 기재된 pH 1.2 완충액을 사용하였고, 대한약전 용출시험법 제2법에 따라 교반속도를 50rpm으로 하여 시험하였다.
실험 결과 실시예 1의 시험시작 후 360분 때의 용출율이 18.2%인 반면에, 미분화된 펠로디핀을 사용한 실시예 3의 같은 시각 때의 용출율이 13.7%로 실시예 1에 비하여는 상대적으로 부족하지만 비교예 1-8에 비해서는 양호한 용출율을 보임 을 알 수 있다. 방출제어용 고점도 고분자를 다량 첨가한 비교예 11의 용출율은 같은 시각 때에 5.1%의 용출율을 보여 위 환경 내 약물방출이 상대적으로 저하되었으며, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스가 적은 양이 첨가된 비교예 12의 용출율은 28.5%로 상대적으로 너무 빨라 바람직한 약물방출 패턴을 얻기 어려웠다.
< 다양한 환경조건에서의 실시예 1의 약물방출 결과 >
위에서 제조한 실시예 1 조성의 정제를 이용하여 다양한 조건에서 용출시험을 실시하였다. 용출액으로 아래의 표 4에 기재된 pH를 가진 완충액을 사용하였으며, 대한약전 용출시험법 제2법에 따라 용출매질을 900㎖, 교반속도를 50rpm으로 하여 시험하였으며, 그 결과를 종합하여 표 4에 나타내었다.
용출함량% pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 pH 6.5+SLS 1%1)
30분 0.0 2.3 2.4 3.1
60분 1.9 4.3 3.9 6.5
120분 4.5 7.3 6.3 14.1
240분 11.9 12.9 10.9 32.1
360분 18.2 19.1 15.6 52.9
480분 25.6 23.1 19.1 72.7
600분 31.0 28.9 22.5 89.5
720분 37.4 32.0 25.3 102.2
1)- 소디움 라우릴 설페이트를 1중량% 포함한 pH 6.5 완충액으로 펠로디핀 서방성 제제에 대한 미국약전의 용출기준액임.
표 4에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 체내 투여 시 발생할 수 있는 다양한 조건의 pH에서 양호한 약물방출 패턴을 보임을 알 수 있다.
본 발명은 펠로디핀, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 방출제어용 고점도 고분자를 함유하는 펠로디핀 서방성 제제를 제공한다. 본 발명의 펠로디핀 서방성 제제는 생체 내 투여 시 바람직한 서방성의 약물방출 패턴을 가질 뿐만 아니라 특히 위 환경에서의 약물 방출이 양호하다.

Claims (6)

  1. 펠로디핀, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 방출제어용 고점도 고분자를 함유하는 펠로디핀 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 펠로디핀 1 중량부에 대하여 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 0.2-2 중량부, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로스를 8-20 중량부, 및 방출제어용 고점도 고분자를 5-10 중량부 함유하는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 서방성 제제는 결합액 제조용 고분자로 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.5-4 중량부 함유되는 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 펠로디핀은 펠로디핀 입자 중 직경이 90㎛ 이하인 입자가 70% 이상이 되도록 미분화된 펠로디핀인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방출제어용 고점도 고분자는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는 펠로디핀 서방성 제제.
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