KR20060055438A - 아미노산 유도된 프로포폴의 프로드러그, 이의 조성물 및용도 - Google Patents

아미노산 유도된 프로포폴의 프로드러그, 이의 조성물 및용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로포폴 프로드러그, 프로포폴 프로드러그의 제조 방법, 프로포폴 프로드러그의 약학 조성물, 및 편두통 및 화학요법후 또는 외과 수술후 메스꺼움 및 구토와 같은 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해, 프로포폴 프로드러그 및 이의 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

아미노산 유도된 프로포폴의 프로드러그, 이의 조성물 및 용도 {AMINO ACID DERIVED PRODRUGS OF PROPOFOL, COMPOSITIONS AND USES THEREOF}
본 발명은 프로포폴 프로드러그, 프로포폴 프로드러그의 제조 방법, 프로포폴 프로드러그의 약학 조성물, 및 편두통 및 화학요법후 또는 외과 수술후 메스꺼움 및 구토와 같은 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해, 프로포폴 프로드러그 및 이의 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
프로포폴 (2,6-디이소프로필페놀),(1)은 포유류에서 마취 및/또는 진정의 유도 및 유지에 정맥내 진정수면제로서 폭넓게 사용되는 저분자량 페놀이다. 마취제로서의 프로포폴의 이점은 마취의 빠른 개시, 빠른 제거, 및 최소의 부작용을 포함한다 (Langley 등., Drugs 1988, 35, 334-372). 프로포폴은 GABAA 수용체 복합체, 헤테로-올리고머 리간드-개폐 염화 이온 통로와 상호작용을 통해서 수면 효과를 조절할 수 있다 (Peduto 등., Anesthesiology 1991, 75, 1000-1009.).
Figure 112005041516848-PCT00001
프로포폴 (1)
프로포폴은 프로포폴의 글루쿠론화(glucuronidated) 및 황산화된 콘쥬게이트(conjugate) 및 4-히드록시프로포폴로서 두드러지게 배출되는 약물로 포유류에서 빠르게 대사된다 (Langley 등., Drugs 1988, 35, 334-372). 프로포폴 제거는, 간외 조직이 약의 전반적인 대사에 기여하는 것을 나타내는 간 혈류를 초과한다. 사람 장의 점막이 생체조건 밖에서 프로포폴을 글루쿠론화하고, 래트에서 경구 투약 연구는, 본 예비계통의 제거의 부피를 차지하는 장의 점막을 추출함으로써, 투여된 약물의 대략 90%가 급속한 대사를 거치는 것을 나타낸다 (Raoof 등., Pharm. Res. 1996, 13, 891-895). 이것의 광범위한 급속한 대사때문에, 프로포폴은 주사 또는 정맥 주입에 의해 투여되고, 경구 투여는 치료에 효과적이지 않다고 여겨져 왔다.
프로포폴은 부-마취제 복용에 분명하고, 고치기 어려운 편두통의 치료 및/또는 예방을 포함하는, 넓은 범위의 생물학적 및 의료용 적용을 갖는다 (Krusz 등., Headache 2000, 40, 224-230; Krusz, 국제 공개 번호 제 WO 00/54588 호). 마취를 유지하기 위해 사용되었을 때 프로포폴은, 통상적인 흡입 마취제와 비교했을 때 수술후 메스꺼움 및 구토 ("PONV")의 빈도를 낮추고, 수많은 대조된 임상 연구는 프로포폴의 항-메스꺼움 활성을 뒷받침한다 (Tramer 등., Br. J. Anaesth. 1997, 78, 247-255; Brooker 등., Anaesth. Intensive Care 1998, 26, 625-629; Gan 등., Anesthesiology 1997, 87, 779-784). 프로포폴은 또한 화학 요법의 화합물과 함께 사용되었을 때, 항-메스꺼움 활성을 가진다고 제시되었다 (Phelps 등., Ann. Pharmacother. 1996, 30, 290-292; Borgeat 등., Oncology 1993, 50, 456-459; Borgeat 등., Can. J. Anaesth. 1994, 41, 1117-1119; Tomioka 등., Anesth. Analg. 1999, 89, 798-799). 다양한 화학 요법제 (예, 시스플라틴, 시클로포스프아미드, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 안트라시클린 약물, 등)에 의해 유도되는 메스꺼움, 헛구역질 및/또는 구토는 환자에서 저-용량 프로포폴 주입에 의해서 통상적인 항-메스꺼움 약물 (예, 세로토닌 길항제 및 코르티코스테레로이드)로 예방하기 힘든 환자에서 조절된다.
프로포폴은 또한 난치성 간질 중첩증을 가진 환자를 치료하는 데 사용되어 왔다 (Brown 등., Pharmacother. 1998, 32, 1053-1059; Kuisma 등., Epilepsia 1995, 36, 1241-1243; Walder 등., Neurology 2002, 58, 1327-1332; SutheR1and 등., Anaesth. Intensive Care 1994, 22, 733-737). 더욱이, 프로포폴의 경련방지 효과는 또한 래트에서 부-마취제 복용에서 효능 모델이 증명되었다 (Holtkamp 등., Ann. Neurol. 2001, 49, 260-263; Hasan 등., Pharmacol. Toxicol. 1994, 74, 50-53).
프로포폴은 또한 항산화제로서 사용된다 (Murphy 등., Br. J Anaesth. 1992, 68, 613-618; Sagara 등., J. Neurochem. 1999, 73, 2524-2530; Young 등., Eur. J. Anaestlaesiol. 1997, 14, 320-326; Wang 등. Eur. J. Pharmacol. 2002, 452, 303-308). 프로포폴은, 전형적으로 외과적 마취용으로 사용되는 복용에서, 사람에서 뚜렷한 항산화제 효과를 가진다 (De la Cruz 등., Anesth. Analg. 1999, 89, 1050-1055). 다양한 퇴행성 신경질환에서 병인 또는 수반되는 손상 경로는 반응성 산소 종을 포함하고, 따라서 항산화제로 치료 또는 예방할 수 있다 (Simonian 등., Pharmacol. Toxicol. 1996, 36, 83-106). 항산화제로 치료 또는 예방할 수 있는 퇴행성 신경질환의 구체적인 예는 프리드리히 질환(Friedrich's disease), 파킨슨씨 질환(Parkinson's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증 ("ALS"), 다발성 경화증 ("MS"), 피크 질환 (Pick disease), 염증성 질환 및 종양 괴사 인자 (TNF) 및 IL-1과 같은 염증반응 매개체에 의한 질병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
프로포폴의 제형 및 용도의 명백한 문제점은 수용해도가 낮다는 것이다. 따라서, 프로포폴은 용해제 또는 유화제를 사용하는 수성 매질에 특별히 제형화되어야만 한다 (Briggs 등., Anaesthesia 1982, 37, 1099-1101). 예를 들어, 통상적으로 판매되는 상품(Diprivant®, Astra-Zeneca)중의 수중유형 에멀젼 (유화제는 레시틴 혼합물 Intralipid®임)은, 프로포폴을 제형화하기 위해 사용된다 (Picard 등., Anestli. Analg. 2000, 90, 963-969). 불행하게도, 수중유형 에멀젼 제형은 주사위치에 불편함 및 통증의 원인이 된다.
첨가제, 용해제 또는 유화제의 사용 및 부수적인 주사위치 통증을 피하는 프로포폴의 나쁜 수용해도에 대한 한가지 가능성 있는 해결책은, 물에 용해되고, 생체내에서 프로포폴로 전환되는 안정한 프로포폴 프로드러그이다. (Hendler 등., 국제 공개 번호 제 WO 99/58555 호; Morimoto 등., 국제 공개 번호 제 WO 00/48572 호; Hendler 등., 미국 특허 제 6,254,853 호; Stella 등., 미국 특허 출원 제 US2001/0025035 호; Hendler, 미국 특허 제 6,362,234 호; Hendler, 국제 공 개 번호 제 WO 02/13810 호; Sagara 등., J. Neurochem. 1999, 73, 2524-2530; Banaszczyk 등., Aneth. Analg. 2002, 95, 1285-1292; Trapani 등., Int. J. Pharm. 1998, 175, 195-204; Trapani 등., J. Med. Chem. 1998, 41, 1846-1854; Anderson 등., J. Med. Chem. 2001, 44, 3582-3591; Pop 등., Med. Chem. Res. 1992, 2, 16-21). 상기 존재하는 프로포폴 프로드러그가 가진 명백한 문제점은 생체내에서 이들이 안정성이 높다는 것이다. 상기 안정성은 특히 프로드러그가 경구로 투여될 때, 프로포폴의 치료적으로 뚜렷한 농도의 프로포폴이 방출되는 것을 저해한다.
따라서, 특히 프로드러그가 경구로 투여될 때, 치료 유효 농도의 프로포폴을 제공하기 위한 생리학상의 조건하에서 충분히 불안정한 프로포폴 프로드러그에 대한 요구가 있다.
개요
여기에 개시된 것은 프로포폴 프로드러그, 프로포폴 프로드러그의 제조 방법, 프로포폴 프로드러그의 약학 조성물, 및 편두통, 퇴행성 신경장애 및 화학요법후 또는 외과 수술후 메스꺼움 및 상기 필요를 충족시키는 구토와 같은 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 프로포폴 프로드러그의 사용 방법이다. 한 구현에서, 프로포폴의 프로드러그 및 이의 약학 조성물은 경구로 투여된다. 또다른 구현에서, 프로포폴의 프로드러그는 위장 관에 정렬해 있는 소장세포내에서 발현되는 수송체 단백질과 상호작용을 통해 위장의 점막을 가로질러 이동된다.
첫번째 관점에서, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가 능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물이 제공된다:
Figure 112005041516848-PCT00002
(식 중:
X는 결합, -CH2-, -NR11-, -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, [R5NH(CHR4)pC(O)]-, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -OR7 또는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고;
p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알 킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로, R4 및 R5가 인접 원자에 부착될 때, R4 및 R5는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R5는 수소, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤 테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9가 인접 원자에 부착될 때, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단:
R1이 [R5NH(CHR4)pC(O)]-일 때, R2는 -OR7이고;
R2이 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]일 때, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이 아님).
다른 측면에서, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물이 제공된다:
Figure 112005041516848-PCT00003
(식 중:
R10은 수소 또는 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고;
n은 0 또는 1이고;
p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
각각의 R3, R4, R5, R8 및 R9는 상기 기술된 바와 같고;
단 R10이 수소일 때, n은 1임).
게다가 또 다른 측면에서, 약학 조성물이 제공된다. 여기에 개시되는 약학 조성물은 일반적으로 1개 이상의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물, 및 희석제, 담체, 부형제 또는 보조제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 희석제, 담체, 부형제 및 보조제의 선택은, 다른 요소들 중에서, 원하는 투여의 방식에 따라 좌우될 것이다. 한 구현에서, 투여의 방식은 경구이다.
게다가 또 다른 측면에서, 다양한 질병 또는 장애의 치료 방법이 제공된다. 여기에 개시되는 방법은 일반적으로 환자의 혈액 및/또는 조직내에 치료 유효 농도의 프로포폴을 수득하기 위해 1개 이상의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 방법은 편두통, 화학요법후 또는 외과 수술후 메스꺼움 및 구토 및 퇴행성 신경장애 (예, 간질, 프리드리히 질환, 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS), 피크 질환, 등)을 포함하는, 그러나 상기에 제한되지는 않는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 방법은 일반적으로 상기 치료 또는 예방과 같은 요구가 있는 환자에게 치료 유효량의 1개 이상의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물, 또는 1개 이상의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
게다가 또 다른 측면에서, 포유류에서 마취 또는 진정을 유도하고/또는 지속하는 방법이 제공된다. 방법은 일반적으로 마취 또는 진정 유도 및/또는 지속과 같은 요구가 있는 환자에게 치료 유효량의 1개 이상의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물, 또는 1개 이상의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
정의
"알킬" 은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 모알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화 또는 불포화, 분지형, 직쇄형 또는 고리형 1가의 탄화수소 라디칼을 언급한다. 전형적인 알킬기는 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, 등과 같은 프로필; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1, 3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일, 등과 같은 부틸; 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알킬"은 구체적으로 임의의 정도 또는 수준의 포화를 가지는 군, 즉, 배타적으로 단일 탄소-탄소 결합을 가지는 군, 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지는 군, 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지는 군 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 가지는 군을 포함하는 것을 의도한다. 특정 수준의 포화가 필요한 곳에, 용어 "알카닐," "알케닐," 및 "알키닐"이 사용된다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 언급한다.
"알카닐"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 모알칸의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 포화 분지형, 직쇄형 또는 고리형 알킬 라디칼을 언급한다. 전형적인 알카닐기는 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일, 등과 같은 프로판일; 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-l-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일, 등과 같은 부탄일; 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알케닐"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 모알켄의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 갖는 불포화 분지형, 직쇄형 또는 고리형 알킬 라디칼을 언급한다. 본 기는 이중 결합에 대해 시스 또는 트랜스 형태일 수 있다. 전형적인 알케닐기는 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일과 같은 프로페닐; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 등과 같은 부테닐; 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 모알킨의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄형 또는 고리형 알킬 라디칼을 언급한다. 전형적인 알키닐기는 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일, 등과 같은 부티닐; 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"아실"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 라디칼 -C(O)R30을 언급하며, 여기서 R30은 여기서 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 대표예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐,시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 라디칼 -OR31을 언급하고, 여기서 R31은 여기서 정의된 바와 같이 알킬 또는 시클로알킬기를 나타낸다. 대표예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시카르보닐"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 라디칼 -C(O)OR31을 언급하고, 여기서 R31은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 모방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 언급한다. 전형적인 아릴기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도된 군을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다.
"아릴알킬"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 1개가 아릴기로 치환되는 비고리 알킬 라디칼을 언급한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 알킬 부분을 의도하는 곳에는, 명명 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 바람직하게는, 아릴알킬기는 (C6-C30)아릴알킬, 예, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 (C1-C10)이고, 아릴 부분은 (C6-C20)이고, 더욱 바람직하게는, 아릴알킬기는 (C6-C20)아릴알킬, 예, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 (C1-C8)이고, 아릴 부분은 (C6-C12)이다.
"카르바모일"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 라디칼 -C(O)N(R32)R33을 언급하고, 여기서 R32 및 R33은 여기서 정의된 바와 같이 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
"화합물"은 여기 사용된 바와 같이, 여기 기재되는 일반 화학식에 의해 포함되는 화합물을 언급하고, 구조가 여기 기재되는 화학식내에 임의의 특정 화합물을 포함한다. 화합물은 그들의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해서 식별될 수 있다. 화학 구조와 화학명이 상충할 때, 화학 구조가 화합물의 식별에 결정요인이다. 화합물은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으므로, 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체과 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 키랄 중심에서 입체화학이 명기되지 않을 때, 여기 서술되는 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예, 기하학적으로 순수한, 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한) 및 거울상 이성질체의 및 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 이들 키랄 중심에 가능한 모든 배위를 포함한다. 거울상 이성질체의 및 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 그들의 성분내에 거울상 이성질체 또는 입체이성질체를 용해시킬 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이의 혼합물을 포함하는 여러가지 토토머 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 여기 서술되는 화학 구조는 설명되는 화합물의 가능한 토토머 형태를 모두 포함한다. 화합물은 또한 1개 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량과 다른 원자 질량을 가진, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 화합물내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 및 18O를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화합물은 수산화된 형태 및 N-산화물로서 포함하는 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된, 용매화된 및 N-산화물 형태는 본 발명의 범주내에 있다. 특정 화합물은 다중 결정체 또는 비결정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적인 형태는 여기 계획되는 용도에 동등하고, 본 명세의 범위내에 있는 것으로 의도된다. 더욱이, 화합물의 부분적 구조가 설명될 때, 괄호는 분자의 나머지에 부분적 구조의 부착점을 나타내는 것으로 이해되어야만 한다.
"시클로알킬"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 포화 또는 불포화 고리형 알킬 라디칼을 언급한다. 특정 수준의 포화가 의도되는 곳에는, 명명 "시클로알카닐" 또는 "시클로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 등으로부터 유도된 군을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 (C3-C10)시클로알킬, 더욱 바람직하게는, (C3-C7)시클로알킬이다.
"시클로헤테로알킬"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 포화 또는 불포화 고리형 알킬 라디칼을 언급하고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자)는 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된다. 탄소 원자(들)를 대체하는 전형적인 헤테로원자는, N, P, O, S, Si, 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 수준의 포화가 의도되는 곳에는, 명명 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬기는, 에폭시드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등으로부터 유도되는 군을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각, 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐기를 언급하고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자)가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자기로 대체된다. 상기 군에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자기는 -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR34R35-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR36R37, -PR38-, -P(O)2-, -POR39-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR40R41-등을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40 및 R41은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로아릴"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 모헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 1가의 헤테로방향족 라디칼을 언급한다. 전형적인 헤테로아릴기는 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, p-카르볼린, 크로만, 크로멘,신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 페탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐, 등으로부터 유도되는 군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 5-20 원자 헤테로아릴로부터, 더욱 바람직하게는 5-10 원자 헤테로아릴로부터이다. 바람직한 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것들이다.
"헤테로아릴알킬"은 그 자체로써 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 1개가, 헤테로아릴기로 치환되는 비고리 알킬 라디칼을 언급한다. 특정 알킬 부분을 의도하는 곳에는, 명명 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이 사용된다. 바람직한 구현에서, 헤테로아릴알킬기는 6 내지 30원 헤테로아릴알킬, 예, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 1 내지10원이고, 헤테로아릴 부분이 5 내지 20원 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는, 6 내지 20원 헤테로아릴알킬, 예, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 1 내지 8원이고, 헤테로아릴 부분이 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
"모방향족 고리 시스템"은 콘쥬게이트된 π 전자 시스템을 가진 불포화 고리형 또는 폴리고리 고리 시스템을 언급한다. 특히 "모방향족 고리 시스템"의 정의내에 포함된 것은 융합된 고리 시스템으로, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족이고, 1개 이상의 고리는 포화 또는 불포화인, 예를 들어, 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌, 등과 같은 것이다. 전형적인 방향족 고리 시스템은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"모헤테로방향족 고리 시스템"은 1개 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련된 수소 원자)가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 방향족 고리 시스템을 언급한다. 탄소 원자를 대체하는 전형적인 헤테로원자는, N, P, O, S, Si, 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 "모헤테로방향족 고리 시스템"의 정의에 포함된 것은 융합된 고리 시스템으로, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족이고, 1개 이상의 고리는 포화 또는 불포화, 예를 들어, 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐, 등과 같은 것이다. 전형적인 헤테로방향족 고리 시스템은 아르신돌, 카르바졸, p-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 페탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐, 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"약학 조성물"은 1개 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 화합물과 함께 환자에게 투여되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 언급한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 모화합물의 바람직한 약리 활성을 가지는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 염을 언급한다. 이들 염은 하기를 포함하거나: (1) 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기산과 함께 형성되는; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, 등과 함께 형성되는 유기산으로 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모화합물 중에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예, 알칼리 금속 이온, 알칼린 토이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되었을 때 형성되는 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 함께 배위결합한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제(vehicle)"은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 언급한다.
"환자"는 사람을 포함한다. 용어 "사람" 및 "환자"는 여기서 호환으로 사용된다.
"PEPT1"은 장과 같은 특정 조직에서 디펩타이드 및 트리펩타이드 (및 관련된 구조)를 정상적으로 흡수하는 올리고펩타이드 수송체 단백질을 언급한다 (Adibi, S. A., Gastroenterology 1997, 113, 332-340; Leibach 등., Ann. Rev. Nutr. 1996, 16, 99-119).
"예방하는" 또는 "예방"은 질병 또는 장애를 얻는 위험을 감소시키는 것을 언급한다 (즉, 질병에 노출되거나 또는 병에 걸릴 수 있으나 아직 질병의 증상을 경험하거나 또는 나타내지 않는 환자에서 발생하지 않는 질병의 1개 이상의 임상 증상을 야기하는 것).
"프로드러그"는 활성 약물을 방출하기 위해 신체내에서 변형이 필요한 약물 분자의 유도체를 언급한다. 프로드러그는 종종, 필수적이지는 않지만, 모약물로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다. 히드록실 함유 약물은 예를 들어, 생체내에서 가수분해되어 히드록실 화합물을 제공할 수 있는 에스테르, 카르보네이트, 아실록시알킬 또는 술포네이트 프로드러그로 전환될 수 있다. 상기 언급된 것들과 관능기가 다른 약물용 프로드러그는 당업자에 잘 공지된다.
"원부분(Promoiety)"은 약물을 프로드러그로 전환하는 약물 분자내에서 관능기를 가리는데 사용될 때 보호기의 형태를 언급한다. 전형적으로, 원부분은 생체내에서 효소의 또는 비-효소의 방법에 의해 분할되는 결합을 통해 약물에 부착될 것이다.
"보호기"는 반응성 관능기에 부착되었을 때 분자에서 관능기의 반응성을 가리거나, 감소시키거나 또는 막는 원자의 군을 언급한다. 보호기의 예는 Green 등., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison 등., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)에서 찾을 수 있다. 대표 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBz"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 대표 히드록시 보호기는 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르뿐만 아니라 벤질, 및 트리틸 에테르와 같은 히드록시군이 아실화 또는 알킬화된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일 또는 상이한 치환기로 치환된 군을 언급한다. 전형적인 치환기는 -M, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(0)20H, -S(O)2R60, -OS(02)O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 및 -C(NR62)NR60R61을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 M은 독립적으로 할로겐이고; R60, R61, R62 및 R63은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 R60 및 R61은 질소 원자와 함께 그들이 결합한 곳에 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; R64 및 R65는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 R64 및 R65는 질소 원자와 함께 그들이 결합한 곳에 시클로헤테로알킬 또는 치환된시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, 치환기는 -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(02)O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -NR62C(O)NR60R61, 더욱 바람직하게는, -M, -R60, =0, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, 가장 바람직하게는, -M, -R60, =0, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)O-을 포함하고, 여기서 R60, R61 및 R62는 상기 정의된 바와 같다.
"PEPT1 수송체에 의한 수송"은 PEPT1 수송체를 발현하는 세포의 막을 가로지르는 분자의 전위를 언급한다. 전위는 수송체와의 상호작용을 통해 일어나고, 막을 가로지르는 H+ 이온의 공동수송에 의해 에너지를 받는다.
임의의 질병 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 하기를 언급한다: (1) 질병 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 질병 또는 그의 하나 이상의 임상 증상의 전개를 저지하거나 또는 감소시키는 것); (2) 환자가 인식할 수 없을 수도 있는 하나 이상의 육체적 파라미터를 개선하는 것; (3) 질병 또는 장애를, 육체적으로 (예, 인식할 수 있는 증상의 안정), 정신적으로 (예, 육체적 파라미터의 안정), 또는 두가지 모두를 억제시키는 것; 및 (4) 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것.
"치료 유효량"은 환자에게 투여할 때, 바람직한 요법을 작용시키는데 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질병 및 그의 위중도 및 치료를 받는 환자의 연령, 체중, 등에 따라 다양할 것이다.
이제 특정 바람직한 화합물 및 상기 화합물을 제조하고 투여하는 방법에 대한 세부사항으로 참조가 이루어 질 것이다. 본 발명은 상기 바람직한 화합물 및 방법에 제한되지 않고, 여기에 발행되는 청구항에 의해서 좀더 상세히 정의된다.
화합물
여기에 개시되는 화합물은 프로포폴의 프로드러그이다. 프로포폴 프로드러그의 첫번째 분류는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112005041516848-PCT00004
(식 중:
X는 결합, -CH2-, -NR11-, -O- 및 -S-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, [R5NH(CHR4)pC(O)]-, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -OR7 또는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고;
p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로, R4 및 R5가 인접 원자에 부착될 때, R4 및 R5는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R5는 수소, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9가 인접 원자에 부착될 때, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단:
R1이 [R5NH(CHR4)pC(O)]-일 때, R2는 -OR7이고;
R2이 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]일 때, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이 아님).
한 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 20개의 유전학적으로 코드 아미노산 및 비-코드 아미노산, 예컨데 예를 들어, 2,3-디아미노부티르산, 2,4-디아미노부티르산, 히드록시리신, 호모세린, 호모아르기닌, 호모티로신, 호모시스테인, 호모페닐알라닌, 시트룰린, 사르코신, 오르티닌, N-메틸루신, 키누레닌, 페니실라민, 4-아미노페닐알라닌, 3-(2-나프틸)알라닌, 3-(1-나프틸)알라닌, 메티오닌 술폰, 메티오닌 술폭시드, t-부틸알라닌, 4-히드록시페닐글리신, 아미노알라닌, 1,2,3,4 테트라히드리소퀴놀린-3-카르복실산, 비닐알라닌, 프로파르글리글리신, 1,2,4-트리아졸로-3-알라닌, 4,4,4-트리플루오로-트레오닌, 티로닌, 6-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 3-히드록시키누레닌, 3-아미노티로신, 트리플루오로메틸알라닌 (2-(4-피리딜)에틸)시스테인, 3,4-디메톡시-페닐알라닌, 3-(2-티아졸릴)알라닌, 이보텐산, 퀴스퀄산, 3-트리플루오로메틸페닐알라닌, 4-트리플루오로메틸페닐알라닌, t-부틸글리신, 시클로펜틸글리신, 시클로헥실글리신, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, 티오히스티딘, 3-메톡시티로신, 노르류신, 노르발린, 알로이소류신, 티오프롤린, 디히드로프롤린, 히드록시프롤린, 이소니펙토트산, 호모프롤린, N-아세틸 리신, 아미노페닐부티르산, 페닐알라닌을 포함하는 α-아미노산 (예, [H2N(CHR4)C(O)OH] 및/또는[HNR8(CHR9)C(O)OH])으로부터 유도되나, 이에 한정되지 않으며, 페닐 부분의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 1개 또는 2개의 하기: (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 할로겐 또는 니트로기 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 것, β-2- 및 3-티에닐알라닌, β-2- 및 3-푸라닐알라닌, 2-, 3- 및 4-피리딜알라닌, β-(벤조티에닐-2 및 3-일)알라닌, β-(1- 및 2- 나프틸)알라닌, O-술페이트, 티로신의 O-포스페이트 및 O-카르복실레이트 에스테르, 3-술포-티로신, 3-카르복시-티로신, 3-포스포-티로신, 티로신의 4-메탄 술폰산 에스테르, 티로신의 4-메탄 포스포르산 에스테르, 3,5-디요오드티로신 또는 3-니트로티로신으로 치환된다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 한 구현에서, n은 1이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 더 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, n은 1이고, R3은 수소, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R3은 수소, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 수소 또는 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, 여기서 p는 1이다. 바람직하게는, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R4 및 R5는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R4 및 R5는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는 R4 및 R5는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R5는 R6-, R6C(O)- 또는 R6OC(O)-이고, R6은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 바람직하게는, R6은 C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 수소 또는 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, 여기서 p는 2이다. 바람직하게는, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R4 및 R5가 인접원자에 부착되었을 때, R4 및 R5는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 2이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, C1-4 알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 2이고, R5는 수소이고, R4는 수소, C1-4 알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R2는 -OR7이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R8은 수소이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, 더욱 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬, R8은 수소이고, R9는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R8은 수소이고, R9는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R9는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R8은 수소이고, R9는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R9는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다. 바람직하게는 R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는 R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 2이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 바람직하게는, R8은 수소이고, R9는 수소, C1-4 알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OR7이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OH인 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00005
(식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐임).
화학식 (III)의 화합물의 한 구현에서, R4는 수소, 알카닐, 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (III)의 화합물의 또다른 구현에서, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (III)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (III)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (III)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (III)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (III)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (III)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OR7이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OH인 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00006
(식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐임).
화학식 (IV)의 화합물의 한 구현에서, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (IV)의 화합물의 또다른 구현에서, R4는 치환된 알카닐이다. 바 람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (IV)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (IV)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IV)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IV)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IV)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IV)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 -O-이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OR7이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하 게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 -O-이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OH인 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00007
(식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐임).
화학식 (V)의 화합물의 한 구현에서, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부 틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (V)의 화합물의 또다른 구현에서, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (V)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (V)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (V)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (V)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (V)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (V)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 -S-이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OR7이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알 카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 -S-이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OH인 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00008
(식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐임).
화학식 (VI)의 화합물의 한 구현에서, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (VI)의 화합물의 또다른 구현에서, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (VI)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (VI)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VI)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VI)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VI)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VI)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OR7이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OH인 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00009
(식 중, R3은 수소 또는 메틸이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐임).
화학식 (VII)의 화합물의 한 구현에서, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (VII)의 화합물의 또다른 구현에서, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (VII)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (VII)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VII)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VII)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VII)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VII)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VII)의 화합물의 다른 구현에서, R3은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OR7이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R2는 -OH인 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00010
(식 중, R3은 수소 또는 메틸이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카 닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐임).
화학식 (VIII)의 화합물의 한 구현에서, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 또다른 구현에서, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (VIII)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (VIII)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VIII)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VIII)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VIII)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (VIII)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다 가 화학식 (VIII)의 화합물의 다른 구현에서, R3은 수소이다. 게다가 화학식 (VIII)의 화합물의 다른 구현에서, R3은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R6은 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R7은 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R8은 수소 또는 알킬이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R1은 수소이다. 바람직하게는, R6는 C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소, 알 킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R8은 수소 또는 알킬이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소인 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00011
(식 중, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
화학식 (IX)의 화합물의 한 구현에서, R9는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (IX)의 화합물의 또다른 구현에서, R9는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R9는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (IX)의 화합물의 다른 구현에서, R9는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R9는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (IX)의 화합물의 다른 구현에서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (IX)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IX)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IX)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IX)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IX)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (IX)의 화합물의 다른 구현에서, R8은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R8은 수소 또는 알킬이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소인 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00012
(식 중, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
화학식 (X)의 화합물의 한 구현에서, R9는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부 틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (X)의 화합물의 또다른 구현에서, R9는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R9는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, R9는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R9는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, R3은 수소이다. 게다가 화학식 (X)의 화합물의 다른 구현에서, R8은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이고, R8은 수소 또는 알킬이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고, q는 1이고, R7은 수소인 하기 화학식 (XI)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00013
(식 중, R3은 수소 또는 메틸이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
화학식 (XI)의 화합물의 한 구현에서, R9는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부 틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (XI)의 화합물의 또다른 구현에서, R9는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R9는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, R9는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R9는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, R3은 수소이다. 게다가 화학식 (XI)의 화합물의 다른 구현에서, R8은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -OR7이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -OR7이고, R7은 수소인 하기 화학식 (XII)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00014
화학식 (XII)의 화합물의 한 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 또다른 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -OR7이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 0이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -OR7이고, R7은 수소인 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00015
화학식 (XIII)의 화합물의 한 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위 의 탄소이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 또다른 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -OR7이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 1이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -OR7이고, R7은 수소인 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00016
(식 중, R3은 수소 또는 메틸임).
화학식 (XIV)의 화합물의 한 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 화학식 (XIV)의 화합물의 또다른 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -OR7이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R7은 수소, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R7은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R7은 수소이다.
게다가 화학식 (I)의 화합물의 다른 구현에서, m은 2이고, n은 1이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 -OR7이고, R7은 수소인 하기 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00017
(식 중, R3은 수소 또는 메틸임).
화학식 (XIV)의 화합물의 한 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 화학식 (XIV)의 화합물의 또다른 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다.
또 다른 부류의 프로포폴 프로드러그는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물을 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112005041516848-PCT00018
(식 중:
R10은 수소 또는 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고;
n은 0 또는 1이고;
p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알 킬으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로, R4 및 R5가 인접 원자에 부착될 때, R4 및 R5는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
R5는 수소, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9가 인접 원자에 부착될 때, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클 로헤테로알킬 고리를 형성하고;
단 R10이 수소일 때, n은 1임).
한 구현에서, 화학식 (II)의 화합물은 20개의 유전학적으로 코드 아미노산 및 비-코드 아미노산, 예컨데 예를 들어, 2,3-디아미노부티르산, 2,4-디아미노부티르산, 히드록시리신, 호모세린, 호모아르기닌, 호모티로신, 호모시스테인, 호모페닐알라닌, 시트룰린, 사르코신, 오르티닌, N-메틸루신, 키누레닌, 페니실라민, 4-아미노페닐알라닌, 3-(2-나프틸)알라닌, 3-(1-나프틸)알라닌, 메티오닌 술폰, 메티오닌 술폭시드, t-부틸알라닌, 4-히드록시페닐글리신, 아미노알라닌, 1,2,3,4 테트라히드리소퀴놀린-3-카르복실산, 비닐알라닌, 프로파르글리글리신, 1,2,4-트리아졸로-3-알라닌, 4,4,4-트리플루오로-트레오닌, 티로닌, 6-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 3-히드록시키누레닌, 3-아미노티로신, 트리플루오로메틸알라닌 (2-(4-피리딜)에틸)시스테인, 3,4-디메톡시-페닐알라닌, 3-(2-티아졸릴)알라닌, 이보텐산, 퀴스퀄산, 3-트리플루오로메틸페닐알라닌, 4-트리플루오로메틸페닐알라닌, t-부틸글리신, 시클로펜틸글리신, 시클로헥실글리신, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, 티오히스티딘, 3-메톡시티로신, 노르류신, 노르발린, 알로이소루신, 티오프롤린, 디히드로프롤린, 히드록시프롤린, 이소니펙토트산, 호모프롤린, N-아세틸 리신, 아미노페닐부티르산, 페닐알라닌을 포함하는 α-아미노산 (예, [H2N(CHR4)C(O)OH] 및/또는[HNR8(CHR9)C(O)OH])으로부터 유도되나, 이에 한정되지 않 으며, 페닐 부분의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 1개 또는 2개의 하기: (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 할로겐 또는 니트로기 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 것, β-2- 및 3-티에닐알라닌, β-2- 및 3-푸라닐알라닌, 2-, 3- 및 4-피리딜알라닌, β-(벤조티에닐-2 및 3-일)알라닌, β-(1- 및 2- 나프틸)알라닌, O-술페이트, 티로신의 O-포스페이트 및 O-카르복실레이트 에스테르, 3-술포-티로신, 3-카르복시-티로신, 3-포스포-티로신, 티로신의 4-메탄 술폰산 에스테르, 티로신의 4-메탄 포스포르산 에스테르, 3,5-디요오드티로신 또는 3-니트로티로신으로 치환된다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 한 구현에서, n은 1이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다. 게다가 다른 구현에서, n은 1이고, R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이다. 바람직하게는, R3은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, n은 1이고, R3은 수소, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 바람직하게는, R3은 수소, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, n은 1이고, R3은 수소, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 바람직하게는, R3은 수소, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R4 및 R5는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이 고, p는 1이고, R5는 수소이고, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R4 및 R5는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R4 및 R5는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, R5는 R6-, R6C(O)- 또는 R6OC(O)- 이고, R6은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 바람직하게는 R6은 C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 2이고, 각 R4는 독립적으로 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, 각 R4는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다. 더욱 바람직하게는, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 2이고, R5는 수소이고, 각 R4는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, q는 1이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, q는 1이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, q는 1이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R9는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, q는 1이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R9는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질,4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, q는 1이고, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는 R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, q는 2이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 독립적으로 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로 아릴알카닐이다. 더욱 바람직하게는, R8은 수소이고, 각 R9는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, n은 0이고, q은 1이고, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소이고 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00019
(식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
화학식 (XVI)의 화합물의 한 구현에서, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
화학식 (XVI)의 화합물의 또다른 구현에서, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 바람직하게는, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (XVI)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다. 바람직하게는, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (XVI)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다. 바람직하게는, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (XVI)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XVI)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XVI)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XVI)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XVI)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, n은 1이고, q는 1이고, R10은 수소이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R8은 수소이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, n은 1이고, q는 1이고, R10 은 수소인 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00020
(식 중, R3은 수소 또는 메틸이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, 화학식 (XVII)의 화합물 중의, R8은 수소임).
화학식 (XVII)의 화합물의 한 구현에서, R9는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
화학식 (XVII)의 화합물의 또다른 구현에서, R9는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R9는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다.
게다가 화학식 (XVII)의 화합물의 다른 구현에서, R9는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R9는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다.
게다가 화학식 (XVII)의 화합물의 다른 구현에서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
화학식 (XVII)의 화합물의 한 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 또다른 구현에서, 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (XVII)의 화합물의 다른 구현에서, R3은 수소이다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, n은 1이고, q는 1이고, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R5는 수소이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게는 R3은 수소, C1-4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이거나 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (II)의 화합물의 다른 구현에서, n은 1이고, q는 1이고, R10은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고, p는 1이고, R5는 수소인 하기 화학식 (XVIII)의 화합물 을 제공한다:
Figure 112005041516848-PCT00021
(식 중, R3은 수소 또는 메틸이고, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 또는 치환된 헤테로아릴알카닐이거나, 또는 임의로 R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
화학식 (XVIII)의 화합물의 한 구현에서, R4는 수소, 알카닐 또는 시클로알카닐이다. 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 바람직하게는, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이거나 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
화학식 (XVIII)의 화합물의 또다른 구현에서, R4는 치환된 알카닐이다. 바람직하게는, R4는 -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 또는 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2이다. 바람직하게는, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이거나 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (XVIII)의 화합물의 다른 구현에서, R4는 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐 또는 헤테로아릴알카닐이다. 바람직하게는, R4는 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이다. 바람직하게는, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 또는 3-인돌릴메틸이거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
게다가 화학식 (XVIII)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XVIII)의 화합물의 다른 구현에서, N-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XVIII)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XVIII)의 화합물의 다른 구현에서, C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 D-배위의 탄소이다. 게다가 화학식 (XVIII)의 화합물의 다른 구현에서, 두 N- 및 C-말단 아미노산 잔기의 α-탄소는 L-배위의 탄소이다.
게다가 화학식 (XVIII)의 화합물의 다른 구현에서, R3은 수소이다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 경구로 투여될 수 있고, 위장 관의 루 멘(lumen)에 정렬해 있는 세포(즉, 소장세포)를 가로질러 수송될 수 있다. 임의의 특정 수송 메카니즘에 국한되지 않으면서, 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 일부 화합물은, 음식물 단백질의 소화로부터 유래되는 아미노산 2개 또는 3개로 이루어진 작은 비변형 펩타이드의 세포 섭취를 전형적으로 매개하는, 양자-커플된 장의 펩타이드 수송 시스템 ("PEPT1") (Leibach 등., Annu. Rev. Nutr. 1996, 16, 99-119)에 대한 기질이 될 수 있다. 작은 펩타이드는 수동 확산에 의해 효과적으로 흡수되지 않는 장내에서, PEPT1은 위장 점막의 위쪽(apical) 막을 가로질러 이들의 효과적인 섭취를 위한 부형제로서 작용할 수 있다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물이 PEPT1 수송체에 대한 기질로서 작용하는지를 결정하기 위한 방법이 여기 실시예 131에 (참조, 단락 5) 기재되어 있다. 이종기원으로 수송 시스템을 발현하도록 설계된 세포를 사용하는 생체조건 밖 시스템에서, 또는 내생성으로 수송체를 발현하는 세포주 (예 Caco-2 세포)가 PEPT1 수송체에 의한 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물의 수송을 분석하는데 사용될 수 있다. 생체조건 밖에서 프로포폴 프로드러그 화합물을 프로포폴로의 효소적 전환을 향상시키는 표준 방법은 여기 실시예 132에 기재되어 있다.
래트 및 원숭이에 대한 프로포폴 프로드러그 화합물의 경구 투여는 각각 실시예 134 및 135에 기재되어 있다.
프로포폴 프로드러그 화합물의 합성
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 반응식 1-10에서 설명되는 합성 방법을 통해 수득될 수 있다. 상기 화합물 및 이의 중간물을 제조하는데 유용한 출발 물질은 시판되거나, 잘 알려진 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (Harrison 등., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley 및 Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry", BeilsteinInstitute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser 등., "Reagents for Organic Synthesis", Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost 등., "Comprehensive Organic Synthesis", Pergamon Press, 1991; "Theiheimer's Synthesis Methods of Organic Chemistry", Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1995). 여기에 기재된 화합물 및/또는 출발 물질의 다른 합성 방법은 당업계에 기술되거나 또는 당업자에게 쉽게 명백해 질 것이다. 따라서, 여기 반응식 1-10에 제시되는 방법은 이해라기보다는 설명이다.
화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 특정 아미노산 빌딩 블록(building block)은 반응식 1에서 설명된다. L- 또는 D-입체화학의 아미노산이 상기 반응에 사용될 수 있다. 화합물 (2)는, 직각 조건하에서 보호기 Pg1 및 Pg2가 제거 가능한 보호된 아스파르트 또는 글루탐산 잔기이다. 질소 원자에 대해 유용한 보호기의 비제한적 예는, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 부분을 포함하고, 카르복실기에 대한 것 은 tert-부틸, 벤질 및 9-플루오레닐메틸 에스테르를 포함한다. 질소 보호된 아미노산 잔기는 커플링을 위해 그들의 NHS 에스테르로 전환을 거쳐, 화합물 (7) 및 (8)의 제조에 의해 설명된 바와 같이 통상적으로 활성화시킬 수 있다 .
Figure 112005041516848-PCT00022
화학식 (I)의 화합물 (여기서, n은 0이고, m은 1 또는 2이고, X는 결합이고, R1은 [H2N(CHR)C(O)]-이고, R2는 OH인, 즉, 화합물 (10))의 제조 방법은 반응식 2에서 설명된다. 화합물 (4)는 활성 에스테르 (7) 또는 보호된 아미노산 (6)과 펩타이드 커플링제의 존재하에서 반응하여, 탈보호에 의해 화합물 (10)을 수득하는 중간물 (9)를 산출한다.
Figure 112005041516848-PCT00023
유사한 방식으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기서 n은 0이고, m은 1 또는 2이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 [NH(CHR)C(O)OH]-인, 즉, 화합물 (13))의 제조 방법은 반응식 3에서 설명된다. 화합물 (11)은 활성 에스테르 (8) 또는 보호된 아미노산 (5)와 펩타이드 커플링제의 존재하에서 반응하여, 탈보호에 의해 화합물 (13)을 수득하는 중간물 (12)를 산출한다.
Figure 112005041516848-PCT00024
화학식 (I)의 화합물은 또한 화합물 (10) 및 (13)의 제조를 위해 하기 반응식 4에서 설명하는 바와 같이 고상 합성법을 통해 제조될 수 있다.
Figure 112005041516848-PCT00025
화학식 (I)의 화합물 (여기서, n은 0이고, m은 1이고, X는 O이고, R1은 [H2N(CHR)C(O)]-이고, R2는 OH인, 즉, 화합물 (18))이 반응식 5에서 설명되는 방법에 의해서 제조될 수 있다. 프로포폴은 당량의 포스겐으로 처리하여 클로로포르메이트 유도체 (16)로 전환되고, 그 다음 세린 디펩타이드 (17)와 반응한다. 탈보호로 프로포폴 카르보네이트 화합물 (18)을 수득한다.
Figure 112005041516848-PCT00026
화학식 (I)의 화합물 (여기서, n은 1이고, m은 1 또는 2이고, X는 결합이고, R1은 [H2N(CHR)C(O)]-이고, R2는 OH인, 즉, 화합물 (23))이 반응식 6에서 설명되는 방법에 의해서 제조될 수 있다. 보호된 아스파르테이트 또는 글루타메이트 디펩타이드 (19)를 염기 또는 금속 촉진제 (전형적으로 가용성 Ag+ 또는 Hg2+ 염)의 존재하에 젬(gem)-디알킬화제 (20)로 처리하여 중간물 (21)을 산출했다. 프로포폴에 의해 (21)로부터 2번째 이탈기 X2의 치환은, 탈보호에 의해 목적하는 화합물 (23)을 생성하는 아실옥시알킬 에테르 (22)를 생성한다. 만약 (27)에서 X2가 SR (예, 티오메틸)이면, 술푸릴 클로라이드 또는 유사한 할로겐화제로 처리에 의해 활성화가 프로포폴에 의한 치환보다 먼저 일어나서 화합물 (22)을 생성한다.
Figure 112005041516848-PCT00027
대안적으로, 화합물 (22)은 반응식 7에서 제시되는 대로 첫번째 할로알킬 (또는 티오알킬) 프로포폴 에테르 (24)를 생성하고 그 다음, 이탈기 X2를 디펩티드 (19)의 카르복실레이트 음이온으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005041516848-PCT00028
비슷한 방법으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, n은 1이고, m은 1 또는 2이고, X는 결합이고, R1은 수소이고, R2는 [NH(CHR)C(O)OH]-인, 즉, 화합물 (28))이 반응식 8에서 설명되는 방법에 의해서 제조될 수 있다.
Figure 112005041516848-PCT00029
화학식 (II)의 화합물 (여기서, n은 0이고, q는 1이고, R10은 [H2N(CHR)C(O)]-인, 즉, 화합물 (30))이 반응식 9에서 설명되는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005041516848-PCT00030
화학식 (II)의 화합물 (여기서, n은 1이고, q는 1이고, R10은 수소인, 즉, 화합물 (33) 및 여기서 n은 1이고, q는 1이고, R10은 [H2N(CHR)C(O)]-인, 즉, 화합물 (34))이 반응식 10에서 설명되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 중간물 (32)의 합성은 상기 설명된 바와 같이 할로알킬 에스테르 (31) 또는 할로알킬 에테르 (24)를 경유하여 앞서 일어난다.
Figure 112005041516848-PCT00031
투여의 치료/예방의 사용 및 방법
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은, 여기 개시된 바와 같이, 환자에서 편두통을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 본 방법은 치료 유효량의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물을 편두통을 치료 및/또는 예방하기 위해 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 여기 치료 방법에서, 치료 유효량의 화합물은 편두통을 겪고 있는 환자에게 투여한다. 여기 예방 방법에서, 치료 유효량의 화합물은 편두통 진전의 위험이 있는 환자에게 투여한다.
한 구현에서, 화합물은 편두통을 치료 및/또는 예방하기 위해 경구로 투여된다. 그러나, 다른 구현에서, 화합물은 비경구로 (예, 흡입 또는 주사를 통해서) 투여된다. 한 구현에서, 화합물은 편두통을 치료 또는 예방하기 위하여 약 10 mg 내지 약 4 g의 양으로 투여된다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 또한 항-구토제로서 사용될 수 있고, 구토의 위험이 있고/또는 메스꺼워 하는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 메스꺼움 또는 구토를 치료 및/또는 예방하기 위해 메스꺼움을 유도하는 다양한 화학요법제 및/또는 수술 절차와 함께 동시에 환자에게 투여될 수 있다. 전형적으로, 치료 유효량의 화합물이 메스꺼움 또는 구토를 치료 및/또는 예방하기 위해 환자에게 투여된다.
한 구현에서, 화합물은 메스꺼움 또는 구토를 치료 및/또는 예방하기 위해 경구로 투여된다. 그러나, 다른 구현에서, 화합물은 메스꺼움 또는 구토를 치료 및/또는 예방하기 위해 비경구로 (예, 흡입 또는 주사를 통해서) 투여된다. 한 구현에서, 화합물은 메스꺼움 또는 구토를 치료 및/또는 예방하기 위하여 약 10 mg 내지 약 4 g의 양으로 투여된다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 또한 일반적으로 마취를 유도하고/또는 지속하기 위해 수면제로 및/또는 진정제로서 사용될 수 있다. 전형적으로, 치료 유효량의 화합물은 수면, 마취 및/또는 진정을 유도하기 위해 환자에게 투여된다.
한 구현에서, 화합물은 일반적인 마취제로 사용될 때 정맥내로 투입된다. 다른 구현에서, 화합물은 흡입에 의해서 투여된다. 화합물은 당업계에 잘 알려져 있는 프로포폴을 제형화하기 위해 사용되는 방법에 의해 제형화될 수 있다. 한 구현에서, 수용성인 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은, 프로포폴의 수성 제 형으로 사용되는 것보다 두드러지게 적은 유화제 또는 용해제를 포함하는, 그래서 주사의 부위에 불쾌함을 피하는 주사 가능한 수용액으로 제형화될 수 있다.
한 구현에서, 화합물은 진정제로 사용될 때 (예, 불안 상태의 치료를 위해), 매일 약 10 mg 내지 약 4 g으로 경구로 투여된다. 그러나, 또다른 구현에서, 화합물은 또한 진정제로 사용될 때, 흡입에 의해, 정맥내로 또는 근육내로 투여될 수 있다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 프로포폴에 대해 당업계에 기술된 바와 같이 유사한 양 및 동일한 계획으로 투여할 수 있다. 한 구현에서, 일반적인 마취, 마취를 지속하고 진정 효과를 일으키기 위한 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물의 투약 용량은 프로포폴에 대해 당업계에 기술된 바와 같다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 또한 생물학적 물질에서 산화를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 방법은 생물학적 물질을 유효량의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 여기 치료 방법에서, 치료 유효량의 화합물은 산화제의 억제에 의해 처리된 병리학 조건으로부터 고통받는 환자에게 투여된다. 여기 예방 방법에서, 치료 유효량의 화합물은 산화 스트레스에 노출된 결과로 질병의 진전의 위험을 가진 환자에게 투여된다. 화합물은 염증성 성분을 포함하는 중추 신경계의 장애에서 산화를 예방하는 및/또는 치료하는 특정 용도를 발견할 수 있다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 프리드리히 질환, 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS) 및 피크 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는 신경계의 퇴행성 상태를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 한 구현에서, 치료 유효량의 화합물 (예, 매일 약 10 mg 내지 약 4 g)은 만성 퇴행성 신경질환의 치료 및/또는 예방하기 위해 경구로 투여된다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 또한, 예를 들어, 두개골 골절 및 그의 결과로 발생하는 부종, 뇌진탕, 타박상, 뇌출혈, 전단 장애, 경막하 및 경막외 혈종, 및 척수 상해 (예, 척수의 압박 또는 굴곡에 의한 물리적 상애)와 같은 중추 신경계에 대한 외상을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 한 구현에서, 화합물은 중추 신경계의 외상성 상태의 치료 및/또는 예방하기 위하여 정맥 주사에 의해서 또는 주사에 의해서 비경구로 직접적으로 중추 신경계내로 (즉, 수막강내로 ("IT") 또는 뇌 안으로) 투여된다. 또다른 구현에서, 치료 유효량의 화합물 (예, 약 25 mg 내지 약 500 mg IV 또는 IM, 약 5 mg 내지 약 100 mg IT)이 중추 신경계의 외상성 상태의 치료 및/또는 예방하기 위하여 투여된다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 또한 발작 (예, 간질성 발작)을 치료 및/또는 예방하기 위하여 항-발작제로 사용될 수 있다. 발작을 치료 및/또는 예방하는 방법은 치료 유효량의 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구현에서, 화합물은 발작을 치료 및/또는 예방하기 위하여 경구로 투여된다. 또다른 구현에서, 화합물은 발작을 치료 및/또는 예방하기 위하여 비경구로 투여된다. 게다가 다른 구현에서, 화합물은 발작을 치료 및/또는 예방하기 위하여 매일 약 10 mg 내지 약 4 g의 양으로 투여된다.
상기 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위하여 사용될 때, 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물 및/또는 약학 조성물은 단독으로 또는 다른 약제와 함께 투여 또는 적용될 수 있다. 화합물 및/또는 조성물은 또한 단독으로, 또는 다른 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물을 포함하는 다른 약학적으로 활성인 약제와 함께 투여 또는 적용될 수 있다.
여기 제공되는 것은 치료 유효량의 조성물 또는 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물을 환자에게 투여함으로서 치료 및 예방의 방법이다. 환자는 동물이 될 수 있고 더욱 바람직하게는, 포유류이고, 더욱 더 바람직하게는, 사람이다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물 및/또는 약학 조성물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 이의 화합물 및/또는 약학 조성물은 또한 임의의 다른 통상적인 경로, 예를 들어, 상피 또는 점막 내층 (예, 구강 점막, 직장 및 장의 점막, 등)을 통한 흡수에 의해 주입 또는 전량 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부가 될 수 있다. 화합물 및/또는 약학 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 다양한 전달 시스템이 공지되어 있다 (예, 리포좀내로 캡술화하기, 미세 입자, 미세 캡슐, 캡슐, 등). 투여의 방법은 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하내, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장내로, 흡입에 의해서, 또는 국부로, 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부에 대한 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현에서, 1개 이상의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물을 치료가 필요한 부위에 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들어, 수 술 동안에 국부 주입에 의해, 국부 적용, 예, 수술후의 상처 드레싱과 함께, 주사에 의해, 카테터(catheter)의 방법에 의해, 좌약에 의해, 또는 이식에 의해, 상기 이식 다공성, 비공성임, 또는 시알라스트(sialastic) 막 또는 섬유와 같은 막을 포함한 젤라텐의 물질에 의해, 상기에 제한되지 않는 방법으로, 달성될 수 있다. 한 구현에서, 투여는 암 또는 관절염의 위치에 (또는 이전 위치에) 직접 주사에 의해 될 수 있다.
특정 구현에서, 1개 이상의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물을 심실내, 경막내 및 경막외 주사를 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해서 중추 신경계내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 심실내 주사는 예를 들어, 옴마야 (Ommaya) 저장 용기와 같은 저장 용기에 부착되는 심실내 카테터에 의해서 용이해 질 수 있다.
한 구현에서, 화합물 및/또는 약학 조성물은 서방형 시스템, 바람직하게는 경구 서방형 시스템을 통해서 전달될 수 있다. 한 구현에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng 14: 201; Saudek 등., 1989, N. Engl. J Med. 321: 574).
또다른 구현에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다 (참조 "Medical Applications of Controlled Release", Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Langer 등., 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; Levy 등., 1985, Science 228:190; During 등., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard 등., 1989, J. Neurosurg 71:105).
게다가 다른 구현에서, 중합체 물질는 경구용 서방출 전달로 사용된다. 바람직한 중합체는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스 (가장 바람직한, 히드록시프로필메틸셀룰로스)를 포함한다. 다른 바람직한 셀룰로스 에테르는 기재되어 있다 (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9). 약물 방출에 양행을 끼치는 인자들은 당업자에 잘 알려져 있고, 당업계에 기재되어 있다 (Bamba 등., Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).
게다가 다른 구현에서, 장형 코팅제형은 경구용 서방출 투여로 사용될 수 있다. 바람직한 코팅 물질은 pH-의존적 용해성인 중합체 (즉, pH-조절되는 방출), 저속 또는 팽창, 용해 또는 부식 (즉, 시간-조절되는 방출)의 pH-의존적 비율인 중합체, 효소에 의해서 분해되는 중합체(즉, 효소-조절되는 방출) 및 압력의 증가에 의해서 파괴되는 단단한 층을 형성하는 중합체 (즉, 압력-조절되는 방출)를 포함한다.
게다가 다른 구현에서, 삼투성 전달 시스템이 경구용 서방출 투여로 사용될 수 있다 (Verma 등., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708). 바람직한 구현에서, OROSTM 삼투성 장치가 경구용 서방출 장치로 사용될 수 있다 (Theeuwes 등., 미국 특허 제 3,845,770 호; Theeuwes 등., 미국 특허 제 3,916,899 호).
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 통상적으로 수많은 상이한 장치에 의해서 폐로 전달될 수 있다. 예를 들어, 적합한 낮은 끓음 추진제, 예, 디클로로 디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 탄소 디산화물 또는 다른 적합한 기체를 함유하는 캐니스터(canister)를 사용하는 정량식 흡입제 ("MDI")가 화합물을 직접적으로 폐로 전달하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 건조 분말 흡입제 ("DPI")장치가 화합물을 폐에 투여하기 위해 사용될 수 있다 (참조, 예 , Raleigh 등., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting 1999, 40, 397). DPI 장치는 전형적으로 환자에 의해 흡입될 수 있고, 당업계에 공지되어 있으며 수많은 상업적 원천으로부터 구입할 수 있는 용기내에 건조 파우더의 클라우드(cloud)를 만들기 위한 기체의 폭팔과 같은 메카니즘을 사용한다. 인기있는 변형은 하나 이상의 치료 분량의 전달을 하게 하는 다중 분량 DPI("MDDPI") 시스템이다. 예를 들어, 흡입 또는 취입에 사용하기 위해 젤라틴의 캡슐 및 카트리지(cartridge)는 화합물의 파우더 혼합 및 상기 시스템용으로 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 파우더 기반을 함유하는 것으로 제형화될 수 있다.
화합물을 폐로 전달하기 위해 사용될 수 있는 다른 종류의 장치는, 예를 들어, Aradigm사, Hayward, CA에서 시판되는 액체 스프레이 장치이다. 액체 스프레이 시스템은 액체 약물 제형을 에어로졸화 하기 위해 극히 작은 노즐 구멍을 이용하여 폐로 직접 흡수할 수 있다.
한 구현에서, 분무 장치는 화합물을 폐로 전달하기 위해 사용된다. 분무기는 쉽게 흡입될 수 있는 미세한 입자를 형성하기 위해, 예를 들어, 초음파 에너지를 사용함으로서 액체 약물 제형으로부터 에어로졸을 생성한다 (예, Verschoyle 등., British J. Cancer 1999, 80, Suppl. 2, 96; Armer 등., 미국 특허 제 5,954,047 호; van der Linden 등., 미국 특허 제 5,950,619 호; van der Linden 등., 미국 특허 제 5,970,974 호).
또다른 구현에서, 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 장치가 화합물을 폐로 전달하기 위해 사용된다. EHD 에어로졸 장치는 액체 약물 용액 또는 현탁물을 에어로졸화하기 위해 전기 에너지를 사용한다 (참조 예, Noakes 등., 미국 특허 제 4,765,539 호; Coffee, 미국 특허 제 4,962,885 호; Coffee, 국제 공개 번호 제, WO 94/12285 호; Coffee, 국제 공개 번호 제 WO 94/14543 호; Coffee, 국제 공개 번호 제 WO 95/26234 호, Coffee, 국제 공개 번호 제 WO 95/26235 호, Coffee, 국제 공개 번호 제 WO 95/32807 호). 화합물의 전기화학적 특성은 EHD 에어로졸 장치를 가지고 화합물을 폐로 전달할 때 최적화하기 위한 중요한 파라미터일 수 있으며, 상기 최적화는 당업자에 의해서 일상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 장치는 현존하는 폐의 전달 기술보다 더욱 효과적으로 약물을 폐에 전달할 수 있다. 화합물을 내부-폐로 전달하는 다른 방법은 당업자에 공지될 것이다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물은 바람직하게는 생체내에서 환자에 투여하는 치료 또는 예방 수준의 프로포폴을 제공한다. 이론에 구애받지 않고, 화합물의 원부분 또는 원부분들은 화학적으로 및/또는 효소로 분할될 수 있다. 위, 장의 루멘, 장의 조직, 혈액, 간, 뇌 또는 포유류의 임의의 적합한 조직내에 존재하는 1개 이상의 효소는 효소로 투여된 화합물의 원부분 또는 원부분들로 분할될 수 있다.
이론에 구애받지 않고, 화합물의 원부분 또는 원부분들은 위장 관 (예, 위 또는 장의 루멘내)에 의해서 흡수되기 전에 및/또는 위장 관 (예, 장의 조직, 혈액, 간 또는 포유류의 임의의 적합한 조직내)에 의해서 흡수된 후 분할된다. 바람직하게는, 프로포폴은 예비체 대사로부터 보호를 제공하기 위한 장의 점막의 벽을 가로질러 이송되는 동안 원부분에 접합된 채로 남아 있다. 한 구현에서, 화합물은 소장세포내에서 프로포폴로 효과적으로 대사되지 않지만, 체순환내에서 모약물로 대사된다. 위장 관에 의해 흡수된 후 화합물의 원부분 또는 원부분들의 분할은 상기 프로드러그가 능동 수송, 수동 확산 또는 능동 및 수동 과정 모두에 의해서 체순환내로 흡수될 수 있게 해준다. 한 구현에서, 화합물은 장의 펩타이드 수송체 PEPT1와 상호작용을 통해서 활발히 흡수된다.
위장 관에 의한 흡수 후에 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물의 원부분 또는 원부분들의 분할은, 대장으로부터 체순환내로 상기 프로드러그가 흡수되도록 한다. 한 구현에서, 화합물 및/또는 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 바람직하게는 서방형 시스템으로 투여된다. 또다른 구현에서, 화합물 및/또는 약학 조성물은 경구 서방형 투여에 의해서 전달된다. 바람직하게는, 본 구현에서, 화합물 및/또는 약학 조성물은 하루에 두번 투여된다 (더욱 바람직하게는, 하루에 한번).
약학 조성물
본 약학 조성물은 치료 유효량의 1개 이상의 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물을, 바람직하게는, 정제된 형태로, 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 부형제 과 함께 포함하여, 환자에게 적합한 투여를 위한 형태로 제공한다. 환자에게 정맥내로 투여되었을 때, 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제는 바람직하게는 멸균된다. 화합물이 정맥내로 투여될 때 물은 바람직한 부형제이다. 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 액체 부형제, 특히 주사 가능한 용액으로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토오스, 수크로스, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 클로라이드, 건조된 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 본 조성물은, 원한다면, 또한 미량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 게다가, 보조게, 안정제, 농후제, 윤활제 및 색소가 사용될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당과-제작, 가루화, 유화, 캡슐화, 포괄 또는 동결 건조하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제내에 화합물의 가공을 용이하게 하는 방법으로, 1개 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 부가제를 사용하는 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 좌우된다.
본 약학 조성물은 용액, 현탁물, 에멀젼, 정제, 알약, 환약, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 파우더, 서방형 제형, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁물의 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 형태로 이용할 수 있다. 한 구현에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 캡슐이다 (참조 예, Grosswald 등., 미국 특허 제 5,698,155 호). 다른 적합한 약제학적인 부형제의 예는 당업계에 공지되어 있다 (참조 Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995). 바람직한 약학 조성물은 경구 경로를 위해 제형화된다.
경구 전달용 약학 조성물은 예를 들어 정제, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁물, 과립, 파우더, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르(elixir)의 형태가 될 수 있다. 경구로 투여되는 약학 조성물은 1개 이상의 임의의 제제, 예를 들어, 과당, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미료, 페퍼민트, 노루발풀유, 또는 체리색 색소와 같은 향료 및 방부제를, 약학적으로 맛좋은 조제를 제공하기 위해 함유할 수 있다. 게다가, 정제 또는 알약 형태에서, 약학 조성물은 코팅될 수 있어, 위장 관에서 분해 및 흡수를 지연하므로 연장된 기간의 시간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공할 수 있다. 삼투로 능동 이동하는 화합물을 둘러싸는 선택적으로 통과할 수 있는 막이 또한 경구로 투여되는 화합물 및 약학 조성물에 적합하다. 상기 후자의 플랫폼(platform)에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 액체는, 틈을 통해 제제 또는 제제 조성물을 대체하기 위해 팽윤하는 이동하는 화합물에 의해 흡수된다. 상기 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 돌출된 프로필과 상반되는 본래 0차 전달 프로필을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 또한 사용될 수 있다. 경구 약학 조성물은 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카르보네이트, 등과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 상기 부형제 는 바람직하게는 약제학적 등급이다.
예를 들어, 현탁물, 엘릭시르 및 용액, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 경구용 액체 제제는 물, 식염, 알킬렌 글리콜 (예, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜) 오일, 알콜, 약한 산성 완충액 pH 4 내지 pH 6 (예, 아세테이트, 시트레이트, 아스코르베이트 약 5 mM 내지 약 50 mM에서), 등을 포함한다. 부가적으로, 향료, 보존제, 색소, 담즙 산염, 아실카니틴 등을 사용할 수 있다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 또한 예, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 주재료를 포함하는 좌약 또는 체류 관장제와 같은 직장의 또는 질의 약학 조성물로 제형화 될 수 있다.
상기 기술한 제형뿐 아니라, 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 또한 저장형 제제로 제형화 할 수 있다. 상기 장기간 작용하는 제형은 이식에 의해서 (예를 들어 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해서 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체로, 예를 들어, 난용성염으로서 함께 제형화될 수 있다.
화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물이 산성일 때, 그것은 유리 산, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물으로서 임의의 상기 기술한 제형으로 포함될 수 있다. 실질적으로 유리 산의 활성을 유지하는 약학적으로 허용가능한 염은 염기와의 반응에 의해서 제조될 수 있고, 유리 산 형태에 상응하는 것보다 수성 및 다른 양성자성 용매에 더 용해성인 경향이 있다.
분무기 및 액체 스프레이 장치 및 EHD 에어로졸 장치와 사용하기에 적합한 액체 약물 제형은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 가진 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 담체는 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로탄소와 같은 액체이다. 임의로, 다른 물질은 화합물의 용액 또는 현탁물의 에어로졸 성질을 변경시키기 위해 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 상기 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치내에서 사용하기에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁물을 제형화하는 다른 방법은 당업자에 잘 공지되어 있다 (예, Biesalski, 미국 특허 제 5,112,598 호; Biesalski, 미국 특허 제 5,556,611 호).
복합 요법
특정 구현에서, 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물은 1개 이상의 다른 치료제와 함께 복합 요법에서 사용할 수 있다. 화합물 및 다른 치료제는 부가적으로 또는, 더욱 바람직하게는, 상승적으로 작용할 수 있다. 바람직한 구현에서, 프로포폴 프로드러그 화합물을 함유하는 조성물은, 프로포폴 프로드러그 화합물과 동일한 조성물의 일부 또는 상이한 조성물이 될 수 있는 다른 치료제, 예를 들어, 다른 진정제, 수면제 또는 마취제 (예, 프로포폴)의 투여와 함께 투여될 수 있다. 또다른 구현에서, 프로포폴 프로드러그 화합물을 함유하는 조성물은 예를 들어, 다른 진정제, 수면제 또는 마취제 (예, 프로포폴)와 같은 다른 치료제의 투여 전에 또는 그 다음에 투여된다.
본 발명은 화학식 (I) 내지 (XVIII)의 화합물의 제조, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하기 위한 분석을 설명하는 하기 예에 따라 참조로서 상세히 정의된다. 물질 및 방법 모두에 많은 변형이 발명의 범주로부터 벗어나지 않고 실행될 수 있다는 것이 당업자에 명백할 것이다.
하기 실시예에서, 하기의 약어는 하기의 의미를 갖는다. 만약 약어가 정의되지 않으면, 그것은 일반적으로 인정된 의미를 갖는다.
Aib = α-아미노이소부티르산
Atm = 대기
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
Bzl = 벤질
Cbz = 카르보벤질옥시
Dap = L-2,3-디아미노프로피온산
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMEM = 둘베코 최소 이글 배지(Dulbecco's minimun eagle medium)
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
Fmoc = 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
g = 그람
h = 시간
HBSS = 행크 완충 식염수 용액(Hank's buffered saline solution)
L = 리터
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기
M = 몰의
min = 분
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
NHS = N-히드록시숙신이미드
PBS = 인산 완충 식염수
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
TMS = 트리메틸실릴
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
v/v = 부피 대 부피
실시예 1
Boc-Asp(O프로포폴)-OBzl (101)
테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중의 Boc-Asp-OBzl (322 mg, 1.0 mmol), DMAP (12 mg, 0.1 mmol) 및 프로포폴 (175 μL, 0.9 mmol)의 균질 용액에 상온에서 디시 클로헥실카르보디이미드 (308 mg, 1.5 mmol)를 첨가했다. 4시간 동안 교반한 후, 디시클로헥실우레아를 여과하여 제거하고, 용액을 에테르 (100 mL)로 희석했다. 에테르층을 10% 시트르산 (2 x 25 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 (2 x 25 mL), 및 소금물 (2 x 25 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2S04로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 정제하고, 헥산 대 10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하여) 표제 화합물 (101)을 산출했다 (400 mg, 83% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.34 (m, 5H), 7.16 (m, 3H), 5.20 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 4.68 (dd, J1 = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 7.6, 16.8 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.1 (d, J = 7.2 Hz, 12H); MS (ESI) m/z 506.34 (M+Na+).
H-Asp(O프로포폴)-OBzl (102)
화합물 (101)을 디클로로메탄 (70 mL)중의 30% TFA (30 mL)으로 30분 동안 처리하고, 용매를 진공에서 제거하여 더욱 정제하지 않고 다음 반응에 사용되는 표제 화합물을 산출했다. MS (ESI) m/z 385.85 (M+H+).
Boc-Asp(O프로포폴)-OH (103)
500 mg의 10% Pd-C가 담긴 플라스크에 질소하에서 메탄올 중의 화합물 (101)의 용액을 첨가했다. 수소를 풍선 장치를 거쳐 도입한 후 수득된 혼합물은 3번 탈기시켰다. 현탁된 혼합물을 4시간 동안 강하게 교반했다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통과하여 여과시키고, 진공에서 농축하여, 더욱 정제하지 않고 다음 반응에 사용되는 표제 화합물을 산출했다. MS (ESI) m/z 392.32 (M-H+).
Boc-Glu(O프로포폴)-OBzl (104)
테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 Boc-Glu-OBzl (7.20 g, 0.213 mol), DMAP (0.261 g, 0.021 mol) 및 프로포폴 (3.76 mL, 0.20 mol)의 균질 용액에 상온에서 디시클로헥실카르보디이미드 (5.72 g, 0.278 mol)를 첨가했다. 4시간 동안 교반한 후, 디시클로헥실우레아를 여과하여 제거하고, 용액을 에테르 (250 mL)로 희석했다. 에테르층을 10% 시트르산 (2 x 100 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 (2 x 100 mL), 및 소금물 (2 x 100 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2S04로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 정제하고, 헥산 대 10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하여) 표제 화합물을 산출했다 (8.20 g, 77% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (m, 5H), 7.15 (m, 3H), 5.21 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 521.36 (M+Na+).
H-Glu(O프로포폴)-OBzl (105)
화합물 (104)를 디클로로메탄 (105 mL)중의 30% TFA (45 mL)으로 처리하여 더욱 정제하지 않고 다음 반응에 사용되는 표제 화합물 (105)를 산출했다. MS (ESI) m/z 398.37 (M+H+).
Boc-Glu(O프로포폴)-OH (106)
500 mg의 10% Pd-C가 담긴 플라스크에 질소하에서 메탄올 중의 화합물 (104)의 용액을 첨가했다. 수소를 풍선 장치를 거쳐 도입한 후 수득된 혼합물은 3번 탈기시켰다. 현탁된 혼합물을 4시간 동안 강하게 교반했다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통과하여 여과시키고, 진공에서 농축하여, 더욱 정제하지 않고 다음 반응에 사용되는 표제 화합물을 산출했다. MS (ESI) m/z 407.31 (M-H+).
실시예 2
H-Ala-Asp(O프로포폴)-OH (107)
아세토니트릴 (5 mL) 중의 CBz-Ala-OH (601 mg, 2.7 mmol)의 균질 용액에 DCC (667 mg, 3.2 mmol)를 첨가했다. 그 다음 N-히드록시숙신이미드(434 mg, 3.8 mmol)를 첨가하고, 반응을 상온에서 4시간 동안 진행하였다. 수득된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여과물을 첨가된 화합물 (102) (1.03 g, 2.7 mmol)에 첨가했다. 트리에틸아민 (5 mL)을 첨가하고, 6시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 10% 시트르산 (2 x 50 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 (2 x 50 mL), 및 소금물 (2 x 50 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2S04로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 정제하고, 헥산 대 20% EtOAc/헥산의 구배로 용리하고, 그 다음 용리액을 진공에서 농축하여 백색 고체를 산출했다. 상기 생성물을 50% 에틸 아세테이트 : 헥산의 용액에 용해하고, 질소하에서 100 mg의 10% Pd-C가 담긴 플라스크에 첨가했다. 수득된 혼합물를 3번 탈기하고, 그 다음 수소를 풍선 기구를 거쳐서 도입했다. 현탁된 용액을 12시간 동안 강하게 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과하여 여과시키고, 진공에서 농축하여, 분취 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (107)을 산출했다 (422 mg, 43% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 4.63 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz 1H), 3.90 (q, J = 7.2, 1H), 3.28-3.16 (m,2H), 2.97 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 365.32 (M+H+).
실시예 3
H-Phe-Asp(O프로포폴)-OH (108)
화합물 (107)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 CBz-PheOH로 치환해서, 표제 화합물 (108)을 수득했다. MS (ESI) m/z 441.32(M+H+).
실시예 4
H-βAla-Asp(O프로포폴)-OH (109)
화합물 (107)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 CBz-ss-Ala-OH로 치환해서, 표제 화합물 (109)을 수득했다. MS (ESI) m/z 365.32 (M+H+).
실시예 5
H-Abu-Asp(O프로포폴)-OH (110)
화합물 (107)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 N-CBz-2-아미노부티르산으로 치환해서, 표제 화합물 (110)을 수득했다. MS (ESI) m/z 379.40 (M+H+).
실시예 6
H-Orn-Asp(O프로포폴)-OH (111)
화합물 (107)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 α-N-CBz-δ-N-CBz-오르니틴으로 치환해서, 표제 화합물 (111)을 수득했다. MS (ESI) m/z 408.33 (M+H+).
실시예 7
H-NVal-Asp(O프로포폴)-OH (112)
화합물 (107)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 CBz-노르발린으로 치환해서, 표제 화합물 (112)을 수득했다. MS(ESI) m/z 393.48 (M+H+).
실시예 8
H-Sar-Asp(O프로포폴)-OH (113)
화합물 (107)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 CBz-Sar-OH로 치환해서, 표제 화합물 (113)을 수득했다. MS (ESI) m/z 388.27 (M+Na+).
실시예 9
H-Asp(O프로포폴)-O-트리틸 수지 (114)의 제조
DMF (50 mL) 중의 2-클로로트리틸 수지 (4.1 g, 적재량 1.69 mmol/g) 및 Fmoc-Asp(O프로포폴)-OH (14.7 mmol)의 현탁물에 디이소프로필에틸아민 (5.1 mL, 29.8 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로-포스페이트 (5.6 g, 14.7 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 섞었다. 수지를 여과하고, DMF (3 x 50 mL), 메탄올 (3 x 50 mL), 및 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세척했다. 그 다음 20% v/v 피페리딘/DMF 용액 (50 mL)을 수지에 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 섞은 후에, 수지를 여과하고, DMF (3 x 50 mL), 메탄올 (3 x 50 mL), 및 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 세척하고, 그 다음 24시간 이상 건조기에서 건조시킨다. 표제 수지를 수득하고 다음 단계를 수행했다.
실시예 10
H-Asn-Asp(O프로포폴)-OH (115)
DMF (8 mL) 중의 수지 (114)의 현탁물 (650 mg, 적재량 1.3 mmol/g)에 DMF 중의 Boc-Asn-OH (392 mg, 1.7 mmol) 디이소프로필에틸아민 (0.43 mL, 4.5 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로-포스페이트 (642 mg, 1.7 mmol)를 함유하는 균질 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 섞고, 그 다음 수지를 여과하고, DMF (3 x 15 mL), 메탄올 (3 x 15 mL), 및 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 헹궜다. 수지를 CH2Cl2 (4 mL) 중의 75% TFA (11 mL)에 6시간 동안 적셨다. 수지를 CH2Cl2로 세척하고, 결합된 여과물을 모아서, 진공에서 농축하여, 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 54 mg의 표제 화합물(115) 를 산출했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.16 (m, 3H), 4.71 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 3.29-3.24 (dd, J = 4.8, 17.2 Hz, 1H), 3.17-3.11 (dd, J = 7.6, 17.6 Hz, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.77-2.70 (dd, J = 9.6, 16.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 408.67 (M+H+).
실시예 11
H-Arg-Asp(O프로포폴)-OH (116)
화합물 (115)의 제조 방법에 따르고, Boc-Asn-OH를 Boc-Arg(Mtr)-OH로 치환하고, 마지막 단계에서 수지를 95% TFA (14 mL) 및 디클로로메탄 (0.8 mL)에 12시간 동안 적셔, 표제 화합물 (116)을 수득했다. MS (ESI) m/z 451.50 (M+H+).
실시예 12
H-Asp-Asp(O프로포폴)-OH (117)
화합물 (115)의 제조 방법에 따르고, Boc-Asn-OH를 Boc-Asp(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (117)을 수득했다. MS (ESI) m/z 409.31 (M+H+).
실시예 13
H-Cys-Asp(O프로포폴)-OH (118)
화합물 (115)의 제조 방법에 따르고, Boc-Asn-OH를 Boc-Cys(STrt)-OH로 치환하고, 마지막 단계에서 수지를 95% TFA (14 mL), 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 1% 트 리이소프로필실란 (0.5 mL)에 6시간 동안 적셔, 표제 화합물 (118)을 수득했다. MS (ESI) m/z 397.39 (M+H+).
실시예 14
H-Leu-Asp(O프로포폴)-OH (119)
화합물 (115)의 제조 방법에 따르고, Boc-Asn-OH를 Boc-Leu-OH로 치환하여, 표제 화합물 (119)를 수득했다. MS (ESI) m/z 407.39 (M+H+).
실시예 15
H-Lys-Asp(O프로포폴)-OH (120)
화합물 (115)의 제조 방법에 따르고, Boc-Asn-OH를 α-N-Boc-ε-N-Boc-Lys-OH로 치환하여, 표제 화합물 (120)을 수득했다. MS (ESI) m/z 422.61 (M+H+).
실시예 16
H-Met-Asp(O프로포폴)-OH (121)
화합물 (115)의 제조 방법에 따르고, Boc-Asn-OH를 Boc-Met-OH로 치환하여, 표제 화합물 (121)을 수득했다. MS (ESI) m/z 425.14 (M+H+).
실시예 17
H-Tyr-Asp(O프로포폴)-OH (122)
화합물 (115)의 제조 방법에 따르고, Boc-Asn-OH를 Boc-Tyr(OtBu)-OH로 치환 하여, 표제 화합물 (122)를 수득했다. MS (ESI) m/z 457.33 (M+H+).
실시예 18
H-Ala-Glu(O프로포폴)-OH (123)
화합물 (107)의 제조 방법에 따르고, 화합물 (102)를 화합물 (105)로 치환하여, 표제 화합물 (123)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 379.34 (M+H+).
실시예 19
H-Asn-Glu(O프로포폴)-OH (124)
화합물 (123)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 CBz-Asn-OH로 치환하여, 표제 화합물 (124)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.33 (m,1H), 2.16 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 422.35 (M+H+). MS (ESI) m/z 422.35 (M+H+).
실시예 20
H-Leu-Glu(O프로포폴)-OH (125)
화합물 (123)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 CBz-Leu-OH로 치환하여, 표제 화합물 (125)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 0.98 (m, 6H). MS (ESI) m/z 421.40 (M+H+).
실시예 21
H-Asp(O프로포폴)-Val-OH (126)
아세토니트릴 (5 mL) 중의 화합물 (103)의 균질용액에 (874 mg, 2.2 mmol) 디시클로헥실카르보디이미드 (550 mg, 2.7 mmol)를 첨가했다. 그 다음 N-히드록시숙신이미드(358 mg, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응이 진행하도록 6시간 동안 두었다. 수득된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여과물에 H-Val-OtBu 히드로클로라이드 (499 mg, 2.2 mmol)를 첨가했다. 트리에틸아민 (5 mL)을 첨가하고, 6시간 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 10% 시트르산(2 x 25 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 (2 x 25 mL) 및 소금물 (2 x 25 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2S04로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 정제하고, 헥산 대 10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하여) 용리물을 진공에서 농축했다. 그 다음 생성물을 디클 로로메탄 (51 mL) 중의 30% TFA (24 mL)로 45분 동안 처리하고, 진공에서 농축하고, 잔기를 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 표제 화합물 (126)을 산출했다 (72 mg, 8% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.19 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz 1H), 4.28 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 1H), 3.23-3.16 (dd, J = 8.8, 18.4 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 1.04 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 393.35 (M+H+).
실시예 22
H-Asp(O프로포폴)-Ile-OH (127)
L-이소루신-O-트리틸 수지는 실시예 9에서 약술된 프로토콜을 따르고, Fmoc-Asp(O프로포폴)-OH를 Fmoc-Ile로 치환하여 제조된다. 이소루신-적재된 수지 (500 mg, 적재량 1.3 mmol/g) 및 화합물 (103) (1.3 mmol)을 DMF (8 mL)에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 (0.68 mL, 3.9 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로-포스페이트 (493 mg, 1.3 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 섞고, 수지를 여과하고, DMF (3 x 15 mL), 메탄올 (3 x 15 mL), 및 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 헹궜다. 그 다음 수지를 CH2Cl2 (4mL) 중의 75% TFA (11 mL)에 6시간 동안 적셨다. 수지를 CH2Cl2로 세척하고, 결합된 여과물을 모아서, 진공에서 농축하여, 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 표제 화합물(127)을 산출했다 (32 mg, 12% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.18 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.2, 1H), 4.20 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 4.0, 18.4 Hz 1H), 3.19-3.12 (dd, J = 8.8, 18 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.2 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 0.98 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 407.36 (M+H+).
실시예 23
H-Asp(O프로포폴)-Ala-OH (128)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Ala-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (128)을 수득했다. MS (ESI) m/z 365.32 (M+H+).
실시예 24
H-Asp(O프로포폴)-Asp-OH (129)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Asp(O-tBu)-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (129)를 수득했다. MS (ESI) m/z 409.26 (M+H+).
실시예 25
H-Asp(O프로포폴)-Gln-OH (130)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Gln-O-트리 틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (130)을 수득했다. MS (ESI) m/z 422.32 (M+H+).
실시예 26
H-Asp(O프로포폴)-Glu-OH (131)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Glu(O-tBu)-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (131)을 수득했다. MS (ESI) m/z 423.28 (M+H+).
실시예 27
H-Asp(O프로포폴)-Glv-OH (132)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Gly-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (132)를 수득했다. MS (ESI) m/z 351.30 (M+H+).
실시예 28
H-Asp(O프로포폴)-Leu-OH (133)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Leu-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (133)을 수득했다. MS (ESI) m/z 407.36 (M+H+).
실시예 29
H-Asp(O프로포폴)-Met-OH (134)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Met-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (134)를 수득했다. MS (ESI) m/z 425.31 (M+H+).
실시예 30
H-Asp(O프로포폴)-Phe-OH (135)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Phe-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (135)를 수득했다. MS (ESI) m/z 441.32 (M+H+).
실시예 31
H-Asp(O프로포폴)-Pro-OH (136)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Pro-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (136)을 수득했다. MS (ESI) m/z 391.31 (M+H+).
실시예 32
H-Asp(O프로포폴)-Ser-OH (137)
화합물 (127)의 제조 방법에 따르고, 이소루신-0-트리틸 수지를 Ser(OtBu)-O-트리틸 수지로 치환하여, 표제 화합물 (129)를 수득했다. MS (ESI) m/z 381.29 (M+H+).
실시예 33
H-Glu(O프로포폴)-Ala-OH (138)
알라닌-O-트리틸 수지는 실시예 9에서 약술된 프로토콜을 따르고, Fmoc-Asp(O프로포폴)-OH를 Fmoc-Ala로 치환하여 제조된다. 알라닌-적재된 수지 (1.5 g, 적재량 0.5 mmol/g) 및 화합물 (106) (1.4 mmol)을 DMF (15 mL)에 현탁하고, 그 다음 디이소프로필에틸아민 (0.73 mL, 4.2 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로-포스페이트 (531 mg, 1.4 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 섞고, 수지를 여과하고, DMF (3 x 15 mL), 메탄올 (3 x 15 mL), 및 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 헹궜다. 그 다음 수지를 CH2Cl2 (4mL) 중의 75% TFA (11 mL)에 6시간 동안 적셨다. 수지를 CH2Cl2로 세척하고, 결합된 여과물을 모아서, 진공에서 농축하여, 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 표제 화합물(138)을 산출했다 (30 mg, 10% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m,3H), 4.31 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 379.34 (M+H+).
실시예 34
H-Glu(O프로포폴)-Arg-OH (139)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Arg(Mtr)-O-트리틸 수지로 치환하고, 마지막 단계에서 수지를 95% TFA (14 mL) 및 디클로로메탄 (0.5 mL)에 12시간 동안 적셔, 표제 화합물 (139)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6.8, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 464.34 (M+H+).
실시예 35
H-Glu(O프로포폴)-Asp-OH (140)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Asp(OtBu)-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (140)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.65 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.95 (m, 5H), 2.82 (dd, J = 16, 7.2 Hz, 1H), 2.30 (q, J = 12 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 423.31 (M+H+).
실시예 36
H-Glu(O프로포폴)-Gln-OH (141)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Asn-O-트리틸 수 지로 치환하고, 표제 화합물 (141)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.29 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 436.30 (M+H+).
실시예 37
H-Glu(O프로포폴)-Glu-OH (142)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Glu(OtBu)-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (142)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.65 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 437.30 (M+H+).
실시예 38
H-Glu(O프로포폴)-Gly-OH (143)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Gly-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (143)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.71 (ABq, J = 108 Hz, 17.2 Hz, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 365.34 (M+H+)
실시예 39
H-Glu(O프로포폴)-Ile-OH (144)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Ile-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (144)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 13H), 0.97 (m, 6H). MS (ESI) m/z 421.35 (M+H+).
실시예 40
H-Glu(O프로포폴)-Leu-OH (145)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Leu-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (145)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 13H), 0.97 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 421.35 (M+H+).
실시예 41
H-Glu(O프로포폴)-Lys-OH (146)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Lys(s-N-Boc)-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (146)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.92 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 436.39 (M+H+).
실시예 42
H-Glu(O프로포폴)-Met-OH (147)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Met-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (147)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.16 (m, 3H), 4.40 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 439.30 (M+H+).
실시예 43
H-Glu(O프로포폴)-Phe-OH (148)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Phe-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (148)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 4.55 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.28-3.00 (dd, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 455.35 (M+H+).
실시예 44
H-Glu(O프로포폴)-Ser-OH (149)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Ser(OtBu)-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (149)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 395.51 (M+H+).
실시예 45
H-Glu(O프로포폴)-Val-OH (150)
화합물 (138)의 제조 방법에 따르고, Ala-O-트리틸 수지를 Val-O-트리틸 수지로 치환하고, 표제 화합물 (150)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 7.17 (m, 3H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.28 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H), 1.00 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 407.52 (M+H+).
실시예 46
H-Val-O프로포폴 (151)
톨루엔 (5 mL) 중의 Boc-Valine-OH (234 mg, 1.1 mmol)의 균질 용액을 DCC (333 mg, 1.6 mmol)에 첨가했다. DMAP (11 mg, 0.1 mmol) 및 프로포폴 (199 μL, 1.1 mmol)과 반응 혼합물을 용액이 균질화될 때까지 교반했다. 그 다음 그것을 60℃ 오일 배스에 넣고 8시간 더 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 상온으로 식히고, 디시클로헥실우레아를 여과하여 제거하고, 용액을 에테르 (100 mL)로 희석했다. 에테르층을 10% 시트르산 (2 x 25 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 (2 x 25 mL), 및 소금물 (2 x 25 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2S04로 건조하고, 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 라디얼(radial) 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 대 50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리했다. 수득된 잔기를 디클로로메탄 (16 mL) 중의 20% TFA (4 mL)로 상온에서 30분 동안 처리했다. 용매를 제거한 후에, 수득된 잔기를 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 표제 화합물 (151)을 산출했다 (60 mg, 20% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.24 (m, 3H), 4.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21-1.19 (d, J = 6.8 Hz, 15H). MS (ESI) m/z 278.30 (M+H+).
실시예 47
H-Ala-O프로포폴 히드로클로라이드 (152)
화합물 (151)의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Ala-OH로 치환하였다. 목적하는 화합물에 1N HCl 수용액의 용액으로 처리함으로서 히드로클로라이드염을 생성하고, 표제 화합물 (152)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.19-7.27 (m, 3H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 252.44 (M+H+).
실시예 48
H-Asn-O프로포폴 히드로클로라이드 (153)
화합물 (151)의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Asn(Trt)-OH로 치환하여, 미정제 생성물을 수득했다. 정제 후에, 잔기를 디클로로메탄 (4.5 mL) 및 1% 트리이소프로필실란 (0.5 mL) 중의 90% TFA (45 mL)으로 4시간 동안 처리했다. 용매를 제거한 후에, 수득된 잔기를 분취 LC/MS에 의해 정제하고, 1몰 당량의 1 N HCl 수용액으로 처리하여, 표제 화합물 (153)을 산출했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.23-7.19 (m, 3H), 4.73-4.71 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 294.34 (M+H+).
실시예 49
H-His-O프로포폴 (154)
화합물 (151)의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-His(Boc)-OH로 치환 하여, 표제 화합물 (154)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 5.02-4.99 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.59-3.53 (dd, J= 16.0, 9.6 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 317.33 (M+H+)
실시예 50
H-Lys-O프로포폴 히드로클로라이드 (155)
화합물 (151)의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 α-N-Boc-Lys(ε-N-Boc)-OH로 치환했다. LC/MS 정제 후에, 잔기를 2몰 당량의 1 N HCl 수용액으로 처리하여 표제 화합물 (155)를 제공했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.20-7.28 (m, 3H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.01-2.89 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.21-1.20 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 307.36 (M+H+).
실시예 51
H-Met-O프로포폴 (156)
화합물 (151)의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Met-OH로 치환하여, 표제 화합물 (156)을 수득했다. MS (ESI) m/z 310.22 (M+H+).
실시예 52
H-Phe-O프로포폴 (157)
화합물 (151)의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Phe-OH로 치환하여, 표제 화합물 (157)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.43-7.33 (m,5H), 7.21 (m, 3H), 4.74 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14, 6.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 326.25 (M+H+). MS (ESI) m/z 326.25 (M+H+).
실시예 53
H-Ser-O프로포폴 (158)
화합물 (151)의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Ser(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (158)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.21-7.17 (m, 3H), 4.39 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.16-3.84 (ABq, J = 10, 3.2 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 266.33 (M+H+).
실시예 54
H-Asp(O프로포폴)-OH (159)
500 mg의 10% Pd-C가 담긴 플라스크에 메탄올 중의 화합물 (102)의 용액을 질소하에서 첨가했다. 수소를 풍선 기구를 거쳐 도입한 후에, 수득된 혼합물을 3번 탈기시켰다. 현탁된 혼합물을 4시간 동안 강하게 교반하였다. 반응 혼 합물을 셀라이트를 통과하여 여과시키고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물 (159)를 산출했다. MS (ESI) m/z 294.36 (M+H+).
실시예 55
H-Glu(O프로포폴)-OH (160)
500 mg의 10% Pd-C가 담긴 플라스크에 메탄올 중의 화합물 (105)의 용액을 질소하에서 첨가했다. 수소를 풍선 기구를 거쳐 도입한 후에, 수득된 혼합물을 3번 탈기시켰다. 현탁된 혼합물을 4시간 동안 강하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과하여 여과시키고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물 (160)을 산출했다. MS (ESI) m/z 308.39 (M+H+).
실시예 56
H-Ala-Ser(β-OC(O)O프로포폴)-OH (161)
단계 A: Boc-Ala-Ser-O t Bu (162)
DMF (6 mL) 중의 L-Boc-알라닌 (567 mg, 3 mmol)의 용액 및 L-세린 α-t-부틸 에스테르에 디이소프로필에틸아민(l mL, 6.2 mmol)을 첨가한 후에 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로-포스페이트 (591 mg, 3 mmol)를 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 그 다음 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 용액을 10% 시트르산 수용액 (2 x 30 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 x 30 mL) 및 소금물 (2 x 30 mL)로 세척했다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 그 다음 진공에서 농축 했다. 미정제 화합물 (162)를 더 정제하지 않고 사용했다.
단계 B: 2,6-비스(이소프로필)염화 페녹시카르보닐 (163)
포스겐 (13 mL, 20% 톨루엔 중의)을 질소 대기하에서 프로포폴 (3.6 g, 20 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,N-디메틸아닐린 (3.3 mL, 26 mmol)을 방울로 첨가했다. 반응 혼합물을 상온으로 천천히 가온하고 14시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 수행했다.
단계 C: Boc-Ala-Ser(β-OC(O)O프로포폴)-O t Bu (164)
디클로로메탄 (10 mL) 중의 클로로 포르메이트 (163)의 얼음같이 찬 용액에 트리에틸아민 (0.35 mL, 6 mmol)을 첨가한 후, 화합물 (162)를 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온으로 천천히 가온하고 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 수용액 (2 x 30mL)으로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물 (164)를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
단계 D : H-Ala-Ser(β-OC(O)O프로포폴)-OH (161)
상기 미정제 화합물 (164)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 처리했다. 수득된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 잔기를 역상 LC/MS에 의해 정제하고, 25 mg의 표제 화합물 (161)을 산출했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.12-7.20 (m, 3H), 4.59 (br.s, 3H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 381.31 (M+H+).
실시예 57
H-Tyr-O프로포폴 히드로클로라이드 (165)
화합물 (151)의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Tyr-OH로 치환시키고; LC/MS 정제 후에, 잔기를 1몰 당량의 1 N HCl 수용액으로 처리하여 표제 화합물 (165)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.26-7.18 (m, 5H), 6.83-6.81 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 2H), 4.75-4.71 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.59-3.54 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.16-3.10 (dd, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 343.43 (M+H+).
실시예 58
H-Gln-O프로포폴 히드로클로라이드 (166)
화합물 (151)의 제조 방법을 따르고, Boc-Gln(tBu)-OH를 Boc-Tyr-OH로 치환시키고; LC/MS 정제 후에, 잔기를 1몰 당량의 1 N HCl 수용액으로 처리하여 표제 화합물 (166)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.26-7.19 (m, 3H), 4.58-4.55 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 308.34 (M+H+).
실시예 59
H-Gly-O프로포폴 히드로클로라이드 (167)
화합물 (151)의 제조 방법을 따르고, Boc-Gly-OH를 Boc-Tyr-OH로 치환시키고; LC/MS 정제 후에, 잔기를 1몰 당량의 1 N HCl 수용액으로 처리하여 표제 화합물 (167)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.25-7.19 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 237.33 (M+H+).
실시예 60
H-Thr-O프로포폴 히드로클로라이드 (168)
화합물 (151)의 제조 방법을 따르고, Boc-Thr(OtBu)-OH를 Boc-Tyr-OH로 치환시키고; LC/MS 정제 후에, 잔기를 1몰 당량의 1 N HCl 수용액으로 처리하여 표제 화합물 (168)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.25-7.19 (m, 3H), 4.71-4.69 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 281.48 (M+H+).
실시예 61
H-Pro-O프로포폴 히드로클로라이드 (169)
화합물 (151)의 제조 방법을 따르고, Boc-Pro-OH를 Boc-Tyr-OH로 치환시키고; LC/MS 정제 후에, 잔기를 1몰 당량의 1 N HCl 수용액으로 처리하여 표제 화합물 (169)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.28-7.21 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 277.42 (M+H+).
실시예 62
H-Val-Asn-O프로포폴 (170)
4 mL의 DMF 중의 Boc-Val-OH (0.28 g, 1.28 mmol)의 용액을 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.5 g, 1.31 mmol)로 처리한 후에, 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.9 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음 DMF (1 mL)중의 (153)의 용액을 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 10% 시트르산 수용액 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)으로 희석했다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화된 NaHC03 수용액 (15 mL) 및 소금물 (2 x 15 mL)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 정제하고, 헥산 대 60% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔기를 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 처리했다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 표제 화합물 (170)을 산출했다 (267 mg, 53% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.22-7.14 (m, 3H), 5.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.14 (s, 1H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 12H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 408.37 (M+H+).
실시예 63
H-Gly-Asn-O프로포폴 (171)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Gly-OH로 치환하여, 표제 화합물 (171)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09-7.11 (m, 3H), 5.21 (m, 1H), 3.672 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 350.3 (M+H+).
실시예 64
H-Ala-Asn-O프로포폴 (172)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Ala-OH로 치환하여, 표제 화합물 (172)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09-7.11 (m, 3H), 5.21 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 4H), 1.48-1.5 (d, J = 9.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.2Hz, 12H). MS (ESI) m/z 364.5 (M+H+).
실시예 65
H-Gln-Asn-O프로포폴 (173)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Gln-OH로 치환하여, 표제 화합물 (173)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.14-7.21 (m, 3H), 5.16-5.19 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 421.3 (M+H+).
실시예 66
H-Ser-Asn-O프로포폴 (174)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Ser-OH로 치환하여, 표제 화합물 (174)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.14-7.21 (m, 3H), 5.16-5.19 (m, 1H), 3.9-3.94 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 380.3 (M+H+).
실시예 67
H-Dap-Asn-O프로포폴 (175)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Dap(Boc)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (175)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.20-7.14 (m, 3H), 5.16-5.12 (m, 1H), 3.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 5H), 1.18-1.14 (t, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 379.39 (M+H+).
실시예 68
H-Asp-Asn-O프로포폴 (176)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Asp(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (176)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.19-7.14 (m,3H), 5.19 (dd,J = 8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 9.6, 4 Hz, 1H), 3.04-2.89 (m, 4H), 2.81-2.75 (dd, J= 16.8, 2.4 Hz, 1H), 2.59-2.52 (dd, J= 14.4, 8.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 408.37 (M+H+).
실시예 69
H-Tyr-Asn-O프로포폴 (177)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Tyr-OH로 치환하여, 표제 화합물 (177)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.22-7.15 (m, 3H), 7.10-7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97-3.94 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.18-3.13 (dd, J= 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.03-2.98 (m, 4H), 2.88-2.82 (dd, J= 16.8, 10 Hz, 1H), 1.18-1.15 (t,J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 456.64 (M+H+).
실시예 70
H-Asp-Ala-O프로포폴 (178)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Asp(OtBu)-OH로, 화합물 (153)을 (152)로 치환하여, 표제 화합물 (178)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.22-7.14 (m, 3H), 4.80-4.75 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.97-2.91 (m,2H), 2.82-2.76 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz,1H), 2.58-2.51 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 365.17 (M+H+).
실시예 71
H-Val-Ala-O프로포폴 (179)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, 화합물 (153)을 (152)로 치환하 여, 표제 화합물 (179)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.22-7.14 (m, 3H), 4.83-4.78 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.22-2.18 (m,1H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 12H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 349.18 (M+H+).
실시예 72
H-Dap-Ala-O프로포폴 (180)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Dap(Boc)-OH로, 화합물 (153)을 (152)로 치환하여, 표제 화합물 (180)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.22-7.14 (m, 3H), 4.80-4.75 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81-3.77 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.27-3.22 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 3.05-3.00 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 336.30 (M+H+).
실시예 73
H-Asp-Ser-O프로포폴 (181)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Asp(OtBu)-OH로, 화합물 (153)을 (158)로 치환하여, 표제 화합물 (181)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.21-7.14 (m, 3H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.27-4.24 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.19-4.15 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 4.03-3.99 (dd, J= 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.97-2.91 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1H), 2.79-2.73 (dd, J = 17.6, 9.2 Hz, 1H), 1.17 (m, 12H). MS (ESI) m/z 381.4 (M+H+).
실시예 74
H-Val-Ser-O프로포폴 (182)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, 화합물 (153)을 (158)로 치환하여, 표제 화합물 (182)를 포르메이트염으로 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.48 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.17 (m, 12H), 1.05 (m, 6H). MS (ESI) m/z 365.34 (M+H+).
실시예 75
H-Ala-Tyr-O프로포폴 (183)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Ala-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (183)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.20-7.12 (m, 5H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.05-5.01 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.04-2.98 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (m, 12H). MS (ESI) m/z 413.45 (M+H+).
실시예 76
H-Glu-Tyr-O프로포폴 (184)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Glu(OtBu)-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (184)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.20-7.13 (m, 5H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05-5.01 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz,1H), 3.85-3.82 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.05-2.99 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.63 (m,1H), 2.51-2.41 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.12 (m, 12H). MS (ESI) m/z 471.43 (M+H+).
실시예 77
H-Dap-Tyr-O프로포폴 (185)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Dap(Boc)-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (185)를 포르메이트염으로 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.45 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04-5.01 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.55 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.87-2.82 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.14 (m, 12H). MS (ESI) m/z 428.42 (M+H+).
실시예 78
H-Ser-Tyr-O프로포폴 (186)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Ser-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (186)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.21-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 - 5.04 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.88-3.85 (dd, J= 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.06-3.00 (dd, J= 14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.14 (m,12H). MS (ESI) m/z 429.44 (M+H+).
실시예 79
H-Pro-Tyr-O프로포폴 (187)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Pro-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (187)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.21-7.13 (m,5H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05-5.02 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.08-4.05 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 3.06-3.00 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 3H), 1.13 (m, 12H). MS (ESI) m/z 439.42 (M+H+).
실시예 80
H-Val-Tyr-O프로포폴 (188)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (188)을 트리플루오로아세테이트염으로 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.18-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11-5.07 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37-3.32 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.06-3.00 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.09 (m, 15H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 442.39 (M+H+).
실시예 81
H-Asn-Tyr-O프로포폴 (189)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Asn-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (189)를 트리플루오로아세테이트염으로 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.19-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04-5.00 (dd,J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 4.17-4.14 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.41-3.37 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.14 (m, 12H). MS (ESI) m/z 457.36 (M+H+).
실시예 82
H-Lys-Tyr-O프로포폴 (190)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Lys(Boc)-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (190)을 트리플루오로아세테이트염으로 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.22-7.14 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08-5.04 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.88-3.85 (dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 3.43-3.38 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.06-3.00 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.84-2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91-1.85 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.66-1.44 (m, 4H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 472.38 (M+H+).
실시예 83
H-Asp-Tyr-O프로포폴 (191)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Asp(tOBu)-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (191)을 트리플루오로아세테이트염으로 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.20-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03-4.99 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.07-4.03 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.35-3.30 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.03-2.97 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H), 2.92 (m,1H), 2.80-2.75 (dd, J= 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.56-2.49 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 1.12 (s, 12H). MS (ESI) m/z 458.31 (M+H+).
실시예 84
H-Gly-Tyr-O프로포폴 (192)
H-Val-Asn-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Gly-OH로, 화합물 (153)을 (165)로 치환하여, 표제 화합물 (192)를 트리플루오로아세테이트염으로 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.21-7.13 (m, 5H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08-5.04 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 23.2, 16.0 Hz, 2H), 3.38-3.34 (dd, J= 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.03-2.97 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.13 (m, 12H). MS (ESI) m/z 400.34 (M+H+).
실시예 85
H-Ala-Phe-O프로포폴 (193)
DMF (4 mL) 중의 (157)의 용액 (332 mg, 1.0 mmol) 및 Boc-알라닌 (231 mg, 1.2 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(532 μL, 3.0 mmol)을 첨가한 후에 0- (7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로-포스페이트 (465 mg, 1.2 mmol)를 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 용액을 10% 시트르산 수용액 (2 x 20 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 x 20 mL) 및 소금물 (2 x 20 mL)로 세척했다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 그 다음 진공에서 농축했다. 수득된 잔기를 디클로로메탄 (32 mL) 중의 20% TFA (8 mL)으로 상온에서 30분 동안 처리했다. 용매를 제거한 후, 수득된 잔기를 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 표제 화합물 (193)을 산출했다 (100 mg, 25% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.37-7.15 (m, 8H), 5.13 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 16.8, 7.6 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 1.13 (m, 12H). MS (ESI) m/z 397.37 (M+H+).
실시예 86
H-Arg-Phe-O프로포폴 (194)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 트리스-Boc-L-아르기닌으로 치환하여, 표제 화합물 (194)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.38-7.15 (m, 8H), 5.13 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.07-2.74 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 12H). MS (ESI) m/z 482.6 (M+H+).
실시예 87
H-Asp-Phe-O프로포폴 (195)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Asp(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (195)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.36-7.13 (m, 8H), 5.07 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 10 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 1.23-1.03 (m, 12H). MS (ESI) m/z 441.3 (M+H+).
실시예 88
H-Gln-Phe-O프로포폴 (196)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Gln-OH로 치환하여, 표제 화합물 (196)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.38-7.15 (m, 8H), 5.11 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.13 (m, 12H). MS (ESI) m/z 454.3 (M+H+).
실시예 89
H-Glu-Phe-O프로포폴 (197)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Glu(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (197)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.37-7.14 (m, 8H), 5.10 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.13 (m, 12H). MS (ESI) m/z 455.7 (M+H+).
실시예 90
H-Gly-Phe-O프로포폴 (198)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Gly-OH로 치환하여, 표제 화합물 (198)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.36-7.15 (m, 8H), 5.14 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.64 (ABq, J = 28.4, 16.0 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 14.0, 10.0 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 383.3 (M+H+).
실시예 91
H-His-Phe-O프로포폴 (199)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-His(Boc)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (199)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.38-7.11 (m, 8H), 5.13 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.14 (m, J = 12H). MS (ESI) m/z 463.3 (M+H+).
실시예 92
H-Pro-Phe-O프로포폴 (200)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Pro-OH로 치환하여, 표제 화합물 (200)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.38-7.14 (m, 8H), 5.12 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.13 (m, J = 12H). MS (ESI) m/z 424.6 (M+H+).
실시예 93
H-Ser-Phe-O프로포폴 (201)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Ser-OH로 치환하여, 표제 화합물 (201)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.36- 7.14 (m, 8H), 5.14 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14, 9.6 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.12 (m, 12H). MS (ESI) m/z 413.3 (M+H+).
실시예 94
H-Thr-Phe-O프로포폴 (202)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Thr-OH로 치환하여, 표제 화합물 (202)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.38-7.13 (m, 8H), 5.14 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (m, 12H). MS (ESI) m/z 427.4 (M+H+).
실시예 95
H-Trp-Phe-O프로포폴 (203)
화합물의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Trp-OH로 치환하여, 표제 화합물 (203)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.00 (m, 12H), 5.13 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.13 (m, 12H). MS (ESI) m/z 512.4 (M+H+).
실시예 96
H-Tyr-Phe-O프로포폴 (204)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Tyr-OH로 치환하여, 표제 화합물 (204)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.36-7.15 (m, 8H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.15 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 14.4, 8.8 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.15 (m, 12H). MS (ESI) m/z 512.4 (M+H+).
실시예 97
H-Val-Phe-O프로포폴 (205)
H-Ala-Phe-O프로포폴의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Val-OH로 치환하여, 표제 화합물 (205)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.37-7.14 (m, 8H), 5.16 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.11 (m, 12H), 1.07-0.98 (dd, J = 29.6, 7.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 425.4 (M+H+).
실시예 98
H-Asp-Ser(β-OC(O)O프로포폴)-OH (206)
화합물 (161)의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ala-OH를 Boc-Asp(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (206)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 4.72 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 17.6, 10 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z (M+H+).
실시예 99
H-Lys-Ser(β-OC(O)O프로포폴)-OH (207)
화합물 (161)의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ala-OH를 Boc-Lys(Boc)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (207)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 (m, 4H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z (M+H+).
실시예 100
H-Ser-Ser(β-OC(O)O프로포폴)-OH (208)
화합물 (161)의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ala-OH를 Boc- Ser(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (208)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 4.60 (m, 3H), 3.95 (m, 3H), 2.99 (m, J = 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 397.7 (M+H+).
실시예 101
H-Tyr-Ser(β-OC(O)O프로포폴)-OH (209)
화합물 (161)의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ala-OH를 Boc-Tyr-OH로 치환하여, 표제 화합물 (209)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.15 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (m, 3H), 4.08 (dd, 8.8, 4.8 Hz, 1H), 2.97 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 473.7 (M+H+).
실시예 102
H-Ala-Thr(β-OC(O)O프로포폴)-OH (210)
화합물 (161)의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ser(OtBu)-OH를 Boc-Thr(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (210)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 395.8 (M+H+).
실시예 103
H-Asn-Thr(β-OC(O)O프로포폴)-OH (211)
화합물 H-Ala-Thr(γ-OC(O)O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ala-OH를 Boc-Asn-OH로 치환하여, 표제 화합물 (211)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 5.49 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 10, 3.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 438.8(M+H+).
실시예 104
H-Lys-Thr(β-OC(O)O프로포폴)-OH (212)
화합물 H-Ala-Thr(γ-OC(O)O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ala-OH를 Boc-Lys(Boc)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (212)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.17 (m, 3H), 5.50 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 452.9 (M+H+).
실시예 105
H-Ser-Thr(β-OC(O)O프로포폴)-OH (213)
화합물 H-Ala-Thr(γ-OC(O)O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ala-OH를 Boc-Ser(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (213)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 5.49 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 6.8, 4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 411.8 (M+H+).
실시예 106
H-Val-Thr(β-OC(O)O프로포폴)-OH (214)
화합물 H-Ala-Thr(γ-OC(O)O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, 단계 A에서 Boc-Ala-OH를 Boc-Val-OH로 치환하여, 표제 화합물 (214)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.16 (m, 3H), 3.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.30 (m,1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 12H), 1.12 (dd, J = 20.4, 7.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 423.8 (M+H+).
실시예 107
H-Ala-Cys(β-SC(O)O프로포폴)-OH (215)
단계 A: (Boc-Ala-Cys-O t Bu) 2 (216)
DMF (8 mL) 중의 시스틴 tert-부틸 디에스테르 히드로클로라이드 (0.5 g, 1.17 mmol)과 Boc-Ala-OH (0.45 g, 2.38 mmol)의 혼합물에 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.9 g, 237 mmol)를 첨가한 후에, 트리에틸아민 (0.45 mL, 258 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 그 다음 10% 시트르산 수용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)으로 희석했다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화된 NaHC03 수용액 (30 mL) 및 소금물 (2 x 20 mL)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 대 60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 0.77 g (93% 수율)의 목적하는 생성물 (216)을 산출했다
단계 B: Boc-Ala-Cys-O t Bu (217)
에탄올 (3 mL) 중의 (216)의 용액 (0.77 g, 1.1 mmol)에 인듐 파우더 (0.68 g, 5.9 mmol) 및 염화 암모늄 (0.15 g, 2.86 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 환류하에서 14시간 동안 교반하고, 그 다음 상온으로 냉각하고, 짧은 플러그(plug)의 실리카 겔을 통과하여 여과했다. 실리카 겔 플러그를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물 (217)을 더 정제하지 않고 다음 단계를 수행했다.
단계 C: H-Ala-Cys(β-SC(O)O프로포폴)-OH (215)
디클로로메탄 (4 mL) 중의 미정제 (217)의 (0.5 g, 1.43 mmol) 냉각된 용액(0℃)에 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.57 mmol)을 첨가한 후에, 2,6-비스(이소프로필) 염화 페녹시카르보닐 (163) (0.37 g, 153 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하고, 그 다음 10% 시트르산 수용액 (10 mL) 및 에틸 아 세테이트 (30 mL)로 희석했다. 층을 분리시키고, 유기층을 소금물 (30 mL)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 잔기를 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, 디옥산 (3 mL)중의 4 N HCl로 처리한 후, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 처리했다. 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 분취 LC/MS로 정제하여, 표제 화합물 (215)를 산출했다 (128 mg, 22% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.21-7.14 (m, 3H), 4.49-4.46 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.86 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64-3.59 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 397.77 (M+H+).
실시예 108
H-Lys-Cys(β-SC(O)O프로포폴)-OH (218)
화합물 H-Ala-Cys(β-SC(O)O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Lys(Boc)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (218)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.22-7.14 (m, 3H), 4.53-4.50 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.64-3.59 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.27-3.22 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 3.00-2.91 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 454.85 (M+H+).
실시예 109
H-Ser-Cys(β-SC(O)O프로포폴)-OH (219)
화합물 H-Ala-Cys(β-SC(O)O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Ala-OH를 Boc-Ser(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (219)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.22-7.14 (m, 3H), 4.55-4.52 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.66-3.62 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 414.3 (M+H+).
실시예 110
H-Asp-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (220)
단계 A: 프로포폴 클로로메틸 에테르(221)
프로포폴 (5.5 mL, 30 mmol)을 0℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (30 mL) 중의 수소화나트륨의 현탁물 (1.26 g, 31.5 mmol)에 첨가했다. 현탁물을 15분 동안 교반했다. 그 다음 상기 혼합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (30 mL) 중의 요오드클로로메탄 (11.0 mL, 150 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 헥산으로 희석했다. 그 다음 유기 용액을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 그 다음 진공에서 건조시켰 다. 미정제 화합물을 더 정제하지 않고 사용했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.1 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 12H)
단계 B : Boc-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OBn (222)
상기 중간물 (2.26 g, 10 mmol)을 DMF (20 mL) 중의 Boc-Asp-OBn (7.02 g, 15 mmol)의 세슘염과 혼합하고, 상온에서 14시간 동안 교반했다. 수득된 용액을 에테르로 희석하고, 유기 용액을 10% 시트르산 수용액 (2 x 30mL), 및 소금물 (2 x 30mL)로 세척했다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 그 다음 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 정제하고, 헥산 대 10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하고) 그 다음 진공에서 농축했다 (1.78 g, 34% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.30-7.31 (m,5H), 7.07-7.11 (m, 3H) 5,41-5.53 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.2-3.26 (m, 2H), 3.07-3.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.88-2.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.2 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 2.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 536.4 (M+Na+)
단계 C: H-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OBn (223)
상기로부터 순수 화합물 (1.78g, 3.32 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리했다. 수득된 혼합물을 상온에 서 3시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 잔기를 더 정제하지 않고 다음 단계로 수행했다.
단계 D: CBz-Asp(OBn)-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OBn (224)
DMF (4 mL) 중의 용액 상기 화합물 (0.45 g, 1 mmol)의 용액 및 Cbz-Asp(OBn)-OH (0.39 g, 1.1 mmol)에 디이소프로필에틸아민 (0.56 mL, 3.3 mmol)을 첨가한 후, 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로-포스페이트 (0.42 g, 1.1 mmol)를 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 40 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 용액을 10% 시트르산 수용액 (2 x 30mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 x 30 mL) 및 소금물 (2 x 30mL)로 세척했다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 그 다음 진공에서 농축했다. 미정제 화합물 (0.62 g)을 더 정제하지 않고 사용했다.
단계 E: H-Asp-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (220)
50 mg의 10% Pd-C가 담긴 플라스크에 질소하에서 메탄올 (5 mL) 중의 Asp-Asp (Obzl)-OCH2O프로포폴 (0.62 g, 0.94 mmol)의 용액을 첨가했다. 수소를 풍선 장치를 거쳐 도입한 후 수득된 혼합물은 3번 탈기시켰다. 현탁된 혼합물을 4시간 동안 강하게 교반했다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통과하여 여과시키고, 진공에서 농축하고, 그 다음 분취 LC/MS에 의해 정제하고 표제 화합물을 산출했다 (42 mg, 10% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.53 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 8.0, 16.4 Hz, 1H), 2.86-2.95 (m, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 439.8 (M+H+).
실시예 111
H-Trp-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (225)
H-Asp-Asp(OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-Trp(Boc)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (225)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 5.47 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 8.0, 16.4 Hz, 1H), 2.89 (m, 3H), 1.18 (d, J= 7.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 510.8 (M+H+).
실시예 112
H-His-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (226)
H-Asp-Asp (OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-His(Boc)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (226)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 3H), 5.51-5.56 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.99-3.05 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 461.8 (M+H+).
실시예 113
H-Asn-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (227)
H-Asp-Asp(OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-Asn-OH로 치환하여, 표제 화합물 (227)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.56-4.58 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.85-2.89 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 2.68-2.75 (dd, J = 8.0, 16.0 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 438.8 (M+H+).
실시예 114
H-Gln-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (228)
H-Asp-Asp (OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-Gln-OH로 치환하여, 표제 화합물 (228)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.61 (m,1H), 3.89 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 452.8 (M+H+).
실시예 115
H-Thr-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (229)
H-Asp-Asp(OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-Thr(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (229)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 425.3 (M+H+).
실시예 116
H-Ser-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (230)
H-Asp-Asp(OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-Ser(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (230)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 411.8 (M+H+).
실시예 117
H-Gly-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (231)
H-Asp-Asp (OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-Gly-OH로 치환하여, 표제 화합물 (231)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.51 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 2.84-2.98 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 381.8 (M+H+).
실시예 118
H-Glu-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (232)
H-Asp-Asp(OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-Glu(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (232)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.51 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 453.2 (M+H+).
실시예 119
H-Tyr-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (233)
H-Asp-Asp(OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc- Tyr-OH로 치환하여, 표제 화합물 (233)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09-7.11 (m, 5H), 6.73-6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.51 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 487.3 (M+H+).
실시예 120
H-Ala-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (234)
H-Asp-Asp(OCH2O프로포폴)-OH의 제조 방법을 따르고, Boc-Asp-OBn을 Boc-Ala-OH로 치환하여, 표제 화합물 (234)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 4.55-4.52 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.98-2.94 (dd, J= 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.89-2.83 (dd, J = 16.4, 7.6 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 395.37 (M+H+).
실시예 121
H-Asp(OCH 2 O프로포폴)-Lys-OH (235)
단계 A:Boc-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (236)
50 mg의 10% Pd-C가 담긴 플라스크에 질소하에서 메탄올 중의 Boc- Asp(OCH2O프로포폴)-OBn (0.77 g, 1.5 mmol)의 용액을 첨가했다. 수소를 풍선 장치를 거쳐 도입한 후 수득된 혼합물은 3번 탈기시켰다. 현탁된 혼합물을 상온에서 4시간 동안 강하게 교반했다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통과하여 여과시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 화합물 (236) (0.64 g)을 더 정제하지 않고 사용했다.
단계 B: Boc-Asp(OCH 2 O프로포폴)-Lys(Boc)-O t Bu (237)
DMF 중의 (236)의 용액 (0.64 g, 1.5 mmol) 및 H-Lys(Boc)-OtBu (0.557 g, 1.65 mmol)에 디이소프로필에틸아민 (0.51 mL, 3.0 mmol)을 첨가한 후, 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.63 g, 1.65 mmol)를 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석했다. 유기 용액을 10% 시트르산 수용액 (2 x 30 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 x 30 mL) 및 소금물(2 x 30 mL)로 세척했다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 화합물 (237)을 더 정제하지 않고 사용했다.
단계 C:H-Asp(OCH 2 O프로포폴)-Lvs-OH (235)
상기 화합물 (237) (0.65 g, 0.92 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 처리했다. 수득된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 잔기를 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 표제 화합물 (235)를 산출했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.09 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 452.8 (M+H+).
실시예 122
H-Asp(OCH 2 O프로포폴)-Asp-OH (238)
H-Asp(OCH2O프로포폴)-Lys의 제조 방법을 따르고, H-Lys(Boc)-OtBu를 H-Asp(OtBu)-OtBu로 치환하여, 표제 화합물 (238)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.11 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.22-4.19 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.18-3.13 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 2.93-2.72 (m, 5H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 439.27 (M+H+).
실시예 123
H-Asp(OCH 2 O프로포폴)-Arg-OH (239)
H-Asp(OCH2O프로포폴)-Lys의 제조 방법을 따르고, H-Lys(Boc)-OtBu를 H-Arg(Pmc)-OtBu로 치환하여, 표제 화합물 (239)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.11 (s, 3H), 5.62-5.59 (ABq, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14-3.09 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 2.91-2.84 (dd, J= 17.2, 8.4 Hz, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 480.28 (M+H+).
실시예 124
H-Asp(OCH 2 O프로포폴)-Ser-OH (240)
H-Asp(OCH2O프로포폴)-Lys의 제조 방법을 따르고, H-Lys(Boc)-OtBu를 H-Ser(OtBu)-OtBu로 치환하여, 표제 화합물 (240)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.11 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 4.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27-4.24 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.21-3.16 (dd, J = 17.6, 4.4 Hz, 1H), 2.93-2.86 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 411.31 (M+H+).
실시예 125
H-Val-OCH 2 O프로포폴 (241)
단계 A: Boc-Val-O - Cs + (242)
아세토니트릴 : H20 (5 mL)의 1: 4 혼합물 중의 Boc-Val-OH (1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 세슘 비카르보네이트 (0.9 g, 4.6 mmol)를 첨가했다. 수득된 용액을 10분 동안 교반하고, 용매를 냉동하고, 감압하게 동결건조 하여 백색 파우더로 (242)를 수득했다.
단계 B: H-Val-OCH 2 O프로포폴 (241)
DMF (4 mL) 중의 프로포폴 클로로메틸 에테르 (221) (0.36 g, 1.59 mmol)의 용액에 (242) (0.5 g, 1.42 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 10% 시트르산 수용액 (20 mL)으로 희석했다. 층을 분리하고, 유기층을 소금물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 유기층을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 잔기를 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 처리했다. 반응을 상온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 분취 LC/MS로 정제하여, 표제 화합물 (241)을 수득했다 (118 mg, 27% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.12-7.08 (m, 3H), 5.63-5.58 (Abq, J = 16, 5.2 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 308.43 (M+H+).
실시예 126
H-Aib-OCH 2 O프로포폴 (243)
H-Val-OCH2O프로포폴의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Aib-OH로 치환하여, 표제 화합물 (243)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.12-7.08 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 294.39 (M+H+).
실시예 127
H-Asp(OCH 2 O프로포폴)-OH (244)
H-Val-OCH2O프로포폴의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Asp-OtBu로 치환하여, 표제 화합물 (244)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.11 (s, 3H), 5.63-5.57 (Abq, J = 21.6, 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.92 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.14-3.08 (dd, J = 18.4, 4.0 Hz, 1H), 2.93-2.86 (dd,J = 18.4, 8.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 324.34 (M+H+).
실시예 128
H-Asp-OCH 2 O프로포폴 (245)
H-Val-OCH2O프로포폴의 제조 방법에 따르고, Boc-Val-OH를 Boc-Asp(OtBu)-OH로 치환하여, 표제 화합물 (245)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.11 (s, 3H), 5.63-5.68 (Abq, J = 89.6, 5.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 324.34 (M+H+).
실시예 129
H-Dap(D-NHC(O)O프로포폴)-Ala-OH (246)
단계 A:Cbz-Dap (Boc)-Ala-OBn (247)
Cbz-Dap(Boc)-OH (0.41 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄 중의 N-메틸모르폴린 (0.28 mL, 2.1 mmol) 중의 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (0.374 g, 1.26 mmol)과 N-히드록시벤조트리아졸 (0.17 g, 1.26 mmol)의 혼합물로 처리했다. H-Ala-OBn (0.26 g, 1.2 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석했다. 유기 용액을 10% 시트르산 수용액 (2 x 30 mL), 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 x 30 mL) 및 소금물 (2 x 30 mL)로 세척했다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 미정제 화합물 (247) (0.51 g)을 더 정제하지 않고 사용했다.
단계 B : Cbz-Dap-Ala-OBn(248)
상기 화합물 (247) (0.51 g, 1.02 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리했다. 수득된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 잔기 (248) (0.49 g)를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
단계 C: CBz-Dap(β-NHC(O)O프로포폴)-Ala-OBn (249)
디클로로메탄 (4 mL) 중의 클로로포르메이트 (163) (0.384 g, 1.6 mmol)의 얼음같이 찬 용액에 트리에틸아민 (0.075 mL, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 화합물 (248) (0.4 g, 1 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 상온으로 가온하고, 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 수용액 (2 x30 mL)으로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제 생성물 (249) (0.66g)를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
단계 D :H-Dap(β-NHC(O)O프로포폴)-Ala-OH (246)
50 mg의 10% Pd-C가 담긴 플라스크에 질소하에서 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 (249) (0.66 g, 1 mmol)의 용액을 첨가했다. 수소를 풍선 장치를 거쳐 도입한 후 수득된 혼합물은 3번 탈기시켰다. 현탁된 혼합물을 상온에서 4시간 동안 강하게 교반했다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통과하여 여과시키고, 진공에서 농축하고, 미정제 잔기를 분취 LC/MS에 의해 정제하여, 표제 화합물 (246)을 산출했다 (48 mg, 13% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.11-7.17 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.23 (q, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 380.3 (M+H+).
실시예 130
H-Lys-Glu(O프로포폴)-OH (250)
화합물 (107)의 제조 방법에 따르고, CBz-Ala-OH를 CBz-Lys(CBz)-OH로, 화합물 (102)를 화합물 (105)로 치환하여, 표제 화합물 (250)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.17 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.77 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 437.43 (M+H+).
실시예 131
생체조건 밖에서 화합물 이동 분석 :
PEPT1-발현하는 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 전위 생성적 수송의 분석
PCT 출원 WO01/20331에서 기재된 바와 같이 래트 및 사람 PEPT1이 이입된 제노푸스 난모세포에서 수송-유도되는 전류를 또한 측정했다. 간단히 말하면:
RNA 표본 : 래트 및 사람 PEPT1 수송체 cDNA는 제노푸스 p-액틴 유전 인자로부터 5' 및 3' 비번역된 서열을 포함하는 변형된 pGEM 플라스미드내로 서브클론된다. 상기 서열은 RNA 안정성 및 단백질 발현을 증가시킨다. 플라스미드 cDNA는 선형이고, 생체조건 밖에서 전사 (Epicentre Technologies Transcription kit, 4: 1 메틸화: 비-메틸화 GTP)에 대한 주형으로 사용된다.
제노푸스 난모세포 단리. 제노푸스 라에비스 (Xenopus laevis) 개구리는 15분 동안 트리카인 (탈염수 중 1.5 g/mL)에 담궈서 마취시킨다. 난모세포를 제거하고, 콜라겐 분해효소 (Worthington Type 3)와 함께 개구리 링거(ringer) 용액 (90 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM NaHEPES, pH 7.45, CaCl2는 불포함)내에서 80-100분 동안 섞으면서 소화시킨다. 난모세포를 6번 세척하고, 완충액을 CaCl2 (1.8 mM)를 포함하는 개구리 링거 용액으로 바꿔준다. 필요하다면 남아있는 여포 세포를 제거했다. 세포를 16℃에서 배양하고, 각 난모세포에 45 μL 용액 중의 10-20 μg RNA를 주입했다.
전기생리 측정. 주사 2-14일 후에 수송 전류를, 표준 2-전극 전기생리 장비 {Geneclamp 500 증폭기, Digidata 1320/PCLAMP 소프트웨어 및 ADInstruments 하드웨어 및 소프트웨어가 신호 포착을 위해 사용됨}를 사용하여 측정했다. 전극 (2-4 mΩ)은 Sutter Instruments의 뽑는 도구를 사용하여 미세하게 제작되었고, 3M KCl으로 채웠다. 배스는 직접적으로 접지되었다 (수송체 전류는 0.3 μA 미만이였음). 배스 전류는 자동화된 관류 시스템 (ALA Scientific Instruments, 솔레노이드 밸브)에 의해 조절되었다.
수송체 약리에 대해, 난모세포는 -60 내지 -90 mV에서 클램프되고, PowerLab 소프트웨어 및 ADInstruments 디지털화 장치를 사용하여 연속적인 전류 측정을 포 착했다. 전류 신호는 20 Hz에서 여파되고, 4-8 Hz에서 얻어지는 로우패스였다. 모든 배스 및 약물-함유 용액은 CaCl2를 포함하는 개구리 링거 용액이다. 유도된 전류가 신규 규칙적 상태의 수준에 도달할 때까지 약물을 10-30초 동안 적용한 후, 기준 전류가 약물을 적용하기 전에 수치로 되돌아갈 때까지 대조 용액을 사용했다. 상이한 전류 (약물을 적용하는 동안 피크 전류로부터 포화된 기준선)는 전위 생성적 수송으로부터 수득되는 전하의 네트 운동을 반영하고, 직접적으로 수송률에 비례했다. 단일 난모세포로부터 60분까지 기록을 하였고, 난모세포 당 30-40개의 개별적인 화합물을 테스트하는 것이 가능했다.
화합물-유도된 전류는 포화시킬 수 있고, 동위원소 표지된 비교 실험과 비교하여 포화농도에서 절반-최대값을 제공했다. 상이한 수준의 수송 활성을 발현하는 난모세포간의 결과를 비교하기 위해, 포화 농도의 글리실-사르코신 (1 mM)을 공통 참조로서 사용하여 테스트 화합물로부터 결과를 표준화했다. 상이한 난모세포에 테스트된 상이한 화합물에 대한 상기 표준화 절차 Imax (즉 유도된 최대치 전류)를 사용하여 비교할 수 있었다.
각 화합물 (107), (115), (116), (119) - (122), (124), (136), (138)- (140), (143), (145) - (150), (161), (208), (210), (213), (220), (227) - (229), (241), (243) 및 (250)은 PEPT1를 발현하는 난모세포에 3 mM에서 테스트했을 때, 상기 배경 (Gly-Sar에 대해 2% 이상의 Imax)에 뚜렷하게 PEPT-특이적 전류를 유도했고, 상기 화합물이 상기 수송체에 대한 기질로서 역할을 하는 것을 확인했 다.
실시예 132
생체조건 밖에서 프로드러그의 효소적 분할의 표준 측정 방법
프로포폴 프로드러그의 안정성을 당업계에 알려진 다양한 조직 표본을 사용하는 1개 이상의 생체조건 밖 시스템에서 평가하였다. 조직은 시중에서 구입할 수 있다 (예, Pel-Freez Biologicals, Rogers, AR, 또는 GenTest Corporation, Woburn, MA). 생체조건 밖 연구에 사용된 실험 조건은 하기 표 1에 기재되었다. 각 표본은 테스트 화합물과 37℃에서 1시간 동안 배양했다. 분취량 (50 μL)을 0, 30, 및 60 분에서 제거하고, 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산으로 녹였다. 그 다음 샘플을 원심 분리하고 LC/MS/MS로 분석했다 (참조 상세방법에 대한 하기 실시예 59 및 60). 특정 효소 (예, 펩티다아제, 등)에 대한 약물 콘쥬게이트의 안정성은 또한 생체조건 밖에서 정제된 효소와 함께 배양함으로써 평가했다:
아미노펩티다아제 안정성 : 아미노펩티다아제 1 (Sigma catalog # A-9934)를 탈염수에 856 단위/mL의 농도로 희석시켰다. 안정성 연구는 pH 8.0의 50 mM 트리스-HCl 완충액 중의 37℃에서 콘쥬게이트 (5 μM)와 0.856 단위/mL 아미노펩티다아제 1을 배양시켜 수행했다. 손상되지 않은 콘쥬게이트 및 방출된 약물의 농도를 0 시간 내지 60 분에서 LC/MS/MS을 사용하여 측정했다.
췌장 효소 안정성 : 안정성 연구는 0.5 M NaCl (pH 7.5)을 함유하는 0.025 M 트리스 완충액 중에 콘쥬게이트 (5 μM)를 1% (w/v) 췌장 효소 (Sigma, P-1625, 돼 지 췌장으로부터)와 37℃에서 60분 동안 배양함으로써 수행했다. 반응은 2 부피의 메탄올을 첨가하여 중단시켰다. 14,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리한 후에, 상층액을 제거하고, LC/MS/MS로 분석했다.
Caco-2 호모제네이트S9 안정성 : Caco-2 세포는 수거하기 전에 21일 동안 키웠다. 배양 배지를 제거하고, 세포 단일층을 헹구고, 차가운 10 mM 나트륨 포스페이트/0.15 M 포타슘 클로라이드, pH 7.4으로 긁어냈다. 세포를 4℃에서 탐침 초음파분쇄기를 사용하여 초음파 분쇄하여 용해시켰다. 그 다음 용해된 세포를 1.5 mL 원심분리 바이알로 옮기고, 4℃, 9000 g에서 20분간 원심분리 시켰다. 수득된 상층액 (Caco-2 세포 호모제네이트 S9 분획)을 0.5 mL 바이알에 나누어 담고, 사용하기 전까지 -80℃에 보관했다.
안정성 연구를 위해, Caco-2 호모제네이트 S9 분획 (1 mL 당 0.5 mg 단백질) 중에 프로드러그 (5 μM)를 60분 동안 37℃에서 배양했다. 손상되지 않은 프로드러그 및 방출된 프로포폴의 농도를 0 시간 내지 60 분에서 LC/MS/MS을 사용하여 측정했다.
바람직한 콘쥬게이트는 표 2에 요약된 바와 같이, 유리 약물 또는 이의 활성 대사를 생성하기 위해 60분 기간내에 1% 이상의 분할을 나타낸다.
콘쥬게이트 생체조건 밖 대사 연구를 위한 표준 상태
표본 기질 농도 보조인자
래트 혈장 2.0 μM 없음
사람 혈장 2.0 μM 없음
래트 간 S9 (0.5 mg/mL) 2.0 μM NADPH
사람 간 S9 (0.5 mg/mL) 2.0 μM NADPH
사람 소장 S9 (0.5 mg/mL) 2.0 μM NADPH
카르복시펩티다아제 A (10 단위/mL) 2.0 μM 없음
Caco-2 호모게네이트 5.0 μM 없음
췌장 효소 5.0 μM 없음
아미노펩티다아제 5.0 μM 없음
*NADPH 발생 시스템, 예, 1.3 mM NADP+, 3.3 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.4 U/mL 글루코스-6포스페이트 탈수소효소, 3.3 mM 마그네슘 클로라이드 및 0.95mg/mL 포타슘 포스페이트, pH 7.4.
다양한 조직 표본에서 60분 후에 프로포폴 프로드러그로부터 방출된 프로포폴의 %
(107) (121) (122) (124) (138) (152) (161) (192) (208) (220) (250)
래트 혈장 3 7 2 65 50 37 30 15 ND ND 79
사람 혈장 1 3 0 2 44 0 2 15 2 1 17
래트 간 S9 (0.5 mg/mL) 6 0 9 0 0 11 8 60 ND ND 36
사람 간 S9 (0.5 mg/mL) 5 0 6 0 0 8 14 60 3 0 34
Caco-2 S9 4 0 0 0 3 6 20 41 21 49 19
췌장 효소 7 0 10 4 9 1 8 0 25 6 0
ND- 수행하지 않았음
실시예 133
래트에 경구 투여 후 프로포폴의 흡수
단계 A: 투여 프로토콜
프로포폴을 4 내지 6마리의 성체 수컷 래트(Sprague-Dawley rats) (체중 대략 250 g)의 군에 PEG400 중의 체중 1kg 당 (I.V.) 10 mg 또는 25 mg의 용량의 용액으로 정맥내 전량 주사 또는 구강 위장 영양법에 의해 투여했다. 연구 하루밤 전과 투여후 4시간 동안 동물들을 굶겼다. 혈액 샘플 (1.0 mL)을 구강 투여 후 24시간 간격으로 경정맥 캐뉼라(cannula)를 통해 수득했다. 혈액을 1% 포름산이 있는 아세토니트릴을 사용하여 즉시 얼리고, 그 다음 분석할 때까지 -80℃에 냉각시킨다.
단계 B : LC/MS/MS 분석
혈장내의 프로포폴의 농도는 Agilent 1100 2중 펌프 및 Agilent 자동시료주입기가 장치된 API 4000LC/MS/MS 기구를 사용하여 측정하였다. 컬럼은 상온에서 작동하는 Phenomenex 히드로-RP 4.6*50 mm 컬럼이었다. 유동상은 2 mM 수성 암모늄 아세테이트 (A) 및 5 mM 암모늄 아세테이트를 포함한 95% 아세토니트릴 (B)이다. 구배 조건은: 1분 동안 5% B, 2.5분 동안 90% B로 증가시키고, 2.5분 및 2분 동안 유지했다. 20L의 샘플을 주입했다. Turbo-IonSpray 공급원을 사용했고, 음이온 모드에서 프로포폴은 Q1에서 m/z = 177로 검출되었다. 피크는 Analyst 1.2 정량 소프트웨어를 사용하여 통합되었다.
정맥 내 프로포폴 투여 후에 AUC에 의해 측정된 경구 투여 후에, 프로포폴 농도 대 시간 곡선 (AUC)하의 면적에 비교하여 측정된, 프로포폴의 구강 생체이용률 (F)은 예상했던 것보다 매우 낮은 것이 밝혀졌다 (F = 0.23%).
실시예 134
래트에 프로드러그의 경구 투여 후 프로포폴의 흡수
단계 A: 투여 프로토콜
테스트 화합물을 4 내지 6마리의 성체 수컷 래트 (체중 대략 250 g)의 군에 PEG400 중의 체중 1kg 당 25 mg-당량의 프로포폴의 용량의 용액으로 구강 위장 영양법 또는 정맥내 전량 주사에 의해 투여했다. 연구 하루밤 전과 투여후 4시간 동안 동물들을 굶겼다. 혈액 샘플 (1.0 mL)을 구강 투여 후 24시간 간격으로 경정맥 캐뉼라(cannula)를 통해 수득했다. 혈액을 1% 포름산이 있는 아세토니트릴을 사용하여 즉시 얼리고, 그 다음 분석할 때까지 -80℃에 냉각시켰다.
단계 B: LC/MS/MS 분석
총 혈액 중의 프로포폴의 농도는 상기 기술한 바와 같이 API 4000LC/MS/MS 기구를 사용하여 측정하였다. 총 혈액 중의 프로드러그 농도를 측정하기 위해, 유동상은 0.1% 포름산 (A) 및 1% 포름산이 있는 아세토니트릴 (B) 이었다. 구배 조건은: 1분 동안 5% B, 2.5분 내에 90% B로 증가시키고, 2분 동안 유지시켰다. 10 μL의 샘플을 주입했다. TurboIon 스프레이 공급원이 사용되었고, 프로드러그는 양이온 모드에서, (107)용 365/294, (122)용 457/136, (124)용 422/136, (124)용 422/136, 및 (250)용 436/84의 MRM 전이를 사용하여 검출되었다. 피크는 Analyst 1.2 정량 소프트웨어를 사용하여 통합되었다.
프로포폴로서 프로드러그의 구강 생체이용률 (F)는 용량-정상화된 기초에 프로포폴 자체의 정맥내 투여후에, AUC에 의해 측정된 프로드러그의 경구 투여후에 프로포폴 농도 대 시간 곡선 (AUC)하의 면적에 비교하여 측정된다. 각 화합물 (107), (122), (124) 및 (250)은 활성적으로 수송된 프로드러그는 프로포폴의 구강 생체이용률에서 눈에 띄는 증가 ( > 200-배)를 제공할 수 있다는 것을 설명하는 프로로폴 (F > 50%)로서 실질적인 구강 생체이용률을 나타내었다.
실시예 135
원숭이에 프로드러그의 경구 투여 후 프로포폴의 흡수
단계 A: 투여 프로토콜
테스트 화합물을 4 내지 6마리의 성체 수컷 짧은 꼬리 원숭이(Cynomologous, 학명: Macaca fascicularis) (체중 대략 5 kg)의 군에 PEG400 중의 체중 1kg 당 25 mg-당량의 프로포폴의 용량의 용액으로 구강 위장 영양법 또는 정맥내 전량 주사에 의해 투여했다. 연구 하루밤 전과 투여후 4시간 동안 동물들을 굶겼다. 혈액 샘플 (1.0 mL)을 구강 투여 후 24시간 간격으로 대퇴정맥을 통해 수득했다. 혈액을 1% 포름산이 있는 아세토니트릴을 사용하여 즉시 얼리고, 그 다음 분석할 때까지 -80℃에 냉각시켰다. 테스트 화합물은 투여 지속 사이에 최소 72 시간 세척기간을 가지고 원숭이에 투여된다.
단계 B :LC/MS/MS 분석
총 혈액 중의 프로포폴의 농도는 상기 기술한 바와 같이 API 4000LC/MS/MS 기구를 사용하여, 프로드러그는 양이온 모드에서, (107)용 365/294, (122)용 457/136, (124)용 422/136, (124)용 422.19/136.08, (140)용 및 423/405, (146)용 436/84, (161)용 381/159, (192)용 99/136, (201)용 436/207, (208)용 397/175, (213)용 411/189, (220)용 439/261 및 (250)용 436/84의 MRM 전이를 사용하여 측정하였다. 피크는 Analyst 1.2 정량 소프트웨어를 사용하여 통합되었다.
프로포폴로서 프로드러그의 구강 생체이용률 (F)는 원숭이에서 용량-정상화된 기초에 프로포폴 자체의 정맥내 투여후에, AUC에 의해 측정된 프로드러그의 경구 투여후에 프로포폴 농도 대 시간 곡선 (AUC)하의 면적에 비교하여 측정된다. 화합물 (174), (213) 및 (250)은 프로포폴 > 10%의 구강 생체이용률, (140), (146) 및 (208)은 프로포폴 > 40%의 구강 생체이용률을 가지는데, 활성적으로 수송된 프로드러그는 프로포폴의 구강 생체이용률에서 눈에 띄는 증가를 제공할 수 있다는 것을 설명한다.
마지막으로, 본 발명을 실행하는 대안이 있다는 것을 명시해야만 한다. 따라서, 본 구현은 제한하는 것이 아니고 예증하는 것으로 여겨져야 하고, 본 발명은 여기에 주어진 세부사항에 한정되지 않으나, 여기에 발행되는 청구항의 범주와 상당 어구내에서 변형될 수 있다. 여기에 언급된 모든 공개문 및 특허는 참조로써 혼입된다.

Claims (48)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물:
    [화학식 I]
    Figure 112005041516848-PCT00032
    (식 중:
    X는 결합, CH2, NR11, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, [R5NH(CHR4)pC(O)]-, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 -OR7 또는 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]이고;
    p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R4 및 R5가 인접 원자에 부착될 때, R4 및 R5는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
    R5는 수소, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아 릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9가 인접 원자에 부착될 때, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
    R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단:
    R1이 [R5NH(CHR4)pC(O)]-일 때, R2는 -OR7이고;
    R2이 -[NR8(CHR9)qC(O)OR7]일 때, R1은 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이 아님).
  2. 제 1 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (III)을 가진 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112005041516848-PCT00033
    (식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  4. 제 3 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (IV)을 가진 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure 112005041516848-PCT00034
    (식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  6. 제 5 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (V)을 가진 화합물:
    [화학식 V]
    Figure 112005041516848-PCT00035
    (식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  8. 제 7 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (VI)을 가진 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure 112005041516848-PCT00036
    (식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 구성되는 군으로부터 선택됨).
  10. 제 9 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (VII)을 가진 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure 112005041516848-PCT00037
    (식 중, R3은 수소 또는 메틸이고;
    R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  12. 제 11 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
    [화학식 VIII]
    Figure 112005041516848-PCT00038
    (식 중, R3은 수소 또는 메틸이고;
    R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어지는 군으로부터 선택됨).
  14. 제 13 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (IX)를 가진 화합물:
    [화학식 IX]
    Figure 112005041516848-PCT00039
    (식 중, R8은 수소 또는 메틸이고;
    R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
  16. 제 15 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (X)를 가진 화합물:
    [화학식 X]
    Figure 112005041516848-PCT00040
    (식 중, R8은 수소 또는 메틸이고;
    R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
  19. 제 18 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (XI)를 가진 화합물:
    [화학식 XI]
    Figure 112005041516848-PCT00041
    (식 중, R3은 수소 또는 메틸이고;
    R8은 수소 또는 메틸이고;
    R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
  22. 제 21 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 22 항에 있어서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (XII)를 가진 화합물:
    [화학식 XII]
    Figure 112005041516848-PCT00042
  26. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (XIII)를 가진 화합물:
    [화학식 XIII]
    Figure 112005041516848-PCT00043
  27. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (XIV)를 가진 화합물:
    [화학식 XIV]
    Figure 112005041516848-PCT00044
    (식 중, R3은 수소 또는 메틸임).
  28. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (XV)를 가진 화합물:
    [화학식 XV]
    Figure 112005041516848-PCT00045
    (식 중, R3은 수소 또는 메틸임).
  29. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물:
    [화학식 II]
    Figure 112005041516848-PCT00046
    (식 중:
    n은 0 또는 1이고;
    R10은 수소 또는 [R5NH(CHR4)pC(O)]-이고;
    p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
    R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R4 및 R5가 인접 원자에 부착될 때, R4 및 R5는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
    R5는 수소, R6-, R6C(O)- 및 R6OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9가 인접 원자에 부착될 때, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
    단:
    R10이 수소일 때, n은 1임).
  30. 제 29 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  31. 제 29 항에 있어서, 하기 화학식 (XVI)를 가진 화합물:
    [화학식 XVI]
    Figure 112005041516848-PCT00047
    (식 중, R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 또는 메틸이고;
    R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
  32. 제 31 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제 31 항에 있어서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  35. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, N- 및 C-말단 아미노산 잔기가 모두 L-배위의 것인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 메틸이고, R4는 수소, 메틸, 이소프 로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  37. 제 35 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 -CH2CONH2이고, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 35 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 벤질이고, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제 35 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 4-히드록시벤질이고, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제 29 항에 있어서, 하기 화학식 (XVII)를 가진 화합물:
    [화학식 XVII]
    Figure 112005041516848-PCT00048
    (식 중, R3은 수소 또는 메틸이고;
    R8은 수소 또는 메틸이고;
    R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루 어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
  41. 제 40 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  42. 제 40 항에 있어서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물.
  43. 제 29 항에 있어서, 하기 화학식 (XVIII)를 가진 화합물:
    [화학식 XVIII]
    Figure 112005041516848-PCT00049
    (식 중, R3은 수소 또는 메틸이고;
    R4는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 또는 메틸이고;
    R9는 수소, 알카닐, 치환된 알카닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알카닐, 치환된 아릴알카닐, 시클로알카닐, 헤테로아릴알카닐 및 치환된 헤테로아릴알카닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의로, R8 및 R9는 그들이 부착된 원소와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성함).
  44. 제 43 항에 있어서, R8은 수소이고, R9는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  45. 제 43 항에 있어서, R8 및 R9는 그들이 부착된 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물.
  46. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-이미다졸릴메틸 및 3-인돌릴메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  47. 환자에서 프리드리히 질환, 파킨슨씨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증 (MS) 및 피크 질환을 포함하는, 편두통, 메스꺼움, 구토, 불안, 발작, 경련, 중추 신경계의 외상, 및 뇌퇴행성 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 제 1 항 또는 제 29 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 상기 치료 또는 예방이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  48. 제 1 항 또는 제 29 항에 따른 화합물의 치료 유효량 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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