KR20060052792A - 신규 화합물 및 스테롤 및/또는 스탄올 및 콜레스테롤생합성 억제제를 포함하는 조성물 및 다양한 질병 및증상을 치료 또는 예방하기 위한 이들의 용도 - Google Patents

신규 화합물 및 스테롤 및/또는 스탄올 및 콜레스테롤생합성 억제제를 포함하는 조성물 및 다양한 질병 및증상을 치료 또는 예방하기 위한 이들의 용도 Download PDF

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제임스 피. 쿠네이
하이든 피. 프리트차드
타트자나 루키
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포비스 메디-테크 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일개 요지로서 스테롤 및/또는 스탄올 및 콜레스테롤 생합성 억제제, 이들 화합물의 염 및 이들 화합물의 용매화물 및 프로드럭 및/또는 염을 포함하는 신규 화합물을 제공한다. 다른 요지로서, 본 발명은 1 이상의 스테롤 및/또는 스탄올 에스테르 및 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것에 의한 다양한 질환, 증상 및 기능장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
스테롤, 스탄올, 콜레스테롤 생합성 억제제, 심혈관 질환

Description

신규 화합물 및 스테롤 및/또는 스탄올 및 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 조성물 및 다양한 질병 및 증상을 치료 또는 예방하기 위한 이들의 용도{NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING STEROLS AND/OR STANOLS AND CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS INHIBITORS AND USE THEREOFIN TREATING OR PREVENTING A VARIETY OF DISEASES AND CONDITIONS}
본 발명은 스테롤 및/또는 스탄올 및 그의 신규 유도체 및 심혈관 질병 및 기타 기능장애를 치료 및 예방하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
최근의 과학 및 기술분야의 진보에 의해 인간의 삶의 질이 개선되고 수명도 연장되었지만, 심혈관 질환(CVD)의 주요 원인인 아테롬성 동맥경화증의 예방은 충분히 해결되지 않고 있다. 사실상, 심혈관 질병은 모든 형태의 암1을 비롯한 다른 어떤 질병에 비하여 매년 더 많은 사망자를 내고 있다. 미국만 보더라도, 매년 백만명 이상에게 심장발작이 생기고 있고 그 결과 오십만명 이상의 사람이 죽는다. 이러한 놀라운 통계는 CVD의 원인을 알아내어 그것을 예방 및 치료할 수 있는 수단을 강구하려는 계속된 연구를 필요로 하고 있다.
CVD의 주요 원인은 아테롬성 동맥경화증으로서, 이는 동맥 혈관에 콜레스테 롤을 비롯한 지질이 침착됨으로써 혈관 통로를 협소하게 하여 결국에는 혈관 계를 경화시키는 것을 특징으로 하는 질병이다. 아테롬성 동맥경화증은 유전적 인자 및 섭식 및 라이프스타일과 같은 환경적 요인의 상호작용으로 인한 퇴행성 과정이다. 지금까지의 연구에 의하면 콜레스테롤은 혈관에 아테롬성 동맥경화성 플라크를 형성하고, 동맥 혈관에서 플라크의 위치에 따라서, 심근 아니면 뇌 또는 수족에 대한 혈액 공급을 막음으로써 아테롬성 동맥경화증에 역할을 나타내는 것으로 알려져 있다1,2. 225-250 mg/dl를 초과하는 총 콜레스테롤 양은 혈관 질환을 비롯한 CVD 위험의 현저한 증가와 관련이 있다. 개괄적으로, 사람의 총 혈청 콜레스테롤이 1% 감소하면 관상 동맥 발병 위험을 2% 감소하는 것으로 알려져 있다4. 통계적으로, 평균 혈청 콜레스테롤이 10% 감소(예컨대 6.0 밀리몰/L에서 5.3 밀리몰/L로)하면 미국에서 매년 100,000명의 사망자를 예방할 수 있다5.
콜레스테릴 에스테르는 아테롬성 동맥경화증 병반의 주요 성분이며 동맥 혈관 세포에서 콜레스테롤의 주요한 저장 형태이다. 콜레스테릴 에스테르의 형성은 항상성 제어 메카니즘을 통하여 식이 콜레스테롤의 장내 흡수에서의 단계이다. 이들 제어 메카니즘은 식이 콜레스테롤, 콜레스테롤 생합성 및 콜레스테롤-함유 혈장 지단백질 대사의 상호관련된 조절을 포함하다. 콜레스테롤 생합성 및 대사작용은 간에서 주로 생기므로, 혈장 콜레스테롤 수치를 결정하는 주요 인자이다.
지단백질은 비공유 결합으로 연결된 지질과 단백질의 복합체이다. 각 형태의 지단백질 종류는 특징적인 질량, 화학 조성, 밀도 및 물리적 역할을 갖는다. 밀도 또는 입자 크기와 무관하게, 순환 지질은 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드로된 코어와 인지질, 유리 콜레스테롤 및 아포지단백질로된 엔빌로프(envelope)로 구성된다. 아포지단백질은 지단백질의 어셈블리 및 분비에 관여하며, 구조적 통합성을 제공하고, 지단백질-변성 효소를 활성화하며, 또 리셉터 및 멤브레인 단백질의 대형 모임(assortment)에 대한 리간드이다. 혈장에서 발견되는 지단백질 종류는 HDL, LDL, 중밀도 지단백질(IDL) 및 아주 낮은 밀도 지단백질(VLDL)을 포함한다.
지단백질의 각 유형은 특징적인 아포지단백질 조성 또는 비율을 갖는다. HDL 에서 가장 현저한 아포지단백질은 단백질 질량의 약 70%를 점하고 있는 아포지단백질-AI(apo-AI), 단백질 질량의 20%를 점하는 apo-AII이다. apoA -I 대 apoA - II의 비율은 HDL 작용과 동맥경화 방지 특성을 결정할 것이다. 순환 HDL 입자는 200 내지 400 킬로달톤의 질량과 7 내지 10 nm의 직경을 갖는 원반모양 및 구상 입자의 이질적 혼합물로 구성된다.
HDL은 혈장에서 지질의 수송에 관여하는 지단백질의 주요 종류중의 하나이며, 또 콜레스테롤 수송을 반전시키고, 담즙산 합성을 위한 콜레스테롤 분자 기질을 제공하며, 클러스테린을 수송하고, 파라옥사나아제를 수송하며, 지단백질 산화 및 부신 세포에 의한 콜레스테롤의 선택적 흡수를 방지하는 것을 포함하여, 체내에서 다수의 작용을 갖는다. HDL과 관련된 주요 지질은 콜레스테롤, 콜레스테릴 에스테르, 트리글리세리드, 인지질 및 지방산을 포함한다.
HDL이 어떻게 동맥경화를 방지하는지 더 잘 이해하기 위해, 아테롬성 동맥경화증 과정을 간단히 설명할 필요가 있다. 아테롬성 동맥경화 과정은 LDL이 혈관 벽 내에 포획될 때 시작된다. 이 LDL이 산화되면 혈관 벽을 따라 있는 내피 세포에 단핵세포를 결합시키게 된다. 이들 단핵세포는 활성화되어서 내피 공간으로 이동해서 대식세포로 변환되게 되고 LDL의 산화를 더 초래한다. 산화된 LDL은 대식세포상의 스캐빈저 리셉터(scavenger receptor)를 통하여 흡수되어서 폼 세포(foam cell)의 형성을 초래한다. 동맥의 매끈한 근육 세포의 증식과 이동을 통하여 섬유상 캡(fibrous cap)이 생성되고, 따라서 아테롬성 동맥경화증 플라크가 생기게된다.
HDL은 콜레스테롤을 간 조직 밖으로부터 간으로 수송하는데 필요하며, 간에서 콜레스테롤은 유리 콜레스테롤로서 담즙으로 분비되거나 또는 콜레스테롤로부터 형성된 담즙산으로 분비된다. 이 과정은 몇 단계를 필요로 한다. 첫 단계는 간 및 장에서 초기 또는 프리-베타(pre-beta) HDL 입자의 형성이다. 과량의 콜레스테롤은 세포막을 거쳐 ABC A1 트랜스포터의 작용을 통하여 초기 HDL로 이동한다. 레시틴 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라아제(LCAT)는 콜레스테롤을 콜레스테릴 에스테르로 전환시킨 다음 초기 HDL을 성숙 HL로 전환시킨다. 에스테르화된 콜레스테롤은 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼 단백질(CETP)에 의하여 HDL로부터 아포지단백질-B 함유 지단백질로 전환되며, 이것은 간에 있는 수많은 리셉터에 의해 흡수된다.1 초기 HDL은 간의 트리글리세리드 리파아제 및 인지질 전달 단백질을 통하여 다시 만들어지며 상기 주기는 계속된다. 주변 세포로부터 제거된 콜레스테롤 이외에, HDL은 LDL및 적혈구 막으로부터 온 콜레스테롤도 수용한다. 역 콜레스테롤 수송의 다른 메카니즘은 콜레스테롤이 적은 막과 HDL 또는 다른 어셉터 분자 사이의 콜레스테롤의 수동적 확산을 포함할 수 있다.
HDL은 역 콜레스테롤 수송에서 이들의 역할과 LDL 산화를 방해하는 것에 의해 아테롬성 동맥경화증의 발병을 방지한다. 이 과정에는 몇개의 HDL-관련 효소가 포함되어 있다. 파라옥소나아제(PON1), LCAT 및 혈소판 활성화 인자 아세틸히드롤라아제(PAFAH)는 모두 LDL 산화 동안 생기는 인지질 히드로퍼옥사이드를 분해함으로써 참여하며 또 LDL에 산화 지질의 축적을 방지하기 위하여 협력하여 작용한다. 이들 효소는 HDL의 항산화 및 항-염증 특성에 관여한다. 연구에 의하면, 저 혈장 농도의 HDL 콜레스테롤은 아테롬성 동맥경화증 발병에 현저한 위험 인자이고 높은 혈장 농도의 HDL 콜레스테롤은 아테롬성 동맥경화증을 예방한다.
간은, 상술한 바와 같이, 순환 중에 LDL로 대사되는, VLDL의 합성과 분비에 관여하는 주요 기관이다. LDL은 혈장에서 현저한 콜레스테롤을 갖는 지단백질이므로, 그 농도의 증가는 아테롬성 동맥경화증과 직접 관련된다. 간단히 말해서, 장에서 어떠한 수단에 의해 콜레스테롤 흡수가 감소되면, 적은 양의 콜레스테롤이 간으로 전달된다. 그 결과, VLDL 생산이 감소되고 대부분 LDL 형태인 혈장 콜레스테롤의 간장에서 부수적 증가도 있다.
따라서, 콜레스테롤은 그의 합성을 조절하기 위한 3개의 상이한 레벨에 작용한다. 첫째, 이것은 효소 HMG CoA 환원효소를 억제함으로써 내생성 콜레스테롤 합성을 억제한다. 둘째, 이것은 LCAT를 활성화한다. 셋째, 이것은 LDL-리셉터의 합성을 조절하여 이미 충분한 양의 콜레스테롤을 함유하는 세포가 더 이상 콜레스테롤을 흡수하지 않게 한다.
스테롤은 많은 중요한 세포작용을 하는 천연 산출 화합물이다. 캄페스테롤, 식물의 스티그마스테롤 및 베타-시토스테롤 및 진균의 에르고스테롤 및 동물의 콜레스테롤과 같은 스테롤은 각각 세포 및 각 세포 유형의 아세포 막의 주요 성분이다. 사람에서 피토스테롤의 식이 공급원은 식물재료, 즉 채소와 식물 오일이다. 통상의 서구형 식품에서 추산된 하루당 피토스테롤 양은, 매일 약 500 mg을 제공할 수 있는 채식주의 식품과 대조적으로, 약 60-80 mg 이다.
피토스테롤은 사람을 비롯한 다수의 포유동물 종에 공급되면 혈청 콜레스테롤 레벨을 감소시키는 능력으로 인하여 많은 관심을 받고 있다. 작용의 정확한 메카니즘은 아직 알려져 있지 않지만, 콜레스테롤과 피토콜레스테롤 사이의 관계는 분명히 이들의 화학구조의 유사성(분자의 측쇄에서 차이 있음)에 일부 기인한다. 피토스테롤은 교질입자(micellar) 상으로부터 콜레스테롤을 치환함으로써 그의 흡수를 감소시키거나 콜레스테롤 흡수 과정에서 리셉터 및/또는 캐리어(carrier) 부위와 경쟁할 것이다.
40여년 전에, 엘리 릴리는 톨유로부터, 나중에는 대두유로부터 CytellinTM 으로 불리는 스테롤 제제를 판매하였는데, 이것은 혈청 콜레스테롤을 약 9% 정도 저하시키는 것으로 밝혀졌다고 보고되어 있다7. 다양한 후발 연구자들은 혈장 지질 및 지단백질 농도8 에 대한 시토스테롤 제제의 효과 및 혈청 콜레스테롤에 대한 대두유 및 톨유 공급원으로부터 얻은 시토스테롤 및 캄페스테롤의 효과9에 대해 연구 하였다. 혈청 콜레스테롤 저하에 아주 효과적인 것으로도 밝혀진 피토스테롤의 조성은 Kutney 등에 의한 미국특허 5,770,749호에 기재되어 있으며, 또 70 중량% 이하의 베타-시토스테롤, 10 중량% 이상의 캄페스테롤 및 스티그마스테롤 (베타-시토스탄올)을 포함한다. 이 특허에는 피토스테롤 성분 사이의 일부 상승 작용 형태가 존재하기 때문에, 전에 달성한 것에 비하여, 훨씬 더 우수한 콜레스테롤 저하 결과를 얻는다.
혈청 LDL 콜레스테롤을 저하시키고, 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가시키며 또 CVD에 대한 다른 중요한 위험 요소를 예방하기 위해 지난 십 여년 동안 많은 기타 화합물 및 조성물이 개발되었다.
본 발명의 목적은 CVD를 치료하기 위해 사용된 종래의 공지 화합물의 결점 및 지질 기능장애를 비롯한 주요 기능장애를 없애거나 완화시킬 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 CVD를 치료하기 위해 사용된 종래의 공지 화합물의 결점 및 지질 기능장애를 비롯한 주요 기능장애를 없애거나 완화시킬 수 있는 신규 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요지
본 발명은, 제1 요지로서, 하기 1 이상의 화학식 a) 내지 f)를 갖는 신규 화합물 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112006001299483-PCT00001
Figure 112006001299483-PCT00002
Figure 112006001299483-PCT00003
Figure 112006001299483-PCT00004
Figure 112006001299483-PCT00005
Figure 112006001299483-PCT00006
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R2는 1 이상의 유리 및 반응성 카르복실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R3은 1 이상의 유리 및 반응성 히드록실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며;
X는 수소 또는 금속, 알칼리 토금속 및 알칼리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또
n은 1 내지 5임.
본 발명은, 다른 요지로서,
a) 하기 화학식 i) 내지 iv)를 갖는 화합물로부터 선택된 1 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물; 및
b) 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112006001299483-PCT00007
Figure 112006001299483-PCT00008
Figure 112006001299483-PCT00009
Figure 112006001299483-PCT00010
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며; 또
n은 1 내지 5임.
본 발명은 또한, 다른 요지로서, 비독성 및 치료 유효량의 본 발명에 기재되고 청구된 화합물 또는 조성물을 동물에 투여하는 것을 포함하는,
a) 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 세동맥 경화증, 협심증 및 혈전증을 비롯한 CVD와 관려된 1 이상의 증상을 예방, 치료 또는 경감시키고;
b) CVD와 관련된 1 이상의 위험 인자를 저하 및/또는 제거하며;
c) 아테롬성 동맥경화증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
d) 고콜레스테롤혈증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
e) 고지혈증 증상을 예방, 치료 또는 경감시키며;
f) 이상지질혈증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
g) 고혈압을 예방, 치료 또는 경감시키며;
h) 관상 동맥 질병을 예방, 치료 또는 경감시키며;
i) 관상 플라크 발생을 예방, 치료 또는 경감시키며;
j) 관상 플라크 염증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
k) 혈청 LDL 콜레스테롤을 저하시키며;
l) 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가시키며;
m) 혈청 트리글리세리드 레벨을 감소시키며;
n) 콜레스테롤 생합성을 감소시키며;
o) 이상지질혈증 증상 또는 기능장애를 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
p) 고콜레스테롤혈증 또는 고알파지단백질혈증을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
q) 아테롬성 동맥경화증 병반 또는 플라크의 발생을 예방, 감소, 제거, 안정화 또는 완화시키며;
r) 심혈관 질환 및 관상 동맥 질환의 발병과 관련된 염증 발생을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
s) 혈장 HDL 결핍 또는 LDL, VLDL, Lp(a), 베타-VLDL, IDL 또는 재조합 지단백질의 과잉을 기본으로 하거나 그에 의해 악화되는 상태, 질병 또는 기능장애를 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
t) 뇌졸증의 위험을 감소시키며;
u) 이소프레노이드 합성을 억제하며;
v) 알츠하이머 질병을 예방, 치료 또는 경감시키며;
w) 치매를 예방, 치료 또는 경감시키며;
x) 골다공증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
y) 산화적 스트레스에 기인한 손상을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
z) 산화로부터 HDL의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
aa) 산화로부터 VDL, VLDL 또는 IDL의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
bb) 산화로부터 트리글리세리드(G)의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
cc) 항-응집제 특성을 나타내며;
dd) 항-증식제 특성을 나타내며;
ee) 면역조절제 특성을 나타내며;
ff) 혈관형성 특성을 나타내며;
gg) 종양 생장을 예방, 치료 또는 경감시키며;
hh) 뼈 중량 및/또는 뼈 턴오버를 증가시키며; 또
ii) 세포 및 분자 레벨에서 스타틴을 투여함으로써 달성되는 비-지질 관련, 다면발현 효과를 향상시키는, 1 이상의 치료 목적을 달성하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 다른 요지로서, 상기에 기재한 바와 같은 비독성, 치료 유효량의 1 이상의 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레 스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 고혈압, 혈전증, 관상 동맥 질병을 비롯한 심혈관 질병 및 그에 따른 증상을 치료 또는 예방하는 방법, 및 관상 플라크 염증을 비롯한 염증을 치료 및 감소시키는 방법을 제공하며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 요지로서, 발명의 요지에 기재한 바와 같은 비독성, 치료 유효량의 1 이상의 조성물을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 고혈압, 혈전증, 관상 동맥 질병을 비롯한 심혈관 질병 및 그에 따른 증상을 치료 또는 예방하는 방법, 및 관상 플라크 염증을 비롯한 염증을 치료 및 감소시키는 방법을 제공하며, 이에 한정되지 않는다.
다른 요지로서, 본 발명은 상술한 바와 같은 치료 유효량의 1 이상의 신규 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 요지로서, 본 발명은 화학식 i) 내지 iv)의 하나를 갖는 유효량 또는 치료 유효량의 1 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제와 함께 치료 유효량의 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
마지막 요지로서, 본 발명은 1개의 용기 내에 화학식 i) 내지 iv)의 하나를 갖는 유효량 또는 치료 유효량의 1 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고 또 다른 별도의 용기 내에는 유효량의 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 요점은 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대 및 바람직하게는, 스타 틴과 함께 스테롤 및/또는 스탄올을 제공 및 공동 투여하는 것이다. 이것은 다음 2개 방식, 즉 1) 스테롤 및/또는 스탄올이 통일된 구조의 선택된 콜레스테롤 생합성 억제제에 화학적으로 결합된 신규한 화합물을 형성하는 것을 통하여; 또 2) 선택된 콜레스테롤 흡수 억제제(스테롤 및/또는 스탄올 에스테르 또는 유도체 형태)가 선택된 콜레스테롤 생합성 억제제와 혼합된 신규 조성물을 형성하는 것을 통하여 달성될 수 있다.
콜레스테롤 생합성 억제제가 본 명세서에 기재한 바와 같이 스테롤/스탄올 성분에 의해 유도되거나, 또는 조성물 형태의 스테롤/스탄올의 공동 투여에 의해 유도되면, 소망하는 효과를 달성하기 위해 선택한 콜레스테롤 생합성 억제제의 양은 적을 수 있다. 이것은 일부 스타틴을 비롯한 일부 콜레스테롤 생합성 억제제의 나쁜 부작용을 생각할 때 중요한 것이다. 부작용 가능성의 감소는 환자 순응성 측면에서 중요한 것으로 간주된다.
본 발명의 일부 화합물(화학식 e) 및 f) 및 i) 내지 iv)로 표시된 것)은 아스코르빌 잔기를 포함한다. 이들 특정 화합물은 수많은 이점을 갖는다. 특히, 물과 같은 수용액에서의 용해도가 아스코르빌 잔기에 의해 향상되어 경구 투여를 가능하게 한다. 마찬가지로, 다른 투여형태도 용이하게된다. 따라서, 본 발명의 이들 선택된 화합물은 제조하여 그대로 사용될 수 있거나 또는 이들은 이러한 제제가 수성 베이스인지에 관계없이 약학적 제제에 용이하게 혼입될 수 있다. 이러한 증가된 용해도는 소망하는 치료 효과를 달성하기 위한 화합물의 투여량을 저하시킨다.
이들 효과 및 다른 중요한 이점은 이하의 내용으로부터 분명해 질 것이다.
도 1은 아스코르빌 시토스타닐 또는 캄페스타닐 아토르바스타틴 포스페이트 에스테르 및 그의 나트륨염의 제조 방법을 나타내는 개략도;
도 2는 아스코르빌 시토스타닐 또는 캄페스타닐 시마바스타틴 포스페이트 에스테르 및 그의 나트륨염의 제조 방법을 나타내는 개략도;
도 3은 시토스타닐 또는 캄페스타닐 시마바스타틴 포스페이트 에스테르의 제조 방법을 나타내는 개략도; 및
도 4는 시토스타닐 또는 캄페스타닐 아토르바스타틴 카르복시산 에스테르의 제조 방법을 나타내는 개략도.
발명의 바람직한 구체예
이하의 상세한 설명은 본 발명을 실시함에 있어서 당업자를 돕기 위해 제공된 것이다. 그러나, 이 상세한 설명은 본 발명의 범위를 과도하게 제한해서는 안된다. 본 명세서에 기재된 구체예는 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 당업자들에 의해 변형 또는 변경될 수 있다.
본 명세서에서, "동물"은 모든 포유동물을 비롯한 동물 계의 구성원을 의미하며, 가장 바람직하게는 사람이다.
본 명세서에서, 용어 "프로드럭"은 환자에게 투여되면 생체내에서 일부 화학적 또는 생리학적 과정에 의해 약물을 방출하는 약물 전구체 화합물을 지칭한다(예컨대, 생리학적 pH에 접촉하거나 또는 효소 작용에 의해 프로드럭은 소망하는 약물 형태로 전환된다).
본 명세서에서, 용어 "용매화물"은 용매의 분자 또는 이온과 다른 용질(예컨대 화학식 a) 내지 f)의 화합물 또는 화합물 a) 내지 f)의 프로드럭)과의 분자 또는 이온성 착물을 지칭한다. 유용한 용매의 비제한적 예는 극성, 양성자성 용매, 예컨대 물 및/또는 알코올(예컨대 메탄올)을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "화합물"은 용어 "유도체", "구조물" 및 "유사체"와 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 사람이 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 찾고자 하는 조직, 계, 동물 또는 포유동물의 생물학적 또는 의료적 반응을 제거하기 위해 동물, 특히 사람에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양을 지칭하며, 이 양은 다음의
a) 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 세동맥 경화증, 협심증 및 혈전증을 비롯한 CVD와 관려된 1 이상의 증상을 예방, 치료 또는 경감시키고;
b) CVD와 관련된 1 이상의 위험 인자를 저하 및/또는 제거하며;
c) 아테롬성 동맥경화증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
d) 고콜레스테롤혈증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
e) 고지혈증 증상을 예방, 치료 또는 경감시키며;
f) 이상지질혈증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
g) 고혈압을 예방, 치료 또는 경감시키며;
h) 관상 동맥 질병을 예방, 치료 또는 경감시키며;
i) 관상 플라크 발생을 예방, 치료 또는 경감시키며;
j) 관상 플라크 염증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
k) 혈청 LDL 콜레스테롤을 저하시키며;
l) 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가시키며;
m) 혈청 트리글리세리드 레벨을 감소시키며;
n) 콜레스테롤 생합성을 감소시키며;
o) 이상지질혈증 증상 또는 기능장애를 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
p) 고콜레스테롤혈증 또는 고알파지단백질혈증을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
q) 아테롬성 동맥경화증 병반 또는 플라크의 발생을 예방, 감소, 제거, 안정화 또는 완화시키며;
r) 심혈관 질환 및 관상 동맥 질환의 발병과 관련된 염증 발생을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
s) 혈장 HDL 결핍 또는 LDL, VLDL, Lp(a), 베타-VLDL, IDL 또는 재조합 지단백질의 과잉을 기본으로 하거나 그에 의해 악화되는 상태, 질병 또는 기능장애를 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
t) 뇌졸증의 위험을 감소시키며;
u) 이소프레노이드 합성을 억제하며;
v) 알츠하이머 질병을 예방, 치료 또는 경감시키며;
w) 치매를 예방, 치료 또는 경감시키며;
x) 골다공증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
y) 산화적 스트레스에 기인한 손상을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
z) 산화로부터 HDL의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
aa) 산화로부터 VDL, VLDL 또는 IDL의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
bb) 산화로부터 트리글리세리드(G)의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
cc) 항-응집제 특성을 나타내며;
dd) 항-증식제 특성을 나타내며;
ee) 면역조절제 특성을 나타내며;
ff) 혈관형성 특성을 나타내며;
gg) 종양 생장을 예방, 치료 또는 경감시키며;
hh) 뼈 중량 및/또는 뼈 턴오버를 증가시키며; 또
ii) 세포 및 분자 레벨에서 스타틴을 투여함으로써 달성되는 비-지질 관련, 다면발현 효과를 향상시키는, 1 이상의 치료 목적을 달성한다.
본 명세서에서, 용어 "스타틴"은 HMG CoA 환원효소 상의 기질 결합 부위에 대해 3-히드록시-3-메틸글루타르산과 경쟁함으로써 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소를 억제하는 천연산출 또는 합성 화합물을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "스테롤"은 제한없이 모든 스테롤을 포함하며, 예컨대 (어떠한 공급원이든 어떤 형태든 상관없음: α,β 및 γ) 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라씨카스테롤(디히드로브라씨카스테롤 포함), 데스모스테롤, 칼리노스테롤, 포리페라스테롤, 클리오나스테롤, 에르고스테롤, 코프로스테롤, 코디 스테롤, 이소푸코스테롤, 푸코스테롤, 클레로스테롤, 네르비스테롤, 라토스테롤, 스텔라스테롤, 스피나스테롤, 콘드릴라스테롤, 페포스테롤, 아베나스테롤, 이소아베나스테롤, 페코스테롤, 폴리나스타스테롤, 콜레스테롤 및 이성질체를 비롯한 모든 천연산출 또는 합성 형태 및 그의 유도체를 포함한다.
용어 "스탄올"은 예컨대 (어떠한 공급원이든 어떤 형태든 상관없음: α,β 및 γ) 모든 천연 산출 또는 합성 형태 및 그의 유도체 및 이성질체를 비롯한 포화 또는 수소화된 스테롤, 예컨대 시토스탄올, 캄페스탄올, 스티그마스탄올, 브라씨카스탄올(디히드로브라씨카스탄올 포함), 데스모스탄올, 칼리노스탄올, 포리페라스탄올, 클리오나스탄올, 에르고스탄올, 코프로스탄올, 코디스탄올, 이소푸코스탄올, 푸코스탄올, 클레로스탄올, 네르비스탄올, 라토스탄올, 스텔라스탄올, 스피나스탄올, 콘드릴라스탄올, 페포스탄올, 아베나스탄올, 이소아베나스탄올, 페코스탄올, 및 폴리나스타스탄올을 포함한다.
스테롤 및 스탄올에 대한 변형, 즉 측쇄를 포함하는 것은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해된다. 또한 본 명세서를 통하여 의심되거나 다르게 규정되지 않는 한, 용어 "스테롤"은 스테롤 및 스탄올을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "피토스테롤" 및 "피토스탄올"도 또한 사용될 수 있으며 모든 식물-유래의 스테롤 또는 스탄올을 지칭한다.
본 발명에 따라서 유도체를 형성하는데 사용하기 위한 스테롤 및 스탄올은 다양한 천연 공급원으로부터 얻거나 또는 인공적으로 합성할 수 있다. 예컨대, 이들은 옥수수 오일 및 기타 채소 오일과 같은 식물 오일(아쿠아틱 식물 포함), 맥아 오일, 대두 추출물, 쌀 추출물, 쌀겨, 평지유, 해바라기유, 참기름 및 물고기(및 다른 해양공급원) 오일을 가공하여 얻을 수 있다. 이들은 효모 및 진균으로부터 얻을 수 있고, 예컨대 에르고스테롤이다. 따라서, 본 발명은 1개의 스테롤에만 한정되지 않는다. 미국특허 4,420,427호는 메탄올과 같은 용매를 사용하여 식물 오일 슬러지로부터 스테롤을 제조하는 것을 개시한다. 다르게는, 피토스테롤 및 피토스탄올은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국특허 5,770,749호에 기재된 바와 같이 톨유 피치 또는 비누, 산림 실행의 부생성물로부터 얻을 수 있다. 톨유 피치로부터 스테롤 및 스탄올을 추출하는 다른 방법은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 1998년 2월 20일 출원된(1999년 2월 19일에 출원된 PCT/CA99/00150호에 상응) 캐나다 특허출원 2,230,373호 및 2002년 1월 28일에 출원된 미국특허 출원 번호 10/060,022호에 기재되어 있다.
따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "스테롤" 및 "스탄올"의 가장 넓은 정의는 비제한적으로 유리 스테롤 및 스탄올, 지방족 또는 방향족 산(지방족 또는 방향족 에스테르를 형성)을 갖는 에스테르화된 스테롤 및 스탄올, 페놀산 에스테르, 신나메이트 에스테르, 페룰레이트 에스테르, 피토스테롤 및 피토스탄올 글리코사이드 및 아실화된 글리코시드 또는 실글리코시드를 포함한다. 따라서, 용어 "스테롤" 및 "스탄올"은 대부분의 천연 스테롤에서와 같이 고리의 모든 5-위치에서 이중 결합을 갖는 유사체, 또는 고리의 다른 위치(예컨대 6, 7, 8(9), 8(14), 14 5/7)에서 1 이상의 이중결합을 갖는 유사체 또는 스탄올의 고리 단위에서 이중 결 합을 갖지 않는 유사체를 포함한다. 또한 이들은 부가적으로 α1-시토스테롤에서와 같은 부가적 메틸 기일 수 있다.
콜레스테롤 생합성 억제제
본 발명의 범위내에서 및 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "콜레스테롤 생합성 억제제"는 어떠한 메카니즘에 의해 전신적인 콜레스테롤 생산에 네가티브 효과를 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는 1) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소 "HMG CoA 환원효소", 2) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 합성효소 "HMG CoA 합성효소", 3) 스쿠알렌 합성효소 및 4) 스쿠알렌 에폭시다아제의 경쟁적 억제제를 포함한다.
HMG CoA 환원효소 억제제는 일반적으로 "스타틴"으로 공지되어 있다. 이들 물질은 관상 동맥 질병의 일차 및 2차 예방을 위해 사용되어 왔다. HMG CoA 환원효소는 콜레스테롤 생합성 경로에서 주요 효소이다. 스타틴은 간 콜레스테롤 생합성을 감소시키며(약 50%의 순환 콜레스테롤은 주로 LDL 콜레스테롤 형태로 내생적으로 합성됨), 이것은 다시 LDL 리셉터의 생산을 증가시키게되어 혈장의 총 및 LDL 콜레스테롤을 감소시킨다10. 나이 및 투여량에 따라서, 스타틴은 혈청 트리글리세리드 레벨을 감소시킬 수 있고 또 혈청 HDL을 증가시킬 수 있다. 스타틴은 LDL 콜레스테롤을 저하시키는 표준으로 되었다.
소화불량, 복통 및 헛배부름은 스타틴 투여의 가장 일반적인 부작용이다. 스타틴의 가장 심각한 나쁜 영향은 혈청 트랜스미나아제 레벨의 증가 및 근염의 발생 이다.
근염은 모든 스타틴을 다량으로 투여한 일반적 효과이다11. 이 메카니즘은 미토콘드리아에 대한 산화적 손상으로 보인다. 스타틴은 락테이트/피루베이트 레벨의 저하를 초래한다12. 락테이트/피루베이트 비율은 미토콘드리아 기능장애 및 산화적 상태의 민감성 정도이다13. 임상 연구에서 스타틴은 에너지 생산에 필요한 필수적 보조인자, 조효소 Q를 고갈시키는 것으로 밝혀졌다14. 조효소 Q의 고갈은 투여량 의존적이다15. 조효소 Q는 산화적 과정으로부터 유도된 에너지를 제공하는 미토콘드리아 전자 수송 과정의 필수 부분이다. 스타틴은 HMG CoA 환원효소 촉진된 단계에서 콜레스테롤 합성을 차단함으로써 작용한다.
HMG CoA 환원효소 (효소)
HMGCoA --------------------------→ 메발로네이트
일련의 효소 단계를 통하여, 메발로네이트는 콜레스테롤을 합성하기 위해 사용된다. 메발로네이트는 조효소 Q의 전구체이다. 콜레스테롤 합성의 어제는 따라서 조효소 Q의 합성을 억제한다. 높은 에너지 요구성을 갖는 근육 세포는 스타틴에 의해 가장 손상되기 쉬운 한편, 간 세포도 또한 손상되기 쉽다. 간 세포는 아마도 일차 혈액 공급이 간장의 간문 시스템으로부터 실시되는 중심소엽성(cetrilobular) 간 세포의 상대적으로 저산소증 사태의 결과일 것이다. 근육 손상의 가장 심각한 형태는 근육 세포 내용물이 전신적 순환(횡문근융해증)에 방출되는 것이다. 주요 합병증은 급성 신 부전 및 심장 이상을 포함한다. 심장 독성은 심근 조효소 Q 레벨에 대한 스타틴의 직접적 효과일 것이다.
이들 나쁜 효과는 사이토크롬 P450 시스템을 억제하는 다른 약물, 아졸 항진균제, 시메타딘 및 메토트렉세이트와 스타틴을 조합하여 사용할 때 더욱 일반적이다. 스타틴-관련된 근염의 우려는 젬피브로질, 니코틴산 똔느 마크롤리드를 복용하는 환자에서 증가한다.
보고된 스타틴 징후를 기재하는 참고문헌은 다수이다16 , 17, 18.
약물 상호작용의 가능성이 없다 하더라도, 근육에 대한 스타틴의 일차 부작용은 이러한 약물치료에 대한 환자의 의욕을 꺾는 것이다. 근육 독성은 투여량 의존적이기 때문에, 낮은 투여량의 스타틴을 사용하더라도 목적하는 LDL 콜레스테롤 레벨을 달성할 수 있는 안전한 조정 요법이 요청되고 있다. 따라서, 본 발명의 범위내에서 LDL 콜레스테롤의 부가량 저하와 동시에 나쁜 반응의 우려를 증가시키지 않는 스타틴과 부가적으로 작용할 수 있는 화합물 및 조성물이 요청되고 있다.
이하 수록한 것은 본 발명 및 다른 특허문헌에 따라 바람직한 스타틴의 목록이며, 후자는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
스타틴 특허문헌
로바스타틴(베바코르) 미국특허 4,231,938
프라바스타틴 (프라바콜) 미국특허 4,346,227
심바스타틴(조코르) 미국특허 4,739,0973
플루바스타틴(레졸)[합성적으로 유도됨] 미국특허 4,739,073
아토르바스타틴 미국특허 5,273,995
세리바스타틴(바이콜) 미국특허 5,177,080
메바스타틴 미국특허 3,983,140
세리바스타틴 미국특허 5,502,199
벨로스타틴 미국특허 4,448,784
콤팍틴 미국특허 4,804,770
달바스타틴 유럽특허 738510 A2
플루인도스타틴 유럽특허 363934 A1
디히드로콤팍틴 미국특허 4,450,171
피타바스타틴 --
이타바스타틴 --
이하의 목록은 일부 바람직한 스타틴의 화학 구조를 기재한다:
로바스타틴: [1S[1a(R) 3 알파, 7 베타, 8 베타 (2S, 4S), 8a 베타)]-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1-나프탈레닐-2-메틸부타노에이트.
프라바스타틴 나트륨: 1-나프탈렌-헵탄산, 1,2,6,7,8a-헥사히드로-베타, 델타, 6-트리히드록시-2-메틸-8-(2-에틸-1-옥시부톡시)-1-모노나트륨염 [1S-[1 알파(베타 s, 델타, S), 2 알파, 6 알파, 8 베타 (R), 8a 알파
심바스타틴: 부탄산, 2,2-디메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1-나프탈레닐 에스테르 [1S-[1 알파, 3 알파, 7 베타,8 베타, (2S, 4S), -8a 베타
나트륨 플루바스타틴: [R, S(E)]-(+/-)-7-[3-(4-플루우로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산, 모노나트륨염.
본 발명은 상술한 스타틴에 한정되는 것은 아니다. 천연 산출 스타틴은 피튬 울티뭄(Phytium ultimum), 모나쿠스 루버(Monacus ruber), 페니실리움 시트리눔(Penicillium citrimum), 펜실리움 브레비콤팍툼(Pencillium brevicompactum) 및 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus)로부터 단리된 진균 대사물질(ML-236B/콤팍틴/모노칼린 K)의 유도체이며, 이들은 합성적으로 제조될 수 있다. 스타틴 유도체는 문헌에 공지되어 있으며 미국특허 4,397,786호에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위해 가장 바람직한 스타틴의 구조는 다음과 같다:
Figure 112006001299483-PCT00011
아토르바스타틴 로바스타틴
Figure 112006001299483-PCT00012
프라바스타틴 나트륨 심바스타틴
스쿠알렌 합성효소 억제제는 스쿠알렌 합성효소의 활성을 감소시켜서 파르네 실 파이로포스페이트가 스쿠알렌으로 전환되는 것을 억제한다. 스쿠알렌 합성효소억제제는,
1) 활성화 또는 스쿠알렌 합성효소에 관여하는 1 이상의 효소 또는 보조인자의 활성을 감소시키는 것에 의해;
2) 스쿠알렌 합성효소의 하향 조절에 관여하는 1 이상의 효소 또는 보조인자의 활성을 증가시키는 것에 의해 간접적으로 또는 직접적으로 스쿠알렌 합성효소에 작용할 수 있다.
적합한 스쿠알렌 합성효소 억제제는 이소프레노이드 (포스피닐메틸)포스포네이트를 비롯한 미국 특허 5,712,396호에 기재된 α-포스포노술포네이트 뿐만 아니라 미국특허 4,871,721호에 기재된 바와 같은 기타 공지된 스쿠알렌 합성효소 억제제, 예컨대 테르페노이드 파이로포스페이트, 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 프리스쿠알렌 파이로포스페이트 유사체를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위하여, 콜레스테롤 생합성 억제제는 로바스타틴(예컨대 머크 앤드 컴패니로부터 시판되는 MEVACOR®), 프라바스타틴 (예컨대 브리스톨 마이어스 쉬브로 부터 시판되는 PRVACHOL®), 플루바스타틴, 심바스타틴(예컨대 머크 앤드 컴패니로부터 시판되는 ZOCOR®), 아토르바스타틴, 베리바스타틴, CI-981 및 피타바스타틴(일본의 네그마 교와로부터 시판되는 NK-104)로부터 선택되는 HMG CoA 환원효소 억제제; HMG CoA 합성효소 억제제, 예컨대 L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(히드록실-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카디엔산); 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대 스쿠알렌스타틴 1; 및 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 예컨대 NB-598 ((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 히드로클로라이드)로 구성된 군으로부터 선택된다.
화합물
본 발명의 화합물은 하기 1 이상의 화학식을 갖는 스테롤 또는 스탄올 잔기 및 콜레스테롤 생합성 억제제 잔기를 포함한다:
a)
Figure 112006001299483-PCT00013
b)
Figure 112006001299483-PCT00014
c)
Figure 112006001299483-PCT00015
d)
Figure 112006001299483-PCT00016
e)
Figure 112006001299483-PCT00017
f)
Figure 112006001299483-PCT00018
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R2는 1 이상의 유리 및 반응성 카르복실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R3은 1 이상의 유리 및 반응성 히드록실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며;
X는 수소 또는 금속, 알칼리 토금속 및 알칼리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또
n은 1 내지 5임. 본 발명의 범위 내의 화합물은 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물을 포함한다.
콜레스테롤 생합성 억제제인 상기 화합물의 바람직한 형태에서, R2 및 R3은 HMG CoA 환원효소, HMG CoA 합성효소, 스쿠알렌 합성효소 및 스쿠알렌 에폭시다아제의 경쟁적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, R2는 아토르바스타틴 또는 프라바스타틴 나트륨이다. 다른 바람직한 구체예에서, R3은 심바스타틴 또는 로바스타틴이다.
성분 a), b), c) 및 e)의 형성은 1 이상의 유리 및 반응성 카르복실 기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제를 선택함으로써만 달성될 수 있음이 중요하다. 마찬가지로, 성분 d) 및 f)의 형성은 1 이상의 유리 및 반응성 히드록실 기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제를 선택함으로써만 달성될 수 있다. 적합한 콜레스테롤 생합성 억제제는 상기를 기본으로하여 선택되어야하지만, 그렇게 하는 것은 화학을 배우는 학생의 개략적인 범위에 속하는 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 요지로서, 스테롤 및/또는 스탄올 잔기 및 선택된 콜레스테롤 생합성 억제제 사이에 형성된 화합물은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
화합물 1: 나트륨 아스코르빌 피토스타닐 아토르바스타틴 포스페이트 에스테르
Figure 112006001299483-PCT00019
화합물 2: 디나트륨 아스코르빌 피토스타닐 프라바스타틴 포스페이트 에스테르
Figure 112006001299483-PCT00020
화합물 3: 나트륨 아스코르빌 피토스타닐 심바스타틴 포스페이트 에스테르
Figure 112006001299483-PCT00021
화합물 4: 디나트륨 아스코르빌 피토스타닐 로바스타틴 포스페이트 에스테르
Figure 112006001299483-PCT00022
화합물 5: 시토스탄올-심바스타틴 포스페이트 에스테르
Figure 112006001299483-PCT00023
화합물 6: 시토스탄올(또는 캄페스탄올) 로바스타틴 포스페이트 에스테르의 나트륨염
Figure 112006001299483-PCT00024
화합물 7: 시토스탄올 아토르바스타틴 에스테르
Figure 112006001299483-PCT00025
화합물 8: 시토스탄올 프라바스타틴 에스테르
Figure 112006001299483-PCT00026
경우에 따라, 본 발명의 화합물은 천연 산출 또는 인공적으로 합성된 베타-시토스테롤, 캄페스탄올, 시토스탄올 및 캄페스탄올로 부터 형성되며, 또 이렇게 형성된 이들 화합물 각각은 다양한 비율로 전달되기 전에 약학적 조성물로 혼합된다. 가장 바람직한 형태로서, 본 발명의 화합물은 2 이상의 주요 성분인 디나트륨 아스코르빌 캄페스타닐 포스페이트("DACP") 및 디나트륨 아스코르빌 시토스타닐 포스페이트("DASP")를 포함하는 1 이상의 디나트륨 아스코르빌 피토스타닐 포스페이트 (이후 "FM-VP4"로 칭함) 사이의 화학 결합을 포함한다.
염
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 소망하는 생물학적 및/또는 생리학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 독성 효과를 최소로 나타내는 임의의 염을 지칭한다. 따라서, 화학식 a) 내지 f)의 화합물을 언급하는 것은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 부가하여 형성된 그의 산 및/염기 염도 포함하는 것으로 이해된다.
산 부가염의 예는 아세트산염(아세트산 또는 트리할로아세트산, 예컨대 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것), 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파탐산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 이황산염, 붕산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실술폰산염, 헵탄산염, 헥산산염, 히드로클로라이드히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드로엔탄술폰산염, 젖산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 펙틴산염, 퍼술폰산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크레이트, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염, 술폰산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 톨루엔술폰산염, 운데칸산염 등을 포함한다.
산 잔기를 함유하는 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기에 의해 염을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 선택된 스테롤 및/또는 스탄올 및 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 친계(parent) 화합물을 포함할 뿐만 아니라 가능하다면(즉, 친계 화합물이 유리 히드록실 기를 함유하면), 본 발명은 기재된 화합물의 생물학적으로 허용되는 금속, 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속염을 포함한다.
본 명세서에 기재한 바와 같은 염은 상응하는 친계 화합물에 비하여 더 수용성을 가지기 때문에 생체내 및 시험관내에서 효능 및 효과가 향상될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형성은 예컨대 유리 OH 기를 함유하는 친계 화합물을 일련의 염기(예컨대 메톡시화 나트륨 또는 다른 금속 알콕사이드)와 처리시켜 상응하는 알칼리 금속 염을 형성하는 것에 의해 용이하게 실시할 수 있다. 친계 화합물을 적합한 금속 알콕사이드와 반응시키는 것에 의해 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 등의 다른 금속 염도 또한 생성될 수 있다.
화합물 형성
스테롤 및/또는 스탄올 및 선택된 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 신규 화합물이 형성될 수 있는 다수의 방법이 존재한다. 일개 방법으로서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 1 이상의 유리 및 반응성 카르복실기를 갖고, 선택된 스테롤 또는 스탄올(또는 그의 할로포스페이트, 할로카보네이트 또는 할로-옥살레이트 유도체) 및 콜레스테롤 생합성 억제제를 반응 조건하에서 혼합하면 "산" 잔기와 "알코올"(피토스테롤)의 축합이 가능하다. 이들 조건은 산 성분과 알코올 성분으로부터 형성된 산 클로라이드가 직접적으로 또는 무기 산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 촉매 존재하에서 반응하게 하는 다른 일반적인 에스테르화 반응에 사용된 조건과 동일하다. 이러한 에스테르화 반응에 흔히 사용되는 유기 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 벤젠과 같은 에테르, 톨루엔 또는 유사한 방향족 용매이며, 온도는 반응에 이용되는 반응물의 반응성에 따라 실온 내지 승온 까지 다양할 수 있다.
다른 바람직한 구체예로서, 에스테르 유도체를 형성하는 방법은 콜레스테롤 생합성 억제제의 히드록실 기를 에스테르(예컨대 아세테이트 에스테르) 또는 에테르(예컨대 메틸 에테르)로서 보호한 다음 보호된 콜레스테롤 생합성 억제제를 반응성 스테롤/스탄올(또는 그의 할로포스페이트, 할로카보네이트 또는 할로-옥살레이트)와 적합한 반응 조건하에서 축합시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 이러한 축합 반응은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 유사한 방향족 용매내에서 실시된다. 반응물의 성질 및 반응성에 따라서, 반응 온도는 저온(-15℃) 내지 승온 까지 다양할 수 있다.
비제한적인 예로서, 도 1은 아스코르빌 시토스타닐 또는 캄페스타닐 아토르바스타틴 포스페이트 에스테르 및 그의 나트륨염의 제조 방법을 나타내는 개략도이다. 앞서 개발된 방법에 의해 제조된 출발물질을 촉매인 황산 존재하에서 전통적인 에스테르화 공정으로 아토르바스타틴과 축합시켜 축합 생성물을 형성한다. 이를 메톡시화나트륨으로 처리시켜 나트륨염을 최종 생성물로 얻는다.
다른 비제한적인 교체예로서, 도 2의 개략도로 예시된 바와 같은, 아스코르빌 시토스타닐 또는 캄페스타닐 심바스타틴 포스페이트 에스테르 및 그의 나트륨염의 제조 방법이 기재되어 있다. 출발물질은 도 1에 도시된 바와 같은 출발물질을 옥시염화인과 반응시켜 도시된 디클로로포스페이트를 얻는다. 이것을 심바스타틴으로 처리시키며, 이때 스타틴의 유리 히드록실 기는 반응성이 더 큰 클로로포스페이트 기의 할로겐 원자를 치환하여 축합된 생성물을 얻는다. 무기 산으로 산성화시킨 다음 메톡시화 나트륨과 처리시켜 최종 생성물을 디나트륨염으로 형성한다.
다른 비제한적인 교체예로서, 도 3의 개략도로 예시된 바와 같은, 시토스타닐 또는 캄페스타닐 심바스타틴 포스페이트 에스테르의 제조방법이 기재되어 있다. 시토스탄올 또는 캄페스탄올은, 옥시염화인과 처리되면, 상응하는 클로로포스페이트 에스테르를 얻는다. 이 중간체는 피리딘/THF 혼합물중의 심바스타틴과 반응하여 스타틴의 히드록실 기에 의해 클로라이드를 치환한다. 생성한 축합 생성물은 물과 처리되어 최종 포스페이트 에스테르의 합성을 완료한다.
다른 비제한적인 교체예로서, 도 3의 개략도로 예시된 바와 같은, 시토스타닐 또는 캄페스타닐 아토르바스타틴 카르복시산 에스테르의 제조 방법이 기재되어 있다. 시토스탄올 또는 캄페스탄올은 촉매로서 황산 존재하에서 아토르바스타틴과 처리되어 전통적인 에스테르화 과정을 통하여 에스테르를 얻는다.
이들 유도체의 형성에 관하여, 선택된 합성 과정이 기재되어 있지만, 기재되고 청구된 다양한 유도체를 제조할 수 있는 다른 수단이 다수 존재함을 알아야 한다. 화학분야의 당업자의 지식의 범위내에서 통상적으로 이용가능한 수법을 이용한 합성을 설명하기 위해 특정 유도체를 선택할 수 있다. 이 때문에, 각각 청구된 유도체의 완전한 합성법은 기재하지 않았다.
기재된 화합물 및 그의 염은 이들의 토오토머 형태로 존재할 수 있으므로, 모든 이러한 토오토머 형태는 본 발명의 일부로 고려할 수 있다.
다양한 성분에서의 비대칭 탄소의 존재로 존재할 수 있는, 에난티오머 형태(비대칭 탄소가 부재하더라도 존재할 수 있음) 및 부분입체이성질체 형태와 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 볼 수 있다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체는 예컨대 라세미체로서 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 화합물의 키럴 중심은 IUPAC 1974 Recommednations에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 구조를 가질 수 있다. 부분입체이성질체 또는 에난티오머 생성물을 제조하면, 이들은 통상의 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별결정화에 의해 분리될 수 있다.
조성물
본 발명의 다른 요지에 따르면, 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제와 조합된 본 명세서에 기재한 바와 같은 1 이상의 스테롤/스탄올 기제 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 신규 조성물이 제공되며, 이 조성물은 예컨대 비제한적인 예로서 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 고혈압, 혈전증, 관상동맥 질병 및 관상 플라크 염증을 비롯한 염증을 포함한 CVD 및 그에 따른 증상을 치료 또는 예방하기 위해 사용되는데 적합하다.
보다 자세하게는, 본 발명의 조성물은,
a) 하기 화학식 i) 내지 iv)를 갖는 화합물로부터 선택된 1 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물; 및
b) 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함한다:
i)
Figure 112006001299483-PCT00027
ii)
Figure 112006001299483-PCT00028
iii)
Figure 112006001299483-PCT00029
iv)
Figure 112006001299483-PCT00030
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며; 또
n은 1 내지 5임.
화학식 i) 내지 iv)의 화합물은 공지 방법에 의해, 예컨대 1999년 6월 23일 출원된 미국특허 출원 09/339,903호를 우선권 주장하여 2000년 6월 20일 출원된 PCT/CA00/00730호에 기재되어 있으며, 이들은 모두 본원발명에 참고문헌으로 포함되어 있다.
일반적으로, 화학식 i) 내지 iv)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다: 선택된 스테롤 또는 스탄올(또는 그의 할로포스페이트, 할로카보네이트 또는 할로-옥살레이트 유도체) 및 아스코르브산을 "산" 잔기와 "알코올"(스테롤)의 축합을 허용하는 반응 조건하에서 함께 혼합한다. 이들 조건은 산 성분과 알코올 성분이 직접적으로 또는 무기 산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 촉매의 존재하에서 반응을 허용하는 피셔 에스테르화 방법과 같은 다른 일반적인 에스테르화 반응에서의 조건과 동일하다. 이러한 에스테르화 반응에 일반적으로 적용되는 유기 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 벤젠과 같은 에테르, 톨루엔 또는 유사한 방향족 용매이고 온도는 반응에 처리되는 반응물의 반응성에 따라서 실온 내지 승온으로 다양할 수 있다.
바람직한 구체예로서, 에스테르를 형성시키는 공정은 아스코르브산 또는 이의 유도체의 히드록실기를 에스테르(예를 들어, 아세테이트 에스테르) 또는 에테르(예를 들어, 메틸 에테르)로서 "보호하고", 적합한 반응 조건하에 보호된 아스코르브산을 스테롤/스탄올 할로포스페이트, 팔로카르보네이트 또는 할로-옥살레이트와 축합시킴을 포함한다. 일반적으로, 그러한 축합 반응은 유기 용매, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 유사 방향족 용매 중에서 수행된다. 반응물의 특성 및 반응성에 따라서, 반응 온도는 저온(-15℃)로부터 승온까지 다양할 수 있다.
보다 상세하게는, 화학식 i) 내지 iv), 특히 화학식 i)의 화합물을 제조하는 하나의 바람직한 방식은 다음과 같다: 아스코르브산을 먼저 5,6-이소프로필이덴-아 스코르브산의 형성에 의해서 분해로부터 보호시킨다. 이러한 형성은 적합한 반응 조건하에서 아세톤을 아스코르브산 및 산성 촉매, 예컨대, 황산 또는 염산과 혼합함으로써 달성될 수 있다. 피토스탄올 클로로포스페리트는 톨루엔 및 피리딘(그 밖의 질소 염기, 예컨데, 지방족 및 방향족 아민이 또한 사용될 수 있슴)중의 피토스탄올 용액을 형성시키고, 이러한 용액을 인 유도체, 예컨대, 인 옥시클로라이드로 처리함으로써 제조된다. 모액의 여과 및 농축 후에 생성되는 잔류물이 피토스탄올 클로로포스페이트이다. 이를 5,6-이소프로필이덴-아스코르브산과 혼합하고, 적합한 알코올, 예컨대, 에탄올 및 HCl을 첨가한 후에, 농축시켰다. 대안적으로는, 피리딘/THF가 첨가될 수 있으며 생성물을 농축시킬 수 있다. 최종적인 세척 및 건조 후에, 생성되는 신규한 생성물 스탄올 - 포스페이트 - 아스코르베이트를 수득한다.
화학식 i) 내지 iv)의 화합물을 제조하는 공정 중 또 다른 바람직한 방식에서, 아스코르브산은 히드록실 부위에서 5,6-이소프로필이덴-아스코르브산이 아닌 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 및 포스페이트 등)로서 보호된다. 이는 공지된 에스테르화 방법에 의해서 상기된 바와 같이 유도체화된 스테롤 또는 스탄올과 축합되어 화합물을 생성시킬 수 있다. 아스코르브산의 모노 및 디포스페이트의 형성은 문헌에 완전하게 기재되어 있다. 예를 들어, 전체 내용이 본원에 참조로 통합되는 카토(Kato) 등의 미국특허 제4,939,128호는 아스코르브산의 인산에스테르의 형성을 교시하고 있다. 유사하게, 전체 내용이 본원에 참조로 통합되는 도블러(Dobler) 등의 미국특허 제4,999,437호는 아스코르브산 2-포스페이트의 제조방법을 기재하고 있다. 도블러의 특허에서, 3차 아민(독일 공개 출원 DOS 2,719,303호에 기재됨)의 존재하에 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체를 POCl3로 포스포릴화시키는 중심 반응은 반응 용액에 마그네슘 화합물, 바람직하게는 마그네슘 화합물의 수용액을 첨가함으로써 개선될 수 있다. 이들 공지된 아스코르브산 유도체 중 어떠한 유도체가 사용될 수 있다.
보다 상세하게는, 화학식 i) 내지 iv), 특히, 화학식 ii)의 화합물을 제조하는 또 다른 바람직한 방식은 다음과 같다: "보호된" 아스코르브산을 제조하고 상기 개괄된 동일한 공정을 수행한다; 그러나, 인 옥시클라이드는 옥살릴 클로라이드로 대체되어 스탄올-옥살레이트-아스코르베이트를 생성시킨다.
바람직한 형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 이나트륨 아스코르빌 피토스타닐 포스페이트("FM-VP4"라 칭함)를 포함하며, 이는 두 가지의 주요 성분: 이나트륨 아스코르빌 캄페스타닐 포스페이트("DACP") 및 이나트륨 아스코르빌 시토스타닐 포스페이트("DASP")를 하나 이상의 스타틴과 함께 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 스테롤 및/또는 스탄올 잔기는 소정의 콜레스테롤 생합성 억제제와 혼합되기 전에 또는 혼합된 후에 미셀(micelle)에 혼입될 수 있다. 이러한 미셀은 레시틴 또는 그 밖의 적합한 유화제를 사용하면서 본 기술 분야에서 공지되고 적용되는 기술을 이용함으로써 생성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제가 적합한 동시 방법으로, 예를 들어, 활성 성분비가 고정된 단일 정제 또는 캡슐로, 또는 각 치료제의 별도의 다중 투여로 공동 투여되는 "병합 치료"를 가능하게 한 다. 이러한 별도 투여는 연속 용량형을 포함한다.
사용 방법
본 발명은 동물에게 본원에서 기재되거나 청구되고 있는 비독성 및 치료학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하여 하기 치료 목적중 하나 이상을 달성하는 방법을 제공한다:
a) 동맥경화증, 죽상경화증, 세동맥경화증, 협심증 및 혈전증을 포함한 CVD와 연관된 하나 이상의 상태를 예방, 치료 또는 완화시킴;
b) CVD와 연관된 하나 이상의 위험 인자를 감소시키고/거나 제거시킴;
c) 죽상경화증을 예방, 치료 또는 완화시킴;
d) 고콜레스테롤혈증을 예방, 치료 또는 완화시킴;
e) 고지혈증 상태를 예방, 치료 또는 완화시킴;
f) 무지혈증을 예방, 치료 또는 완화시킴;
g) 고혈압을 예방, 치료 또는 완화시킴;
h) 관상동맥 질환을 예방, 치료 또는 완화시킴;
i) 관상 플라크 발달을 예방, 치료 또는 완화시킴;
j) 관상 플라크 염증화를 예방, 치료 또는 완화시킴;
k) 혈청 LDL 콜레스테롤을 저하시킴;
l) 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가시킴;
m) 혈청 트리글리세라이드 수준을 감소시킴;
n) 콜레스테롤 생합성을 감소시킴;
o) 무지혈 상태 또는 질환을 예방, 감소, 제거 또는 완화시킴;
p) 고콜레스테롤혈증 또는 저알파지방단백혈증을 예방, 감소, 제거 또는 완화시킴;
q) 죽상경화성 병변 또는 플라크(plaque)의 발달을 예방, 감소, 제거, 안정화 또는 완화시킴;
r) 심혈관 질환 및 관상동맥 질환의 발달과 연관된 염증의 발달을 예방, 감소, 제거 또는 완화시킴;
s) 혈장 HDL의 결핍, 또는 LDL, VLDL, Lp(a), 베타-VLDL, IDL 또는 잔존 지단백질의 과잉이거나 이에 의해서 악화되는 어떠한 상태, 질환 또는 질병을 예방, 감소, 제거 또는 완화시킴;
t) 졸중의 위험을 감소시킴;
u) 이소프레노이드 합성을 억제시킴;
v) 알쯔하이머 질환을 예방, 치료 또는 완화시킴;
w) 치매를 예방, 치료 또는 완화시킴;
x) 골다공증을 예방, 치료 또는 완화시킴;
y) 산화성 스트레스에 기인된 손상을 예방, 감소, 제거 및 완화시킴;
z) 산화로부터의 HDL의 안정성을 증진 및/또는 보존함;
aa) 산화로부터의 LDL, VLDL 또는 IDL의 안정성을 증진 및/또는 보존함;
bb) 산화로부터의 트리글리세라이드(TG)의 안정성을 증진 및/또는 보존함;
cc) 항응집성을 나타냄;
dd) 증식억제성을 나타냄;
ee) 면역조절성을 나타냄;
ff) 혈관생성 특성을 나타냄;
gg) 종양 성장을 예방, 치료 또는 완화시킴;
hh) 골 질량 및/또는 골교체(bone turnover)를 증가시킴; 및
ii) 스타틴, 특히, 세포 및 분자 수준의 스타틴의 투여에 의해서 달성된 비-지질 관련된 어떠한 다면발현성 효과을 증진시킴.
본 발명은 또한 본원에 기재된 어떠한 처방, 더욱 특히, 상기된 치료 목적중 하나 이상의 목적을 달성하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도를 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 심혈관 질환의 다중-인자성 발현: 장 콜레스테롤 흡수 및 전신성 콜레스테롤 생합성에 기인한 둘 이상의 중요한 인자를 처리하는데 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 혈청 콜레스테롤 수준은 두 기관: 콜레스테롤과 담즙산(소화에 사용됨)을 생산하는 간 및 음식물과 담즙(간에서 생성됨)으로부터의 콜레스테롤을 흡수하는 장에 의해서 일차적으로 조절된다. 스테롤은 장에서의 콜레스테롤 흡수를 억제함으로써 독특한 작용 메카니즘을 통해서 LDL 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시킨다. 이러한 작용 메카니즘은 스테롤이 콜레스테롤 생합성 억제제, 예컨대, 간에서 작용하는 스타틴을 보충하게 한다. 따라서, 스타틴과 함께 스테롤을 취하는 환자는 LDL 및 전체 콜레스테롤을 추가로 감소시킬 수 있다.
따라서, 콜레스테롤 흡수를 동시에 저하시키는 하나의 부분(예들 들어: 스테 롤/스탄올), 및 콜레스테롤 생합성을 감소시키는 다른 부분(예를 들어, 스타틴)을 투여하는 것은 아주 유익하다. 이러한 이점은 화학식 a) 내지 f)의 화합물 중 하나 이상을 투여하거나 콜레스테롤 흡수 억제제(화학식 i) 내지 iv) 중 하나를 지님)와 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 조성물을 투여하여 달성될 수 있다.
궁극적으로는, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 사용에 의해서 유도되는 가장 중요한 이점은 혈청 LDL 콜레스테롤을 감소시키고 전체 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 것이며, 추가의 유익한 효과는 혈청 HDL 콜레스테롤의 감소 및 혈청 트리글리세라이드의 감소를 통해서 달성된다. 이들 이점은 스타틴 투여와 관련된 부작용 없이 달성된다.
또한, 본 발명의 화합물과 관련하여, 콜레스테롤 생합성 억제제(예컨대, 스타틴)을 본원에 기재된 스테롤-기재 콜레스테롤 흡수 억제제로 공유결합적으로 변화시킴으로써 이들의 전체 소수성을 변화시키는 중요한 생물학적 결과(및 이점)가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 천연 스타틴 보다 높은 전체 소수성을 지닌다. 이는 두 가지 이상의 면에서 중요하다. 첫째, 스타틴의 플레오트로픽(pleotropic) 효과의 증진이 있을 수 있다. 둘째로, 화합물이 온전하다면, 스타틴의 ADME 성질이 상이하여 여러 이점 중에서도 이들의 잠재 독성을 감소시키는 듯하다.
작용 메카니즘과 관련하여 어떠한 하나의 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 자유 스타틴과 비교한 화합물에서의 구조적 변화는 혈장 지단백질 풀(pool)내로의 보다 높은 비율의 분포를 초래할 것이기 때문에, 특히 약물이 HDL에 의해서 운반되는 경우에, 활성 성분은 말초 조직에 비해 더 큰 비율로 전달될 수 있는 것이 가능하다. 이러한 결과는 알쯔하이머 질환 및 골다공증을 포함한 많은 보고된 "스타틴" 처방증에 대해서 본 발명의 화합물의 효능적 효과를 현저하게 증진시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부(화학식 (e) 및 (f) 및 i) 내지 iv)에 도시된 화합물)는 아스코르빌 잔기를 포함한다. 이들 특정의 화합물은 다양한 추가의 이점을 지닌다. 첫 번째로 및 우선, 화합물의 용해도는 수용액 및 비수성 매질, 예컨대, 오일 및 지방에서 상당히 증진된다. 이러한 보다 큰 용해도에 의해서, 효과적인 식이 및 치료 용량 및 결과되는 비용이 감소할 수 있다. 둘째로, 심혈관 질환뿐만 아니라 죽상경화증 및 고지혈증을 포함한 이를 근거로 하는 상태를 치료 또는 예방하는데 하나의 구조체로 결합되는 경우에 피토스테롤 부분과 아스코르브산 사이의 시너지 효과 또는 부가 효과가 있는 듯하다. 셋째로, 이들 화합물의 형성은 분해를 막으면서 아스코르브산의 완전한 효능을 실현시킨다. 넷째로, 이들 유도체는 일부 가공 메카니즘에서 필연적인 열 안정성(산화 및 가수분해에 안정)이다.
본원에 기재된 요구되는 효과는 다양한 상이한 방법으로 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 약제와 함께 사용이 가능한 어떠한 통상의 수단에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 한 가지 관점으로, 화학식 a) 내지 f)의 화합물 중의 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 또 다른 관점으로, 화학식 i) 내지 iv)중 하나를 지니는 유효 또는 치료량의 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제를 유효 또는 치료량의 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함 께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물 및/또는 조성물은 어떠한 통상의 용량형, 바람직하게는, 경구 용량형, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 케세이(cachet), 현탁액 또는 용액으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 99%의 "활성" 성분(콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제), 바람직하게는, 약 5% 내지 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제형 및 약제학적 조성물은 통상의 약제학적 이용 가능한 부형제 및 첨가제를 사용하면서 통상의 기술에 의해서 제조될 수 있다. 그러한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제는 비독성 양립성 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 향미제, 증량제, 착색제, 및 유화제 등을 포함한다.
요구되는 효과를 달성하는데 요구되는 화합물 또는 조성물의 정확한 양 또는 용량은 다양한 인자, 예컨대, 선택된 특정의 화합물 또는 조성물, 투여되는 화합물 또는 조성물의 효능, 투여 방식 및 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우될 수 있다. 여러 사항 중에서도, 이들 인자 모두는 각각의 개인 또는 환자에 관련한 참관 임상의에 의해서 고려될 수 있다.
화학식 i) 내지 iv)중 하나를 지니는 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제를 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물의 경우에, 콜레스테롤 생합성 억제제의 전형적인 일일 용량은 일반적으로 일일 1회 또는 2회로 단일 또는 분할된 용량으로 일일 약 0.1mg 내지 160mg/포유동물 체중 Kg, 바람직하게는 약 2mg 내지 80mg/포유동물 체중 Kg일 수 있다. 예를 들어, HMG CoA 환원효소 억제제의 경우, 용량당 약 0.25mg 내지 40mg이 일일 1 내지 2회 제공되어, 전체 일일 용량이 약 0.5mg 내지 80mg이 된다. 그 밖의 콜레스테롤 생합성 억제제의 경우에, 용량당 약 1mg 내지 약 1000mg이 일일 1 내지 2회 제공되어, 전체 일일 용량이 약 1 mg 내지 약 2000mg이 된다.
일반적으로, 스테롤 및/또는 스탄올을 포함하며 화학식 i) 내지 iv) 중 하나를 지니는 콜레스테롤 흡수 억제제의 전체 일일 용량은 단일 또는 다수 분할된 용량으로 일일 약 10mg 내지 약 20g, 더욱 바람직하게는 10mg 내지 1.5g의 일일 용량 범위로 투여될 수 있다.
이러한 조성물의 성분이 별도로 투여되는 경우, 일일당 주어지는 각각의 성분의 용량의 수 및 각각의 용량의 양은 필수적으로 동일하지는 않다. 예를 들어, 콜레스테롤 흡수 억제제는 콜레스테롤 생합성 억제제보다 일일 투여 횟수가 더 많을 수 있고/거나 더 큰 용량형을 요할 수 있다는 것이 가능하다.
이들 조성물 및 화합물의 일일 용량은 필요에 따라 단일 용량으로 또는 다수 용량으로 투여될 수 있다. 지연 방출 용량형이 사용될 수 있다.
본 발명의 실시에 적합한 것으로 기재된 본 발명의 화합물 및 조성물을 전신 투여에 적합한 용량형 내로 제형하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체의 사용이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 담체의 적절한 선택 및 적합한 제조에 의해서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 특히 용액으로서 제형된 것들이 비경구적으로, 예컨대, 정맥내 주입에 의해서 투여될 수 있다. 이러한 화합물 및 조성물은 본 기술 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 사용함으로써 경구 투여에 적합한 용량형으로 제형될 수 있다. 그러한 담체는 처리되는 환자가 경구 투여하도록 본 발명의 화 합물 및 조성물이 정제, 환제, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 및 현탁액 등으로 제형되게 할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물은 활성 성분이 이들의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되는 조성물을 포함한다. 유효량의 결정은 본 기술 분야, 특히 본원에 기재된 상세한 사항에 관한 기술 분야의 전문가의 능력 범위 내에 있다.
활성 성분에 추가로, 이들 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제내로의 활성 성분의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위해서 제형된 제제는 정제, 드라제(dragee), 캡슐 또는 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 통상의 혼합 공정, 용해 공정, 과립화 공정, 드라제-제조 공정, 레비게이팅(levigating) 공정, 유화 공정, 캡슐화 공정, 엔트레핑(entrapping) 공정, 또는 냉동건조 공정에 의해서 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 유성 주입 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈, 소르비톨, 또는 텍스트란을 함유할 수 있다. 임의 로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 안정성을 증가시켜 아주 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다.
경구용의 약제학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 가한 후에, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 얻음으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 락토오스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 겔라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함한다. 필요한 경우, 붕해제, 예컨대, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 알킨산나트륨이 첨가될 수 있다.
드라제 코어는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 진한 설탕 용액이 사용될 수 있으며, 이러한 용액은 임의로 아라비아검(gum arabic), 탈크, 폴리비닐리롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 구분을 위해서 정제 또는 드라제 코팅에 첨가되거나 활성 성분 용량의 상이한 조합을 특성화시키기 위해서 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 밀어넣기식(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 밀어넣기식 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대, 락토오스, 결합제, 예컨대, 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 마 그네슘 스테아레이트 및 임의의 안정화제와 함께 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
경구용 액체 제제는, 예를 들어, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)의 형태이거나 물 또는 그 밖의 적합한 비히클과의 사용전 재구성을 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 그러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예컨대, 현탁제, 예를 들어, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있슴), 예를 들어, 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올의 에스테르; 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 필요한 경우, 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명은 함께 또는 별도로 투여될 수 있는 활성 성분과 혼합된 조성물에 관한 것이기 때문에, 그러한 목적을 위한 키트가 또한 제공된다. 키트는 두 개의 별도의 단위체: 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 별도의 약제학적 조성물이 조합되는 키트이다. 그러한 키트는 바람직하게는 별도 성분의 투여를 위한 치침서를 포함할 것이다. 이러한 형태의 키트는 특히 별도의 성분이 상이한 용량형(예를 들어, 경구 및 비경구)으로 투여되 어야 하거나 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우에 특히 유용하다.
더 이상 기재하지 않더라도, 상기된 설명은 본 발명을 충분히 예시하고 있어서 현재 또는 미래의 지식을 적용함으로써 기타 사항이 본원에 기재되고 청구된 다양한 상태하에서 동일한 사용을 위해서 조정될 수 있다.
참고문헌
Figure 112006001299483-PCT00031
Figure 112006001299483-PCT00032

Claims (43)

1 이상의 하기 화학식 a) 내지 f)를 갖는 스테롤 또는 스탄올 화합물 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물:
a)
Figure 112006001299483-PCT00033
b)
Figure 112006001299483-PCT00034
c)
Figure 112006001299483-PCT00035
d)
Figure 112006001299483-PCT00036
e)
Figure 112006001299483-PCT00037
f)
Figure 112006001299483-PCT00038
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R2는 1 이상의 유리 및 반응성 카르복실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R3은 1 이상의 유리 및 반응성 히드록실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며;
X는 수소 또는 금속, 알칼리 토금속 및 알칼리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또
n은 1 내지 5임.
제 1항에 있어서, 스테롤은 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라씨카스테롤(디히드로브라씨카스테롤 포함), 데스모스테롤, 칼리노스테롤, 포리페라스테롤, 클리오나스테롤, 에르고스테롤, 코프로스테롤, 코디스테롤, 이소푸코스테롤, 푸코스테롤, 클레로스테롤, 네르비스테롤, 라토스테롤, 스텔라스테롤, 스피나스테롤, 콘드릴라스테롤, 페포스테롤, 아베나스테롤, 이소아베나스테롤, 페코스테 롤 및 폴리나스타스테롤로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 스탄올은 시토스탄올, 캄페스탄올, 스티그마스탄올, 브라씨카스탄올(디히드로브라씨카스탄올 포함), 데스모스탄올, 칼리노스탄올, 포리페라스탄올, 클리오나스탄올, 에르고스탄올, 코프로스탄올, 코디스탄올, 이소푸코스탄올, 푸코스탄올, 클레로스탄올, 네르비스탄올, 라토스탄올, 스텔라스탄올, 스피나스탄올, 콘드릴라스탄올, 페포스탄올, 아베나스탄올, 이소아베나스탄올, 페코스탄올, 및 폴리나스타스탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1항에 있어서, 스테롤 및 스탄올은 천연형태 또는 인공 합성된 형태인 화합물.
제 1항에 있어서, 스테롤 및 스탄올은 이들의 이성질체 형태인 화합물.
제 1항에 있어서, R2 및 R3은 HMG CoA 환원효소, HMG CoA 합성효소, 스쿠알렌 합성효소 및 스쿠알렌 에폭시다아제의 경쟁적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제 1항에 있어서, R2는 아토르바스타틴 또는 프로바스타틴인 화합물.
제 1항에 있어서, R3은 심바스타틴 또는 로바스타틴인 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112006001299483-PCT00039
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112006001299483-PCT00040
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112006001299483-PCT00041
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112006001299483-PCT00042
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112006001299483-PCT00043
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112006001299483-PCT00044
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112006001299483-PCT00045
제 1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
Figure 112006001299483-PCT00046
a) 하기 화학식 i) 내지 iv)를 갖는 화합물로부터 선택된 1 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물; 및
b) 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 조성물:
i)
Figure 112006001299483-PCT00047
ii)
Figure 112006001299483-PCT00048
iii)
Figure 112006001299483-PCT00049
iv)
Figure 112006001299483-PCT00050
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며; 또
n은 1 내지 5임.
제 17항에 있어서, 스테롤은 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라씨카스테롤(디히드로브라씨카스테롤 포함), 데스모스테롤, 칼리노스테롤, 포리페라스테롤, 클리오나스테롤, 에르고스테롤, 코프로스테롤, 코디스테롤, 이소푸코스테 롤, 푸코스테롤, 클레로스테롤, 네르비스테롤, 라토스테롤, 스텔라스테롤, 스피나스테롤, 콘드릴라스테롤, 페포스테롤, 아베나스테롤, 이소아베나스테롤, 페코스테롤 및 폴리나스타스테롤로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
제 17항에 있어서, 스탄올은 시토스탄올, 캄페스탄올, 스티그마스탄올, 브라씨카스탄올(디히드로브라씨카스탄올 포함), 데스모스탄올, 칼리노스탄올, 포리페라스탄올, 클리오나스탄올, 에르고스탄올, 코프로스탄올, 코디스탄올, 이소푸코스탄올, 푸코스탄올, 클레로스탄올, 네르비스탄올, 라토스탄올, 스텔라스탄올, 스피나스탄올, 콘드릴라스탄올, 페포스탄올, 아베나스탄올, 이소아베나스탄올, 페코스탄올, 및 폴리나스타스탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
제 17항에 있어서, 스테롤 및 스탄올은 천연형태 또는 인공 합성된 형태인 조성물.
제 17항에 있어서, 스테롤 및 스탄올은 이들의 이성질체 형태인 조성물.
제 17항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 HMG CoA 환원효소, HMG CoA 합성효소, 스쿠알렌 합성효소 및 스쿠알렌 에폭시다아제의 경쟁적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
제 17항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 스타틴인 조성물.
제 17항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 베리바스타틴, CI-981 및 피타바스타틴, L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(히드록실-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카디엔산), 메바스타틴, 벨로스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 디히드로콤파틴, 이타바스타틴, 스쿠알레스타틴 1, NB-598 ((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 히드로클로라이드) 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
1 이상의 하기 화학식 a) 내지 f)를 갖는 1 이상의 화합물 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물:
a)
Figure 112006001299483-PCT00051
b)
Figure 112006001299483-PCT00052
c)
Figure 112006001299483-PCT00053
d)
Figure 112006001299483-PCT00054
e)
Figure 112006001299483-PCT00055
f)
Figure 112006001299483-PCT00056
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R2는 1 이상의 유리 및 반응성 카르복실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R3은 1 이상의 유리 및 반응성 히드록실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며;
X는 수소 또는 금속, 알칼리 토금속 및 알칼리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또
n은 1 내지 5임.
제 25항에 있어서, R2 및 R3은 HMG CoA 환원효소, HMG CoA 합성효소, 스쿠알렌 합성효소 및 스쿠알렌 에폭시다아제의 경쟁적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
제 25항에 있어서, R2는 아토르바스타틴 또는 프로바스타틴인 조성물.
제 25항에 있어서, R3은 심바스타스틴 또는 로바스타틴인 조성물.
a) 하기 화학식 i) 내지 iv)를 갖는 화합물로부터 선택된 1 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제, 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물;
b) 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제; 및
c) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물:
i)
Figure 112006001299483-PCT00057
ii)
Figure 112006001299483-PCT00058
iii)
Figure 112006001299483-PCT00059
iv)
Figure 112006001299483-PCT00060
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며; 또
n은 1 내지 5임.
제 29항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 HMG CoA 환원효소, HMG CoA 합성효소, 스쿠알렌 합성효소 및 스쿠알렌 에폭시다아제의 경쟁적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
제 29항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 스타틴인 조성물.
제 29항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 베리바스타틴, CI-981 및 피타바스타틴, L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(히드록실-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카디엔산), 메바스타틴, 벨로스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 디히드로콤파틴, 이타바스타틴, 스쿠알레스타틴 1, NB-598 ((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 히드로클로라이드) 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
제 25항 또는 제 29항에 있어서, 스테롤은 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라씨카스테롤(디히드로브라씨카스테롤 포함), 데스모스테롤, 칼리노스테롤, 포리페라스테롤, 클리오나스테롤, 에르고스테롤, 코프로스테롤, 코디스테롤, 이소푸코스테롤, 푸코스테롤, 클레로스테롤, 네르비스테롤, 라토스테롤, 스텔라스테롤, 스피나스테롤, 콘드릴라스테롤, 페포스테롤, 아베나스테롤, 이소아베나스테롤, 페코스테롤 및 폴리나스타스테롤로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
제 25항 또는 제 29항에 있어서, 스탄올은 시토스탄올, 캄페스탄올, 스티그마스탄올, 브라씨카스탄올(디히드로브라씨카스탄올 포함), 데스모스탄올, 칼리노스 탄올, 포리페라스탄올, 클리오나스탄올, 에르고스탄올, 코프로스탄올, 코디스탄올, 이소푸코스탄올, 푸코스탄올, 클레로스탄올, 네르비스탄올, 라토스탄올, 스텔라스탄올, 스피나스탄올, 콘드릴라스탄올, 페포스탄올, 아베나스탄올, 이소아베나스탄올, 페코스탄올, 및 폴리나스타스탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
비독성 및 치료 유효량의 하기 화학식 a) 내지 f)
a)
Figure 112006001299483-PCT00061
b)
Figure 112006001299483-PCT00062
c)
Figure 112006001299483-PCT00063
d)
Figure 112006001299483-PCT00064
e)
Figure 112006001299483-PCT00065
f)
Figure 112006001299483-PCT00066
(식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R2는 1 이상의 유리 및 반응성 카르복실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R3은 1 이상의 유리 및 반응성 히드록실기를 갖는 콜레스테롤 생합성 억제제이며;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며;
X는 수소 또는 금속, 알칼리 토금속 및 알칼리 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또
n은 1 내지 5임.)를 갖는 1 이상의 화합물 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는,
a) 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 세동맥 경화증, 협심증 및 혈전증을 비롯한 CVD와 관려된 1 이상의 증상을 예방, 치료 또는 경감시키고;
b) CVD와 관련된 1 이상의 위험 인자를 저하 및/또는 제거하며;
c) 아테롬성 동맥경화증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
d) 고콜레스테롤혈증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
e) 고지혈증 증상을 예방, 치료 또는 경감시키며;
f) 이상지질혈증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
g) 고혈압을 예방, 치료 또는 경감시키며;
h) 관상 동맥 질병을 예방, 치료 또는 경감시키며;
i) 관상 플라크 발생을 예방, 치료 또는 경감시키며;
j) 관상 플라크 염증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
k) 혈청 LDL 콜레스테롤을 저하시키며;
l) 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가시키며;
m) 혈청 트리글리세리드 레벨을 감소시키며;
n) 콜레스테롤 생합성을 감소시키며;
o) 이상지질혈증 증상 또는 기능장애를 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
p) 고콜레스테롤혈증 또는 고알파지단백질혈증을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
q) 아테롬성 동맥경화증 병반 또는 플라크의 발생을 예방, 감소, 제거, 안정화 또는 완화시키며;
r) 심혈관 질환 및 관상 동맥 질환의 발병과 관련된 염증 발생을 예방, 감 소, 제거 또는 완화시키며;
s) 혈장 HDL 결핍 또는 LDL, VLDL, Lp(a), 베타-VLDL, IDL 또는 재조합 지단백질의 과잉을 기본으로 하거나 그에 의해 악화되는 상태, 질병 또는 기능장애를 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
t) 뇌졸증의 위험을 감소시키며;
u) 이소프레노이드 합성을 억제하며;
v) 알츠하이머 질병을 예방, 치료 또는 경감시키며;
w) 치매를 예방, 치료 또는 경감시키며;
x) 골다공증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
y) 산화적 스트레스에 기인한 손상을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
z) 산화로부터 HDL의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
aa) 산화로부터 VDL, VLDL 또는 IDL의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
bb) 산화로부터 트리글리세리드(G)의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
cc) 항-응집제 특성을 나타내며;
dd) 항-증식제 특성을 나타내며;
ee) 면역조절제 특성을 나타내며;
ff) 혈관형성 특성을 나타내며;
gg) 종양 생장을 예방, 치료 또는 경감시키며;
hh) 뼈 중량 및/또는 뼈 턴오버를 증가시키며; 또
ii) 세포 및 분자 레벨에서 스타틴을 투여함으로써 달성되는 비-지질 관련, 다면발현 효과를 향상시키는 것을 포함하는, 1 이상의 치료 목적을 달성하기 위한 방법.
제 35항에 있어서, R2 및 R3은 HMG CoA 환원효소, HMG CoA 합성효소, 스쿠알렌 합성효소 및 스쿠알렌 에폭시다아제의 경쟁적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
제 35항에 있어서, R2는 아토르바스타틴 또는 프로바스타틴인 방법.
제 35항에 있어서, R3은 심바스타틴 또는 로바스타틴인 방법.
비독성이고 치료 유효량의 a) 하기 화학식 i) 내지 iv)
i)
Figure 112006001299483-PCT00067
ii)
Figure 112006001299483-PCT00068
iii)
Figure 112006001299483-PCT00069
iv)
Figure 112006001299483-PCT00070
(식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며; 또
n은 1 내지 5임)를 갖는 화합물로부터 선택된 1 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제, 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물; 및
b) 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를 동물에 투여하는 것을 포함하는,
a) 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 세동맥 경화증, 협심증 및 혈전증을 비롯한 CVD와 관려된 1 이상의 증상을 예방, 치료 또는 경감시키고;
b) CVD와 관련된 1 이상의 위험 인자를 저하 및/또는 제거하며;
c) 아테롬성 동맥경화증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
d) 고콜레스테롤혈증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
e) 고지혈증 증상을 예방, 치료 또는 경감시키며;
f) 이상지질혈증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
g) 고혈압을 예방, 치료 또는 경감시키며;
h) 관상 동맥 질병을 예방, 치료 또는 경감시키며;
i) 관상 플라크 발생을 예방, 치료 또는 경감시키며;
j) 관상 플라크 염증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
k) 혈청 LDL 콜레스테롤을 저하시키며;
l) 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가시키며;
m) 혈청 트리글리세리드 레벨을 감소시키며;
n) 콜레스테롤 생합성을 감소시키며;
o) 이상지질혈증 증상 또는 기능장애를 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
p) 고콜레스테롤혈증 또는 고알파지단백질혈증을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
q) 아테롬성 동맥경화증 병반 또는 플라크의 발생을 예방, 감소, 제거, 안정화 또는 완화시키며;
r) 심혈관 질환 및 관상 동맥 질환의 발병과 관련된 염증 발생을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
s) 혈장 HDL 결핍 또는 LDL, VLDL, Lp(a), 베타-VLDL, IDL 또는 재조합 지단백질의 과잉을 기본으로 하거나 그에 의해 악화되는 상태, 질병 또는 기능장애를 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
t) 뇌졸증의 위험을 감소시키며;
u) 이소프레노이드 합성을 억제하며;
v) 알츠하이머 질병을 예방, 치료 또는 경감시키며;
w) 치매를 예방, 치료 또는 경감시키며;
x) 골다공증을 예방, 치료 또는 경감시키며;
y) 산화적 스트레스에 기인한 손상을 예방, 감소, 제거 또는 완화시키며;
z) 산화로부터 HDL의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
aa) 산화로부터 VDL, VLDL 또는 IDL의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
bb) 산화로부터 트리글리세리드(G)의 안정성을 향상 및/또는 보존하며;
cc) 항-응집제 특성을 나타내며;
dd) 항-증식제 특성을 나타내며;
ee) 면역조절제 특성을 나타내며;
ff) 혈관형성 특성을 나타내며;
gg) 종양 생장을 예방, 치료 또는 경감시키며;
hh) 뼈 중량 및/또는 뼈 턴오버를 증가시키며; 또
ii) 세포 및 분자 레벨에서 스타틴을 투여함으로써 달성되는 비-지질 관련, 다면발현 효과를 향상시키는 것을 포함하는, 1 이상의 치료 목적을 달성하기 위한 방법.
제 39항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 HMG CoA 환원효소, HMG CoA 합성효소, 스쿠알렌 합성효소 및 스쿠알렌 에폭시다아제의 경쟁적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
제 39항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 스타틴인 방법.
제 39항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 베리바스타틴, CI-981 및 피타바스타틴, L-659,699 ((E,E)-11-[3'R-(히드록실-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카디엔산), 메바스타틴, 벨로스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 플루인도스타틴, 디히드로콤파틴, 이타바스타틴, 스쿠알레스타틴 1, NB-598 ((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 히드로클로라이드) 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
적어도 2개의 별개 성분,
a) 하기 화학식 i) 내지 iv)를 갖는 화합물로부터 선택된 1 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제 또는 이러한 1 이상의 화합물의 모든 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드럭 또는 이들의 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물; 및 b) 1 이상의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 조성물과 함께,
상기 각 조성물을 투여하는 방법을 기재한 지시사항을 포함하는 키트:
i)
Figure 112006001299483-PCT00071
ii)
Figure 112006001299483-PCT00072
iii)
Figure 112006001299483-PCT00073
iv)
Figure 112006001299483-PCT00074
식중에서,
R은 스테롤 또는 스탄올 잔기이고;
R4는 아스코르브산으로부터 유도되며; 또
n은 1 내지 5임.
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