KR20060021857A - 기분 장애를 치료하기 위한 카르보스티릴 유도체 및 기분안정화제 - Google Patents

기분 장애를 치료하기 위한 카르보스티릴 유도체 및 기분안정화제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제인 카르보스티릴 유도체 및 기분 안정화제를 함유한다. 상기 카르보스티릴 유도체는 아리피프라졸 또는 이의 대사체일 수 있다. 상기 기분 안정화제로는 리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 또는 클로나제팜이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 아니한다. 상기 조성물은 기분 장애, 특히 정신병적 특징이 있거나 또는 없는 양극성 장애, 조증 또는 혼합형 삽화를 치료하는데 사용될 수 있다. 카르보스티릴 유도체 및 기분 안정화제를 기분 장애가 있는 환자에게 개별 투여하기 위한 방법이 제공된다.

Description

기분 장애를 치료하기 위한 카르보스티릴 유도체 및 기분 안정화제 {CARBOSTYRIL DERIVATIVES AND MOOD STABILIZERS FOR TREATING MOOD DISORDERS}
본 발명은 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서 작용하는 카르보스티릴 유도체를 약학적으로 허용가능한 담체 중에 기분 안정화제와 조합하여 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 상기 조성물을 사용하여 또는 상기 카르보스티릴 유도체 및 기분 안정화제를 개별적으로 투여함으로써 기분 장애, 예컨대 정신병적 특징이 있거나 또는 없는 양극성 장애, 조증 또는 혼합형 삽화(mixed episode)를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 카르보스티릴 유도체로는 아리피프라졸 및 이의 대사체, 예컨대 탈수소아리피프라졸이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 기분 안정화제로는 리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 및 클로나제팜이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.
기분 장애, 예컨대 정신병적 특징이 있거나 또는 없는 양극성 장애, 조증 또는 혼합형 삽화가 있는 사람의 수는 많은 이유로 인하여 매년 증가하고 있다. 1950 년대 이래로, 모노아민 재흡수를 저해하는 작용을 하는 트리시클릭 항우울성 약물 (예컨대, 이미프라민, 데시프라민, 아미트리프틸린 등)이 개발되었다. 이들 은 기분 장애를 겪는 환자의 치료용으로 종종 사용된다. 그러나, 이들 약물은 예컨대 하기와 같은 부작용이 있다: 항콜린성 활성으로 인한, 구강 건조증, 탁안, 배뇨곤란, 변비, 인지 장애 등; α1-아드레노수용체 길항제 활성에 기초한 심혈관성 부작용, 예컨대 기립성 저혈압, 빈맥 등; 히스타민-H1 수용체 길항제 활성에 기초한 부작용, 예컨대 진정작용, 체중 증가 등.
정신병적 특징이 있거나 또는 없는 양극성 장애, 조증 또는 혼합형 삽화를 포함하는 기분 장애는 불균일한 질환이고 이들 질환의 원인이 완전히 이해되지 아니하였을지라도, 아마도 다양한 스트레스인자 뿐만 아니라, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 등에 의해 야기되는 모노아민성 중추 신경 계통의 이상, 및 다양한 호르몬과 펩티드의 이상이 우울증 및 각종 기타 기분 장애의 원인일 것이다 (Kubota Masaharu 등: "RINSHOU SEISHIN IGAKU" Vol. 29, pp 891-899, (2000)). 상기 이유로 인하여, 비록 기분 안정화제 약물, 예컨대 리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 및 클로나제팜이 사용되었을지라도, 상기 약물들은 모든 환자를 치료하는데에 항상 효과적이지는 못하다.
새로운 치료적 시도는, 정신분열증 치료제 (항정신병성 약물)인 올란제핀 또는 쿠에티아핀과 같은 비전형적 항정신병성 약물을 발프로에이트, 리튬 또는 디발프로엑스와 같은 기분 안정화 약물과 함께 사용하는 조합 요법의 제안을 수반한다 ((Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan. 59:1): 62-69; J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002 Oct; 41 (10):1216-23).
또한, 시판되는 비전형적 항정신병성 약물은 그의 안전성과 관련하여 상당한 문제점을 가진다. 예를 들어, 클로자핀, 올란자핀 및 쿠에티아핀은 체중을 증가시키고 당뇨병의 위험을 증강시킨다 (Newcomer, J. W. (Aoba Anri 에 의해 번역 감독): "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol. 5, pp 911-925, (2002), Haupt, D. W. 및 Newcomer, J. W. (Fuji Yasuo 및 Misawa Fuminari 에 의해 번역): "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol. 5, pp 1063-1082, (2002)). 사실상, 이들 약물이 당뇨병이 있는 환자 및 당뇨병의 병력이 있는 환자에 대해 투약 금기된다는 것을 가리키는, 올란자핀 및 쿠에티아핀에 의해 야기되는 고혈당증, 당뇨병성 케톤산증, 당뇨병성 혼수와 관련하여, 다급한 안전성 경고가 일본에서 논란화되었다. 리스페리돈은 혈청 프로락틴 수준의 증가를 야기시키고, 고도의 투약시 추체외로계 부작용을 발생시킨다. 지프라시돈은 심장-QTc 연장 작용에 기초하여 심각한 부정맥의 위험을 증강시킨다. 또한, 클로자핀은 무과립구증을 유발시켜, 이의 임상적 사용이 엄격히 제한된다 (van Kammen, D. P. (Murasaki Mitsuroh 에 의한 감독 하에 편집) "RINSHOU SEISHIN YAKURI" Vol. 4, pp 483-492, (2001)).
따라서, 필요한 것은, 효능있고 종래 기술의 화합물과 연관된 유해한 부작용을 야기하지 아니하는 기분 장애, 특히 정신병적 특징이 있거나 또는 없는 양극성 장애, 조증 또는 혼합형 삽화의 치료에 유용한 새로운 조성물이다.
발명의 개요
본 발명은, 기분 장애, 특히 정신병적 특징이 있는 및 없는 양극성 장애, I 형 양극성 장애, II형 양극성 장애를 포함하나 이에 제한되지 아니하는 양극성 장애, 및 조증, 급성 조증, 양극성 우울증 또는 혼합형 삽화를 치료하기 위한 신규한 조성물 및 상기 조성물의 사용 방법을 제공함으로써 전술한 문제점을 해결한다.
본 발명은 전술한 문제점에 대한 해결책을 제공하며, 기분 장애, 예컨대 양극성 장애 및 조증이, 도파민-세로토닌 계통 안정화제인 하나 이상의 카르보스티릴 유도체를 약학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 기분 안정화제와 조합하여 함유하는 조성물을 상기의 장애가 있는 환자에게 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있음을 입증한다. 도파민-세로토닌 계통 안정화제인 본 발명의 바람직한 카르보스티릴 유도체는 아리피프라졸 또는 이의 대사체이다. 도파민-세로토닌 계통 안정화제인 본 발명의 다른 바람직한 카르보스티릴 유도체는, 탈수소아리피프라졸로 칭해지고 또한 OPC-14857 로도 공지된 아리피프라졸의 대사체이다. 본 발명에 포함되는 아리피프라졸의 다른 대사체가 도 8 에 나타나있다. 바람직한 아리피프라졸 대사체는 다음의 명칭으로 표시되어 도 8 에 나타나 있다: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP.
7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로 또한 칭해지는 아리피프라졸은 카르보스티릴이고, 정신분열증의 치료에 유용하다 (JP-A-2-191256, 미국 특허 제 5,006,528 호). 아리피프라졸은 또한 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴, 아빌리파이(Abilify), OPC-14597, OPC-31 및 BMS-337039 로도 공지되어 있다. 아리피 프라졸은 5-HT1A 수용체 효현제(agonist) 활성을 가지며, 우울증 및 난치성 우울증의 형태, 예컨대 내인성 우울증, 주요 우울증, 우울병(melancholia) 등을 치료하는데 유용한 화합물로서 공지되어 있다 (WO 02/060423 A2; Jordan 등, 미국 특허 출원 제 2002/0173513 A1). 아리피프라졸은 세로토닌 수용체 및 도파민 수용체에서 효현제로서의 활성을 가지며, 세로토닌 5HT1A 수용체에서 효현제 또는 부분적 효현제로서 및 도파민 D2 수용체에서 효현제 또는 부분적 효현제로서 작용한다. 아리피프라졸은 도파민-세로토닌 계통 안정화제이다. 아리피프라졸의 대사체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 아리피프라졸의 상기와 같은 대사체의 하나는 탈수소아리피프라졸로 칭해진다. 본 발명 내에 포함되는 아리피프라졸의 다른 대사체는 도 8 에 나타나 있다. 바람직한 대사체는 다음의 명칭으로 표시되어 도 8 에 나타나 있다: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP.
본 발명에서 사용되는 하나 이상의 기분 안정화제로는 다음이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다: 리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 및 클로나제팜.
약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 본 발명의 신규한 조성물은 하나의 투약 형태, 예를 들어 환제로 조합될 수 있다. 대안적으로는, 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제는 각각 약학적으로 허용가능한 담체 중에서, 개별 투약 형태로 있을 수 있다. 상기 조성물은 기분 장애의 치료에 효과적인 양 및 투약 요법으로 기분 장애, 예컨대 양극성 장애 또는 조증이 있는 환자에게 투여된다.
따라서, 본 발명의 목적은 기분 장애의 치료에 유용한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애의 치료에 유용한 조성물로서, 상기 기분 장애가 양극성 장애인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애의 치료에 유용한 조성물로서, 상기 기분 장애가 조증인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사체인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물로서, 상기 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체가 아리피 프라졸의 대사체이고 OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 탈수소아리피프라졸인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 상기 기분 장애가 양극성 장애인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 상기 기분 장애가 조증인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체를 함유하는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능 한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함께 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사체인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체를 함유하는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사체인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸의 대사체이고 탈수소아리피프라졸 (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성이 갖는 카르보스티릴 유도체를 함유하는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하 고, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸의 대사체이고 탈수소아리피프라졸 (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 기분 장애가 양극성 장애인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체를 함유하는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 기분 장애가 양극성 장애인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 기분 장애가 조증인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 기분 장애의 치료 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체를 함유하는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 기분 장애가 조증인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기분 장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체를 함유하는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 중에 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 개별 투여하는 것을 포함하는 기분 장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함께 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기분 장애의 치료 방법으로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사체인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약학적으로 허용가능한 담체 중에 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 하나 이상의 기분 안정화제를 함유하는 조성물을 기분 장애가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기분 장애의 치료 방법으로서, 상기 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸의 대사체이 고 OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 목적, 이점 및 용도는, 바람직한 구현예의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위를 읽은 후에 당업자에게 그 자체로 드러날 것이다.
도 1 은 참조예 4 에서 수득되는 아리피프라졸 수화물 A 의 열중량/시차 열 분석도이다.
도 2 는 참조예 4 에서 수득된 아리피프라졸 수화물 A 의 1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 이다.
도 3 은 참조예 4 에서 수득된 아리피프라졸 수화물 A 의 분말 X선 회절도이다.
도 4 는 실시예 1 에서 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 의 1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 이다.
도 5 는 실시예 1 에서 수득된 무수 아리피프라졸 결정 B 의 분말 X선 회절도이다.
도 6 은 참조예 3 에서 수득된 아리피프라졸 수화물의 열중량/시차 열 분석도이다.
도 7 은 참조예 3 에서 수득된 아리피프라졸 수화물의 분말 X선 회절도이다.
도 8 은 아리피프라졸 및 이의 대사체의 화학적 구조의 도식적 표현이다. 대사체 중의 일부는 다른 가능한 경로를 통해 형성될 수 있다; 예를 들어, DM-1431 은 DM-1451 및 DM-1459 의 N-탈알킬화에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 중에, 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서 활성있는 카르보스티릴 유도체를 함유하는 제 1 성분 및 기분 안정화제를 함유하는 제 2 성분을 함유한다. 본 발명의 약학적 조성물은 양극성 장애 및 조증을 포함하는 기분 장애의 치료에 유용하다.
약학적 조성물: 제 1 성분
상기 제 1 성분은 도파민-세로토닌 계통 안정화제로서 활성있는 카르보스티릴 유도체를 함유한다. 상기 카르보스티릴 유도체는 일부 세로토닌 수용체 및 일부 도파민 수용체에서 효현제 또는 부분적 효현제로서, 바람직하게는 세로토닌 5HT1A 수용체에서 효현제 또는 부분적 효현제로서 및 도파민 D2 수용체에서 효현제 또는 부분적 효현제로서의 활성을 갖는다. 카르보스티릴 유도체는 미국 특허 제 5,006,528 호 및 미국 특허 출원 공보 제 2002/0173513 A1 호에 기재되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 하기 화학식 1 로 표현되는 카르보스티릴 유도체가 사용된다:
Figure 112005066724172-PCT00001
(식 중, 카르보스티릴 골격 중의 3- 및 4-위치 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이다).
바람직한 구현예에 있어서, 카르보스티릴 유도체의 상기 활성은 5HT1A 수용체에서 효현제 또는 부분적 효현제로서 및 도파민 D2 수용체 아형에서 효현제 또는 부분적 효현제로서의 활성이다. 다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에서 제 1 요소로서 사용될 카르보스티릴 유도체는 아리피프라졸 또는 이의 대사 유도체이다. 아리피프라졸의 대사 유도체로는 OPC-14857 로도 칭해지는 탈수소아리피프라졸이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 아리피프라졸의 다른 대사 유도체로는 OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP 로서 도 8 에 나타나있는 화학적 구조가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다.
도 8 에 나타나있는 아리피프라졸 대사체의 구조 및 이름이 하기에 제공된다.
Figure 112005066724172-PCT00002
DCPP: 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진, 및 N-2,3-디클로로페닐피페라진
Figure 112005066724172-PCT00003
DM-14857, OPC-14857: 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-2-(1H)-퀴놀리논, 또한 탈수소아리피프라졸로도 칭해짐.
Figure 112005066724172-PCT00004
DM-1451: 7-{4-[4-(2,3-디클로로-4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3, 4-디히드로-2-(1H)-퀴놀리논, 및 히드록시아리피프라졸
Figure 112005066724172-PCT00005
DM-1458: 2,3-디클로로-4-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐 술페이트, 및 술페이트화된 히드록시아리피프라졸
Figure 112005066724172-PCT00006
DM-1452: 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-4-히드록시-2-(1H)-퀴놀리논, 및 벤질 히드록시아리피프라졸
Figure 112005066724172-PCT00007
DM-1454: DM-1454 은 DM-1451 의 글루쿠로니드이다. 상기 구조는 또한 하기의 이름으로도 공지되어 있다:
1β-(2,3-디클로로-4-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-페녹시)-D-글루코피아라누론산,
1β-(2,3-디클로로-4-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐-베타)-D-글루코피아라노시두론산,
1β-(2,3-디클로로-4-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐)-베타)-D-글루쿠로니드,
1β-(2,3-디클로로-4-{4-[4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일옥시)-부틸]-피페라진-1-일}-페닐-베타)-D-글루쿠론산, 및 글루쿠로니드 아리피프라졸.
전술한 카르보스티릴 유도체의 모두가 본 발명의 실시에 있어서 제 1 요소로서 사용될 수 있다.
7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로도 칭해지는 아리피프라졸은 정신분열증의 치료를 위한 유효 성분으로서 유용한 카르보스티릴 화합물이다 (JP-A-2-191256, 미국 특허 제 5,006,528 호). 아리피프라졸은 또한 7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시]-3,4-디히 드로카르보스티릴, 아빌리파이, OPC-14597, OPC-31 및 BMS-337039 로도 공지되어 있다. 아리피프라졸은 5-HT1A 수용체 효현제 활성을 가지며, 우울증 및 난치성 우울증의 형태, 예컨대 내인성 우울증, 주요 우울증, 우울병 등을 치료하는데 유용한 화합물로서 공지되어 있다 (WO 02/060423 A2; Jordan 등, 미국 특허 출원 2002/0173513 A1). 아리피프라졸은 세로토닌 수용체 및 도파민 수용체에서 효현제로서의 활성을 가지며, 세로토닌 5HT1A 수용체에서 효현제 또는 부분적 효현제로서 및 도파민 D2 수용체에서 효현제 또는 부분적 효현제로서 작용한다.
아리피프라졸은 다른 비전형적 항정신병성 약물과는 상이한 새로운 작용 메커니즘을 갖는 항정신병성 약물이다. 이용가능한 전형적 및 비전형적 항정신병성 약물은 도파민-D2 수용체에서 길항제로서 작용한다. 대조적으로, 아리피프라졸은 도파민 D2 수용체에서 부분적 효현제로서 작용한다 (Ishigooka Jyunya 및 Inada Ken: RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol. 4, pp 1653-1664, (2001) ; Burris, K. D. 등: J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp 381-389, (2002)). 도파민-D2 수용체에서의 부분적 효현제 작용에 부가하여, 아리피프라졸은 세로토닌 5-HT2A 수용체에서의 길항제 작용 뿐만 아니라 세로토닌 5-HT1A 수용체에서 부분적 효현제로서의 활성을 갖는다. 따라서, 아리피프라졸은 도파민-세로토닌 계통 안정화제 (도파민-세로토닌 신경 계통 안정화제)로서 정의되는 새로운 범주에 속하는 약물이다 (Burris, K. D. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 302, pp 381-389, 2002; Jordan, S. 등, Eur. J. Pharmacol. 441, pp 137-140, 2002).
아리피프라졸의 제조 방법
본 발명에서 사용될 아리피프라졸 및 아리피프라졸 대사체는 임의의 형태의 것, 예를 들어, 유리 염기, 모든 유형의 결정의 동질이상형, 수화물, 염 (산부가 염 등) 등일 수 있다. 이들 형태 중에서도, 무수 아리피프라졸 결정 B 가 바람직한 형태이다.
무수 아리피프라졸 결정 B 의 제조 방법으로서, 예를 들어, 이는 하기와 같이 아리피프라졸 수화물 A 를 가열함으로써 제조된다.
아리피프라졸 수화물 A
아리피프라졸 수화물 A 는 하기 (1) - (5) 에서와 같이 나타나 있는 물리화학적 성질을 갖는다:
(1) 이는 도 1 에 나타난 열중량/시차 열 분석 (가열율 5 ℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 일치하는 흡열 곡선을 갖는다. 구체적으로는, 약 71℃ 에서의 작은 피이크 및 60℃ 내지 120℃ 주변에서의 점진적인 흡열 피이크의 외관을 특징으로 한다.
(2) 이는 도 2 에 나타나 있는 1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS)과 실질적으로 일치하는 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다. 구체적으로는, 이는 하기에서의 특징적 피이크를 갖는다:
Figure 112005066724172-PCT00008
(3) 이는 도 3 에 나타나 있는 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다. 구체적으로는, 이는 하기에서의 특징적인 피이크를 갖는다:
Figure 112005066724172-PCT00009
(4) IR (KBr) 스펙트럼 상에서 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784 cm- 1 에서의 선명한 적외선 흡수 밴드를 갖는다.
(5) 50 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는다.
아리피프라졸 수화물 A 의 제조 방법
아리피프라졸 수화물 A 는 통상적인 아리피프라졸 수화물을 밀링(milling)함으로써 제조된다. 통상적인 밀링 방법이 통상적인 아리피프라졸 수화물을 밀링하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 통상적인 아리피프라졸 수화물은 밀링 기계에서 밀링될 수 있다. 널리 사용되는 밀링 기계, 예컨대 아토마이저, 핀 밀, 제트 밀 또는 볼 밀이 사용될 수 있다. 이들 중에서, 아토마이저가 바람직하게 사용된다.
아토마이저의 사용시 구체적인 밀링 조건에 관하여, 예를 들어 10 ∼ 30 rpm 의 공급 회전 및 1 ∼ 5 mm 의 스크린 구멍 크기를 사용하여, 5000 ∼ 15000 rpm 의 회전 속도가 주축에 대하여 사용될 수 있다.
밀링에 의하여 수득되는 아리피프라졸 수화물 A 의 평균 입자 크기는 일반적으로는 50 ㎛ 이하, 바람직하게는 30 ㎛ 이하일 수 있다. 평균 입자 크기는 후술되는 입자 크기 측정법에 의하여 확인될 수 있다.
무수 아리피프라졸 결정 B
본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 는 하기 (6) - (10) 에서 주어진 물리화학적 성질을 갖는다:
(6) 이는 도 4 에 나타나 있는 1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS)과 실질적으로 일치하는 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다. 구체적으로, 이는 하기에서 특징적인 피이크를 갖는다:
Figure 112005066724172-PCT00010
(7) 이는 도 5 에 나타나 있는 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 일치하 는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다. 구체적으로, 이는 하기에서 특징적인 피이크를 갖는다:
Figure 112005066724172-PCT00011
(8) 이는 IR (KBr) 스펙트럼 상에서 하기에서의 선명한 적외선 흡수 밴드를 갖는다:
Figure 112005066724172-PCT00012
(9) 이는 열중량/시차 열 분석 (가열율 5 ℃/분)에서 약 141.5℃ 근처에 흡열 피이크를 나타낸다.
(10) 이는 시차 주사 열량계 (가열율 5 ℃/분)에서 약 140.7℃ 근처에 흡열 피이크를 나타낸다.
고형 제제, 예컨대 정제, 및 예를 들어 급속 용융형 제형물을 포함하는 다른 고형 투약 제형물을 위해 작은 입자 크기가 요구되는 경우, 평균 입자 크기는 바람직하게는 50 ㎛ 이하이다.
무수 아리피프라졸 결정 B 의 제조 방법
본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 는 예를 들어, 90∼125℃ 에서 전술한 아리피프라졸 수화물 A 를 가열함으로써 제조된다. 가열 시간은 통상적으로는 약 3 ∼ 50 시간이나, 이는 가열 온도에 따라 다르기 때문에 무조건적으로 언급될 수는 없다. 가열 시간 및 가열 온도는 반비례 관계에 있으며, 예를 들어, 가열 시간이 길 경우에는 가열 온도가 낮고, 가열 온도가 높을 경우에는 가열 시간이 짧 다. 구체적으로, 아리피프라졸 수화물 A 의 가열 온도가 100℃ 일 경우, 가열 시간은 18 시간 이상, 바람직하게는 약 24 시간일 수 있다. 한편, 아리피프라졸 수화물 A 의 가열 온도가 120℃ 일 경우, 가열 시간은 약 3 시간일 수 있다. 본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 는 100℃ 에서 약 18 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열한 후, 이를 120℃ 에서 약 3 시간 동안 가열함으로써 확실히 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 는 가열 시간을 추가로 더 연장할 경우에도 수득될 수 있으나, 상기 방법은 경제적이지 않을 수 있다.
작은 입자 크기가 제형물을 위해 요구되지 아니할 경우, 예를 들어, 약물 물질이 주사용 또는 경구용 용액 제형물용으로 제조되는 경우, 무수 아리피프라졸 결정 B 는 또한 하기의 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 는, 예를 들어 통상적인 무수 아리피프라졸 결정을 90 ∼ 125℃ 에서 가열함으로써 제조된다. 가열 시간은 통상적으로 약 3 ∼ 50 시간이나, 이는 가열 온도에 따라 다르기 때문에 무조건적으로 언급될 수는 없다. 가열 시간 및 가열 온도는 반비례 관계에 있으며, 예를 들어, 가열 시간이 길 경우에는 가열 온도가 낮고, 가열 시간이 짧을 경우에는 가열 온도가 높다. 구체적으로, 무수 아리피프라졸 결정의 가열 온도가 100℃ 일 경우, 가열 시간은 약 4 시간일 수 있고, 가열 온도가 120℃ 일 경우, 가열 시간은 약 3 시간일 수 있다.
또한, 본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 는 예를 들어, 통상적인 아리피프라졸 수화물을 90 ∼ 125℃ 에서 가열함으로써 제조된다. 가열 시간은 통상적 으로 약 3 ∼ 50 시간이나, 이는 가열 온도에 따라 다르기 때문에 무조건적으로 언급될 수는 없다. 가열 시간 및 가열 온도는 반비례 관계에 있으며, 예를 들어, 가열 시간이 길 경우에는 가열 온도가 낮고, 가열 시간이 짧을 경우에는 가열 온도가 높다. 구체적으로, 아리피프라졸 수화물의 가열 온도가 100℃ 일 경우, 가열 시간은 약 24 시간일 수 있고, 가열 온도가 120℃ 일 경우, 가열 시간은 약 3 시간일 수 있다.
본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 의 제조용 원료인 무수 아리피프라졸 결정은, 예를 들어 하기의 방법 A 또는 B 에 의해 제조된다.
방법 A: 아리피프라졸의 조( crude ) 결정의 제조 방법
통상적인 무수 아리피프라졸 결정은 일본 비심사 특허 공보 제 191256/1990 호의 실시예 1 에 기재된 바와 같이 잘 공지된 방법에 의해 제조된다. 7-(4-브로모부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴을 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진과 반응시키고, 이에 수득된 조 아리피프라졸 결정을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
방법 B: 통상적인 무수 아리피프라졸의 제조 방법
방법 B 는 분리 기술에 대한 제 4 회 한국-일본 연합 심포지움의 회보 (10월호 6-8, 1996)에 기재되어 있다. 본 발명의 무수 아리피프라졸 결정 B 의 제조용 원료인 아리피프라졸 수화물은 예를 들어, 하기 방법 C 에 의해 제조된다.
방법 C: 통상적인 아리피프라졸 수화물의 제조 방법
아리피프라졸 수화물은, 함수 용매 중에 상기 방법 A 에 의해 수득한 무수 아리피프라졸 결정을 용해시키고 생성된 용액을 가열 후 냉각함으로써 용이하게 수 득된다. 이 방법을 사용하면, 아리피프라졸 수화물은 함수 용매 중 결정으로서 침전된다.
물을 함유하는 유기 용매가 일반적으로 함수 용매로서 사용된다. 유기 용매는 물과 혼화가능한 것, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 케톤, 예컨대 아세톤, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 또는 이의 혼합물이 바람직할 수 있고, 에탄올이 특히 바람직하다. 함수 용매 중 물의 양은 용매의 10 ∼ 25 부피%, 바람직하게는 20 부피%에 근사할 수 있다.
아리피프라졸은 약학적으로 허용가능한 산과의 산 부가 염을 용이하게 형성할 수 있다. 이와 같은 산에 관하여, 예를 들어, 무기 산, 예컨대 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등; 유기 산, 예컨대 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등이 예시될 수 있다. 유리 형태의 아리피프라졸과 유사하게, 상기 산 부가 염은 또한 본 발명에서 활성 성분 화합물로서 사용될 수 있다.
제조 단계들의 각 하나를 통해 수득되는 목적 화합물은 일반적인 분리 수단에 의해 반응계로부터 분리되고, 추가 정제될 수 있다. 분리 및 정제 수단에 관하여, 예를 들어, 증류법, 용매 추출법, 희석법, 재결정화법, 칼럼 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화 크로마토그래피, 제조 박층 크로마토그래피 등이 예시될 수 있다.
약학적 조성물: 제 2 성분
본 발명의 조성물에 있어서, 기분 안정화제가 제 2 성분으로서 사용된다. 기분 안정화제로서 기능하는 화합물이 기분 안정화제로서 널리 사용될 수 있고, 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 기분 안정화제의 비제한적인 목록으로는, 리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 및 클로나제팜이 포함된다.
기분 안정화제는 유리 염기 또는 염 (산 부가 염 등)의 형태일 수 있다. 또한, 기분 안정화제는 라세미 변형물 또는 R 및 S 에난티오머일 수 있다. 기분 안정화제는 하나의 기분 안정화제의 단독 사용일 수 있고, 필요한 경우, 둘 이상의 기분 안정화제가 조합되어 사용될 수 있다. 하나의 기분 안정화제의 사용이 바람직하다.
기분 안정화제는 약학적으로 허용가능한 산과의 산 부가 염을 용이하게 형성할 수 있다. 이와 같은 산에 관하여, 예를 들어, 무기 산, 예컨대 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등; 유기 산, 예컨대 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등이 예시될 수 있다. 유리 형태의 재흡수 저해제와 유사하게, 상기 산 부가 염은 또한 본 발명에서 활성 성분 화합물로서 사용될 수 있다.
기분 안정화제 중에서, 산성 기를 갖는 화합물이 약학적으로 허용가능한 염기성 화합물과 반응함으로써 용이하게 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염기성 화합물에 관하여, 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등; 알칼리 금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등; 금속 알콜레이트, 예를 들어, 소듐 메틸레이트, 포타슘 에틸레이트 등이 예시될 수 있다.
이에 수득된 기분 안정화제의 염 형태는 일반적인 분리 수단에 의하여 반응계로부터 분리되고, 추가 정제될 수 있다. 분리 및 정제 수단에 관하여, 예를 들어, 증류법, 용매 추출법, 희석법, 재결정화법, 칼럼 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화 크로마토그래피, 제조 박층 크로마토그래피 등이 예시될 수 있다.
제 1 성분과 제 2 성분의 조합
도파민-세로토닌 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체와 기분 안정화제의 조합물을 함유하는 약학적 조성물에 관하여, 아리피프라졸 및 탈수소아리피프라졸의 비제한적인 예를 본원에 기재한다. 본 발명은 또한 카르보스티릴 유도체가 본원에 기재된 아리피프라졸의 다른 대사체인, 도파민-세로토닌 안정화제로서의 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 기분 안정화제의 조합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
아리피프라졸을 하나 이상의 기분 안정화제와 조합할 경우, 이와 같은 조합물의 비제한적인 예는 하기이다: 아리피프라졸/리튬, 아리피프라졸/발프로산, 아리피프라졸/디발프로엑스 소듐, 아리피프라졸/카르바마자핀, 아리피프라졸/옥스카르바마자핀, 아리피프라졸/조니사미드, 아리피프라졸/라모트라긴, 아리피프라졸/토피라메이트, 아리피프라졸/가바펜틴, 아리피프라졸/레베티라세탐 및 아리피프라졸/클 로나제팜. 이들 조합물 중에서, 하기가 특히 바람직하다: 아리피프라졸/카르바마자핀, 아리피프라졸/옥스카르바마자핀, 아리피프라졸/조니사미드, 아리피프라졸/라모트라긴, 아리피프라졸/토피라메이트, 아리피프라졸/가바펜틴, 아리피프라졸/레베티라세탐 및 아리피프라졸/클로나제팜. 상기의 바람직한 조합물을 함유하는 약학적 조성물은 탁월한 효능을 갖는다. 따라서, 상기 조성물은 부작용이 거의 없고, 안전성 프로파일(profile)이 탁월하다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 아리피프라졸, 또는 이의 대사체는 하나 초과의 기분 안정화제와 조합될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 아리피프라졸의 대사체로는 도 8 에 나타나있는 바와 같은 OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP 이 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 상기 대사체 중 임의의 것이 본 발명에서 사용될 수 있다. 다음의 문장은 탈수소아리피프라졸과 구체적인 기분 안정화제의 조합물을 기재하지만, 도 8 에 나타나있는 바와 같은 DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 중의 임의의 것이 본 개시된 조합물에서 탈수소아리피프라졸을 대체할 수 있음을 이해할 것이다. 탈수소아리피프라졸 (도 8 에서 OPC-14857 로도 또한 칭해짐)은 아리피프라졸의 바람직한 대사체이다. 탈수소아리피프라졸과 하나 이상의 기분 안정화제의 조합물에 관하여, 이와 같은 조합물의 비제한적인 예는 하기이다: 탈수소아리피프라졸/리튬, 탈수소아리피프라졸/발프로산, 탈수소아리피프라졸/디발프로엑스 소듐, 탈수소아리피프라졸/카르바마자핀, 탈수소아리피프라졸/옥스카르바마자핀, 탈수소아리피프라졸/조니사미드, 탈수소아리피프라졸/라모트라긴, 탈수소아리피프라졸/토피라메이트, 탈수소 아리피프라졸/가바펜틴, 탈수소아리피프라졸/레베티라세탐 및 탈수소아리피프라졸/클로나제팜. 상기 조합물 중에서, 하기가 특히 바람직하다: 탈수소아리피프라졸/카르바마자핀, 탈수소아리피프라졸/옥스카르바마자핀, 탈수소아리피프라졸/조니사미드, 탈수소아리피프라졸/라모트라긴, 탈수소아리피프라졸/토피라메이트, 탈수소아리피프라졸/가바펜틴, 탈수소아리피프라졸/레베티라세탐 및 탈수소아리피프라졸/클로나제팜. 상기의 바람직한 조합물을 함유하는 약학적 조성물은 탁월한 효능을 갖는다. 따라서, 상기 조성물은 부작용이 거의 없고, 안전성 프로파일이 탁월하다.
기분 장애, 특히 양극성 장애 또는 조증의 치료 방법
기분 장애가 있는 환자는 본 발명의 조성물로 치료될 수 있다. 이와 같은 기분 장애로는 양극성 장애, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 정신병적 특징이 있는 및 없는 양극성 장애, 조증, 급성 조증, 양극성 우울증 또는 혼합형 삽화가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다. 본 발명의 방법 및 조성물로 치료되는 바람직한 장애는 양극성 장애 및 조증이다. 치료는 본 발명의 조성물을 기분 장애, 예컨대 정신병적 특징이 있거나 또는 없는 양극성 장애 또는 조증이 있는 환자에게 기분 장애의 치료에 효과적인 양 및 투약 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 앞서 언급한 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체 및 기분 안정화제를 조성물 중에 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합한, 기분 장애의 치료를 포함한다. 또한, 본 발명은 앞서 언급한 활성을 갖는 카르보스티릴 유도체를 하나의 조성물 중에 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하고 기분 안정화제를 두번째 조성물 중에 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하고, 두 조성물을 목적하는 치료를 제공하기 위해 동일 또는 상이한 시간에서 투여하는, 기분 장애의 치료를 포함한다.
투약
본 발명에서 사용되는 약물의 투약은, 조합될 약물을 구성하는 각각의 성질, 조합후 약물의 성질 및 환자의 증상을 고려하여 결정된다. 상기 언급한 바와 같이, 카르보스티릴 유도체 및 기분 안정화제는 하나의 조성물 중에 조합되지 아니하고 개별적으로 투여될 수 있다. 투약의 통상적인 윤곽이 하기의 지침에서 제공된다.
아리피프라졸 또는 대사체, 예컨대 탈수소아리피프라졸, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP: 통상적으로 약 0.1 내지 약 100 mg/1일 1회 (또는 약 0.05 내지 약 50 mg/1일 2회), 바람직하게는 약 1 내지 약 30 mg/1일 1회 (또는 약 0.5 내지 약 15 mg/1일 2회).
아리피프라졸 또는 이의 대사체는 표시된 투약 범위에서 임의의 하기의 기분 안정화제 중 하나 이상과 조합될 수 있거나, 또는 개별 투여될 수 있다:
리튬: 통상적으로 약 300 내지 약 2400 mg/1일, 300 mg 내지 1200 mg 1일당 2회, 바람직하게는 혈장 리튬 농도가 약 0.8 ∼ 1.2 mmol/L 일때까지.
발프로산: 통상적으로 약 750 mg 내지 2000 mg/1일, 또는 10 내지 20 mg/kg/1일.
디발프로엑스 소듐: 통상적으로 약 500 내지 2500 mg/1일.
카르바마제핀: 통상적으로 약 100 내지 1000 mg/1일, 바람직하게는 혈장 수 준이 약 6.0 내지 9.0 mg/L 에 도달할 때까지.
옥스카르바마제핀: 통상적으로 약 600 내지 2100 mg/1일.
조니사미드: 통상적으로 약 100 내지 500 mg/1일.
라모트라긴: 통상적으로 약 50 내지 500 mg/1일, 바람직하게는 100 내지 400 mg/1일.
토피라메이트: 통상적으로 약 25 내지 약 500 mg/1일.
가바펜틴: 통상적으로 약 600 내지 2400 mg/1일 1회.
레베티라세탐: 통상적으로 약 250 내지 약 3000 mg/1일.
클로나제팜: 통상적으로 약 0.1 내지 60 mg/1일.
통상적으로, 제 2 성분에 대한 제 1 성분의 중량비는 전술한 지침에 따라 선택된다. 제 1 성분과 제 2 성분의 비에 관하여, 제 1 성분이 전자의 약 1 중량부인 경우, 제 2 성분은 약 0.01 내지 약 500 중량부, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 중량부로 사용된다.
약학적으로 허용가능한 담체
약학적으로 허용가능한 담체로는 약학적 제제에서 통상 사용되는 희석제 및 부형제, 예컨대 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕해제, 계면활성제, 및 윤활제가 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반적인 약학적 제제로서, 예를 들어 정제, 급속 용융형 정제, 환제, 분말제, 액제, 현탁액, 에멀션, 과립제, 캡슐제, 좌제 또는 주사제 (액제, 현탁액 등), 트로키제, 비내 분무 경피 패치 등의 형태로 제형화될 수 있다.
정제 제형물로 형상화하는 경우, 본 분야에서 공지된 광범위한 다양한 담체가 사용될 수 있다. 그 예로는 하기가 포함된다: 락토스, 사카로스, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 자일리톨, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로스, 규산, 및 기타 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 심플(simple) 시럽제, 글루코스 용액, 전분 용액, 겔라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락(shellac), 메틸 셀룰로스, 포타슘 포스페이트, 폴리비닐 피롤리돈 및 기타 결합제; 건조 전분, 소듐 알기네이트, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 락토스 및 기타 붕해제; 백설탕, 스테아린, 카카오 버터, 경화유 및 기타 붕해 저해제; 4급 암모늄 염, 소듐 라우릴 술페이트 및 기타 흡수 가속화제; 글리세린, 전분 및 기타 수분 유지제; 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 및 기타 흡착제; 및 정제된 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 윤활제 등. 또한, 필요한 경우, 정제는 일반적인 피복을 한 정제, 예컨대 당의정, 겔라틴 피복정, 장용성 정제, 및 필름 피복정 뿐만 아니라, 이중층 정제 및 다중층 정제로서 제형화될 수 있다.
환제로 형상화할 경우, 본 분야에서 공지된 광범위한 다양한 담체가 사용될 수 있다. 그 예로는 하기가 포함된다: 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물성유, 카올린, 탈크 및 기타 부형제; 아라비아 고무 분말, 트라간트 분말, 겔라틴, 에탄올 및 기타 결합제; 및 라미나란, 한천 및 기타 붕해제 등.
좌제형 제형물로 형상화할 경우, 본 분야에서 공지된 광범위한 다양한 담체가 사용될 수 있다. 그 예로는 하기가 포함된다: 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 겔라틴 반합성 글리세리드 등.
캡슐제는, 제 1 성분으로서의 무수 아리피프라졸 결정 및 제 2 성분, 및 전술한 다양한 담체를 혼합하고, 이를 경 겔라틴 캡슐, 연 캡슐 히드록시프로필메틸 셀룰로스 캡슐 (HPMC 캡슐) 등 내에 패킹함으로써 일반적인 방법에 따라 제조된다.
또한, 다른 약물 뿐만 아니라, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미료 등이 본 약학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 제 1 성분 및 제 2 성분의 양은 치료될 질환에 따라 광범위에서 적합하게 선택된다. 통상적으로는, 약 1 내지 70 중량부, 바람직하게는 약 1 내지 30 중량부의 제 1 성분 및 제 2 성분이 약학적 조성물을 기준으로 한 전체량 중에서 조합된다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 방법은 구체적으로 한정되지 아니한다. 본 조성물은, 각각의 제조 형태의 유형, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건 (질환의 정도 및 상태 등)에 따라 투여된다. 예를 들어, 정제, 환제, 액제, 현탁액, 에멀션, 과립제 및 캡슐제가 경구 투여된다. 주사 제제의 경우, 이는 단독으로 또는 글루코스 또는 아미노산의 용액과 같은 일반적인 보조액과 함께 혼합하여 정맥내 투여된다. 또한, 필요한 경우, 주사 제제는 단독으로 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제의 경우, 이는 직장내 투여된다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 형태는 유효 수준의 아리피프라졸 및 기분 안정화제를 동일 시간에서 생체내 제공할 수 있는 임의의 유형일 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 기분 안정화제와 함께인 아리피프라졸이 하나의 약학적 조성물 중에 포함되고, 상기 조성물이 투여될 수 있다. 한편, 아리피프라졸 및 기분 안정화제의 각 하나가 각각 약학적 제제 중에 개별적으로 포함되고, 이들 제제의 각 하나가 동일 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
기분 장애를 치료 및 개선시키기 위한 본 발명의 약학적 조성물의 투약은, 상기 조성물이 탁월한 효능을 갖고 있기 때문에, 상대적으로 소량으로 사용될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 부작용이 거의 없고, 안전성 프로파일이 탁월하다.
본 발명의 약학적 조성물은 광범위한 신경전달 조절 작용에서 명백할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 조성물은, 신경병태생리학적 과정의 결과, 정상적으로 기능하는 것을 중단한 유사(pseudo)-항상성 도파민성 및 세로토닌성 신경전달을 구축한다 (부분적 효현성의 결과로서). 본 발명의 약학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 기분 장애로는 ["Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" 제 4 판 (DSM-IV), the American Psychiatric Association 출판]에서 분류한 기분 장애가 포함된다. 상기 기분 장애로는, 예를 들어, 양극성 장애, 예컨대 I 또는 II형 양극성 장애, 정신병적 특징이 있거나 또는 없는 양극성 장애, 조증, 급성 조증, 양극성 우울증 또는 혼합형 삽화가 포함된다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정신분열증 및 다른 정신병적 장애에 효과적이다. 상기 장애로는, 예를 들어, 우울성 장애, 예컨대 주요 우울성 장애, 내인성 우울증, 우울병, 정신병적 삽화와 조합된 우울증, 난치성 우울증, 우울증 증 상이 있는 알쯔하이머병의 치매, 우울증 증상이 있는 파킨슨병, 노인성 치매, 뇌혈관과 연관된 기분 장애, 두부 손상에 따른 기분 장애 등; 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박 장애, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 공포증, 특정 공포증 등; 섭식 장애; 수면 장애; 적응 장애; 인격 장애; 정신 지체; 학습 장애; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 및 파괴적 행동 장애; 틱 장애; 섬망증; 치매; 기억상실 장애; 기타 인식 장애; 알콜 관련성 장애; 암페타민 관련성 장애; 코카인 관련성 장애; 니코틴 관련성 장애; 진정제, 수면제 또는 항불안제 관련성 장애; 성 및 성정체성 장애가 포함된다. 상기 장애는 ["Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" 제 4 판 (DSM-IV), the American Psychiatric Association 출판]에 분류되어 있다.
본 발명은 참조예, 실시예 및 제형물 견본 실시예를 설명함으로써 보다 상세히 설명될 것이다. 먼저, 분석 방법을 설명한다.
분석 방법
(1) 1H-NMR 스펙트럼을 표준물질로서 TMS 를 사용하여 DMSO-d6 에서 측정하였다.
(2) 분말 X선 회절
광각 측각기(goniometer), 1°산란 슬릿, 0.15 mm 광차단 슬릿, 흑연 이차 단색광분광계, 및 섬광 계수기와 함께 X선 광원으로써 Cu Ka 충전 튜브 (35 kV 20 mA)를 사용하고, RAD-2B 회절 측정계 (Rigaku Denki 제)를 사용하여, 분말 X선 회 절 패턴을 실온에서 측정하였다. 데이터 수집은 3°내지 40°범위에서 0.02°의 스캔 단계로 5°/분의 스캔 속도에서 2θ 연속 스캔 모드로 행해졌다.
(3) IR 스펙트럼은 KBr 방법에 의해 측정되었다.
(4) 열중량/시차 열 분석
열중량/시차 열 분석을 SSC 5200 제어 단위설비 및 TG/DTA 220 동시적 시차 열/열중량 측정 단위설비 (Seiko Corp. 제)를 사용하여 측정하였다. 시료 (5 ∼ 10 mg)를 개방형 알루미늄 팬에 넣고, 5℃/분의 가열률로 건조 질소 대기 중에서 20℃ 부터 200℃ 까지로 가열하였다. α-알루미나를 표준 물질로서 사용하였다.
(5) 시차 주사 열량계
열중량/시차 열 분석을 SSC 5200 제어 단위설비 및 DSC 220C 시차 주사 열량계 (Seiko Corp. 제)를 사용하여 측정하였다. 시료 (5 ∼ 10 mg)를 권축된 알루미늄 팬에 넣고, 5℃/분의 가열률로 건조 질소 대기 중에서 20℃ 부터 200℃ 까지로 가열하였다. α-알루미나를 표준 물질로서 사용하였다.
(6) 입자 크기 측정
측정할 입자 (0.1 g)를 콩 레시틴 0.5 g 의 20 ㎖ n-헥산 용액 중에 현탁시키고, 입자 크기를 크기 분포 측정계 (Microtrack HRA, Microtrack Co. 제)를 사용하여 측정하였다.
참조예 1
7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 (19.4 g) 및 1-(2,3-디클로로페닐)피페라딘 1 히드로클로라이드의 모노히드로클로라이드 16.2 g 을 140 ㎖ 의 물에 용해된 8.39 g 의 탄산칼륨의 용액에 첨가하고, 진탕 하에 3 시간동안 환류하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 냉각하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 상기 결정을 350 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 약 210 ㎖ 의 물/에틸 아세테이트 공비혼합물을 환류 하에 제거하였다. 잔류 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 생성된 결정을 14 시간동안 60℃ 에서 건조하여, 아리피프라졸의 조 생성물 20.4 g (74.2%)을 수득하였다.
상기 수득한 아리피프라졸 (30 g)의 조 생성물을 일본 비심사 특허 공보 제 191256/1990 호에 기재된 방법에 따라 450 ㎖ 의 에탄올로부터 재결정화하고, 생성된 결정을 40 시간동안 80℃ 에서 건조하여, 무수 아리피프라졸 결정을 수득하였다. 수율은 29.4 g (98.0%) 였다.
상기 무수 아리피프라졸 결정의 융점 (mp)은 140℃ 였고, 이는 일본 비심사 특허 공보 제 191256/1990 호에 기재된 무수 아리피프라졸 결정의 융점과 일치한다.
참조예 2
참조예 1 에서 수득한 아리피프라졸의 조 생성물 (6930 g)을, 분리 기술에 대한 제 4 회 한국-일본 연합 심포지움에서 제시된 방법에 따라 138 ℓ의 함수 에탄올 (물 함량 20 부피%) 중에서 가열시킴으로써 열 용해시키고, 상기 용액을 실온으로 서서히(2∼3 시간) 냉각한 후, 0℃ 근처까지 급냉하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다 (약 7200 g 의 아리피프라졸 수화물 (습윤상태)).
상기 수득된 습윤상태의 아리피프라졸 수화물 결정을 30 시간동안 80℃ 에서 건조하여, 6480 g (93.5%)의 아리피프라졸 수화물 결정을 수득하였다. 상기 결정의 융점 (mp)은 139.5℃ 였다.
결정 중 수 함량을 칼 피셔(Karl Fischer) 방법에 의해 확인하여, 수분치가 0.03% 였고, 이에, 결정이 무수 생성물임이 확인되었다.
참조예 3
참조예 2 에서 수득한 습윤상태의 아리피프라졸 수화물 (820 g)을 2 시간동안 50℃ 에서 건조시켜, 780 g 의 아리피프라졸 수화물 결정을 수득하였다. 결정 중 수분치는 칼 피셔 방법에 따라 측정하여 3.82% 였다. 도 6 에 나타나 있는 바와 같이, 열중량/시차 열 분석은 75.0, 123.5 및 140.5℃ 에서 흡열 피이크를 나타낸다. 탈수가 70℃ 근처에서 시작하기 때문에, 선명한 융점 (mp)은 관찰되지 아니한다.
도 7 에 나타나 있는 바와 같이, 이 방법에 의해 수득한 아리피프라졸 수화물의 분말 X선 회절 스펙트럼은 하기에서 특징적인 피이크를 나타낸다:
2θ = 12.6°, 15.1°, 17.4°, 18.2°, 18.7°, 24.8°및 27.5°.
이 아리피프라졸 수화물의 분말 X선 회절 스펙트럼은 단리 기술에 대한 제 4 회 한국-일본 연합 심포지움에서 제시된 아리피프라졸 수화물의 분말 X선 회절 스펙트럼과 일치하였다.
참조예 4
참조예 3 에서 수득한 아리피프라졸 수화물 결정 (500.3 g)을 샘플 밀(sample mill) (소규모 아토마이저)을 사용하여 밀링하였다. 주축 회전 속도는 12,000 rpm 으로, 공급 회전 속도는 17 rpm 으로 설정되었고, 1.0 mm 헤링본 스크린(herringbone screen)을 사용하였다. 밀링은 3 분내에 완료되었고, 474.6 g (94.9%)의 아리피프라졸 수화물 A 가 수득되었다.
상기 방식으로 수득한 아리피프라졸 수화물 A (분말)은 평균 입자 크기가 20 ∼ 25 ㎛ 였다. 탈수가 70℃ 근처에서 시작하는 것이 관찰되었기 때문에, 융점 (mp)은 결정되지 아니하였다.
상기 수득한 아리피프라졸 수화물 A (분말)은 도 2 에 나타나 있는 1H-NMR 스펙트럼과 실질적으로 일치하는 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) 스펙트럼을 나타내었다. 구체적으로 하기에서 특징적인 피이크를 가졌다:
Figure 112005066724172-PCT00013
상기 수득된 아리피프라졸 수화물 A (분말)은 도 3 에 나타나 있는 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로, 하기에서 특징적인 피이크를 가졌다:
Figure 112005066724172-PCT00014
상기 패턴은 도 7 에 나타나 있는 밀링되지 아니한 아리피프라졸 수화물의 분말 X선 스펙트럼과는 상이하다.
상기 수득한 아리피프라졸 수화물 A (분말)은 IR (KBr) 스펙트럼상에 하기에서 적외선 흡수 밴드를 갖는다:
Figure 112005066724172-PCT00015
도 1 에 나타나 있는 바와 같이, 상기 수득한 아리피프라졸 수화물 A (분말)는 열중량/시차 열 분석에서 71.3℃ 에서 약한 피이크를 갖고, 밀링되지 아니한 아리피프라졸 수화물의 흡열 곡선 (도 6 참조)과는 명확히 상이한 60 ∼ 120℃ 사이의 넓은 흡열 피이크 (물 1 분자에 대응하여 관찰되는 중량 손실)를 갖는다.
다른 구현예 및 용도는 당업자에게 명백할 것이라는 점과 본 발명은 이들 구체적 예시 실시예에 한정되지 아니한다는 점이 인식될 것이다.
실시예 1
참조예에서 수득한 아리피프라졸 수화물 A (분말) (44.29 kg)을 열풍 건조기를 사용하여 24 시간동안 100℃ 에서 건조하고, 추가로 3 시간동안 120℃에서 가열하여, 42.46 kg (수율: 99.3%)의 무수 아리피프라졸 결정 B 를 수득하였다. 상기 무수 아리피프라졸 결정 B 는 융점 (mp)이 139.7℃ 였다.
상기 수득한 무수 아리피프라졸 결정 B 는 도 4 에 나타나 있는 1H-NMR 스펙트럼과 실질적으로 일치하는 1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS)를 가졌다. 구체적으 로, 이는 하기에서 특징적인 피이크를 가졌다:
Figure 112005066724172-PCT00016
상기 수득한 무수 아리피프라졸 결정 B 는 도 5 에 나타나 있는 분말 X선 회절 스펙트럼과 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로, 이는 하기에서 특징적인 피이크를 가졌다:
Figure 112005066724172-PCT00017
상기 수득한 무수 아리피프라졸 결정 B 는 IR (KBr) 스펙트럼상에 하기에서 현저한 적외선 흡수 밴드를 가졌다:
Figure 112005066724172-PCT00018
상기 수득한 무수 아리피프라졸 결정 B 는 열중량/시차 열 분석에서 141.5℃ 근처에서 흡열 피이크를 나타내었다. 상기 수득한 무수 아리피프라졸 결정 B 는 시차 주사 열량계에서 140.7℃ 근처에서 흡열 피이크를 나타내었다.
실시예 2
5HT1A 수용체에서의 수용체 결합
1. 재료 및 방법
1.1. 시험 화합물
7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시-3,4-디히드로카르보스티릴 (아리피프라졸)이 시험 화합물로서 사용되었다.
1.2. 참조 화합물
세로토닌 (5-HT) 및 WAY-100635 (N-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(2-피리딜)-시클로헥산카르복스아미드), 5-HT1A 수용체 길항제 [RBI 제 (Natick, Mass.)]를 참조 화합물로서 사용하였다.
1.3. 비히클(vehicle)
디메틸 술폭시드 (DMSO) [Sigma Chemical Co. 제 (St. Louis, Mo.)]를 비히클로서 사용하였다.
1.4. 시험 및 참조 화합물의 제조
시험 화합물을 100% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시켜, 100 μM 스톡(stock) 용액 (시험 화합물을 함유하는 모든 튜브 중의 DMSO 의 최종 농도는 1%, v/v 였음)을 얻었다. 모든 다른 참조 화합물은 DMSO 보다는 이중증류된 물을 사용하여 동일한 방법에 의해 제조되었다.
1.5. [35S]GTPγS 결합 분석을 위한 실험적 절차
h5-HT1A CHO 세포막에 대한 기초 [35S]GTPγS 결합시 효과에 대하여, 시험 및 참조 화합물을 10개의 상이한 농도 (0.01, 0.1, 1, 5, 10, 50, 100, 1000, 10000 및 50000 nM)에서 삼중 시험하였다. GDP (1 μM), [35S]GTPS (0.1 nM) 및 h5-HT1A CHO 세포막 (10 ㎍ 단백질/반응; NEN Life Science Products, Boston, Mass.; 카탈로그 번호 CRM035, 로트(lot) 번호 501-60024, 유전자은행(GenBank) 번호 X13556)를 함유하는 792 ㎕ 의 완충제 (25 mM 트리스 HCl, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, pH=7.4)와 혼합된 8 ㎕의 시험/참조 약물을 포함하는 5 ㎖ 유리 시험 튜브에서 반응을 수행하였다. 반응을 실온에서 60 분동안 진행시키고, Brandel 하베스터(harvester) 및 4 × 3 ㎖ 빙냉 완충제 세척을 사용하여, Whatman GF/B 여과지를 통한 급속 여과에 의하여 반응을 종결시켰다. 여과지에 결합된 S 방사능을 액체 섬광 계수기 (1272 Clinigamma, LKB/Wallach)를 사용하여 측정하였다.
1.6. h5-HT1A 수용체에서 시험 화합물 아리피프라졸의 결합 친화성을 결정하기 위한 실험적 절차
CHO 세포막 (15∼20 ㎍ 단백질; NEN Life Science Products, 카탈로그 번호CRM035, 로트 번호 501-60024)에서 h5-HT1A 수용체에 대한 [3H]8-OH-DPAT (1 nM; NEN Life Sciences; 카탈로그 번호 NET 929, 로트 번호 3406035, 특이 활성도 = 124.9 Ci/mmol) 결합의 자리이동을 결정하기 위해, 10개의 상이한 농도 (0.01, 0.1, 1, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 및 10000 nM) 에서 시험 화합물을 삼중 시험하였다. 막 (396 ㎕)을 [3H] 8-OH-DPAT (396 ㎕), 시험 화합물 또는 비히클 (8 ㎕) 및 완충제 A (50 mM 트리스 HCl, 10 mM MgS04, 0.5 mM EDTA, 0.1% (w/v) 아스코르브산, pH = 7.4)을 포함하는 5 ㎖ 유리 튜브에서 배양하였다. 모든 분석은 실온에서 60 분동안 진행되었고, Brandel 하베스터 및 완충제 B 로의 4 × 1 ㎖ 빙냉 세척을 사용하여, Whatman GF/B 여과지 (완충제 B 중에 예비침액됨, 50 mM 트리스 HCl, pH = 7.4)를 통한 급속 여과에 의해 종결되었다. 비특이성 결합은 10 μM (+) 8-OH-DPAT 의 존재 중에 결정되었다.
1.7. 결정된 파라미터
세로토닌 (5-HT)은 재조합 CHO 세포막에서 h5-HT1A 수용체에 대한 기초 [35S]GTPγS 결합의 증가를 촉진하는 완전한 5-HT1A 수용체 효현제이다. 10 μM 5-HT 에 의해 생성되는 바에 대해 상대적인, 기초 [35S]GTPγS 결합시의 효과를 결정하기 위해, 시험 화합물을 10개 농도에서 시험하였다. 완전한 농도-효과 데이터의 전산화된 비선형 회귀 분석에 의하여 각 화합물에 대해 상대적 역가 (EC50, 95% 신뢰구간) 및 고유 효현제 활성 (10 μM 5-HT 에 대한 Emax 의 %)를 계산하였다. h5-HT1A 수용체에서 시험 화합물의 결합 친화성은, 상기 수용체를 발현하는 CHO 세포막에 대한 [3H] 8-OH-DPAT 결합을 방지하는 능력에 의하여 결정되었다. [3H] 8-OH-DPAT 에 의해 특이적으로 결합되는 h5-HT1A 자리의 반을 차지하는 시험 화합물의 농도인 저해 상수 (IC50, 95% 신뢰구간)를 계산하기 위해, 경쟁 결합 데이터의 비선형 회귀 분석이 사용되었다. 시험 화합물에 대한 h5-HT1A 수용체의 친화성 (Ki, 95% 신뢰구간)을 식 Ki= (IC50)/(1+([[3H] 8-OH-DPAT]/Kd) 에 의하여 계산하였고, 여기서, Kd 는 h5-HT1A 에서 [3H] 8-OH-DPAT = 0.69 nM (NEN Life Sciences) 이다. h5-HT1A 수용체에서 약물 결합 친화성, 역가 및 고유 효능의 모든 평가치는 Windows용 GraphPad Prism version 3.00 (GraphPad Software, San Diego, Calif.)을 사용하여 계산되었다.
2. 결과
시험 화합물 및 5-HT 는 기초 [35S]GTPγS 결합을 상회하는 농도 의존성 증가를 발생시켰다. 단독 시험된 1% DMSO 는 기초 또는 약물 유래성 [35S]GTPγS 결합에 대한 효과가 없었다.
시험 화합물 (EC50 = 2.12 nM), 5-HT (EC50 = 3.67 nM)은 기초 [35S]GTPγS 결합을 효능있게 자극하였다. 역가 및 고유 효현제 효능 평가치는 각 경우에 있어서 상관관계 계수 (r2) > 0.98 을 갖는 비선형 회귀 분석에 의해 유도되었다 (표 1). 시험 화합물은 65∼70% 범위에서 부분적 효현제 효능을 나타내었다. WAY- 100635 는 시험된 모든 농도에서 기초 [35S]GTPγS 5 결합의 현저한 변화 (비대응(unpaired) Student t-테스트)를 전혀 발생시키지 아니하였다 (표 1). 그러나, CHO 세포막에서 h5-HT1A 수용체에 대한 [35S]GTPγS 결합시, WAY-100635 는 5-HT 및 시험 화합물의 효과를 완전히 저해하였다 (표 2). 표 1 과 2 를 하기에 나타낸다.
시험 화합물은 CHO 세포막에서 h5-HT1A 수용체에 대한 높은 친화성 결합을 입증하였다 (IC50 4.03 nM, 95% 신뢰구간 = 2.67 내지 6.08 nM; Ki = 1.65 nM, 95% 신뢰구간 = 1.09 내지 2.48).
h5-HT1A [35S]GTPγS CHO 세포막 결합 분석에 있어서 시험 화합물과 참조 약물의 역가 (EC50) 및 고유 효현제 효능
약물 EC50, nM (95% 신뢰구간) Emax (% ± SEM) 적합의 양호도 (r2)
시험 화합물 2.12 (0.87 내지 5.16) 68.13 ± 3.16 0.986
5-HT 3.67 (1.56 내지 8.63) 98.35 ± 4.47 0.986
WAY-100635 ----- ----- -----
h5-HT1A [35S]GTPγS CHO 세포막 결합 분석에 있어서 1 μM 농도의 5-HT 및 시험 화합물에 대한 WAY-100635 의 저해 역가 (IC50)
약물 조합 WAY-100635 저해 역가, IC50, nM (95% 신뢰구간) 적합의 양호도 (r2)
5-HT + WAY-100635 217.1 (127.4 내지 369.7) 0.988
시험 화합물 + WAY-100635 392.2 (224.1 내지 686. 2) 0.989
실시예 3
제형물 실시예
기분 안정화제와 아리피프라졸 또는 탈수소아리피프라졸의 몇몇 비제한적인 제형물 실시예를 하기에 제시한다.
제형물 견본 실시예 1
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
리튬 600 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 800 mg
당업자에게 잘 공지되어 있는 제법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 2
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
발프로산 1000 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 1200 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 3
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
디발프로엑스 소듐 750 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 950 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 4
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
카르바마제핀 500 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 700 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 5
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
옥스카르바마제핀 800 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 1000 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 6
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
조니사미드 300 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 500 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 7
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
라모트라긴 250 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 450 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 8
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
토피라메이트 250 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 450 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 9
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
가바펜틴 800 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 1000 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 10
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
레베티라세탐 600 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 800 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
탈수소아리피프라졸 및 기분 안정화제의 몇몇 비제한적인 제형물 실시예를 하기에 제시한다. 도 8 에 나타나 있는 바와 같은 DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 중 임의의 것이 본 개시된 제형물 중 탈수소아리피프라졸을 대체할 수 있음을 이해할 것이다.
제형물 견본 실시예 11
탈수소아리피프라졸 5 mg
리튬 600 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 800 mg
당업자에게 잘 공지되어 있는 제법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 12
탈수소아리피프라졸 5 mg
발프로산 1000 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 1200 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 13
탈수소아리피프라졸 5 mg
디발프로엑스 소듐 750 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 950 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 14
탈수소아리피프라졸 5 mg
카르바마제핀 500 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 700 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 15
탈수소아리피프라졸 5 mg
옥스카르바마제핀 800 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 1000 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 16
탈수소아리피프라졸 5 mg
조니사미드 300 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 500 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 17
탈수소아리피프라졸 5 mg
라모트라긴 250 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 450 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 18
탈수소아리피프라졸 5 mg
토피라메이트 250 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 450 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 19
탈수소아리피프라졸 5 mg
가바펜틴 800 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 1000 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 20
탈수소아리피프라졸 5 mg
레베티라세탐 600 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 800 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 21
무수 아리피프라졸 결정 B 5 mg
클로나제팜 600 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 800 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
제형물 견본 실시예 22
탈수소아리피프라졸 5 mg
클로나제팜 600 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
락토스 60 mg
합계 800 mg
일반적인 방법에 따라서, 전술한 제형물을 함유하는 정제를 제조한다.
실시예 4
DSM-IV-R 범주로 정의되는, 정신병적 특징이 있거나 또는 없는 양극성 장애 (I 또는 II형), 조증 또는 혼합형 삽화의 새로운 진단, 재발성 또는 난치성 삽화가 있는 환자의 치료 방법
아리피프라졸 또는 아리피프라졸 대사체, 및 하나 이상의 기분 안정화제의 조합물이, 양극성 장애 (I 또는 II형), 급성 조증, 또는 양극성 우울증의 새로운 진단, 재발성 또는 난치성 삽화가 있는 환자를 위한 요법으로서 평가된다. 양극성 장애 (I 또는 II형), 급성 조증, 또는 양극성 우울증이 있다고 진단된 18 내지 65세 범위의 환자를, 기준선 영(Young) 조증 평가 척도(YMRS) 등급이 24 초과임을 확인하기 위해 평가한다. 오직 상기의 YMRS 등급을 받은 환자만이 치료를 받는다. 상기 환자를 면접하여, 완전한 의학적 및 정신병적 병력을 얻는다. 아리피프라졸 또는 아리피프라졸 대사체를 10 mg/1일의 투약량으로 최초 투여하고, 모니터링하는 정신병 의사의 의견에 따라 필요한 만큼 30 mg/1일까지 증가시킨다. 아리피프라졸 또는 아리피프라졸 대사체를 4주 이상, 및 최초 4주 동안에 상기 치료에 잘 반응하는 환자에 대해서는 8주까지의 기간 동안에 10 mg/1일 내지 30 mg/1일의 투약량으로 상기 환자에게 투여한다. 상기 아리피프라졸 또는 아리피프라졸 대사체는 하나 이상의 기분 안정화제와 함께 투여되는데, 여기서 상기 기분 안정화제는 리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 또는 클로나제팜이다.
아리피프라졸 또는 아리피프라졸 대사체를 하나의 투약 형태, 예를 들어 정제로 투여할 수 있고, 기분 안정화제를 별개의 투약 형태, 예를 들어 정제로 투여할 수 있다. 투여는 그 날 동안에 동일 시간 또는 상이한 시간에서 행할 수 있다. 투약은 각각의 아리피프라졸, 아리피프라졸 대사체 및 기분 안정화제에 대하여 상기 제공된 범위 내일 수 있다.
대안적으로는, 아리피프라졸 또는 아리피프라졸 대사체를 함유하는 투약 형태는 하나 이상의 기분 안정화제 및 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합하여 투여된다. 상기 조합물로는 하기가 포함되나, 이에 제한되지 아니한다: 아리피프라졸/리튬, 아리피프라졸/발프로산, 아리피프라졸/디발프로엑스 소듐, 아리피프라졸/카르바마자핀, 아리피프라졸/옥스카르바마자핀, 아리피프라졸/조니사미드, 아리피프라졸/라모트라긴, 아리피프라졸/토피라메이트, 아리피프라졸/가바펜틴, 아리피프라졸/레베티라세탐 및 아리피프라졸/클로나제팜. 아리피프라졸 또는 아리피프라졸 대사체, 및 기분 안정화제의 투여 동안에 및 투여 기간 이후에 실시된 시험 결과에 의해 나타나는 바로서, 양극성 장애 (I 또는 II형), 급성 조증, 또는 양극성 우울증의 증상 경감에 있어서의 개선이 아리피프라졸 또는 아리피프라졸 대사체, 및 하나 이상의 기분 안정화제가 투여된 상기 환자에게서 관찰된다. YMRS, 및 당업자에게 일반적으로 공지된 다른 측정법, 예컨대 CGI, AIMS, SAS, Simpson & Angus 및 Barnes 이 상기 환자에게 적용된다. 결과는 기분의 정상화를 입증한다.
실시예 5
발프로에이트 또는 리튬 단독요법에 대해 부분적으로 무반응인 환자의 조증 치료에 있어서 발프로에이트 또는 리튬과 조합한 아리피프라졸의 효능
급성 조증 또는 혼합형 양극성 삽화를 치료함에 있어서 발프로에이트 또는 리튬 단독 요법과 비교하여 아리피프라졸, 및 발프로에이트 또는 리튬의 조합 요법의 효능을 결정하기 위해 6주간의 이중맹검법적, 무작위적, 위약대조 시험을 수행한다. 사용된 방법은 통상적으로 [Tohen 등, Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59(1): 62-9] 에 기재되어 있는 바와 같다. 진행중인 기분 안정화제 요법에 대한 부가시 아리피프라졸 (1∼30 mg/1일) 대 위약의 효능을 영 조증 평가 척도 (YMRS) 등급의 감소에 의해 측정되는 바로서 평가하는 것이 목적이다. 2주 초과의 리튬 (600 mg/1일) 또는 발프로에이트 (500 mg/1일) 요법에 대해 부적절하게 반응하는, 양극성 장애, 조증 또는 혼합형 삽화가 있는 환자를 무작위로 골라서, 공동요법 (아리피프라졸 + 기분 안정화제) 또는 단독요법 (위약 + 기분 안정화제)를 받게 한다. 그 결과는 아리피프라졸 공동요법이 단독요법보다도 환자의 YMRS 전체 등급을 더 개선시킴을 가리킨다. 임상적 반응률 (> 또는 = 50% YMRS 개선)이 공동요법에서 더 높다. 아리피프라졸 공동요법은 단독요법보다도 21개 항목의 해밀턴(Hamilton) 우울증 평가 척도 (HAMD-21) 전체 등급을 더 개선시킨다. 중간 정도 내지 심각한 정도의 우울증 증상이 있는 혼합형 삽화 (DSM-IV 혼합형 삽화; 기준선에서 > 또는 = 20 의 HAMD-21 등급)의 환자에 있어서, 아리피프라졸 공동요법은 단독요법에 비하여 HAMD-21 등급을 개선시킨다. 추체외로계 증상 [심슨-앵거스 척도(Simpson-Angus Scale), 반스 정좌불능증 척도(Barnes Akathisia Scale), 비정상 불수의적 운동 척도(Abnormal Involuntary Movement Scale)]은 어느 치료군에서도 기준선에서부터 종말점까지 현저히 변화하지 아니하였다. 발프로에이트 또는 리튬 단독의 사용과 비교하여, 아리피프라졸의 부가는 조증 및 혼합형 양극성 삽화의 치료에 있어서 탁월한 효능을 제공하였다.
실시예 6
발프로에이트 또는 리튬 단독요법에 대해 부분적으로 무반응인 환자의 조증 치료에 있어서 발프로에이트 또는 리튬과 조합한 탈수소아리피프라졸의 효능
급성 조증 또는 혼합형 양극성 삽화를 치료함에 있어서 발프로에이트 또는 리튬 단독 요법과 비교하여 탈수소아리피프라졸, 및 발프로에이트 또는 리튬의 조합 요법의 효능을 결정하기 위해 6주간의 이중맹검법적, 무작위적, 위약대조 시험을 수행한다. 사용된 방법은 통상적으로 [Tohen 등, Arch. Gen. Psychiatry, 2002 Jan; 59(1): 62-9] 에 기재되어 있는 바와 같다. 진행중인 기분 안정화제 요법에 대한 부가시 탈수소아리피프라졸 (1∼30 mg/1일) 대 위약의 효능을 영 조증 평가 척도 (YMRS) 등급의 감소에 의해 측정되는 바로서 평가하는 것이 목적이다. 2주 초과의 리튬 (600 mg/1일) 또는 발프로에이트 (500 mg/1일) 요법에 대해 부적절하게 반응하는, 양극성 장애, 조증 또는 혼합형 삽화가 있는 환자를 무작위로 골라서, 공동요법 (탈수소아리피프라졸 + 기분 안정화제) 또는 단독요법 (위약 + 기분 안정화제)를 받게 한다. 그 결과는 탈수소아리피프라졸 공동요법이 단독요법보다도 환자의 YMRS 전체 등급을 더 개선시킴을 가리킨다. 임상적 반응률 (> 또는 = 50% YMRS 개선)이 공동요법에서 더 높다. 탈수소아리피프라졸 공동요법은 단독요법보다도 21개 항목의 해밀턴 우울증 평가 척도 (HAMD-21) 전체 등급을 더 개선시킨다. 중간 정도 내지 심각한 정도의 우울증 증상이 있는 혼합형 삽화 (DSM-IV 혼합형 삽화; 기준선에서 > 또는 = 20 의 HAMD-21 등급)의 환자에 있어서, 탈수소아리피프라졸 공동요법은 단독요법에 비하여 HAMD-21 등급을 개선시킨다. 추체외로계 증상 [심슨-앵거스 척도, 반스 정좌불능증 척도, 비정상 불수의적 운동 척도]은 어느 치료군에서도 기준선에서부터 종말점까지 현저히 변화하지 아니하였다. 발프로에이트 또는 리튬 단독의 사용과 비교하여, 탈수소아리피프라졸의 부가는 조증 및 혼합형 양극성 삽화의 치료에 있어서 탁월한 효능을 제공하였다.
실시예 7
사춘기성 조증에 대한 부가적 치료로서, 아리피프라졸의 이중맹검법적, 무작위적, 위약대조 연구
본 무작위적, 이중맹검법적, 위약대조 연구는, 양극성 장애가 있는 청소년의 급성 조증에 대한 디발프로엑스 (DVP)와 조합한 아리피프라졸의 효능 및 내약성 (tolerability)을 검사한다. 이용되는 방법은 본질적으로 [Delbello 등, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23]에 기재된 바와 같다. 이는 아리피프라졸과 조합한 DVP 가 사춘기성 양극성 장애와 관련된 조증을 치료하는데 있어서 DVP 단독보다도 더욱 효과있음을 가정한다. 30명의 조증 또는 혼합형 I형 양극성 청소년 (12 ∼ 18세)에게 20 mg/kg 의 최초 DVP 투약량을 받게하고, 아리피프라졸, 약 10 mg/1일 또는 위약과의 6주간 조합 요법에 무작위적으로 배당한다. 일차적 효능 측정은 영 조증 평가 척도 (YMRS) 반응률 및 YMRS 등급에 있어서 기준선부터 종말점까지의 변화이다. 안전성 및 내약성을 매주 평가한다. DVP + 아리피프라졸 군은 DVP + 위약 군보다 기준선부터 종말점까지 YMRS 등급의 보다 큰 감소를 입증한다. 또한, YMRS 반응률은 DVP + 위약 군에서보다 DVP + 아리피프라졸 군에서 현저히 더 크다. 안전성 측정에 있어서 기준선부터 종말점까지의 현저한 군 차이는 주목되지 아니한다. 온화한 정도 또는 중간 정도로서 평가되는 진정작용은 DVP + 위약 군보다 DVP + 아리피프라졸 군에서 더욱 일반적이다. 그 결과는 DVP 와 조합한 아리피프라졸이 DVP 단독보다도 사춘기성 양극성 조증의 치료에 더욱 효과적임을 가리킨다. 또한, 상기 결과는 아리피프라졸이 조증 치료를 위해 DVP 와 조합하여 사용될 때 훌륭히 내약적임을 제시한다.
실시예 8
사춘기성 조증에 대한 부가적 치료로서, 탈수소아리피프라졸의 이중맹검법적, 무작위적, 위약대조 연구
본 무작위적, 이중맹검법적, 위약대조 연구는, 양극성 장애가 있는 청소년의 급성 조증에 대한 디발프로엑스 (DVP)와 조합한 탈수소아리피프라졸의 효능 및 내약성을 검사한다. 이용되는 방법은 본질적으로 [Delbello 등, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2002 Oct; 41 (10): 1216-23]에 기재된 바와 같다. 이는 탈수소아리피프라졸과 조합한 DVP 가 사춘기성 양극성 장애와 관련된 조증을 치료하는데 있어서 DVP 단독보다도 더욱 효과있음을 가정한다. 30명의 조증 또는 혼합형 I형 양극성 청소년 (12 ∼ 18세)에게 20 mg/kg 의 최초 DVP 투약량을 받게하고, 탈수소아리피프라졸, 약 10 mg/1일 또는 위약과의 6주간 조합 요법에 무작위적으로 배당한다. 일차적 효능 측정은 영 조증 평가 척도 (YMRS) 반응률 및 YMRS 등급에 있어서 기준선부터 종말점까지의 변화이다. 안전성 및 내약성을 매주 평가한다. DVP + 탈수소아리피프라졸 군은 DVP + 위약 군보다 기준선부터 종말점까지 YMRS 등급의 보다 큰 감소를 입증한다. 또한, YMRS 반응률은 DVP + 위약 군에서보다 DVP + 탈수소아리피프라졸 군에서 현저히 더 크다. 안전성 측정에 있어서 기준선부터 종말점까지의 현저한 군 차이는 주목되지 아니한다. 온화한 정도 또는 중간 정도로서 평가되는 진정작용은 DVP + 위약 군보다 DVP + 탈수소아리피프라졸 군에서 더욱 일반적이다. 그 결과는 DVP 와 조합한 탈수소아리피프라졸이 DVP 단독보다도 사춘기성 양극성 조증의 치료에 더욱 효과적임을 가리킨다. 또한, 상기 결과는 탈수소아리피프라졸이 조증 치료를 위해 DVP 와 조합하여 사용될 때 훌륭히 내약적임을 제시한다.
본원에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원, 과학 및 의학 간행물은 그의 전문이 본원에 혼입되어 있다. 물론, 전술한 것들은 본 발명의 바람직한 구현예에만 관련한다는 것 및 수많은 개질 및 변경이 첨부된 청구범위에서 설명되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주에서 벗어남이 없이 그 안에서 행해질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (16)

  1. 하나 이상의 카르보스티릴 유도체를 하나 이상의 기분 안정화제와 조합하여 함유하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 카르보스티릴 유도체가 도파민-세로토닌 계통 안정화제인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사체인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 아리피프라졸의 대사체가 탈수소아리피프라졸, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 기분 안정화제가 리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 또는 클로나제팜, 또는 그의 염인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 기분 안정화제 가 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 또는 클로나제팜, 또는 그의 염인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 함유하는 조성물.
  8. 기분 장애의 치료에 유용한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  9. 양극성 장애의 치료에 유용한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  10. 조증의 치료에 유용한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  11. 약학적으로 허용가능한 담체 중의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 환자의 기분 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 환자의 기분 장애의 치료 방법.
  12. 카르보스티릴 유도체 제 1 의 양 및 기분 안정화제 제 2 의 양을 개별 투여 하는 것을 포함하며, 상기 투여가 환자의 기분 장애를 치료하기에 효과적인, 환자의 기분 장애의 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 카르보스티릴 유도체가 아리피프라졸 또는 이의 대사체인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 아리피프라졸의 대사체가 탈수소아리피프라졸, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP 인 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서, 기분 안정화제가 리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 또는 클로나제팜, 또는 그의 염인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 기분 안정화제가 카르바마자핀, 옥스카르바마자핀, 조니사미드, 라모트라긴, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐 또는 클로나제팜, 또는 그의 염인 방법.
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