KR20060019569A - 생약 의약 수송용 친수성 접착제 조성물 - Google Patents

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KR20060019569A
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에이. 아스머스 로버트
케지안 첸
징징 마
링 루
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쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
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Abstract

본 발명은 친수성이면서, 의학적으로 유용한 감압성 접착제 조성물을 최적의 접착 성질 및 응집 성질을 갖도록 제공한다. 이 접착제 조성물은 접착제 중합체, 팽윤제; 생약 의약 및 필요에 따라, 팽윤제에서 팽윤가능한 변형 중합체로서 팽윤제에 의해 팽윤될 때 감압성 접착제를 형성하는 중합체를 포함하며, 및 변형 중합체와 팽윤제의 조합은 접착제 중합체의 접착성을 조절하면서 조성물의 응집을 향상시킨다.
생약 의약, 경피 수송 제제

Description

생약 의약 수송용 친수성 접착제 조성물 {HYDROPHILIC ADHESIVE COMPOSITIONS FOR DELIVERY OF HERBAL MEDICINES}
본 발명은 생약 의약(herbal medicine) 수송용 친수성 접착제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 접착제 조성물로 이루어진 물품 및 접착제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
대부분 아시아 국가들의 상품으로서, "전통 한약"이라고 불리는 생약 의약은 다양한 성분들을 어드레싱함으로써 제조되며, 목적하는 효과, 예컨대 항-염증, 통증 감소, 및 통증 제거를 나타내는 활성 성분을 확인하기 위한 활발한 연구가 진행되어 왔다. 활성 성분 또는 성분들, 및 그들 서로의 또는 처리된 표면과의 상호작용은 많은 유용한 생약 의약 제제에 대해 여전히 알려지지 않고 있다. 그렇지만, 이들 생약(herbal) 성분은 수세기 동안 사용되어 왔으며, 그들의 유효성은 널리 받아들여지고 있다.
대부분의 생약 의약이 경구로 투여되며, 많은 생약 의약을 국소용 및 경피 치료용으로 투여할 수 있다. 생약 성분 중 활성제의 농도는 낮거나 또는 불순물이 있을 수 있으며, 따라서 치료 효과에 영향을 미치기 위하여 수송 장치에 상당량을 로딩시키게 된다.
대부분의 기존 생약 의약용 수송 장치는 천연 고무계 접착제의 플라스터(플라스터)이다. 천연 고무계 접착제는 소수성이며, 친수성 생약 성분과 혼화성이 나쁘다. 천연 고무계 접착제를 유의적인 양의 생약 성분과 혼합하고, 그리고 옷감 또는 부직 백킹으로 코팅시킨다. 생약 의약의 플라스터는 목적하지 않는 성질 예컨대 자극, 불량한 접착, 부피증가, 및 1일 이하의 최소 마모 시간을 갖는다. 친수성 중합체로 이루어진 하이드로겔은 단지 최근에 전통 한약과 함께 사용하여 자극을 감소시켰지만, 불량한 접착 성질은 지속되었으며 생약 성분을 용해시키는 성능도 제한되었다.
친수성 접착제 조성물의 응집성을 증가시키는 것은 가교(crosslinking) 중합체계 물질로 달성되었다. 가교는 물리적(열가소물 또는 열가소성 탄성체의 경우는 열에 의해 가역적) 또는 화학적(영구적)일 수 있다. 선택한 중합체 시스템에 좌우하여, 가교가 접착제 조성물의 응집 및 접착 양상에 모두 영향을 미칠 수 있다. 다기능성 가교제 또는 가교로 유도된 방사선을 사용하여 제조한 감압성(pressure-sensitive) 접착제는 접착 및 응집 특성을 다양하게 할 수 있다. 일반적으로, 가교제 농도가 최적화됨에 따라, 응집성 및 접착성의 향상을 얻을 수 있다. 가교제를 최적 농도보다 증가시키거나 또는 감소시키는 것은 주어진 시스템에 대해 통상적으로 응집성 및 접착성을 더 감소시킨다. 이런 최적의 특성은 주어진 응용에 대해 접착 요구와 응집 요구를 맞추는 능력을 제한할 수 있다.
첨가제의 물리적 특성이 또한 접착제 조성물의 응집 및 접착 특성에 영향을 미칠 수 있다. 하이드로겔 접착제를 형성하기 위한 가교가 접착제 젤 조성물에 대 한 첨가제의 양을 증가시키는 것을 허용하지만, 생약 의약에 필요한 유의적인 첨가제 로딩은 조성물의 응집성을 허용가능한 수준 이하로 감소시킬 수 있다.
응집성을 향상시키기 위한 요구에 맞춰, 피부 접착제로서 사용하는 친수성 중합체의 제조시 생물혼화성에 대해 지속적인 관심이 존재한다. 감압성 접착제 조성물은 반드시 피부에 접착되어야 할 뿐 아니라, 접착은 또한 피부 자극, 독성 반응, 또는 중합체계 조성물이 생물 조직과 접촉하여 다른 유해 효과를 일으키기 않아야 한다.
첨가제 예컨대 생약 의약 또는 다른 치료제의 존재시 낮은 탄성률, 순응성, 및 피부에 맞는 접착성, 및 응집성의 지속을 유지하면서 친수성 접착제 조성물의 응집 성질 및 흡습성 팽윤능을 향상시키는 것에 대한 요구가 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 친수성이면서, 의학적으로 유용한 감압성 접착제 조성물을 최적의 접착 성질 및 응집 성질을 갖도록 제공한다. 이 접착제 조성물은 접착제 중합체, 팽윤제; 생약 의약 및 필요에 따라, 팽윤제에서 팽윤가능한 변형 중합체로서 팽윤제에 의해 팽윤될 때 감압성 접착제를 형성하는 중합체를 포함하며, 및 변형 중합체와 팽윤제의 조합은 접착제 중합체의 접착성을 조절하면서 조성물의 응집을 향상시킨다. 대부분의 구현예에서, 팽윤가능한 접착제 중합체는 폴리(N-비닐 락탐)을 포함한다.
다른 태양에서, 친수성 접착제 조성물을 제공하며, 그 조성물은 팽윤성 접착제 중합체; 팽윤제; 및 생약 의약을 포함하며; 여기서 팽윤성 접착제 조성물은 팽 윤제의 존재시 감압성 접착제를 형성하며; 생약 의약은 단독으로 물에서 보다 팽윤제에서 더 용해된다.
친수성 접착제 조성물을 제조하는 방법을 또한 제공하며, 그 방법은 가교되지 않거나 또는 부분적으로 가교된 팽윤성 접착제 중합체의 프리커서를 팽윤제 및 변형 중합체와 혼합시키고; 그리고 팽윤성 접착제 조성물의 프리커서를 감마 방사선에 조사시켜 프리커서를 가교시키는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 접착제 조성물을 제조하는 방법은 팽윤성 접착제 중합체의 프리커서를 감마 방사선에 조사시켜 프리커서를 가교시키고; 그리고 가교시킨 팽윤성 접착제 중합체를 팽윤제 및 변형 중합체와 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서, 팽윤제의 수준을 증가시켜 생약 의약로부터 활성물을 용해시킬 수 있는 능력을 제공하여 생약의 방출 활성을 증가시킨다.
본 발명의 다른 태양에서, 접착제 조성물은 항미생물제 및/또는 치료제를 더 함유한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 접착제 조성물을 함유하는 의료용 드레싱의 평면도이다.
도 2는 본 발명의 접착제 조성물을 함유하는 의료용 드레싱의 측면도이다.
도 3은 본 발명의 중합체로 제조한 접착제 조성물로부터 생약 의약이 방출되는 것을 보여주는 그래프이다.
도 4는 상업상 구입할 수 있는 생약 플라스터로부터의 생약 의약의 방출에 비교하여 본 발명의 중합체로 제조한 접착제 조성물의 상이한 로딩 수준에서 생약 의약의 방출을 비교하는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 중합체로 제조한 접착제 조성물로부터 생약 의약의 방출을 보여주는 그래프이다.
"고형"은 폴리(비닐 락탐)을 가교시키기 위한 방사에 앞서 임의의 다른 물질과 폴리(비닐 락탐)이 혼합되는 것이 필요하지 않다는 것을 의미한다. 용매, 팽윤제 또는 화학적 가교제와 혼합하는 것은 본 발명에 유용한 방사선-가교 폴리(비닐 락탐)을 제조하는데 필요하지 않다. 폴리(비닐 락탐)을 가교시키기 위한 방사선에 대해 입자형으로 상업상 구입할 수 있는 비-가교 폴리(비닐 락탐)을 사용할 수 있다.
"본질적으로 방사되지 않은"이란 고형, 방사선-가교 폴리(N-비닐 락탐)에 유용한 첨가제가 그런 고형 폴리(N-비닐 락탐)의 가교 동안 전혀 방사선의 대상이 되지 않으며 또한 제형에서 첨가제를 붕해시키는 임의의 다른 시간에도 전혀 방사선의 대상이 되지 않음을 의미한다.
"팽윤제"는 중합체를 팽윤시킬 수 있는 비독성 성분으로 정의한다.
"변형 중합체"는 팽윤제의 존재시, 응집성을 유지하거나 또는 향상시킬 수 있는 중합체로서 정의한다.
본원에서 사용한, "생약 의약"은 공지의 의약적 또는 치료 효과가 있거나, 추정되는 생약 성분 또는 혼합물이다. 생약 성분은 식물, 동물, 광물 및 다른 기원으로부터 유래한 물질을 포함한다. 전통 한약의 성분은 "생약 의약"의 정의 내에 포함된다.
"감압 접착제"(PSA)는 본 기술 분야에서 당업자에게 이하를 포함하는 성질을 가지는 것으로 주지되어 있다: (1) 공격적이고 영구적인 택(tack), (2) 손가락 압력 이하에 의한 접착, (3) 피착제 상에 유지되는 충분한 능력, 및 (4) 피착제로부터 깨끗하게 제거되는 충분한 응집 강도. PSA와 같은 기능을 하는 것으로 발견된 물질은 목적하는 균형량의 택, 필링 접착력, 및 전단 유지력을 초래하게 되는 필요한 점탄성 특성을 나타내도록 디자인되고 조성된 중합체를 포함한다.
본 발명은 가교 폴리(비닐 락탐) 또는 팽윤제에 의해 팽윤되는 경우 감압성 접착제를 형성하는 다른 팽윤성 중합체, 생약 의약 및 필요에 따라, 팽윤제에 의해 팽윤되는 경우 하이드로겔의 응집성을 변형시키는 변형 중합체의 배합을 사용한다.
접착제 조성물은 또한 다른 치료제, 예컨대 항미생물제 또는 약학적 제제를 피부 상에 또는 피부를 통해 수송하는데 사용할 수 있다. 약학적 제제 또는 활성제가 국소적 또는 경피 수송이 요구되는 경우 침투 향상제 또는 부형제를 첨가할 수 있다. 접착제 조성물의 pH를 조절하고, pH를 완충하고, 이온 세기를 변형시키는 첨가제 뿐 아니라 불투명도, 색, 반사성 또는 젤의 강도를 변형시키는 안료 또한 고려할 수 있다.
팽윤성 접착제 중합체
본 발명의 접착제 조성물은 팽윤시 감압성 접착제를 형성하는 팽윤성 중합체, 팽윤제, 생약 의약 및 필요에 따라 응집을 형성하는데 충분한 양으로 존재하는 변형 중합체, 감압성 접착제 조성물을 포함한다. 팽윤성 중합체와 혼합되는 팽윤제의 양은 통상적으로 조성물의 약 50 내지 약 90 중량 퍼센트 범위일 수 있다. 따라서, 조성물에 첨가되는 임의의 생물혼화성 및/또는 치료 물질을 배제하면, 팽윤성 중합체의 중량 퍼센트는 약 10 내지 약 50 중량 퍼센트 범위일 수 있다. 팽윤성 중합체가 폴리(N-비닐 락탐)인 경우, 폴리(N-비닐 락탐)의 중량 퍼센트는 약 15 내지 약 45 퍼센트 범위일 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 적절한 팽윤성 접착제 중합체는 폴리에틸렌옥사이드, 폴리(N-비닐) 락탐 중합체, 폴리아크릴아마이드, 말레산 무수물 비닐 에테르 공중합체, 폴리아크릴산, 에틸렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐 알킬 피리디늄 할라이드, 폴리메트아크릴산 및 전술한 것의 공중합체 및 배합물을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 적절한 친수성 중합체는 미국특허 2,838,421 (Sohl et al.); 4,413,080 (Blake et al); 3,865,770 (Blake et al); Re 34279 (Blake et al); 4,539, 996 (Engel et al.); 및 4,273,135 (Larimore et al)에 기재하고 있다. 중합체는 가교시키지 않을 수 있으며 또는 방사선 또는, 미국특허 5,409,966 (Duan et al); 4,931,282 (Asmus et al.); 및 4,539,996 (Engel et al)을 포함하는 본 기술 분야에서 공지된 다른 수단으로 약하게 화학적으로 가교시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 접착제 조성물은 본질적으로 방사되지 않은 팽윤제, 생약 의약 및 필요에 따라 응집성 감압성 접착제 조성물를 형성하는데 충분한 양으로 존재하는 변형 중합체와 조합시킨 팽윤성 가교 폴리(N-비닐 락탐)을 포함한다. 폴리(N-비닐 락탐)이 폴리(N-비닐 피롤리돈)인 경우, 폴리(N-비닐 피롤리돈)의 중량 퍼센트는 약 15 내지 약 45 퍼센트 및 바람직하게는 약 18 퍼센트 내지 약 35 퍼센트 범위일 수 있다.
폴리(N-비닐 락탐)을 사용하는 대부분의 구현예에서, 팽윤성 폴리(N-비닐 락탐)이 방사선-가교되며, 락탐은 고형이다. 다른 구현예에서, 폴리(N-비닐) 락탐은 벌크로 또는 N-비닐 락탐 단량체의 프리커서, 필요에 따라 다른 단량체, 및 미국특허 4,931,282에 기재한 바와 같은 가교 화합물을 함유하는 용액에서 자유-라디칼 중합으로 가교된다.
본 발명에 유용한 폴리(N-비닐 락탐)은 미국특허 4,931,282; 5,225,473; 및 5,389,376에 기재하고 있는 바와 같이 가교되는 고형에 민감한 임의의 형태로 제공된다. 고형의 비제한적인 예는 입자, 펠렛, 시트, 플레이크, 및다양한 형상의; 벌크 대상, 및 다양한 형태의 코팅 대상을 포함한다. 통상적으로, 폴리(N-비닐 락탐)은 약 1 cm 이하, 더 통상적으로 약 0.1 마이크론 내지 0.250 cm 및 빈번하게는 약 10 마이크론 내지 약 1000 마이크론의 직경 크기인 입자의 형태이다. 대안으로서, 폴리(N-비닐) 락탐은 용액 내에서 가교될 수 있다. 폴리(N-비닐 락탐)은 N-비닐 락탐 단량체계 단위를 함유하며, 방사시 팽윤제 내에서 팽윤되며 포유동물 (예컨대, 인간) 피부와 생물혼화성인 비가교 동종중합체 또는 비가교 공중합체일 수 있다. 대부분의 구현예에서, 생물혼화성 팽윤제 내에서 용해성인 폴리(N-비닐 락탐)의 비가교 동종중합체 또는 비가교 공중합체를 사용할 수 있다.
N-비닐 락탐 단량체의 비제한적인 예는 N-비닐-2-피롤리돈; N-비닐-2-발레로락탐; N-비닐-2-카프로락탐; 및 임의의 전술한 것의 혼합물이다. 바람직하게는, N-비닐 락탐은 N-비닐-2-피롤리돈이다. 통상적으로, 폴리(N-비닐 락탐)은 N-비닐-2-피롤리돈의 동종중합체이다.
전술한 N-비닐 락탐 단량체에 유용한 공단량체의 비제한적인 예는 N,N-디메틸아크릴아미드, 아크릴산, 메트아크릴산, 하이드록시에틸메트아크릴레이트, 아크릴아미드, 2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판 설폰산 또는 그것의 염, 및 비닐 아세테이트를 포함한다. 보통, N-비닐 락탐 단량체계 단위는 고형으로 폴리(N-비닐 락탐)에 존재하는 단량체계 단위의 약 50 중량 퍼센트 이상을 포함한다. 통상, N-비닐 락탐 단량체계 단위는 중합체의 총 단량체계 단위의 대부분을 포함하며, 더 통상적으로는, N-비닐 락탐 단량체계 단위는 폴리(N- 비닐 락탐)의 폴리(N-비닐 락탐)의 70 내지 100 중량 퍼센트 및 빈번하게는 90 내지 100 중량 퍼센트를 포함한다.
비가교 N-비닐 락탐 동종중합체 및 N-비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체는 상업상 구입할 수 있다. 본 발명에 유용한 상업상 구입할 수 있는 폴리(N-비닐 피롤리돈)의 비제한적인 공급원은 알드리치 (Aldrich Chemical Co. of Milwaukee, Wisc.), 바스프(BASF of Parsippany, N. J.), ISP (GAF, of Wayne, N. J.), 댄리버 (Dan River Corporation of Danville, Va.), 및 스펙트럼 (Spectrum Chemical Manufacturing Corporationof Gardena, Calif)을 포함한다. 폴리(N-비닐 락탐)은 Fikentscher K-값이 적어도 K-15, 및 보통 K-60 이상, 더 빈번하게는 K-90, 또는 심지어 K-120을 가질 수 있다. 다른 Fikentscher K-값도 가능하다. Fikentscher K-값은 Molyneaux, Water-Soluble Polymers: Properties and Behavior, Vol. 1, CRC Press, 1983, pp.151- 152에 기재되어 있다.
이온화 방사선에 노출 이후, 폴리(N-비닐 락탐)은 물에서 팽윤능이 적어도 약 15, 통상 약 30 이상, 및 빈번학는 약 40 이상으로 미국특허 5,409,966에 기재하고 있다.
팽윤성 변형 중합체
필요에 따라, 변형 중합체를 접착제 조성물에 첨가하여 접착제 조성물의 응집 특성을 향상시킨다. 변형 중합체는 접착제 조성물 중에 존재하며 응집성을 유지하거나 및/또는 향상시키며 접착성을 감소시킨다. 팽윤제와 함께 첨가하는 경우, 변형 중합체는 팽윤제 중에 용해되거나 또는 현탁된다. 통상, 변형 중합체가 팽윤제와 함께 변형 중합체:팽윤제의 비 1:9로 조합되는 경우 점성 용액 또는 점성 젤을 형성한다.
팽윤제의 선택은 접착제 조성물의 응집을 유지하거나 또는 향상시키는 것을 달성하도록 통상 적절한 변형 중합체를 결정하는 것이다. 하나의 팽윤제 중에 거의 용해되지 않는 변형 중합체는 본 발명에 사용하기 위한 상이한 팽윤제에서 상당량 팽윤된다. 본 발명에 유용한 변형 중합체는 동시-계류중인 공동-양도된 미국 특허출원, "접착제 조성물, 이를 도입한 물품 및 제조 방법" 10/456,811에 더 기재하고 있다.
적절한 변형 팽윤성 중합체의 예는 폴리사카라이드, 폴리사카라이드 유도체, 아크릴레이트 유도체, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐 알콜 및 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 변형 팽윤성 중합체는 하이드록시프로필 구아; 구아 검; 하이드록시에틸 셀룰로즈; 하이드록시프로필 셀룰로즈; 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈; 트리알킬 암모늄 치환 에폭사이드와 반응시킨 중합체계 4급 암모늄 염 하이드록시에틸 셀룰로즈; 하이드록시에틸 셀룰로즈와 디알릴디메틸 암모늄 클로라이드의 공중합체; 및 전술한 것의 유도체 및 조합이다.
팽윤제
본 발명의 친수성 감압성 접착제 조성물은 접착제 중합체와 변형 중합체를 팽윤시키는 팽윤제를 포함한다. 팽윤제는 접착제 중합체와 변형 중합체를 모두 팽윤시킬 수 있으며 피부와 생물혼화성인 임의의 팽윤제일 수 있다.
접착제 조성물의 중합체를 팽윤시키는데 유용한 팽윤제는 1가 알콜 (예컨대, 에탄올 및 이소프로판올), 다가 알콜, (예컨대, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (분자량 200 내지 600) 및 글리세린), 에테르 알콜 (예컨대, 글리콜 에테르), 기타 폴리올 팽윤제로서 피부 자극 또는 독성 반응을 일으키지 않는 것, 그리고 물을 포함한다.
접착제 조성물에 대해 목적하는 궁극적인 용도에 좌우하여, 비휘발성 및/또는 휘발성 팽윤제를 사용할 수 있다. 하나의 적절한 팽윤제는 휘발성 팽윤제 및 비-휘발성 팽윤제, 예컨대 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜과 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 비-휘발성 팽윤제는 예컨대, 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜 자체로 사용할 수 있다. 유사하게는, 휘발성 팽윤제 예컨대 물은 본 발명의 조성물 중에 단독으로 사용할 수 있다. 본 발명의 경우, "본질적으로 비-휘발성"이란 본 발명에 사용하는 팽윤제가 접착제 중합체, 예컨대 방사시킨 폴리(N-비닐 락탐)으로 하여금, 충분히 응집성이고 감압성 접착제가 되게 함으로써, 가공 또는 저장 조건에 대한 노출 이후 주어진 팽윤제 부피의 10 퍼센트 이하가 증발된다는 것을 의미한다.
팽윤제는 접착제 조성물의 약 50 내지 약 90 중량 퍼센트 및 바람직하게는 약 60 내지 약 80 중량 퍼센트의 범위의 양으로 첨가할 수 있다. 하나의 구체예에서, 본질적으로 비-휘발성 팽윤제, 글리세린을 본질적으로 비-휘발성 팽윤제로서 선택한다. 대부분의 구현예에서, 비-휘발성 팽윤제는 접착제 조성물 중에 30% 이상의 양으로 존재한다.
유용한 팽윤제의 다른 비제한적인 예는 1가 알콜, (예컨대 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올), 다가 알콜 (프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-2 내지 PEG-45M, 바람직하게는 분자량 200 내지 600) 글리세롤, 폴리글리세롤 (예컨대 디글리세린, 트리글리세롤, 폴리글리세린-3, 헥사글리세롤 및 데카글리세롤), 소르비톨 및 다가 알콜 에톡실레이트 (예컨대 소르베쓰-6, 소르베쓰-30, 글리세레쓰-1 내지 글리세레쓰-31) 폴리에틸렌 글리콜의 메톡사이드 (메톡시 PEG-2 내지 메톡시 PEG 100), 다가 알콜 에톡실레이트의 메톡사이드 (예컨대 글리세레쓰-7 메톡사이드)를 포함한다.
팽윤제는 통상 액체이다. 일부 구현예에서, 소르비톨과 같은 휴멕턴트(humectant)-유형 고형 팽윤제를 용해시키거나 또는 액체로서 유지시키기 위해 공-팽윤제와 함께 사용할 수 있다. 팽윤제 또는 공-팽윤제로서 또한 사용할 수 있는 다른 휴멕턴트는: 1,2,6-헥산트리올, 아세트아미드 mea, 수산화알루미늄, 아르기닌 pca, 부톡시프로판올, 부틸렌 글리콜, 디메틸 이미다졸리디논, 디메틸실라놀 하이알우로네이트, 디포타슘 글리시리제이트, 에리트리톨, 에톡시디글리콜, 프룩토스, 글루카민, 글루콘산, 글루코스, 글루코스 글루타메이트, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리코겐, 글리시리즈산, 헤일무어 클레이(heilmoor clay), 헥사코실 글리콜, 히스티딘, 하이알우론산, 수소화 꿀, 수소화 전분, 가수분해물, 가수분해 콜라겐, 가수분해 엘라스틴, 가수분해 글리코스아미노글리칸, 가수분해 케라틴, 가수분해 실크, 가수분해 대두 단백질, 가수분해 밀 단백질, 하이드록시에틸 소르비톨, 이노시톨, 이노시톨 헥사-pca, 락타미드 mea, 락트산, 락티톨, 락토스, 라이신 pca, 마그네슘 pca, 말티톨, 망간 pca, 만니톨, 멜(mel, 꿀 추출물), 멘틸 pca, 메틸 글루세쓰-10, 메틸 글루세쓰-20, pca (피돌산), 락타미드, 폴리덱스트로스, 폴리글루쿠론산, 폴리글리세릴 소르비톨, 포타슘 pca, ppg-20 메틸 글루코스 에테르, ppg-38-부테쓰-37, 사카라이드 이소머레이트, 세리카, 실크 아미노산, 소듐 카복시메틸 키틴, 소듐 락테이트, 소듐 만뉴로네이트 메틸실라놀, 소듐 pca, 소듐 pca 메틸실라놀, 소듐 폴리글루타메이트, 가용성 콜라겐, 소르비톨, 수크로즈, 차(tea)-락테이트, 차-pea, 트레할로스, 트리락틴, 우레아, 자일리콜, 옥수수(zea mays), 아연 콩(zinc pea), 및 이들의 조합을 포함한다.
생물혼화성 및/또는 치료용 첨가제
본 발명의 친수성, 감압성 접착제 조성물의 용도에 좌우하여, 다양한 다른 생물혼화성 및/또는 치료용 물질을 조성물 중에 함유시킬 수 있다.
본 발명의 친수성, 감압성 접착제 조성물은 또한 피부에 또는 피부를 통해, 예컨대 국소 또는 경피 약물 수송 시스템으로 다른 약제를 수송하는데 사용할 수 있다. 폴리(N-비닐 락탐)을 방사선-가교시킨 이후, 폴리(N-비닐 락탐)을 가교시키는데 충분한 투여량으로 이온화 방사선으로 약학적 성분 또는 활성 성분의 임의의 유해한 상호작용을 최소화하면서, 약학적 성분 또는 다른 활성 성분을 접착제 조성물과 조성시킬 수 있다.
친수성, 감압성 접착제 조성물은 또한 치료용 피부 커버링(covering), 예컨대 상처 클로져 물질, 테이프 등으로 사용할 수 있다. 피부 커버링 사용시, 다른 생물학적 활성 물질을 생약 의약에 더하여 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있다. 환자의 피부 또는 피부 개구부에서 감염 위험을 최소화하거나 또는 감염의 효과를 치료하기 위해 박테리아 레벨을 감소시키고자 목적하는 경우에, 그런 다른 생물학적 활성 물질의 비제한적인 예는 광범위 항미생물제이다. 광범위 항미생물제는미국특허 4,310,509에 기재하고 있다.
다른 생물혼화성 및/또는 치료용 물질 예컨대 조성물의 pH를 완충시켜 민감한 포유동물의 피부에 사용하기 위한 비자극적인 pH를 제공하며 또는 그렇지않으면 항미생물제 활성을 최대화하기 위한 화합물을 조성물에 첨가할 수 있다. 또한, 약학적 또는 다른 활성제가 국소용 또는 경피수송이 요구되는 경우 침투 향상제 또는 부형제를 조성물에 첨가할 수 있다.
폴리(N-비닐 락탐)의 방사선 가교
임의의 고형으로서 폴리(N-비닐 락탐)을 고-에너지 공급원으로부터 이온화 방사시킨다. 이온화 방사선의 비제한적인 예는 알파, 베타, 감마, 전자-빔, 및 x-선 방사선을 포함한다. 이온화 방사선의 이들 공급원 중, 전자-빔 방사선 및 감마 방사선이 바람직하다. 전자-빔 방사선의 공급원은 상업상 구입할 수 있으며, 에너지 사이언스(Energy Sciences Inc.) 모델 CB-150 일렉트로커튼 전자 빔 프로세서(Electrocurtain Electron Beam Processor)를 포함한다. 감마 방사선의 공급원은 아토믹 에너지(Atomic Energy of Canada, Inc.)로부터 상업상 구입할 수 있으며, 코발트-60 고-에너지 공급원을 사용한다.
이온화 방사선의 투입량은 메가래드(megarads, mRad) 또는 킬로그레이(kilograys, kGy)로 측정한다. 이온화 방사선의 투입량(dose)은 이온화 방사선의 목적하는 수준의 단일 투입량 또는 이온화 방사선의 목적하는 수준으로 축적되는 다중 투입량으로 투입한다. 이온화 방사선의 투입량은 누적으로 약 25 kGys 내지 약 400 kGys 및 바람직하게는 약 25 kGys 내지 약 200 kGys 범위일 수 있다. 바람직하게는, 이온화 방사선의 누적 투입량이 100 kGys (10mRads)를 초과하는 경우, 이온화 방사선으로 폴리(N-비닐 락탐)의 목적하는 가교 수준을 달성할 수 있다 .
폴리(N-비닐 락탐)을 고형으로서 펙키지 또는 컨테이너에서 이온화 방사선으로 방사시킬 수 있으며 이 경우 온도, 기압 및 다른 반응 파라미터를 제어할 수 있다. 본 발명에서 폴리(N-비닐 락탐)을 방사시키는 하나의 방법은 미국특허 5,409,966에 기재하고 있다. 방사 조건의 제어에 좌우하여, 폴리(N-비닐 락탐)을 배치(batch) 공정 또는 연속 공정으로 방사시킬 수 있다.
생약 의약 함유 친수성 접착제 조성물을 제조하는 방법
본 발명의 감압성 접착제 조성물을 제조하는 방법은, 상온 또는 상온 이상에서 어느정도 휘발성일 수 있는 용매 중에서 가교 폴리(N-비닐 락탐)을 팽윤제 및 변형 중합체, 및 생약 의약와 혼합하는 것을 포함한다. 통상적으로, 팽윤제, 변형 중합체, 및 생약 의약은 본질적으로 비방사된 형태이다. 적절한 휘발성 용매의 예는 물, 에탄올, 메탄올, 및 이소프로판올을 포함한다. 이후 제조된 현탁액의 일정량을 기재, 예컨대 박리 라이너(release liner) 또는 백킹 물질(backing material)의 표면 상에 캐스팅하고 이후 보관한다. 기재 상에 응집성 감압성 접착제 조성물을 형성하기 위하여, 휘발성 용매를, 예컨대 마이크로웨이브 에너지, 적외선 에너지, 또는 대류 기류 등의 응용에 의해 가열시킴으로써 증발시킨다. 빈번하게는, 약 65℃로 가열시킨 건조 오븐을 증발 단계에서 사용할 수 있다. 생성물 박리 라이너는 오염으로부터 그것을 보호하기 위해 필요에 따라 조성물의 노출된 표면 상에 라미네이팅시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 접착제 조성물의 코팅을 기재의 표면에 적용할 수 있다. 적절한 습윤 코팅 두께는 약 0.125 mm 내지 약 1.25 mm의 범위일 수 있으며 따라서, 용매를 증발시킨 이후, 약 0.05 mm 내지 약 0.38 범위 내에서 건조 코팅 두께를 얻는다. 기재용 접착제 층으로 작용하도록 그리고 낮은 프로파일을 갖는 접착제 조성물을 제공하도록 그런 코팅은 임의의 다양한 기재 표면에 적용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 방법은 배치 공정 또는 연속 라인 공정일 수 있다. 만약 연속 공정으로 제조한다면, 벌크 패키징 및 추가 공정을 위해 라이너의 라미네이트, 응집성 필드(field), 감압성 접착제 조성물, 및 기재를 롤 상에 감을 수 있으며 또는 개별 단위 내에서 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 다이(die)를 사용하여 절단할 수 있다.
생약 의약의 경피 수송
본 발명의 접착제 조성물은 광범위한 생약 의약과의 증명된 혼화성을 가지며, 생약 성분을 효율적으로 용해시키면서, 접착성 및 응집성 강도를 유지한다. 접착제 조성물 중에 존재하는 변형 중합체는 접착제 중합체 단독, 특히 그라스(grass), 미립자 또는 분말 밀도(consistency)의 생약 성분으로 형성된 하이드로겔보다 더 큰 응집성을 제공한다. 추가로, 팽윤제 중 생약 성분의 용해도는 동일한 효과를 생성하는데 필요한 생약 성분의 양을 감소시킬 수 있다. 따라서, reduced levels of 생약 성분의 감소된 수준이 임의의 대응하는 효율을 감소시키지 않으면서 접착제 조성물 중에 더 작은 부피(bulk)를 제공할 수 있다. 대안으로, 생약 성분의 양을 감소시키지 않으면서 더 큰 효율을 달성할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 접착제 조성물은 가교 폴리 n-비닐피롤리디논, 하이드록시프로필 구아의 변형 중합체, 팽윤제로서 글리세린, 물, 그리고 생약 의약을 포함한다. 접착제 조성물 중에 글리세린의 높은 양은 생약 의약으로서 사용한 많은 유형의 친수성 생약 성분을 효과적으로 용해시킨다. 이렇게 접착제 중 용해 능력이 증가된 것은 생약 성분 로딩의 증가된 도입을 허용한다.
용해도 연구
표 1은 다양한 비율의 글리세린 대 물에서 생약 성분 (Chee Zheng Tibetan Medicine Group, Tibet, China으로부터 구입)의 용해도를 보여준다. 0.1 g의 생약 의약을 10 mL의 글리세린/물에 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 동요시켰다. Agilent 1100 액체 크로마토그래피 (Agilent technologies, Wilmington, DE)로 용액을 분석하였다. HPLC 분석으로부터 피크를 사용하여, 물 중 용해도를 글리세린/물 혼합물 중 용해도로 나누어 용해도 비를 산출하였다.
표 1. 생약 의약 용해도
물/글리세린 중 글리세린 분획 용해도 비
0.00 1.00
0.10 1.29
0.20 1.95
0.30 2.41
0.40 3.17
0.50 4.20
0.60 5.04
0.70 5.08
0.80 4.74
0.90 4.44
결과는, 특히 접착제 조성물을 높은 수준으로 첨가했을 때, 글리세린 또는 글리콜 화합물 또는 올리고머의 존재가 생약 의약의 용해도를 증가시킨다는 것을 의미한다.
용해도가 증가함으로써, 생약 의약의 활성 성분이 더 효율적으로 추출되며 수송 장치로부터 더 나은 방출 능력을 나타낸다. 글리세롤 중에서 생약 의약의 방출 능력을 도 3-5에 보이고 있으며 이하의 실시예에서 설명하였다. 접착제 조성물의 박리 능력이 증가함으로써, 감소된 벌크에 대한 더 낮은 프로파일, 더 높은 호흡가능성 및 착용자에 대한 편안함을 가지면서, 생약 의약을 함유하는 수송 장치 또는 드레싱의 개발을 허용하였다.
첨가했을 때, 변형 중합체는 접착제 조성물의 응집성을 유지하는 것을 보조한다. 생약 성분을 첨가하는 것은 통상 생약의 물리적 특성 및 정량에 기초하는 응집성을 감소시킨다. 생약 성분을 접착제 조성물에 첨가했을 때, 변형 중합체로, 접착성에 최소의 충격을 가지면서 하이드로겔의 응집성을 보존할 수 있다.
광범위한 생약 의약을 본 발명에 사용할 수 있으며, 아스트라그디 라딕스(Astragdi Radix), 아스트락틸로디스 릭소마(Atractylodis rhixoma), 레데보우렐라에 라딕스(Ledebourellae Radix), 프레파라타 레히만니아에 라딕스(Preparata Rehimanniae Radix), 코미 프룩투스(Comi Fructus), 디오스코레아에 리조마(Dioscoreae Rhizoma), 알리스마티스 리조마(Alismatis Rhizoma), 모우탄 라디시스 코텍스(Moutan Radicis Cortex), 호엘렌(Hoelen), 레흐만니아에 라딕스(Rehmanniae Radix), 디오스코리아에 리조마(Dioscoreae rhizomma), 라이시이 프룩투스(Lycii Fructus), 코르니 프룩투스(Corni Fructus), 시안툴라에 라딕스(Cyanthulae Radix), 쿠스쿠타에 세멘(Cuscutae Semen), 코르누 세르비 콜라(Cornu cervi Colla), 플라스트룸 테스투디니스 콜라(Plastrum Testudinis Colla), 사르가쏘 칼루스(Sargasso Thallus), 살비아(salvia), 와일드 아코나이트(wild aconite) 뿌리, 유향(frankincense), 몰약(myrrh), 마전자(nux vomica), 카씨아(cassia), 테누이폴리아(tenuifolia), 레데보우리엘라(ledebouriella), 차이니즈 실크바인 루트 바크(Chinese silkvine root bark), 드리나리아 리조메(drynaria rhizome), 다후리안 안젤리카(dahurian angelica) 뿌리, 리서렉션 릴리 리조메(resurrection lily rhizome), 생강(ginger), 아트락틸로데스 리조메(atractylodes rhizome), 및 미국특허 6,004,969에 나열한 다른 생약을 포함하지만 이것만으로 한정하는 것은 아니다. 더 포괄적인 목록의 생약 의약은 Chinese Herbal Medicine - Materia Medica, (Revised Ed. 1993) 및 The Pharmacology of Chinese Herbs, (2nd Ed. 1999)에 제공된다. 대부분의 구현예에서, 본 발명에서 생약 의약은 60 부피%로 존재한다. 특정 구현예에서, 조성물의 총 중량에 기초하여 5 내지 30 중량 퍼센트 수준으로 생약 성분을 첨가하였다.
도 1은 백킹 물질(12), 백킹 물질(32) 상에 코팅된 본 발명의 감압성 접착제 조성물의 층(14)을 갖는 의료용 드레싱(10)의 평면도를 보여준다. 의료용 드레싱(10)은 통상 박리 라이너에 의해 사용할 때까지 보호되며, 필요에 따라 캐리어(carrier) 수송 시스템을 포함한다. 비록 접착제 조성물(12)을 드레싱(10) 상에 중앙으로 보였지만, 그것은 임의의 적절한 형상일 수 있으며 및/또는 목적하는 바와 같이 드레싱(10) 상에 중심을 벗어나 위치할 수 있다. 추가로, 접착제 조성물(14)이 백킹 물질(12)의 표면을 커버할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 적절한 드레싱 구조는 미국특허 6,436,432 (Heinecke et al); 6,264,976 (Heinecke et al); 5,976,117 (Dunshee et al); 및 미국공개 2003/0007999 (Blatchford et al)에 개시하고 있다.
의료용 테이프, 드레싱, 붕대 등으로 사용하기 위한 수분 증기 전달이 높은 몇개의 임의의 백킹 물질로부터 선택한 백팅 물질(12)의 층 상에 접착제 층(14)을 코팅시킬 수 있다. 적절한 백킹 물질은 미국특허 3,645,835 및 4,595,001에 개시한 것을 포함한다. 압출 중합체로서 상업상 구입할 수 있는 다양한 필름의 다른 예는 "HytrelTM 4056" 및 "HytrelTM 3548" 분지형 폴리에스테르 탄성체 (E. I. DuPont de Nemours and Company of Wilmington, Del.로부터 구입 가능), "Estane" 분지형 폴리우레탄 (B. F. Goodrich of Cleveland, Ohio로부터 구입 가능) 또는 "Q-thane" 분지형 폴리우레탄 (K. J. Quinn & Co. of Malden, Mass)을 포함한다.
도 2는 인간 피부에 위치시키기 이전 드레싱(10)의 특정 구현예의 측면을 도시한다. 접착제 조성물(12)이 그 조성물(12)에 상대적으로 가볍고 가요성인 상응하는 백킹(14) 상에 위치한다. 대부분의 구현예에서, 제2의 감압성 접착제(PSA, 16)가 백킹(14)의 하나의 주표면(18)을 따라 제공되며, 낮은 접착 코팅(low adhesion backsize 또는 LAB, 20)이 백킹(14)의 다른 주표면(22) 상에 제공된다.
주표면(18)은 때로 백킹(14)의 "바닥면" 또는 "제1주표면"으로 불리며, 주표면(22)은 때로 백킹(14)의 "상부면" 또는 "제2주표면"으로 부른다. 박리 라이너(24)가 백킹(14)의 바닥면(18) 상에 PSA(16)의 노출 표면에 접착한다. 소비자가 드레싱(10)을 도포하는 것을 준비할 때까지 박리 라이너(24)는 PSA(16) 및 접착제 조성물(12)을 커버한다. 박리 라이너(24)는 단일 조각 또는 다중 조각 박리 라이너일 수 있으며, 드레싱을 포함하는 패키지(도시하지 않음)의 일부이거나 또는 라미네이팅될 수 있으며, 또는 단순히 패키지 내에서 드레싱(10)을 따라 덮혀 있을 수 있다.
때로 드레싱(10)을 "아일랜드 드레싱(island dressing)"이라고 부르는데 그 이유는 백킹(14)이 실질적으로 접착제 조성물(12) 이하로, 통상 접착제 조성물(12)의 전체 주변부 이하로 연장되기 때문이다. 캐리어 프레임(26)이 낮은 접착 코팅(20)으로 백킹(14)의 상부면(22)에 부착된다. 캐리어 프레임(26)은 실질적으로 백킹(14)의 전체 주변부를 따라 신장되며, 프레임(26)과 접착제 조성물(12) 사이에 샌드위치된 백킹(14)과 접착제 조성물(12) 상에 놓인 백킹(14)의 일부를 노출시킨 윈도우(28)를 형성한다.
통상, 백킹 물질(14) 상에 코팅시키기 이전에 생약 의약(25)을 본질적으로 비방사된 팽윤제 또는 조성물에 첨가함으로써, 생약 의약(25)이 층(12) 내에 함유된다. 대안으로, 층(12)을 미국특허 4,931,282 (Asmus et al.)에 따른 코킹성(caulkable) 밀봉제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 친수성, 감압성 접착제 조성물을, 의료용 응용시 유용한 2 페이즈 조성을 형성하는 연속 감압성 접착제 매트릭스 중에 분산시킨 개별 젤 입자로서 사용할 수 있으며, 이는 동시-계류중, 공동 양도된 미국 출원 07/458,246에 기재한 바와 같다.
직접 코팅, 라미네이팅, 및 열-라미네이팅을 포함하는 다양한 공정으로 접착제 층(34)을 백킹층(32) 상에 코팅시킬 수 있다. 직접 코팅, 라미네이팅, 및 열-라미네이팅을 사용하여 이후 박리 라이너(36)를 도포시킬 수 있다.
라미네이팅 및 열 라미네이팅 방법은 각각 압력, 또는 열과 압력을 접착제 층(12)의 층 상에서 백킹 물질층(14)으로 적용하는 것에 관련된다. 열 라미네이팅의 온도는 약 50℃ 내지 약 250℃의 범위이며, 라미네이팅 및 열 라미네이팅에 적용되는 압력은 모두 0.1 Kg/cm2 내지 약 50 Kg/cm2의 범위이다.
사용하는 경우, 박리 라이너(24)를 제고하고 그리고 접착제 조성물(12)을 의료용 테이프의 일부, 상처 드레싱, 일반의료용 붕대, 또는 물 수분 흡수 성질을 갖는 다른 의료 장치로서 환자의 피부에 도포할 수 있다. 환자에게 위치시킨 이후, 캐리어 프레임(26)을 제거할 수 있다.
본 발명의 친수성, 감압성 접착제 조성물을 사용하고 선택적으로 항미생물제 및 기타 그 안에 함유된 생물학적 활성제를 갖는 다른 의료용 피부 커버링은 감염의 가능성에 대해 피부 개구부 또는 상처를 치료하는데 유용하다. 생물학적 활성제는 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 임의의 치료적 활성 물질일 수 있으며 환자의 피부를 통해 국소 또는 경피 또는 이온토포레틱(iontophoretically) 수송하는 것을 허용한다. 경피 수송 장치에 유용한 치료제의 비-제한적인 예는 국소용 또는 경피 응용에 사용되는 임의의 활성 약물 또는 그들 약물의 염, 또는 상처 회복을 향상시키는데 사용하기 위한 성장 인자이다. 약물 또는 약리학적 활성제로 확인된 다른 치료제는 미국특허 4,849,224 및 4,855,294, 그리고 PCT 공개 WO 89/07951에 개시하고 있다.
부형제 또는 침투 향상제는 또한 본 기술 분야에서 당업자에게 공지되어 있다. 침투 향상제의 비-제한적인 예는 에탄올, 메틸 라우레이트, 올레산, 이소프로필 미리스테이트, 및 글리세롤 모노라우레이트를 포함한다. 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 다른 침투 향상제는 미국특허 4,849,224; 및 4,855,294 그리고 PCT 공개 WO 89/07951에 개시하고 있다.
본 발명의 추가 설명은 이하의 실시예에서 발견할 수 있다. 모든 숫자는 별도로 언급이 없다면 중량 퍼센트이다.
각종의 용어
명칭(약자) 화학물질 설명 공급원, 주소
XPVP 감마 가교 K-90D 폴리비닐피롤리돈 3M, St. Paul, MN (또는 미국특허 5,409,966)
나트로솔 플러스 세틸 하이드록시에틸셀룰로스 소수성 변형 하이드록시에틸셀룰로스 Hercules, Inc., Wilmington, DE
Merquat 2200 폴리쿠아테르니움-7 디메틸 이달릴 암모늄 클로라이드 50%와 아크릴아미드 50%의 공중합체 Calgon Corp., Pittsburgh, PA
Ucare LK 폴리쿠아테르니움-10 트리메틸 암모늄 치환 에폭사이드와 반응시킨 하이드록시에틸셀룰로스 Amerchol Corp., Edison, NJ
Jaguar HP-120 하이드록시프로필 구아(HPG) Rhodia, Cranbury, NJ
글리세린 1,2,3-프로판트리올 Dow Chemical Co., Midland, Michigan
Huo Luo Xiao Lin Wan 성분: 안젤리카 시넨시스 뿌리, 살비아 밀트로르리자 뿌리, 보스웰리아 카르테리이 수지, 콤미포라 미르하 수지 May Way Co. Oakland, CA
Yu Ping Feng San (YPFS) 생약 성분: 아스트라그디 라딕스, 아트락틸로디스 릭소마, 레데보우렐라에 라딕스 Ming Tong Co., Taichung, Taiwan
람만니아 6 포뮬라 성분: 프레파라타 레히만니아에 라딕스, 코미 프룩투스, 디오스코리아에 리조마, 알리스마티스 리조마, 모우탄 라디시스 코텍스, 호엘렌 Ming Tong Co., Taichung, Taiwan
Zuo Gui Wan 성분: 레흐만니아에 라딕스, 디오스코리아에 리조마, 라이시 프룩투스, 코르니 프룩투스, 시안툴라에 라딕스, 쿠스쿠타에 세멘, 크로누 세르비 콜라, 플라스트룸 테스투디니스 콜라 Ming Tong Co., Taichung, Taiwan
Tang-kuei & Evodia 조합 성분: 에보디아에 프룩투스, 안젤리카에 시넨시스 라딕스, 리구스티시 왈리치이 리조마, 파에오니아네 알바 라딕스, 진생 라딕스, 신나모미 라물루스, 아시니 젤라티눔, 모우탄 라디시스 코텍스, 진지베리스 릭소마, 피넬리아에 투버, 오피오포고니스 투버 Ming Tong Co., Taichung, Taiwan
해초 사르가쏘 탈루스 Ming Tong Co., Taichung, Taiwan
Dan Seng 살비아 밀트로르리자 뿌리 Bio Essence Corporation, Richmond, CA
Yun-Nan Bai-Yiao (BY) 검-유사 생약 혼합물 Yun-Nam Bai-Yiao Group Co., LTD, Yun-Nan, China
Yun-Nan Bai-Yiao 플라스터 상업상 브랜드 플라스터 Yun-Nam Bai-Yiao Group Co., LTD, Yun-Nan, China
Chee Zheng (CZ) 티베탄 생약의 건조 미세 분말 Chee Zheng Tibetan Medicine Group, Tibet, China
실시예 1-6
표 1에 보여진 성분 및 함량을 사용하여 생약-하이드로겔 조성물을 제조하였다. CZ 생약 분말 (실시예 2-4) 또는 BY 생약 (실시예 5-6)을 탈이온수와 사전혼합함으로써 실시예 2-6을 제조하였다. 실온에서 다른 성분들을 칭량하고 균일한 페이스트를 형성할 때까지 컨테이너에서 혼합하였다. 생약 성분을 제외하고는 동일한 방식으로 실시예 1을 제조하였다. 페이스트를 공급하고 게이지 두께 0.5 mm의 두개의 박리 라이너 사이에서 약 5분 동안 가압하였다.
표 1
실시예 번호 중합체 글리세롤 생약 물
유형 분자량 함량 (중량%) 함량 (중량%) 유형 함량 (중량%) 함량 (중량%)
1 XPVP 32 58 0 10
2 XPVP 32 54 CZ 5 9
3 XPVP 32 32 CZ 5 31
4 XPVP 32 13 CZ 5 50
5 XPVP 32 54 BY 5 9
6 XPVP 30 51 BY 10 9
TA-XT2i 직물 분석기(Texture Analyzer, Texture Technologies Corp., Scarsdale, New York으로부터 구입)를 사용하여 실시예 1-6의 기계적 특성을 평가하였다. 실온에서 압축 모드시 TA57 R(직경 = lO mm) 스테인레스 스틸 프로브를 사용하였다. 압축력(Compression Force) 및 당기는 힘(Pull Force)를 측정하고 그램으로 기록하였다. 결과를 표 2에 도시하였다.
표 2
실시예 번호 압축력 (g) 당기는 힘 (g) 대상의 관찰
1 12 39 탄성, 점착성 젤
2 27 93 탄성, 점착성 젤
3 15 77 탄성, 점착성 젤
4 11 42 탄성, 점착성 젤
5 측정 불가 측정 불가 탄성, 점착성 젤
6 측정 불가 측정 불가 탄성, 점착성 젤
Agilent 1100 액체 크로마토그래피 (Agilent technologies, Wilmington, DE)를 사용하여 생약 방출 프로파일을 평가하였다. 분석을 위해 Zorbax 시아노(cyano) 컬럼 (150×4.6 mm ID) 상에서 아세토니트릴/물 이동상에 의해 역상 분리를 사용하였다. ACN 구배는 40분 동안 5 %부터 65 %까지 유속 1 mL/min이다. 검출은 50μL이다. 약 25분의 체류 시간에서 나타나는 피크를 사용하여 CZ 생약 방출을 산출하였다. 약 16분에서 나타나는 피크를 사용하여 BY 생약 방출을 산출하였다.
0.4g의 물질을 단지(jar) 안의 물에 담궜다. 단지를 진동기에 위치시켰다. Agilent 1100 액체 크로마토그래피 (Agilent technologies, Wilmington, DE)를 사용함으로써 다양한 시간 간격에서 수용액을 분석하였다. 분석을 위해 Zorbax 시아노 컬럼 (150×4.6 mm ID) 상에서 아세토니트릴/물 이동상에 의해 역상 분리를 사용하였다. ACN 구배는 40분 동안 5 %부터 65 %까지 유속 1 mL/min이다. 검출은 50μL이다. 약 25분의 체류 시간에서 나타나는 피크를 사용하여 CZ 생약 방출을 산출하였다. 약 16분에서 나타나는 피크를 사용하여 BY 생약 방출을 산출하였다.
도 3과 4는 본 발명의 접착제 조성물에 대한 CZ 및 BY 생약 방출 프로파일을 보여준다. 방출 커브는 0.5-1.0 시간 이후 평평하게 되었으며 이는 생약 성분이 하이드로겔 조성물로부터 상대적으로 신속하게 방출된다는 것을 의미한다. 또한, 생약 성분과 접착제 조성물 사이에 유의적인 간섭이나 상호작용은 없었다 .
비교예 7
비교예 A는 상업 브랜드 플라스터, Yun-Nan Bai-Yiao (BY) 플라스터이다 (Yun-Nan Bai-Yiao Group Co., LTD, Yun-Nan, China로부터 구입). 이 플라스터는 고무계 감압성 접착제를 10% 생약 성분과 혼합시켜 제조된 것이다. 실시예 1-6에서 설명한 바와 같이 생약 방출 프로파일을 비교예 7에 대해 산출하였다. 도 4는 비교예 7의 소수성 접착제에 대한 실시예 5와 6의 친수성 젤 접착제로부터 친수성 생약 방출의 비교를 보여준다.
실시예 5와 6은 약 4시간에서 총 생약 방출의 40-15% 피크에 도달하였으며 비교예 7은 8시간 이후 총 생약 방출의 단지 2%에 도달하였다. 이 결과는 실시예 5와 6의 친수성 젤 또는 접착제가 비교예 7의 소수성 접착제보다 친수성 생약에 대해 더 우수한 저장 및 더 우수한 생약 방출을 나타낸다는 것을 의미한다.
실시예 8-11
표 3에 보여진 성분 및 함량을 사용하여 생약 의약 조성물을 제조하였다. YPFS 생약 분말을 글리세린 및 탈이온수와 사전혼합시킴으로써 실시예 8-11을 제조하였다. 중합체 물질을 HV 블레이드를 구비한 Ross 이중 플래너리 믹서(double plannary mixer)에 충진시키고 진공하에서 5분 동안 교반시켰다. 생약 용액을 믹서 내에 주입하고, 혼합물을 15분 동안 진공하에서 교반시켰다. 페이스트를 두개의 박리 라이너 사이에 공급하고 게이지 두께 0.5 mm의 압력으로 3분 동안 압착시켰다.
표 3
실시예 번호 XPVP 함량 (부) 글리세린 함량 (부) HPG 함량 (부) YPES 함량 (부) 물 함량 (부)
8 30 59.5 0 5 10.5
9 25 59.5 5 5 10.5
10 20 59.5 10 5 10.5
11 15 59.5 15 5 10.5
생약 조성물을 접착 성질에 대해 평가하였다. Thwing-Albert EJA-물질 테스터 (Twang-Albert Co., Philadelphia, Pennsylvania로부터 구입)를 사용하여 필(Peel) 접착 및 T-필 시험을 수행하였다. 필 접착 시펌의 경우, 하이드로겔을 2.54 cm × 5.08 cm 스트립으로 절단하고 2 kg 롤러를 사용하여 알루미늄 포일 사이에서 손으로 라미네이팅시켰다. 24시간 지속 시간 이후 스트립을 ㄹ벗겨내었다(peeled off).
T-필 시험의 경우, 하이드로겔 스트립을 우선 두개의 종이 스크림 사이에 라미네이팅시켰다. 마스킹 테이프를 이후 종이 스크림 위에 적층시켰다. 18시간 이후, 크로스헤드(Crosshead) 속력 12 in/min 또는 30.48 cm/min을 사용하여 시료를 시험하였다. 결과를 그램/2.54 cm로 표 4에 기록하였다.
표 4
실시예 번호 T-필 강도 (g/2.54 cm) 필 접착 (g/2.54 cm)
8 1166 9461
9 1420 980
10 1690 880
11 2339 76
1 접착 실패는 응집 실패이다.
표 4의 결과는 제2변형 중합체, HPG의 수준을 증가시키면, 필 접착을 감소시 키지만, 접착제 조성물의 응집 강도를 현저하게 증가시킨다는 것을 보여준다.
실시예 12
생약 방출 활성에 대하여 실시예 10의 물질을 분석하였다. Agilent 1100 액체 크로마토그래피 (Agilent technologies, Wilmington, DE)를 사용하여 생약 방출 프로파일을 평가하였다. 분리를 위해 Zorbax 시아노 컬럼 (150 x 4.6 mm ID) 상에서 아세토니트릴/물 이동상에 의한 역상 분리를 사용하였다. ACN 구배는 40분 동안 5 %부터 65 %까지 유속 1 mL/min이다. 검출은 50μL이다. 5.7, 6.3, 6.7, 6.9, 및 13분에서의 피크를 사용하였다. 결과는 도 5에 도시한 바와 같이, 생약 성분이 용이하게 방출된다는 것을 의미한다. 또한, 생약 성분 및 접착제 조성물과 변형 중합체 사이에 유의적인 간섭이나 상호작용은 없었다.
실시예 13-15
표 5에 도시한 성분 및 함량을 사용하여 생약-하이드로겔 조성물을 제조하였다. BY 생약을 탈이온수와 사전혼합시킴으로써 실시예 13-15을 제조하였다. 다른 성분을 칭량하고 균일한 페이스트를 형성할 때까지 컨테이너에서 혼합시켰다. 페이스트를 공급하고 게이지 두께 0.5 mm인 두개의 박리 라이너 사이에서 압착시켰다.
표 5
중합체 글리세롤 생약 물
유형 함량 (중량%) HPG 함량 (중량%) 함량 (중량%) 유형 함량 (중량%) 함량 (중량%)
13 Merquat 2200 16 16 54 BY 5 9
14 Natrosol Plus 16 16 54 BY 5 9
15 Ucare LK 16 16 54 BY 5 9
실시예 13-15을 기계적 성능에 대해 평가하였다. 결과를 표 6에 도시하였다.
표 6
실시예 번호 압축력 (g) 당기는 힘 (g) 대상의 관찰
13 측정 불가 측정 불가 탄성, 점착성 젤
14 측정 불가 측정 불가 탄성, 덜 점착성 젤
15 측정 불가 측정 불가 탄성, 덜 점착성 젤

Claims (39)

  1. 팽윤성(swellable) 접착제 중합체;
    팽윤제; 및
    생약 의약(herbal medicine)
    을 포함하는 친수성 접착제 조성물로서;
    팽윤성 접착제 중합체는 팽윤제의 존재시 감압성 접착제를 형성하며; 그리고
    생약 의약은 물 단독에서보다 팽윤제 중에서 더 가용성인 접착제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 변형 중합체를 더 포함하며, 여기서 변형 중합체 및 팽윤제가 조성물의 응집을 적어도 유지하는 것인 접착제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 치료제를 더 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 팽윤성 접착제 중합체가 폴리(N-비닐 락탐), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리아크릴아마이드, 말레산 무수물 - 비닐 에테르 공중합체, 폴리아크릴산, 에틸렌 - 말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐 알킬 피리디늄 할라이드, 폴리메트아크릴산 및 전술한 것의 배합으로 구성되는 군으로부터 선택한 중합체 또는 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 팽윤성 접착제 중합체가 폴리(N-비닐 락탐)을 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 폴리(N-비닐 락탐)을 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 폴리 N-비닐-2-발레로락탐, 폴리 N-비닐-2-카프로락탐, 및 전술한 것의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택하는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 팽윤제를 1가 알콜; 다가 알콜; 글리세롤; 폴리글리세롤; 소르비톨; 다가 알콜 에톡실레이트; 폴리에틸렌 글리콜의 메톡사이드; 다가 알콜 에톡실레이트의 메톡사이드; 및 전술한 것의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택하는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 1가 알콜이 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 및 전술한 것의 조합으로 이루어지는 것인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 다가 알콜이 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 및 전술한 것의 조합으로 이루어지는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 분자량 200 내지 600인 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 폴리글리세롤이 디글리세린, 트리글리세롤, 폴리글리세린-3, 헥사글리세롤, 데카글리세롤 및 전술한 것의 조합으로 이루어지는 것인 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 다가 알콜 에톡실레이트가 소르베쓰-6(sorbeth-6), 소르베쓰-30, 글리세레쓰-1(glycereth-1) 내지 글리세레쓰-31로 이루어지는 것인 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 메톡사이드가 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-2 내지 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-100으로 이루어지는 것인 조성물.
  14. 제7항에 있어서, 다가 알콜 에톡실레이트의 메톡사이드가 글리세레쓰-7 메톡사이드인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 팽윤제가 본질적으로 비-휘발성인 접착제 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 팽윤제가 조성물 중에 30% 이상 존재하는 것인 접착제 조성물.
  17. 제2항에 있어서, 변형 중합체가 폴리사카라이드, 폴리사카라이드 유도체, 아크릴레이트, 아크릴레이트 유도체, 콜라겐, 콜라겐 유도체, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유 도체, 폴리비닐 알콜, 및 이들의 조합을 포함하는 것인 접착제 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 변형 중합체를 하이드록시프로필 구아; 구아 검; 하이드록시에틸 셀룰로즈; 하이드록시프로필 셀룰로즈; 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈; 트리알킬 암모늄 치환 에폭사이드와 반응시킨 하이드록시에틸 셀룰로즈의 중합체계 4급 암모늄 염; 하이드록시에틸 셀룰로즈와 디알릴디메틸 암모늄 클로라이드의 공중합체 및 전술한 것의 유도체 및 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택하는 것인 접착제 조성물.
  19. 제2항에 있어서, 팽윤성 접착제 중합체가 조성물 중에 10 중량% 내지 50 중량%로 존재하고; 팽윤제가 55 중량% 이상 존재하고; 그리고 변형 중합체가 0.1 중량% 내지 40 중량% 존재하는 것인 접착제 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 생약 의약이 10 중량% 이하 존재하는 것인 조성물.
  21. 제2항에 있어서, 팽윤성 접착제 중합체가 폴리 N-비닐-2-피롤리돈이고; 팽윤제가 글리세린이고; 그리고 변형 중합체를 하이드록시프로필 구아; 구아 검; 하이드록시에틸 셀룰로즈; 하이드록시프로필 셀룰로즈; 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈; 트리알킬 암모늄 치환 에폭사이드와 반응시킨 하이드록시에틸 셀룰로즈의 중합체계 4급 암모늄 염; 하이드록시에틸 셀룰로즈와 디알릴디메틸 암모늄 클로라이드 의 공중합체; 및 전술한 것의 유도체 및 조합으로 구성되는 군으로부터 선택하는 것인 조성물.
  22. 백킹 층(backing layer) 및 제1항의 접착제 조성물을 포함하는 의료용 물품.
  23. 제22항에 있어서, 변형 중합체를 더 포함하며, 여기서 변형 중합체 및 팽윤제가 적어도 조성물의 응집을 유지하는 것인 의료용 물품.
  24. 제2항의 접착제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 팽윤성 접착제 중합체의 가교되지 않거나 또는 부분적으로 가교된 프리커서(precursor)와 팽윤제 및 변형 중합체를 혼합하는 단계; 및
    (b) 팽윤성 접착제 중합체의 프리커서를 감마 방사선으로 조사하여 프리커서를 가교시켜 제2항의 조성물을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  25. 제2항의 접착제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 팽윤성 접착제 중합체의 프리커서를 감마 방사선으로 조사하여 프리커서를 가교시키는 단계;
    (b) 팽윤성 접착제 중합체의 가교되지 않거나 또는 부분적으로 가교된 프리커서와 팽윤제 및 변형 중합체를 혼합하여 제2항의 조성물을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 팽윤제가 조성물의 총 중량의 50 % 이상인 접착제 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 팽윤제가 글리세린을 포함하는 것인 접착제 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 백킹층이 필름, 기재 또는 탄성, 다공성 또는 통기성 직물(breathable woven) 또는 부직(nonwoven) 물질인 의료용 물품.
  29. 제22항에 있어서, 물품이 의료용 테이프, 상처용 드레싱, 붕대 또는 의료용 피부 커버링(covering)을 포함하는 것인 의료용 물품.
  30. 피부 및 백킹층과 접촉하고 그리고 제1항의 접착제 조성물을 포함하는 접착제 층을 포함하는 경피 수송 장치로서, 접착제 층이 백킹층에 접착된 것인 수송 장치.
  31. 제30항에 있어서, 접착제 층이 국소, 경피 또는 이온토포레틱(iontophoretic) 치료제를 더 포함하는 것인 수송 장치.
  32. 제30항에 있어서, 접착제 층이 부형제, 용매 또는 침투 강화제(penetration enhancing agent)를 더 포함하는 것인 수송 장치.
  33. 제4항에 있어서, 폴리(N-비닐 락탐)이 폴리(N-비닐 피롤리돈)이고 그리고 팽윤제의 양이 조성물의 약 60 내지 약 80 중량 퍼센트인 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 폴리(N-비닐 락탐)이 폴리(N-비닐-2-피롤리돈) 동종중합체인 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 폴리(N-비닐 락탐)이 N,N-디메틸아크릴아미드, 아크릴산, 메트아크릴산, 하이드록시에틸메트아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 및 2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판 설폰산 또는 그것의 염으로 구성되는 군으로부터 선택한 N-비닐 락탐 이외의 공단량체와 N-비닐-2-피롤리돈 단량체의 공중합체인 조성물로서; 상기 공중합체가 N-비닐-2-피롤리돈 단량체계 단위로서 폴리(N-비닐 락탐)을 약 50 중량 퍼센트 이상의 양으로 포함하는 것인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 공중합체가 N-비닐-2-피롤리돈 단량체계 단위로서 폴리(N-비닐 락탐)을 약 70 내지 약 100 중량 퍼센트의 양으로 포함하는 것인 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 가교 폴리(N-비닐 락탐)이 방사선-가교 폴리(N-비닐 락탐) 그램 당 물 15 밀리리터 이상의 팽윤능(Swelling Capacity)을 가지는 것인 조성물.
  38. 제4항에 있어서, 가교 폴리(N-비닐 락탐)이 고형이면서 방사선-가교된 것인 조성물.
  39. 제2항에 있어서, 생약 의약, 변형 중합체 및 팽윤제가 조성물 중에 방사되지 않은 형태로 존재하는 것인 조성물.
KR1020057023361A 2003-06-05 2004-05-21 생약 의약 수송용 친수성 접착제 조성물 KR20060019569A (ko)

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US10/456,810 US20040247654A1 (en) 2003-06-05 2003-06-05 Hydrophilic adhesives for delivery of herbal medicines
US10/456,810 2003-06-05

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