KR20060017749A - 내압 소멸 수단을 갖는 삼투성 펌프 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 펌프의 하나 이상의 구성부품이 물리적으로 분리될 때와 같이, 펌프가 구조적으로 손상될 정도로 펌프 내압이 형성될 가능성이 있기 전에, 펌프 내에 포함된 삼투성 조성물을 방출하는 수단을 구비하는 삼투성 펌프를 포함하고 있다. 본 발명에 따라 삼투성 펌프에 포함된 삼투성 재료 방출수단은 펌프의 삼투성 조성물에 포함된 재료를, 삼투성 펌프내에 형성된 압력을 소멸시킴과 함께 피험자의 불쾌감 또는 자극에 대한 가능성을 줄이는 비율로 작용 환경으로 방출시킬 수 있는 방출구를 포함한다.
펌프. 삼투성, 내압, 방출구,
Description
본원은 발명의 명칭이 "내압 소멸 수단을 갖는 삼투성 펌프"로서 2003년 3월 31일자 출원된 미국 가출원 제60/459,296호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 약(drug)을 지속적으로 공급하는 이식가능한 삼투성 펌프에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 삼투성 펌프내에 포함된 약 제제(formulation)가 공급된 후에 삼투성 재료의 점진적 방출을 가능하게 하는 방출구(vent)를 포함하는 이식가능한 삼투성 펌프에 관한 것이다.
이식가능한 제어방출 삼투성 펌프(이하 "삼투성 펌프"라고 한다)는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재의 알자 코포레이션(ALZA Corporation)에게 양도되어 있는 미국특허 제3797,492호, 제3,987,790호, 제4,008,719호, 제4,865,845호, 제5,057,318호, 제5,059,423호, 제5,112,614호, 제5,137,727호, 제5,151,093호, 제5,234,692호, 제5,234,693호, 제5,279,608호, 제5,336,057호, 제5,728,396호, 제5,985,305호, 제5,997,527호, 제5,997,902호, 제6,113,938호, 제6,132,420호, 제6,217,906호, 제6,261,584호, 제6,270,787호 및 제6,375,978호는 다양한 삼투성 펌프들을 공개하고 있다. 이들 특허에 설명된 삼투성 펌프들은 선택된 피험자(subject)에게 이식가능하게 설계되며, 일정 범위의 약을 다양한 비율로 예정시간에 걸쳐 공급할 수 있게 구성되어 있다.
삼투성 펌프는 통상 일정량의 약 제제를 저장하기 위한 저장소, 삼투성 조성물, 반투막, 공급 오리피스(orifice), 및 삼투성 조성물로부터 약 제제를 분리하는 피스톤을 포함한다. 작용 환경(environment of operation)으로 투여할 때, 물은 삼투성 펌프의 반투막을 통해 삼투성 조성물내로 끌려 들어가서 삼투성 조성물을 팽창시킨다. 삼투성 조성물이 팽창하면, 삼투성 펌프내에 포함된 피스톤이 그 행정만큼 구동되고 그 결과 약 제제가 제어된 비율로 공급 오리피스를 통해 방출된다. 삼투성 펌프로부터의 약 방출율은 조성물 또는 약 제제의 양 또는 삼투성 펌프내에 포함된 삼투성 조성물을 변경시킴으로써 조절될 수 있다. 대안으로, 삼투성 펌프에 의해 제공되는 약 제제의 방출율은 조성물 또는 반투막의 노출된 표면적을 변경시킴으로써 조절될 수도 있다. 이들은 활성제의 제어된 공급을 몇주간, 몇달 심지어 몇년에 걸쳐 실시할 수 있게 하기 때문에, 삼투성 펌프는 응급처치 전문가(healthcare provider)를 빈번하게 방문하거나 자가치료를 반복하는 일이 없이 필요한 약을 장시간 투여하기에 유익하다. 따라서, 삼투성 펌프는 환자 순응도(compliance)의 증가, 투여 부위에서의 자극의 감소, 응급처치 전문가에 대한 직업상의 위험의 감소, 폐기물 위험의 감소, 및 강화된 투약 제어를 통한 치료 효능의 증가를 제공하는 일을 할 수 있다.
약 제제가 삼투성 펌프로부터 공급될 때, 펌프내에서 삼투성 조성물에 의해 발생된 내압은 대체로 상대적으로 낮게 유지된다. 그러나, 삼투 시스템이 삼투성 펌프내에 포함된 피스톤이 저장소내에서 그 행정의 끝에 도달한 후(예로서 실질적으로 모든 약 제제가 공급된 후) 작용 환경내에 남아 있으면, 삼투성 조성물이 작용 환경에서 물을 계속 흡인할 것이다. 해당량의 약 제제를 방출하지 않고 물이 삼투성 펌프내로 흡인되면, 시스템내의 압력이 증가하여 삼투성 펌프의 구성부품이 손상되거나 물리적으로 분리되게 된다. 삼투성 펌프내에 포함된 반투막이 예를 들어 미국특허 제5,985,305호, 제5,728,396호 및 제6,156,331호에 설명된 바와 같이 마찰끼워맞춤으로 제 위치에 유지되는 경우, 삼투 시스템의 내압이 정상 작동압력을 넘어 용이하게 증가한다면 반투막은 삼투성 펌프로부터 가장 잘 분리될 가능성이 있는 구성부품중의 하나이다.
따라서, 반투막을 마찰끼워맞춤을 통해 배치할 수 있지만 반투막과 같은 펌프 구성부품을 분리시킬 수 있는 펌프내의 압력 형성을 방지하는 작용을 하는 삼투성 펌프를 제공하도록 기술이 개선되어야 할 것이다. 피험자에게 해가 되지 않을지라도, 이식된 삼투성 펌프의 하나 이상의 구성부품이 물리적으로 분리되면 피험자로부터 장치를 제거하는 일이 복잡해질 수 있다. 더구나, 삼투성 펌프의 반투막의 물리적으로 분리되면 삼투성 조성물을 형성하는 재료가 비교적 급격하게 방출될 수 있고, 그 결과 국소 불쾌감(localized discomfort)이나 자극(irritation)을 유발할 수 있다. 따라서, 이식가능한 삼투성 펌프가 하나 이상의 부품들을 분리시킬 수 있는 정도로 내압이 도달하기 전에 내압을 소멸하도록 설계되어 있는 경우, 삼투성 펌프의 디자인은 불쾌감이나 자극을 초래하는 삼투성 재료를 방출시키지 않고 압력 소멸을 가능하게 하는 것이 이상적이다.
본 발명은 펌프의 하나 이상의 구성부품이 물리적으로 분리될 때와 같이, 펌프가 구조적으로 손상될 정도로 펌프 내압이 형성될 가능성이 있기 전에, 펌프 내에 포함된 삼투성 조성물을 방출하는 수단을 구비하는 삼투성 펌프에 관한 것이다. 본 발명에 따라 삼투성 펌프에 포함된 삼투성 재료 방출수단은 펌프의 삼투성 조성물에 포함된 재료를 작용 환경으로 방출시켜서 내압 감소를 초래할 수 있는 방출구를 포함한다.
본 발명의 삼투성 펌프에 포함된 방출구는 삼투성 펌프의 저장소를 통해 형성되고, 정상 작동 상태하에서 삼투성 조성물로부터 방출구가 밀봉되도록 배치되어 있다. 하지만, 상기 방출구는, 삼투성 펌프내의 압력이 하나 이상의 구성부품의 변위를 초래할 크기에 도달하면 방출구가 삼투성 조성물 형성용 재료에 개방 또는 노출되어 삼투성 조성물 형성용 재료를 작용 환경으로 방출시키며, 삼투성 펌프의 하나 이상의 구성부품이 파손되거나 장치에서 분리되기 전에 내압을 소멸시키도록 저장소내에도 또한 배치된다. 덧붙여, 본 발명에 의한 삼투성 펌프가 압축성 부재없이 구성될 수 있기 때문에, 방출구로부터의 재료의 최대 방출율은 통상 삼투성 펌프의 목표 방출율과 일치할 것이다. 따라서, 본 발명에 의한 삼투성 펌프는 삼투성 조성물의 방출을 가능하게 함과 함께 그러한 방출이 피험자에게 불쾌감이나 자극을 주게 될 가능성을 감소시키도록 용이하게 구성될 수 있다.
양호한 실시예에서, 삼투성 펌프는 정상 작동 상태중에 삼투성 펌프의 반투막에 의해 밀봉되는 방출구를 포함한다. 그러한 실시예의 반투막은 저장소내에 마찰끼워맞춤되고, 임계압이 삼투성 펌프내에 도달되면 반투막의 점진적 변위를 허용하도록 설계되어 있다. 본 발명의 이 실시예에 포함된 방출구는, 내압이 임계압에 도달하고 반투막이 저장소에 대해 변위되기 시작하면 반투막이 장치에서 분리되기 전에 방출구가 양호하게 노출되도록 그러한 방식으로 배치되어 있다. 방출구가 일단 노출되면, 삼투성 조성물내에 포함된 삼투성 재료는 삼투성 펌프에서 방출되며 펌프내의 압력을 감소시키고 반투막의 분리를 방지한다.
본 발명은 동일한 구성부품은 동일한 참고부호를 가지는 첨부 도면을 참고하여 설명될 것이다.
도 1은 본 발명에 의한 삼투성 펌프의 한 실시예의 개략도.
도 2는 도 1에 도시된 삼투성 펌프가 약 제제를 작용 환경으로 공급하는 기능을 할 때의 개략도.
도 3은 약 제제의 공급이 완료되고 삼투성 펌프에 포함된 피스톤이 저장소내에서 그 행정의 끝에 도달되었을 때에 도 1 및 2에 도시된 삼투성 펌프의 개략도.
도 4는 삼투성 펌프의 내압이 반투막의 변위를 일으킨 후 방출구가 노출되고 삼투성 조성물이 작용 환경으로 방출되고 있는 도 1 내지 도 3에 도시된 삼투성 펌프의 개략도.
본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)가 도 1에 도시되어 있다. 이 도면을 참고하여 볼 때, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)는 저장소(12), 약 제제(14), 삼투성 조 성물(16), 피스톤(18), 반투막(22), 공급 오리피스(24), 및 저장소(12)의 벽(20)을 통해 형성된 방출구(26)를 포함한다. 그러나, 도 1에 도시된 삼투성 펌프(10)의 형태는 본 발명에 의한 삼투성 펌프의 하나의 예에 불과하며 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명은 대체로 삼투성 펌프들에 적용될 수 있으며, 본 발명에 의한 삼투성 펌프는 필요한 크기 또는 형상을 광범위하게 맞추어 설계될 수 있다. 더구나, 본 발명에 의한 삼투성 펌프는 다양한 환경에서 적응가능하게 설계될 수 있고, 또는 구강 투여, 반추위 투여(ruminal administration) 또는 이식과 같은 다양한 루트를 통한 투여가 가능하게 설계될 수 있다.
본 발명의 삼투성 펌프(10)의 저장소(12)는 필요한 적용분야에 맞추거나 또는 삼투성 펌프(10)를 필요한 작용 환경에 용이하게 배치하도록 하는 필요한 크기 및 형상이 될 수 있다. 저장소(12)를 형성하기에 적절한 재료는, 저장소가 삼투성 펌프(10)의 투여 및 작동중에 받게 되는 응력하에서 누설, 균열, 파괴 또는 크게 비틀리지 않도록 충분히 강하게 되어야 한다. 특히, 저장소(12)는 치수 또는 형상에 대해 큰 변화를 겪지 않고 삼투성 조성물(16)의 팽창을 견디어내기에 충분한 강도를 갖는 재료로 형성된다. 또한 저장소(12)를 형성하는데 사용되는 재료는 작용 환경으로부터 약 제제(14) 및 삼투성 조성물(16)에 포함된 재료 구성물로 유체가 크게 침투할 수 없는 것이 선택된다. 여기서 사용된 용어 "크게 침투할 수 없는"이라는 말은, 저장소(12)를 형성하는 재료를 통해 삼투성 펌프에서 빠져나오는 재료의 이동이 상당히 작아서 그러한 재료의 이동이 실질적으로 장치의 기능에 악영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.
본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)의 저장소(12)를 형성하는데 사용되는 재료는 생분해성 재료가 아닌 것이 바람직하고 약 제제(14)가 공급된 후에도 손상되지 않아야 할 것이다. 그러한 디자인은 내부에 포함된 약 제제(14)가 피험자에게 공급된 후 삼투성 펌프(10)의 회수 또는 운반을 용이하게 한다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)의 저장소(12)의 제작에 적합한 대표적인 재료는 비반응성 고분자(nonreactive polymer)와 생체적합성(biocompatible) 금속 및 합금을 포함하며 이를 제한하지 않는다. 적절한 고분자를 특별히 예로 들면 폴리이미드, 폴리설폰, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드-아크릴릭 코폴리머, 폴리카보네이트-아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌, 폴리스티렌, 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 테르폴리머(acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymer) 등과 같은 아크릴로니트릴 폴리머, 폴리테트라플로오로에틸렌과 같은 할로겐화 폴리머, 폴리클로로트리플로오르에틸렌 코폴리머, 테트라플루오르에틸렌 및 헥사플로오르프로필렌을 포함하며 이를 제한하지 않는다. 저장소(12)를 형성하는데 유용한 금속 재료는 스테인레스강, 티타늄, 백금, 탄탈륨, 금 및 이들의 합금과, 금 도금된 철 함유 합금, 백금 도금된 철 함유 합금, 코발트-크롬 합금, 및 질화티타늄 도금된 스테인레스강을 포함하며 이를 제한하지 않는다.
본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함된 반투막(22)은 물 및 생물학적 액체와 같은 외부 액체를 통과시키기 위한 침투성을 가지지만, 실질적으로 약, 오스모폴리머(osmopolymer), 오스마젠트(osmagent) 및 삼투성 펌프(10)에 포함될 수 있는 종류를 통과시킬 수 없는 불침투성을 가지도록 제제화되고(formulated) 조제된다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 반투막(22)을 형성하기에 적절한 재료 및 방법들은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국특허 제3797,492호, 제3,987,790호, 제4,008,719호, 제4,865,845호, 제4,874,388호, 제5,057,318호, 제5,059,423호, 제5,112,614호, 제5,137,727호, 제5,151,093호, 제5,234,692호, 제5,234,693호, 제5,279,608호, 제5,336,057호, 제6,261,584호, 제6,270,787호 및 제6,375,978호에 상세히 설명되어 있다. 반투막(22)을 제조할 수 있는 그런 반투과성 재료는 예를 들어 하이트렐 폴리에스터 엘라스토머(Hytrel polyester elastomer: 듀퐁), 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 및 셀룰로스 에스테르-에테르, 물 플럭스(water flux) 보강된 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 경질 폴리머(rigid polymer)와 수용성 저분자량 컴파운드를 혼합하여 제조된 반투막, 및 당업계에 공지된 기타 반투과성 재료를 포함하며, 이를 제한하지 않는다. 상기 셀룰로스성 폴리머(cellulosic polymer)는 무수글루코스 단위체에 관하여 0 보다 크며 최대 3(포함됨)인 치환도(degree of substitution; D.S.)를 가진다. "치환도" 또는 "D.S."는 수산기 그룹의 평균 수가 치환 그룹으로 대체되는 셀룰로스 폴리머를 포함하는 무수글루코스 단위체에 원래부터 존재한다는 것을 의미한다. 대표적인 재료는, 셀룰로스 아크릴레이트, 셀룰로스 디아크릴레이트, 셀룰로스 트리아크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 모노셀룰로스 알카닐레이트, 디셀룰로스 알카닐레이트, 트리셀룰로스 알카닐레이트, 모노셀룰로스 아로일레이트(aroylate), 디셀룰로스 아로일레이트, 트리셀룰로스 아로일레이트 등으로 이루어지는 그룹에서 선택된 하나를 포함하며 이를 제한하지 않는다. 예를 든 셀룰로스성 폴리머는 최대 1의 D.S.와 최대 21%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트; 1 내지 2의 D.S.와 21% 내지 35%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트; 2 내지 3의 D.S.와 35% 내지 44.8%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트 등을 포함한다. 더 구체적인 셀룰로스성 폴리머는 1.8의 D.S.와 39.2% 내지 45%의 프로피오닐 함량 및 2.8% 내지 5.4%의 수산기 함량을 갖는 셀룰로스 프로피오네이트; 1.8의 D.S.와 13% 내지 15%의 아세틸 함량 및 34% 내지 39%의 부티릴 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 2% 내지 19%의 아세틸 함량과 17% 내지 53%의 부티릴 함량 및 0.5% 내지 4.7%의 수산기 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 1.8의 D.S.와 평균 중량 퍼센트 4%의 아세틸 함량 및 51%의 부티릴 함량을 갖는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로스 트리발레레이트, 셀룰로스 트리라우레이트, 셀룰로스 트리팔미테이트, 셀룰로스 트리숙시네이트 및 셀룰로스 트리옥타노에이트와 같이 2.9 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로스 트리아크릴레이트; 셀룰로스 디숙시네이트, 셀룰로스 디팔미테이트, 셀룰로스 디옥타노에이트, 셀룰로스 디펜테이트와 같이 2.9 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로스 디아크릴레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이티와 같은 셀룰로스의 코에스테르(coester) 등을 포함한다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 유용한 반투막(22)을 조제하는데 사용될 수 있는 다른 재료들은, 폴리우레탄, 폴리에테르블록아미드(PEBAX, ELF ATOCHEM 인코포레이트드로부터 구매가능함), 및 에틸렌 비닐 알콜(EVA)와 같이 약간의 친수성을 갖는 사출성형 가능한 열가소성 폴리머를 포함한다.
본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함된 삼투성 조성물(16)은, 이 삼투성 조성물(16)이 약 제제(14)를 선택된 시간주기에 걸쳐 필요한 비율로 공급하도록 반투막(22)을 통해 삼투성 조성물(16) 안으로 물을 끌어당기기에 충분한 삼투압을 발생시키는 어떤 재료로서 형성될 수 있다. 양호하게, 삼투성 조성물(16)은 초기에 고체 또는 비유동성 조성물로 형성되는 하나 이상의 삼투성 정제로서 형성된다. 그러나, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 삼투성 조성물(16)은 초기에 고체 또는 비유동성 조성물의 정제로 할 것을 제한하지 않는다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)의 저장소(12)에 적재된 삼투성 조성물(16)은 어떤 적절한 형상, 조직, 밀도 및 경도(consistency)로 형성되어도 좋다. 예를 들어, 고체 정제로 된 조성물 대신에, 삼투성 조성물(16)은 분말체로서 저장소(12)에 적재될 수 있다.
삼투성 조성물(16)은 삼투성 작용제(osmotic agent)를 포함한다. 삼투성 조성물에 포함된 삼투성 작용제는 반투막(22)을 통해 물을 삼투성 펌프(10) 안으로 끌어당기며 삼투성 펌프(10) 밖으로 약 제제(14)를 배출시키는 작용을 하는 물 유인제(water-attracting agent)이다. 삼투성 조성물(16)에 포함된 삼투성 작용제는 오스마젠트, 오스모폴리머 또는 이 둘의 혼합물이 될 수 있다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 사용되기에 적절한 삼투성 조성물들을 제공하는 방법 및 제제는 공지되어 있다. 예를 들어, 상기에 언급된 특허 문헌은 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 사용될 수 있는 삼투성 조성물을 형성하기에 적절한 방법 및 재료를 설명하고 있다.
오스마젠트의 범주에 들어가는 재료는 비휘발성, 수용성이며 물을 삼투성 펌 프(10)내로 끌어당기기에 적절한 삼투성 구배(gradient)를 발생시키는 재료를 포함한다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 삼투성 조성물(16)에 사용될 수 있는 오스마젠트의 예를 들면, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산나트륨, 황산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, d-만니톨(d-mannitol), 소르비톨, 이노시톨, 요소, 호박산마그네슘, 타르타르산, 라피노스, 및 다양한 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 및 자당, 포도당, 유당, 과당, 및 덱스트란과 같은 다당류, 상기 여러 종류들중 어느 것의 혼합물이 있다.
오스모폴리머의 범주에 들어가는 재료는 물과 접촉할 때 팽창되는 친수성 폴리머이다. 오스모폴리머는 천연(즉, 식물 또는 동물에서 추출) 또는 합성이며, 오스모폴리머의 실예는 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 삼투성 조성물(16)에 사용될 수 있는 특별한 오스모폴리머는, 30,000 내지 5,000,000 분자량을 갖는 폴리(하이드록시-알킬 메타크릴레이트), 10,000 내지 360,000 분자량을 갖는 폴리(비닐피로리돈), 음이온 및 양이온 하이드로젤, 고분자전해질 복합체(polyelectrolyte complex), 작은 아세테이트 잔류물을 가지며 선택적으로 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교결합되며 200 내지 30,000의 중합도를 갖는 폴리(비닐 알콜), 우무(agar) 및 카르복시메틸셀룰로스와 가교결합된 메틸 셀룰로스의 혼합물, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 혼합물, N-비닐악탐(N-vinyllactam)의 폴리머, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 젤, 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 코폴리머 젤, 카로브검(carob gum), 폴리아크릴릭 젤, 폴리에스테르 젤, 폴리우레아 젤, 폴리에테르 젤, 폴리아미드 젤 , 폴리텝티드 젤, 폴리아미노산 젤, 폴리셀룰로스성 젤, 분자량 80,000 내지 2,000,000 을 갖는 Carbopol® 산 카르복시 폴리머, 분자량 10,000 내지 5,000,000 을 갖는 폴리옥스 폴리에틸렌 산화물 폴리머, 전분 접목 공중합체(starch graft copolymer), 및 Aqua-Keeps® 아크릴레이트 폴리머 다당류를 포함하며 이를 제한하지 않는다.
삼투성 조성물(16)에 더하여, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)는 또한 삼투성 조성물(16) 주위에 분포되는 첨가제 또는 충전제(28)를 포함할 수 있다. 이 충전제(28)는 액체 또는 젤 조성물과 같은 어떤 유동성 조성물이며, 이것은 실질적으로 비압축성이고, 계획된 작용 환경에서 사용하기에 적합하고, 삼투성 펌프의 다른 구성부품과 호환될 수 있고, 삼투성 조성물(16) 주위에서부터 공기 또는 기체를 제거하는 작용을 하며, 삼투성 조성물(16)을 팽창 및 동결시키지 않으며, 이는 미국특허 제6,132,420호에 기재되어 있다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프에 사용하기에 적합한 충전제(28)를 제공하기에 적절한 재료 및 방법도 역시 미국특허 제6,132,420호에 기재되어 있다.
충전제(28)의 사용은 특히 삼투성 조성물(16)이 정제형 조성물로서 형성되는 경우에 도움이 된다. 가공 공차 및 정제 공차(tableting tolerance)는 삼투성 조성물(16)과 주위의 저장소 벽(20) 사이에 틈이 있어야 할 것을 요구한다. 정제화된 재료의 형상 또는 외형에서의 작은 거칠기(irregularity)는 또한 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 삼투성 조성물(16)과 피스톤(18) 사이에 틈을 만들어낸다. 그러한 틈은 통상 약 0.0254 mm 내지 2.54 mm(0.001 내지 0.1 인치) 사이의 범위에 있을 수 있고, 공기 또는 기타 기체 물질로 채워지며, 가장 작은 공기 틈 조차도 수일 내지 수주간의 시동 지연을 초래할 수 있다. 추가로, 공기 충전된 틈은 삼투성 펌프가 이식된 환자가 스쿠버다이빙을 하거나 고도 여행을 할 때와 같이 삼투성 펌프가 다른 외부압력을 받을 때 약 제제의 공급율에 문제를 일으킨다. 충전제(28)의 함유물은 삼투성 조성물(16) 주위의 어떤 틈이 공기 또는 다른 기체물질로 충전되는 정도를 감소 또는 제거하는 역할을 하며, 따라서 그러한 틈이 발생될 수 있는 지연 및 약 공급 불일치를 감소 또는 제거하는 작용을 한다.
본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 가동 피스톤(18)은 저장소(12)내에 밀봉방식으로 끼워맞추어진 구성으로 되어 있어서 물이 삼투성 조성물(16)내로 흡수되어 삼투성 조성물(16)이 팽창될 때 피스톤(18)이 저장소(12)내에서 이동가능하도록 되어 있다. 양호한 실시예에서, 피스톤(18)은 실질적으로 비압축성 재료로 형성된다. 더구나, 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 사용하기에 적합한 피스톤(18)은 삼투성 조성물(16) 및 약 제제(14)에 불침투성인 재료로 양호하게 형성되고, 저장소(12)의 벽(20)과 피스톤(18) 사이에 밀봉부를 형성하는 작용을 하는 하나 이상의 돌출부를 포함할 수 있다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함된 피스톤(18)에 사용하기에 적합한 재료는 금속 합금과 같은 금속 재료, 위에서 언급된 비반응성 폴리머와 같은 탄성재료(elastomeric material), 뿐만 아니라 폴리우레탄, 폴리아미드, 염화고무, 스티렌-부타디엔 고무 및 클로로프렌 고무와 같은 엘라스토머를 포함한다.
도 1을 참고하면 알 수 있듯이, 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함된 공급 오리피스(24)는 간단하게 저장소(12)의 벽(20)의 한 단부를 통과하며 형성된 오리피스를 포함할 수 있다. 그러한 공급 오리피스(24)는 예를 들어 공지된 성형방법 또는 공지된 기계적 또는 레이저 드릴링 방법을 사용하여 제공될 수 있다. 필요하면, 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 저장소(12)는 하나 이상의 공급 오리피스(24)를 포함해도 좋다. 대안 실시예에서, 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 공급 오리피스(24)는 저장소(12)내에 적어도 부분적으로 배치된 출구 플러그(도시안됨)에 의해 형성될 수 있다. 그러한 출구 플러그는 예를 들어 약 제제(14)의 흐름을 최적화하는 공급 오리피스(24)를 제공하거나 또는 환경 유체가 삼투성 펌프(10)로 역류하는 것을 조절하기 위한 구성으로 될 수 있다. 그러나, 본 발명의 삼투성 펌프(10)의 공급 오리피스(24)가 출구 플러그에 의해 형성되는 경우, 상기 출구 플러그는 실질적인 비압축성 재료로서 제조된다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 응용하기에 적합한 출구 플러그는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국특허 제5,985,305호, 제6,217,906호 및 제5,997,527호에 설명되어 있다. 직경과 길이에 대한 공급 오리피스(24)의 치수는, 다른 인자들중에서 공급되는 약의 형식, 약 제제(14)가 삼투성 펌프(10)에서 배출되는 비율, 및 약 제제가 공급되는 환경에 따라 변할 수 있다.
본 발명에 의한 삼투성 펌프가 사람 또는 동물의 생리적 환경에 맞추어 투여되는 것이 바람직하지만, 본 발명에 의한 삼투성 펌프는 대체로 유익제(beneficial agent)를 작용 환경에 공급하도록 적용되고, 생리적 환경에 대한 효용을 제한하지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 의한 삼투성 펌프는 유익제를 동물 또는 사람에게 공급하기 위한 정맥주사 시스템(예를 들어, 정맥주사 펌프, 정맥주사 백(bag), 또 는 정맥주사 병(bottle)에 부착된), 혈액 산화용 시스템, 신장 투석 또는 전기영동, 영양제 또는 성장조절 화합물을 세포배양 뿐만아니라 풀(pool), 탱크, 저장소 등으로 공급하기 위한 시스템에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 삼투성 펌프(10)는 대체로 유익제의 공급에 적용되며, 본원에서 사용되는 용어 "약"은 작용 환경으로 공급될 수 있는 어떤 유익제를 말하며, 의약(medicament), 비타민, 영양소, 방부제(biocide), 살균제, 보조식품, 불임제, 수정 억제제, 수정 촉진제를 포함하며 이를 제한하지 않는다. 본 발명의 삼투성 펌프에 의해 공급될 수 있는 특별한 약은 예를 들어 미국특허 제6,132,420호에 공개되어 있다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 의해 공급될 수 있는 약의 예를 추가로 들면 본원에서 인용한 다른 특허 문헌에서 찾을 수 있다.
본 발명의 삼투성 펌프(10)내에 내장된 약 제제(14)에 포함된 약은 다양한 화학적 및 물리적 형태로 존재할 수 있다. 분자 수준에서, 약은 전하를 갖지 않은 분자(uncharged molecule), 분자 복합체, 또는 염산염, 브롬화수소산, 황산염, 라우릴레이트(laurylate), 올레이트(oleate) 및 살리실레이트(salicylate)와 같이 제약적으로 허용 가능한 산 첨가 또는 염기 첨가 염(salt)으로서 제공될 수 있다. 금속, 아민 또는 유기 음이온의 염들은 산성 약 화합물에 대해 사용될 수 있다. 에스테르, 에테르 및 아미드와 같은 약의 유도체도 역시 사용될 수 있다. 더구나, 본 발명의 삼투성 펌프(10)에 포함된 약 제제(14)는 하나 이상의 약을 포함하므로 기능상 수명(functional lifetime)중에 복수의 약을 공급할 수 있는 삼투성 펌프(10)를 만들 수 있게 한다.
본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 약 제제(14)는 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)로부터 약을 공급하기에 적절한 어떤 제제를 포함할 수 있다. 약 제제(14)는 선택된 작용 환경으로 필요한 약을 공급할 수 있는, 슬러리, 현탁액 또는 용액과 같이 유동성 구성물로서 제제화될 수 있다. 필요한 대로, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 약 제제(14)는 약을 필요한 작용 환경으로 공급할 수 있는 작용을 하는 다양한 성분(ingredient)을 하나 이상 포함할 수 있다. 특히, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 약 제제(14)는 산화방지제 또는 안정제를 하나 이상, 투과증진제(permeation enhancer), 또는 적용하기가 적절한 캐리어 재료와 같은 예방제(preservative)를 선택적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 삼투성 펌프가 사람 또는 동물 피험자에게 이식하도록 설계되어 있으면, 어떤 캐리어, 예방제 또는 투과증진제가 제약적으로 허용가능한 재료가 될 것이다.
도 1을 참고하여 알 수 있듯이, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 방출구(26)는 저장소(12)의 벽(20)을 관통하여 형성된다. 방출구(26)는 기계적 드릴링, 레이저 드릴링, 또는 저장소(12)를 형성하는 재료를 통해 필요한 치수 및 형상의 방출구(26)를 제공하는데 사용될 수 있는 어떤 공지된 방법과 같은 어떤 적절한 방법에 의해 형성될 수 있다. 방출구(26)는 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)의 저장소(12)내에 배치되어 있어서 정상 작동시에 정상적인 작용 조건하에서 삼투성 조성물(16)로부터 밀봉되어 있다. 그러나, 방출구(26)는, 삼투성 펌프(10)내의 압력이 하나 이상의 구성부품의 변위를 초래하는 크기에 도달하면 하나 이상의 구성부품이 삼투성 펌프(10)로부터 분리되기 전에 방출구(26)가 개방 또는 노출되어 삼 투성 펌프(10)의 내압을 방출시키도록 하는 그러한 방법으로 저장소(12)내에 배치되어 있다.
본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)는 양호하게 반투막(22)에 의해 초기에 밀봉되어 있는 방출구(26)를 포함한다. 그러한 실시예에서, 반투막(22)은 저장소(12)내에 마찰끼워맞춤 되어 있고, 저장소(12) 및 반투막(22) 양쪽은 삼투성 펌프(10)내에 임계압이 도달될 때 반투막(22)이 저장소(12)내에서 점차로 변위되도록 하는 그러한 구성으로 되어 있다. 본원에서 사용된 용어 "임계압"은 삼투성 펌프(10)내에 포함된 반투막(22)이 저장소(12)내에서 변위되기 시작하지만 삼투성 펌프(10)로부터 반투막(22)이 즉시 분리되지는 않는 내압 또는 압력범위를 가리킨다. 반투막(22) 및 저장소(12) 양쪽의 재료 및 구성은 다른 임계압에서 점차로 변위되는 반투막을 달성하기 위해 필요한 대로 변경될 수 있다. 예를 들어, 반투막(22)은 반투막의 임계압을 증가시키며 임계압에 도달되면 점차 방출을 실시하는 작용을 하는 복수의 유지링(도시안됨)을 갖는 플러그로서 구성될 수 있다.
저장소(12)내의 방출구(26)의 위치는 삼투성 펌프(10)의 정상 작동중에 반투막(22)에 의해 효과적으로 밀봉되는 방출구(26)를 제공하도록 선택된다. 그러나, 방출구(26)는 삼투성 펌프(10)의 내압이 반투막(22)의 임계압에 도달하거나 초과하면 방출구(26)가 확실히 개방되도록 배치된다. 방출구가 개방될 때, 삼투성 조성물(16)내에 포함된 삼투성 재료는 작용 환경으로 방출되어 반투막(22)을 변위시키는데 필요한 임계압 이하로 내압을 소멸시킨다. 방출구(26)의 위치결정은, 선택된 작용 환경에서 전형적으로 일어나는 기계적, 화학적 또는 열적 응력을 받을 때 삼투 성 펌프로부터 반투막(22)이 분리될 수 있는 정도로 반투막(22)이 변위되기 전에, 삼투성 조성물(16)을 방출하여 내압을 소멸하도록 선택된다.
물이 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10) 안으로 흡수되는 비율은 적어도 부분적으로 작용 환경에 노출되어 있는 반투막(22)의 표면적에 의존하기 때문에, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 방출구(26)는 방출율 성능에 영향을 미치는 잠재력을 가진다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)가 작용 환경으로부터 나온 수성 액체가 정상 작동중에 반투막(22)에 접촉하도록 방출구(26)가 허용하도록 구성되어 있는 경우에, 방출구(26)에 의해 제공되는 노출된 표면적의 증가는 물이 반투막(22)을 통해 흐르는 비율의 증가를 초래할 것이다. 그 결과, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)는 방출구(26)를 포함하지 않는 삼투성 펌프나 또는 작용 환경으로부터 보호되는 방출구를 포함하는 삼투성 펌프에 비하여 비교적 짧은 시동 시간 및 비교적 빠른 방출율을 나타낼 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에 의한 액체 투과율 및 방출율 성능은, 예를 들어 반투막을 형성하는데 사용되는 재료의 선택 또는 변경, 반투막의 기하학적 모양, 및 반투막의 노출부의 표면적 및 배치를 통해 예정되며 제어될 수 있다.
덧붙여, 방출구(26)가 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)의 반투막(22)에 의해 베공되는 투과율 또는 방출율에 대해 가질 수 있는 잠재적 충격은 완화되거나 모두 회피될 수 있다. 예로서, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 방출구(26)의 크기가 감소할 때, 방출구(26)가 반투막(22)의 투과율 또는 삼투성 펌프(10)의 방출율에 대해 가지는 어떤 효과도 역시 감소된다. 따라서, 양호한 실시예에서, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 방출구(26)는, 방출구(26)를 포함하지 않는 동일한 장치에 대하여 1% 미만으로 방출구(26)가 반투막(22)의 노출된 표면적을 증가시키도록 하는 그러한 크기로 되어 있다. 대안 실시예에서, 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 방출구(26)는 0.254 mm(0.01 인치) 미만의 직경을 갖는 대체로 환형 표면으로서 형성된다. 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)에 포함된 방출구(26)에 의해 일어날 수 있는 투과율 또는 방출율의 어떤 변화들을 모두 회피하기 위해서, 방출구(26)는 왁스 또는 오일(이들은 방출구(26)가 개방될 때 용이하게 밀려나므로 삼투성 재료가 방출된다)과 같은 물 투과성 재료에 의해 작용 환경으로부터 밀봉될 수 있다.
도 2 내지 도 4는 본 발명에 의한 삼투성 펌프(10)의 일반 기능을 예증하고 있다. 본 발명의 삼투성 펌프(10)가 작용 환경에 배치되면, 수성유체가 예정된 비율로 반투막(22)을 통해 삼투성 조성물(16)로 흡수된다. 도 2에 도시된 바와 같이, 삼투성 조성물(16)이 물을 흡수할 때, 삼투성 조성물(16)이 팽창하여 피스톤(18)에 작용하여 피스톤(18)을 그 행정에 따라 저장소(12)내에서 구동한다. 피스톤(18)이 그 행정에 따라 구동될 때, 약 제제(14)는 공급 오리피스(24)를 통해 제어된 비율로 삼투성 펌프(10)에서 방출된다. 통상적으로, 약 제제(14)는 물이 시스템내로 흡수되는 비율과 동일한 비율로 삼투성 펌프(10)에서 방출되며, 그 결과 삼투성 펌프(10)내의 압력은, 삼투성 펌프(10)가 시간에 따라 제어된 비율로 약 제제(14)를 공급하는 작용을 하는 대로 비교적 낮게 유지된다.
피스톤(18)이 저장소(12)내에서 그 행정의 끝에 도달하여 약 제저가 삼투성 펌프(10)(도 3에 도시됨)로부터 공급된 후, 물은 반투막(22)을 통해 계속 흡수될 것이다. 물이 삼투성 조성물(16)로 계속 흡수될 때, 삼투성 펌프(10)의 내압은 반투막(22)의 임계압이 도달될 때까지 계속 증가할 것이다. 도 4에 도시된 바와 같이, 임계압이 도달되면, 반투막(22)은 변위되고, 방출구(26)가 개방 또는 노출되어서 삼투성 조성물(16)에 포함된 삼투성 재료가 방출구(26)를 통과하여 작용 환경으로 방출된다. 삼투성 재료가 방출구(26)를 통과하여 방출될 때, 삼투성 펌프(10)의 내압은 임계압 보다 낮게 감소되며, 반투막의 변위가 정지한다.
본 발명의 삼투성 펌프(10)의 디자인은 삼투성 조성물의 방출 및 내압의 소멸을 허용하는 작용을 하지만, 피험자에게 불쾌감이나 자극을 초래할 수 있는 삼투성 재료를 방출시키지 않고 그 성능을 달성할 수 있다. 특히, 삼투성 펌프(10)의 구성부품들은 실질적으로 비압축성을 가지도록 설계되어 있다. 그 결과, 삼투성 펌프(10)내의 압력이 방출구(26)를 개방시킬 정도로 증가할 때, 다른 방법으로 국부 자극 또는 불쾌감을 초래할 수 있는 삼투성 재료의 직접적인 방출량을 초래할 수 있는 감압이 발생되지 않는다. 대신에, 삼투성 펌프(10)에 포함된 방출구(26)가 개방되는 경우, 삼투성 조성물(14)은 통상적으로 삼투성 펌프(10)에 의해 제공되는 최대 방출율과 동일한 최대 비율로 삼투성 펌프(10)에서 공급될 것이다. 더구나, 삼투성 조성물(14)이 방출구(26)를 통해 방출될 때, 삼투성 조성물(26)은 더욱 희석되고 반투막(22)을 가로질러 작은 삼투성 구배가 발생되며, 그 결과 시간에 따라 삼투성 재료의 양이 현저하게 감소된다. 따라서, 각각의 실시예에서, 본 발명의 삼투성 펌프(10)는 내압이 불필요하게 높아지기 전에 내압을 소멸하는 작용을 할뿐만 아니라, 삼투성 펌프(10)의 디자인이 피험자에게 불쾌감의 위험을 감소시키는 방법으로 내압 소멸을 가능하게 한다.
Claims (15)
- 유익제(beneficial agent)를 지속적으로 공급하기 위한 삼투성 펌프에 있어서,유익제 및 삼투 작용제(osmotic agent)를 보유하기 위한 저장소와;상기 저장소의 경계를 한정하는 적어도 하나의 벽과;상기 적어도 하나의 벽을 관통하도록 형성된 적어도 하나의 방출구와;상기 적어도 하나의 방출구를 밀봉하도록 배치된 반투막을 구비하고,상기 반투막은 삼투성 펌프내에 임계압이 도달될 때 저장소에 대하여 변위할 수 있고, 상기 방출구는 삼투 작용제에 노출되고, 상기 삼투 작용제의 적어도 일부분은 반투막이 저장소에 대해 변위될 때 저장소로부터 방출되는 삼투성 펌프.
- 제1항에 있어서, 상기 방출구는 반투막의 노출된 표면적을 1% 미만으로 증가시키는 치수로 되어 있는 삼투성 펌프.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방출구는 0.254 mm(0.01 인치) 미만의 직경을 갖는 환형 오리피스를 구비하는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출구는 삼투성 재료에 노출될 때 용이하게 밀리는 불투수성 재료에 의해 작용 환경으로부터 밀봉되어 있는 삼투성 펌프.
- 제4항에 있어서, 상기 불투수성 재료는 왁스 또는 오일로 이루어지는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 반투막은 저장소내에 마찰끼워맞춤되는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 반투막은 삼투성 펌프내에 임계압이 도달될 때 저장소에 대해 점진적으로 변위되도록 구성되는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 반투막은 복수의 유지 링을 갖는 플러그로서 구성되는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 작용제는 삼투성 정제로 이루어지는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 작용제는 오스마젠트(osmagent), 오스모폴리머(osmopolymer) 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 저장소내에 분배되어 삼투 작용제를 둘러싸는 충전제를 추가로 포함하는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 저장소내에서 유익제와 삼투 작용제 사이에 배치된 가동 피스톤을 추가로 포함하는 삼투성 펌프.
- 제12항에 있어서, 상기 가동 피스톤은 비압축성 재료로 형성되는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제13항중 어느 한 항에 있어서, 상기 유익제는 의약(medicament), 비타민, 영양제, 살생물제, 살균제, 보조식품, 불임제, 수정 억제제, 수정 촉진제 및 이들의 화합물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 삼투성 펌프.
- 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 유익제는 슬러리, 현탁액 또는 용액으로서 제제화되는 삼투성 펌프.
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