KR20060009846A - Alpha substituted carboxylic acid as ppar modulators - Google Patents

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시몬 베일리
폴 스투어트 험프리스
도널드 제임스 스칼리츠키
웨이-구오 수
루크 레이몬드 젠더
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

wherein R' and R2 are as defined in the specification and R3 is A) formula (II); B) formula (III); C) formula (IV); and D) formula (V); wherein Y, Art, Are, AP, R4, R5, R6, R7, R6, R9, R9a, R10, R", R12, R17, ring A, and p are as defined in the specification; pharmaceutical compositions containing effective amounts of said compounds or their salts are useful for treating PPAR, specifically PPAR alpha/y related disorders, such as diabetes, dyslipidemia, obesity and inflammatory disorders.

Description

ＰＰＡＲ 조절자로서의 알파 치환된 카복실산{ALPHA SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID AS PPAR MODULATORS}ALPHA SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID AS PPAR MODULATORS

본 발명은 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체(PPAR), 바람직하게는 둘 이상의 PPAR-α, PPAR-δ 또는 PPAR-γ의 활성을 조절함으로써, 포유동물에서의 혈당을 조절하고 인슐린 감수성을 증가시키는데 유용해지는 알파 치환된 카복실산에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증 및 염증성 장애와 같은 PPAR 관련 장애의 치료에 관한 것이다. The present invention regulates blood glucose in mammals and increases insulin sensitivity by regulating the activity of peroxysome proliferator-activated receptors (PPARs), preferably two or more PPAR-α, PPAR-δ or PPAR-γ. To alpha substituted carboxylic acids which are useful for The present invention also relates to the treatment of PPAR related disorders such as diabetes, dyslipidemia, obesity and inflammatory disorders.

퍼옥시좀 증식자는, 설치류에 투여되는 경우 간 및 신장 퍼옥시좀의 크기 및 수의 극적인 증가를 유발할 뿐만 아니라, 동시에 β-산화 주기에 필요한 효소의 발현을 증가시킴으로써 퍼옥시좀이 지방산을 신진대사시키는 능력을 증가시키는, 화합물의 구조적으로 다양한 군이다. 이 군에 속하는 화학물질로는 저지방혈증 약물, 제초제 및 프탈레이트 가소화제의 피브레이트 부류가 있다(문헌[Reddy and Lalwani, Crit, Rev. Toxicol., 12:1-58 (1983)] 참조). 또한, 퍼옥시좀 증식은 고 지방 식이 및 냉각 순응과 같은 식이성 또는 생리학적 인자에 의해 유발될 수도 있다. Peroxysome multipliers not only cause dramatic increases in the size and number of liver and kidney peroxysomes when administered to rodents, but also increase the expression of enzymes required for the β-oxidation cycle, thereby peroxysomes metabolizing fatty acids. Structurally diverse groups of compounds that increase the ability to do so. Chemicals belonging to this group include the fibrate class of hypolipidemic drugs, herbicides and phthalate plasticizers (see Reddy and Lalwani, Crit, Rev. Toxicol ., 12: 1-58 (1983)). Peroxysome proliferation may also be caused by dietary or physiological factors such as high fat diet and cooling compliance.

퍼옥시좀 증식자가 다면발현하는 기작의 연구를 통해, 이들 화학물질에 의해 활성화된 핵 호르몬 수용체 상과가 규명되었다(문헌[Isseman and Green, Nature, 347-645-650 (1990)] 참조). 이어서, 이 수용체("PPAR-α"로 지칭됨)는 다양한 매질 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고 레트 아실-CoA 옥시다제 및 수화효소-탈수소효소(퍼옥시좀성 β-산화에 필요한 효소) 뿐만 아니라, 지방산 Ω-수산화효소인 래빗 시토크롬 P450 4A6을 암호화하는 유전자들의 발현을 자극하는 것으로 밝혀졌다. The study of the mechanism by which peroxysome proliferators multiply express the nuclear hormone receptor superactivities activated by these chemicals (see Isseman and Green, Nature, 347-645-650 (1990)). This receptor (referred to as "PPAR-α") is then activated by various media and long chain fatty acids, as well as retro acyl-CoA oxidase and hydratase-dehydrogenase (enzyme required for peroxysomal β-oxidation), It has been shown to stimulate the expression of genes encoding rabbit cytochrome P450 4A6, a fatty acid Ω-hydroxylase.

PPAR-α는 레티노이드 X 수용체와의 이종이량체로서, 퍼옥시좀 증식자 반응요소(peroxisome proliferator response element; PPAE)라 지칭되는 DNA 서열 요소들을 결합시킴으로써 전사를 활성화시킨다. 이 레티노이드 X 수용체는 9-시스 레티노산에 의해 활성화된다(문헌[Kliewer, et al., Nature, 358:771-774 (1992)], [Gearing, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:1440-1444 (1993)], [Keller, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2160-2164 (1993)], [Heyman, et al., Cell, 68:397-406 (1992)], 및 [Levin, et al., Nature, 355: 359-361 (1992)] 참조). PPAR-α-RXR 복합체는 퍼옥시좀 증식자 및/또는 9-시스 레티노산에 의해 활성화될 수 있기 때문에, 레티노이드 및 지방산 신호전달경로는 지질 신진대사를 조절하는데 있는 것으로 여겨진다. PPAR-α is a heterodimer with a retinoid X receptor, which activates transcription by binding DNA sequence elements called peroxisome proliferator response elements (PPAEs). This retinoid X receptor is activated by 9-cis retinoic acid (Kliewer, et al., Nature, 358: 771-774 (1992), Gearing, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 1440-1444 (1993), Keller, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 2160-2164 (1993), Heyman, et al., Cell, 68: 397-406 (1992), and Levin, et al., Nature, 355: 359-361 (1992). Since the PPAR-α-RXR complex can be activated by peroxysome proliferators and / or 9-cis retinoic acid, the retinoid and fatty acid signaling pathways are believed to be in regulating lipid metabolism.

PPAR-α가 발견됨에 따라, 공간적으로 차별되어 발현되는 PPAR의 추가의 아이소형, 예를 들어 PPAR-δ 또는 PPAR-γ가 규명되었다. 각각의 PPAR 수용체는 상이한 패턴으로 조직이 발현되고 구조적으로 다양한 화합물이 활성화되는 차이를 나 타낸다. 예를 들어, PPAR-γ는 지방 조직에서 가장 풍부하게 발현되고 골격근, 심장, 간, 창자, 신장, 혈관내피 근육 및 평활근 세포, 및 포식세포에서는 비교적 적은 수준으로 발현된다. PPAR-γ는 2개의 아이소형(각각 γ1 및 γ2로 규명됨)이 존재한다. PPAR-γ는 지방세포 신호전달, 지질 저장 및 지방 신진대사를 매개한다. 현재까지 밝혀진 증거들로 인해 PPAR-γ가 항당뇨병제의 한 부류인 싸이아졸리딘-2,4-다이온의 인슐린 감수성 활동을 매개하는 주요, 혹은 아마도 유일한 분자 표적이라는 결론이 지지를 받고 있다. As PPAR-α was discovered, additional isotypes of spatially differentially expressed PPARs, such as PPAR-δ or PPAR-γ, were identified. Each PPAR receptor represents a difference in which tissues are expressed in different patterns and structurally diverse compounds are activated. For example, PPAR-γ is most abundantly expressed in adipose tissue and at relatively low levels in skeletal muscle, heart, liver, intestines, kidneys, vascular endothelial muscle and smooth muscle cells, and phagocytes. PPAR-γ exists in two isoforms (identified as γ 1 and γ 2 , respectively). PPAR-γ mediates adipocyte signaling, lipid storage and fat metabolism. Evidence to date supports the conclusion that PPAR-γ is the main or perhaps the only molecular target for mediating insulin sensitivity activity of thiazolidine-2,4-dione, a class of antidiabetic agents. .

단일치료 또는 조합 치료 환경에서, 신규 및 공지된 경구 항당뇨병제는 여전히 비-균일하고, 심지어는 제한된 효능을 갖는 것으로 여겨진다. 경구 항당뇨병 치료제의 효능은 불량하거나 제한된 혈당 조절 또는 허용불가능한 부작용으로 인한 불량한 환자 순응도로 인해 부분적으로 제한될 수 있다. 이들 부작용으로는 부종, 체중 감소, 심지어 심각한 합병증을 들 수 있다. 예를 들어, 설포닐우레아가 투여된 일부 환자에게서 저혈당증이 관찰된다. 치환된 바이구아나이드인 메트포민(Metformin)은 설사 및 위장관 불괘캄을 유발할 수 있다. 마지막으로, 부종, 체중 감소 및 일부 경우 간독성은 일부 싸이아졸린-2,4-다이온 항당뇨병제의 투여와 관련된다. 이러한 치료제를 둘 이상 사용하는 조합 치료가 통상적이나, 이는 일반적으로 혈당 조절의 증분적 개선을 유발할 뿐이다. In a monotherapy or combination treatment setting, new and known oral antidiabetic agents are still considered non-uniform and even have limited efficacy. The efficacy of oral antidiabetic therapies may be partially limited due to poor patient compliance due to poor or limited glycemic control or unacceptable side effects. These side effects include edema, weight loss, and even serious complications. For example, hypoglycemia is observed in some patients administered sulfonylureas. Metformin, a substituted biguanide, can cause diarrhea and gastrointestinal upset. Finally, edema, weight loss and in some cases hepatotoxicity are associated with the administration of some thiazolin-2,4-dione antidiabetic agents. Combination therapy using two or more of these agents is common, but this generally only results in an incremental improvement in glycemic control.

결과적으로, 조합된 PPAR-α 및 PPAR-γ 활성화를 나타내는 항당뇨병제가 요구되고, 제2형 당뇨병 및 대사성 증후군(즉, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성 고트리글리세라이드혈증 및/또는 비만증)을 치료하는데 큰 효능을 갖는, 글루코스 및 트리글리세라이드를 저하시키는 약물을 개발해야 한다. As a result, antidiabetic agents exhibiting combined PPAR-α and PPAR-γ activation are required and are large in treating type 2 diabetes and metabolic syndromes (ie, impaired glucose tolerance, insulin resistance hypertriglyceridemia and / or obesity). Drugs that lower glucose and triglycerides that have efficacy should be developed.

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:The present invention provides novel compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:

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상기 식에서, Where

고리 Q는 (C6-C10)아릴 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릴이고;Ring Q is (C 6 -C 10 ) aryl or 4 to 10 membered heterocyclyl;

R1은 수소, 할로, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, CN, CF3, -O-CF3, -O-SO2-(C1-C8)알킬, -O-SO2-(CR11R12)t(C6-C10)아릴, -(CR11R12)t(C3-C10)사이클로알킬-(CR11R12)t, -(CR11R12)t(C3-C10)사이클로알킬-(CR11R12)t-O, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴-(CR11R12)t, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴-(CR11R12)t-O-, -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)- (CR11R12)t 또는 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)-(CR11R12)t-O-이고, 이 때 R1의 고리 탄소 원자는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고, R1의 고리 질소 원자는 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬로 치환되거나 치환되지 않고;R 1 is hydrogen, halo, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) alkoxy, CN, CF 3 , -O-CF 3 , -O-SO 2- (C 1 -C 8 ) alkyl , -O-SO 2- (CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) t (C 3 -C 10 ) cycloalkyl- (CR 11 R 12 ) t ,- (CR 11 R 12 ) t (C 3 -C 10 ) cycloalkyl- (CR 11 R 12 ) t -O,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl- (CR 11 R 12 ) t ,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl- (CR 11 R 12 ) t -O-,-(CR 11 R 12 ) t- (4-10 membered heterocyclyl)-( CR 11 R 12 ) t or-(CR 11 R 12 ) t- (4- to 10-membered heterocyclyl)-(CR 11 R 12 ) t -O-, wherein R 1 is a ring carbon atom of 1 to 3 Unsubstituted or substituted with R 13 groups, and the ring nitrogen atom of R 1 is unsubstituted or substituted with 1 to 3 (C 1 -C 8 ) alkyl;

R2는 수소, (C1-C8)알킬, -(CR11R12)t-(C3-C10)사이클로알킬, -(CR11R12)t-(C6-C10)아릴 또는 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)이고, 이 때 R2의 탄소 원자는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고, R2의 고리 질소 원자는 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬로 치환되거나 치환되지 않고; R 2 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl,-(CR 11 R 12 ) t- (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CR 11 R 12 ) t- (C 6 -C 10 ) aryl Or-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl), wherein the carbon atom of R 2 is unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 13 groups, and the ring nitrogen atom of R 2 is 1 To or from 3 to 3 (C 1 -C 8 ) alkyl;

R3은 하기 화학식 A 내지 D의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:R 3 is selected from the group consisting of the following groups:

Figure 112005058165385-PCT00002
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Y는 -(C=O)- 또는 -SO2-이고;Y is-(C = 0)-or -SO 2- ;

Y"는 NR10 또는 -O-이고;Y ″ is NR 10 or —O—;

p는 0, 1 또는 2이고;p is 0, 1 or 2;

q, r 및 t는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;q, r and t are independently of each other 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

n은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;n is independently of each other 0, 1, 2, 3 or 4;

k는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고;k is independently of each other 1, 2 or 3;

m 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;m and s are independently of each other 0, 1, 2 or 3;

j는 각각 0, 1 또는 2이고;j is 0, 1 or 2, respectively;

R4는 각각 -(CR11R12)n-, -(CR11R12)n-S-(CR11R12)n-, -(CR11R12)n-NR10-, -(CR11R12)n-NR10-(CR11R12)n-O-, -(CR11R12)n-O-(CR11R12)k-NR10-, -(CR11R12)n-O-(CR11R12)n-, -(CR11R12)n-O- (CR11R12)k-O-(CR11R12)n-, -(CR11R12)n-CR11=CR12-(CR11R12)n- 또는 -CH=CH-(CR11R12)-O-(CH2)n-이고;R 4 are each - (CR 11 R 12) n -, - (CR 11 R 12) n -S- (CR 11 R 12) n -, - (CR 11 R 12) n -NR 10 -, - (CR 11 R 12 ) n -NR 10- (CR 11 R 12 ) n -O-,-(CR 11 R 12 ) n -O- (CR 11 R 12 ) k -NR 10 -,-(CR 11 R 12 ) n -O- (CR 11 R 12 ) n -,-(CR 11 R 12 ) n -O- (CR 11 R 12 ) k -O- (CR 11 R 12 ) n -,-(CR 11 R 12 ) n- CR 11 = CR 12- (CR 11 R 12 ) n -or -CH = CH- (CR 11 R 12 ) -O- (CH 2 ) n- ;

R5는 각각 결합 또는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CR11R12-, -O-, -NR10a- 또는 -S(O)j-이다)이고;R 5 is each bonded or-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s , where Z is -CR 11 R 12- , -O-, -NR 10a -or -S (O) j- );

R6은 각각 -(C=O)-OH, -(C=O)-OM+, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -(C=O)-NR10R11, -(C=O)-NR10-SO2-R11, -SO2-NH-R10, -NH-SO2-R10 또는 -(C=O)-NH=C≡N이거나, 또는 R6은 화학식

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또는
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의 기이고;R 6 is-(C = O) -OH,-(C = O) -OM + ,-(C = O)-(C 1 -C 8 ) alkyl,-(C = O) -O- (C 1- C 8 ) alkyl,-(C = O) -NR 10 R 11 ,-(C = O) -NR 10 -SO 2 -R 11 , -SO 2 -NH-R 10 , -NH-SO 2- R 10 or — (C═O) —NH═C≡N, or R 6 is
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or
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Is a group of;

M+은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온이고;M + is an alkali metal cation or alkaline earth metal cation;

R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, -(CR11R12)t(C3-C10)사이클로알킬, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴-O-, -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)-O-이거나; 또 는 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C10)사이클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) alkoxy,-(CR 11 R 12 ) t (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl-O-,-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocycle Aryl) or-(CR 11 R 12 ) t- (4- to 10-membered heterocyclyl) -O-; Or R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached may form (C 3 -C 10 ) cycloalkyl or 3 to 10 membered heterocyclyl;

Ar1, Ar2, Ar3 및 Ar4는 각각 (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로서, 이 때 각각의 Ar1, Ar2, Ar3 및 Ar4의 고리 탄소 원자는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 and Ar 4 are each (C 6 -C 10 ) aryl or 5- to 10-membered heterocyclyl, wherein each ring carbon atom of Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 and Ar 4 is Is substituted or unsubstituted with 1 to 3 R 13 groups;

고리 A는 동일하거나 상이할 수 있는, N(R10a)-, O 및 S(O)j(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않고, 이 때 2개의 인접하는 O 또는 S(O)j 원자를 포함하지 않는, 3 내지 7원 고리로서, 이 때 고리 A 잔기의 탄소 원자는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;Ring A comprises 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N (R 10a ) —, O and S (O) j , wherein j is 0, 1 or 2, which may be the same or different 3 to 7 membered ring, wherein no carbon atoms of the ring A residues are substituted or substituted with 1 to 3 R 13 groups, without including two adjacent O or S (O) j atoms. Without;

R9는 (C1-C8)알킬, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴 또는 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)(여기서, t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)로서, 이 때 R9 기는 독립적으로 -(CR11R12)qNR10R11, -(CR11R12)qNR10(C1-C6)알카노일, -(CR11R12)qO(CR11R12)rR10 및 -(CR11R12)qR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 알킬 잔기는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;R 9 is (C 1 -C 8 ) alkyl,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl or-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl), wherein t is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5, wherein R 9 groups are independently-(CR 11 R 12 ) q NR 10 R 11 ,-(CR 11 R 12 ) q NR 10 ( C 1 -C 6 ) alkanoyl,-(CR 11 R 12 ) q O (CR 11 R 12 ) r R 10 and-(CR 11 R 12 ) q R 10 is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of Wherein said heterocyclyl, aryl and alkyl moiety are unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 13 groups;

R9a 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이고;R 9a and R 10 are independently hydrogen or (C 1 -C 8 ) alkyl;

R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시이고;R 11 and R 12 are independently hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy;

R10a는 수소, (C1-C8)알킬, -(C=O)-R14, -SO2NR15R16 또는 -S(O)j(C1-C6)알킬이고;R 10a is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, — (C═O) —R 14 , —SO 2 NR 15 R 16 or —S (O) j (C 1 -C 6 ) alkyl;

R13 및 R13a는 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C10)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카이닐, -O-(CR11R12)k-O-(CR11R12)n-, -(C=O)-R14, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R15, -NR15(C=O)-R16, -NR15(C=O)-O-R16, -(C=O)-NR15R16, -NR15R16, -NR15OR16, -SO2NR15R16, -S(O)j(C1-C6)알킬, -O-SO2-R14, -NR15-SO2-R16, R15-(CR11R12)t(C6-C10)아릴, -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴), -(CR11R12)q(C=O)(CR11R12)t(C6-C10)아릴, -(CR11R12)q(C=O)(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴), -(CR11R12)tO(CR11R12)q(C6-C10)아릴, -(CR11R12)tO(CR11R12)q-(4 내지 10원 헤테로사이클릴), -(CR11R12)qSO2(CR11R12)t-(C6-C10)아릴 및 -(CR11R12)qSO2(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 R13 및 R13a 기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R13 및 R13a 기의 알킬, 알켄일, 알카이닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아자이도, -OR15, -(C=O)-R15, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R15, -NR15(C=O)-R16, -(C=O)-NR15R16, -NR15R16, -NR15OR16, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카이닐, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴 및 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;R 13 and R 13a are each independently of halo, cyano, nitro, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, azaido, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, -O- (CR 11 R 12 ) k -O- (CR 11 R 12 ) n -,-(C = O) -R 14 ,-(C = O) -OR 15 , -O- (C = O) -R 15 , -NR 15 (C = O) -R 16 , -NR 15 (C = O) -OR 16 ,-( C = O) -NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , -NR 15 OR 16 , -SO 2 NR 15 R 16 , -S (O) j (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 -R 14 , -NR 15 -SO 2 -R 16 , R 15- (CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl ),-(CR 11 R 12 ) q (C = O) (CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) q (C = O) (CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl),-(CR 11 R 12 ) t O (CR 11 R 12 ) q (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) t O (CR 11 R 12 ) q- (4 to 10 membered heterocyclyl),-(CR 11 R 12 ) q SO 2 (CR 11 R 12 ) t- (C 6 -C 10 ) aryl and-(CR 11 R 12 ) q SO 2 (CR 11 R 12) t - (4 to 10 membered heterocyclic Cycle is selected from the group consisting of Lil), where the R 13 and R heteroaromatic one or two ring carbon atoms of the cyclic moieties of 13a groups is optionally substituted with residues oxo (= O), wherein R 13 and Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclic moieties of the R 13a group are independently halo, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, azaido, -OR 15 ,-(C═O ) -R 15 ,-(C = O) -OR 15 , -O- (C = O) -R 15 , -NR 15 (C = O) -R 16 ,-(C = O) -NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , -NR 15 OR 16 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl,-(CR 11 R 12 ) t Unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (C 6 -C 10 ) aryl and-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl);

R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴 및 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때상기 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R14, R15 및 R16 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -NR11R12, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메 톡시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카이닐, 하이드록시 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;R 14 , R 15 and R 16 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl and-(CR 11 R 12 ) t- ( 4 to 10 membered heterocyclyl), wherein one or two ring carbon atoms of the heterocyclic group are unsubstituted or substituted with an oxo (═O) moiety and R 14 , R 15 And alkyl, aryl and heterocyclic moieties of the R 16 group are independently halo, cyano, nitro, -NR 11 R 12 , trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, hydroxy and (C 1 -C 6 ) alkoxy and unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of;

R17은 수소, (C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬, 할로, CN, OH, CF3 또는 -O-CF3이고;R 17 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, —O— (C 1 -C 8 ) alkyl, halo, CN, OH, CF 3 or —O—CF 3 ;

이 때, 할로, SO 또는 SO2 기에 연결되지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은, CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 전술한 모든 치환기는 하이드록시, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -NH2, -NH(C1-C8)알킬 및 -N((C1-C8)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함하거나 포함하지 않는다.Wherein all of the foregoing substituents, including CH 3 (methyl), CH 2 (methylene) or CH (methine) groups, which are not linked to halo, SO or SO 2 groups, or are not connected to N, O or S atoms, Hydroxy, halo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 8 ) alkyl and -N ((C 1 -C 8 ) alkyl) It may or may not contain a substituent selected from the group consisting of 2 .

하나의 실시양태에서, 본 발명은 R3이 하기 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:In one embodiment, the invention relates to compounds of formula (I), in which R 3 is a group of formula (A):

화학식 AFormula A

Figure 112005058165385-PCT00008
Figure 112005058165385-PCT00008

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 하기 화학식 B의 기인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:In another embodiment, this invention relates to compounds of Formula (I), wherein R 3 is a group of formula (B):

화학식 BFormula B

Figure 112005058165385-PCT00009
Figure 112005058165385-PCT00009

이 실시양태에서, 바람직한 -R4-Y-Y"-는 -(CR11R12)n-O-(CR11R12)n-(C=O)-NR10- 또는 -(CR11R12)n-NR10-(C=O)-O-이다.In this embodiment, preferred -R 4 -YY "-is-(CR 11 R 12 ) n -O- (CR 11 R 12 ) n- (C = O) -NR 10 -or-(CR 11 R 12 ) n- NR 10- (C = O) -O-.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 하기 화학식 C의 기인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:In another embodiment, this invention relates to compounds of Formula (I), wherein R 3 is a group of formula (C):

화학식 CFormula C

Figure 112005058165385-PCT00010
Figure 112005058165385-PCT00010

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 하기 화학식 Da의 기인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:In another embodiment, this invention relates to compounds of Formula (I), wherein R 3 is a group of formula Da:

Figure 112005058165385-PCT00011
Figure 112005058165385-PCT00011

또다른 실시양태에서, 본 발명은 고리 Q가 화학식 In another embodiment, the invention provides that ring Q is

Figure 112005058165385-PCT00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112005058165385-PCT00012
A compound of formula (I) selected from the group consisting of:

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소, 할로, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, CF3, -O-CF3, -O-SO2-(C1-C8)알킬, -O-SO2-(CR11R12)t(C6-C10)아릴 또는 -(CR11R12)t(C6-C10)아릴-O-이고, 이 때 R1의 고리 탄소 원자가 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, the invention provides that R 1 is hydrogen, halo, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) alkoxy, CF 3 , -O-CF 3 , -O-SO 2- ( C 1 -C 8 ) alkyl, -O-SO 2- (CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl or-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl-O- Wherein the ring carbon atom of R 1 is optionally substituted with 1 to 3 R 13 groups.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소, 페닐, 화학식

Figure 112005058165385-PCT00013
,
Figure 112005058165385-PCT00014
, In another embodiment, the invention relates to compounds of formula (I), wherein R 2 is hydrogen, phenyl,
Figure 112005058165385-PCT00013
,
Figure 112005058165385-PCT00014
,

Figure 112005058165385-PCT00015
Figure 112005058165385-PCT00015

로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. A compound of formula (I) selected from the group consisting of:

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식

Figure 112005058165385-PCT00016
가 화학식 In another embodiment, the present invention is formula
Figure 112005058165385-PCT00016
Formula

Figure 112005058165385-PCT00017
Figure 112005058165385-PCT00017

Figure 112005058165385-PCT00018
Figure 112005058165385-PCT00018

로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. A compound of formula (I) selected from the group consisting of:

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 -CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2-O-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, the invention provides that R 4 is -CH 2 -O-, -CH 2 -O-CH 2- , -CH 2 -CH 2 -O-, -CH = CH-CH 2 -O- or And to —CH 2 —CH 2 —CH 2 —O—.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 -(CH2)n-이고, n이 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, this invention relates to compounds of Formula (I), wherein R 4 is-(CH 2 ) n -and n is independently 0, 1, 2 or 3.

또다른 실시양태에서, R5가 결합 또는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -O-, -NR10a 또는 -S(O)j(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)이고, m 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, R 5 is a bond or - (CR 11 R 12) m -Z- (CR 11 R 12) s ( wherein, Z is -O-, -NR 10a, or -S (O) j (wherein , j is 0, 1 or 2), and m and s are independently of each other 0, 1, 2 or 3).

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 결합, -O-, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(OH)H- 또는 -C(O-(C1-C6)알킬)H-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, the invention provides that R 5 is a bond, -O-, -CH 2- , -C (CH 3 ) H-, -C (OH) H- or -C (O- (C 1 -C) 6 ) alkyl) H-.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 -(C=O)-OM+(여기서, M+는 Ca++, Li+, Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택된다)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, the present invention provides compounds of formula I, wherein R 6 is-(C = 0) -OM + wherein M + is selected from the group consisting of Ca ++ , Li + , Na + and K + . It relates to a compound.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)알콕시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, this invention relates to compounds of Formula (I), wherein R 7 and R 8 are independently of each other hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl or (C 1 -C 8 ) alkoxy.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 R7 및 R8이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, this invention relates to compounds of Formula (I), wherein R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 7 membered heterocyclyl.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식

Figure 112005058165385-PCT00019
의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, the present invention is formula
Figure 112005058165385-PCT00019
It relates to a compound of.

이 실시양태 중에서, 본 발명은 상기 화학식의 -Ar1-Ar2-가 화학식 In this embodiment, the present invention relates to compounds of the formula -Ar 1 -Ar 2-

Figure 112005058165385-PCT00020
Figure 112005058165385-PCT00020

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 Ar1 및 Ar2의 고리 탄소 원자가 할로, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않는 화합물에 관한 것이다.A ring carbon atom of each of Ar 1 and Ar 2 is substituted with 1 to 3 R 13 groups selected from the group consisting of halo, (C 1 -C 8 ) alkyl and (C 1 -C 8 ) alkoxy It relates to a compound which is substituted or unsubstituted.

바람직하게는, 상기 -Ar1-Ar2-는 화학식

Figure 112005058165385-PCT00021
;
Figure 112005058165385-PCT00022
및
Figure 112005058165385-PCT00023
로 이루어진 군으로부터 선택된다. Preferably, the -Ar 1 -Ar 2 -is a chemical formula
Figure 112005058165385-PCT00021
;
Figure 112005058165385-PCT00022
And
Figure 112005058165385-PCT00023
It is selected from the group consisting of.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은,Among the above embodiments, certain compounds of the invention,

2-메틸-2-({3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일}옥시)프로판산; 2-methyl-2-({3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'-biphenyl-3-yl} Oxy) propanoic acid;

2-메틸-2-[(3'-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-3-일)옥시]프로판 산; 2-methyl-2-[(3 '-{[4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} -1,1'-biphenyl-3-yl) oxy] propanoic acid;

2-메틸-2-[(3'-{2-[1-(6-메틸피리다진-3-일)피페리딘-4-일]에톡시}-1,1'-비페닐-3-일)옥시]프로판산; 2-methyl-2-[(3 '-{2- [1- (6-methylpyridazin-3-yl) piperidin-4-yl] ethoxy} -1,1'-biphenyl-3- Yl) oxy] propanoic acid;

1-({3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일}옥시)사이클로부탄카복실산; 1-({3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'-biphenyl-3-yl} oxy) cyclobutane Carboxylic acid;

2-({3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일)옥시)부탄산; 2-({3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'-biphenyl-3-yl) oxy) butanoic acid ;

2-(3-{6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일}페녹시)부탄산;2- (3- {6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl} phenoxy) butanoic acid;

1-(3-{6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일}페녹시)사이클로부탄카복실산;1- (3- {6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl} phenoxy) cyclobutanecarboxylic acid;

2-메틸-2-(3-{6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일}페녹시)프로판산; 2-methyl-2- (3- {6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl} phenoxy) propanoic acid;

2-메틸-2-(3-{6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피라진-2-일}페녹시)프로판산; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 2-methyl-2- (3- {6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyrazin-2-yl} phenoxy) propanoic acid; And pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 1-({3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일}옥시)사이클로부탄카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 1-({3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'- Biphenyl-3-yl} oxy) cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-({3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일}옥시)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-({3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'- Biphenyl-3-yl} oxy) butanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-(3-{6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일}페녹시)부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2- (3- {6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl } Phenoxy) butanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 1-(3-{6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일}페녹시)사이클로부탄카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 1- (3- {6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl } Phenoxy) cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 1-[(3'-{[2-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}비페닐-3-일)옥시]사이클로부탄카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 1-[(3 '-{[2- (3-fluorophenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] methoxy} biphenyl -3-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 1-({3'-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]비페닐-3-일}옥시)사이클로부탄카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 1-({3 '-[3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] biphenyl-3-yl } Oxy) cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 1-[(3'-{[5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메톡시}비페닐-3-일)옥시]사이클로부탄카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 1-[(3 '-{[5- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methoxy} biphenyl- 3-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-[(3'-{2-[2-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}비페닐-3-일)옥시]-2-메틸프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-[(3 '-{2- [2- (3-fluorophenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] ethoxy} Biphenyl-3-yl) oxy] -2-methylpropanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메틸-2-({3'-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]비페닐-3-일}옥시)프로판산 또는 이의 약학적으로 허 용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-methyl-2-({3 ′-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] biphenyl-3 -Yl} oxy) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-에톡시-3-{3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]비페닐-3-일}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-ethoxy-3- {3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] biphenyl -3-yl} propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula:

Figure 112005058165385-PCT00024
Figure 112005058165385-PCT00024

상기 식에서,Where

Y는 -(C=O)- 또는 -SO2-이고;Y is-(C = 0)-or -SO 2- ;

Y"는 NR10이고;Y ″ is NR 10 ;

p는 1이다. p is 1.

바람직하게는 R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소이다. Preferably, R 11 and R 12 are independently of each other hydrogen.

바람직하게는 Ar3은 페닐이다. Preferably Ar 3 is phenyl.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 Among the above embodiments, certain compounds of the invention

1-(3-{[({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}카보닐)아미노]메틸}페녹시)사이클로부탄카복실산;1- (3-{[({2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy} carbonyl) amino] methyl} phenoxy) cyclobutanecarboxylic acid;

2-(3-{[({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}카보닐)아미노]메틸}페녹시)부탄산; 2- (3-{[({2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy} carbonyl) amino] methyl} phenoxy) butanoic acid;

2-메틸-2-(3-{[({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}카보닐)아미노]메틸}페녹시)프로판산; 2-methyl-2- (3-{[({2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy} carbonyl) amino] methyl} phenoxy) propanoic acid;

2-메틸-2-{3-[({[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}프로판산; 2-methyl-2- {3-[({[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl} amino) methyl] phenoxy} propanoic acid ;

2-메틸-2-(3-{[({[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]옥시}카보닐)아미노]메틸}페녹시)프로판산; 2-methyl-2- (3-{[({[4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl] oxy} carbonyl) amino] methyl} phenoxy) propane mountain;

2-(3-[({2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}부탄산; 2- (3-[({2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl} amino) methyl] phenoxy} butanoic acid;

1-{3-[({[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}사이클로부탄카복실산; 1- {3-[({[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl} amino) methyl] phenoxy} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{3-[({[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}사이클로부탄카복실산; 1- {3-[({[3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] carbonyl} amino) methyl] phenoxy} cyclobutanecarboxylic acid;

2-{3-[({[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}부탄산; 2- {3-[({[3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] carbonyl} amino) methyl] phenoxy} butanoic acid;

2-메틸-2-{3-[({[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}프로판산; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 2-methyl-2- {3-[({[3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] carbonyl} amino) methyl] phenoxy} propanoic acid ; And pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메틸-2-{3-[({[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-methyl-2- {3-[({[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbo Nil} amino) methyl] phenoxy} propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메틸-2-{3-[({[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-methyl-2- {3-[({[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] carbonyl} Amino) methyl] phenoxy} propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메틸-2-{4-[({[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-methyl-2- {4-[({[3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] carbo Nil} amino) methyl] phenoxy} propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-{3-플루오로-4-[({[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}-2-메틸프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2- {3-fluoro-4-[({[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] Carbonyl} amino) methyl] phenoxy} -2-methylpropanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-{3-[({[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2- {3-[({[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl} amino) Methyl] phenoxy} butanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-{3-[({[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}부탄산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2- {3-[({[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] carbonyl} amino) methyl] Phenoxy} butanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 1-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐}아미노)메틸]페녹시}사이클로부탄카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 1- {3- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl} amino) methyl] phenoxy Cyclocyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메틸-2-(3-{[({[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에틸]아미노}카보닐)옥시]메틸}페녹시)프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention comprise 2-methyl-2- (3-{[({[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethyl] amino } Carbonyl) oxy] methyl} phenoxy) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-에톡시-3-{3-[({[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]카보닐}아미노)메틸]페닐}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-ethoxy-3- {3-[({[3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] Carbonyl} amino) methyl] phenyl} propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-에톡시-3-{3-[({[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐}아미노)메틸]페닐}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-ethoxy-3- {3-[({[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] Carbonyl} amino) methyl] phenyl} propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식

Figure 112005058165385-PCT00025
의 화합물에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention is formula
Figure 112005058165385-PCT00025
It relates to a compound of.

또다른 실시양태에서, 고리 A는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. In another embodiment, Ring A is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

또다른 실시양태에서, 고리 A는 화학식 In another embodiment, Ring A is of formula

Figure 112005058165385-PCT00026
Figure 112005058165385-PCT00026

(여기서, ---는 임의의 이중 결합이다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.Wherein --- is any double bond.

또다른 실시양태에서, 고리 A는 화학식 In another embodiment, Ring A is of formula

Figure 112005058165385-PCT00027
Figure 112005058165385-PCT00027

(여기서, ---는 임의의 이중 결합이다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.Wherein --- is any double bond.

또다른 실시양태에서, 고리 A는 화학식

Figure 112005058165385-PCT00028
(여기서, ---는 임의의 이중 결합이다)의 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. In another embodiment, Ring A is of formula
Figure 112005058165385-PCT00028
Wherein --- is any double bond.

상기 실시양태 중에서, Ar4는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다. In the above embodiments, Ar 4 is phenyl, naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 Among the above embodiments, certain compounds of the invention

1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질}사이클로헥산카복실산; 1- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclohexanecarboxylic acid;

1-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질}사이클로펜탄카복실산; 1- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclopentanecarboxylic acid;

1-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]벤질}사이클로펜탄카복실산; 1- {4- [3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] benzyl} cyclopentanecarboxylic acid;

4-{4-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]벤질}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산;4- {4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] benzyl} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid;

4-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산;4- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid;

1-{4-[2-(4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)에톡시]벤질}사이클로부탄카복실산;1- {4- [2- (4'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[2-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)에톡시]벤질}사이클로부탄카복실산; 1- {4- [2- (4'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[2-(2'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)에톡시]벤질}사이클로부탄카복실산; 1- {4- [2- (2'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid;

1-(4-{2-[3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]에톡시}벤질)사이클로부탄카복실산; 1- (4- {2- [3 '-(trifluoromethoxy) -1,1'-biphenyl-4-yl] ethoxy} benzyl) cyclobutanecarboxylic acid;

1-(4-{2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에톡시}벤질)사이클로부탄카복실산; 1- (4- {2- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) phenyl] ethoxy} benzyl) cyclobutanecarboxylic acid;

1-(4-{2-[4'-(메틸설포닐)-1,1'-비페닐-4-일]에톡시}벤질)사이클로부탄카복실산; 1- (4- {2- [4 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] ethoxy} benzyl) cyclobutanecarboxylic acid;

1-(4-{2-[4-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-6-일)페닐]에톡시}벤질)사이클로부탄카복실산; 1- (4- {2- [4- (2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) phenyl] ethoxy} benzyl) cyclobutanecarboxylic acid;

1-[4-(2-{4'-[(메틸설포닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}에톡시)벤질]사이클로부탄카복실산; 1- [4- (2- {4 '-[(methylsulfonyl) amino] -1,1'-biphenyl-4-yl} ethoxy) benzyl] cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]벤질}사이클로부탄카복실산; 1- {4- [3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]벤질}사이클로부탄카복실산; 1- {4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질}사이클로부탄카복실산; 1- {3- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질}사이클로부탄카복실산;1- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[(2,5-다이페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]벤질}사이클로부탄카복실산;1- {4-[(2,5-diphenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[3-(2,5-다이페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]벤질)사이클로부탄카복실산; 1- {4- [3- (2,5-diphenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] benzyl) cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[(2,5-다이페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페녹시}사이클로부탄카복실산; 1- {4-[(2,5-diphenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenoxy} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[3-(2,5-다이페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페녹시}사이클로부탄카복실산; 1- {4- [3- (2,5-diphenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] phenoxy} cyclobutanecarboxylic acid;

1-(4-(2-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페녹시)사이클로부탄카복실산; 1- (4- (2- [2- (1,1'-biphenyl-4-yl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] ethoxy} phenoxy) cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페녹시}사이클로부탄카복실산;1- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] phenoxy} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페녹시}사이클로부탄카복실산; 1- {4- [3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] phenoxy} cyclobutanecarboxylic acid;

1-{4-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페녹시}사이클로부탄카복실산; 1- {4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenoxy} cyclobutanecarboxylic acid;

1-({6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일}메틸)사이클로부탄카복실산;1-({6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl} methyl) cyclobutanecarboxylic acid;

1-(하이드록시{6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일}메틸)사이클로부탄카복실산; 1- (hydroxy {6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl} methyl) cyclobutanecarboxylic acid;

1-({6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일}메틸)사이클로펜탄 카복실산; 1-({6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl} methyl) cyclopentane carboxylic acid;

1-({6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일}메틸)사이클로헥산카복실산; 1-({6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl} methyl) cyclohexanecarboxylic acid;

2-({6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일}메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산; 2-({6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl} methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid;

2-({5-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일}메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산; 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 2-({5- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl} methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid; And pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 1-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]벤질}사이클로부탄카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 1- {4- [3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutical thereof Or an acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질}사이클로부탄카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 1- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl} cyclobutanecarboxylic acid or a pharmaceutical thereof Or an acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-({6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일}메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-({6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl} methyl Tetrahydrofuran-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-({5-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일}메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-({5- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl} methyl Tetrahydrofuran-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-({6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일}메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-({6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl} methyl Tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-[(6-{2-[2-(3-클로로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}피리딘-3-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-[(6- {2- [2- (3-chlorophenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] ethoxy} pyridine- 3-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-[(6-{2-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}피리딘-3-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-[(6- {2- [2- (3-methoxyphenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] ethoxy} pyridine -3-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-{5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피라진-2-일메틸}-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2- {5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyrazin-2-ylmethyl} -tetrahydro Furan-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질}테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2- {4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl} tetrahydrofuran-2- Carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-{6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메틸}-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2- {6- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -naphthalen-2-ylmethyl} -tetrahydro Furan-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식

Figure 112005058165385-PCT00029
의 화합물에 관한 것이다. In another embodiment, the present invention is formula
Figure 112005058165385-PCT00029
It relates to a compound of.

상기 실시양태 중에서, 바람직하게는 본 발명은 화학식

Figure 112005058165385-PCT00030
의 화합물에 관한 것이다. Among the above embodiments, the present invention preferably
Figure 112005058165385-PCT00030
It relates to a compound of.

상기 실시양태 중에서, 바람직하게는 본 발명은 화학식

Figure 112005058165385-PCT00031
의 화합물에 관한 것이다.Among the above embodiments, the present invention preferably
Figure 112005058165385-PCT00031
It relates to a compound of.

상기 실시양태 중에서, 바람직하게는 R9는 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 바람직하게는 R17은 수소이다. Among the above embodiments, preferably R 9 is methyl, ethyl or benzyl. Preferably R 17 is hydrogen.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-에톡시-3-[6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-ethoxy-3- [6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridine-3 -Yl} propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메톡시-3-(6-{2-[5-메틸-2-(3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}피리딘-3-일)프로판산 또는 이의 약학적으 로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-methoxy-3- (6- {2- [5-methyl-2- (3-methylphenyl) -1,3-oxazol-4-yl] ethoxy Pyridin-3-yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메톡시-3-{6-[2-(4-페녹시페닐)에톡시]피리딘-3-일}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-methoxy-3- {6- [2- (4-phenoxyphenyl) ethoxy] pyridin-3-yl} propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to be.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-에톡시-3-[6-(2-(4-[(페닐설포닐)옥시]페닐)에톡시)피리딘-3-일]프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-ethoxy-3- [6- (2- (4-[(phenylsulfonyl) oxy] phenyl) ethoxy) pyridin-3-yl] propanoic acid or Pharmaceutically acceptable salts.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-에톡시-3-{5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-2-일}-프로피온산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-ethoxy-3- {5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin-2-yl } -Propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메톡시-2-메틸-3- {6-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-프로피온산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-methoxy-2-methyl-3- {6- [3- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -propoxy] -pyridine -3-yl} -propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메톡시-2-메틸-3-{5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-2-일}-프로피온산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-methoxy-2-methyl-3- {5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridine -2-yl} -propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 3-(6-{2-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}피리딘-3-일)-2-메톡시-2-메틸-프로피온산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 3- (6- {2- [2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-oxazol-4-yl] -ethoxy} pyridin-3-yl) -2-methoxy-2-methyl-propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메톡시-2-메틸-3- {6-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-3-일}-프로피온산 또는 이의 약학적으 로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the present invention are 2-methoxy-2-methyl-3- {6- [2- (5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridine- 3-yl} -propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 실시양태 중에서, 본 발명의 특정 화합물은 2-메톡시-3-(6-{2-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에톡시}-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. Among the above embodiments, certain compounds of the invention are 2-methoxy-3- (6- {2- [2- (3-methoxy-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-yl] -ethoxy } -Pyridin-3-yl) -2-methyl-propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt.

또한, 본 발명은 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 비-인슐린 의존성 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 포유동물은 손상된 글루코스 내성을 나타낸다. The present invention also provides a method of treating non-insulin dependent diabetes in a mammal comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I). In one embodiment, the mammal exhibits impaired glucose tolerance.

또한, 본 발명은 다난성 난소 증후군의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 다난성 난소 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of treating a mammalian ovarian syndrome comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 비만증의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 비만증을 치료하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of treating obesity in a mammal comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 체중 감소가 필요한 비만한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 비만한 포유동물의 체중을 감소시키는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method for reducing the weight of an obese mammal comprising administering to a obese mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 고혈당증의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 고혈당증을 치료하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of treating hyperglycemia of a mammal comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 고지혈증의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 고지혈증을 치료하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of treating hyperlipidemia in a mammal comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of treating hypercholesterolemia in a mammal comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 아테롬성 동맥 경화증의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 아테롬성 동맥 경화증을 치료하는 방법을 제공한다. Also provided is a method of treating atherosclerosis in a mammal comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 고트리글리세라이드혈증의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 고트리글리세라이드혈증을 치료하는 방법을 제공한다.Also provided is a method of treating hypertriglyceridemia in a mammal comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 고인슐린혈증의 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 고인슐린혈증을 치료하는 방법을 제공한다. Also provided is a method of treating hyperinsulinemia in a mammal comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 비정상 인슐린 및/또는 순환 글루코코르티코이드, 성장 호르몬, 카테콜아민, 글루카곤 또는 파라티로이드 호르몬과 관련된 글루코스 장애의 증상으로 고통을 받고 있는 환자에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. The invention also provides a therapeutically effective amount of a compound of formula I to a patient suffering from symptoms of a glucose disorder associated with abnormal insulin and / or circulating glucocorticoids, growth hormones, catecholamines, glucagon or paratyroid hormones. It includes a method for treating the patient.

또한, 본 발명은 인슐린 저항성 증후군의 치료가 필요한 인간에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 인간의 인슐린 저항성 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of treating insulin resistance syndrome in a human comprising administering to a human being in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 PPAR-관련 장애의 치료가 필요한 인간에게 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 인간의 PPAR-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of treating a PPAR-related disorder in a human comprising administering to a human being in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물의 PPAR 활성을 조절하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of modulating PPAR activity in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 혈당 수치를 낮추는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 혈당을 낮추는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of lowering blood glucose of a mammal, comprising administering to the mammal an amount of a compound of formula I effective to lower blood sugar levels.

또한, 본 발명은 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 지방 세포 분화를 조절하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of modulating adipocyte differentiation in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 PPAR에 의해 매개되는 과정을 조절하는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of modulating a process mediated by PPAR in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 치료학적 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 인슐린 감수성을 증가시키는 방법을 제공한다. The present invention also provides a method of increasing the insulin sensitivity of a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

또한, 본 발명은 갈락토스혈증, 단풍시럽뇨병, 페닐케톤뇨증, 고사르코신혈증, 티민 우라실뇨증, 설핀뇨증, 아이소발레르산혈증, 사카로핀뇨증, 4-하이드록시부티르산뇨증, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 결핍증 및 피루베이트 탈수소효 소 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택된 신진대사성 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. In addition, the present invention is galactosemia, maple syrup urine disease, phenylketonuria, hypersarcosinemia, thymine uraciluria, sulfinuria, isovaleric acidemia, saccharpinuria, 4-hydroxybutyricuria, glucose-6-phosphate dehydrogenase A method of treating metabolic syndrome selected from the group consisting of deficiency and pyruvate dehydrogenase deficiency.

또한, 본 발명은 화학식 I의 PPAR 조절자 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예로는 경구, 정맥내, 피하, 근육내 및 피부내 등에 투여하기에 적합한 담체를 들 수 있다. 크림, 로션, 정제, 분산성 분말, 과립, 시럽, 엘릭서, 살균 수용액 또는 비-수용액, 현탁액 또는 에멀젼 등의 형태로서 투여되는 것이 고려된다. The present invention also provides a composition comprising a PPAR regulator of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier thereof. Examples of pharmaceutically acceptable carriers include those suitable for oral, intravenous, subcutaneous, intramuscular and intradermal administration. Administration is in the form of creams, lotions, tablets, dispersible powders, granules, syrups, elixirs, sterile aqueous solutions or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions and the like.

본 발명의 PPAR 작용물질은 α-글루코시다제 억제제, 알도스 리덕타제 억제제, 바이구아나이드 제제, 스타틴계 화합물, 스쿠알렌 합성 억제제, 피브레이트계 화합물, LDL 분해대사 촉진제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제와 같은 다른 물질과 조합되어 투여될 수 있다. PPAR agonists of the present invention may be used as α-glucosidase inhibitors, aldose reductase inhibitors, biguanide preparations, statin compounds, squalene synthesis inhibitors, fibrate compounds, LDL metabolism promoters and angiotensin-converting enzyme inhibitors. It can be administered in combination with other substances.

전술한 설명에서, α-글루코시다제 억제제는 아밀라제, 말타제, α-덱스트리나제 또는 수크라제와 같은 소화 효소를 억제함으로써, 녹말 또는 수크로스의 소화를 지연시키는 역할을 하는 약제이다. α-글루코시다제 억제제의 예로는 아카보스, N-(1,3-다이하이드록시-2-프로필)바리올아민(관용명: 보글리보스(voglibose)) 및 미글리톨을 들 수 있다. In the foregoing description, α-glucosidase inhibitors are agents which act to delay digestion of starch or sucrose by inhibiting digestive enzymes such as amylase, maltase, α-dextrinase or sucrase. Examples of α-glucosidase inhibitors include acarbose, N- (1,3-dihydroxy-2-propyl) variolamine (common name: voliblib) and miglitol.

전술한 설명에서, 알도스 리덕타제 억제제는 폴리올 경로의 첫 단계에서 속도-제한 효소를 억제함으로써, 당뇨성 합병증을 억제하는 약제이다. 예로는 톨레스타트, 에팔레스타트, 2,7-다이플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-다이온(관용명: 이미레스타트(imirestat)), 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메 틸]-7-클로로-3,4-다이하이드로-2,4-다이옥소-1(2H)-퀴노졸린아세트산(통상명: 제나레스타트(zenarestat)), 6-플루오로-2,3-다이하이드로-2,5'-다이옥소-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2-카복스아마이드(SNK-860), 조폴레스타트, 소르비닐 및 1-[(3-브로모-2-벤조퓨라닐)설포닐]-2,4-이미다졸리딘다이온(M-16209)을 들 수 있다. In the foregoing description, aldose reductase inhibitors are agents that inhibit diabetic complications by inhibiting rate-limiting enzymes in the first stage of the polyol pathway. Examples include tolesat, epalestat, 2,7-difluoro-spiro (9H-fluorene-9,4'-imidazolidine) -2 ', 5'-dione (common name: imirestat) )), 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl) methyl] -7-chloro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1 (2H) -quinozolineacetic acid (usually Name: zenarestat), 6-fluoro-2,3-dihydro-2,5'-dioxo-spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidine] -2 -Carboxamide (SNK-860), zopolet, sorbvinyl and 1-[(3-bromo-2-benzofuranyl) sulfonyl] -2,4-imidazolidinedione (M-16209) Can be mentioned.

전술한 설명에서, 바이구아나이드 제제는 혐기성 당분해 촉진, 말초에서의 인슐린 작용 강화, 창자 글루코스 흡수 억제, 간장 글루코스신합성 억제 및 지방산 산화 억제의 효과를 갖는 약제로서, 예를 들어 펜포민, 메트포민 및 부포민을 들 수 있다. In the foregoing description, the biguanide preparation is a drug having the effect of promoting anaerobic glycolysis, enhancing insulin action in the peripheral, inhibiting intestinal glucose absorption, inhibiting hepatic glucose synthesis and inhibiting fatty acid oxidation, for example phenformin, metformin And buformin.

전술한 설명에서, 스타틴계 화합물은 하이드록시메틸글루타릴 CoA(HMG-CoA) 리덕타제를 억제함으로써, 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 약제로서, 예를 들어 프라바스타틴 및 이의 나트륨 염, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴 및 플루바스타틴을 들 수 있다. In the foregoing description, statin compounds are agents that lower cholesterylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase, thereby lowering blood cholesterol levels, for example pravastatin and its sodium salt, simvastatin, lovastatin, atorvastatin and Fluvastatin.

전술한 설명에서, 스쿠알렌 합성 억제제는 스쿠알렌 합성을 억제하여 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 약제로서, 예를 들어 모노칼륨 (S)-α-[비스(2,2-다이메틸-1-옥소프로폭시)메톡시]포스피닐-3-페녹시벤젠-부탄설포네이트(BMS-188491)를 들 수 있다. In the foregoing description, squalene synthesis inhibitors are agents that inhibit squalene synthesis and lower blood cholesterol levels, for example monopotassium (S) -α- [bis (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) meth Methoxy] phosphinyl-3-phenoxybenzene-butanesulfonate (BMS-188491) is mentioned.

전술한 설명에서, 피브레이트계 화합물은 간장에서 트리글리세라이드의 합성 및 분비를 억제하고 지 단백질을 활성화시킴으로써, 혈중 트리글리세라이드 수치를 낮추는 약제이다. 예를 들어, 베자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브르산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트 및 테오피브레이트를 들 수 있다.In the above description, the fibrate compound is an agent that lowers triglyceride levels in the blood by inhibiting the synthesis and secretion of triglycerides in the liver and activating lipoproteins. For example, bezafibrate, beclobrate, beanibrate, cipropibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pyrifibrate Ronifibrate, simfibrate and theofibrate.

전술한 설명에서, LDL 분해대사 촉진제는 LDL(저-밀도 지 단백질) 수용체를 증가시킴으로써, 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 약제로서, 예를 들어 일본 특허출원 1995년 316144호에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 염, 보다 구체적으로 N-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸-1-피페라지닐]에틸]-7,7-다이페닐-2,4,6-헵타트리엔산 아마이드를 들 수 있다. In the foregoing description, LDL metabolism promoters are agents that lower blood cholesterol levels by increasing LDL (low-density lipoprotein) receptors, for example compounds as described in Japanese Patent Application No. 1995 316144 or salts thereof. More specifically N- [2- [4-bis (4-fluorophenyl) methyl-1-piperazinyl] ethyl] -7,7-diphenyl-2,4,6-heptatrienoic acid amide Can be mentioned.

전술한 설명에서, 스타틴계 화합물, 스쿠알렌 합성 억제제, 피브레이트계 화합물 및 LDL 분해대사 촉진제는 혈중 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 수치를 낮추는데 효과적인 또다른 화학물질로 대체될 수 있다. 이러한 약제의 예로는 니코틴산 유도체 제제, 예를 들어 니코몰 및 니세리트롤; 산화방지제, 예를 들어 프로부콜; 및 이온교환 수지 제제, 예를 들어 콜레스티르아민을 들 수 있다. In the foregoing description, statin compounds, squalene synthesis inhibitors, fibrate compounds and LDL metabolism promoters may be replaced with another chemical that is effective in lowering blood cholesterol or triglyceride levels. Examples of such agents include nicotinic acid derivative preparations such as nicomol and niceritrol; Antioxidants such as probucol; And ion exchange resin preparations such as cholestyramine.

전술한 설명에서, 안지오텐신-전환 효소 억제제는 당뇨병 환자의 안지오텐신-전환 효소를 억제함으로써 혈압을 낮추고, 동시에 혈중 당 수치를 부분적으로 낮추는 약제이다. 예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴을 들 수 있다. In the foregoing description, angiotensin-converting enzyme inhibitors are agents that lower blood pressure and at the same time partially lower blood glucose levels by inhibiting angiotensin-converting enzymes in diabetic patients. For example, captopril, enalapril, alasepril, delaapril, ramipril, ricinopril, imidapril, venazepril, sernaapril, silazapril, enalapril, posinopril, mo Beltipril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril and trandolapril.

경구 액체의 제조제 있어서, 적당한 담체로는 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미 제, 풍미제, 향료 등과 같은 첨가제를 함유하거나 함유하지 않는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 등을 들 수 있다. In the preparation of oral liquids, suitable carriers include emulsions, solutions, suspensions, syrups, etc., with or without additives such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavorings and the like.

비경구 투여를 위한 유체의 제조에 있어서, 적당한 담체로는 살균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 에멀젼을 들 수 있다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 및 옥수수유, 젤라틴 및 주사용 유기 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트를 들 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보정 필터를 통해 여과시키거나, 조성물에 살균제를 혼입시키거나, 조성물에 광을 조사하거나, 조성물을 가열함으로써 살균시킬 수 있다. 또한, 이들은 사용 직전에 살균수 또는 일부 다른 살균 주사용 매질의 형태로 제조될 수 있다. In preparing fluids for parenteral administration, suitable carriers include sterile aqueous or nonaqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of non-aqueous solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive and corn oil, gelatin and injectable organic esters such as ethyl oleate. Such dosage forms may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants. These can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-correcting filter, incorporating a bactericide in the composition, irradiating the composition with light, or heating the composition. In addition, they may be prepared in the form of sterile water or some other sterile injectable medium immediately prior to use.

정의Justice

본 발명의 목적을 위해서, 본원 명세서 및 청구범위에 기술된 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.For the purposes of the present invention, the terms described in the present specification and claims have the following meanings.

본원에서 사용된 "할로"란 용어는 다른 언급이 없는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다. As used herein, the term "halo" means fluoro, chloro, bromo or iodo, unless stated otherwise. Preferred halo groups are fluoro, chloro and bromo.

본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 다른 언급이 없는 한, 선형 또는 분지형 잔기를 포함하는 1가 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. The term "alkyl" as used herein, unless otherwise indicated, means monovalent saturated hydrocarbon radicals comprising linear or branched moieties.

본원에서 사용된 "알켄일"이란 용어는 다른 언급이 없는 한, 하나 이상의 탄 소-탄소 이중결합을 포함하는 전술한 바와 같은 알킬 잔기를 의미하는 것으로서, E 및 Z 이성질체를 포함한다. The term "alkenyl" as used herein, unless otherwise indicated, means an alkyl moiety as described above that includes one or more carbon-carbon double bonds, including the E and Z isomers.

본원에서 사용된 "알카이닐"이란 용어는 다른 언급이 없는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 전술한 바와 같은 알킬 잔기를 의미한다. As used herein, the term "alkynyl" means an alkyl moiety as described above having one or more carbon-carbon triple bonds unless otherwise indicated.

본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 다른 언급이 없는 한, O-알킬 기(이 때, 알킬은 전술한 바와 같다)를 의미한다. The term "alkoxy" as used herein, unless otherwise indicated, means an O-alkyl group, wherein alkyl is as described above.

"Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "Ac"는 아세틸을 의미한다. "Me" means methyl, "Et" means ethyl and "Ac" means acetyl.

본원에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 다른 언급이 없는 한, 총 고리 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 5 내지 8의 비-방향족의, 포화되거나 부분적으로 포화된, 모노사이클릭 또는 축합된, 스피로 또는 축합되지 않은 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬의 예로는 탄소수 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 6의 모노사이클릭 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 들 수 있다. 사이클로알킬의 대표적인 예는 하기 화학식으로부터 유도될 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다:As used herein, the term “cycloalkyl”, unless stated otherwise, refers to non-aromatic, saturated or partially saturated, monocyclic or condensed, having from 3 to 10, preferably 5 to 8, total ring carbon atoms, It refers to acyclic or tricyclic hydrocarbons that are not spiro or condensed. Examples of cycloalkyl include monocyclic rings having 3 to 7, preferably 3 to 6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Representative examples of cycloalkyls can be derived from, but are not limited to:

Figure 112005058165385-PCT00032
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본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 다른 언급이 없는 한, 수소 1개가 제거되어 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 의미하는 것으로서, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다. The term "aryl" as used herein, unless otherwise indicated, means an organic radical from which one hydrogen has been removed and derived from an aromatic hydrocarbon, for example phenyl or naphthyl.

본원에서 사용된 "4 내지 10원 헤테로사이클"이란 용어는 다른 언급이 없는 한, O, S 및 N에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 의미하는 것으로서, 이 때 각각의 헤테로사이클릭 기는 고리 시스템 내에 4 내지 10개의 원자를 갖고, 단 2개의 인접하는 O 또는 S 원자를 포함하지 않는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기는 고리 시스템 내에 단 4개의 원자를 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭 기는 고리 시스템 내에 5개 이상의 원자를 포함해야 한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-축합된 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로사이클릭 기의 예로는 아제티디닐(아제티딘에서 유도됨)을 들 수 있다. 5원 헤테로사이클릭 기의 예는 싸이아졸릴이고 10원 헤테로사이클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로싸이에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로싸이오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 싸이오모르폴리노, 싸이옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 싸이에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 싸이에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 싸이아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이싸이아닐, 다이싸이올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로싸이에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리 디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐을 들 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이에닐, 이속사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 싸이아디아졸릴, 퓨라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐을 들 수 있다. 상기 열거된 기로부터 유도된 바와 같은 전술한 기는 C-결합되거나 N-결합될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합됨) 또는 피롤-3-일(C-결합됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-결합됨) 또는 이미다졸-3-일(C-결합됨)일 수 있다. 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 임의의 고리 탄소, 황 또는 질소 원자에서 고리당 하나 또는 2개의 옥소로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 1,1-다이옥소-싸이오모르폴리닐이다. 4 내지 10원 헤테로사이클릭의 다른 예로는 하기 화학식으로부터 유도된 것을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다:As used herein, the term "4 to 10 membered heterocycle" refers to aromatic and non-aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S, and N, unless otherwise noted, Each heterocyclic group then has 4 to 10 atoms in the ring system and does not include only two adjacent O or S atoms. Non-aromatic heterocyclic groups contain only 4 atoms in the ring system, while aromatic heterocyclic groups must contain 5 or more atoms in the ring system. Heterocyclic groups include benzo-condensed ring systems. Examples of quaternary heterocyclic groups include azetidinyl (derived from azetidine). An example of a 5 membered heterocyclic group is thiazolyl and an example of a 10 membered heterocyclic group is quinolinyl. Examples of non-aromatic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrocyenyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, Morpholino, thiomorpholino, thiosanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thiethananyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiopanil, oxazinyl, diazepinyl , Thiazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dicyanyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrocyenyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3 Azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, 3H-indolyl and quinol There may be mentioned possess. Examples of aromatic heterocyclic groups include pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isocyanyl Azolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, child Sododolyl, putridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthynyl Lidinyl and furypyridinyl. The aforementioned groups as derived from the groups listed above may be C-linked or N-linked. For example, the group derived from pyrrole may be pyrrole-1-yl (N-linked) or pyrrole-3-yl (C-linked). In addition, the group derived from imidazole may be imidazol-1-yl (N-linked) or imidazol-3-yl (C-linked). The 4 to 10 membered heterocyclic may or may not be substituted with one or two oxo per ring at any ring carbon, sulfur or nitrogen atom. An example of a heterocyclic group in which two ring carbon atoms are substituted with an oxo moiety is 1,1-dioxo-thiomorpholinyl. Other examples of 4-10 membered heterocyclics include, but are not limited to, those derived from the formula:

Figure 112005058165385-PCT00033
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"옥소"란 용어는 다른 언급이 없는 한, =O를 의미한다. The term "oxo" means = O unless stated otherwise.

"-Ar1-Ar2-"란 용어는 다른 언급이 없는 한, R4 및 R5에 대한 결합 순서의 제한없이 2개의 고리를 의미한다. 예를 들어, -Ar1-Ar2-가

Figure 112005058165385-PCT00034
으로서 정의되는 경우 -Ar1-Ar2- 기는
Figure 112005058165385-PCT00035
일 수 있고, -Ar1-Ar2-가
Figure 112005058165385-PCT00036
로서 정의되는 경우, -Ar1-Ar2- 기는
Figure 112005058165385-PCT00037
일 수 있다. The term "-Ar 1 -Ar 2- " means two rings without limitation of the bonding order to R 4 and R 5 , unless otherwise indicated. For example, -Ar 1 -Ar 2-
Figure 112005058165385-PCT00034
When defined as -Ar 1 -Ar 2-
Figure 112005058165385-PCT00035
Can be, -Ar 1 -Ar 2-
Figure 112005058165385-PCT00036
When defined as -Ar 1 -Ar 2 -group
Figure 112005058165385-PCT00037
Can be.

"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 다른 언급이 없는 한, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 의미한다. 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 다양한 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 염, 예를 들어 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 아이소싸이오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에싸이오도드 및 발레레이트 염을 형성하는 산이다. The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts of acidic or basic groups which may be present in compounds of formula (I) unless otherwise noted. Compounds of formula (I) that are basic may form various salts with various inorganic and organic acids. Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds of formula (I) are non-toxic acid addition salts, ie salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example acetate, benzenesulfonate, benzoate , Bicarbonate, bisulfate, bitatrate, borate, bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, ecylate , Ethyl succinate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolriasarnylate, hexyl sorbinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, iodide, isothionate, lactate , Lactobionate, laurate, maleate, maleate, mandelate, Silates, methylsulfates, mucates, naphsylates, nitrates, oleates, oxalates, pamoates (embonates), palmitates, pantothenates, phosphates / diphosphates, polygalacturonates, salicylates , Acids that form salts of stearates, subacetates, succinates, tannates, tartrates, theoclates, tosylates, trithiodes, and valerates.

화학식 I의 화합물에서, (CR11R12)q 또는 (CR11R12)t와 같은 용어가 사용되는 경우, R11 및 R12는 q 또는 t가 2회 이상 반복되면서 변경될 수 있다. 예를 들어, q 또는 t가 2인 경우 (CR11R12)q 또는 (CR11R12)t가 -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-일 수 있고, R11 및 R12의 정의의 범주내에 포함되는 임의의 다양한 유사 잔기일 수 있다. 또한, 전술한 바와 같이, 할로게노, SO 또는 SO2 기, 또는 N, O 또는 S 원자에 결합되지 않은, CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 임의의 치환기는 임의적으로 하이드록시, C1-C4 알콕시 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함할 수 있다. In the compounds of formula (I), when terms such as (CR 11 R 12 ) q or (CR 11 R 12 ) t are used, R 11 and R 12 may be altered with q or t repeated two or more times. For example, when q or t is 2, (CR 11 R 12 ) q or (CR 11 R 12 ) t is -CH 2 CH 2 -or -CH (CH 3 ) C (CH 2 CH 3 ) (CH 2 CH 2 CH 3 )-and may be any of a variety of similar residues falling within the scope of the definitions of R 11 and R 12 . Also, as described above, any substituent including a halogeno, SO or SO 2 group, or a CH 3 (methyl), CH 2 (methylene) or CH (methine) group, which is not bonded to an N, O or S atom. May optionally include a substituent selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy and amine.

본원에서 사용된 "치료하다"란 용어는 다른 언급이 없는 한, 치료가 적용되는 장애 또는 질환, 또는 이의 하나 이상의 증후의 진행을 역전, 완화 또는 억제시키거나, 또는 예방함을 의미한다. "치료"란 용어는 다른 언급이 없는 한, 전술한 용어 "치료하다"에서 정의된 행위를 수행함을 의미한다. As used herein, the term “treat” means, unless stated otherwise, to reverse, alleviate or inhibit, or prevent the progression of the disorder or disease to which treatment is applied, or one or more symptoms thereof. The term "treatment", unless stated otherwise, means to perform the action defined in the term "treat" above.

본원에서 사용된 "조절하다" 또는 "조절"이란 용어는 다른 언급이 없는 한, 스테로이드/티로이드 상과 구성원에서의 조절자의 호르몬 발현 조절하에 유지되는 유전자의 발현을 직접적으로(리간드로서 수용체에 결합함) 또는 간접적으로(리간드의 전구체 또는 전구체로부터 리간드 형성을 촉진시키는 유도인자로서) 유도하거나, 또는 상기 호르몬 발현 조절하에 유지되는 유전자의 발현을 억제하는 능력을 지칭한다. As used herein, the term "modulate" or "modulation", unless stated otherwise, binds the expression of genes that remain under the control of hormone expression of modulators on steroids / tiroids and members directly (binds to receptors as ligands). Or indirectly (as a precursor of a ligand or an inducer to promote ligand formation from a precursor), or to inhibit the expression of a gene maintained under said hormone expression control.

본원에서 사용된 "비만증" 또는 "비만하다"란 용어는 일반적으로 연령, 성별 및 신장에 대한 표준 체중보다 약 20 내지 30% 이상 초과하는 개체를 지칭한다. 전문적으로, "비만하다"는 신체질량지수가, 남성의 경우 27.8kg/m2, 여성의 경우 27.3kg/m2를 초과하는 개체를 지칭한다. 당분야의 숙련자는 본 발명의 방법이 전술한 기준 내에 포함되는 것에 제한되지 않음을 용이하게 인지할 것이다. 실제로, 본 발명의 방법은, 상기 통상적 기준에서 벗어나는 개체, 예를 들어 비만해질 수 있는 개체를 대상으로 하여 유리하게 수행될 수도 있다. As used herein, the term "obesity" or "obesity" generally refers to an individual that is about 20-30% or more above the standard body weight for age, gender, and height. Technically, "obese it" refers to the object that the body mass index, in the case of male cases of 27.8kg / m 2, women exceed 27.3kg / m 2. Those skilled in the art will readily recognize that the method of the present invention is not limited to being included within the above criteria. Indeed, the methods of the present invention may be advantageously performed on subjects that deviate from the conventional criteria, for example subjects who may become obese.

본원에서 사용된 "염증성 장애"라는 용어는 류머티스 관절염, 강직 척추염, 건선 관절염, 건선, 연골석회화, 통풍, 염증성 장 질환, 궤양대장염, 크론병, 근섬유통 및 악맥질과 같은 장애를 지칭한다. As used herein, the term "inflammatory disorder" refers to disorders such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis, cartilage calcification, gout, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, myofascial pain and venous malignancy.

본원에서 사용된 "치료학적 효과량"이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 등이 얻고자 하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약학물질의 양을 지칭한다. As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to the amount of drug or pharmaceutical agent that induces a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human that a researcher, veterinarian, physician, or the like is intended to obtain.

본원에서 사용된 "혈중 글루코스 수치 수치를 낮추는데 효과적인 양"이란 용어는 목적하는 효과를 얻기에 충분히 높은 순환 농도를 제공하기에 충분한 화합물의 수준을 지칭한다. 이러한 농도는 전형적으로 10nM 내지 2μM이고, 바람직하게는 약 100nM 내지 500nM이다. 전술한 바와 같이, 전술한 화학식 I의 정의에 포함되는 상이한 화합물은 그 활성이 크게 변경될 수 있기 때문에, 또한,개별적인 개체의 증후의 심각성은 광범위한 범위내에서 다르므로, 치료를 위한 개체의 반응을 결정하고 이에 따른 투여량을 변경시키는 것은 담당 의사에게 달려있다.As used herein, the term “amount effective to lower blood glucose levels” refers to a level of compound sufficient to provide a circulating concentration high enough to achieve the desired effect. Such concentrations are typically between 10 nM and 2 μM, preferably between about 100 nM and 500 nM. As mentioned above, since different compounds included in the definition of Formula I may vary greatly in their activity, the severity of the symptoms of an individual individual varies within a wide range, and therefore the response of the individual for treatment is controlled. It is up to the attending physician to decide and change the dosage accordingly.

본원에서 사용된 "인슐린 저항성"이란 용어는 신체 또는 개별적인 조직, 예 를 들어 골격근 조직, 심근 조직, 지방조직 또는 간 조직에서 인슐린의 활동에 대한 감소된 감수성을 지칭한다. 인슐린 저항성은 당뇨병을 앓거나 앓지않는 많은 개체에서 발생한다. As used herein, the term “insulin resistance” refers to a reduced sensitivity to the activity of insulin in the body or in individual tissues, such as skeletal muscle tissue, myocardial tissue, adipose tissue or liver tissue. Insulin resistance occurs in many individuals with or without diabetes.

본원에서 사용된 "인슐린 저항성 증후군"이란 용어는 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 비 인슐린 의존성 당뇨병(non insulin dependent diabetes mellitus; NIDDM), 동맥 고혈압, 중심부(내장) 비만증 및 이상지질혈증을 포함하는 일련의 징후들을 지칭한다. As used herein, the term "insulin resistant syndrome" refers to a series of disorders including insulin resistance, hyperinsulinemia, non insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), arterial hypertension, central obesity and dyslipidemia. Refers to signs.

본원에서 사용된 "조합됨"은 화학식 I의 알파 치환된 카복실산 화합물이 전술한 바와 같은 기타 물질들과 투여되기 직전, 직후, 또는 동시에 투여될 수 있음을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 알파 치환된 카복실산 화합물 및 기타 물질은 단일 조성물 또는 2개의 별도의 조성물이 동시에 투여되거나, 2개의 별도의 조성물이 순차적으로 투여될 수 있다. As used herein, “combined” means that the alpha substituted carboxylic acid compound of Formula I may be administered immediately before, immediately after, or simultaneously with other substances as described above. Thus, the alpha substituted carboxylic acid compounds and other substances of formula (I) may be administered in a single composition or two separate compositions simultaneously, or two separate compositions may be administered sequentially.

화학식 I의 특정 화합물은 비대칭 중심 원자를 포함할 수 있고, 이로 인한 상이한 거울상 이성질체 형태로서 존재한다. 화학식 I의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 간주된다. 화학식 I의 화합물과 관련하여, 본 발명은 이의 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 사용을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 호변체로서도 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변체 및 이들의 혼합물의 사용에 관한 것이다. Certain compounds of formula (I) may contain asymmetric central atoms and thereby exist as different enantiomeric forms. All optical isomers and stereoisomers of Formula (I), and mixtures thereof, are considered to be within the scope of the present invention. In the context of a compound of formula (I), the invention encompasses the use of racemates thereof, one or more enantiomeric forms, one or more diastereoisomeric forms or mixtures thereof. The compounds of formula (I) may also exist as tautomers. The present invention relates to the use of all such tautomers and mixtures thereof.

본 발명의 화합물에 포함되는 특정 작용기는 모 작용기와 유사한 공간적 또 는 전기적 특성을 갖는 군인 생-입체이성질체성 기로 치환될 수 있으나, 개선된 물리화학적 또는 다른 특성을 나타낸다. 적당한 예는 당분야에 익히 공지되어 있으며, 문헌[Patini, et al., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176] 및 본원에 인용된 참고문헌에 기술된 잔기들을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다. Certain functional groups included in the compounds of the present invention may be substituted with military bio-stereoisomer groups having similar spatial or electrical properties to the parent functional group, but exhibit improved physicochemical or other properties. Suitable examples are well known in the art and described in Patini, et al., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176 and residues described in the references cited herein, but are not limited to these.

또한, 본 발명은 동위원소-표지된 화합물(화학식 I에서 기술된 것과 동일하나, 하나 이상의 원자가 자연에서 흔히 발견되는 원소질량 또는 원자번호가 상이한 원자로 치환된 화합물이다) 또한 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 33H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 38Cl을 들 수 있다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이 화합물 또는 이의 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범주내에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3H 및 14C 동위원소는 특히 제조 및 검출능이 용이하여 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같이 보다 무거운 동위원소로 치환하는 것은 특정 치료적 이점을 나타내어, 보다 큰 대사성 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 필요한 투여량의 감소를 이끌어냄으로써, 일부 상황에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 물질을 비-동위원소 표지된 시약으로 교체함으로써 반응식 및/또는 후술하는 실시예 및 제조예에 기술된 방법에 의해 수행될 수 있다. In addition, the present invention also encompasses isotopically-labeled compounds (the same as described in Formula I, but wherein one or more atoms are substituted by atoms of differing elemental masses or atomic numbers commonly found in nature). Examples of isotopes that may be incorporated into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, for example 2 H, 3 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 38 Cl. Compounds of the present invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of these compounds or prodrugs thereof, including the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are included within the scope of the present invention. Certain isotopically-labelled compounds of the invention, such as those incorporating radioisotopes such as 3 H and 14 C, are useful for drug and / or substrate tissue distribution analysis. 3 H and 14 C isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. In addition, substitution with heavier isotopes, such as deuterium (2H), exhibits certain therapeutic advantages, leading to greater metabolic stability, eg, an increase in half-life in vivo or a decrease in the required dosage, which is desirable in some situations. can do. Isotopically labeled compounds of formula I and prodrugs thereof of the present invention are generally described in the schemes and / or examples and preparations set forth below by replacing readily available isotopically labeled materials with non-isotopically labeled reagents. It may be carried out by the method described.

또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 화학식 I의 화합물의 전구약물을 투여하여 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아마이도, 하이드록시 또는 카복실산의 화학식 1의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 하나의 아미노산 잔기, 또는 둘 이상(예를 들어, 둘, 셋 또는 넷)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20개의 자연발생 아미노산(3개의 문자로 표시됨)을 포함하나, 이들로써 한정되는 것은 아니며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오미틴 및 메티오닌 설폰 또한 포함한다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아마이드 또는 알킬 에스터로 유도될 수 있다. 유리 하이드록시 기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 요약된 바와 같이, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스터, 다이메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하나 이들로써 한정되는 것은 아닌 기를 이용하여 유도될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물 또한 포함되며 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터가 포함된다. 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나 이들로써 한정되는 것은 아닌 기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 에스터일 수 있는 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시 기의 유도체 또한 포함된다. 이러한 유형 의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 또한, 유리 아민은 아마이드, 설폰아마이드 또는 포스폰아마이드로서 유도체화될 수도 있다. 이들 전구약물 잔기는 모두 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나 이들로써 한정되는 것은 아닌 기를 혼입할 수 있다. The invention also includes a pharmaceutical composition containing a compound of formula 1 and a method of treating a bacterial infection by administering a prodrug of a compound of formula I. Compounds of formula (I) of free amino, flax, hydroxy or carboxylic acids may be converted to prodrugs. Prodrugs bind a free amino, hydroxy or carboxylic acid group of a compound of Formula 1 via one or more (eg, two, three or four) polypeptide chains of amide or ester bonds. It includes a compound which becomes. Amino acid residues include, but are not limited to, 20 naturally occurring amino acids (denoted in three letters) and include, but are not limited to, 4-hydroxyproline, hydroxylysine, democin, isodemosin, 3-methylhistidine, novalin , Beta-alanine, gamma-aminobutyric acid, citrulline homocysteine, homoserine, omitin and methionine sulfone. For example, free carboxyl groups can be derived with amides or alkyl esters. Free hydroxy groups include, but are limited to, hemisuccinate, phosphate esters, dimethylaminoacetate and phosphoryloxymethyloxycarbonyl, as summarized in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. It can be derived using a group that is not. Carbamate prodrugs of hydroxy and amino groups are also included and include carbonate prodrugs, sulfonate esters and sulfate esters of hydroxy groups. Also included are derivatives of hydroxy groups such as (acyloxy) methyl and (acyloxy) ethyl ether, which may be alkyl esters substituted or unsubstituted with groups including, but not limited to, amine and carboxylic acid functional groups. Prodrugs of this type are described in J. Chem. Med. Chem., 1996, 39, 10. Free amines may also be derivatized as amides, sulfonamides or phosphonamides. These prodrug moieties may all incorporate groups including but not limited to ether, amine and carboxylic acid functional groups.

본 발명의 다른 양태, 이점 및 바람직한 특성은 이하의 상세한 설명에서 보다 명백해질 것이다. Other aspects, advantages and preferred features of the invention will become apparent from the following detailed description.

하기 반응식을 통해 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 다른 언급이 없는 한, 하기 반응식 및 이에 대한 설명에서의 R 내지 R17, Q, Y, Ar1 내지 Ar4 및 고리 A는 전술한 바와 같다. The preparation of compounds of the present invention is illustrated by the following scheme. Unless otherwise stated, R to R 17 , Q, Y, Ar 1 to Ar 4 and ring A in the following schemes and descriptions thereof are as described above.

Figure 112005058165385-PCT00038
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Figure 112005058165385-PCT00039
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Figure 112005058165385-PCT00040
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Figure 112005058165385-PCT00041
Figure 112005058165385-PCT00041

[상기 식에서, [Wherein,

R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -O-, -NR10a- 또는 -S(O)j(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)이고, m 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다]R 5 is-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s (where Z is -O-, -NR 10a -or -S (O) j , where j is 0, 1 or 2 and m and s are independently 0, 1, 2 or 3).

Figure 112005058165385-PCT00042
Figure 112005058165385-PCT00042

[상기 식에서, [Wherein,

R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -O-, -NR10a- 또는 -S(O)j(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)이고, m 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다]R 5 is-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s (where Z is -O-, -NR 10a -or -S (O) j , where j is 0, 1 or 2 and m and s are independently 0, 1, 2 or 3).

Figure 112005058165385-PCT00043
Figure 112005058165385-PCT00043

[상기 식에서,[Wherein,

R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CH2-이고, m 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다]R 5 is-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s where Z is -CH 2 -and m and s are independently 0, 1, 2 or 3;

Figure 112005058165385-PCT00044
Figure 112005058165385-PCT00044

[상기 식에서,[Wherein,

R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CH2-이고, m 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다]R 5 is-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s where Z is -CH 2 -and m and s are independently 0, 1, 2 or 3;

Figure 112005058165385-PCT00045
Figure 112005058165385-PCT00045

[상기 식에서,[Wherein,

R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CH2-이고, m 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다]R 5 is-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s where Z is -CH 2 -and m and s are independently 0, 1, 2 or 3;

Figure 112005058165385-PCT00046
Figure 112005058165385-PCT00046

[상기 식에서,[Wherein,

R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CH2-이고, m 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다]R 5 is-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s where Z is -CH 2 -and m and s are independently 0, 1, 2 or 3;

Figure 112005058165385-PCT00047
Figure 112005058165385-PCT00047

[상기 식에서, [Wherein,

R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -O-, -NR10a- 또는 -S(O)j(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)이고, m 및 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다]R 5 is-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s (where Z is -O-, -NR 10a -or -S (O) j , where j is 0, 1 or 2 and m and s are independently 0, 1, 2 or 3).

Figure 112005058165385-PCT00048
Figure 112005058165385-PCT00048

Figure 112005058165385-PCT00049
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Figure 112005058165385-PCT00050
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상기 반응식 1에서, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 IIa의 화합물(여기서, CO2R 기는 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, 수성 THF, 수성 메탄올 또는 이들의 혼합물) 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들어, NaOH, LiOH, KOH)에 의해 가수분해될 수 있는 에스터 기, 예를 들어 메틸 에스터(CO2-CH3) 또는 에틸 에스터(CO2-CH2CH3))를 가수분해시키거나, 또는 극초단파 합성기에서 가열함으로써 제조할 수 있다. 화학식 IIa의 화합물은 팔라듐(0) 또는 다른 전이금속 촉매에 의해 매개되는, 화학식 IVa의 화합물(여기서, Lv1은 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다) 및 유기금속 화합물(IIIa)(여기서, Met는 붕산 또는 에스터, 스타난 등이고, CO2R 기는 전술한 바와 같다)의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IVa의 화합물은 화학식 Va의 화합물(여기서, Lv1은 전술한 바와 같다)을 화학식 VIa 의 화합물(여기서, Lv2는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)로 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다. In Scheme 1, the compound of formula (Ia) is an alkali metal hydroxide in a compound of formula (IIa), wherein the CO 2 R group is in a suitable solvent (e.g., aqueous THF, aqueous methanol or mixtures thereof) at Hydrolysis of ester groups which can be hydrolyzed by side (eg NaOH, LiOH, KOH), for example methyl ester (CO 2 -CH 3 ) or ethyl ester (CO 2 -CH 2 CH 3 ) Or by heating in a microwave synthesizer. Compounds of formula (IIa) are compounds of formula (IVa) wherein Lv 1 is Cl, Br, I or triflate, and organometallic compounds (IIIa) wherein Met is mediated by palladium (0) or other transition metal catalyst Is boric acid or ester, stanan and the like, and the CO 2 R group may be prepared by a coupling reaction of the same). Compounds of formula IVa can be obtained by alkylating compounds of formula Va, wherein Lv 1 is as described above, with compounds of formula VIa, wherein Lv 2 is Cl, Br, I or triflate.

상기 반응식 2에서, 화학식 IIIa의 화합물(상기 반응식 1에서 사용됨)은 팔라듐(0)으로 매개되는, 화학식 VIIa의 화합물(여기서, Lv3은 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)의 화합물과 피나콜라토다이보레인과 같은 물질의 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다. 화학식 VIIa의 화합물(여기서, Lv3은 전술한 바와 같다)은 화학식 IXa의 화합물(여기서, Lv4는 Cl, Br, I 또는 트리플레이트이다)를 사용한 화학식 VIIIa의 화합물(여기서, Lv3은 전술한 바와 같다)의 알킬화에 의해 수득될 수 있다. In Scheme 2, the compound of Formula IIIa (used in Scheme 1 above) is pinacola with a compound of Formula VIIa, wherein Lv 3 is Cl, Br, I or triflate, mediated by palladium (0) It can be obtained by a coupling reaction of a material such as todiborolane. Compounds of Formula (VIIa), wherein Lv 3 is as described above, are compounds of Formula (VIIIa) wherein Lv 3 is a compound of Formula (IXa), wherein Lv 4 is Cl, Br, I or triflate By alkylation).

상기 반응식 3에서, 화학식 IIa의 에스터(상기 반응식 1에서 사용됨)(여기서, CO2R 기는 전술한 바와 같다)는 화학식 VIa(여기서, Lv2는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같다)를 사용한 화학식 Xa(여기서, CO2R 기는 전술한 바와 같다)의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Xa의 화합물은 화학식 XIa의 화합물(여기서, CO2R 기는 전술한 바와 같다)로부터, 화학식 XIa의 화합물을 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, THF, 메탄올, 에탄올) 중에서 탈보호제, 예를 들어 금속 촉매 상의 수소 기체(예를 들어, 탄소 상 팔라듐)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. In Scheme 3, an ester of Formula IIa (used in Scheme 1 above) (where CO 2 R groups are as described above) is represented by Formula Xa (wherein Lv 2 is as defined in Scheme 1 above) CO 2 R groups can be prepared by alkylation). Compounds of formula (Xa) are derivatized from compounds of formula (XIa), wherein the CO 2 R groups are as described above, and the compounds of formula (XIa) are removed in a suitable solvent (e.g., THF, methanol, ethanol) at a temperature of 0-100 ° C. It can be obtained by reacting with a protecting agent, for example hydrogen gas on a metal catalyst (eg palladium on carbon).

화학식 XIa의 화합물은 시판중이거나, 당분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있 다. Compounds of formula (XIa) are commercially available or can be prepared by one of ordinary skill in the art.

상기 반응식 4에서, 화학식 Ib의 화합물(여기서, R5는 (CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -O-, NH10a- 또는 -S(O)j-(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)이고, m 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다)은 화학식 IIb의 화합물(여기서, R5는 화학식 Ib의 화합물에서 정의한 바와 같고 CO2R 기는 전술한 바와 같다)을 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, 수성 THF, 수성 메탄올 또는 이의 혼합물) 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들어, NaOH, LiOH, KOH)에 의해 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 IIb의 화합물(여기서, R5는 상기 화학식 Ib의 화합물에서 정의한 바와 같다)은 화학식 IIIb의 화합물(여기서, R5는 화학식 IIb의 화합물에서 정의한 바와 같고 CO2R 기는 전술한 바와 같다)을 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, THF, 아세토니트릴, 다이옥산, 톨루엔) 중에서 활성화제, 예를 들어 화학식 VIb의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 IVb의 화합물은 화학식 Vb의 화합물을 화학식 VIb의 화합물(여기서, Lv6은 이탈기이다)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 적당한 화학식 VIb의 화합물은 N,N'-카보닐 다이이미다졸을 포함한다.In Scheme 4, a compound of Formula Ib wherein R 5 is (CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s , wherein Z is -O-, NH 10a -or -S (O) j − (where j is 0, 1 or 2) and m and s are independently of each other 0, 1, 2 or 3) is a compound of Formula IIb wherein R 5 is a compound of Formula Ib As defined above and the CO 2 R group is as described above in an alkali metal hydroxide (e.g., NaOH, LiOH) in a suitable solvent (e.g., aqueous THF, aqueous methanol or mixtures thereof) at a temperature between 0 and 100 ° C. , KOH). A compound of formula (IIb), wherein R 5 is as defined for compounds of formula (Ib) above represents a compound of formula (IIIb), wherein R 5 is as defined for compounds of formula (IIb) and a CO 2 R group is as defined above It can be prepared by reacting with an activator, for example a compound of formula VIb, in a suitable solvent at a temperature of from 100 ° C. (eg THF, acetonitrile, dioxane, toluene). Compounds of formula IVb can be obtained by reacting a compound of formula Vb with a compound of formula VIb, wherein Lv 6 is a leaving group. Suitable compounds of formula VIb include N, N'-carbonyl diimidazoles.

화학식 Vb 및 VIb의 화합물은 시판중이거나 당분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다. Compounds of formulas Vb and VIb are commercially available or can be prepared by one of ordinary skill in the art.

상기 반응식 5에서, 화학식 IIIb의 화합물(상기 반응식 4에서 사용됨)(여기서, R5는 상기 반응식 4에서 정의된 바와 같고 CO2R 기는 전술한 바와 같다)은 화학식 VIIb의 화합물(여기서, R5는 전술한 바와 같다)을 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, THF, DMF, 아세토니트릴 또는 DMSO) 중에서 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트, 칼륨 카보네이트)의 존재하에 화학식 Lv6-C(R7R8)-COOR(여기서, Lv6은 할로와 같은 이탈기이다)의 적절한 친전자체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 Lv6-C(R7R8)-COOR의 적절한 친전자체는 2-브로모-2-메틸 프로파노에이트를 포함한다. 화학식 VIIb의 화합물은 시판중이거나 당분야의 숙련자에 의해 제조될 수 있다. In Scheme 5, a compound of Formula IIIb (used in Scheme 4), wherein R 5 is as defined in Scheme 4 above and the CO 2 R group is as described above, is a compound of Formula VIIb, wherein R 5 is are as defined above), 0 to an appropriate solvent at a temperature of 100 ℃ (e. g., THF, DMF, acetonitrile or DMSO) in a base (e.g., cesium carbonate, formula Lv -C 6 in the presence of potassium carbonate) It can be prepared by reacting with a suitable electrophile of (R 7 R 8 ) -COOR, where Lv 6 is a leaving group such as halo. Suitable electrophiles of the formula Lv 6 -C (R 7 R 8 ) -COOR include 2-bromo-2-methyl propanoate. Compounds of formula (VIIb) are commercially available or can be prepared by one skilled in the art.

화학식 Ib, IIb, IIIb 및 VIIb의 화합물(여기서, R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CH2-이고, m 및 s는 각각 전술한 바와 같다)이다)은 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. The compounds of formula Ib, IIb, IIIb and VIIb (wherein, R 5 is - (CR 11 R 12) m -Z- (CR 11 R 12) s ( wherein, Z is -CH 2 - and, m and s are each May be prepared by methods known to those skilled in the art.

상기 반응식 6에서, 화학식 Ic의 화합물(여기서, R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CH2-이다)이다)은 화학식 IIc의 화합물(여기서, CO2R 기는 전술한 바와 같다)을 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, 수성 THF, 수성 메탄올 또는 이의 혼합물) 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들어, NaOH, LiOH, KOH)에 의해 가수분해시키거나, 또는 극초단파 합성기에서 가열함으로써 제조할 수 있다. 화학식 IIc의 화합물은 화학식 IIIc의 화합물(여기서, Lv5는 이탈기이다)을 화학식 IVc의 화합물(여기서, Lv7은 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 다른 이탈기이다)을 사용하여 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 다양한 방법, 예를 들어 화학식 IIIc의 화합물(여기서, Lv5는 수소이다)을 염기, 예를 들어 나트륨 비스(트리메틸실릴)아마이드를 사용하여 탈보호시키는 방법이 수행될 수 있다. 할로겐화제 또는 할로겐화 시스템, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 및 다이메틸 포름아마이드를 사용한 반응에 의해 화학식 IVc의 화합물은 화학식 Vc의 화합물로부터, 또는 다른 할라이드(예를 들어, 화학식 IVc의 화합물(여기서, Lv7은 Cl이다)과 나트륨 요오다이드의 반응)로부터 제조될 수 있다. 화학식 Vc의 화합물은 화학식 VIIIc의 화합물을 환원제, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드와 반응시킴으로써 화학식 VIc의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 VIc의 화합물은 화학식 VIIc의 화합물(여기서, Lv8은 브로모 또는 다른 할로겐이다)을 금속-할로겐 교환(예를 들어, 부틸리튬을 사용함)을 수행한 후, 다이메틸 포름아마이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. In Reaction Scheme 6, compounds of formula Ic (wherein, R 5 is - (CR 11 R 12) m -Z- (CR 11 R 12) s ( wherein, Z is -CH 2 - is the a)) is of the formula IIc The compound, wherein the CO 2 R group is as described above, is added to the alkali metal hydroxide (e.g., NaOH, in aqueous THF, aqueous methanol, or mixtures thereof) at a temperature between 0 and 100 ° C. LiOH, KOH) or by heating in a microwave synthesizer. Compounds of formula (IIc) can be prepared by alkylation of compounds of formula (IIIc), where Lv 5 is a leaving group, with compounds of formula (IVc), where Lv 7 is iodide, bromide, chloride or other leaving group Can be. Various methods can be performed, for example deprotecting a compound of formula IIIc, wherein Lv 5 is hydrogen, using a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide. By reaction with a halogenating agent or a halogenating system, for example oxalyl chloride and dimethyl formamide, the compound of formula IVc is prepared from a compound of formula Vc, or another halide (e.g., a compound of formula IVc, wherein Lv 7 Is Cl) and sodium iodide). Compounds of formula (Vc) may be prepared from compounds of formula (VIc) by reacting a compound of formula (VIIIc) with a reducing agent such as sodium borohydride. Compounds of formula (VIc) are obtained by subjecting a compound of formula (VIIc), where Lv 8 is bromo or other halogen, to a metal-halogen exchange (eg, using butyllithium) followed by dimethyl formamide can do.

다르게는, 상기 반응식 7에서와 같이, 화학식 IIc의 화합물(여기서, R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CH2-이다)이다)을 화학식 VIIIc의 화합물을 실란 및 산 공급원, 전형적으로는 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 환원성 탈산소화시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 VIIIc의 화합물은 화학식 IIIc의 화합물을 화학식 VIc의 화합물에 첨가함으로써 수득할 수 있다. 다양한 방법, 예를 들어 화학식 IIIc의 화합물(여기서, Lv5는 수소이다)을 염기, 예를 들어 리튬 다이아이소프로필아마이드로 탈보호시키거나, 또는 화학식 IIIc의 화합물(여기서, Lv5는 Br이다)을 금속 또는 금속 염(예를 들어, 크롬(II) 클로라이드)을 사용하여 레포마츠키(Reformatsky) 유형 활성화시키는 방법을 수행할 수 있다. 화학식 VIc의 화합물은 화학식 VIIc의 화합물(여기서, Rv8은 Br 또는 다른 할로이다)을 금속-할로겐 교환(예를 들어, 부틸리튬을 사용함)시킨 후, 다이메틸 포름아마이드와 반응시켜 수득할 수 있다. Alternatively, as shown in the scheme 7, a compound of formula IIc (wherein, R 5 is-a a) - (CR 11 R 12) m -Z- (CR 11 R 12) s ( wherein, Z is -CH 2 ) Can be prepared by reductive deoxygenation of a compound of formula VIIIc with a silane and an acid source, typically triethylsilane and trifluoroacetic acid. The compound of formula VIIIc can be obtained by adding the compound of formula IIIc to the compound of formula VIc. Various methods are used to deprotect the compound of formula IIIc, wherein Lv 5 is hydrogen, with a base such as lithium diisopropylamide, or a compound of formula IIIc, where Lv 5 is Br Can be carried out using a metal or metal salt (eg chromium (II) chloride) to reformatsky type activation. Compounds of formula VIc can be obtained by reacting a compound of formula VIIc, wherein Rv 8 is Br or other halo, with metal-halogen exchange (eg using butyllithium) followed by dimethyl formamide .

다르게는, 상기 반응식 8에서와 같이, 화학식 IIc의 화합물(여기서, R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CH2-이다)이다)을, 화학식 IXc의 화합물을 화학식 VIa의 적당한 커플링 파트너와 반응시켜 수득할 수 있다. 이러한 반응은 미쯔노부(Mitsunobu) 유형 조건(예를 들어, 트리페닐 포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트)하에서 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트)의 존재하에 화학식 VIa의 친 전자체(예를 들어, Lv2는 할라이드, 설포네이트 에스터이다)를 사용하여, 또는 알콜(이 때, Lv2는 OH이다)을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 IXc의 화합물은 화학식 Xc의 보호된 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 적당한 보호기는 알릴, 벤질 등을 포함할 수 있다. 화학식 Xc의 화합물(여기서, P는 알릴이다)의 탈보호는 염기, 예를 들어 모르폴린의 존재하에 가용성 전이금속(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)에 노출시킴으로써 달성될 수 있다. Alternatively, as shown in Scheme 8, the compound of formula IIc (wherein, R 5 is-a a) - (CR 11 R 12) m -Z- (CR 11 R 12) s ( wherein, Z is -CH 2 ) Can be obtained by reacting a compound of Formula (IXc) with a suitable coupling partner of Formula (VIa). This reaction is carried out in the presence of a base (eg cesium carbonate) in the presence of a base (eg cesium carbonate) under Mitsunobu type conditions (eg triphenyl phosphine and diethylazodicarboxylate) (eg , Lv 2 is a halide, sulfonate ester), or alcohol (wherein Lv 2 is OH). Compounds of formula (IXc) may be prepared by deprotection of protected compounds of formula (Xc). Suitable protecting groups may include allyl, benzyl and the like. Deprotection of compounds of formula Xc, wherein P is allyl, is achieved by exposure to soluble transition metals (eg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a base, for example morpholine Can be.

화학식 Xc 내지 XIIIc의 중간체는 상기 반응식 6에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. Intermediates of Formulas (Xc)-(XIIIc) may be prepared by the process described in Scheme 6 above.

다르게는, 상기 반응식 9에서와 같이, 화학식 Xc의 화합물을, 화학식 XIVc의 화합물(여기서, Lv10은 할라이드 또는 설포네이트 에스터이다)을 화학식 IIIc의 화합물(여기서, Lv5는 전술한 바와 같다)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XIVc의 화합물은 다이메틸포름아마이드와 같은 극성 비양자성 용매 중에서 화학식 XVc의 화합물을 (C=O)Cl2와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XVc의 화합물은 화학식 XIIc의 화합물을 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XIIIc의 화합물은 상기 반응식 6에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. Alternatively, as in Scheme 9 above, a compound of Formula Xc may be substituted with a compound of Formula XIVc, wherein Lv 10 is a halide or sulfonate ester, wherein Lv 5 is as defined above. It can manufacture by making it react. Compounds of formula (XIVc) may be prepared by reacting compounds of formula (XVc) with (C═O) Cl 2 in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. Compounds of formula (XVc) may be prepared by reacting compounds of formula (XIIc) with a reducing agent such as sodium borohydride. Compounds of formula (XIIIc) may be prepared by the process described in Scheme 6 above.

다르게는, 상기 반응식 10에서와 같이, 화학식 Ic의 화합물(여기서, R5는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -O-, -NR10a- 또는 -S(O)j-(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)이고 m 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다)이다)을, 화학식 IIc의 화합물을 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, 수성 THF, 수성 메탄올 또는 이들의 혼합물) 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들어, NaOH, LiOH, KOH)를 사용하여 가수분해시키거나, 또는 극초단파 합성기에서 가열함으로써 제조할 수 있다. 화학식 IIc의 화합물은 화학식 IXc의 화합물을 적당한 커플링 파트너와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이 반응은 염기(예를 들어, 세슘 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 칼륨 t-부톡사이드)의 존재하에 친전자체(예를 들어, 화학식 VIa의 화합물(여기서, Lv2는 할라이드 또는 설포네이트 에스터이다))를 사용하거나, 미쯔노부 유형 조건(예를 들어, 트리페닐 포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트)하에 알콜(화학식 VIa의 화합물(여기서, Lv2는 OH이다))을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 IXc의 화합물은 화학식 XIc의 화합물(여기서, P는 보호기이다)의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 적당한 P 보호기는 알릴, 벤질 등을 포함할 수 있다. 화학식 XIc의 화합물(여기서, P는 알릴이다)의 탈보호는 염기, 예를 들어 모르폴린의 존재하에 가용성 전이금속(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))에 노출시키거나, 또는 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, THF, 메탄올, 에탄올) 중에서 금속 촉매 상의 수소 기체(예를 들어, 탄소 상의 팔라듐)을 사용하여 화학식 XIc(여기서, P는 벤질이다)의 화합물을 환원시킴으로써 달성될 수 있다. 화학식 XIc의 화합물은 화학식 XIVc의 화합물을 화학식 IIIc의 화합물(여기서, Lv5는 Cl, Br, I, 트리플레이트 또는 전술한 바와 같다)을 사용하여 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다. Alternatively, as shown in Scheme 10, compounds of formula Ic (wherein, R 5 is - (CR 11 R 12) m -Z- (CR 11 R 12) s ( wherein, Z is -O-, -NR 10a -Or -S (O) j- (where j is 0, 1 or 2) and m and s are independently of each other 0, 1, 2 or 3), the compound of formula IIc is from 0 to 100 Hydrolyzed using an alkali metal hydroxide (e.g. NaOH, LiOH, KOH) in a suitable solvent (e.g. aqueous THF, aqueous methanol or mixtures thereof) at a temperature of < RTI ID = 0.0 > It can manufacture by heating. Compounds of formula (IIc) may be obtained by reacting a compound of formula (IXc) with a suitable coupling partner. This reaction involves the electrophile (eg, a compound of formula VIa, wherein Lv 2 is a halide or sulfonate ester) in the presence of a base (eg cesium carbonate, potassium carbonate or potassium t-butoxide) Or alcohols (compounds of formula VIa, wherein Lv 2 is OH) under Mitsunobu type conditions (eg, triphenyl phosphine and diethylazodicarboxylate). Compounds of formula (IXc) may be prepared by deprotection of compounds of formula (XIc), wherein P is a protecting group. Suitable P protecting groups may include allyl, benzyl and the like. Deprotection of a compound of formula (XIc), wherein P is allyl, is exposed to soluble transition metals (eg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)) in the presence of a base, for example morpholine. Or formula XIc where P is benzyl using hydrogen gas on a metal catalyst (eg palladium on carbon) in a suitable solvent (eg THF, methanol, ethanol) at a temperature between 0 and 100 ° C. Can be achieved by reducing the compound of Compounds of formula (XIc) may be obtained by alkylation of compounds of formula (XIVc) with compounds of formula (IIIc), wherein Lv 5 is Cl, Br, I, triflate or as described above.

상기 반응식 11에서, 화학식 IIIc의 화합물의 에놀레이트 음이온을 화학식 XVIc의 벤질할라이드를 사용하여 알킬화시키는 경우 화학식 XVc의 화합물이 수득된다. 화학식 XVc의 화합물은 당분야의 숙련자에게 공지된 용매 중에서, 예를 들어 팔라듐-매개 커플링 반응에 의해 화학식 Ic의 화합물로전환될 수 있다(예를 들어, 문헌[March, Advaced organic Chemistry, Fourth Edition) 참조).In Scheme 11, the compound of formula XVc is obtained when the enolate anion of the compound of formula IIIc is alkylated with the benzyl halide of formula XVIc. Compounds of formula (XVc) can be converted into compounds of formula (Ic) in solvents known to those skilled in the art, for example by palladium-mediated coupling reactions (see, eg, March, Advaced organic Chemistry, Fourth Edition). ) Reference).

상기 반응식 12에서, 화학식 Id의 화합물은 화학식 IId의 화합물을 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, 수성 THF, 수성 메탄올 또는 이들의 혼합물) 중에서 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들어, NaOH, LiOH, KOH)를 사용하여 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 IId의 화합물은 화학식 IIId의 화합물을 0 내지 100℃의 온도의 적당한 용매(예를 들어, THF, 메탄올, 에탄올) 중에서 적절한 수소화 기체, 예를 들어 금속 촉매 상의 수소 기체(예를 들어, 탄소 상의 팔라듐)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 IIId의 화합물은 화학식 IVd의 화합물을 화학식 (C6H5)3P+-CH(COOR)Cl-의 적절한 트리페닐 포스핀 시약과 반응시키는 비티그(Wittig) 반응으로 제조할 수 있다. 적당한 트리페닐 포스핀 반응물질은 1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)(트리페닐) 포스포늄 클로라이드를 포함한다. 화학식 IVd의 화합물은 상기 반응식 9에서 기술한 바와 같은 화학식 Vd의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Vd의 화합물은 상기 반응식 9에서 기술한 바와 같은 화학식 VId 및 VIId의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. In Scheme 12, the compound of formula (Id) may be prepared by reacting the compound of formula (IId) with an alkali metal hydroxide (e.g., in aqueous THF, aqueous methanol, or mixtures thereof) at a temperature between 0 and 100 ° C. NaOH, LiOH, KOH) can be prepared by hydrolysis. Compounds of formula (IId) may be prepared by reacting the compounds of formula (IIId) with a suitable hydrogenation gas, for example hydrogen gas (e.g. on carbon) in a suitable solvent (e.g. THF, methanol, ethanol) Palladium). The compounds of the formula IIId the formula (C 6 H 5) 3 P + -CH (COOR) Cl with a compound of formula IVd - can be produced by the Bt (Wittig) and reaction of the reaction of an appropriate triphenyl phosphine reagent. Suitable triphenyl phosphine reactants include 1,2-diethoxy-2-oxoethyl) (triphenyl) phosphonium chloride. Compounds of formula IVd may be prepared by reaction of compounds of formula Vd as described in Scheme 9 above. Compounds of formula (Vd) may be prepared by the reaction of compounds of formulas (VId) and (VIId) as described in Scheme 9 above.

다르게는, 화학식 IId의 화합물을 반응식 13의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 반응식 13에서, 메틸 2-메톡시 프로파노에이트의 에놀레이트 음이온을 화학식 IXd의 벤질 할라이드로 알킬화시켜 화학식 VIIId의 화합물을 수득한다. 화학식 VIIId의 화합물은, 예를 들어 팔라듐-매개 커플링 반응에 의해 화학식 IId의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 IId의 화합물은 또한 화학식 Xd의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 Xd의 화합물은, 화학식 XIId의 화합물로부터, 예를 들어 (i) 팔라듐-매개 커플링 반응을 통해 화학식 XId의 화합물을 형성하고, (ii) 이 에스터를 알콜로 환원시키고, (iii) 할라이드 형성을 통해 화학식 IId의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. Alternatively, compounds of formula IId can be prepared by the method of Scheme 13. In Scheme 13, the enolate anion of methyl 2-methoxy propanoate is alkylated with a benzyl halide of formula IXd to afford a compound of formula VIIId. The compound of formula VIIId can be converted to the compound of formula IId by, for example, a palladium-mediated coupling reaction. Compounds of formula (IId) may also be prepared from compounds of formula (Xd). Compounds of formula (Xd) form compounds of formula (XId), for example from (i) palladium-mediated coupling reactions, from compounds of formula (XIId), (ii) reduce this ester to alcohol, (iii) form halides It can be prepared by forming a compound of formula (IId) through.

화학식 I의 임의의 화합물 및 상기 반응식 1 내지 13에서의 임의의 화합물은 표준 화학적 조작법에 의해 또다른 유사체로 전환될 수 있다. 상기 화학적 조작법은 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있으며, (a) 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991]에 기술된 방법에 의한 보호기의 제거; (b) 1급 또는 2급 아민, 싸이올 또는 알콜을 사용하여 이탈기를 제거하여 각각 2급 또는 3급 아민, 싸이오에터 또는 에터를 형성함; (c) 문헌[B et al. Synthesis (1997), 10, p1189]에 기술된 바와 같이 페닐(또는 치환된 페닐) 카바메이트를 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 상응하는 유레아를 형성함; (d) 문헌[Denmark, S.E.; Jones, T.K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597] 또는 [van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370]에 기술된 바와 같이 프로파질 또는 호모프로파질 알콜 또는 N-BOC 보호된 1급 아민을 나트륨 비스)2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al)로 처리하여 상응하는 E-알릴 또는 E-호모알릴 유도체로 환원시킴; (e) 문헌[Tomassy, B. et al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201]에 기술된 바와 같이 알카인을 수소 기체 및 Pd 촉매로 처리하여 상응하는 Z-알켄 유도체로 환원시킴; (f) 1급 및 2급 아민을 아이소시아네이트, 산 클로라이드(또는 다른 활성화 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 유레아, 아마이드, 카바메이트 또는 설폰아마이드를 제공함; (g) 1급 또는 2급 아민을 R1CH(O)를 사용하여 환원성 아민화시킴; 및 (h) 알콜을 아이소시아네이트, 산 클로라이드(또는 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포메이트 또는 설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 카바메이트, 에스터, 카보네이트 또는 설폰산 에스터를 제공함을 포함한다. Any compound of Formula (I) and any compound in Schemes 1-13 can be converted to another analog by standard chemical manipulations. Such chemical manipulations are known to those skilled in the art and are described in (a) TW Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991. Removal of protecting groups by; (b) removing leaving groups using primary or secondary amines, thiols or alcohols to form secondary or tertiary amines, thiethers or ethers, respectively; (c) B et al. Synthesis (1997), 10, p1189, treating phenyl (or substituted phenyl) carbamate with primary or secondary amines to form the corresponding ureas; (d) Denmark, SE; Jones, TKJ Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 or van Benthem, RATM; Michels, JJ; Speckamp, WN Synlett (1994), 368-370] to a propazyl or homopropazyl alcohol or N-BOC protected primary amine with sodium bis) 2 -methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-). Al) to reduce to the corresponding E-allyl or E-holy allyl derivative; (e) Tomassy, B. et al. Synth. Commun. (1998), 28, p1201, treating alkane with hydrogen gas and a Pd catalyst to reduce it to the corresponding Z-alkene derivative; (f) treating primary and secondary amines with isocyanates, acid chlorides (or other activated carboxylic acid derivatives), alkyl / aryl chloroformates or sulfonyl chlorides to provide the corresponding ureas, amides, carbamates or sulfonamides; (g) reducing or aminating primary or secondary amines with R 1 CH (O); And (h) treating the alcohol with an isocyanate, acid chloride (or other activated carboxylic acid derivative), alkyl / aryl chloroformate or sulfonyl chloride to provide the corresponding carbamate, ester, carbonate or sulfonic acid ester. .

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 부분입체 이성질체성 혼합물은 이들의 물리화학적 차이에 근거하여 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 통해 개별적인 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 부분입체 이성질체를 분리시키고, 개별적인 부분입체 이성질체를 상응하는 순수 거울상 이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시키는 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 알콜)과 반응시켜 거울상 이성 질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키거나, 또는 또는 키랄 고정상 또는 이동상을 사용하여 크로마토그래피성 분리시킴으로써 분리시킬 수 있다. 부분입체 이성질체 혼합물 및 순수 거울상 이성질체를 포함하는 모든 이성질체는 본 발명의 일부로서 간주된다. Compounds of the present invention may comprise asymmetric carbon atoms. Diastereomeric mixtures can be separated into individual diastereomers on the basis of their physicochemical differences through methods known to those skilled in the art, for example by chromatography or fractional crystallization. Enantiomers separate enantiomeric mixtures and react the enantiomeric mixtures with a suitable optically active compound (e.g. alcohol) which converts (e.g., hydrolyzes) the individual diastereomers into the corresponding pure enantiomers. It can be separated by converting to a diastereomeric mixture or by chromatographic separation using a chiral stationary or mobile phase. All isomers, including diastereomeric mixtures and pure enantiomers, are considered part of the present invention.

염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기산에 의해 광범위하고 상이한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 동물에 투여하는데 있어서 약학적으로 허용가능해야 하나, 종종 초기에 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용불가능한 염으로서 반응 혼합물로부터 분리한 후, 알칼리 반응물질로 처리하여 유리 염기 화합물로 전환시킨 다음, 이 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택된 광물성 또는 유기 산의 실질적으로 동일한 양으로 처리함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 이 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 용이하게 수득된다. 목적하는 산 염은 또한 유기 용매 중의 유리 염기의 용액에 적절한 광산 또는 유기산을 첨가함으로써 침전시킬 수 있다. Compounds of formula (I) that are basic are capable of forming a wide variety of different salts by various inorganic and organic acids. These salts should be pharmaceutically acceptable for administration to animals, but often the compounds of formula (I) are initially separated from the reaction mixture as pharmaceutically unacceptable salts and then treated with alkali reactants to convert to free base compounds. Next, it is preferable to convert this free base into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Acid addition salts of the base compounds of the present invention can be readily prepared by treating the base compound with substantially the same amount of mineral or organic acid selected from an aqueous solvent medium or a suitable organic solvent such as methanol or ethanol. Careful evaporation of this solvent yields the desired solid salt easily. The desired acid salt can also be precipitated by adding the appropriate mineral or organic acid to a solution of the free base in an organic solvent.

산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이들 염은 모두 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 반응물질로서 사용되는 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이 다. 이러한 비독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들이다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 포함하는 수용액으로 처리한 후, 바람직하게는 감압하에 생성된 용액을 무수 상태로 증발시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 다르게는, 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 혼합한 후, 생성된 용액을 전술한 방법과 동일하게 무수 상태로 증발시킴으로써 제조할 수 있다. 두 경우 모두, 반응을 확실하게 완결시키고 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 수득하기 위해, 반응물질을 화학량론적 양으로 사용하는 것이 바람직하다. Acidic compounds of formula (I) may form base salts with various pharmaceutically acceptable cations. Examples of such salts include alkali metal or alkaline earth metals, in particular sodium and potassium salts. These salts are all prepared by conventional methods. The chemical base used as reactant to prepare the pharmaceutically acceptable base salt of the present invention is to form a nontoxic base salt with the acidic compound of formula (I). Such non-toxic base salts are those derived from pharmaceutically acceptable cations such as sodium, potassium, calcium and magnesium. These salts can be readily prepared by treating the corresponding acidic compounds with an aqueous solution containing the desired pharmaceutically acceptable cation and then evaporating the resulting solution to anhydrous, preferably under reduced pressure. Alternatively, it can also be prepared by mixing a lower alkanolic solution of an acidic compound with a preferred alkali metal alkoxide and then evaporating the resulting solution to anhydrous in the same manner as described above. In both cases, it is desirable to use the stoichiometric amounts of the reactants to ensure complete reaction and to obtain the maximum yield of the desired final product.

본 발명의 화합물은 PPAR, 바람직하게는 PPAR γ 및 α의 조절자이다. 본 발명의 화합물은 PPAR-γ에 의해 매개되는 과정, 즉 생물학적, 생리학적, 내분비학적 과정, 및 본원에 기술된 PPAR 작용물질에 반응하는 수용체 또는 수용체 조합물에 의해 매개되는 신체 과정(예를 들어, 당뇨, 고지방혈증, 비만증, 손상된 글루코스 내성, 고혈압, 지방간, 당뇨 합병증(예를 들어, 망박명증, 신장병, 신경증, 백내장 및 관상 동백 질환 등), 동맥경화증, 임신 당뇨, 다낭난소 증후군, 심혈관 질환(예를 들어, 허혈 심장 질환 등), 아테롬성 동맥 경화증 또는 허혈 심장 질환에 의해 유발된 세포 손상(예를 들어, 발작 등으로 유발된 뇌 손상), 통풍, 염증성 질환(예를 들어, 관절골염, 통증, 발열, 류머티스 관절염, 염증성 장염, 좌창, 화상, 건선, 습진, 알레르기, 천식, GI 궤양, 악액질, 자가면역 질환, 췌장염 등), 암, 골다공증 및 백내장)을 조절할 수 있다. 이러한 과정의 조절은 생체외 또는 생체 내에서 달성될 수 있다. 생체내 조절은 광범위한 대상, 예를 들어 인간, 설치류, 양, 돼지, 소 등과 같은 광범위한 대상에서 수행될 수 있다. The compounds of the present invention are modulators of PPAR, preferably PPAR γ and α. Compounds of the invention may be mediated by processes that are mediated by PPAR-γ, ie biological, physiological, endocrine processes, and body processes mediated by receptors or receptor combinations that respond to PPAR agonists as described herein. , Diabetes, hyperlipidemia, obesity, impaired glucose tolerance, hypertension, fatty liver, diabetic complications (eg, asymptomatic disease, nephropathy, neurosis, cataracts and coronary disease), arteriosclerosis, pregnancy diabetes, polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease (Eg, ischemic heart disease, etc.), cellular damage caused by atherosclerosis or ischemic heart disease (eg, brain damage caused by seizures, etc.), gout, inflammatory disease (eg, osteoarthritis, Pain, fever, rheumatoid arthritis, inflammatory enteritis, acne, burns, psoriasis, eczema, allergies, asthma, GI ulcers, cachexia, autoimmune diseases, pancreatitis, etc.), cancer, osteoporosis and cataracts) Can be. Modulation of this process can be accomplished ex vivo or in vivo. In vivo regulation can be performed on a wide range of subjects, such as humans, rodents, sheep, pigs, cattle, and the like.

또한, 본 발명의 화합물은 손상된 글루코스 이용과 관련된 다른 대사성 증후군의 치료에 유용할 수 있으며, 인슐린 저항성은 NIDDM의 주요 말기 합병증, 예를 들어 당뇨성 혈관병증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨성 신경병증 및 당뇨성 안구 합병증, 예를 들어 망막병증, 백내장 형성 및 녹내장, 및 NIDDM과 관련된 다른 다수의 질환(이상지질혈증 글루코코르티코이드 유도된 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 다낭난소 증후군, 비만증, 고혈당증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고인슐린혈증 및 고혈압을 포함한다. 이들 질환의 간략한 정의는 의학 사전, 예를 들어 스테드만 의학 사전(Stedman's Medical Dictionary)(제10판)에서 찾아볼 수 있다. In addition, the compounds of the present invention may be useful for the treatment of other metabolic syndromes associated with impaired glucose use, and insulin resistance is a major late complication of NIDDM, such as diabetic angiopathy, atherosclerosis, diabetic neuropathy and diabetes. Sex eye complications such as retinopathy, cataract formation and glaucoma, and many other diseases associated with NIDDM (dyslipidemia glucocorticoid-induced insulin resistance, dyslipidemia, polycystic ovary syndrome, obesity, hyperglycemia, hyperlipidemia, Hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia and hypertension A brief definition of these diseases can be found in medical dictionaries, for example in Stedman's Medical Dictionary (10th edition). .

화학식 I의 화합물의 생체외 활성은 하기 절차에 따라 측정할 수 있다. The ex vivo activity of the compound of formula (I) can be measured according to the following procedure.

섬광근접분석(SPA)Flash Proximity Analysis (SPA)

SPA 분석에서, 3H 표지된 다글리타존(PPAR-γ용) 또는 GW2331(PPAR-α)을 SPA 폴리라이신 비즈 위에 캡쳐링된 PPAR 단백질에 결합시키고 탑카운트(TopCounts)(패커드)로 검출할 수 있는 방사성 카운트 신호를 생성하였다. PPAR-결합 3H 표지된 리간드는 표지되지 않은 화합물로 교체될 수 있다. 이어서, 화합물의 Ki를 다양한 화합물 농도로 치환하면서 측정할 수 있다. In SPA analysis, 3H labeled daglitazone (for PPAR-γ) or GW2331 (PPAR-α) can be bound to PPAR protein captured on SPA polylysine beads and detected by TopCounts (Packard) Radioactive count signals were generated. PPAR-binding 3H labeled ligands can be replaced with unlabeled compounds. Subsequently, the Ki of the compound can be measured while substituting various compound concentrations.

시약:reagent:

SPA 폴리라이신 비즈(아머샴 바이오사이언스(Amersham Bioscience)에서 구매할 수 있음)SPA Polylysine Beads (available from Amersham Bioscience)

3H 표지된 다글리타존(PPAR-γ용)3H labeled daglitazone (for PPAR-γ)

3H 표지된 GW2331(PPAR-α용)3H labeled GW2331 for PPAR-α

PPAR 단백질PPAR Protein

완충액- PBS, 10% 글리세롤, 14mM 베타-머캅토에탄올Buffer-PBS, 10% Glycerol, 14 mM Beta-Mercaptoethanol

시험된 본 발명의 화합물은 1회 이상의 SPA 분석에서 모두 0.3nM 내지 30μM의 Ki를 가졌다. 화합물의 특정한 바람직한 군은 다양한 PPAR에 대해 상이한 선택성을 갖는다. 바람직한 화합물의 한 군은 PPAR-γ보다 PPAR-α에 대한 선택적 활성을 갖는다. 또다른 바람직한 군의 화합물은 PPAR-α보다 PPAR-γ에 대한 선택적 활성을 갖는다. 또다른 바람직한 군의 화합물은 PPAR-δ보다 PPAR-γ에 대한 선택적 활성을 갖는다. 또다른 바람직한 군의 화합물은 PPAR-α 및 PPAR-γ보다 PPAR-δ에 대한 선택적 활성을 갖는다. Compounds of the invention tested had a Ki of 0.3 nM to 30 μM in one or more SPA assays. Certain preferred groups of compounds have different selectivity for various PPARs. One group of preferred compounds has selective activity for PPAR-α over PPAR-γ. Another preferred group of compounds has a selective activity for PPAR-γ over PPAR-α. Another preferred group of compounds has a selective activity for PPAR-γ over PPAR-δ. Another preferred group of compounds have selective activity for PPAR-δ over PPAR-α and PPAR-γ.

화학식 I의 알파 치환된 카복실산 화합물은 PPAR 매개 질환을 치료하는데 사용하기 위해 국소적으로, 경구 및 비경구 약학 제형으로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐로서 경구 투여되거나, 오일 또는 수성 현탁액, 로젠즈, 트로치, 분말, 과립, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서로서 투여될 수 있다. 경구 사용용 조성물은 약학적으로 우아하고 입에 잘 맞는 제제를 제조하기 위해 풍미제, 감미제, 착색제 및 보존제를 하나 이상 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조의 보조제로서 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 당분야에서는 통상적으로 이러한 정제를 약학적으로 허용가능한 장 피복물, 예를 들어 글리세릴 모노스 테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트로 피복하여 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 오랜 기간 동안 효과가 지속되게 할 수 있다.The alpha substituted carboxylic acid compounds of formula (I) may be provided in topical, oral and parenteral pharmaceutical formulations for use in treating PPAR mediated diseases. The compounds of the invention can be administered orally as tablets or capsules, or as oils or aqueous suspensions, lozenges, troches, powders, granules, emulsions, syrups or elixirs. Compositions for oral use may include one or more flavoring, sweetening, coloring and preservatives to prepare a pharmaceutically elegant and well-fitting formulation. Tablets may contain pharmaceutically acceptable excipients as an aid in the manufacture of tablets. In the art, these tablets are typically coated with pharmaceutically acceptable enteric coatings, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, to delay the degradation and absorption in the gastrointestinal tract, thereby sustaining the effect for longer periods of time. It can be done.

경구 사용용 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. 또한, 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 함께 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. Formulations for oral use may be in the form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. The active ingredient may also be in the form of soft gelatin capsules mixed with water or an oil medium, for example peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

수성 현탁액은 일반적으로 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 컴 아카시아, 자연발생 포스파타이드, 예를 들어 레시틴, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방산의 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 헵타데칸에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트와 같은 헥시톨 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 지방산 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물일 수 있다. Aqueous suspensions generally contain the active ingredient in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and com acacia, naturally occurring phosphatides such as lecithin Condensation products such as ethylene oxide and polyoxyethylene stearate of long chain fatty acids, condensation products of ethylene oxide and long chain aliphatic alcohols such as heptadecane ethyleneoxycetanol, hexes such as ethylene oxide and fatty acids and polyoxyethylene sorbitol monooleate Condensation products of partial esters derived from fatty acid hexitol anhydrides such as tall or polyoxyethylene sorbitan monooleate.

약학 조성물은 살균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 전술한 바와 같은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지된 방법에 따라 배합될 수 있다. 살균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄다이올 용액 중의 현탁액으로서 배합될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장 성 나트륨 클로라이드 용액이다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 무해 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사용 제제로서 사용할 수 있다. The pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension may be formulated according to known methods using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents as described above. Sterile injectable preparations may also be formulated as suspensions in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, eg, a 1,3-butanediol solution. Acceptable vehicles and solvents that can be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. Any harmless fixative oil can be used for this purpose including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid can be used as preparations for injection.

화학식 I의 알파 치환된 카복실산 화합물은 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 실온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체로서 직장에서 용융하여 약물을 방출시키는 적당한 무자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 기타 글리세라이드를 포함한다. The alpha substituted carboxylic acid compounds of formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Such compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which melts in the rectum to release the drug as a solid at room temperature but as a liquid at rectal temperature. Such materials include cocoa butter and other glycerides.

국소용 제제를 위해, 본 발명의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리 용액 또는 현탁액이 사용된다. For topical preparations, creams, ointments, jelly solutions or suspensions comprising the compounds of the invention are used.

화학식 I의 알파 치환된 카복실산 화합물은 소형 단층소포, 대형 단층소포 및 다층소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로서 투여될 수도 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. The alpha substituted carboxylic acid compounds of formula I may also be administered in the form of liposome delivery systems such as small monovesicles, large monovesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.

본 발명의 화합물의 투여량은 체중 1kg당 약 0.5mg 내지 약 100mg이다. 바람직한 투여량은 체중 1kg 당 약 30mg 내지 약 100mg이다. 그러나, 특정 환자에 대한 투여 수준은 투여되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 영양상태, 투여 시간, 투여 경로, 배설 간격, 약물 조합 조건 및 치료를 받는 특정 질환의 심각성을 포함하는 다수의 요인에 따라 결정됨을 이해하여야 한다. 본 발명의 치료 활성을 향상시키기 위해, 다른 경구 활성 항당뇨성 화합물, 예를 들어 설포닐우레아, 예를 들어 톨부트아마이드 등과 함께 동시에 투여될 수 있다. The dosage of a compound of the present invention is about 0.5 mg to about 100 mg per kg body weight. Preferred dosages are from about 30 mg to about 100 mg per kg of body weight. However, the level of administration for a particular patient may affect the activity, age, weight, general health, sex, nutrition, time of administration, route of administration, interval of excretion, drug combination conditions, and severity of the particular disease being treated. It is to be understood that the determination depends on a number of factors, including. To enhance the therapeutic activity of the present invention, it may be administered simultaneously with other orally active antidiabetic compounds such as sulfonylureas such as tolbutamide and the like.

특정량의 활성 화합물을 포함하는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있으며 당분야의 숙련자들에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다. Methods for preparing various pharmaceutical compositions comprising specific amounts of active compounds are known and will be apparent to those skilled in the art. See, eg, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

하기 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이들 화합물의 제조방법을 추가적으로 설명 및 예시한다. 본 발명의 범주는 어떠한 방식으로든 하기 실시예 및 제조예의 범주로써 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심 원자를 갖는 분자는 다른 언급이 없는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심 원자를 갖는 분자는 다른 언급이 없는 한, 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상 이성질체/부분입체 이성질체는 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. The following examples and preparations further illustrate and illustrate the compounds of the present invention and methods for their preparation. It is to be understood that the scope of the present invention is not limited in any way to the scope of the following examples and preparations. In the examples below, molecules having a single chiral center atom are present as racemic mixtures unless otherwise indicated. Molecules having two or more chiral center atoms exist as racemic mixtures of diastereomers unless otherwise indicated. Single enantiomers / diastereomers may be obtained by methods known to those skilled in the art.

제조예 및 실시예에서 HPLC 크로마토그래피가 언급되는 경우, 일반적 사용조건은 다른 언급이 없는 한, 다음과 같다. 사용된 컬럼은 ZORBAXTM RXC18 컬럼(휴렛 패커드에 의해 제조됨)(150mm 길이, 4.6mm 내부직경)이다. 샘플은 휴렛 패커드-1100 시스템에서 수행한다. 10분 동안 100% 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액(0.2M)에서 100% 아세토나이트릴을 사용하는 구배 용매법을 사용한다. 이어서, 시스템을 1.5분 동안 100% 아세토나이트릴로 세척한 후, 3분 동안 100% 완충용액으로 세척한다. 이 단계의 유속은 일정하게 분당 3ml이다. When HPLC chromatography is mentioned in Preparation Examples and Examples, the general conditions of use are as follows unless otherwise stated. The column used is a ZORBAX ™ RXC18 column (manufactured by Hewlett Packard) (150 mm long, 4.6 mm inner diameter). Samples are performed on a Hewlett Packard-1100 system. A gradient solvent method using 100% acetonitrile in 100% ammonium acetate / acetic acid buffer (0.2M) for 10 minutes is used. The system is then washed with 100% acetonitrile for 1.5 minutes and then with 100% buffer for 3 minutes. The flow rate at this stage is constantly 3 ml per minute.

하기 실시예 및 제조예에서, "Et"는 에틸, "Ac"는 아세틸, "Me"는 메틸, "ETOAC" 또는 "ETOAc"는 에틸 아세테이트, "THF"는 테트라하이드로퓨란, "Bu"는 부틸을 의미한다. In the following examples and preparations, "Et" is ethyl, "Ac" is acetyl, "Me" is methyl, "ETOAC" or "ETOAc" is ethyl acetate, "THF" is tetrahydrofuran, "Bu" is butyl Means.

키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 조건Chiral Supercritical Fluid Chromatography (SFC) Conditions

특정 라세미 화합물의 단일 거울상 이성질체를 키랄팩 AD-H 컬럼을 140bar 및 분당 2.5ml로 사용하고, 키랄팩 AS-H 컬럼을 140bar 및 분당 2.5ml로 사용하고 키랄팩 OJ-H 컬럼을 140bar 및 분당 2.5ml로 사용하여 수득할 수 있다. Single enantiomers of certain racemic compounds use a Chiralpak AD-H column at 140 bar and 2.5 ml per minute, a Chiralpak AS-H column at 140 bar and 2.5 ml per minute and a Chiralpak OJ-H column at 140 bar and minute It can be obtained using 2.5ml.

다음은, 하기 화학식의 화합물을 문헌[Heterocycles, 2001, 55(4), 689-703]에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다:Next, compounds of the following formula were prepared in a similar manner as described in Heterocycles, 2001, 55 (4), 689-703:

Figure 112005058165385-PCT00051
Figure 112005058165385-PCT00051

실시예 A-1Example A-1

2-메틸-2-((3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에톡시]-1,1'-비페닐-3-일)옥시)프로판산2-methyl-2-((3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) -ethoxy] -1,1'-biphenyl-3-yl (Oxy) propanoic acid

Figure 112005058165385-PCT00052
Figure 112005058165385-PCT00052

메탄올(20 mL) 중의 메틸 2-메틸-2-((3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일)옥시)프로파노에이트(0.89 g, 1.76 밀리몰)의 용액에 물(2.6 mL) 및 탄산 칼륨(0.73 g, 2.0 당량)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 5 시간동안 가열 환류시키고 주위 온도로 냉각하였다. 용액을 물에 붓고, 1N 염산으로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 농축 건고하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체(0.6 g, 70%)로서 수득하였다.Methyl 2-methyl-2-((3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'- in methanol (20 mL) To a solution of biphenyl-3-yl) oxy) propanoate (0.89 g, 1.76 mmol) was added water (2.6 mL) and potassium carbonate (0.73 g, 2.0 equiv). The mixture was then heated to reflux for 5 hours and cooled to ambient temperature. The solution was poured into water, acidified to pH 2 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 × 30 mL). The combined organics were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated to dryness to afford the title compound as a white crystalline solid (0.6 g, 70%).

원소 분석: C28H27NO5에 대한 계산치: C 73.51, H 5.95, N 3.06. 실측치: C 73.26, H 6.08, N 3.06.Elemental analysis: Calcd for C 28 H 27 NO 5 : C 73.51, H 5.95, N 3.06. Found: C 73.26, H 6.08, N 3.06.

LRMS(m/z): 458(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 458 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00053
Figure 112005058165385-PCT00053

실시예 A-2Example A-2

2-메틸-2-[(3'-([4-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시)-1,1'-비페닐-3-일)옥시]프로판산2-methyl-2-[(3 '-([4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy) -1,1'-biphenyl-3-yl) oxy] propanoic acid

Figure 112005058165385-PCT00054
Figure 112005058165385-PCT00054

실시예 A-1에 기술된 절차에 따라, 메틸 2-메틸-2-[(3'-([4-(트라이플루오로메틸)벤질]옥시)-1,1'-비페닐-3-일)옥시]프로파노에이트로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.Methyl 2-methyl-2-[(3 '-([4- (trifluoromethyl) benzyl] oxy) -1,1'-biphenyl-3-yl, according to the procedure described in Example A-1 The title compound was prepared starting from) oxy] propanoate.

LRMS: 431(M＋H)＋.LRMS: 431 (M + H) + .

실시예 A-3Example A-3

2-메틸-2-[(3'-(2-[1-(6-메틸피리다진-3-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,1'-비페닐-3-일)옥시)프로판산2-methyl-2-[(3 '-(2- [1- (6-methylpyridazin-3-yl) piperidin-4-yl] ethoxy] -1,1'-biphenyl-3- (Oxy) propanoic acid

Figure 112005058165385-PCT00055
Figure 112005058165385-PCT00055

실시예 A-1에 기술된 절차에 따라, 메틸 2-메틸-2-[(3'-(2-[1-(6-메틸피리다진-3-일)피페리딘-4-일]에톡시)-1,1'-비페닐-3-일)옥시]프로파노에이트로부터 출발하여 표제 화합물을 연황색 결정성 고체로서 생성하였다.According to the procedure described in Example A-1, methyl 2-methyl-2-[(3 '-(2- [1- (6-methylpyridazin-3-yl) piperidin-4-yl] Starting from methoxy) -1,1'-biphenyl-3-yl) oxy] propanoate the title compound was produced as a light yellow crystalline solid.

LRMS(m/z): 477(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 477 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00056
Figure 112005058165385-PCT00056

실시예 A-4Example A-4

1-((3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일)옥시)사이클로부탄카복실산1-((3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'-biphenyl-3-yl) oxy) cyclobutane Carboxylic acid

Figure 112005058165385-PCT00057
Figure 112005058165385-PCT00057

테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 에틸 1-((3'-[2-(5-메틸-2- 페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일)옥시)사이클로부탄카복실레이트(0.138 g, 0.278 밀리몰)의 용액에 2M 수성 수산화리튬(0.28 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 물(5 mL) 및 다이에틸 에테르(10 mL)를 가하고 생성된 용액을 10 분간 교반하였다. 에테르층을 제거하고 수성층을 0 ℃에서 1N 염산으로 pH2로 산성화시키고 20 분간 교반하였다. 백색 침전물을 여과시켜 수거하고 얼음-냉각수로 세척하였다. 고 진공하에 40 ℃에서 건조시킨 후에 표제 화합물을 백색 결정성 고체(0.091 g, 70%)로서 수득하였다.Ethyl 1-((3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1 in tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (1 mL) To a solution of, 1'-biphenyl-3-yl) oxy) cyclobutanecarboxylate (0.138 g, 0.278 mmol) 2M aqueous lithium hydroxide (0.28 mL) was added. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. Water (5 mL) and diethyl ether (10 mL) were added and the resulting solution was stirred for 10 minutes. The ether layer was removed and the aqueous layer was acidified to pH 2 with 1N hydrochloric acid at 0 ° C. and stirred for 20 minutes. The white precipitate was collected by filtration and washed with ice-cooled water. After drying at 40 ° C. under high vacuum, the title compound was obtained as a white crystalline solid (0.091 g, 70%).

원소 분석: C29H27NO5.0.15LiCl에 대한 계산치: C 73.18, H 5.72, N 2.94. 실측치: C 73.08, H 5.67, N 2.93.Elemental analysis: Calcd for C 29 H 27 NO 5 .0.15LiCl: C 73.18, H 5.72, N 2.94. Found: C 73.08, H 5.67, N 2.93.

LRMS(m/z): 471(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 471 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00058
Figure 112005058165385-PCT00058

실시예 A-5 내지 A-28Examples A-5 to A-28

실시예 A-5 내지 A-28을 실시예 A-4에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.Examples A-5 to A-28 were prepared using a procedure similar to that described in Example A-4.

Figure 112005058165385-PCT00059
Figure 112005058165385-PCT00059

Figure 112005058165385-PCT00060
Figure 112005058165385-PCT00060

Figure 112005058165385-PCT00061
Figure 112005058165385-PCT00061

Figure 112005058165385-PCT00062
Figure 112005058165385-PCT00062

실시예 A-1 내지 A-28의 출발 물질의 제조(제조예 a-1 내지 a-11)Preparation of Starting Materials of Examples A-1 to A-28 (Preparation Examples a-1 to a-11)

제조예 a-1Preparation Example a-1

메틸 2-(3-요오도페녹시)-2-메틸프로파노에이트Methyl 2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoate

Figure 112005058165385-PCT00063
Figure 112005058165385-PCT00063

N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 3-요오도페놀(1.08 g, 4.9 밀리몰)의 용액에 메틸 2-브로모-2-메틸-프로피오네이트(0.76 mL, 1.2 당량) 및 탄산 세슘(3.45 g, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 24 시간동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각하였다. 물을 도입하고 혼합물을 다이에틸 에테르(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.83 g, 53%)을 수득하였다.Methyl 2-bromo-2-methyl-propionate (0.76 mL, 1.2 equiv) and carbonic acid in a solution of 3-iodophenol (1.08 g, 4.9 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) Cesium (3.45 g, 2 equiv) was added. The resulting mixture was heated at 90 ° C. for 24 h and then cooled to ambient temperature. Water was introduced and the mixture was extracted with diethyl ether (3 x 20 mL). The combined organics were washed with water and saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-30% ethyl acetate in hexanes to give the title compound (0.83 g, 53%).

LRMS(m/z): 321(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 321 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00064
Figure 112005058165385-PCT00064

제조예 a-2Preparation Example a-2

메틸 2-(3-요오도페녹시)부타노에이트Methyl 2- (3-iodophenoxy) butanoate

Figure 112005058165385-PCT00065
Figure 112005058165385-PCT00065

제조예 a-1에 기술된 절차에 따라, 주위 온도에서 메틸 2-브로모-2-메틸-프로피오네이트 대신 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용하여 표제 화합물을 93% 수율로 수득하였다.According to the procedure described in Preparation Example a-1, the title compound was obtained in 93% yield using ethyl 2-bromopropionate instead of methyl 2-bromo-2-methyl-propionate at ambient temperature.

LRMS(m/z): 321(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 321 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00066
Figure 112005058165385-PCT00066

제조예 a-3Preparation Example a-3

에틸 1-(3-브로모페녹시)사이클로부탄카복실레이트Ethyl 1- (3-bromophenoxy) cyclobutanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00067
Figure 112005058165385-PCT00067

제조예 a-1에 기술된 절차에 따라, 출발 물질로서 3-브로모페놀 및 에틸 1-브로모사이클로부탄카복실레이트를 사용하고 아세토나이트릴 용액 중에서 가열하여 표제 화합물을 56% 수율로 수득하였다.According to the procedure described in Preparation Example a-1, 3-bromophenol and ethyl 1-bromocyclobutanecarboxylate were used as starting materials and heated in acetonitrile solution to give the title compound in 56% yield.

LRMS: 300(M＋H)＋.LRMS: 300 (M + H) + .

제조예 a-4Preparation Example a-4

4-[2-(3-요오도페녹시)에틸]-5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸4- [2- (3-iodophenoxy) ethyl] -5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole

Figure 112005058165385-PCT00068
Figure 112005058165385-PCT00068

제조예 a-1에 기술된 절차에 따라, 주위 온도에서 3-요오도페놀 및 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에틸-4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여 표제 화합물을 무색 오일로서 77% 수율로 제조하였다.3-iodophenol and 2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) -ethyl-4-methylbenzene at ambient temperature according to the procedure described in Preparation Example a-1 Starting from sulfonate, the title compound was prepared as a colorless oil in 77% yield.

LRMS(m/z): 406(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 406 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00069
Figure 112005058165385-PCT00069

제조예 a-5Preparation Example a-5

2-브로모-6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘2-bromo-6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridine

Figure 112005058165385-PCT00070
Figure 112005058165385-PCT00070

0 ℃에서 무수 다이옥세인(20 mL) 중의 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에탄올(1.04 g, 5.1 밀리몰) 및 2,6-다이브로모피리딘(1.21 g, 5.1 밀리몰)의 용액에 수산화나트륨(오일중 60%, 0.368 g, 3 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-냉각수에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체(1.19 g, 65%)로서 수득하였다.2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) -ethanol (1.04 g, 5.1 mmol) and 2,6-dibromopyridine in dry dioxane (20 mL) at 0 ° C. To a solution of (1.21 g, 5.1 mmol) sodium hydroxide (60% in oil, 0.368 g, 3 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture was poured into ice-cold water and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined organics were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-50% ethyl acetate in hexanes to give the title compound as a white crystalline solid (1.19 g, 65%).

LRMS(m/z): 359(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 359 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00071
Figure 112005058165385-PCT00071

제조예 a-6Preparation Example a-6

2-클로로-6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피라진2-chloro-6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyrazine

Figure 112005058165385-PCT00072
Figure 112005058165385-PCT00072

제조예 a-5에 기술된 절차에 따라, 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에탄 올 및 2,6-다이클로로피라진으로부터 출발해 표제 화합물을 64% 수율로 수득하였다.The title compound, starting from 2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) -ethanol and 2,6-dichloropyrazine, according to the procedure described in Preparation Example a-5 Was obtained in 64% yield.

LRMS(m/z): 316(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 316 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00073
Figure 112005058165385-PCT00073

제조예 a-7Preparation Example a-7

메틸 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]부타노에이트Methyl 2- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] butanoate

Figure 112005058165385-PCT00074
Figure 112005058165385-PCT00074

다이메틸설폭사이드(40 mL) 중의 메틸 2-(3-요오도페녹시)-2-메틸프로파노에이트(제조예 a-2)(1.49 g, 4.65 밀리몰)의 용액에 아세트산 칼륨(1.37 g, 3 당량), 비스(피나콜레이토)다이보론(1.3 g, 1.1 당량), 및 다이클로로메탄 중의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(0.152 g, 0.04 당량)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 16 시간동안 가열하고 주위 온도로 냉각하였다. 물을 도입하고 혼합물을 다이에틸 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 5% 수성 중탄산나트륨(2 x 50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.92 g, 62%)을 수득하였다To a solution of methyl 2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoate (Preparation a-2) (1.49 g, 4.65 mmol) in dimethyl sulfoxide (40 mL) was added potassium acetate (1.37 g, 3 equiv), bis (pinacolato) diboron (1.3 g, 1.1 equiv), and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) complex in dichloromethane (0.152 g , 0.04 equiv) was added. The resulting mixture was heated at 80 ° C. for 16 h and cooled to ambient temperature. Water was introduced and the mixture was extracted with diethyl ether (3 x 30 mL). The combined organics were washed with 5% aqueous sodium bicarbonate (2 x 50 mL) and saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-25% ethyl acetate in hexanes to give the title compound (0.92 g, 62%).

LRMS(m/z): 321(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 321 (M + H) + .

Figure 112005058165385-PCT00075
Figure 112005058165385-PCT00075

제조예 a-8Preparation Example a-8

메틸 2-메틸-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]프로파노에이트Methyl 2-methyl-2- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] propanoate

Figure 112005058165385-PCT00076
Figure 112005058165385-PCT00076

제조예 a-7에 기술된 절차에 따라, 출발 물질로서 2-(3-요오도페녹시)-2-메틸프로파노에이트(제조예 1)를 사용하여 표제 화합물을 75% 수율로 제조하였다.According to the procedure described in Preparation Example a-7, the title compound was prepared in 75% yield using 2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoate (Preparation Example 1) as starting material.

LRMS(m/z): 321(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 321 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00077
Figure 112005058165385-PCT00077

제조예 a-9Preparation Example a-9

에틸 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]사이클로부탄카복실레이트Ethyl 1- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] cyclobutanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00078
Figure 112005058165385-PCT00078

제조예 a-7에 기술된 절차에 따라, 출발 물질로서 에틸 1-(3-브로모페녹시)사이클로부탄카복실레이트(제조예 3)를 사용하여 표제 화합물을 80% 수율로 수득하였다.According to the procedure described in Preparation Example a-7, the title compound was obtained in 80% yield using ethyl 1- (3-bromophenoxy) cyclobutanecarboxylate (Preparation Example 3) as starting material.

LRMS: 347(M＋H)＋.LRMS: 347 (M + H) + .

제조예 a-10Preparation Example a-10

메틸 2-([3'-(벤질옥시)-1,1'-비페닐-3-일]옥시)-2-메틸프로파노에이트Methyl 2-([3 '-(benzyloxy) -1,1'-biphenyl-3-yl] oxy) -2-methylpropanoate

Figure 112005058165385-PCT00079
Figure 112005058165385-PCT00079

벤젠(20 mL) 중의 메틸 2-(3-요오도페녹시)-2-메틸프로파노에이트(제조예 a-1)(1.14 g, 3.56 밀리몰)의 용액에 3-벤질옥시페닐보론산(0.89 g, 1.1 당량), 2M 수성 탄산나트륨(3.56 mL) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.2 g, 0.05 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시키고 주위 온도로 냉각하였다. 물을 가하고 혼합물을 다이에틸 에테르(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 5% 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 0 내지 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.08 g, 81%)로서 수득하였다.3-benzyloxyphenylboronic acid (0.89) in a solution of methyl 2- (3-iodophenoxy) -2-methylpropanoate (Preparation a-1) (1.14 g, 3.56 mmol) in benzene (20 mL). g, 1.1 equiv), 2M aqueous sodium carbonate (3.56 mL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.2 g, 0.05 equiv) were added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 hours and cooled to ambient temperature. Water was added and the mixture was extracted with diethyl ether (3 x 20 mL). The combined organics were washed with 5% aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using 0-15% ethyl acetate in hexanes to give the title compound as a colorless oil (1.08 g, 81%).

LRMS(m/z): 377(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 377 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00080
Figure 112005058165385-PCT00080

제조예 a-11Preparation Example a-11

메틸 2-메틸-2-((3'Methyl 2-methyl-2-((3 ' '' -[2-(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]비페닐-3-일)옥시)프로파노에이트-[2- (5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) ethoxy] biphenyl-3-yl) oxy) propanoate

Figure 112005058165385-PCT00081
Figure 112005058165385-PCT00081

2-(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄올(51 ㎎, 0.25 밀리몰), 메틸 2-[(3'-하이드록시비페닐-3-일)옥시]-2-메틸프로파노에이트(86 ㎎, 0.30 밀리몰) 및 Ph3P(98 ㎎, 0.375 밀리몰)를 무수 THF(1 mL)에 용해시킨 후 실온에서 무수 THF(1 mL) 중의 다이에틸 아조다이카복실레이트(65 ㎎, 0.375 밀리몰)를 주사기로 적가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하고 농축하였다. 헥산 중의 20 내지 40% EtOAc를 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 69 ㎎(59%)의 연황색 오일을 수득하였다.2- (5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl) ethanol (51 mg, 0.25 mmol), methyl 2-[(3'-hydroxybiphenyl-3- Yl) oxy] -2-methylpropanoate (86 mg, 0.30 mmol) and Ph 3 P (98 mg, 0.375 mmol) were dissolved in anhydrous THF (1 mL), followed by die in anhydrous THF (1 mL) at room temperature. Ethyl azodicarboxylate (65 mg, 0.375 mmol) was added dropwise by syringe. The resulting reaction solution was stirred at rt for 18 h and concentrated. Purification by silica gel column using 20-40% EtOAc in hexanes gave 69 mg (59%) of pale yellow oil.

LRMS(m/z): 472(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 472 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00082
Figure 112005058165385-PCT00082

실시예 B-1Example B-1

1-(3-([((2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시)카보닐)아미노]메틸)페녹시)사이클로부탄 카복실산1- (3-([((2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy) carbonyl) amino] methyl) phenoxy) cyclobutane carboxylic acid

Figure 112005058165385-PCT00083
Figure 112005058165385-PCT00083

0 ℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 메탄올(0.6 mL) 중의 에틸 1-(3-([((2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시)카보닐)아미노]메틸)페녹시)사이클로부탄카복실레이트(0.150 g, 0.32 밀리몰)의 용액에 2M 수성 수산화리튬(0.32 mL, 2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 물(10 mL)을 가하고 혼합물을 다이에틸 에테르(1 x 15 mL, 폐기함)로 추출하였다. 수성상을 1N 염산으로 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 농축 건고하여 표제 화합물(85%)을 수득하였다.Ethyl 1- (3-([((2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy) carbonyl) amino] methyl) in tetrahydrofuran (3 mL) and methanol (0.6 mL) at 0 ° C. To a solution of phenoxy) cyclobutanecarboxylate (0.150 g, 0.32 mmol) 2M aqueous lithium hydroxide (0.32 mL, 2 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours. Water (10 mL) was added and the mixture was extracted with diethyl ether (1 x 15 mL, discarded). The aqueous phase was adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organics were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated to dryness to afford the title compound (85%).

LRMS(m/z): 438(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 438 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00084
Figure 112005058165385-PCT00084

실시예 B-2 내지 B-29Examples B-2 to B-29

실시예 B-2 내지 B-29를 실시예 B-1에 사용된 바와 유사한 절차로 제조하였다.Examples B-2 through B-29 were prepared by similar procedures as used in Example B-1.

Figure 112005058165385-PCT00085
Figure 112005058165385-PCT00085

Figure 112005058165385-PCT00086
Figure 112005058165385-PCT00086

Figure 112005058165385-PCT00087
Figure 112005058165385-PCT00087

Figure 112005058165385-PCT00088
Figure 112005058165385-PCT00088

Figure 112005058165385-PCT00089
Figure 112005058165385-PCT00089

Figure 112005058165385-PCT00090
Figure 112005058165385-PCT00090

실시예 B-1 내지 B-29의 출발 물질의 제조(제조예 b-1 내지 b-20)Preparation of Starting Materials of Examples B-1 to B-29 (Preparation Examples b-1 to b-20)

제조예 b-1Preparation Example b-1

메틸 2-(3-사이아노페녹시)-2-메틸프로파노에이트Methyl 2- (3-cyanophenoxy) -2-methylpropanoate

Figure 112005058165385-PCT00091
Figure 112005058165385-PCT00091

세토나이트릴(20 mL), 또는 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드 등과 같은 임의의 극성, 비양자성 용매 중의 3-사이아노페놀(5 밀리몰)의 용액에 메틸 2-브로모-2-메틸-프로파노에이트(1.2 당량) 및 탄산 세슘(2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 6 시간동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각하였다. 물(20 mL)을 도입하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 증발 건고시켜 표제 화합물을 75% 수율로 수득하였다.Methyl 2-bromo- in a solution of 3-cyanophenol (5 mmol) in any polar, aprotic solvent such as cetonitrile (20 mL), or dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and the like 2-methyl-propanoate (1.2 equiv) and cesium carbonate (2 equiv) were added. The resulting mixture was heated at 60 ° C. for 6 hours and then cooled to ambient temperature. Water (20 mL) was introduced and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organics were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and evaporated to dryness to afford the title compound in 75% yield.

LRMS(m/z): 220(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 220 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00092
Figure 112005058165385-PCT00092

제조예 b-2 내지 b-3Preparation Examples b-2 to b-3

제조예 b-2 내지 b-3을 제조예 b-1에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.Preparation Examples b-2 to b-3 were prepared using a procedure similar to that described in Preparation Example b-1.

Figure 112005058165385-PCT00093
Figure 112005058165385-PCT00093

Figure 112005058165385-PCT00094
Figure 112005058165385-PCT00094

제조예 b-4Preparation Example b-4

메틸 2-[3-(아미노메틸)페녹시]-2-메틸프로파노에이트Methyl 2- [3- (aminomethyl) phenoxy] -2-methylpropanoate

Figure 112005058165385-PCT00095
Figure 112005058165385-PCT00095

메탄올(20 mL) 중의 메틸 2-(3-사이아노페녹시)-2-메틸프로파노에이트(제조예 b-1)(4 밀리몰)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(20 중량%)을 가하였다. 생성된 혼합물을 수소 대기하에 24 시간동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N 염산(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 수성 세척액을 합하여 4N 수성 수산화나트륨으로 pH>10으로 조정하고 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조(탄산칼륨)하고 여과하고 농축 건고하여 표제 화합물을 65% 수율로 수득하였다.To a solution of methyl 2- (3-cyanophenoxy) -2-methylpropanoate (Preparation Example b-1) (4 mmol) in methanol (20 mL) was added 10% palladium on carbon (20% by weight). It was. The resulting mixture was stirred for 24 h under hydrogen atmosphere and filtered through celite. The filtrate was concentrated and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid (2 × 20 mL). The aqueous washes were combined, adjusted to pH> 10 with 4N aqueous sodium hydroxide and extracted with dichloromethane (3 × 20 mL). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (potassium carbonate), filtered and concentrated to dryness to afford the title compound in 65% yield.

LRMS: 224(M＋H)＋.LRMS: 224 (M + H) + .

제조예 b-5 내지 b-6Preparation Examples b-5 to b-6

제조예 b-5 내지 b-6을 제조예 b-4에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.Preparation Examples b-5 to b-6 were prepared using a procedure similar to that described in Preparation Example b-4.

Figure 112005058165385-PCT00096
Figure 112005058165385-PCT00096

제조예 b-7Preparation Example b-7

2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에틸 1H-이미다졸-1-카복실레이트2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethyl 1H-imidazole-1-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00097
Figure 112005058165385-PCT00097

톨루엔(25 mL) 중의 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-에탄올(1.015 g, 5 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(1.38 g, 2 당량) 및 N,N'-카보닐다이이미다졸(0.97 g, 1.2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24 시간동안 교반한 후 물(20 mL)을 도입하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조(무수 황산나트륨)하고 여과하고 농축 건고하여 표제 화합물(100%)을 수득하였다.Potassium carbonate (1.38 g, 2 equiv) and a solution of 2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) -ethanol (1.015 g, 5 mmol) in toluene (25 mL) and N, N'-carbonyldiimidazole (0.97 g, 1.2 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours before introducing water (20 mL). Extraction with ethyl acetate and combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated to dryness to afford the title compound (100%).

Figure 112005058165385-PCT00098
Figure 112005058165385-PCT00098

제조예 b-8 내지 b-10Preparation Examples b-8 to b-10

제조예 b-8 내지 b-10을 제조예 b-7에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.Preparation Examples b-8 to b-10 were prepared using a procedure similar to that described in Preparation Example b-7.

Figure 112005058165385-PCT00099
Figure 112005058165385-PCT00099

Figure 112005058165385-PCT00100
Figure 112005058165385-PCT00100

제조예 b-11Preparation Example b-11

메틸 2-메틸-2-(3-[(([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐)아미노)메틸]페녹시)프로파노에이트Methyl 2-methyl-2- (3-[(([2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl) amino) methyl] phenoxy) pro Panoate

Figure 112005058165385-PCT00101
Figure 112005058165385-PCT00101

테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에틸 1H-이미다졸-1-카복실레이트(제조예 7)(0.48 g, 1.6 밀리몰)의 용액에 메틸 2-[3-(아미노메틸)페녹시]-2-메틸프로파노에이트(제조예 b-4)(0.39 g, 1.1 당량)를 가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간동안 가열 환류시킨 다음 주위 온도로 냉각하였다. 농축하고, 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.39 g, 53%)을 수득하였다.2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethyl 1H-imidazole-1-carboxylate (Preparation Example 7) in tetrahydrofuran (3 mL) (0.48 g, 1.6 Methyl 2- [3- (aminomethyl) phenoxy] -2-methylpropanoate (Preparation Example b-4) (0.39 g, 1.1 equiv) was added to the solution of mmol. The resulting mixture was heated to reflux for 16 hours and then cooled to ambient temperature. Concentrated and purified by silica gel chromatography using 0-50% ethyl acetate in hexanes to give the title compound (0.39 g, 53%).

LRMS(m/z): 453(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 453 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00102
Figure 112005058165385-PCT00102

제조예 b-12 내지 b-20Preparation Examples b-12 to b-20

제조예 b-12 내지 b-20을 제조예 b-11에 사용된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.Preparation Examples b-12 to b-20 were prepared using a procedure similar to that used in Preparation Example b-11.

Figure 112005058165385-PCT00103
Figure 112005058165385-PCT00103

Figure 112005058165385-PCT00104
Figure 112005058165385-PCT00104

Figure 112005058165385-PCT00105
Figure 112005058165385-PCT00105

제조예 b-21Preparation Example b-21

Figure 112005058165385-PCT00106
Figure 112005058165385-PCT00106

이미다졸(b-21c)의 제조Preparation of Imidazole (b-21c)

톨루엔(5 mL) 중의 알콜(b-21b)(1 밀리몰)의 용액에 N,N"-카보닐다이이미다졸(1.05 밀리몰) 및 탄산칼륨(1 밀리몰)을 가하였다. 생성된 용액을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 물(20 mL)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 아실 이미다졸(b-21c)을 정량적 수율로 수득하였다.To a solution of alcohol (b-21b) (1 mmol) in toluene (5 mL) was added N, N "-carbonyldiimidazole (1.05 mmol) and potassium carbonate (1 mmol). The resulting solution was added for 3 hours. After cooling to room temperature, after cooling to room temperature, water (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL) The combined extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to acyl imidazole. (b-21c) was obtained in quantitative yield.

알콜(b-21b)의 제조Preparation of alcohol (b-21b)

아세토나이트릴(10 mL) 중의 3-하이드록시벤질 알콜(b-21a)(1 밀리몰) 및 탄산세슘(1 밀리몰)의 용액에 메틸 2-브로모-2-메틸 프로피오네이트(2 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 6 시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 물(50 mL)을 도입하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 증발시켰다. 10 내지 30% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(SGC)하여 알콜(b-21b)을 수득하였다. 수율은 40 내지 85% 범위이었다.Methyl 2-bromo-2-methyl propionate (2 mmol) was added to a solution of 3-hydroxybenzyl alcohol (b-21a) (1 mmol) and cesium carbonate (1 mmol) in acetonitrile (10 mL). Was added. The mixture was heated to reflux for 6 hours. After cooling to rt, water (50 mL) was introduced and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organics were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Silicagel chromatography (SGC) using 10-30% ethyl acetate-hexanes afforded alcohol (b-21b). Yield ranged from 40 to 85%.

Figure 112005058165385-PCT00107
Figure 112005058165385-PCT00107

메틸 에스터(b-21g)의 제조Preparation of methyl ester (b-21 g)

제조예 b-11에 기술된 절차에 따라, 화합물(b-21f)를 화합물(b-21c)와 반응시켜 메틸 에스터(b-21g)를 60 내지 90% 범위의 수율로 제조하였다.According to the procedure described in Preparation Example b-11, Compound (b-21f) was reacted with Compound (b-21c) to prepare methyl ester (b-21g) in a yield ranging from 60 to 90%.

아민(b-21f)의 제조Preparation of Amine (b-21f)

에틸 아세테이트(20 mL) 중의 아지드(b-21e)(2 밀리몰)의 용액 및 탄소상 팔라듐(10 중량%, 50 ㎎)을 실온에서 4 시간동안 수소 가스로 처리하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 팔라듐을 제거하고 농축하여 아민(b-21f)을 정량적 수율로 수득하였다.A solution of azide (b-21e) (2 mmol) in ethyl acetate (20 mL) and palladium on carbon (10 wt%, 50 mg) was treated with hydrogen gas at room temperature for 4 hours. Filtration through a pad of celite removed the palladium and concentrated to give amine (b-21f) in quantitative yield.

아지드(b-21e)의 제조Preparation of Azide (b-21e)

DMF(5 mL) 중의 토실레이트(b-21d)(1 밀리몰)의 용액에 나트륨 아지드(3 밀 리몰)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한 후 물(50 mL)을 가하였다. 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기물을 합하여 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 아지드(b-21e)를 85% 수율로 수득하였다.To a solution of tosylate (b-21d) (1 mmol) in DMF (5 mL) was added sodium azide (3 millimoles). The resulting mixture was stirred at rt for 14 h and then water (50 mL) was added. Extract with ethyl acetate (3 x 20 mL), combine the organics, wash with water, saturated sodium bicarbonate and brine, dry over sodium sulfate and concentrate to give azide (b-21e) in 85% yield.

실시예 C-1Example C-1

1-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질)사이클로헥산카복실산1- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl) cyclohexanecarboxylic acid

Figure 112005058165385-PCT00108
Figure 112005058165385-PCT00108

트라이에틸실레인(1.03 g, 8.86 밀리몰)을 실온에서 다이클로로메탄(5 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL) 중의 메틸 1-(하이드록실(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐)메틸)사이클로헥산카복실레이트(0.797 g, 1.77 밀리몰)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간동안 교반한 후 진공하에 증발시키고 헵탄과 공비시켰다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(3 mL) 및 물(3 mL)에 용해시키고 수산화리튬 모노하이드레이트(0.223 g, 5.31 밀리몰)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하고 4N 염산으로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.332 g, 45%)을 수득하였다.Triethylsilane (1.03 g, 8.86 mmol) was dissolved in methyl 1- (hydroxyl (4- [2- (5-methyl-2-) in dichloromethane (5 mL) and trifluoroacetic acid (1 mL) at room temperature. To a solution of phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] phenyl) methyl) cyclohexanecarboxylate (0.797 g, 1.77 mmol). The resulting mixture was stirred for 1 h and then evaporated in vacuo and azeotropic with heptane. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) and water (3 mL) and lithium hydroxide monohydrate (0.223 g, 5.31 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at rt for 18 h, acidified to pH 2 with 4N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated to afford the title compound (0.332 g, 45%).

원소 분석: C26H29NO4에 대한 계산치: C 74.44, H 6.97, N 3.34. 실측치: C 74.22, H 6.89, N 3.34.Elemental analysis: Calcd for C 26 H 29 NO 4 : C 74.44, H 6.97, N 3.34. Found: C 74.22, H 6.89, N 3.34.

LRMS(m/z): 420(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 420 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00109
Figure 112005058165385-PCT00109

실시예 C-2 내지 C-5Examples C-2 to C-5

최종 가수분해 단계를 다이메틸 설폭사이드(75 ㎎/mL) 및 6N 수산화나트륨(1 mL)에 조 잔사를 용해시키고 마이크로파 합성기에서 150 ℃에서 10 분간 가열하여 수행함을 제외하고, 실시예 C-1에 사용된 바와 유사한 절차에 의해 실시예 C-2 내지 C-5를 제조하였다.The final hydrolysis step was carried out in Example C-1 except that the crude residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (75 mg / mL) and 6N sodium hydroxide (1 mL) and heated at 150 ° C. for 10 minutes in a microwave synthesizer. Examples C-2 to C-5 were prepared by similar procedures as used.

Figure 112005058165385-PCT00110
Figure 112005058165385-PCT00110

실시예 C-6Example C-6

1-(4-[2-(4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)에톡시]벤질)사이클로부탄카복실산1- (4- [2- (4'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl) ethoxy] benzyl) cyclobutanecarboxylic acid

Figure 112005058165385-PCT00111
Figure 112005058165385-PCT00111

아세토나이트릴(2 mL) 중의 에틸 1-(4-[2-(4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)에톡시]벤질)사이클로부탄카복실레이트(제조예 14)(0.3921 밀리몰, 1 당량)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨(7.2 mL, 8 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 개인 화학 스미스 합성기(Personal Chemistry Smith Synthesizer)에서 40 분간 마이크로파 가 열(100 ℃)에 적용하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, pH 1이 달성될 때까지 1M 수성 염산을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨(100 mL)으로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 다이에틸 에테르로 연화시켜 정제하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체(0.1321 g, 81%)로 수득하였다.Ethyl 1- (4- [2- (4'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl) ethoxy] benzyl) cyclobutanecarboxylate (Preparation 14) in acetonitrile (2 mL) To a solution of (0.3921 mmol, 1 equiv) was added 1N aqueous sodium hydroxide (7.2 mL, 8 equiv). The resulting mixture was subjected to microwave heating (100 ° C.) for 40 minutes on a Personal Chemistry Smith Synthesizer. After cooling the reaction mixture, 1M aqueous hydrochloric acid was added until pH 1 was achieved. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined organic extracts were then washed with saturated aqueous sodium chloride (100 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by trituration with diethyl ether to afford the title compound as a white crystalline solid (0.1321 g, 81%).

원소 분석: C27H28O4에 대한 계산치: C 77.86, H 6.78. 실측치: C 77.65, H 6.85.Elemental analysis: Calcd for C 27 H 28 O 4 : C 77.86, H 6.78. Found: C 77.65, H 6.85.

LRMS(m/z): 416(M)- LRMS ( m / z ): 416 (M) -

Figure 112005058165385-PCT00112
Figure 112005058165385-PCT00112

실시예 C-7 내지 C-93Examples C-7 to C-93

실시예 C-6에 사용된 바와 유사한 절차에 의해, 또는 20 내지 75 ℃의 온도에서 수성 메탄올, 수성 에탄올, 수성 테트라하이드로퓨란 또는 그의 혼합물 중의 수산화 나트륨 또는 리튬과 함께 에스터 용액을 교반하여 실시예 C-7 내지 C-93을 제조하였다.Example C by a similar procedure as used in Example C-6 or by stirring the ester solution with sodium hydroxide or lithium in aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous tetrahydrofuran or a mixture thereof at a temperature of 20-75 ° C. -7 to C-93 were prepared.

Figure 112005058165385-PCT00113
Figure 112005058165385-PCT00113

Figure 112005058165385-PCT00114
Figure 112005058165385-PCT00114

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2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산의 거울상 이성질체의 대체 제조법(실시예 C-48a 및 C-48b)Enantiomer of 2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid Alternative Preparation of Examples (Examples C-48a and C-48b)

실시예 C-48aExample C-48a

2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산의 거울상 이성질체(1)Enantiomer of 2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (One)

Figure 112005058165385-PCT00129
Figure 112005058165385-PCT00129

테트라하이드로퓨란:메탄올:물(1:1:1, 12 mL)의 혼합물 중의 (4S)-4-벤질-3-([2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-일]카보닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(600 ㎎, 1.06 밀리몰)의 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트(993 ㎎, 21.1 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4.5 시간동안 교반한 후 주위 온도로 냉각하고 2 일간 교반하였다. 휘발성 성분들을 증발시켜 제거하고 잔사를 물(5 mL)로 희석하고 1:1 헥산:에테르로 추출하였다. 수성상을 pH 5로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세 척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(95:4:1 다이클로로메탄:메탄올:수산화암모늄)로 2회 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(72 ㎎)로 수득하였다.(4S) -4-benzyl-3-([2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-) in a mixture of tetrahydrofuran: methanol: water (1: 1: 1, 12 mL) 1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-yl] carbonyl) -1,3-oxazolidin-2-one (600 mg, 1.06 To a solution of mmol) lithium hydroxide monohydrate (993 mg, 21.1 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 4.5 h, then cooled to ambient temperature and stirred for 2 days. Volatile components were removed by evaporation and the residue was diluted with water (5 mL) and extracted with 1: 1 hexanes: ether. The aqueous phase was acidified to pH 5 and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified twice by flash column chromatography (95: 4: 1 dichloromethane: methanol: ammonium hydroxide) to afford the title compound as a colorless oil (72 mg).

LRMS(m/z): 409(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 409 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00130
Figure 112005058165385-PCT00130

실시예 C-48bExample C-48b

2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산의 거울상 이성질체(2)Enantiomer of 2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (2)

(4R)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 출발하는 것을 제외하고, 거울상 이성질체(1)에 대해 기술한 바와 유사한 반응 절차를 이용하여 거울상 이성질체(2)를 제조하였다.The enantiomer (2) was prepared using a reaction procedure similar to that described for the enantiomer (1) except starting from (4R) -4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one. .

실시예 C-94Example C-94

1-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-3-일메틸)-사이클로프로판카복실산1- (6- [2- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin-3-ylmethyl) -cyclopropanecarboxylic acid

Figure 112005058165385-PCT00131
Figure 112005058165385-PCT00131

아니솔(1.2 mL) 중의 1-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘- 3-일메틸)-사이클로프로판카복실산 3급-부틸 에스터(0.2017 g, 0.4642 밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.2 mL)을 가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 3 시간동안 교반한 다음 감압하에 농축하였다. 조 잔사를 에틸 아세테이트(25 mL) 및 물(10 mL)로 희석한 다음 포화 수성 중탄산나트륨을 가하여 pH 5 내지 6으로 염기화시켰다. 상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 다이에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 산(0.071 g, 40%)을 백색 고체로 수득하였다.1- (6- [2- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin- 3-ylmethyl) -cyclopropanecarboxylic acid tertiary- in anisole (1.2 mL) To a solution of butyl ester (0.2017 g, 0.4642 mmol) trifluoroacetic acid (1.2 mL) was added. The resulting solution was stirred at ambient temperature for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The crude residue was diluted with ethyl acetate (25 mL) and water (10 mL) and then basified to pH 5-6 by addition of saturated aqueous sodium bicarbonate. The phases were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 25 mL). The combined organic extracts were then dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. Recrystallization from diethyl ether / hexanes gave pure acid (0.071 g, 40%) as a white solid.

LRMS(m/z): 379(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 379 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00132
Figure 112005058165385-PCT00132

실시예 C-95Example C-95

2-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-피리딘2- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -5- [2- (1H-tetrazol-5-yl) -tetrahydrofuran-2-ylmethyl ] -Pyridine

Figure 112005058165385-PCT00133
Figure 112005058165385-PCT00133

물 및 아이소프로판올(1:2, 1.24 mL) 중의 2-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-3-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카보나이트릴(0.11 g, 0.27 밀리몰), 나트륨 아지드(0.04 g, 0.54 밀리몰) 및 브롬화 아연(0.03 g, 0.14 밀리 몰)의 용액을 23 시간동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 3N 염산(0.14 mL) 및 에틸 아세테이트(2.8 mL)로 반응을 급냉시키고 완전히 균질해질 때까지 혼합물을 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 물(30 mL)로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 다이에틸 에테르/헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물(0.052 g, 44%)을 백색 고체로 수득하였다.2- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin-3-ylmethyl)-in water and isopropanol (1: 2, 1.24 mL) A solution of tetrahydrofuran-2-carbonitrile (0.11 g, 0.27 mmol), sodium azide (0.04 g, 0.54 mmol) and zinc bromide (0.03 g, 0.14 mmol) was refluxed for 23 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction was quenched with 3N hydrochloric acid (0.14 mL) and ethyl acetate (2.8 mL) and the mixture was stirred until it was completely homogeneous. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) and the combined organic extracts were washed with water (30 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was recrystallized from diethyl ether / hexanes to give the title compound (0.052 g, 44%) as a white solid.

원소 분석: C22H23N7O3에 대한 계산치: C 60.96, H 5.35, N 22.62. 실측치: C 63.50, H 5.62, N 18.80.Elemental analysis: Calcd for C 22 H 23 N 7 O 3 : C 60.96, H 5.35, N 22.62. Found: C 63.50, H 5.62, N 18.80.

LRMS(m/z): 433(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 433 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00134
Figure 112005058165385-PCT00134

실시예 C-1 내지 C-95의 출발 물질의 제조(제조예 c-1 내지 c-130)Preparation of Starting Materials of Examples C-1 to C-95 (Preparation Examples c-1 to c-130)

제조예 c-1Preparation Example c-1

4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤즈알데하이드4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzaldehyde

Figure 112005058165385-PCT00135
Figure 112005058165385-PCT00135

질소 대기하에 무수 테트라하이드로퓨란(165 mL) 중의 4-하이드록시벤즈알데하이드(5.05 g, 41.4 밀리몰), 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄-1-올(8.39 g, 41.4 밀리몰) 및 트라이페닐포스핀(10.9 g, 41.4 밀리몰)의 용액에 다이에틸 아조 다이카복실레이트(7.21 g, 41.4 밀리몰)를 적가하였다. 생성 용액을 주위 온도에서 8 시간동안 교반한 다음 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 이어서, 상기 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체(10.2 g, 80%)로 수득하였다.4-hydroxybenzaldehyde (5.05 g, 41.4 mmol), 2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethan-1-ol in anhydrous tetrahydrofuran (165 mL) under a nitrogen atmosphere. To a solution of (8.39 g, 41.4 mmol) and triphenylphosphine (10.9 g, 41.4 mmol) was added dropwise diethyl azo dicarboxylate (7.21 g, 41.4 mmol). The resulting solution was stirred for 8 h at ambient temperature, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated in vacuo. The residue was then purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to afford the title compound as a white crystalline solid (10.2 g, 80%).

LRMS(m/z): 308(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 308 (M + H) +

제조예 c-2Preparation Example c-2

메틸 1-(하이드록시(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐)메틸)사이클로헥산 카복실레이트Methyl 1- (hydroxy (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] phenyl) methyl) cyclohexane carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00136
Figure 112005058165385-PCT00136

테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 염화 크로뮴(II)(1.00 g, 8.10 밀리몰) 및 요오드화 리튬(0.087 g, 0.648 밀리몰)의 현탁액에 4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤즈알데하이드(제조예 1)(1.00 g, 3.24 밀리몰) 및 메틸 1-브로모사이클로헥사노에이트(1.07 g, 4.85 밀리몰)를 가하였다. TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 생성 혼합물을 50 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 포화 수성 염화나트륨(15 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 15 분간 교반한 후 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토 그래피(헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.797 g, 55%)로서 수득하였다.To a suspension of chromium (II) chloride (1.00 g, 8.10 mmol) and lithium iodide (0.087 g, 0.648 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3 -Oxazol-4-yl) ethoxy] benzaldehyde (Preparation Example 1) (1.00 g, 3.24 mmol) and methyl 1-bromocyclohexanoate (1.07 g, 4.85 mmol) were added. The resulting mixture was heated at 50 ° C. until TLC analysis indicated the reaction was complete. The mixture was cooled to ambient temperature and saturated aqueous sodium chloride (15 mL) was added. The resulting mixture was stirred for 15 minutes and then partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 50% ethyl acetate / hexanes) to afford the title compound as a colorless oil (0.797 g, 55%).

LRMS(m/z): 450(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 450 (M + H) +

제조예 c-3Preparation Example c-3

에틸 1-(하이드록시(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐)메틸)사이클로부탄 카복실레이트Ethyl 1- (hydroxy (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] phenyl) methyl) cyclobutane carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00137
Figure 112005058165385-PCT00137

제조예 c-2에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Example c-2, the title compound was obtained as a colorless oil.

LRMS(m/z): 436(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 436 (M + H) +

제조예 c-4Preparation Example c-4

메틸 1-[[4-(알릴옥시)페닐](하이드록시)메틸)사이클로펜탄카복실레이트Methyl 1-[[4- (allyloxy) phenyl] (hydroxy) methyl) cyclopentanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00138
Figure 112005058165385-PCT00138

-78 ℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 메틸 사이클로펜타노에이트(3.84 g, 30.0 밀리몰)의 용액에 리튬 다이아이소프로필아마이드(테트라하이드로퓨란 중의 2M 용액 15.0 mL, 30.0 밀리몰)를 적가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음 4-알릴옥시 벤즈알데하이드(2.12 g, 13.1 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.67 g, 97%)로서 수득하였다.To a solution of methyl cyclopentanoate (3.84 g, 30.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) at −78 ° C. was added dropwise lithium diisopropylamide (15.0 mL, 30.0 mmol) of a 2M solution in tetrahydrofuran). The mixture was stirred for 2 hours and then 4-allyloxy benzaldehyde (2.12 g, 13.1 mmol) was added. The mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 18 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 50% ethyl acetate / hexanes) to afford the title compound as a colorless oil (3.67 g, 97%).

LRMS(m/z): 273(M-OH)＋ LRMS ( m / z ): 273 (M-OH) +

제조예 c-5Preparation Example c-5

메틸 4-[[4-(부트-3-엔일옥시)페닐](하이드록시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트Methyl 4-[[4- (but-3-enyloxy) phenyl] (hydroxy) methyl] tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00139
Figure 112005058165385-PCT00139

제조예 c-4에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Example c-4, the title compound was obtained as a colorless oil.

LRMS(m/z): 273(M-OH)＋ LRMS ( m / z ): 273 (M-OH) +

제조예 c-6Preparation Example c-6

에틸 1-[[4-(알릴옥시)페닐](하이드록시)메틸]사이클로부탄카복실레이트Ethyl 1-[[4- (allyloxy) phenyl] (hydroxy) methyl] cyclobutanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00140
Figure 112005058165385-PCT00140

제조예 c-4에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오 일로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Example c-4, the title compound was obtained as a colorless oil.

LRMS(m/z): 289(M)＋ LRMS ( m / z ): 289 (M) +

Figure 112005058165385-PCT00141
Figure 112005058165385-PCT00141

제조예 c-7Preparation Example c-7

메틸 1-(4-하이드록시벤질)사이클로펜탄카복실레이트Methyl 1- (4-hydroxybenzyl) cyclopentanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00142
Figure 112005058165385-PCT00142

실온에서 다이클로로메탄(30 mL) 및 트라이플루오로아세트산(30 mL) 중의 메틸 1-[[4-(알릴옥시)페닐](하이드록시)메틸]사이클로펜탄카복실레이트(제조예 c-4)(3.66 g, 12.6 밀리몰)의 용액에 트라이에틸실레인(10.0 mL, 63 밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간동안 교반한 다음 진공하에 증발시키고 톨루엔과 공비시켰다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(32 mL) 및 모폴린(3.62 mL, 41.6 밀리몰)에 용해시키고 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.46 g, 1.26 밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 증발 건고시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N 염산에 이어 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조(유기 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시키고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체(1.75 g, 59%)로 수득하였다.Methyl 1-[[4- (allyloxy) phenyl] (hydroxy) methyl] cyclopentanecarboxylate (Preparation Example c-4) in dichloromethane (30 mL) and trifluoroacetic acid (30 mL) at room temperature ( Triethylsilane (10.0 mL, 63 mmol) was added to a solution of 3.66 g, 12.6 mmol). The resulting mixture was stirred for 1 h and then evaporated in vacuo and azeotropic with toluene. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (32 mL) and morpholine (3.62 mL, 41.6 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.46 g, 1.26 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at rt for 18 h, filtered through celite and evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid followed by saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried (organic magnesium sulfate), filtered and evaporated and the residue was purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to give the title compound as a white crystalline solid (1.75 g, 59%).

LRMS(m/z): 233(M)- LRMS ( m / z ): 233 (M) -

제조예 c-8Preparation Example c-8

메틸 4-(4-하이드록시벤질)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트Methyl 4- (4-hydroxybenzyl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00143
Figure 112005058165385-PCT00143

제조예 c-7에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Example c-7, the title compound was obtained as a white crystalline solid.

LRMS(m/z): 249(M)- LRMS ( m / z ): 249 (M) -

제조예 c-9Preparation Example c-9

에틸 1-(4-하이드록시벤질)사이클로부탄카복실레이트Ethyl 1- (4-hydroxybenzyl) cyclobutanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00144
Figure 112005058165385-PCT00144

제조예 c-7에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Example c-7, the title compound was obtained as a white crystalline solid.

LRMS(m/z): 234(M)- LRMS ( m / z ): 234 (M) -

Figure 112005058165385-PCT00145
Figure 112005058165385-PCT00145

제조예 c-10Preparation Example c-10

메틸 1-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질사이클로펜탄카복실레이트Methyl 1- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzylcyclopentanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00146
Figure 112005058165385-PCT00146

제조예 c-1, c-7에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Examples c-1, c-7, the title compound was obtained as a colorless oil.

LRMS(m/z): 249(M)- LRMS ( m / z ): 249 (M) -

제조예 c-11Preparation Example c-11

메틸 1-(4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]벤질)사이클로펜탄카복실레이트Methyl 1- (4- [3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] benzyl) cyclopentanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00147
Figure 112005058165385-PCT00147

제조예 c-1, c-7에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Examples c-1, c-7, the title compound was obtained as a colorless oil.

LRMS(m/z): 434(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 434 (M + H) + .

제조예 c-12Preparation Example c-12

메틸 4-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질)테트라하이드로-2H-피 란-4-카복실레이트Methyl 4- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00148
Figure 112005058165385-PCT00148

제조예 c-1, c-7에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Examples c-1, c-7, the title compound was obtained as a colorless oil.

LRMS(m/z): 436(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 436 (M + H) + .

제조예 c-13Preparation Example c-13

에틸 1-(4-[2-(4-브로모페닐)에톡시]벤질)사이클로부탄카복실레이트Ethyl 1- (4- [2- (4-bromophenyl) ethoxy] benzyl) cyclobutanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00149
Figure 112005058165385-PCT00149

제조예 c-1, c-7에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.Using a procedure similar to that described in Preparation Examples c-1, c-7, the title compound was obtained as a colorless oil.

LRMS(m/z): 417(M)＋ LRMS ( m / z ): 417 (M) +

Figure 112005058165385-PCT00150
Figure 112005058165385-PCT00150

제조예 c-14 내지 c-35Preparation Examples c-14 to c-35

제조예 c-14 내지 c-35는 제조예 c-1에 사용된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.Preparation Examples c-14 to c-35 were prepared using a procedure similar to that used in Preparation Example c-1.

Figure 112005058165385-PCT00151
Figure 112005058165385-PCT00151

Figure 112005058165385-PCT00152
Figure 112005058165385-PCT00152

Figure 112005058165385-PCT00153
Figure 112005058165385-PCT00153

Figure 112005058165385-PCT00154
Figure 112005058165385-PCT00154

제조예 c-36Preparation Example c-36

에틸 1-(4-[2-(4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)에톡시]벤질)사이클로부탄카복실레이트Ethyl 1- (4- [2- (4'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl) ethoxy] benzyl) cyclobutanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00155
Figure 112005058165385-PCT00155

질소 대기하에 에틸 1-(4-[2-(4-브로모페닐)에톡시]벤질)사이클로부탄카복실레이트(제조예 c-13)(0.25 g, 0.5990 밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1252 g, 0.6589 밀리몰), 벤젠(1.6 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨(0.8 mL)의 용액에 에탄올(0.4 mL) 중의 보론산(0.8640 밀리몰, 1.1 당량)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시킨 다음 16 시간동안 환류시킨 후에 주위 온도로 냉각하였다. 이어서, 여기에 30% 수성 과산화수소(0.04 mL)를 적가하고, 생성 용액을 주위 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨(100 mL)으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 순수한 생성물을 무색 오일로 수득하였다.Ethyl 1- (4- [2- (4-bromophenyl) ethoxy] benzyl) cyclobutanecarboxylate (Preparation Example c-13) (0.25 g, 0.5990 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) under nitrogen atmosphere To a solution of palladium (0) (0.1252 g, 0.6589 mmol), benzene (1.6 mL) and 2M aqueous sodium carbonate (0.8 mL) was added a solution of boronic acid (0.8640 mmol, 1.1 equiv) in ethanol (0.4 mL). The resulting mixture was degassed and then refluxed for 16 hours before cooling to ambient temperature. Then 30% aqueous hydrogen peroxide (0.04 mL) was added dropwise and the resulting solution was stirred at ambient temperature for 1 hour. The solution was then extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) and the combined organic extracts washed with saturated aqueous sodium chloride (100 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 40% ethyl acetate / hexanes) to afford pure product as a colorless oil.

LRMS(m/z): 462(M＋H2O)＋ LRMS ( m / z ): 462 (M + H 2 O) +

Figure 112005058165385-PCT00156
Figure 112005058165385-PCT00156

제조예 c-37 내지 c-43Preparation Examples c-37 to c-43

제조예 c-37 내지 c-43은 제조예 c-36에 사용된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.Preparations c-37 to c-43 were prepared using a procedure similar to that used in Preparation c-36.

Figure 112005058165385-PCT00157
Figure 112005058165385-PCT00157

Figure 112005058165385-PCT00158
Figure 112005058165385-PCT00158

제조예 c-44Preparation Example c-44

메틸 4-(4-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]벤질)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트Methyl 4- (4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] benzyl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00159
Figure 112005058165385-PCT00159

아세토나이트릴 중의 메틸 4-(4-하이드록시벤질)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(제조예 c-8)(0.500 g, 2.0 밀리몰), 탄산 세슘(1.96 g, 6.0 밀리몰) 및 염화 세슘(0.458 g, 2.2 밀리몰)의 용액을 마이크로파 합성기에서 140 ℃에서 10 분간 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체(0.827 g, 98%)로서 수득하였다.Methyl 4- (4-hydroxybenzyl) tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate (Preparation Example c-8) (0.500 g, 2.0 mmol), cesium carbonate (1.96 g, 6.0 mmol) in acetonitrile and A solution of cesium chloride (0.458 g, 2.2 mmol) was heated in a microwave synthesizer at 140 ° C. for 10 minutes. The mixture was cooled, filtered and the filtrate was evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to give the title compound as a white crystalline solid (0.827 g, 98%).

LRMS(m/z): 422(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 422 (M + H) + .

제조예 c-45Preparation Example c-45

5-브로모-2-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘5-bromo-2- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridine

Figure 112005058165385-PCT00160
Figure 112005058165385-PCT00160

질소 대기하에 무수 테트라하이드로퓨란(85 mL) 중의 2,5-다이브로모-피리딘(5 g, 21.1060 밀리몰) 및 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올(5.1472 g, 25.3271 밀리몰)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(2.8422 g, 25.3271 밀리몰)를 가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간동안 가열 환류시킨 다음 주위 온도로 냉각하였다. 혼합물을 약 20 mL로 증발시키고 포화 수성 염화암모늄(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하여 물(2 x 50 mL), 포화 수성 염화암모늄(50 mL)으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 결정성 고체(6.3 g, 83%)를 수득하였다.2,5-Dibromo-pyridine (5 g, 21.1060 mmol) and 2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethanol (5.1472) in anhydrous tetrahydrofuran (85 mL) under nitrogen atmosphere. g, 25.3271 mmol) potassium tert-butoxide (2.8422 g, 25.3271 mmol) was added. The resulting mixture was heated to reflux for 16 hours and then cooled to ambient temperature. The mixture was evaporated to about 20 mL and partitioned between saturated aqueous ammonium chloride (50 mL) and ethyl acetate (50 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The combined organic extracts were then washed with water (2 x 50 mL), saturated aqueous ammonium chloride (50 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 20% ethyl acetate / hexanes) to give a white crystalline solid (6.3 g, 83%).

LRMS(m/z): 359(M)＋ LRMS ( m / z ): 359 (M) +

Figure 112005058165385-PCT00161
Figure 112005058165385-PCT00161

제조예 c-46 내지 c-47Preparation Examples c-46 to c-47

제조예 c-46 내지 c-47은 제조예 c-45의 일반적인 절차에 의해 제조하였다.Preparation Examples c-46 to c-47 were prepared by the general procedure of Preparation Example c-45.

Figure 112005058165385-PCT00162
Figure 112005058165385-PCT00162

제조예 c-48Preparation Example c-48

6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]니코틴알데하이드6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] nicotinaldehyde

Figure 112005058165385-PCT00163
Figure 112005058165385-PCT00163

질소 대기하에, 무수 테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액 27.4 mL, 43.8199 밀리몰)의 용액에 무수 테트라하이드로퓨란(170 mL) 및 무수 다이에틸 에테르(170 mL) 중의 5-브로모-2-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘(제조예 c-45)(14.31 g, 39.8363 밀리몰)의 용액을 45 분에 걸쳐 가하였다. 이어서, 상기 용액에 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(5.7 mL)를 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄(250 mL)에 이어 에틸 아세테이트(250 mL)를 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 생성된 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(2 x 250 mL), 포화 수성 염화나트륨(250 mL)으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 연황색 결정성 고체(7.17 g, 58%)를 수득하였다.To a solution of butyllithium (27.4 mL of 1.6M solution in hexane, 43.8199 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (200 mL) under nitrogen atmosphere, 5-in anhydrous tetrahydrofuran (170 mL) and anhydrous diethyl ether (170 mL) A solution of bromo-2- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridine (Preparation c-45) (14.31 g, 39.8363 mmol) It was added over minutes. Anhydrous N, N-dimethylformamide (5.7 mL) was then added dropwise to the solution and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride (250 mL) was added followed by ethyl acetate (250 mL) to quench the reaction. The resulting layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 250 mL). The combined organic extracts were washed with water (2 x 250 mL), saturated aqueous sodium chloride (250 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 50% ethyl acetate / hexanes) to give a light yellow crystalline solid (7.17 g, 58%).

LRMS(m/z): 309(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 309 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00164
Figure 112005058165385-PCT00164

제조예 c-49Preparation Example c-49

에틸 1-(하이드록시-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)사이클로부탄카복실레이트Ethyl 1- (hydroxy- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) cyclobutanecarboxylate

Figure 112005058165385-PCT00165
Figure 112005058165385-PCT00165

질소 대기하에 무수 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]니코틴알데하이드(제조예 c-48)(0.65 g, 2.1081 밀리몰), 염화크로뮴(II)(1 g, 8.1367 밀리몰) 및 요오드화 리튬(0.0784 g, 0.5859 밀리몰)의 용액에 무수 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 1-브로모-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터(0.79 mL, 4.8821 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 교반하고 주위 온도로 냉각하였다. 이어서, 용액을 물(50 mL)을 첨가하여 급냉시키고 유기층을 분리하고 이것을 물(2 x 50 mL), 포화 수성 염화나 트륨(50 mL)으로 더 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일(0.3422 g, 37%)을 수득하였다.6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] nicotinaldehyde (Preparation c-48) in anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) under a nitrogen atmosphere ( 0.65 g, 2.1081 mmol), 1-bromo-cyclobutanecarboxylic acid ethyl in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) in a solution of chromium (II) chloride (1 g, 8.1367 mmol) and lithium iodide (0.0784 g, 0.5859 mmol) A solution of ester (0.79 mL, 4.8821 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours and cooled to ambient temperature. The solution was then quenched by addition of water (50 mL) and the organic layer was separated and washed further with water (2 x 50 mL), saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate) and filtered Concentration in vacuo gave the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (50% ethyl acetate / hexanes to ethyl acetate) to give a yellow oil (0.3422 g, 37%).

LRMS(m/z): 437(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 437 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00166
Figure 112005058165385-PCT00166

제조예 c-50Preparation Example c-50

1-(에톡시-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-3-일)-메틸)-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터1- (Ethoxy- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin-3-yl) -methyl) -cyclobutanecarboxylic acid ethyl ester

Figure 112005058165385-PCT00167
Figure 112005058165385-PCT00167

무수 아세토나이트릴(2 mL) 중의 1-(하이드록시-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-3-일)-메틸)-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터(0.1711 g, 0.3920 밀리몰)의 용액에 산화은(I)(1.8168 g, 7.8396 밀리몰) 및 요오도에탄(0.64 mL, 7.8396 밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 5 일간 교반하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 잔류 출발 물질을 회수하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 에스터를 무 색 오일(0.0474 g, 26%)로서 수득하였다.1- (hydroxy- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin-3-yl) -methyl in anhydrous acetonitrile (2 mL) To a solution of) -cyclobutanecarboxylic acid ethyl ester (0.1711 g, 0.3920 mmol) silver (I) (1.8168 g, 7.8396 mmol) and iodoethane (0.64 mL, 7.8396 mmol) were added. The resulting mixture was stirred for 5 days and concentrated under reduced pressure to afford the crude product and to recover the residual starting material. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to give pure ester as a colorless oil (0.0474 g, 26%).

LRMS(m/z): 465(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 465 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00168
Figure 112005058165385-PCT00168

제조예 c-51Preparation Example c-51

(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메탄올(6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methanol

Figure 112005058165385-PCT00169
Figure 112005058165385-PCT00169

나트륨 보로하이드라이드(0.480 g, 12.7 밀리몰)를 주위 온도에서 메탄올(40 mL) 중의 6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]니코틴알데하이드(제조예 c-48)(1.30 g, 4.22 밀리몰)의 용액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 30 분간 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 염화암모늄 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체(1.24 g, 100%)로서 수득하였다.Sodium borohydride (0.480 g, 12.7 mmol) was added to 6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] nicotin in methanol (40 mL) at ambient temperature. To a solution of aldehyde (Preparation c-48) (1.30 g, 4.22 mmol) was added. The mixture was then stirred for 30 minutes and then evaporated. The residue was partitioned between saturated aqueous ammonium chloride and ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated to afford the title compound as a white crystalline solid (1.24 g, 100%).

LRMS(m/z): 311(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 311 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00170
Figure 112005058165385-PCT00170

제조예 c-52Preparation Example c-52

(2-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리미딘-5-일)-메탄올(2- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyrimidin-5-yl) -methanol

Figure 112005058165385-PCT00171
Figure 112005058165385-PCT00171

1,4-다이옥세인(2.8 mL) 중의 5-브로모-2-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리미딘(1.0 g, 2.7765 밀리몰), 3급-부틸-다이메틸-트라이부틸스타난일메톡시-실레인(1.8 g, 4.1648 밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.3209 g, 0.2777 밀리몰)의 용액을 150 ℃에서 2 시간동안 가열(마이크로파 조사에 의해)하였다. 생성 용액을 주위 온도로 냉각하고 포화 수성 플루오르화 칼륨(10 mL)을 가한 후 30 분간 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 무수 테트라하이드로퓨란(24 mL) 중의 조 잔사의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1.0M 용액 3.1 mL)를 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 알콜(0.6137 g, 2 단계동안 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.5-Bromo-2- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyrimidine (1.0 g, 2.7765 mmol) in 1,4-dioxane (2.8 mL) ), Tert-butyl-dimethyl-tributylstannanylmethoxy-silane (1.8 g, 4.1648 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.3209 g, 0.2777 mmol) It was heated at 占 폚 for 2 hours (by microwave irradiation). The resulting solution was cooled to ambient temperature and saturated aqueous potassium fluoride (10 mL) was added and stirred for 30 minutes. The mixture was then extracted with ethyl acetate (3 x 25 mL) and the combined organic extracts were dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product as a yellow oil. To a solution of the crude residue in anhydrous tetrahydrofuran (24 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (3.1 mL of 1.0 M solution in tetrahydrofuran). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (50% ethyl acetate / hexanes to 10% methanol / ethyl acetate) to give pure alcohol (0.6137 g, 71% for 2 steps) as a white solid.

LRMS(m/z): 312(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 312 (M + H) + .

제조예 c-53Preparation Example c-53

5-벤질옥시-2-메틸-피리딘5-benzyloxy-2-methyl-pyridine

Figure 112005058165385-PCT00172
Figure 112005058165385-PCT00172

아세톤(400 mL) 및 물(120 mL) 중의 5-하이드록시-2-메틸피리딘(20 g, 183.2677 밀리몰) 및 수산화나트륨(8.0638 g, 201.5944 밀리몰)의 용액에 벤질 브로마이드(24 mL, 201.5944 밀리몰)를 가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간동안 환류시키고 주위 온도로 냉각하였다. 아세톤을 진공하에 제거하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨(200 mL)으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 순수한 생성물(31.35 g, 86%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.Benzyl bromide (24 mL, 201.5944 mmol) in a solution of 5-hydroxy-2-methylpyridine (20 g, 183.2677 mmol) and sodium hydroxide (8.0638 g, 201.5944 mmol) in acetone (400 mL) and water (120 mL) Was added. The resulting mixture was refluxed for 16 hours and cooled to ambient temperature. Acetone was removed in vacuo and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 150 mL). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride (200 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the pure product (31.35 g, 86%) as an orange oil.

LRMS(m/z): 200(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 200 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00173
Figure 112005058165385-PCT00173

제조예 c-54Preparation Example c-54

5-벤질옥시-2-메틸-피리딘 1-옥사이드5-benzyloxy-2-methyl-pyridine 1-oxide

Figure 112005058165385-PCT00174
Figure 112005058165385-PCT00174

주위 온도에서 무수 클로로폼(800 mL) 중의 5-벤질옥시-2-메틸-피리딘(31.35 g, 157.34 밀리몰)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(최대 77%)(38. 7888 g, 173.074 밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음 물(500 mL) 중의 티오황산나트륨(36.0805 g, 286.5 밀리몰)의 용액으로 급냉시키고 15 분간 교반하였다. 상을 분리하고 유기층을 물(500 mL), 포화 염화나트륨(500 mL)으로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 생성물(33.1597 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.3-chloroperoxybenzoic acid (up to 77%) (38. 7888 g, 173.074 mmol) in a solution of 5-benzyloxy-2-methyl-pyridine (31.35 g, 157.34 mmol) in anhydrous chloroform (800 mL) at ambient temperature ) Was added. The resulting mixture was stirred for 2 hours and then quenched with a solution of sodium thiosulfate (36.0805 g, 286.5 mmol) in water (500 mL) and stirred for 15 minutes. The phases were separated and the organic layer was washed with water (500 mL), saturated sodium chloride (500 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was recrystallized from acetone / hexanes to give pure product (33.1597 g, 97%) as a white solid.

LRMS(m/z): 216(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 216 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00175
Figure 112005058165385-PCT00175

제조예 c-55Preparation Example c-55

(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-메탄올(5-benzyloxy-pyridin-2-yl) -methanol

Figure 112005058165385-PCT00176
Figure 112005058165385-PCT00176

아세트산 무수물(6.5 mL) 중의 5-벤질옥시-2-메틸-피리딘 1-옥사이드(0.92 g, 4.2741 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 30 분간 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 붓고 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL), 포화 수성 염화나트륨(50 mL)으로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 아세테이트를 수득하였다. 메탄올(45 mL) 중의 조 잔사에 탄산칼륨(2.1784 g, 15.7719 밀리몰)을 가하고 용액을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 유기물을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 20% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 알콜(0.5719 g, 2 단계동안 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.A solution of 5-benzyloxy-2-methyl-pyridine 1-oxide (0.92 g, 4.2741 mmol) in acetic anhydride (6.5 mL) was heated at 100 ° C. for 30 minutes. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture is poured into ethyl acetate (50 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL), saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. To give crude acetate. Potassium carbonate (2.1784 g, 15.7719 mmol) was added to the crude residue in methanol (45 mL) and the solution was stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and the organics removed under reduced pressure. The resulting residue was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) and the combined organic extracts were dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 20% methanol / ethyl acetate) to give pure alcohol (0.5719 g, 62% for 2 steps) as a white solid.

LRMS(m/z): 216(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 216 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00177
Figure 112005058165385-PCT00177

제조예 c-56Preparation Example c-56

2-메틸-5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘 1-옥사이드2-Methyl-5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridine 1-oxide

Figure 112005058165385-PCT00178
Figure 112005058165385-PCT00178

주위 온도에서 무수 클로로폼(140 mL) 중의 2-메틸-5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘(6.7973 g, 23.0917 밀리몰)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(최대 77%)(7.7629 g, 34.6376 밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간동안 교반한 다음 물(25 mL) 중의 티오황산나트륨(4.3621 g, 34.6376 밀리몰)의 용액으로 급냉시키고 15 분간 교반하였다. 상을 분리하고 유기층을 물(50 mL), 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 연황색 오일(7.0689 g, 98%)을 더 정제하지 않고 사용하였다.Of 2-methyl-5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridine (6.7973 g, 23.0917 mmol) in anhydrous chloroform (140 mL) at ambient temperature To the solution was added 3-chloroperoxybenzoic acid (up to 77%) (7.7629 g, 34.6376 mmol). The resulting mixture was stirred for 2 hours and then quenched with a solution of sodium thiosulfate (4.3621 g, 34.6376 mmol) in water (25 mL) and stirred for 15 minutes. The phases were separated and the organic layer was washed with water (50 mL), saturated sodium chloride (50 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The light yellow oil (7.0689 g, 98%) was used without further purification.

LRMS(m/z): 311(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 311 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00179
Figure 112005058165385-PCT00179

제조예 c-57Preparation Example c-57

(5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-2-일)-메탄올(5- [2- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin-2-yl) -methanol

Figure 112005058165385-PCT00180
Figure 112005058165385-PCT00180

아세트산 무수물(17.5 mL) 중의 2-메틸-5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]-피리딘 1-옥사이드(3.5979 g, 11.5181 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 30 분간 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 붓고, 포화 수성 중탄산나트륨(150 mL), 포화 수성 염화나트륨(150 mL)으로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 아세테이트를 수득하였다. 메탄올(120 mL) 중의 조 잔사에 탄산칼륨(5.8705 g, 42.617 밀리몰)을 가하고 용액을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)에 붓고 유기물을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 알콜(1.52 g, 2 단계동안 43%)을 연황색 저융점 고체로서 수득하였다.A solution of 2-methyl-5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) ethoxy] -pyridine 1-oxide (3.5979 g, 11.5181 mmol) in acetic anhydride (17.5 mL) Heated at 100 ° C. for 30 minutes. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture is poured into ethyl acetate (150 mL), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (150 mL), saturated aqueous sodium chloride (150 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and under vacuum Concentration gave crude acetate. Potassium carbonate (5.8705 g, 42.617 mmol) was added to the crude residue in methanol (120 mL) and the solution was stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (150 mL) and the organics removed under reduced pressure. The resulting residue was extracted with ethyl acetate (3 × 150 mL) and the combined organic extracts were dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate to 10% methanol / ethyl acetate) to give pure alcohol (1.52 g, 43% for 2 steps) as a light yellow low melting solid.

LRMS(m/z): 311(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 311 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00181
Figure 112005058165385-PCT00181

제조예 c-58Preparation Example c-58

5-(클로로메틸)-2-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘5- (chloromethyl) -2- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridine

Figure 112005058165385-PCT00182
Figure 112005058165385-PCT00182

0 ℃에서 다이클로로메탄(30 mL) 및 N,N-다이메틸 폼아마이드(3 mL) 중의 (6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메탄올(제조예 26)(0.97 g, 3.13 밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.30 mL, 3.44 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1 시간동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체(1.01 g, 100%)로 수득하였다.(6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) in dichloromethane (30 mL) and N, N-dimethyl formamide (3 mL) at 0 ° C. To a solution of ethoxy] pyridin-3-yl) methanol (Preparation 26) (0.97 g, 3.13 mmol) was added oxalyl chloride (0.30 mL, 3.44 mmol). The mixture was allowed to warm to ambient temperature, stirred for 1 hour and then evaporated. The residue was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated to afford the title compound as a white crystalline solid (1.01 g, 100%).

LRMS(m/z): 329(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 329 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00183
Figure 112005058165385-PCT00183

제조예 c-59 내지 c-63Preparation Examples c-59 to c-63

제조예 c-59 내지 c-63은 제조예 c-58의 일반적인 절차에 의해 제조하였다.Preparation Examples c-59 to c-63 were prepared by the general procedure of Preparation Example c-58.

Figure 112005058165385-PCT00184
Figure 112005058165385-PCT00184

제조예 c-64Preparation Example c-64

5-(요오도메틸)-2-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘5- (iodomethyl) -2- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridine

Figure 112005058165385-PCT00185
Figure 112005058165385-PCT00185

아세톤(5 mL) 중의 5-(클로로메틸)-2-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘(제조예 27)(0.690 g, 2.10 밀리몰)의 용액에 요오드화 나트륨(0.750 g)을 가하고 혼합물을 30 분간 가열 환류시키고, 냉각하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁하고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 표 제 화합물을 황색 결정성 고체로 수득하고 이것을 후속 반응에 바로 사용하였다.5- (chloromethyl) -2- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridine (Preparation 27) (0.690 g) in acetone (5 mL) Sodium iodide (0.750 g) was added to the solution, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes, cooled and evaporated. The residue was suspended in ethyl acetate and filtered through a pad of silica gel. The filtrate was evaporated to afford the title compound as a yellow crystalline solid which was used directly in the subsequent reaction.

LRMS(m/z): 421(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 421 (M + H) + .

제조예 c-65 내지 c-69Preparation Examples c-65 to c-69

제조예 c-65 내지 c-69는 제조예 c-64의 일반적 절차에 의해 제조하였다.Preparation Examples c-65 to c-69 were prepared by the general procedure of Preparation Example c-64.

Figure 112005058165385-PCT00186
Figure 112005058165385-PCT00186

제조예 c-70Preparation Example c-70

에틸 1-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)사이클로부탄 카복실레이트Ethyl 1-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) cyclobutane carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00187
Figure 112005058165385-PCT00187

나트륨 (비스)트라이메틸실릴 아마이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M 용액 3.0 mL, 3.0 밀리몰)를 -60 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 에틸 사이클로부탄(0.41 mL, 3.0 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 다음 무수 테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 5-(요오도메틸)-2-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘(제조예 28)(0.271 g, 0.64 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -60 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켜 표제 화합물과 이량체의 1:1 혼합물(0.160 g)을 수득하고, 이것을 후속 단계에 바로 사용하였다.Sodium (bis) trimethylsilyl amide (3.0 mL, 1 mmol solution of 1M in tetrahydrofuran) was added dropwise to a solution of ethyl cyclobutane (0.41 mL, 3.0 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) at -60 ° C. . The mixture was stirred for 1 hour and then 5- (iodomethyl) -2- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) in anhydrous tetrahydrofuran (4 mL). A solution of ethoxy] pyridine (Preparation 28) (0.271 g, 0.64 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at −60 ° C. for 1 hour and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride and warmed to ambient temperature. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated to give a 1: 1 mixture of the title compound and dimer (0.160 g) which was used directly in the next step.

LRMS(m/z): 421(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 421 (M + H) + .

제조예 c-71Preparation Example c-71

에틸 2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트Ethyl 2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00188
Figure 112005058165385-PCT00188

나트륨 (비스)트라이메틸실릴 아마이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M 용액 3.18 mL, 3.18 밀리몰)를 -50 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 에틸 2- 테트라하이드로퓨라노에이트(0.458 g, 3.18 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 45 분간 교반한 다음 무수 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 5-(요오도메틸)-2-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘(제조예 28)(0.267 g, 0.64 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 다음 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(25% 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.250 g, 90%)로 수득하였다.Sodium (bis) trimethylsilyl amide (3.18 mL of 1 M solution in tetrahydrofuran, 3.18 mmol) ethyl 2-tetrahydrofuranoate (0.458 g, 3.18 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (4 mL) at −50 ° C. Was added dropwise to the solution. The mixture was stirred for 45 minutes and then in 5- (iodomethyl) -2- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL). A solution of oxy] pyridine (Preparation 28) (0.267 g, 0.64 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at −50 ° C. for 1.5 h and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride and warmed to ambient temperature. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (25% to 35% ethyl acetate / hexanes) to afford the title compound as a colorless oil (0.250 g, 90%).

LRMS(m/z): 437(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 437 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00189
Figure 112005058165385-PCT00189

제조예 c-72 내지 c-79Preparation Examples c-72 to c-79

제조예 c-72 내지 c-79는 제조예 c-71의 일반적 절차에 의해 제조하였다.Preparation Examples c-72 to c-79 were prepared by the general procedure of Preparation Example c-71.

Figure 112005058165385-PCT00190
Figure 112005058165385-PCT00190

Figure 112005058165385-PCT00191
Figure 112005058165385-PCT00191

제조예 c-80Preparation Example c-80

2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘2-bromo-5- (bromomethyl) pyridine

Figure 112005058165385-PCT00192
Figure 112005058165385-PCT00192

삼브롬화인(100 밀리몰, 27.1 g, 2.0 당량)을 2-클로로-5-하이드록시메틸 피리딘(50.0 밀리몰, 7.18 g, 1.0 당량)에 조심스럽게 가하였다. 피리딘을 함께 모으고 혼합물을 160 ℃로 가열하였다. 150 ℃ 이상에서 5 분간 교반하는 동안 혼합물은 가스 방출과 함께 색이 매우 진하게 나타났다. 혼합물을 상기 동일한 온도에서 약 2.5 시간동안 교반하고, 이 시점에서 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 0 ℃로 더 냉각한 후 포화 중탄산나트륨을 매우 조심스럽게(매우 발열성임) 가하였다. 발포가 덜 격렬하게 되면, 발포가 멈출 때까지 얼음을 혼합물에 가하였다. 이어서, 고체 중탄산나트륨을 조심스럽게 가하여 약 8 내지 9의 pH를 달성하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공하에 농축하여 진한색 고체를 수득하였다. 이 물질을 최 소량의 DCM에 용해시키고 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 바이오티지(Biotage Sp4) 65i를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(5.57 g, 44%)로 수득하였다.Phosphorous tribromide (100 mmol, 27.1 g, 2.0 equiv) was carefully added to 2-chloro-5-hydroxymethyl pyridine (50.0 mmol, 7.18 g, 1.0 equiv). Pyridine was pooled together and the mixture was heated to 160 ° C. During 5 minutes stirring above 150 ° C., the mixture became very dark in color with gas evolution. The mixture was stirred at this same temperature for about 2.5 hours, at which point it was cooled to room temperature. The mixture was further cooled to 0 ° C and saturated sodium bicarbonate was added very carefully (very exothermic). If foaming became less intense, ice was added to the mixture until foaming stopped. Solid sodium bicarbonate was then carefully added to achieve a pH of about 8-9. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration in vacuo gave a dark solid. This material was dissolved in a minimal amount of DCM and purified using Biotage Sp4 65i with a gradient of 0-100% ethyl acetate in hexanes to afford the title compound as a pale yellow solid (5.57 g, 44%).

LRMS(m/z): 252(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 252 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00193
Figure 112005058165385-PCT00193

제조예 c-81Preparation Example c-81

에틸 2-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트Ethyl 2-[(6-bromopyridin-3-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00194
Figure 112005058165385-PCT00194

THF(90 mL) 중의 -78 ℃로 냉각시킨 에틸 테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트(52.9 밀리몰, 9.10 g, 1.5 당량)의 용액에 헵탄/THF/에틸벤젠 혼합물 중의 2M 리튬 다이아이소프로필아마이드(52.9 밀리몰, 1.5 당량)의 용액을 적가하였다. 동일한 저온에서 1 시간동안 엔올레이트를 생성시킨 다음 THF 중의 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(35.3 밀리몰, 8.85 g, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응을 포화 염화암모늄으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 조 생성물을 헥산 중의 5 내지 95% 에틸 아세테이트의 구배로 바이오티지 Sp4 65i 상에서 정제하여 황금색 오일(8.70 g, 78%)을 수득하였다.To a solution of ethyl tetrahydrofuran-2-carboxylate (52.9 mmol, 9.10 g, 1.5 equiv) in THF (90 mL) cooled to −78 ° C., 2M lithium diisopropylamide (52.9 in a heptane / THF / ethylbenzene mixture) Mmol, 1.5 equiv) was added dropwise. Enoleate was produced for 1 hour at the same low temperature followed by dropwise addition of a solution of 2-bromo-5- (bromomethyl) pyridine (35.3 mmol, 8.85 g, 1.0 equiv) in THF. The reaction was allowed to slowly warm up to room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic extracts were washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to yield a yellow oil. The crude product was purified on Biotage Sp4 65i with a gradient of 5-95% ethyl acetate in hexanes to give a golden oil (8.70 g, 78%).

LRMS(m/z): 315(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 315 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00195
Figure 112005058165385-PCT00195

제조예 c-82Preparation Example c-82

사이클로프로판카복실산 3급-부틸 에스터Cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl ester

Figure 112005058165385-PCT00196
Figure 112005058165385-PCT00196

진한 황산(3.45 mL, 62.7832 밀리몰)을 다이클로로메탄(250 mL) 중의 무수 황산마그네슘(30.1987 g, 251.1326 밀리몰)의 강하게 교반한 현탁액에 가하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 후에 사이클로프로판카복실산(5 mL, 62.7832 밀리몰) 및 2-메틸-프로판-2-올(30 mL, 313.9158 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 단단히 마개로 막고 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(450 mL)으로 급냉시키고 모든 황산마그네슘이 용해될 때까지 교반하였다. 상을 분리하고 유기상을 물(100 mL), 포화 수성 염화나트륨(100 mL)으로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 순수한 에스터(8.3291 g, 59.0162 밀리몰)를 무색 액체로 수득하였다.Concentrated sulfuric acid (3.45 mL, 62.7832 mmol) was added to a strongly stirred suspension of anhydrous magnesium sulfate (30.1987 g, 251.1326 mmol) in dichloromethane (250 mL). After stirring the mixture for 15 minutes, cyclopropanecarboxylic acid (5 mL, 62.7832 mmol) and 2-methyl-propan-2-ol (30 mL, 313.9158 mmol) were added. The mixture was tightly capped and stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was then quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (450 mL) and stirred until all magnesium sulfate was dissolved. The phases were separated and the organic phase was washed with water (100 mL), saturated aqueous sodium chloride (100 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to give pure ester (8.3291 g, 59.0162 mmol) as a colorless liquid. It was.

1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 1.45(9H, s), 0.93-0.86(3H, m), 0.79-0.73(2H, m). 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 1.45 (9H, s), 0.93-0.86 (3H, m), 0.79-0.73 (2H, m).

제조예 c-83Preparation Example c-83

1-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-3-일메틸)-사이클로프로판카복실산 3급-부틸 에스터1- (6- [2- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin-3-ylmethyl) -cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl ester

Figure 112005058165385-PCT00197
Figure 112005058165385-PCT00197

0 ℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로퓨란(2.4 mL) 중의 다이아이소프로필아민(0.14 mL, 0.9518 밀리몰)의 용액에 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 0.38 mL, 0.9518 밀리몰)을 가하였다. 생성된 용액을 30 분간 교반한 다음 -50 ℃로 냉각하였다. 여기에 무수 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 사이클로프로판카복실산 3급-부틸 에스터(0.1269 g, 0.8924 밀리몰)의 용액을 가하고 교반을 2 시간동안 지속하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 5-요오도메틸-2-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘(0.25 g, 0.5949 밀리몰)의 용액을 적가하고 용액을 3 시간동안 더 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄(25 mL)을 가하여 반응을 급냉시키고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 그 다음, 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물 및 잔류하는 출발 요오다이드를 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 출발 요오다이드로 부분 오염된 에스터(0.0827 g, 32%)를 연황색 고체로서 수득하였다.To a solution of diisopropylamine (0.14 mL, 0.9518 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2.4 mL) at 0 ° C. was added butyllithium (0.38 mL, 0.9518 mmol) of a 2.5M solution in hexane. The resulting solution was stirred for 30 minutes and then cooled to -50 ° C. To this was added a solution of cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl ester (0.1269 g, 0.8924 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 mL) and stirring was continued for 2 hours. Then 5-iodomethyl-2- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridine (0.25 g, 0.5949 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 mL). ) Was added dropwise and the solution was further stirred for 3 hours. Saturated aqueous ammonium chloride (25 mL) was added to quench the reaction and extracted with ethyl acetate (3 × 25 mL). The combined organic extracts were then dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product and remaining starting iodide. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 60% ethyl acetate / hexanes) to give an ester (0.0827 g, 32%) partially contaminated with starting iodide as a pale yellow solid.

LRMS(m/z): 435(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 435 (M + H) + .

제조예 c-84Preparation Example c-84

에틸 2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트Ethyl 2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00198
Figure 112005058165385-PCT00198

톨루엔(12 mL) 중의 브로모피리딘(0.636 밀리몰)의 아르곤-퍼지된 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(11.4 ㎎, 0.0508 밀리몰) 및 라세미-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸(25.4 ㎎, 0.0636 밀리몰)을 가하였다. 활성화된 착제를 약 10 분간 생성시킨 다음 탄산 세슘(414 ㎎, 1.27 밀리몰) 및 적절한 알콜(0.956 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 115 ℃로 가열하고 상기 온도에서 12 내지 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 필터 패드를 2 내지 3 분취량의 에틸 아세테이트로 세척하고 유기 여액을 합하여 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하거나 더 정제하지 않고 사용하였다.To an argon-purged solution of bromopyridine (0.636 mmol) in toluene (12 mL) palladium (II) acetate (11.4 mg, 0.0508 mmol) and racemic-2- (di-t-butylphosphino) -1, 1'-binafphyl (25.4 mg, 0.0636 mmol) was added. The activated complex was produced for about 10 minutes and then cesium carbonate (414 mg, 1.27 mmol) and the appropriate alcohol (0.956 mmol) were added. The mixture was heated to 115 ° C and stirred at this temperature for 12-18 hours. The mixture was cooled to room temperature and filtered through a pad of silica. The filter pad was washed with 2-3 aliquots of ethyl acetate and the combined organic filtrates were concentrated in vacuo. The resulting residue was used by flash chromatography or without further purification.

제조예 c-85 내지 c-88Preparation Examples c-85 to c-88

제조예 c-85 내지 c-88은 제조예 c-84에 사용된 바와 유사한 절차에 의해 제조하였다.Preparations c-85 through c-88 were prepared by a procedure similar to that used in Preparation c-84.

Figure 112005058165385-PCT00199
Figure 112005058165385-PCT00199

제조예 c-89Preparation Example c-89

5-([3급-부틸(다이페닐)실릴]옥시)-2-(요오도메틸)피리딘5-([tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy) -2- (iodomethyl) pyridine

Figure 112005058165385-PCT00200
Figure 112005058165385-PCT00200

아세톤(15 mL) 중의 2-브로모메틸-5-(3급-부틸-다이페닐-실라닐옥시)-피리딘[Schow, S.R.; Quinn DeJoy, S.; Wick, M.M.; Kerwar, S.S., J. Org. Chem., 59, 6850-6852, 1994](1.2692 g, 2.9763 밀리몰)의 용액에 요오드화 나트륨(0.8922 g, 5.9526 밀리몰)을 가하고, 생성된 균질한 혼합물을 주위 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL) 및 포화 수성 티오황산나트륨(50 mL)으로 더 세척하였다. 유기층을 합하여 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 연황색 오일(0.72 g, 51%)을 수득하였다. 상기 화합물은 농축에 불안정하여 즉시 사용하였다.2-bromomethyl-5- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxy) -pyridine in acetone (15 mL) [Schow, SR; Quinn DeJoy, S .; Wick, MM; Kerwar, SS, J. Org. Chem ., 59 , 6850-6852, 1994] (1.2692 g, 2.9763 mmol) was added sodium iodide (0.8922 g, 5.9526 mmol) and the resulting homogeneous mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with water (50 mL). The organic layer was further washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and saturated aqueous sodium thiosulfate (50 mL). The combined organic layers were extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) and the combined organic extracts were dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 20% ethyl acetate / hexanes) to give a pale yellow oil (0.72 g, 51%). The compound was unstable in concentration and used immediately.

LRMS(m/z): 474(M＋H)＋.LRMS ( m / z ): 474 (M + H) + .

제조예 c-90Preparation Example c-90

에틸 테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트Ethyl tetrahydrofuran-2-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00201
Figure 112005058165385-PCT00201

무수 에탄올(100 mL) 중의 테트라하이드로퓨란-2-카복실산(20 g, 172.2356 밀리몰)의 용액에 진한 황산(0.46 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간동안 환류 온도에서 교반한 다음 주위 온도로 냉각하였다. 여기에, 물(100 mL)을 가하고 다이에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨(2 x 50 mL), 포화 수성 염화나트륨(100 mL)으로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 순수한 생성물을 무색 액체(22.5964 g, 91%)로 수득하였다.To a solution of tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (20 g, 172.2356 mmol) in anhydrous ethanol (100 mL) was added concentrated sulfuric acid (0.46 mL). The resulting mixture was stirred at reflux for 16 h and then cooled to ambient temperature. To this, water (100 mL) was added and extracted with diethyl ether (3 x 100 mL). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 x 50 mL), saturated aqueous sodium chloride (100 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to give the pure product a colorless liquid (22.5964 g, 91%). Obtained).

LRMS(m/z): 145(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 145 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00202
Figure 112005058165385-PCT00202

제조예 c-91Preparation Example c-91

테트라하이드로-피란-2-카복실산 에틸 에스터Tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid ethyl ester

Figure 112005058165385-PCT00203
Figure 112005058165385-PCT00203

상기 화합물을 문헌 [Rychnovsky, S.D.; Hata, T.; Kim, A.I.; Buckmelter, A., J. Org. Lett., 3, 807-810, 2001]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.Such compounds are described in Cychnovsky, SD; Hata, T .; Kim, AI; Buckmelter, A., J. Org. Lett ., 3 , 807-810, 2001].

제조예 c-92Preparation Example c-92

에틸 2-[(5-([3급-부틸(다이페닐)실릴]옥시)피리딘-2-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트Ethyl 2-[(5-([tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy) pyridin-2-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00204
Figure 112005058165385-PCT00204

-50 ℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로퓨란(7 mL) 중의 에틸 테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트(제조예 32)(1.0965 g, 7.604 밀리몰)의 용액에 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(테트라하이드로퓨란 중의 1.0M 용액 7.6 mL, 7.604 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반한 다음 무수 테트라 하이드로퓨란(7 mL) 중의 5-(3급-부틸-다이페닐-실라닐옥시)-2-요오도메틸-피리딘(제조예 31)(0.72 g, 1.5208 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -50 ℃에서 2 시간동안 교반한 다음 포화 수성 염화암모늄(25 mL)으로 추출하였다. 이어서, 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다(0.2438 g, 33%).Sodium bis (trimethylsilyl) amide (tetra) in a solution of ethyl tetrahydrofuran-2-carboxylate (Preparation 32) (1.0965 g, 7.604 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (7 mL) at −50 ° C. 7.6 mL of a 1.0M solution in hydrofuran, 7.604 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 hour and then 5- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxy) -2-iodomethyl-pyridine (Preparation 31) (0.72 g, in anhydrous tetrahydrofuran (7 mL), 1.5208 mmol) of the solution was added dropwise. The resulting solution was stirred at −50 ° C. for 2 hours and then extracted with saturated aqueous ammonium chloride (25 mL). The solution was then extracted with ethyl acetate (3 x 25 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 40% ethyl acetate / hexanes) to give a colorless oil (0.2438 g, 33%).

LRMS(m/z): 490(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 490 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00205
Figure 112005058165385-PCT00205

제조예 c-93Preparation Example c-93

에틸 2-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트Ethyl 2-[(5-hydroxypyridin-2-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00206
Figure 112005058165385-PCT00206

무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 에틸 2-[(5-([3급-부틸(다이페닐)실릴]옥시)피리딘-2-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트(제조예 c-92)(0.5118 g, 1.1677 밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1.0M 용액 1.3 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에 서 1 시간동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(0.2321 g, 79%)을 수득하였다.Ethyl 2-[(5-([tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy) pyridin-2-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylate in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) (Preparation c -92) (0.5118 g, 1.1677 mmol) was added dropwise tetrabutylammonium fluoride (1.3 mL of 1.0M solution in tetrahydrofuran). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and the volatiles were removed in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography (50% ethyl acetate / hexanes to 10% methanol / ethyl acetate) to give a colorless oil (0.2321 g, 79%).

LRMS(m/z): 252(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 252 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00207
Figure 112005058165385-PCT00207

제조예 c-93aPreparation Example c-93a

에틸 2-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트의 대체 제조법Alternative Preparation of Ethyl 2-[(5-hydroxypyridin-2-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylate

무수 에탄올(10 mL) 중의 2-(5-벤질옥시-피리딘-2-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.6065 g, 1.7765 밀리몰)의 용액에 팔라듐(0.0607 g, 활성탄 상에 10 중량%)을 가하였다. 생성된 용액을 45 ℃에서 수소 대기하에 16 시간동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후에 용액을 3"의 셀라이트 층을 통해 여과시키고 에탄올(100 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.To a solution of 2- (5-benzyloxy-pyridin-2-ylmethyl) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid ethyl ester (0.6065 g, 1.7765 mmol) in dry ethanol (10 mL) on palladium (0.0607 g, activated carbon) 10% by weight) was added. The resulting solution was heated at 45 ° C. under hydrogen atmosphere for 16 h. After cooling to ambient temperature the solution was filtered through a 3 "celite bed and washed with ethanol (100 mL). The filtrate was then concentrated in vacuo to afford the crude product which was used without further purification.

LRMS(m/z): 252(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 252 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00208
Figure 112005058165385-PCT00208

제조예 c-94 내지 c-95Preparation Examples c-94 to c-95

제조예 c-94 내지 c-95는 제조예 c-93의 일반적 절차에 의해 제조하였다.Preparation Examples c-94 to c-95 were prepared by the general procedure of Preparation Example c-93.

Figure 112005058165385-PCT00209
Figure 112005058165385-PCT00209

제조예 c-96Preparation Example c-96

에틸 2-((5-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트Ethyl 2-((5- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00210
Figure 112005058165385-PCT00210

질소 대기하에 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 에틸 2-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실레이트(제조예 c-93)(0.2321 g, 0.9237 밀리몰), 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올(0.2065 g, 1.0161 밀리몰) 및 트라이페닐포스핀(0.3634 g, 1.3856 밀리몰)의 용액에 무수 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 다이에틸 아조다이카복실레이트(0.22 mL, 1.3856 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하고 휘발물을 진공하에 제거하였다. 이어서, 상기 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 연황색 오일(0.2618 g, 65%)을 수득하였다.Ethyl 2-[(5-hydroxypyridin-2-yl) methyl] tetrahydrofuran-2-carboxylate (Preparation c-93) (0.2321 g, 0.9237 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) under nitrogen atmosphere. ), Anhydrous tetrahydrofuran (1) in a solution of 2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethanol (0.2065 g, 1.0161 mmol) and triphenylphosphine (0.3634 g, 1.3856 mmol). A solution of diethyl azodicarboxylate (0.22 mL, 1.3856 mmol) in mL) was added dropwise. The resulting solution was stirred at ambient temperature for 16 hours and the volatiles were removed in vacuo. The residue was then purified by flash column chromatography (hexane to 50% ethyl acetate / hexanes) to give a pale yellow oil (0.2618 g, 65%).

LRMS(m/z): 437(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 437 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00211
Figure 112005058165385-PCT00211

제조예 c-97 내지 c-112Preparation Examples c-97 to c-112

제조예 c-97 내지 c-112는 제조예 c-96의 일반적 절차에 의해 제조하였다.Preparation Examples c-97 to c-112 were prepared by the general procedure of Preparation Example c-96.

Figure 112005058165385-PCT00212
Figure 112005058165385-PCT00212

Figure 112005058165385-PCT00213
Figure 112005058165385-PCT00213

Figure 112005058165385-PCT00214
Figure 112005058165385-PCT00214

Figure 112005058165385-PCT00215
Figure 112005058165385-PCT00215

제조예 c-113Preparation Example c-113

3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피온알데하이드3- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -propionaldehyde

Figure 112005058165385-PCT00216
Figure 112005058165385-PCT00216

다이클로로메탄(20 mL) 중의 3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로판-1-올(1.0 g, 4.6026 밀리몰)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(SiO2 상에 약 20 중량% 9.9213 g, 9.2051 밀리몰)를 가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 주위 온도에서 16 시간동안 교반하고 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 알데하이드(0.4752 g, 48%)를 무색 오일로서 수득하였다.Pyridinium chlorochromate (SiO 2 phase) in a solution of 3- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -propan-1-ol (1.0 g, 4.6026 mmol) in dichloromethane (20 mL) To about 20 weight% 9.9213 g, 9.2051 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 16 h at ambient temperature under a nitrogen atmosphere and the volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to give pure aldehyde (0.4752 g, 48%) as a colorless oil.

LRMS(m/z): 216(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 216 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00217
Figure 112005058165385-PCT00217

제조예 c-114Preparation Example c-114

4-부트-3-에닐-5-메틸-2-페닐-옥사졸4-but-3-enyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole

Figure 112005058165385-PCT00218
Figure 112005058165385-PCT00218

질소 대기하에 0 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(95 mL) 중의 메틸 트라이페닐포스포늄 요오다이드(1.7848 g, 4.4154 밀리몰)의 용액에 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 1.8 mL, 4.4154 밀리몰)을 적가하였다. 현탁액을 용해시키고 용액이 오렌지색으로 변하였다. 10 분후에 무수 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 3-(5-메틸 2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피온알데하이드(0.4752 g, 2.2077 밀리몰)의 용액을 적가하고 용액을 주위 온도로 가온시켰다. 16 시간후에, 헥산(200 mL)을 가하고 침전물을 여과시켰다. 이어서, 여액을 물(200 mL)로 추출하고 유기상을 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 순수한 표제 화합물(0.291 g, 62%)을 무색 오일로 수득하였다.To a solution of methyl triphenylphosphonium iodide (1.7848 g, 4.4154 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (95 mL) under nitrogen atmosphere was added dropwise butyllithium (1.8 mL, 4.4154 mmol) in 2.5M solution in hexane. . The suspension was dissolved and the solution turned orange. After 10 minutes a solution of 3- (5-methyl 2-phenyl-oxazol-4-yl) -propionaldehyde (0.4752 g, 2.2077 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) was added dropwise and the solution warmed to ambient temperature I was. After 16 h, hexane (200 mL) was added and the precipitate was filtered off. The filtrate was then extracted with water (200 mL) and the organic phase was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to give pure title compound (0.291 g, 62%) as colorless oil.

LRMS(m/z): 214(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 214 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00219
Figure 112005058165385-PCT00219

제조예 c-115Preparation Example c-115

2-(6-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-부틸]-피리딘-3-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 에틸 에스터2- (6- [4- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -butyl] -pyridin-3-ylmethyl) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid ethyl ester

Figure 112005058165385-PCT00220
Figure 112005058165385-PCT00220

9-보라바이사이클로노네인(테트라하이드로퓨란 중의 0.5M 용액 5.5 mL, 2.729 밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란(1.3 mL) 중의 4-부트-3-에닐-5-메틸-2-페닐-옥사졸(0.291 g, 1.3645 밀리몰)의 황색 용액에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간동안 교반한 다음, N,N-다이메틸폼아마이드(2.8 mL) 및 물(0.23 mL) 중의 2-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 에틸 에스터 (0.3297 g, 1.0496 밀리몰), 팔라듐 다이클로라이드 비스(다이페닐포스피노)페로센(0.0857 g, 0.1050 밀리몰), 탄산 세슘(0.9551 g, 2.9389 밀리몰), 트라이페닐아르신(0.0322 g, 0.1050 밀리몰)을 함유하는 또 다른 플라스크로 옮겼다. 진한 적색 혼합물을 질소 대기하에 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후에, 반응을 2M 수성 아세트산 나트륨(5 mL) 및 30% 수성 과산화 수소(2 mL)로 급냉시켰다. 생성된 용액을 2 시간동안 교반하고, 물(25 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(25 mL)로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.2805 g, 60%)을 연황색 오일로 수득하였다.9-borabicyclononane (5.5 mL of 0.5M solution in tetrahydrofuran, 2.729 mmol) was dissolved in 4-but-3-enyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole in anhydrous tetrahydrofuran (1.3 mL) 0.291 g, 1.3645 mmol) in yellow solution. The mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours and then 2- (6-bromo-pyridin-3-ylmethyl) -tetrahydrofuran in N, N-dimethylformamide (2.8 mL) and water (0.23 mL). 2-carboxylic acid ethyl ester (0.3297 g, 1.0496 mmol), palladium dichloride bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.0857 g, 0.1050 mmol), cesium carbonate (0.9551 g, 2.9389 mmol), triphenylarsine (0.0322 g , 0.1050 mmol) was transferred to another flask containing 0.1050 mmol). The dark red mixture was stirred for 16 h at ambient temperature under a nitrogen atmosphere. After cooling to 0 ° C., the reaction was quenched with 2M aqueous sodium acetate (5 mL) and 30% aqueous hydrogen peroxide (2 mL). The resulting solution was stirred for 2 h, diluted with water (25 mL) and extracted with ethyl acetate (4 x 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (25 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to give the title compound (0.2805 g, 60%) as light yellow oil.

LRMS(m/z): 449(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 449 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00221
Figure 112005058165385-PCT00221

제조예 c-116Preparation Example c-116

2-(6-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-피리딘-3-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 에틸 에스터2- (6- [3- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -propyl] -pyridin-3-ylmethyl) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid ethyl ester

Figure 112005058165385-PCT00222
Figure 112005058165385-PCT00222

9-보라바이사이클로노네인(테트라하이드로퓨란 중의 0.5M 용액 4.2 mL, 2.07 밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 4-알릴-5-메틸-2-페닐-옥사졸(0.21 g, 1.04 밀리몰)의 황색 용액에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간동안 교반한 다음, N,N-다이메틸폼아마이드:물(4:1, 2.63 mL) 중의 2-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.25 g, 0.80 밀리몰), 팔라듐 다이클로라이드 비스(다이페닐포스피노)페로센(0.07 g, 0.1 밀리몰), 탄산 세슘(0.72 g, 2.90 밀리몰), 트라이페닐아르신(0.02 g, 0.1 밀리몰)을 함유하는 또 다른 플라스크로 옮겼다. 진한 적색 혼합물을 질소 대기하에 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후에, 반응을 2M 수성 아세트산 나트륨(4.7 mL) 및 30% 수성 과산화 수소(1.7 mL)로 급냉시켰다. 생성된 용액을 2 시간동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(20 mL)로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 내지 90% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.20 g, 57%)을 무색 오일로 수득하였다.9-borabicyclononane (4.2 mL of 0.5 M solution in tetrahydrofuran, 2.07 mmol) in 4-allyl-5-methyl-2-phenyl-oxazole (0.21 g, 1.04 in anhydrous tetrahydrofuran (1 mL)) Mmol) yellow solution. The mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours and then 2- (6-bromo-pyridin-3-ylmethyl) -tetrahydrofuran in N, N-dimethylformamide: water (4: 1, 2.63 mL). 2-carboxylic acid ethyl ester (0.25 g, 0.80 mmol), palladium dichloride bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.07 g, 0.1 mmol), cesium carbonate (0.72 g, 2.90 mmol), triphenylarsine (0.02 g) , 0.1 mmol) was transferred to another flask containing 0.1 mmol). The dark red mixture was stirred for 16 h at ambient temperature under a nitrogen atmosphere. After cooling to 0 ° C., the reaction was quenched with 2M aqueous sodium acetate (4.7 mL) and 30% aqueous hydrogen peroxide (1.7 mL). The resulting solution was stirred for 2 h, diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (4 x 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (20 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (40-90% ethyl acetate / hexanes) to afford the title compound (0.20 g, 57%) as a colorless oil.

LRMS(m/z): 435(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 435 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00223
Figure 112005058165385-PCT00223

제조예 c-117Preparation Example c-117

에틸 1-(4-[(1E)-3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로프-1-엔-1-일]페녹시)사이클로부탄카복실레이트Ethyl 1- (4-[(1E) -3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) prop-1-en-1-yl] phenoxy) cyclobutanecarboxyl Rate

Figure 112005058165385-PCT00224
Figure 112005058165385-PCT00224

톨루엔(2 mL) 중의 Pd(OAc)2(12 ㎎, 0.05 밀리몰) 및 Ph3P(26 ㎎, 0.05 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 질소하에 1 시간동안 교반한 다음 Et3N(2 mL), 및 톨루엔(2 mL) 중의 4-알릴-5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸(100 ㎎, 0.50 밀리몰) 및 에틸 1-(4-요오도페녹시)사이클로부탄카복실레이트(173 ㎎, 0.50 밀리몰)의 용액을 가하였다. 생성된 반응 용액을 질소하에 80 ℃에서 17 시간동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc와 염수에 분배하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 85 ㎎(41%)의 황색 오일을 수득하였다.A mixture of Pd (OAc) 2 (12 mg, 0.05 mmol) and Ph 3 P (26 mg, 0.05 mmol) in toluene (2 mL) was stirred at room temperature under nitrogen for 1 hour and then Et 3 N (2 mL), And 4-allyl-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole (100 mg, 0.50 mmol) and ethyl 1- (4-iodophenoxy) cyclobutanecarboxylate (173) in toluene (2 mL). Mg, 0.50 mmol) was added. The resulting reaction solution was heated at 80 ° C. for 17 hours under nitrogen and cooled to room temperature. After removing the solvent, the residue was partitioned between EtOAc and brine. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the crude product as a brown oil. Purification by silica gel column using 20% EtOAc in hexanes gave 85 mg (41%) of yellow oil.

Figure 112005058165385-PCT00225
Figure 112005058165385-PCT00225

제조예 c-118Preparation Example c-118

에틸 1-(4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로필]페녹시)사이클로부탄-카복실 레이트Ethyl 1- (4- [3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propyl] phenoxy) cyclobutane-carboxylate

Figure 112005058165385-PCT00226
Figure 112005058165385-PCT00226

에틸 1-(4-[(1E)-3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로프-1-엔-1-일]페녹시)사이클로부탄카복실레이트(85 ㎎, 0.20 밀리몰)를 MeOH(5 mL)에 용해시킨 다음 10% Pd/C(15 ㎎)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 플라스크에 수소 가스로 가득찬 풍선을 달고 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 헹구었다. 여액을 농축하여 85 ㎎(100%)의 황색 오일을 수득하였다.Ethyl 1- (4-[(1E) -3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) prop-1-en-1-yl] phenoxy) cyclobutanecarboxyl Rate (85 mg, 0.20 mmol) was dissolved in MeOH (5 mL) and 10% Pd / C (15 mg) was added. The mixture was ballooned to a flask filled with hydrogen gas at room temperature and stirred for 16 hours. The mixture was filtered through a pad of celite and the cake was rinsed with MeOH. The filtrate was concentrated to give 85 mg (100%) of yellow oil.

Figure 112005058165385-PCT00227
Figure 112005058165385-PCT00227

제조예 c-119Preparation Example c-119

5-브로모-피라진-2-일아민5-bromo-pyrazin-2-ylamine

Figure 112005058165385-PCT00228
Figure 112005058165385-PCT00228

0 ℃에서 무수 다이클로로메탄(120 mL) 중의 피라진-2-일아민(2.0 g, 21.03 밀리몰)의 용액에 N-브로모석신이미드(3.74 g, 21.03 밀리몰)를 서서히 가하여 내부 온도를 0 ℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 24 시간동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨(30 mL) 및 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 추 출물을 합하여 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.57 g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.N-bromosuccinimide (3.74 g, 21.03 mmol) was slowly added to a solution of pyrazin-2-ylamine (2.0 g, 21.03 mmol) in anhydrous dichloromethane (120 mL) at 0 ° C. to bring the internal temperature to 0 ° C. Kept below. The mixture was stirred at the same temperature for 24 hours and then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (30 mL) and water (30 mL). The combined organic extracts were extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The combined organic extracts were dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (10% to 50% ethyl acetate / hexanes) to afford the title compound (2.57 g, 70%) as a yellow solid.

LRMS(m/z): 174(M)- LRMS ( m / z ): 174 (M) -

1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.08(1H, d, J = 1.3 Hz), 7.76(1H, d, J = 1.3 Hz). 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.3 Hz).

제조예 c-120Preparation Example c-120

5-브로모-피라진-2-올5-bromo-pyrazine-2-ol

Figure 112005058165385-PCT00229
Figure 112005058165385-PCT00229

아질산 나트륨(1.35 g, 19.53 밀리몰)을 0 ℃에서 진한 황산(9.8 mL)에 조금씩 가하였다. 아질산 나트륨이 모두 용해될 때까지 혼합물을 50 ℃에서 가열하고 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하였다. 진한 황산(14.7 mL) 중의 5-브로모-피라진-2-일아민(2.57 g, 14.68 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 나이트로늄 용액에 적가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 15 분간 교반한 후 7 분동안 45 ℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 혼합물을 주의하면서 파쇄된 얼음물(100 mL)에 서서히 부었다. 수성상을 20% 수성 수산화나트륨으로 pH 4로 중화시킨 다음 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(50 mL)로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켜 표제 화합 물(1.88 g, 73%)을 황색 고체로 수득하였다.Sodium nitrite (1.35 g, 19.53 mmol) was added in portions to concentrated sulfuric acid (9.8 mL) at 0 ° C. The mixture was heated at 50 ° C. until all sodium nitrite had dissolved and the mixture was cooled to 0 ° C. again. A solution of 5-bromo-pyrazin-2-ylamine (2.57 g, 14.68 mmol) in concentrated sulfuric acid (14.7 mL) was added dropwise to the nitronium solution at 0 ° C. The ice bath was removed and the mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 15 minutes and then heated to 45 ° C. for 7 minutes. After cooling to ambient temperature, the mixture was poured slowly into crushed ice water (100 mL). The aqueous phase was neutralized to pH 4 with 20% aqueous sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The combined organic extracts were washed with water (50 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated to afford the title compound (1.88 g, 73%) as a yellow solid.

1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 8.07(1H, s), 7.62(1H, d, J = 3.0 Hz). 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 8.07 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz).

제조예 c-121Preparation Example c-121

2-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-5-[2-(5-메틸2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피라진2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -5- [2- (5-methyl2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyrazine

Figure 112005058165385-PCT00230
Figure 112005058165385-PCT00230

무수 1,4-다이옥세인(8 mL) 중의 2-브로모-5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피라진(0.50 g, 1.39 밀리몰) 및 3급-부틸-다이메틸-트라이부틸스타난일메톡시-실레인(0.91 g, 2.09 밀리몰)의 용액에 테트라키스트라이페닐포스핀(0) 팔라듐(0.16 g, 0.14 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 3회 탈기한 다음 120 ℃에서 22 시간동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후에 혼합물을 다이에틸 에테르(10 mL)로 희석한 다음 포화 수성 플루오르화 칼륨(5 mL)으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 30 분간 교반한 다음 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물(30 mL)로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켜 더 정제하지 않고 표제 화합물을 수득하였다.2-bromo-5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyrazine (0.50 g, 1.39 mmol) in anhydrous 1,4-dioxane (8 mL) ) And tert-butyl-dimethyl-tributylstananylmethoxy-silane (0.91 g, 2.09 mmol) were added tetrakistriphenylphosphine (0) palladium (0.16 g, 0.14 mmol). The mixture was degassed three times and then heated at 120 ° C. for 22 hours. After cooling to ambient temperature the mixture was diluted with diethyl ether (10 mL) and then quenched with saturated aqueous potassium fluoride (5 mL). The resulting mixture was stirred for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The organic phase was washed with water (30 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated to afford the title compound without further purification.

LRMS(m/z): 426(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 426 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00231
Figure 112005058165385-PCT00231

제조예 c-122Preparation Example c-122

(5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피라진-2-일)-메탄올(5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyrazin-2-yl) -methanol

Figure 112005058165385-PCT00232
Figure 112005058165385-PCT00232

테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M 용액 2.8 mL, 2.78 밀리몰)를 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 2-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피라진(약 1.39 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반한 다음 물(1 mL)로 급냉시키고 1M 아세트산 수용액으로 pH 5로 산성화시켰다. 유기물을 진공하에 제거하고 수성상을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물(0.0928 g, 21%)을 수득하였다.Tetrabutylammonium fluoride (2.8 mL of 1M solution in tetrahydrofuran, 2.78 mmol) in 2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -5- [2- in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) To the solution of (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyrazine (about 1.39 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours and then quenched with water (1 mL) and acidified to pH 5 with 1M acetic acid aqueous solution. The organics were removed in vacuo and the aqueous phase extracted with dichloromethane (3 x 50 mL). The combined organic extracts were dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the title compound (0.0928 g, 21%).

LRMS(m/z): 312(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 312 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00233
Figure 112005058165385-PCT00233

제조예 c-123Preparation Example c-123

6-벤질옥시-나프탈렌-2-카복실산 벤질 에스터6-benzyloxy-naphthalene-2-carboxylic acid benzyl ester

Figure 112005058165385-PCT00234
Figure 112005058165385-PCT00234

상기 화합물을 문헌 [Inui, S.; Suzuki, T.; Iimura, N.; Iwane, H.; Nohira, H., Mol. Cryst. Liq. Cryst. Sci. Technol. Sect. A., 239, 1-10, 1994]에 기술된 절차에 따라 제조하였다.Such compounds are described in Inui, S .; Suzuki, T .; Iimura, N .; Iwane, H .; Nohira, H., Mol. Cryst. Liq. Cryst. Sci. Technol. Sect. A. , 239 , 1-10, 1994].

제조예 c-124Preparation Example c-124

(6-벤질옥시-나프탈렌-2-일)-메탄올(6-benzyloxy-naphthalen-2-yl) -methanol

Figure 112005058165385-PCT00235
Figure 112005058165385-PCT00235

질소 대기하에 0 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(60 mL) 중의 6-벤질옥시-나프탈렌-2-카복실산 벤질 에스터(7.09 g, 19.24 밀리몰)의 용액에 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로퓨란 중의 1.0M 용액 58 mL, 57.73 밀리몰)를 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 16 시간동안 교반하였다. 물(40 mL) 중의 시트르산(19 g)의 용액을 적가하였다(주의: 강한 발열). 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨(50 mL)으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(4.37 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.Diisobutylaluminum hydride (1.0 M in tetrahydrofuran) to a solution of 6-benzyloxy-naphthalene-2-carboxylic acid benzyl ester (7.09 g, 19.24 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (60 mL) at 0 ° C. under nitrogen atmosphere. Solution 58 mL, 57.73 mmol) was added. The resulting mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 16 hours. A solution of citric acid (19 g) in water (40 mL) was added dropwise (caution: strong exotherm). The aqueous layer was then extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) and the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to give the title compound (4.37 g, 86%) as a white solid.

LRMS(m/z): 287(M＋Na)＋ LRMS ( m / z ): 287 (M + Na) +

Figure 112005058165385-PCT00236
Figure 112005058165385-PCT00236

제조예 c-125Preparation Example c-125

2-[6-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-나프탈렌-2-일메틸]-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 에틸 에스터2- [6- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-ylmethoxy) -naphthalen-2-ylmethyl] -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid ethyl ester

Figure 112005058165385-PCT00237
Figure 112005058165385-PCT00237

무수 아세토나이트릴(2 mL) 중의 2-페닐-4-(클로로메틸)-5-메틸옥사졸(0.133 g, 0.639 밀리몰), 2-(6-하이드록시-나프탈렌-2-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산 에틸 에스터(0.192 g, 0.639 밀리몰) 및 탄산 세슘(0.521 g, 1.59 밀리몰)의 균질한 혼합물을 140 ℃에서 10 분간 가열(마이크로파로)하였다. 두 번째 분량의 2-페닐-4-(클로로메틸)-5-메틸옥사졸(0.5 당량)을 가하고 혼합물을 200 ℃에서 20 분간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 아세토나이트릴(200 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.180 g, 60%)을 무색 오일로 수득하였다.2-phenyl-4- (chloromethyl) -5-methyloxazole (0.133 g, 0.639 mmol), 2- (6-hydroxy-naphthalen-2-ylmethyl) -tetra in anhydrous acetonitrile (2 mL) A homogeneous mixture of hydrofuran-2-carboxylic acid ethyl ester (0.192 g, 0.639 mmol) and cesium carbonate (0.521 g, 1.59 mmol) was heated (by microwave) at 140 ° C. for 10 minutes. A second portion of 2-phenyl-4- (chloromethyl) -5-methyloxazole (0.5 equiv) was added and the mixture was further heated at 200 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture was filtered through celite and washed with acetonitrile (200 mL). The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to afford the title compound (0.180 g, 60%) as a colorless oil.

제조예 c-126Preparation Example c-126

(4S)-4-벤질-3-(테트라하이드로퓨란-2-일카보닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(4S) -4-benzyl-3- (tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl) -1,3-oxazolidin-2-one

Figure 112005058165385-PCT00238
Figure 112005058165385-PCT00238

n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 22.6 mL, 56.4 밀리몰)을 -78 ℃에서 테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 (4S)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온(10.0 g, 56.4 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음 테트라하이드로퓨란(25 mL) 중의 테트라하이드로퓨란-2-카보닐 클로라이드(9.12 g, 67.7 밀리몰)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고, 1 시간동안 0 ℃로 가온시키고 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:3에 이어 1:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체들의 약 1:1 혼합물로서 무색 오일(15.0 g, 97%)로 수득하였다.n-butyllithium (22.6 mL of 2.5M solution in hexanes, 56.4 mmol) (4S) -4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one (10.0) in tetrahydrofuran (200 mL) at −78 ° C. g, 56.4 mmol) dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes and then a solution of tetrahydrofuran-2-carbonyl chloride (9.12 g, 67.7 mmol) in tetrahydrofuran (25 mL) was added. The mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes, warmed to 0 ° C. for 1 hour and quenched with saturated ammonium chloride solution. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (1: 3 followed by 1: 2 ethyl acetate: hexanes) to afford the title compound as a colorless oil (15.0 g, 97%) as about a 1: 1 mixture of diastereomers.

제조예 c-127Preparation Example c-127

(4S)-4-벤질-3([2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-일]카보닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(4S) -4-benzyl-3 ([2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl ) Tetrahydrofuran-2-yl] carbonyl) -1,3-oxazolidin-2-one

Figure 112005058165385-PCT00239
Figure 112005058165385-PCT00239

나트륨 (비스)트라이메틸실릴 아마이드(테트라하이드로퓨란 중의 1M 용액 3.57 mL, 3.57 밀리몰)를 -50 ℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(6 mL) 중의 (4S)-4-벤질-3-(테트라하이드로퓨란-2-일카보닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.983 g, 3.57 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 45 분간 교반한 다음 무수 테트라하이드로퓨란(6 mL) 중의 5-(요오도메틸)-2-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘(제조예 28)(0.500 g, 1.19 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 다음 포화 수성 염화암모늄으로 급냉시키고 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 클로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 무색 오일(0.617 g, 90%)로 수득하였다.Sodium (bis) trimethylsilyl amide (3.57 mL of 1M solution in tetrahydrofuran, 3.57 mmol) was dissolved in (4S) -4-benzyl-3- (tetrahydrofuran- in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) at -50 ° C. To the solution of 2-ylcarbonyl) -1,3-oxazolidin-2-one (0.983 g, 3.57 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred for 45 minutes and then in 5- (iodomethyl) -2- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL). A solution of oxy] pyridine (Preparation 28) (0.500 g, 1.19 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at −50 ° C. for 1.5 h and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride and warmed to ambient temperature. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (1: 1 ethyl acetate: hexanes) to give the title compound as a colorless oil (0.617 g, 90%) as a single diastereomer.

LRMS(m/z): 568(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 568 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00240
Figure 112005058165385-PCT00240

제조예 c-128Preparation Example c-128

테트라하이드로퓨란-2-카복실산 아마이드Tetrahydrofuran-2-carboxylic acid amide

Figure 112005058165385-PCT00241
Figure 112005058165385-PCT00241

0 ℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로퓨란(120 mL) 중의 테트라하이드로퓨란-2-카복실산(2.42 g, 20.82 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(8.5 mL, 61.23 밀리몰) 및 에틸 클로로포메이트(2.4 mL, 25.10 밀리몰)를 가하였다. 에틸 클로로포메이트를 가한 후에 백색 침전이 형성되었고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 45 분간 교반하였다. 암모니아 가스를 2 시간동안 용액내에 발포하고 가스 공급원을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 16 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 가하여 용액을 pH 1로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.97 g, 41%)을 백색 고체로 수득하였다.Triethylamine (8.5 mL, 61.23 mmol) and ethyl chloroformate (2.4 mL) in a solution of tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (2.42 g, 20.82 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (120 mL) at 0 ° C. under nitrogen atmosphere. , 25.10 mmol) was added. After addition of ethyl chloroformate a white precipitate formed and the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 45 minutes. Ammonia gas was bubbled into the solution for 2 hours and the gas source was removed. The reaction mixture was then warmed to ambient temperature and stirred for 16 hours. 1N hydrochloric acid was added to adjust the solution to pH 1 and then extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic extracts were dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexanes to 10% ethyl acetate / hexanes) to afford the title compound (0.97 g, 41%) as a white solid.

LRMS(m/z): 116(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 116 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00242
Figure 112005058165385-PCT00242

제조예 c-129Preparation Example c-129

테트라하이드로퓨란-2-카보나이트릴Tetrahydrofuran-2-carbonitrile

Figure 112005058165385-PCT00243
Figure 112005058165385-PCT00243

트라이플루오로아세트산 무수물(1.55 g, 7.38 밀리몰)를 10 초마다 1 방울의 속도로 무수 1,4-다이옥세인(10 mL) 중의 테트라하이드로퓨란-2-카복실산 아마이드 (0.77 g, 6.71 밀리몰) 및 피리딘(1.06 g, 13.42 밀리몰)의 얼음-냉각 용액(0 ℃)에 서서히 가하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물의 첨가를 모니터하여 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하고 20 분 후에 완료하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 3 시간동안 교반하였다. 클로로폼(100 mL)을 혼합물에 가한 다음, 물(30 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.51 g, 62%)을 무색 오일로 수득하였다.Trifluoroacetic anhydride (1.55 g, 7.38 mmol) and tetrahydrofuran-2-carboxylic acid amide (0.77 g, 6.71 mmol) and pyridine in anhydrous 1,4-dioxane (10 mL) at a rate of 1 drop every 10 seconds. (1.06 g, 13.42 mmol) was slowly added to an ice-cooled solution (0 ° C). The addition of trifluoroacetic anhydride was monitored to maintain the internal temperature below 5 ° C. and complete after 20 minutes. The resulting mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 3 hours. Chloroform (100 mL) was added to the mixture, followed by extraction with water (30 mL) and saturated aqueous sodium chloride (20 mL). The organic extract was dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (hexane to 25% ethyl acetate / hexanes) to afford the title compound (0.51 g, 62%) as a colorless oil.

1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 4.70(1H, m), 3.96(2H, m), 2.24(2H, m), 2.08(2H, m). 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 4.70 (1H, m), 3.96 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.08 (2H, m).

제조예 c-130Preparation Example c-130

2-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘-3-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카보나이트릴2- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyridin-3-ylmethyl) -tetrahydrofuran-2-carbonitrile

Figure 112005058165385-PCT00244
Figure 112005058165385-PCT00244

나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.8 mL, 1.79 밀리몰)를 -78 ℃에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로퓨란(6 mL) 중의 테트라하이드로퓨란-2-카보나이트릴(0.17 g, 1.79 밀리몰)의 용액에 가하였다. 생성된 황색 용액을 50 분간 교반한 다음, 무수 테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 5-요오도메틸-2-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피리딘(0.25 g, 0.596 밀리몰)의 용액을 엔올레이트 용액 에 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간동안 교반하고 포화 수성 염화암모늄(5 mL)으로 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 물(30 mL)로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(7% 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.11 g, 46%)을 백색 고체로 수득하였다.Sodium bis (trimethylsilyl) amide (1.8 mL, 1.79 mmol) was added to a solution of tetrahydrofuran-2-carbonitrile (0.17 g, 1.79 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) at -78 ° C under nitrogen atmosphere. Was added. The resulting yellow solution was stirred for 50 minutes and then 5-iodomethyl-2- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy in anhydrous tetrahydrofuran (3 mL). ] -Pyridine (0.25 g, 0.596 mmol) was added to the enolate solution. The mixture was stirred at -78 ° C for 1.5 h and quenched with saturated aqueous ammonium chloride (5 mL). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) and the combined organic extracts were washed with water (30 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was purified by flash column chromatography (7% to 45% ethyl acetate / hexanes) to afford the title compound (0.11 g, 46%) as a white solid.

LRMS(m/z): 390(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 390 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00245
Figure 112005058165385-PCT00245

실시예 D-1Example D-1

2-에톡시-3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)프로판산2-ethoxy-3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) propanoic acid

Figure 112005058165385-PCT00246
Figure 112005058165385-PCT00246

테트라하이드로퓨란:메탄올:물(1:1:1, 6 mL)의 혼합물 중의 에틸 2-에톡시-3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)프로파노에이트(183 ㎎, 0.431 밀리몰)의 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트(180 ㎎, 4.31 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 18 시간동안 교반한 다음 휘발성 성분을 증발시켜 제거하였다. 수성상을 3M 염산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플 래시 컬럼 크로마토그래피(98:2 다이클로로메탄:메탄올)로 2회 정제하여 표제 화합물을 무색 유리질(31 ㎎)로 수득하였다.Ethyl 2-ethoxy-3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole-) in a mixture of tetrahydrofuran: methanol: water (1: 1: 1, 6 mL) To a solution of 4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) propanoate (183 mg, 0.431 mmol) lithium hydroxide monohydrate (180 mg, 4.31 mmol) was added. The mixture was stirred for 18 hours and then the volatile components were removed by evaporation. The aqueous phase was acidified with 3M hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified twice by flash column chromatography (98: 2 dichloromethane: methanol) to afford the title compound as colorless glass (31 mg).

LRMS(m/z): 396(M)＋ LRMS ( m / z ): 396 (M) +

Figure 112005058165385-PCT00247
Figure 112005058165385-PCT00247

실시예 D-2 내지 D-45Example D-2 to D-45

실시예 D-2 내지 D-45는 20 내지 75 ℃의 온도에서 수성 메탄올, 수성 에탄올, 수성 테트라하이드로퓨란 또는 그의 혼합물중의 수산화나트륨 또는 리튬과 함께 에스터 용액을 교반함으로써 실시예 D-1에 사용된 바와 유사한 절차로 제조하였다.Examples D-2 to D-45 are used in Example D-1 by stirring the ester solution with sodium hydroxide or lithium in aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous tetrahydrofuran or mixtures thereof at a temperature of 20 to 75 ° C. Prepared by a similar procedure as described.

Figure 112005058165385-PCT00248
Figure 112005058165385-PCT00248

Figure 112005058165385-PCT00249
Figure 112005058165385-PCT00249

Figure 112005058165385-PCT00250
Figure 112005058165385-PCT00250

Figure 112005058165385-PCT00251
Figure 112005058165385-PCT00251

Figure 112005058165385-PCT00252
Figure 112005058165385-PCT00252

Figure 112005058165385-PCT00253
Figure 112005058165385-PCT00253

Figure 112005058165385-PCT00254
Figure 112005058165385-PCT00254

Figure 112005058165385-PCT00255
Figure 112005058165385-PCT00255

Figure 112005058165385-PCT00256
Figure 112005058165385-PCT00256

실시예 D-1 내지 D-43의 출발 물질의 제조(제조예 d-1 내지 d-42)Preparation of Starting Materials of Examples D-1 to D-43 (Preparation Examples d-1 to d-42)

제조예 d-1Preparation Example d-1

에틸 2-에톡시-3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)아크릴레이트Ethyl 2-ethoxy-3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) acrylate

Figure 112005058165385-PCT00257
Figure 112005058165385-PCT00257

N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘(0.305 mL, 2.43 밀리몰)을 클로로폼(4 mL) 중 의 6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]니코틴알데하이드(250 ㎎, 0.811 밀리몰) 및 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)(트라이페닐)포스포늄 클로라이드(696 ㎎, 1.62 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 16 시간동안 교반한 다음 포화 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(330 g, 96%)로서 수득하였다.N, N, N ', N'-tetramethylguanidine (0.305 mL, 2.43 mmol) was added to 6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole- in chloroform (4 mL). 4-yl) ethoxy] nicotinaldehyde (250 mg, 0.811 mmol) and (1,2-diethoxy-2-oxoethyl) (triphenyl) phosphonium chloride (696 mg, 1.62 mmol) were added dropwise. . The mixture was stirred for 16 h and then partitioned between saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (1: 2 ethyl acetate: hexanes) to afford the title compound as a white solid (330 g, 96%).

LRMS(m/z): 423(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 423 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00258
Figure 112005058165385-PCT00258

제조예 d-2Preparation Example d-2

에틸 2-에톡시-3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)프로파노에이트Ethyl 2-ethoxy-3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) propanoate

Figure 112005058165385-PCT00259
Figure 112005058165385-PCT00259

에탄올(10 mL) 중의 에틸 2-에톡시-3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)아크릴레이트(328 ㎎, 0.776 밀리몰)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐(33 ㎎) 상에서 50 psi에서 3 시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 증발시키 고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(183 ㎎, 56%)로 수득하였다.Ethyl 2-ethoxy-3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) acrylic in ethanol (10 mL) The solution of rate (328 mg, 0.776 mmol) was hydrogenated on 50% psi on 10% palladium on carbon (33 mg) for 3 hours. The mixture was filtered through celite and the solid was washed with ethyl acetate. The filtrate and washes were evaporated and the residue was purified by flash column chromatography (1: 2 ethyl acetate: hexanes) to afford the title compound as a colorless oil (183 mg, 56%).

LRMS(m/z): 425(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 425 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00260
Figure 112005058165385-PCT00260

제조예 d-3Preparation Example d-3

2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘의 제조Preparation of 2- (benzyloxy) -5-bromopyridine

Figure 112005058165385-PCT00261
Figure 112005058165385-PCT00261

벤젠(170 mL) 중의 5-브로모피리딘-2(1H)-온(100 밀리몰, 17.4 g, 1.0 당량)의 용액에 탄산은(I)(67.0 밀리몰, 18.5 g, 0.67 당량)을 가하였다. 플라스크를 알루미늄박으로 감은 다음 벤질 브로마이드(120 밀리몰, 20.5 g, 1.2 당량)를 정상 스트림으로 주사기를 통해 가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 어두운 상태에서 약 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 LC/MS 결과 목적 분자량에 상응하는 M+H = 265를 갖는 2개의 피크가 모두 나타났다. 상대적 극성을 기준으로, 보다 극성인 피크가 N-알킬화 생성물로 간주되었으며, 전체의 약 20%로 이루어졌다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 은 염을 제거하였다. 필터 케이크를 벤젠으로 세척하고, 유기층을 2% 중탄산나트륨으로 2회 및 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 중의 5 내지 95% 헥산의 구배로 바이오티지 Sp4 65i 상에서 조 잔사를 정제하여 표제 화합물을 황금색 오일(25.1 g, 95%)로 수득하였다.To a solution of 5-bromopyridin-2 (1H) -one (100 mmol, 17.4 g, 1.0 equiv) in benzene (170 mL) was added silver carbonate (I) (67.0 mmol, 18.5 g, 0.67 equiv). The flask was wound with aluminum foil and then benzyl bromide (120 mmol, 20.5 g, 1.2 equiv) was added via syringe into the normal stream. The mixture was heated to 50 ° C and stirred for about 24 hours in the dark. LC / MS of the reaction mixture showed both peaks with M + H = 265 corresponding to the desired molecular weight. Based on the relative polarity, the more polar peaks were considered N-alkylated products, consisting of about 20% of the total. The reaction mixture was cooled to room temperature and the mixture was filtered through a pad of celite to remove silver salts. The filter cake was washed with benzene and the organic layer was washed twice with 2% sodium bicarbonate and twice with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude residue was purified on Biotage Sp4 65i with a gradient of 5-95% hexanes in ethyl acetate to afford the title compound as a golden oil (25.1 g, 95%).

LRMS(m/z): 265(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 265 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00262
Figure 112005058165385-PCT00262

제조예 d-4Preparation Example d-4

6-(벤질옥시)나이코틴알데하이드의 제조Preparation of 6- (benzyloxy) nicotinaldehyde

Figure 112005058165385-PCT00263
Figure 112005058165385-PCT00263

n-부틸 리튬(2.5M, 95.9 밀리몰, 38.4 mL, 1.05 당량)을 주사기를 통해 -78 ℃로 냉각시킨 THF(260 mL, c=0.35) 중의 2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘(91.3 밀리몰, 24.1 g, 1.0 당량)의 교반시킨 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 용액을 계속 동일한 저온에서 1 시간동안 교반시켰다. 이 시점에서, N,N-다이메틸폼아마이드(183 밀리몰, 13.4 g, 2.0 당량)를 5 mL THF 중의 용액으로서 적가하였다. 교반을 동일한 저온에서 30 분간 더 지속하고, 이때 5% 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 오일은 에틸 아세테이트 중의 0 내지 50% 헥산의 구배로 바이오티지 Sp4 65i 상에서 정제하여 표제 화합물(14.1 g, 73%)을 수득하였다.2- (benzyloxy) -5-bromopyridine in THF (260 mL, c = 0.35) cooled n-butyl lithium (2.5 M, 95.9 mmol, 38.4 mL, 1.05 equiv) via syringe to -78 ° C. 91.3 mmol, 24.1 g, 1.0 equiv) was added dropwise to the stirred solution. Once the addition was complete, the solution was continued to stir for 1 hour at the same low temperature. At this point, N, N-dimethylformamide (183 mmol, 13.4 g, 2.0 equiv) was added dropwise as a solution in 5 mL THF. Stirring was continued for another 30 minutes at the same low temperature, at which time 5% sodium bicarbonate was added to quench the reaction. The mixture was transferred to a separatory funnel and extracted with ethyl acetate (3 x 250 mL). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting yellow oil was purified on Biotage Sp4 65i with a gradient of 0-50% hexanes in ethyl acetate to afford the title compound (14.1 g, 73%).

LRMS(m/z): 214(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 214 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00264
Figure 112005058165385-PCT00264

제조예 d-5Preparation Example d-5

에틸 (2Z)-3-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]-2-에톡시아크릴레이트Ethyl (2Z) -3- [6- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -2-ethoxyacrylate

Figure 112005058165385-PCT00265
Figure 112005058165385-PCT00265

클로로폼(165 mL, 0.2 M) 중의 6-(벤질옥시)니코틴알데하이드(1.0 당량, 33.1 밀리몰, 7.05 g) 및 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)(트라이페닐)포스포늄 클로라이드(2.0 당량, 66.2 밀리몰, 28.4 g)의 용액에 테트라메틸구아니딘(3.0 당량, 99.3 밀리몰, 11.4 g)을 가하였다. 플라스크를 속인 빈 유리 마개로 막고 실온에서 밤새 교반하였다. 약 18 시간후에 TLC 분석 결과 소량의 미반응 출발 물질의 존재를 나타내었다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고 2 시간후에 TLC를 재분석하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 급냉시켰다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 다량의 트라이페닐포스핀 옥사이드가 침전되었다. 잔사를 에테르로 연화시키고 여과하였다. 필터 케이크를 에테르로 세척하고 여액을 합하여 진공하에 농축하여 연황색 고체를 수득하 고, 이것을 최소량의 DCM에 용해시키고 바이오티지 Sp4 65i 상에 부하시키고 10 내지 100% 헥산 내지 세테이트로의 구배로 용출시켰다. 12.3 g의 투명한 무색 오일(37.6 밀리몰, 정량적 수율)을 수득하였다.6- (benzyloxy) nicotinaldehyde (1.0 equiv, 33.1 mmol, 7.05 g) and (1,2-diethoxy-2-oxoethyl) (triphenyl) phosphonium chloride in chloroform (165 mL, 0.2 M) To a solution of (2.0 equiv, 66.2 mmol, 28.4 g) was added tetramethylguanidine (3.0 equiv, 99.3 mmol, 11.4 g). The flask was closed with a hollow glass stopper and stirred overnight at room temperature. After about 18 hours TLC analysis indicated the presence of a small amount of unreacted starting material. The reaction mixture was heated to reflux and after 2 hours the TLC was reanalyzed. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Large amounts of triphenylphosphine oxide precipitated out. The residue was triturated with ether and filtered. The filter cake was washed with ether and the combined filtrates were concentrated in vacuo to afford a pale yellow solid which was dissolved in a minimal amount of DCM and loaded onto Biotage Sp4 65i and eluted with a gradient from 10 to 100% hexanes to cetate I was. 12.3 g of a clear, colorless oil (37.6 mmol, quantitative yield) were obtained.

LRMS(m/z): 328(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 328 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00266
Figure 112005058165385-PCT00266

제조예 d-6Preparation Example d-6

에틸 2-에톡시-3-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)프로파노에이트의 제조Preparation of ethyl 2-ethoxy-3- (6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) propanoate

Figure 112005058165385-PCT00267
Figure 112005058165385-PCT00267

에탄올 중의 에틸 (2Z)-3-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]-2-에톡시아크릴레이트의 용액을 합유하는 파르(Parr) 진탕기 병에 탄소상 10% Pd(약 1.23 g)를 가하였다. 병을 수소로 퍼지하고 감압하에 3회 탈기하였다. 혼합물을 50 psi 수소하에 놓고 실온에서 밤새 진탕하였다. 약 20 시간후에 진탕을 중단하고 병을 진공하에 탈기시켰다. TLC 분석 결과 출발 물질이 소비된 것으로 나타났다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 팔라듐을 제거하였다. 필터 케이크를 추가 분량의 에탄올로 세척하였다. 용액을 진공하에 농축하여 환원되고 탈벤질화된 피리돈을 황금색 오일로 수득하였다. 상기 오일을 바이오티지 Sp4 65i 상에서 DCM 중의 0 내지 10% MeOH의 구배로 80 mL/분의 속도로 정제하여 2.77 g의 투명한 무색 오일 (11.6 밀리몰, 31%)을 수득하였다.10% Pd on carbon (about 1.23) in a Parr shaker bottle containing a solution of ethyl (2Z) -3- [6- (benzyloxy) pyridin-3-yl] -2-ethoxyacrylate in ethanol g) was added. The bottle was purged with hydrogen and degassed three times under reduced pressure. The mixture was placed under 50 psi hydrogen and shaken overnight at room temperature. After about 20 hours shaking was stopped and the bottle was degassed under vacuum. TLC analysis showed that the starting material was consumed. The mixture was filtered through a pad of celite to remove palladium. The filter cake was washed with an additional portion of ethanol. The solution was concentrated in vacuo to give reduced and debenzylated pyridone as a golden oil. The oil was purified on Biotage Sp4 65i at a rate of 80 mL / min with a gradient of 0-10% MeOH in DCM to yield 2.77 g of clear colorless oil (11.6 mmol, 31%).

LRMS(m/z): 240(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 240 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00268
Figure 112005058165385-PCT00268

제조예 d-7Preparation Example d-7

5-벤질옥시-피리딘-2-카브알데하이드5-benzyloxy-pyridine-2-carbaldehyde

Figure 112005058165385-PCT00269
Figure 112005058165385-PCT00269

다이클로로메탄(120 mL) 및 피리딘(2.68 mL, 32.9184 밀리몰) 중의 (5-벤질옥시-피리딘-2-일)-메탄올(2.3619 g, 10.9728 밀리몰)의 용액에 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온(6.9812 g, 16.4592 밀리몰)을 가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 질소 대기하에 16 시간동안 교반한 다음 다이에틸 에테르(100 mL)로 희석하고 이어서 감압하에 부분 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에테르(150 mL)에 용해시키고, 1:1 10% 수성 티오황산 나트륨:포화 수성 중탄산나트륨(2 x 100 mL)으로 추출하여 침전물을 제거하였다. 유기층을 물(100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(100 mL)으로 세척하고, 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 순수한 표제 화합물(1.1694 g, 50%)을 연황색 오일로 수득하였다.1,1,1-triacetoxy in a solution of (5-benzyloxy-pyridin-2-yl) -methanol (2.3619 g, 10.9728 mmol) in dichloromethane (120 mL) and pyridine (2.68 mL, 32.9184 mmol) -1,1-dihydro-1,2-bengiodoxol-3 (1H) -one (6.9812 g, 16.4592 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 16 h at ambient temperature under nitrogen atmosphere and then diluted with diethyl ether (100 mL) and then partially concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether (150 mL) and extracted with 1: 1 10% aqueous sodium thiosulfate: saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 100 mL) to remove the precipitate. The organic layer was washed with water (100 mL) and saturated aqueous sodium chloride (100 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the pure title compound (1.1694 g, 50%) as a pale yellow oil.

LRMS(m/z): 214(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 214 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00270
Figure 112005058165385-PCT00270

제조예 d-8Preparation Example d-8

3-(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스터3- (5-benzyloxy-pyridin-2-yl) -2-ethoxy-acrylic acid ethyl ester

Figure 112005058165385-PCT00271
Figure 112005058165385-PCT00271

질소 대기하에 주위 온도에서 클로로폼(30 mL) 중의 5-벤질옥시-피리딘-2-카브알데하이드(1.1694 g, 5.4842 밀리몰), (에톡시카보닐-메톡시-메틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드(4.7043 g, 10.9684 밀리몰)의 용액에 테트라메틸구아니딘(2.1 mL, 16.4526 밀리몰)을 적가하였다. 생성된 용액을 16 시간동안 교반한 다음 포화 수성 염화암모늄(50 mL)으로 급냉시켰다. 상을 분리하고 유기상을 포화 수성 염화나트륨(50 mL)으로 세척하고 건조(무수 황산마그네슘)하고 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 에틸 아세테이트)하여 순수한 표제 화합물(1.8051 g, 100%)을 황색 오일로 수득하였다.5-benzyloxy-pyridine-2-carbaldehyde (1.1694 g, 5.4842 mmol), (ethoxycarbonyl-methoxy-methyl) -triphenyl-phosphonium chloride in chloroform (30 mL) at ambient temperature under nitrogen atmosphere To a solution of (4.7043 g, 10.9684 mmol) tetramethylguanidine (2.1 mL, 16.4526 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 16 h and then quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 mL). The phases were separated and the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to afford the crude product. The residue was flash column chromatography (hexane to ethyl acetate) to give pure title compound (1.8051 g, 100%) as a yellow oil.

LRMS(m/z): 328(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 328 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00272
Figure 112005058165385-PCT00272

제조예 d-9Preparation Example d-9

2-에톡시-3-(5-하이드록시-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스터2-Ethoxy-3- (5-hydroxy-pyridin-2-yl) -propionic acid ethyl ester

Figure 112005058165385-PCT00273
Figure 112005058165385-PCT00273

무수 에탄올(40 mL) 중의 3-(5-벤질옥시-피리딘-2-일)-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스터(1.8051 g, 5.5144 밀리몰)의 용액에 팔라듐(0.1805 g, 활성탄소상 10 중량%)을 가하였다. 생성된 용액을 수소(50 psi) 대기하에 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 3" 셀라이트 층을 통해 여과하고 에탄올(200 mL)로 세척하였다. 이어서, 여액을 진공하에 농축하여 순수한 표제 화합물(1.2231 g, 93%)을 연황색 오일로 수득하였다.To a solution of 3- (5-benzyloxy-pyridin-2-yl) -2-ethoxy-acrylic acid ethyl ester (1.8051 g, 5.5144 mmol) in anhydrous ethanol (40 mL) palladium (0.1805 g, 10% by weight on activated carbon) ) Was added. The resulting solution was stirred for 16 h at ambient temperature under a hydrogen (50 psi) atmosphere. The resulting solution was filtered through a 3 "celite bed and washed with ethanol (200 mL). The filtrate was then concentrated in vacuo to give the pure title compound (1.2231 g, 93%) as light yellow oil.

LRMS(m/z): 240(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 240 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00274
Figure 112005058165385-PCT00274

제조예 d-10Preparation Example d-10

에틸 2-에톡시-3-(6-[2-(4-페녹시페닐)에톡시]피리딘-3-일)프로파노에이트Ethyl 2-ethoxy-3- (6- [2- (4-phenoxyphenyl) ethoxy] pyridin-3-yl) propanoate

Figure 112005058165385-PCT00275
Figure 112005058165385-PCT00275

톨루엔(12 mL) 중의 적절한 브로모피리딘(0.636 밀리몰)의 아르곤-퍼지된 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(11.4 ㎎, 0.0508 밀리몰) 및 라세미-2-(다이-t-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸(25.4 ㎎, 0.0636 밀리몰)을 가하였다. 약 10 분간 활성화된 착제가 형성되고, 이때 탄산 세슘(414 ㎎, 1.27 밀리몰) 및 적절한 알콜(0.956 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 115 ℃로 가열하고 상기 온도에서 약 12 내지 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 2 내지 3 분취량의 에틸 아세테이트로 세척하고 유기 여액을 합하여 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하거나 일반적인 가수분해 절차에 적용하였다.In an argon-purged solution of appropriate bromopyridine (0.636 mmol) in toluene (12 mL), palladium (II) acetate (11.4 mg, 0.0508 mmol) and racemic-2- (di-t-butylphosphino) -1 , 1'-binafphyl (25.4 mg, 0.0636 mmol) was added. An activated complex was formed for about 10 minutes, with cesium carbonate (414 mg, 1.27 mmol) and the appropriate alcohol (0.956 mmol) added. The mixture was heated to 115 ° C. and stirred at this temperature for about 12-18 hours. The mixture was cooled to rt and filtered through a pad of silica. The filter pad was washed with 2-3 aliquots of ethyl acetate and the combined organic filtrates were concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography or subjected to general hydrolysis procedures.

제조예 d-11 내지 d-18Preparation Examples d-11 to d-18

제조예 d-11 내지 d-18은 제조예 d-10에 사용된 바와 유사한 절차로 제조하였다.Preparation Examples d-11 to d-18 were prepared by a procedure similar to that used in Preparation Example d-10.

Figure 112005058165385-PCT00276
Figure 112005058165385-PCT00276

Figure 112005058165385-PCT00277
Figure 112005058165385-PCT00277

제조예 d-19Preparation Example d-19

2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘2-bromo-5- (bromomethyl) pyridine

Figure 112005058165385-PCT00278
Figure 112005058165385-PCT00278

삼브롬화인(100 밀리몰, 27.1 g, 2.0 당량)을 2-클로로-5-하이드록시메틸 피리딘(50.0 밀리몰, 7.18 g, 1.0 당량)에 조심스럽게 가하였다. 피리딘을 함께 모으고 혼합물을 160 ℃로 가열하였다. 150 ℃ 이상에서 5 분간 교반하는 동안 혼합물은 가스 방출과 함께 색이 매우 진하게 나타났다. 혼합물을 상기 동일한 온도에서 약 2.5 시간동안 교반하고, 이 시점에서 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 0 ℃로 더 냉각한 후 포화 중탄산나트륨을 매우 조심스럽게(매우 발열성임) 가하였다. 발포가 덜 격렬하게 되면, 발포가 멈출 때까지 얼음을 혼합물에 가하였다. 이어서, 고체 중탄산나트륨을 조심스럽게 가하여 약 8 내지 9의 pH를 달성하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공하에 농축하여 진한색 고체를 수득하였다. 이 물질을 최소량의 DCM에 용해시키고 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 바이오티지 Sp4 65i를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(5.57 g, 44%)로 수득하였다.Phosphorous tribromide (100 mmol, 27.1 g, 2.0 equiv) was carefully added to 2-chloro-5-hydroxymethyl pyridine (50.0 mmol, 7.18 g, 1.0 equiv). Pyridine was pooled together and the mixture was heated to 160 ° C. During 5 minutes stirring above 150 ° C., the mixture became very dark in color with gas evolution. The mixture was stirred at this same temperature for about 2.5 hours, at which point it was cooled to room temperature. The mixture was further cooled to 0 ° C and saturated sodium bicarbonate was added very carefully (very exothermic). If foaming became less intense, ice was added to the mixture until foaming stopped. Solid sodium bicarbonate was then carefully added to achieve a pH of about 8-9. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration in vacuo gave a dark solid. This material was dissolved in a minimal amount of DCM and purified using Biotage Sp4 65i with a gradient of 0-100% ethyl acetate in hexanes to afford the title compound as a light yellow solid (5.57 g, 44%).

LRMS(m/z): 252(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 252 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00279
Figure 112005058165385-PCT00279

제조예 d-20Preparation Example d-20

다이메틸 [(6-브로모피리딘-3-일)메틸](메톡시)말로네이트의 제조Preparation of Dimethyl [(6-bromopyridin-3-yl) methyl] (methoxy) malonate

Figure 112005058165385-PCT00280
Figure 112005058165385-PCT00280

0 ℃로 냉각한 무수 DMF(250 mL) 중의 칼륨 t-부톡사이드(46.6 밀리몰, 5.22 g, 1.3 당량)의 슬러리에 메톡시 다이메틸말로네이트(46.6 밀리몰, 7.55 g, 1.3 당량)를 소량씩 주사기로 가하였다. 약 30 분간 엔올레이트가 생성되면 이 시점에서 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고 포화 염화암모 늄을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 진탕시키고 분리하고, 유기층을 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 수득된 황색 오일을 바이오티지 Sp4 65i 상에서 헥산 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 정제하여 무색 오일을 수득하였으며, 상기 오일은 방치시 고형화되었다(12.1 g, 정량적 수율).Inject a small amount of methoxy dimethylmalonate (46.6 mmol, 7.55 g, 1.3 equiv) into a slurry of potassium t-butoxide (46.6 mmol, 5.22 g, 1.3 equiv) in anhydrous DMF (250 mL) cooled to 0 ° C. Was added. Enolate was produced for about 30 minutes at which point 2-bromo-5- (bromomethyl) pyridine was added in small portions. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl ether and transferred to a separatory funnel containing saturated ammonium chloride. The layers were shaken and separated and the organic layer was washed with water. The organic layer was then dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The yellow oil obtained was purified on a Biotage Sp4 65i with a gradient of 0-100% ethyl acetate in hexanes to give a colorless oil which solidified on standing (12.1 g, quantitative yield).

LRMS(m/z): 333(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 333 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00281
Figure 112005058165385-PCT00281

제조예 d-21Preparation Example d-21

메틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시프로파노에이트의 제조Preparation of Methyl 3- (6-bromopyridin-3-yl) -2-methoxypropanoate

Figure 112005058165385-PCT00282
Figure 112005058165385-PCT00282

무수 DMF(2 mL) 중의 다이메틸 [(6-브로모피리딘-3-일)메틸](메톡시)말로네이트(3.55 밀리몰, 1.18 g, 1.0 당량)의 용액에 브롬화리튬(3.20 밀리몰, 0.278 g, 0.9 당량)에 이어 물(3.55 밀리몰, 0.064 g, 1.0 당량)을 가하였다. 용액을 165 ℃로 예열시킨 오일 욕조에 넣었다. 신속한 가스 방출이 시작되었다. 30 분 이내에 기포 발생이 중단되고, 이때 반응 혼합물의 LC/MS 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 실온으로 냉각하고 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 에테르(4 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 536 ㎎의 갈색 오일을 수득하였으며, 상기 오일은 TLC에 의해 단일 점으로 나타났다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.Lithium bromide (3.20 mmol, 0.278 g) in a solution of dimethyl [(6-bromopyridin-3-yl) methyl] (methoxy) malonate (3.55 mmol, 1.18 g, 1.0 equiv) in anhydrous DMF (2 mL) , 0.9 equiv) followed by water (3.55 mmol, 0.064 g, 1.0 equiv). The solution was placed in an oil bath preheated to 165 ° C. Rapid gas evolution began. Bubble generation ceased within 30 minutes, at which time LC / MS of the reaction mixture indicated the reaction was complete. Cool to room temperature and dilute with water. The aqueous layer was extracted with ethyl ether (4 x 25 mL). The combined organic layers were washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 536 mg of brown oil, which was shown as a single point by TLC. This was used for next step without further purification.

LRMS(m/z): 275(M＋H)＋ LRMS ( m / z ): 275 (M + H) +

Figure 112005058165385-PCT00283
Figure 112005058165385-PCT00283

제조예 d-22Preparation Example d-22

에틸 3-[6-(2-(4-[(에틸설포닐)옥시]페닐)에톡시)피리딘-3-일]-2-메톡시프로파노에이트Ethyl 3- [6- (2- (4-[(ethylsulfonyl) oxy] phenyl) ethoxy) pyridin-3-yl] -2-methoxypropanoate

Figure 112005058165385-PCT00284
Figure 112005058165385-PCT00284

제조예 d-23 내지 d-38Preparation Examples d-23 to d-38

제조예 d-23 내지 d-38은 제조예 d-22에 사용된 바와 유사한 절차로 제조하였다.Preparation Examples d-23 to d-38 were prepared by a procedure similar to that used in Preparation Example d-22.

Figure 112005058165385-PCT00285
Figure 112005058165385-PCT00285

Figure 112005058165385-PCT00286
Figure 112005058165385-PCT00286

Figure 112005058165385-PCT00287
Figure 112005058165385-PCT00287

Figure 112005058165385-PCT00288
Figure 112005058165385-PCT00288

본 발명의 화합물들을 PPAR-감마 및 PPAR-알파에 대한 활성에 대해 시험하였다. 활성은 하기에 Ki(㎛)로 표로 나타내었다.Compounds of the invention were tested for activity against PPAR-gamma and PPAR-alpha. Activity is listed below in Ki (μm).

Figure 112005058165385-PCT00289
Figure 112005058165385-PCT00289

Figure 112005058165385-PCT00290
Figure 112005058165385-PCT00290

Figure 112005058165385-PCT00291
Figure 112005058165385-PCT00291

본 발명을 특정하고 바람직한 태양과 관련하여 예시하였지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 본 발명의 통상적인 실험 및 실시를 통해 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 설명에 의해 제한되지 않으며, 첨부한 청구의 범위 및 그의 등가물에 의해 한정된다.While the present invention has been illustrated in connection with specific and preferred embodiments, those skilled in the art will recognize that variations and modifications may be made through routine experimentation and practice of the present invention. Accordingly, the invention is not limited by the foregoing description, but is defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (15)

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof: 화학식 IFormula I
Figure 112005058165385-PCT00292
Figure 112005058165385-PCT00292
 상기 식에서, Where 고리 Q는 (C6-C10)아릴 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릴이고;Ring Q is (C 6 -C 10 ) aryl or 4 to 10 membered heterocyclyl; R1은 수소, 할로, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, CN, CF3, -O-CF3, -O-SO2-(C1-C8)알킬, -O-SO2-(CR11R12)t(C6-C10)아릴, -(CR11R12)t(C3-C10)사이클로알킬-(CR11R12)t, -(CR11R12)t(C3-C10)사이클로알킬-(CR11R12)t-O, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴-(CR11R12)t, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴-(CR11R12)t-O-, -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)-(CR11R12)t 또는 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)-(CR11R12)t-O-이고, 이 때 R1의 고리 탄소 원자는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고, R1의 고리 질소 원자는 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬로 치환되거나 치환되지 않고;R 1 is hydrogen, halo, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) alkoxy, CN, CF 3 , -O-CF 3 , -O-SO 2- (C 1 -C 8 ) alkyl , -O-SO 2- (CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) t (C 3 -C 10 ) cycloalkyl- (CR 11 R 12 ) t ,- (CR 11 R 12 ) t (C 3 -C 10 ) cycloalkyl- (CR 11 R 12 ) t -O,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl- (CR 11 R 12 ) t ,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl- (CR 11 R 12 ) t -O-,-(CR 11 R 12 ) t- (4-10 membered heterocyclyl)-( CR 11 R 12 ) t or-(CR 11 R 12 ) t- (4- to 10-membered heterocyclyl)-(CR 11 R 12 ) t -O-, wherein R 1 is a ring carbon atom of 1 to 3 Unsubstituted or substituted with R 13 groups, and the ring nitrogen atom of R 1 is unsubstituted or substituted with 1 to 3 (C 1 -C 8 ) alkyl; R2는 수소, (C1-C8)알킬, -(CR11R12)t-(C3-C10)사이클로알킬, -(CR11R12)t-(C6-C10)아릴 또는 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)이고, 이 때 R2의 탄소 원자는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고, R2의 고리 질소 원자는 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬로 치환되거나 치환되지 않고; R 2 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl,-(CR 11 R 12 ) t- (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CR 11 R 12 ) t- (C 6 -C 10 ) aryl Or-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl), wherein the carbon atom of R 2 is unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 13 groups, and the ring nitrogen atom of R 2 is 1 To or from 3 to 3 (C 1 -C 8 ) alkyl; R3은 하기 화학식 A 내지 D의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:R 3 is selected from the group consisting of the following groups: 화학식 AFormula A
Figure 112005058165385-PCT00293
Figure 112005058165385-PCT00293
 화학식 BFormula B
Figure 112005058165385-PCT00294
Figure 112005058165385-PCT00294
 화학식 CFormula C
Figure 112005058165385-PCT00295
Figure 112005058165385-PCT00295
 화학식 DFormula D
Figure 112005058165385-PCT00296
Figure 112005058165385-PCT00296
 Y는 -(C=O)- 또는 -SO2-이고;Y is-(C = 0)-or -SO 2- ; Y"는 NR10 또는 -O-이고;Y ″ is NR 10 or —O—; p는 0, 1 또는 2이고;p is 0, 1 or 2; q, r 및 t는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;q, r and t are independently of each other 0, 1, 2, 3, 4 or 5; n은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;n is independently of each other 0, 1, 2, 3 or 4; k는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고;k is independently of each other 1, 2 or 3; m 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;m and s are independently of each other 0, 1, 2 or 3; j는 각각 0, 1 또는 2이고;j is 0, 1 or 2, respectively; R4는 각각 -(CR11R12)n-, -(CR11R12)n-S-(CR11R12)n-, -(CR11R12)n-NR10-, -(CR11R12)n-NR10-(CR11R12)n-O-, -(CR11R12)n-O-(CR11R12)k-NR10-, -(CR11R12)n-O-(CR11R12)n-, -(CR11R12)n-O-(CR11R12)k-O-(CR11R12)n-, -(CR11R12)n-CR11=CR12-(CR11R12)n- 또는 -CH=CH-(CR11R12)-O-(CH2)n-이고;R 4 are each - (CR 11 R 12) n -, - (CR 11 R 12) n -S- (CR 11 R 12) n -, - (CR 11 R 12) n -NR 10 -, - (CR 11 R 12 ) n -NR 10- (CR 11 R 12 ) n -O-,-(CR 11 R 12 ) n -O- (CR 11 R 12 ) k -NR 10 -,-(CR 11 R 12 ) n -O- (CR 11 R 12 ) n -,-(CR 11 R 12 ) n -O- (CR 11 R 12 ) k -O- (CR 11 R 12 ) n -,-(CR 11 R 12 ) n- CR 11 = CR 12- (CR 11 R 12 ) n -or -CH = CH- (CR 11 R 12 ) -O- (CH 2 ) n- ; R5는 각각 결합 또는 -(CR11R12)m-Z-(CR11R12)s(여기서, Z는 -CR11R12-, -O-, -NR10a- 또는 -S(O)j-이다)이고;R 5 is each bonded or-(CR 11 R 12 ) m -Z- (CR 11 R 12 ) s , where Z is -CR 11 R 12- , -O-, -NR 10a -or -S (O) j- ); R6은 각각 -(C=O)-OH, -(C=O)-OM+, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -(C=O)-NR10R11, -(C=O)-NR10-SO2-R11, -SO2-NH-R10, -NH-SO2-R10 또는 -(C=O)-NH=C≡N이거나, 또는 R6은 화학식
Figure 112005058165385-PCT00297
또는
Figure 112005058165385-PCT00298
의 기이고;R 6 is-(C = O) -OH,-(C = O) -OM + ,-(C = O)-(C 1 -C 8 ) alkyl,-(C = O) -O- (C 1- C 8 ) alkyl,-(C = O) -NR 10 R 11 ,-(C = O) -NR 10 -SO 2 -R 11 , -SO 2 -NH-R 10 , -NH-SO 2- R 10 or — (C═O) —NH═C≡N, or R 6 is
Figure 112005058165385-PCT00297
or
Figure 112005058165385-PCT00298
Is a group of; M+은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온이고;M + is an alkali metal cation or alkaline earth metal cation; R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, -(CR11R12)t(C3-C10)사이클로알킬, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴-O-, -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴) 또는 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)-O-이거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (C3-C10)사이클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) alkoxy,-(CR 11 R 12 ) t (C 3 -C 10 ) cycloalkyl,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl-O-,-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocycle Aryl) or-(CR 11 R 12 ) t- (4- to 10-membered heterocyclyl) -O-; Or R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached may form (C 3 -C 10 ) cycloalkyl or 3 to 10 membered heterocyclyl; Ar1, Ar2, Ar3 및 Ar4는 각각 (C6-C10)아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴로서, 이 때 각각의 Ar1, Ar2, Ar3 및 Ar4의 고리 탄소 원자는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 and Ar 4 are each (C 6 -C 10 ) aryl or 5- to 10-membered heterocyclyl, wherein each ring carbon atom of Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 and Ar 4 is Is substituted or unsubstituted with 1 to 3 R 13 groups; 고리 A는 동일하거나 상이할 수 있는, N(R10a)-, O 및 S(O)j(여기서, j는 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않고, 이 때 2개의 인접하는 O 또는 S(O)j 원자를 포함하지 않는, 3 내지 7원 고리로서, 이 때 고리 A 잔기의 탄소 원자는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;Ring A comprises 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N (R 10a ) —, O and S (O) j , wherein j is 0, 1 or 2, which may be the same or different 3 to 7 membered ring, wherein no carbon atoms of the ring A residues are substituted or substituted with 1 to 3 R 13 groups, without including two adjacent O or S (O) j atoms. Without; R9는 (C1-C8)알킬, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴 또는 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)(여기서, t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다)로서, 이 때 R9 기는 독립적으로 -(CR11R12)qNR10R11, -(CR11R12)qNR10(C1-C6)알카노일, -(CR11R12)qO(CR11R12)rR10 및 -(CR11R12)qR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴, 아릴 및 알킬 잔기는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;R 9 is (C 1 -C 8 ) alkyl,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl or-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl), wherein t is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5, wherein R 9 groups are independently-(CR 11 R 12 ) q NR 10 R 11 ,-(CR 11 R 12 ) q NR 10 ( C 1 -C 6 ) alkanoyl,-(CR 11 R 12 ) q O (CR 11 R 12 ) r R 10 and-(CR 11 R 12 ) q R 10 is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of Wherein said heterocyclyl, aryl and alkyl moiety are unsubstituted or substituted with 1 to 3 R 13 groups; R9a 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이고;R 9a and R 10 are independently hydrogen or (C 1 -C 8 ) alkyl; R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시이고;R 11 and R 12 are independently hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy; R10a는 수소, (C1-C8)알킬, -(C=O)-R14, -SO2NR15R16 또는 -S(O)j(C1-C6)알킬이고;R 10a is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, — (C═O) —R 14 , —SO 2 NR 15 R 16 or —S (O) j (C 1 -C 6 ) alkyl; R13 및 R13a는 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아자이도, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C10)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카이닐, -O-(CR11R12)k-O-(CR11R12)n-, -(C=O)-R14, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R15, -NR15(C=O)-R16, -NR15(C=O)-O-R16, -(C=O)-NR15R16, -NR15R16, -NR15OR16, -SO2NR15R16, -S(O)j(C1-C6)알킬, -O-SO2-R14, -NR15-SO2-R16, R15-(CR11R12)t(C6-C10)아릴, -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴), -(CR11R12)q(C=O)(CR11R12)t(C6-C10)아릴, -(CR11R12)q(C=O)(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴), -(CR11R12)tO(CR11R12)q(C6-C10)아릴, -(CR11R12)tO(CR11R12)q-(4 내지 10원 헤테로사이클릴), -(CR11R12)qSO2(CR11R12)t-(C6-C10)아릴 및 -(CR11R12)qSO2(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 R13 및 R13a 기의 헤테로사이클릭 잔기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R13 및 R13a 기의 알킬, 알켄일, 알카이닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아자이도, -OR15, -(C=O)-R15, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R15, -NR15(C=O)-R16, -(C=O)-NR15R16, -NR15R16, -NR15OR16, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카이닐, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴 및 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;R 13 and R 13a are each independently of halo, cyano, nitro, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, azaido, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, -O- (CR 11 R 12 ) k -O- (CR 11 R 12 ) n -,-(C = O) -R 14 ,-(C = O) -OR 15 , -O- (C = O) -R 15 , -NR 15 (C = O) -R 16 , -NR 15 (C = O) -OR 16 ,-( C = O) -NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , -NR 15 OR 16 , -SO 2 NR 15 R 16 , -S (O) j (C 1 -C 6 ) alkyl, -O-SO 2 -R 14 , -NR 15 -SO 2 -R 16 , R 15- (CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl ),-(CR 11 R 12 ) q (C = O) (CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) q (C = O) (CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl),-(CR 11 R 12 ) t O (CR 11 R 12 ) q (C 6 -C 10 ) aryl,-(CR 11 R 12 ) t O (CR 11 R 12 ) q- (4 to 10 membered heterocyclyl),-(CR 11 R 12 ) q SO 2 (CR 11 R 12 ) t- (C 6 -C 10 ) aryl and-(CR 11 R 12 ) q SO 2 (CR 11 R 12) t - (4 to 10 membered heterocyclic Cycle is selected from the group consisting of Lil), where the R 13 and R heteroaromatic one or two ring carbon atoms of the cyclic moieties of 13a groups is optionally substituted with residues oxo (= O), wherein R 13 and Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclic moieties of the R 13a group are independently halo, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, azaido, -OR 15 ,-(C═O ) -R 15 ,-(C = O) -OR 15 , -O- (C = O) -R 15 , -NR 15 (C = O) -R 16 ,-(C = O) -NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , -NR 15 OR 16 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl,-(CR 11 R 12 ) t Unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (C 6 -C 10 ) aryl and-(CR 11 R 12 ) t- (4 to 10 membered heterocyclyl); R14, R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, -(CR11R12)t(C6-C10)아릴 및 -(CR11R12)t-(4 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때상기 헤테로사이클릭 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소(=O) 잔기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 R14, R15 및 R16 기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, -NR11R12, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알카이닐, 하이드록시 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;R 14 , R 15 and R 16 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl,-(CR 11 R 12 ) t (C 6 -C 10 ) aryl and-(CR 11 R 12 ) t- ( 4 to 10 membered heterocyclyl), wherein one or two ring carbon atoms of the heterocyclic group are unsubstituted or substituted with an oxo (═O) moiety and R 14 , R 15 And alkyl, aryl and heterocyclic moieties of the R 16 group are independently halo, cyano, nitro, -NR 11 R 12 , trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, hydroxy and (C 1 -C 6 ) alkoxy and unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of; R17은 수소, (C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬, 할로, CN, OH, CF3 또는 -O-CF3이고;R 17 is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, —O— (C 1 -C 8 ) alkyl, halo, CN, OH, CF 3 or —O—CF 3 ; 이 때, 할로, SO 또는 SO2 기에 연결되지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은, CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 전술한 모든 치환기는 하이드록시, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -NH2, -NH(C1-C8)알킬 및 -N((C1-C8)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함하거나 포함하지 않는다.Wherein all of the foregoing substituents, including CH 3 (methyl), CH 2 (methylene) or CH (methine) groups, which are not linked to halo, SO or SO 2 groups, or are not connected to N, O or S atoms, Hydroxy, halo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 8 ) alkyl and -N ((C 1 -C 8 ) alkyl) It may or may not contain a substituent selected from the group consisting of 2 . 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, R3이 하기 화학식 A의 기인 화합물:R 3 is a group of formula (A): 화학식 AFormula A
Figure 112005058165385-PCT00299
Figure 112005058165385-PCT00299
 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, R3이 하기 화학식 B의 기인 화합물:R 3 is a group of formula B: 화학식 BFormula B
Figure 112005058165385-PCT00300
Figure 112005058165385-PCT00300
 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, R3이 하기 화학식 C의 기인 화합물:R 3 is a group of formula (C): 화학식 CFormula C
Figure 112005058165385-PCT00301
Figure 112005058165385-PCT00301
 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, R3이 하기 화학식 Da의 기인 화합물:R 3 is a group of formula Da: 화학식 DaChemical Formula Da
Figure 112005058165385-PCT00302
Figure 112005058165385-PCT00302
 제 2 항에 있어서,The method of claim 2, 하기 화학식의 화합물:Compounds of the formula
Figure 112005058165385-PCT00303
Figure 112005058165385-PCT00303
 상기 식에서, Where -Ar1-Ar2-는 화학식 -Ar 1 -Ar 2 -is a chemical formula
Figure 112005058165385-PCT00304
Figure 112005058165385-PCT00304
 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 각각의 Ar1 및 Ar2의 고리 탄소원자는 할로, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않는다.Wherein each ring of Ar 1 and Ar 2 is selected from the group consisting of 1 to 3 R 13 selected from the group consisting of halo, (C 1 -C 8 ) alkyl and (C 1 -C 8 ) alkoxy It is either unsubstituted or substituted with a group. 제 2 항에 있어서,The method of claim 2, 1-((3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일)옥시)사이클로부탄카복실산(실시예 A-4);1-((3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'-biphenyl-3-yl) oxy) cyclobutane Carboxylic acid (Example A-4); 2-((3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]-1,1'-비페닐-3-일)옥시)부탄산(실시예 A-5);2-((3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] -1,1'-biphenyl-3-yl) oxy) butanoic acid (Example A-5); 2-(3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일)페녹시)부탄산(실 시예 A-6);2- (3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl) phenoxy) butanoic acid (Example A- 6); 1-(3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일)페녹시)사이클로부탄카복실산(실시예 A-7);1- (3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl) phenoxy) cyclobutanecarboxylic acid (Example A -7); 1-[(3'-([2-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메톡시)비페닐-3-일)옥시]사이클로부탄카복실산(실시예 A-11);1-[(3 '-([2- (3-fluorophenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] methoxy) biphenyl-3-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid ( Example A-11); 1-((3'-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]비페닐-3-일)옥시)사이클로부탄카복실산(실시예 A-12);1-((3 '-[3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] biphenyl-3-yl) oxy) cyclobutanecarboxylic acid (Example A- 12); 1-[(3'-([5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]메톡시)비페닐-3-일)옥시]사이클로부탄카복실산(실시예 A-17);1-[(3 '-([5- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methoxy) biphenyl-3-yl) oxy] cyclobutanecarboxylic acid (implemented Example A-17); 2-[(3'-(2-[2-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시)비페닐-3-일)옥시]-2-메틸프로판산(실시예 A-21);2-[(3 '-(2- [2- (3-fluorophenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] ethoxy) biphenyl-3-yl) oxy] -2 Methylpropanoic acid (Example A-21); 2-메틸-2-((3'-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]비페닐-3-일)옥시)프로판산(실시예 A-24);2-methyl-2-((3 '-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] biphenyl-3-yl) oxy) propanoic acid (Example A -24); 2-에톡시-3-(3'-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]비페닐-3-일)프로판산(실시예 A-28); 및 2-ethoxy-3- (3 '-[2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] biphenyl-3-yl) propanoic acid (Example A -28); And 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.A compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof. 제 3 항에 있어서,The method of claim 3, wherein 하기 화학식의 화합물:Compounds of the formula
Figure 112005058165385-PCT00305
Figure 112005058165385-PCT00305
 상기 식에서, Where Y는 -(C=O)- 또는 -SO2-이고; Y is-(C = 0)-or -SO 2- ; Y"는 NR10이고;Y ″ is NR 10 ; p는 1이다.p is 1. 제 3 항에 있어서,The method of claim 3, wherein 2-메틸-2-(3-[(([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐)아미노)메틸]페녹시)프로판산(실시예 B-5);2-methyl-2- (3-[(([2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl) amino) methyl] phenoxy) propanoic acid (Example B-5); 2-메틸-2-(3-[(([(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]카보닐)아미노)메틸]페녹시)프로판산(실시예 B-6);2-methyl-2- (3-[(([(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] carbonyl) amino) methyl] phenoxy) propanoic acid (implemented Example B-6); 2-메틸-2-(4-[(([3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]카보닐)아미노)메틸]페녹시)프로판산(실시예 B-7);2-methyl-2- (4-[(([3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] carbonyl) amino) methyl] phenoxy) propanoic acid (Example B-7); 2-(3-플루오로-4-[(([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐)아미노)메틸]페녹시)-2-메틸프로판산(실시예 B-9);2- (3-fluoro-4-[(([2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl) amino) methyl] phenoxy)- 2-methylpropanoic acid (Example B-9); 2-(3-[(([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐)아미노)메틸]페녹시)부탄산(실시예 B-13);2- (3-[(([2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl) amino) methyl] phenoxy) butanoic acid (Example B -13); 2-(3-[(([(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]카보닐)아미노)메틸]페녹시)부탄산(실시예 B-14);2- (3-[(([(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] carbonyl) amino) methyl] phenoxy) butanoic acid (Example B-14 ); 1-(3-[(([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐)아미노)메틸]페녹시)사이클로부탄카복실산(실시예 B-15);1- (3-[(([2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl) amino) methyl] phenoxy) cyclobutanecarboxylic acid (Example B-15); 2-메틸-2-(3-([(([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에틸]아미노)카보닐)옥시]메틸)페녹시)프로판산(실시예 B-21);2-methyl-2- (3-([(([2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethyl] amino) carbonyl) oxy] methyl) phenoxy) Propanoic acid (Examples B-21); 2-에톡시-3-(3-[(([3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]카보닐)아미노)메틸]페닐)프로판산(실시예 B-23);2-ethoxy-3- (3-[(([3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] carbonyl) amino) methyl] phenyl) propanoic acid (Example B-23); 2-에톡시-3-(3-[(([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]카보닐)아미노)메틸]페닐)프로판산(실시예 B-24); 및 2-ethoxy-3- (3-[(([2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] carbonyl) amino) methyl] phenyl) propanoic acid (Example B-24); And 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.A compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof. 제 4 항에 있어서,The method of claim 4, wherein 하기 화학식의 화합물:Compounds of the formula
Figure 112005058165385-PCT00306
Figure 112005058165385-PCT00306
 상기 식에서, Where 고리 A는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 화학식 Ring A is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
Figure 112005058165385-PCT00307
Figure 112005058165385-PCT00307
Figure 112005058165385-PCT00308
Figure 112005058165385-PCT00308
Figure 112005058165385-PCT00309
Figure 112005058165385-PCT00309
 의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;Is selected from the group consisting of ---는 이중 결합이거나 단일 결합이다.--- is a double bond or a single bond. 제 4 항에 있어서,The method of claim 4, wherein 1-(4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]벤질)사이클로부탄카복실산(실시예 C-16);1- (4- [3- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) propoxy] benzyl) cyclobutanecarboxylic acid (Example C-16); 1-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질)사이클로부탄카복실산(실시예 C-19);1- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl) cyclobutanecarboxylic acid (Example C-19); 2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산(실시예 C-48);2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (Example C-48); 2-((5-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일)메틸)테트라하이드로퓨란-2-카복실산(실시예 C-49);2-((5- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl) methyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (Example C-49); 2-((6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산(실시예 C-56);2-((6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) methyl) tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (Example C-56); 2-[(6-(2-[2-(3-클로로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시)피리딘-3-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실산(실시예 C-59);2-[(6- (2- [2- (3-chlorophenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] ethoxy) pyridin-3-yl) methyl] tetrahydrofuran-2 Carboxylic acid (Example C-59); 2-[(6-(2-[2-(3-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시)피리딘-3-일)메틸]테트라하이드로퓨란-2-카복실산(실시예 C-62);2-[(6- (2- [2- (3-methoxyphenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl] ethoxy) pyridin-3-yl) methyl] tetrahydrofuran- 2-carboxylic acid (Example C-62); 2-(5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-피라진-2-일메틸)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산(실시예 C-77);2- (5- [2- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -pyrazin-2-ylmethyl) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (Example C-77 ); 2-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]벤질)테트라하이드로퓨란-2-카복실산(실시예 C-78);2- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] benzyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (Example C-78); 2-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메틸)테트라하이드로 퓨란-2-카복실산(실시예 C-91); 및 2- (6- [2- (5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) -ethoxy] -naphthalen-2-ylmethyl) tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (Example C-91) ; And 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.A compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof. 제 5 항에 있어서,The method of claim 5, 화학식
Figure 112005058165385-PCT00310
또는
Figure 112005058165385-PCT00311
의 화합물.Chemical formula
Figure 112005058165385-PCT00310
or
Figure 112005058165385-PCT00311
Of compounds. 제 12 항에 있어서,The method of claim 12, 2-에톡시-3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)프로판산(실시예 D-1);2-ethoxy-3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) propanoic acid (Example D-1 ); 2-메톡시-3-(6-(2-[5-메틸-2-(3-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시)피리딘-3-일)프로판산(실시예 D-3);2-methoxy-3- (6- (2- [5-methyl-2- (3-methylphenyl) -1,3-oxazol-4-yl] ethoxy) pyridin-3-yl) propanoic acid (implemented Example D-3); 2-메톡시-3-(6-[2-(4-페녹시페닐)에톡시]피리딘-3-일)프로판산(실시예 D-13);2-methoxy-3- (6- [2- (4-phenoxyphenyl) ethoxy] pyridin-3-yl) propanoic acid (Example D-13); 2-에톡시-3-[6-(2-(4-[(페닐설포닐)옥시]페닐)에톡시]피리딘-3-일)프로판산(실시예 D-17);2-ethoxy-3- [6- (2- (4-[(phenylsulfonyl) oxy] phenyl) ethoxy] pyridin-3-yl) propanoic acid (Example D-17); 2-에톡시-3-(5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일)프로피온산(실 시예 D-23);2-Ethoxy-3- (5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl) propionic acid (Example D-23); 2-메톡시-2-메틸-3-(6-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)프로폭시]피리딘-3-일)프로피온산(실시예 D-27);2-methoxy-2-methyl-3- (6- [3- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) propoxy] pyridin-3-yl) propionic acid (Example D-27) ; 2-메톡시-2-메틸-3-(5-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일)프로피온산(실시예 D-29);2-methoxy-2-methyl-3- (5- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-2-yl) propionic acid (Example D-29) ; 3-(6-(2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시-2-메틸-프로피온산(실시예 D-30);3- (6- (2- [2- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-yl] ethoxy) pyridin-3-yl) -2-methoxy-2-methyl-propionic acid (Example D-30); 2-메톡시-2-메틸-3-(6-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]피리딘-3-일)프로피온산(실시예 D-35);2-methoxy-2-methyl-3- (6- [2- (5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) ethoxy] pyridin-3-yl) propionic acid (Example D-35) ; 2-메톡시-3-(6-(2-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]에톡시)피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산(실시예 D-43); 및 2-methoxy-3- (6- (2- [2- (3-methoxy-phenyl) -5-methyl-oxazol-4-yl] ethoxy) pyridin-3-yl) -2-methyl- Propionic acid (Example D-43); And 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.A compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof. 비-인슐린 의존성 당뇨병, 다낭성 난소 증후군, 비만증, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 고인슐린혈증, 비정상 인슐린 및/또는 글루코스 장애 증상, 인슐린 저항성 증후군 및 PPAR-관련 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 제 1 항에 따른 알파 치환된 카복실산 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환을 치료하는 방법.Non-insulin dependent diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, obesity, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, abnormal insulin and / or glucose disorders symptoms, insulin resistance syndrome and PPAR-related disorders A method of treating said disease in said mammal comprising administering to said mammal in need thereof a therapeutically effective amount of an alpha substituted carboxylic acid compound according to claim 1. α-글루코시다제 억제제, 알도스 리덕타제 억제제, 바이구아나이드 제제, 스타틴계 화합물, 스쿠알렌 합성 억제제, 피브레이트계 화합물, LDL 분해대사 촉진제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제와 같은 다른 약제와 조합되거나 조합되지 않은 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.Not combined or combined with other agents such as α-glucosidase inhibitors, aldose reductase inhibitors, biguanide preparations, statin compounds, squalene synthesis inhibitors, fibrate compounds, LDL metabolism promoters and angiotensin-converting enzyme inhibitors A composition comprising at least one compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier thereof.
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