KR20050121497A - Pharmaceutical compositions and the methods of an oral preparation of itraconazole - Google Patents
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Abstract
본 발명은 난용성 약물인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸의 경구투여용 조성물에 관한 것으로서, 이트라코나졸, 생리학적으로 허용가능한 유기산, 가용화제로서 디메틸이소소르비드 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물에 관한 것이다. 상기의 경구 조성물은 고온 용융 후 냉각하여 액상으로 또는 분산담체에 분산하거나, 유기용매에 용해후 분산담체와 분무, 건조 등의 제조방법을 통하여 획득할 수 있다. The present invention relates to a composition for oral administration of itraconazole, which improves the bioavailability by improving the solubility and dissolution rate of itraconazole, a poorly water-soluble drug, and is itraconazole, a physiologically acceptable organic acid, dimethylisosorbide and a pharmaceutical as a solubilizer. It relates to a composition for oral administration of itraconazole comprising an acceptable additive. The oral composition may be obtained by cooling after high temperature melting and dispersing it in a liquid state or in a dispersion carrier, or after dissolving in an organic solvent through a preparation method such as a dispersion carrier and spraying and drying.
Description
본 발명은 난용성 약물인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸의 경구투여용 조성물에 관한 것으로서, 이트라코나졸, 생리학적으로 허용 가능한 유기산, 가용화제로서 디메틸이소소르비드 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 이트라코나졸의 경구투여용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for oral administration of itraconazole, which improves the bioavailability by improving the solubility and dissolution rate of itraconazole, a poorly water-soluble drug, and is itraconazole, a physiologically acceptable organic acid, dimethylisosorbide as a solubilizing agent, and pharmaceutical It relates to a composition for oral administration of itraconazole comprising an acceptable additive.
항진균제로서 이트라코나졸은 약효가 우수함에도 불구하고 용해되기 어렵기 때문에 경구투여시 고형제제로부터 용해가 느려서 흡수율이 불규칙하고 생체이용율이 저조하다는 단점을 지닌다. 이트라코나졸의 물에 대한 용해도는 1㎍/㎖이하이고, 약염기성(pKa＝3.7)약물로 위액과 같은 낮은 pH 하에서만 이온화되어 용해된다. 이러한 pH 의존성 용해도의 차이는 제제학적인 측면에서 효과적인 제형으로의 개발을 제한하고 있으며, 실제로 이트라코나졸의 생체이용율은 개체편차가 크고, 섭취된 음식물의 질 또는 양에 의해서 많은 영향을 받는다.As an antifungal agent, itraconazole is difficult to dissolve in spite of its excellent efficacy, and has a disadvantage in that the absorption rate is irregular and the bioavailability is low due to the slow dissolution from the solid preparation during oral administration. The solubility of itraconazole in water is 1 µg / ml or less, and is weakly basic (pKa = 3.7) which is ionized and dissolved only at low pH, such as gastric juice. This difference in pH-dependent solubility limits the development of an effective formulation in terms of formulation, and in fact, the bioavailability of itraconazole is largely affected by the quality or quantity of food ingested.
WO 1985/02767호 및 미국특허 제 4,764,604호 에서는 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 증대시켜 생체이용율을 향상시키기 위한 방법으로서 이트라코나졸과 사이클로덱스트린의 포접화합물을 제조하는 방법이 제시되었으나, 이 방법은 수성 매질하에서 포접 화합물을 수득하기가 매우 어렵고 제조공정이 복잡하여 공업화가 어려운 단점이 있다.WO 1985/02767 and US Pat. No. 4,764,604 disclose a method for preparing clathrate compounds of itraconazole and cyclodextrin as a method for improving the bioavailability by increasing the solubility of itraconazole in water, but this method is carried out in an aqueous medium. It is very difficult to obtain clathrate compound, and the manufacturing process is complicated, so that it is difficult to industrialize.
WO 1994/05263호 에서는 25내지 30메쉬의 코어위에 친수성폴리머 및 항진균제를 코팅하고 다시 그 위에 폴리에틸렌글리콜 등의 고분자로 코팅된 삼층구조의 비드 제형을 제시하였다. 그러나 직경 600 내지 700㎛인 슈가스피어는 유동층조립기에서 코팅과정 중 뭉치는 현상이 발생되며, 재차 친수성폴리머로 밀봉 코팅을 해야하기 때문에 제조 공정상의 어려움이 존재한다.WO 1994/05263 proposes a three-layered bead formulation coated with a hydrophilic polymer and an antifungal agent on a core of 25 to 30 mesh and again coated with a polymer such as polyethylene glycol. However, the sugar gas sphere having a diameter of 600 to 700 μm is agglomerated during the coating process in the fluidized bed assembly machine, and there is a difficulty in the manufacturing process because the sealing coating must be performed again with a hydrophilic polymer.
WO 1997/18839호 에서는 용융-압출하여 제조된 사이클로덱스트린의 고체혼합물이 기제되어 있다. 이 출원에서는 활성성분으로서 이트라코나졸을 사이클로덱스트린 담체에 함침시키는 용융-압출 단계를 포함함을 특징으로 하는 고체 혼합물의 제조방법이 기재되어 있다. 용융-압출에 의한 공정은 어떠한 용매도 필요로 하지 않기 때문에, 활성성분이 물 또는 유기용매와 같은 용매에 민감한 경우 유리하게 적용될 수 있으며, 건조단계를 필요로 하지 않고 잔류용매의 위험이 없으나, 제조 시 약물과 담체를 융점 이상으로 온도를 올려 용융시켜야 하므로 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있으며, 용융물의 냉각시 조건에 따라 제제의 성능에 영향을 미치므로 작업에 세심한 주의가 요구되고, 용융된 이트라코나졸이 고분자에 매우 균일하게 분산되기 어렵기 때문에 용출율에 많은 편차를 야기할 수 있다.WO 1997/18839 describes solid mixtures of cyclodextrins prepared by melt-extrusion. This application describes a process for the preparation of a solid mixture characterized in that it comprises a melt-extrusion step of impregnating itraconazole as an active ingredient in a cyclodextrin carrier. Since the process by melt-extrusion does not require any solvent, it can be advantageously applied when the active ingredient is sensitive to a solvent such as water or organic solvent, does not require a drying step and there is no risk of residual solvent, but The drug and carrier must be melted at a temperature above the melting point, which may affect the stability of the drug.As the cooling conditions of the melt affect the performance of the formulation, careful attention is required to the work, and molten itraconazole Since it is difficult to disperse | distribute to this polymer very uniformly, it can cause a lot deviation in dissolution rate.
또한, 대한민국 공개특허 제 1999-1565호 에서는 이트라코나졸과 담체로서 히드록시기를 지니는 유기산과의 공융 분산체를 제시하였다. 이 방법은 유기산, 특히 구연산을 사용하여 이트라코나졸과의 공융분산체를 형성하는 방법으로 두 물질을 융점 이상으로 가열한 후 냉각시키는 방법(용융법)과, 상기 두 물질을 디클로로메탄과 에탄올의 혼합 용매에 녹여 혼합한 후 진공 감압 하에서 건조함으로서 얻어지는 방법(용해법)을 제공한다. 구연산등의 유기산류를 사용하여 공융분산체를 형성한 경우에는 약물의 가용화 및 용출율을 높일수 있었다. 그러나 담체로서 유기산을 소량 사용하는 경우에는 만족할만한 가용화 개선효과가 나타나지 않아 과량의 유기산을 투여해야 하고, 용출 속도 및 제제화시 생체이용율 개선에 한계가 존재한다. In addition, Korean Patent Laid-Open Publication No. 1999-1565 discloses a eutectic dispersion of itraconazole and an organic acid having a hydroxy group as a carrier. This method is a method of forming a eutectic dispersion with itraconazole using an organic acid, especially citric acid, by heating two materials above the melting point and then cooling them (melting method), and mixing the two materials with dichloromethane and ethanol. It melt | dissolves in, and mixes, and provides the method (soluble method) obtained by drying under vacuum reduced pressure. When eutectic dispersions were formed using organic acids such as citric acid, solubilization and dissolution rate of the drug were increased. However, when a small amount of organic acid is used as a carrier, there is no satisfactory solubilization improvement effect, so an excess amount of organic acid must be administered, and there is a limit in dissolution rate and improvement of bioavailability during formulation.
한편, 대한민국 공개특허 제 2001-111762호 에서는 이트라코나졸을 유기산에 분산시킨 공융분산체보다 더 쉽게 용해될 수 있는 조성물로서 이트라코나졸과 구연산을 폴리에틸렌글리콜 400 및 가용화제로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르에 용해시킨 액상 형태로 제공하였다. 약물은 제형에 따라서 생체이용율이 각각 다르며 그 중 액상 제제가 경구용 제형 중 생체이용율이 가장 높다. 실제로 용해도가 개선된 이트라코나졸 액상캅셀 제제는 시판중인 스포라녹스®캅셀에 비해 빠른 용출율을 나타내었으며, 이트라코나졸 액상 제제와 스포라녹스®정제를 rat에게 경구 투여한 후의 혈중농도는 액상 제제가 정제보다 약 5-6배 높게 나타났다. 그러나 상기 조성물에서의 문제점은 이트라코나졸에 대한 상기 언급된 가용화제의 용해도 능력이 만족스럽지 못하고, 시간이 경과됨에 따라 결정이 석출이 발생될 수 있다는 점이다.On the other hand, Korean Patent Laid-Open No. 2001-111762 discloses a liquid which dissolves itraconazole and citric acid in polyethylene glycol 400 and diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer. It was provided in the form. Drugs have different bioavailability according to dosage forms, and liquid preparations have the highest bioavailability among oral dosage forms. In fact, the itraconazole liquid capsule formulation with improved solubility showed a faster dissolution rate than the commercially available Sporanox ® capsule, and the blood concentration after oral administration of the itraconazole liquid formulation and Sporanox ® tablet to rats was about 5-6 times higher than that of the tablet. High. However, a problem with the composition is that the solubility ability of the above-mentioned solubilizers for itraconazole is not satisfactory and that crystals may precipitate over time.
이트라코나졸을 포함하는 경구 액상 조성물의 제제화를 위한 조건으로는 완성된 제제가 높은 생체이용율을 발현해야하며, 장기간 보관시 제제학적인 안정성이 인정되어야 한다. 그러나 유기산만을 단독으로 사용하는 고형 제제는 고농도의 유기산을 함유하여야 하고, 용출 속도와 생체이용율에 한계가 존재하며, 액상 제제로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용하는 경우에는 가용화제 조성비율에 따라서 장기간 보존시 이트라코나졸의 결정화 등의 불안정화가 존재한다. 또한 가용화제 및 용해보조제로서 연질캅셀의 안정성에 영향을 주는 알콜류를 사용 해야하는 단점을 지닌다.Conditions for the formulation of oral liquid compositions containing itraconazole include the finished formulation should express high bioavailability and the formulation stability should be recognized for long term storage. However, solid preparations using only organic acids should contain high concentrations of organic acids, and there are limits to the dissolution rate and bioavailability, and when diethylene glycol monoethyl ether is used as a liquid preparation, it can be used for a long time depending on the composition ratio of the solubilizer. There are destabilizations such as crystallization of itraconazole upon preservation. In addition, the solubilizers and dissolution aids have the disadvantage of using alcohols that affect the stability of the soft capsule.
본 발명의 가용화제로서 디메틸이소소르비드(상품명, Arlasolve®DMI, Uniqema)는 유기산 존재하에서 이트라코나졸을 효과적으로 용해하고, 그 조성물은 장기간 보존시 결정 석출이 발생되지 않는 뛰어난 제제학적 안정성을 지니고 있다. 구조적으로 히드록시(-OH)기를 포함하고 있지 않아서 연질캅셀의 안정성에 영향을 주지 않고, 인습성이 극히 낮으며 젤라틴막을 투과하지 못한다. 또한 매우 높은 비등점(234℃)을 지니기 때문에 고온으로 용융해야하는 본 조성물의 특성상 최적의 가용화제라 할 수 있다.Dimethyl isosorbide (product name, Arlasolve DMI ®, Uniqema) dissolved itraconazole is present under acid effectively, and the composition as a solubilizing agent of the present invention has the excellent preparation Stability where the crystal precipitation when stored for a long period of time will not occur. It does not structurally contain a hydroxy (-OH) group does not affect the stability of the soft capsule, the humidity is extremely low and does not penetrate the gelatin membrane. In addition, since it has a very high boiling point (234 ℃) it can be said to be the best solubilizer in view of the nature of the composition to be melted at a high temperature.
이에 본 발명자는 이트라코나졸의 안정성, 용해 속도와 그에 따른 생체이용율을 혁신적으로 향상시킬 수 있는 방법으로 이트라코나졸과 유기산을 가용화제로서 디메틸이소소르비드에 용해시켜 장기간 보존 시에도 열역학 적으로 매우 안정된 액상조성물, 필요에 따라서는 적절한 분산 담체에 분산시킨 고체분산체 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.Accordingly, the present inventors dissolve itraconazole and organic acids as solubilizers in dimethylisosorbide as a way to innovatively improve the stability, dissolution rate, and bioavailability of itraconazole. If necessary, the present invention provides a solid dispersion composition dispersed in a suitable dispersion carrier and a method for producing the same.
또한, 본 발명의 목적은 상기 이트라코나졸의 조성물을 이용하여 분말, 과립, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 정제등 약제학적으로 허용되는 다양한 제형의 이트라코나졸 제제를 제공하는 것이다. It is also an object of the present invention to provide an itraconazole formulation of various pharmaceutically acceptable formulations such as powders, granules, soft capsules, hard capsules, tablets, etc. using the composition of itraconazole.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 우수한 가용화제로서 디메틸이소소르비드를 사용함으로서 적은양의 유기산을 사용하더라도 이트라코나졸의 석출이 발생되지 않으며, 디메틸이소소르비드의 양도 혁신적으로 줄일 수 있기 때문에 제형의 안정화, 경량화, 고형화가 가능하다는 점이다. In addition, another object of the present invention is to stabilize the formulation by using dimethyl isosorbide as a good solubilizer, even if a small amount of organic acid does not occur precipitation of itraconazole, and the amount of dimethyl isosorbide can be innovatively reduced. It is possible to lighten and solidify.
본 발명에서는 난용성 약물인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 개선하여 생체이용율을 향상시킨 이트라코나졸의 경구 투여용 조성물에 관한 것으로서, 이트라코나졸, 생리학적으로 허용 가능한 유기산, 가용화제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 이트라코나졸의 경구 투여용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for oral administration of itraconazole which improves the bioavailability by improving the solubility and dissolution rate of itraconazole, a poorly soluble drug. It relates to a composition for oral administration of itraconazole comprising.
본 발명의 또 다른 목적은 이트라코나졸을 우수한 가용화제로서 디메틸이소소르비드를 사용하여, 장기간 보존 시에도 열역학적으로 매우 안정된 액상조성물, 필요에 따라서는 적절한 분산 담체에 분산시킨 고체분산체 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to use dimethyl isosorbide as an excellent solubilizer, and to disperse it in a thermodynamically stable liquid composition even when stored for a long time, if necessary, a solid dispersion composition and a method for preparing the same. To provide.
상기의 경구 조성물은 고온 용융 후 냉각하여 액상 제제 또는 적절한 분산 담체를 사용하여 분산하거나, 유기용매에 용해 후 분산 담체와 같이 분무, 건조하여 고형 제제로서 획득할 수 있다. The oral composition can be obtained as a solid preparation by cooling after high temperature melting and dispersing using a liquid preparation or a suitable dispersing carrier, or by dissolving in an organic solvent and spraying and drying together with the dispersing carrier.
본 발명은 생체이용률이 현저히 증가된 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, a) 난용성 약물인 이트라코나졸, b) 가용화제로서 디메틸이소소르비드 c) pH 조절제로서 유기산 등으로 구성되며, 난용성 약물인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 향상시킬 뿐 아니라, 장기간 보존 시 열역학적으로 안정한 조성물을 제공한다.The present invention relates to a composition containing itraconazole with a markedly increased bioavailability and a method for preparing the same, more specifically, a) itraconazole as a poorly soluble drug, b) dimethylisosorbide as a solubilizing agent c) an organic acid as a pH adjusting agent. And the like, which not only improve the solubility and dissolution rate of the poorly soluble drug itraconazole, but also provide a thermodynamically stable composition upon long-term storage.
본 발명에서 가용화제로는 디메틸이소소르비드를 사용하며 이트라코나졸의 0.1∼10중량부를 사용한다.As the solubilizer in the present invention, dimethyl isosorbide is used and 0.1 to 10 parts by weight of itraconazole is used.
본 발명의 조성물은 보존 중에 이트라코나졸의 재결정화을 방지하기 위한 pH 조절제로서 유기산이 사용되는 것을 추가로 포함하는 것이 바람직하며, 유기산의 예로는 대표적으로 구연산(citric acid)을 들 수 있다. 이외에도 푸말산, 타르타르산, 말레산, 말산, 숙신산, 옥살산, 말론산, 벤조산, 만델산, 아스코르빈산 등과 같이 약물의 산염의 제조 시 통상적으로 사용되는 유기산일 수 있다. 유기산은 이트라코나졸의 0.1∼10 중량부 범위 내에서 전체 조성물의 pH를 1.0∼3.0, 바람직하게는 2.0±0.5 로 조정하는 것이 바람직하다The composition of the present invention preferably further comprises that an organic acid is used as a pH adjusting agent for preventing recrystallization of itraconazole during storage, and examples of the organic acid include citric acid. In addition, it may be an organic acid commonly used in the preparation of acid salts of drugs such as fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, oxalic acid, malonic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, and the like. The organic acid preferably adjusts the pH of the whole composition to 1.0 to 3.0, preferably 2.0 ± 0.5 within the range of 0.1 to 10 parts by weight of itraconazole.
본 발명의 조성물은 생체내 투여시 신속히 붕해, 용출 될 수 있도록 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 목적 하에서 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류(제품명: Cremophor), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류(제품명: Tween), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류(제품명: Myrj), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(제품명: Poloxamer), 인지질류, 프로필렌글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류(제품명: Miglyol), 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르기 전달반응 생성물류(제품명: Labrafil), 모노-, 디 또는 모노/디-그리세라이드(제품명: Imwitor), 소르비탄 지방산 에스테르 등이다. 이들 중에서 특히 본 발명의 조성물에서 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제로는 상품명 트윈(Tween)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 상품명 크레모포어(Cremophor)로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 상품명 라브라필(Labrafil)로 시판되고 있는 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르화 반응생성물 등이 바람직하다The composition of the present invention may further include a surfactant to disintegrate and elute rapidly during in vivo administration. Surfactants that can be preferably used under this purpose include polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable oils (product name: Cremophor), polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (product name: Tween), polyoxyethylene fatty acid esters (product name: Myrj), polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer (product name: Poloxamer), phospholipids, propylene glycol mono-fatty acid esters or propylene glycol di-fatty acid esters (product name: Miglyol), natural vegetable oil triglycerides and polyalkyls Ester group transfer reaction products of LaN polyol (trade name: Labrafil), mono-, di or mono / di-glycerides (trade name: Imwitor), sorbitan fatty acid esters and the like. Among these, surfactants which can be preferably used in the composition of the present invention include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters sold under the trade name Tween, and polyoxyethylene glycol sold under the trade name Cremophor. Preferred are natural or hydrogenated vegetable oils, esterification products of natural vegetable oil triglycerides and polyalkylene polyols sold under the trade name Labrafil.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항산화제의 예로는 BHT(butylated hydroxytoluene), 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), α-토코페롤, β-카로틴, 아스코빌팔미테이트(ascobylpamitate), 토코페롤 아세테이트, 아스코르빈산, 푸마릭산(fumalic acid), 날릭산(nalic acid), 부틸화된 히드록시아니졸(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl gallate) 및 소듐 아스코베이트(sodium ascorbate)등을 들 수 있다. 이들 항산화제는 점액상의 조성물에 직접 또는 고형 제제의 제조 시 첨가할 수 있다.Examples of antioxidants that may be used in the compositions of the present invention include butylated hydroxytoluene (BHT), sodium bisulfite, α-tocopherol, β-carotene, ascobylpamitate, tocopherol acetate, ascorbic acid , Fumalic acid, nalic acid, butylated hydroxyanisole, propyl gallate, sodium ascorbate, and the like. These antioxidants can be added directly to the mucus-like composition or in the preparation of a solid formulation.
그외에도 점도 조절제, 용출 조절제, 방향제(예를 들면, 박하유), 방부제(예를 들면, 벤질알콜, 파라벤류), 색소 등이 포함될 수 있다In addition, viscosity regulators, dissolution regulators, fragrances (eg, peppermint oil), preservatives (eg, benzyl alcohol, parabens), pigments, and the like may be included.
본 발명에 따르는 조성물은 실제로 임상적으로 이용시에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 다양한 형태의 제형으로 제제화 될 수 있다. 즉 경구 투여용 제제의 경우 이트라코나졸의 치료학적 유효량(이트라코나졸로서 50㎎, 100㎎)으로서 약제학적으로 통상적인 방법에 따라 분말, 과립, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 정제 등과 같은 경구용 제제로 제형화 시켜 이용할 수 있다. The compositions according to the invention may be formulated in various forms of formulations using pharmaceutically acceptable additives in practice in clinical use. That is, in the case of oral preparations, it is formulated as a therapeutically effective amount of itraconazole (50 mg, 100 mg as itraconazole) into oral preparations such as powders, granules, soft capsules, hard capsules, tablets, etc. It is available.
본 발명의 조성물을 연질캅셀제로 제형화 하는 경우에는 통상의 연질캅셀제의 제조방법에 따라, 예를 들면, 우선 이트라코나졸, 유기산 및 디메틸이소소르비드를 넣고 60℃내지 170℃가 되도록 가온-교반하면서 균질하게 용융시킨 후, 이 용융물을 냉각시키면서 약제학적 첨가제를 첨가하여 연질 캅셀에 충진 할 수 있다. 또한 상기 액상 조성물을 적절한 약제학적 분산 담체에 균질하게 분산시켜 고체조성물을 얻을 수 있다. In the case of formulating the composition of the present invention with a soft capsule, according to a conventional method for preparing a soft capsule, for example, first, itraconazole, an organic acid, and dimethyl isosorbide are added thereto, followed by heating and stirring to be 60 ° C. to 170 ° C. After melting, the melt can be filled into the soft capsule by adding a pharmaceutical additive while cooling the melt. In addition, the liquid composition may be homogeneously dispersed in a suitable pharmaceutical dispersion carrier to obtain a solid composition.
고체조성물을 만드는 또 다른 방법으로는 이트라코나졸, 유기산 및 디메틸이소소르비드를 적절한 유기용매로 용해시키고 적절한 분산 담체를 가한 뒤 분무-건조시켜 고체조성물을 수득하는 것이다. 본 발명의 제조방법에서 사용될 수 있는 용매는 생리학적으로 허용 가능한 물질이고, 일반적으로 용매 또는 용매 시스템의 비등점이 100℃이하의 것이 가장 적당하다. 이러한 용매는 본 발명의 조성물의 제조에 효과적으로 사용될 수 있으며, 잔존 용매의 수준도 극미하게 된다. 사용될 수 있는 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 메틸에틸케톤, 아세톤, 디에틸에테르, 디메틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 시클로헥산. 에틸아세테이트등의 용매 1종 이상의 것이 사용된다. 더욱 바람직하게는 알콜/디클로로메탄 혼합용매, 더욱 바람직하게는 에탄올/디클로로메탄 혼합용매의 조건이 상기 조성물을 가용화 하기에 가장 적절한 용매이다.Another method of making a solid composition is to dissolve itraconazole, organic acid and dimethylisosorbide with a suitable organic solvent, add a suitable dispersion carrier and then spray-dry to obtain a solid composition. The solvent that can be used in the production method of the present invention is a physiologically acceptable material, and generally, it is most suitable that the boiling point of the solvent or the solvent system is 100 ° C or lower. Such solvents can be effectively used in the preparation of the compositions of the present invention and the level of residual solvents is minimal. Solvents that can be used are chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, methyl ethyl ketone, acetone, diethyl ether, dimethyl ether, tetrahydrofuran (THF), cyclohexane. One or more solvents, such as ethyl acetate, are used. More preferably, the conditions of the alcohol / dichloromethane mixed solvent, more preferably the ethanol / dichloromethane mixed solvent are the most suitable solvents for solubilizing the composition.
본 발명에서 사용될 수 있는 분산 담체로는 상기 조성물로부터 생성된 고체조성물의 분말성을 향상시키기 위해서, 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 무엇이나 사용될 수 있다. 그 예로는 이산화규소, 히드로탈사이트, 알루미늄 마그네숨 실리케이트, 수산화 알루미늄, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 벤토나이트등의 무기담체가 바람직하며 덱스트린, 전분, 락토오즈, 셀룰로오스류(예를들면, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스) 및 폴리에틸렌글리콜 등의 유기담체 또한 사용될 수 있다.The dispersion carrier that can be used in the present invention may be used as long as it is commonly used in the pharmaceutical field in order to improve the powder property of the solid composition produced from the composition. Examples thereof include inorganic carriers such as silicon dioxide, hydrotalcite, aluminum magnesium silicate, aluminum hydroxide, aluminum silicate, magnesium aluminum metasilicate and bentonite, and dextrin, starch, lactose, cellulose (e.g., microcrystals). Organic carriers such as cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose) and polyethylene glycol can also be used.
이러한 고체조성물은 기타의 첨가제 예를들면, 활택제 및 기타 약제학적 첨가제 등을 첨가하여 분말 또는 과립의 형태로 경질캅셀에 충진하거나, 타정에 필요한 약제학적 첨가제를 첨가하여 정제로 타정 할 수 있으며, 필요에 따라서 적절한 코팅을 할 수도 있다. Such solid compositions may be filled into hard capsules in the form of powders or granules by adding other additives such as lubricants and other pharmaceutical additives, or may be tableted by adding pharmaceutical additives necessary for tableting. If necessary, an appropriate coating may be applied.
본 발명에 따른 이트라코나졸의 조성물은 세 가지의 필수성분들을 중량을 기준으로 하여 이트라코나졸 : 가용화제로서 디메틸이소소르비드 : 유기산 = 1 : 0.1∼10 : 0.1∼10 의 비로 존재하며, 바람직하게는 이트라코나졸 : 디메틸이소소르비드 : 유기산 = 1 : 0.5∼3 : 0.5∼3 의 비로 존재한다. 이외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따르는 조성물도 바람직한 추가의 실시예로 언급될 수 있다The composition of itraconazole according to the present invention is present in the ratio of three essential components by weight based on itraconazole: solubilizer dimethylisosorbide: organic acid = 1: 0.1 to 10: 0.1 to 10, preferably itraconazole: Dimethyl isosorbide: organic acid = 1: 0.5 to 3: 0.5 to 3. In addition, the compositions according to the invention illustrated in the following examples may also be referred to as further preferred embodiments.
실시예 1 연질캅셀제의 제조Example 1 Preparation of Soft Capsule
성분 중량(㎎)Ingredient weight (mg)
이트라코나졸 100Itraconazole 100
디메틸이소소르비드 200 Dimethylisosorbide 200
구연산 150 Citric Acid 150
크레모포어 RH 40 300 Cremophor RH 40 300
전량 750Total 750
디메틸이소소르비드 2,000㎎에 이트라코나졸 1,000㎎과 구연산 1,500㎎을 가해서 교반 혼합한 후 120℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 이후 서서히 냉각시키면서 크레모포어 RH 40 3,000㎎을 교반하면서 서서히 가하고, 감압 하에서 탈기시켜 연갈색의 투명한 이트라코나졸 액상 조성물을 얻었다. 상기 액상 조성물은 연질캅셀에 캅셀당 이트라코나졸 100㎎(총 750㎎)을 함유하도록 충진하였다. 1,000 mg of itraconazole and 1,500 mg of citric acid were added to 2,000 mg of dimethylisosorbide, followed by stirring and mixing, followed by heating to 120 ° C to dissolve completely. Thereafter, 3,000 mg of Cremophor RH 40 was slowly added while gradually cooling, followed by degassing under reduced pressure to obtain a light brown transparent itraconazole liquid composition. The liquid composition was filled in a soft capsule to contain 100 mg of itraconazole per capsule (total 750 mg).
실시예 2 연질캅셀제의 제조Example 2 Preparation of Soft Capsule
성분 중량(㎎)Ingredient weight (mg)
이트라코나졸 100Itraconazole 100
디메틸이소소르비드 200 Dimethylisosorbide 200
말산 150 Malic 150
크레모포어 RH 40 300 Cremophor RH 40 300
전량 750Total 750
디메틸이소소르비드 2,000㎎에 이트라코나졸 1,000㎎과 말산 1,500㎎을 가해서 교반 혼합한 후 120℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 이후 서서히 냉각시키면서 크레모포어 RH 40 3,000㎎을 교반하면서 서서히 가하고 감압 하에서 탈기시켜 연갈색의 투명한 이트라코나졸 액상 조성물을 얻었다. 상기 액상 조성물은 연질캅셀에 캅셀당 이트라코나졸 100㎎(총 750㎎)을 함유하도록 충진하였다. 1,000 mg of itraconazole and 1,500 mg of malic acid were added to 2,000 mg of dimethylisosorbide, followed by stirring and mixing, followed by heating to 120 ° C to dissolve completely. Thereafter, 3,000 mg of Cremophor RH 40 was gradually added while slowly cooling, followed by degassing under reduced pressure to obtain a light brown transparent itraconazole liquid composition. The liquid composition was filled in a soft capsule to contain 100 mg of itraconazole per capsule (total 750 mg).
실시예 3 경질캅셀제의 제조Example 3 Preparation of Hard Capsule
성분 중량(㎎)Ingredient weight (mg)
이트라코나졸 100Itraconazole 100
디메틸이소소르비드 80 Dimethylisosorbide 80
구연산 100 Citric Acid 100
크레모포어 RH 40 10Cremophor RH 40 10
히드로탈사이트 90Hydrotalcite 90
이산화규소 20 Silicon Dioxide 20
전량 400Total 400
디메틸이소소르비드 1,600㎎에 이트라코나졸 2,000㎎와 구연산 2,000㎎을 가해서 교반 혼합 한 후 120℃로 가온하여 완전히 용해시켰다. 이후 서서히 냉각시키면서 크레모포어 RH40 200㎎을 교반하면서 서서히 가하여 생성된 연갈색의 액상조성물에 히드로탈사이트 1,800㎎을 가하고 냉장고에 넣어 고결시켰다. 이 고형물에 이산화규소 400㎎을 가하여 분쇄하고 경질캅셀에 충진하여 캅셀당 이트라코나졸 100㎎(총 400㎎)을 함유하도록 충진하였다. 2,000 mg of itraconazole and 2,000 mg of citric acid were added to 1,600 mg of dimethylisosorbide, followed by stirring and mixing. Thereafter, while slowly cooling, 200 mg of Cremophor RH40 was slowly added while stirring, and then 1,800 mg of hydrotalcite was added to the light brown liquid composition, and the mixture was placed in a refrigerator to freeze. 400 mg of silicon dioxide was added to the solid, followed by pulverization and filling into hard capsules to contain 100 mg of itraconazole (400 mg in total) per capsule.
실시예 4 정제의 제조Example 4 Preparation of Tablets
성분 중량(㎎)Ingredient weight (mg)
이트라코나졸 100Itraconazole 100
디메틸이소소르비드 80Dimethylisosorbide 80
구연산 150 Citric Acid 150
이산화규소 100Silicon Dioxide 100
크레모포어 RH 40 15 Cremophor RH 40 15
유당 384Lactose 384
Ca-CMC 20Ca-CMC 20
마그네슘스테아레이트 1Magnesium Stearate 1
전량 850Total 850
2,000㎖ 비이커에 800㎖의 에탄올을 넣고 디메틸이소소르비드 8,000㎎, 크레모포어 RH 40 1,500㎎ 및 구연산 15,000㎎을 넣고 용해시켰다. 생성된 용액에 디클로로메탄 600㎖와 이트라코나졸 10,000㎎을 가하고 투명해질 때까지 충분히 교반하여 분무 건조 여액을 제조하였다. 분무 건조 여액에 이산화규소 10,000㎎을 가하여 균일하게 분산시킨 후 분무 건조하였으며, 분무건조기의 조건은 inlet 공기의 온도 70±5℃, outlet 공기의 온도 60±5℃로 하였다. 분무속도는 처음에는 느리게 뿌리다가 서서히 높여 분당 15∼20㎖가 되도록 하여 백색고형물을 수득하였다. 이 고체고형물에 유당 38.400㎎과 Ca-CMC 2,000㎎을 가하여 습식과립법으로 과립을 제조하고, 활택제로 마그네슘스테아레이트 100㎎을 혼합한 후 타정하여 1정당 이트라코나졸 100㎎(총 850㎎)을 함유하도록 정제를 제조하였다.800 ml of ethanol was added to a 2,000 ml beaker and 8,000 mg of dimethylisosorbide, 1,500 mg of Cremophore RH 40 and 15,000 mg of citric acid were dissolved. 600 ml of dichloromethane and 10,000 mg of itraconazole were added to the resulting solution, and the mixture was sufficiently stirred until it became clear to prepare a spray dried filtrate. 10,000 mg of silicon dioxide was added to the spray dried filtrate and uniformly dispersed, followed by spray drying. The conditions of the spray dryer were 70 ± 5 ° C. for the inlet air and 60 ± 5 ° C. for the outlet air. The spraying rate was initially slowly sprayed and gradually increased to 15-20 ml per minute to obtain a white solid. To this solid solid was added 38.400 mg of lactose and 2,000 mg of Ca-CMC to prepare granules by the wet granulation method, 100 mg of magnesium stearate as a lubricant, and then to be compressed to contain 100 mg of itraconazole (total 850 mg) per tablet. Tablets were prepared.
비교예 Comparative example
성분 중량(㎎)Ingredient weight (mg)
이트라코나졸 100Itraconazole 100
구연산 150 Citric Acid 150
유당 379Lactose 379
Ca-CMC 20Ca-CMC 20
마그네슘스테아레이트 1Magnesium Stearate 1
전량 650Total 650
2,000㎖ 비이커에 400㎖의 에탄올과 구연산 15,000㎎을 넣고 용해시켰다. 생성된 용액에 디클로로메탄 200㎖와 이트라코나졸 10,000㎎을 가하여 투명해질 때까지 충분히 교반한 다음 유당 37,900㎎을 두 약물이 녹은 혼합용매에 가하여 분산시키고, 감압증류하여 백색고형물을 얻었다. 이 고체고형물에 Ca-CMC 2,000㎎을 가하여 습식 과립법으로 과립을 제조하고 활택제로 마그네슘스테아레이트 100㎎을 혼합한 후 타정하여 1정당 이트라코나졸 100㎎(총 650㎎)을 함유하도록 정제를 제조하였다 400 ml of ethanol and 15,000 mg of citric acid were added and dissolved in a 2,000 ml beaker. 200 ml of dichloromethane and 10,000 mg of itraconazole were added to the resulting solution, and the mixture was sufficiently stirred until it became clear. Then, 37,900 mg of lactose was added to the mixed solvent in which the two drugs were dissolved, and the mixture was distilled under reduced pressure to obtain a white solid. To this solid solid, 2,000 mg of Ca-CMC was added to prepare granules by wet granulation, and 100 mg of magnesium stearate was mixed with a lubricant, followed by tableting, thereby preparing a tablet containing 100 mg of itraconazole (total 650 mg) per tablet.
시험예 1 비교용출실험Test Example 1 Comparative Dissolution Experiment
용출실험은 실시예 1∼4와 비교예에서 얻어진 제형, 이트라코나졸 원말 및 대조제제인 시판 이트라코나졸제피과립(스포라녹스®캅셀)을 대상으로 대한약품 일반시험법중 제 2법(패들법)을 이용하여 실험을 행하였으며, 시험액은 제 1액(pH 1.2±0.1)을 사용하였고, 37℃ 및 100rpm 조건하에서 정해진 시간(10, 15, 30, 60, 90, 120분)에 검액 5㎖를 채취하여 0.45㎛ 필터로 여과한 후, 여액을 고속액체크로마토그라피법을 이용하여 분석하였다. 비교용출실험 결과는 표 1에 나타내었다.The dissolution test was carried out using the second method (paddle method) of the general pharmaceutical test method for the formulations obtained in Examples 1 to 4 and Comparative Examples, the itraconazole powder and the commercially available itraconazole gel granules (Sporanox ® capsules). As the test solution, the first solution (pH 1.2 ± 0.1) was used, and 5 ml of the sample solution was collected at a predetermined time (10, 15, 30, 60, 90, 120 minutes) at 37 ° C. and 100 rpm, and 0.45 μm. After filtration with a filter, the filtrate was analyzed using high performance liquid chromatography. The comparative dissolution test results are shown in Table 1.
표 1에서 보는바와 같이 이트라코나졸을 유기산과 디메틸이소소르비드에 용융 또는 분산시킨 조성물(실시예 1∼4)들은 유기산만을 단독으로 사용한 비교예에 비해서 이트라코나졸의 용출율이 현저히 높았으며, 시판 이트라코나졸제피과립(스포라녹스®캅셀, 한국얀센사)에 비해서도 개선된 용출율을 나타내는 바 이트라코나졸의 용해성이 증대된 것을 확인할 수 있었다.As shown in Table 1, the compositions (Examples 1 to 4) in which itraconazole was melted or dispersed in an organic acid and dimethyl isosorbide had a significantly higher dissolution rate of itraconazole compared to a comparative example using only an organic acid, and commercially available itraconazole granules ( It was also confirmed that the solubility of bitraconazole, which shows an improved dissolution rate, was increased compared to that of Sporanox ® capsule, Jansen Korea.
시험예 2 생체이용율 시험Test Example 2 Bioavailability Test
본 발명 조성물의 생체이용율을 평가하기 위하여 실시예 1에서의 액상제제와 시판제제(스포라녹스®정, 한국얀센사)를 대상으로 실험을 하였다. 실험동물로는 웅성랫트(체중 250∼310g)를 사용하였으며, 시료를 랫트에게 60㎎/kg씩 경구 투여한 후 시간에 따른 평균혈장농도 변화를 일정 시간 간격으로 채혈하고, 혈중 약물농도를 고속액체크로마토그라피법을 사용하여 정량 하였다. 실험 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보듯이 이트라코나졸을 유기산과 디메틸이소소르비드에 용융시킨 액상조성물(실시예 1)의 혈중농도는 측정된 모든 시점에서 스포라녹스®정제의 결과보다 약 4배 이상 더 높게 나왔다.The liquid formulation and the commercially available formulation (seuporanokseu ® tablets, Janssen Korea, Inc.) in Example 1 to evaluate the bioavailability of the invention composition was the experiment on. Male rats (body weight 250-310 g) were used as experimental animals. Samples were orally administered to rats at 60 mg / kg, and the mean plasma concentrations were changed at regular intervals, and blood drug concentrations were measured. Quantification using chromatographic method. The experimental results are shown in FIG. As shown in FIG. 1, the blood concentration of the liquid composition (Example 1) in which itraconazole was dissolved in organic acid and dimethylisosorbide was found to be about 4 times higher than the result of Sporanox ® tablets at all measured time points.
본 발명은 물에 난용성 약물인 이트라코나졸을 경구제형화 함에 있어서, 유기산과 이트라코나졸에 대해 가용화 능력이 탁월한 디메틸이소소르비드를 사용하여 기존 시판 제제 또는 유기산만을 단독으로 사용한 경우보다 용출율 및 생체이용율이 향상된 조성물을 제공한다.In the oral formulation of itraconazole, a poorly water-soluble drug in water, the dissolution rate and bioavailability are improved by using dimethylisosorbide, which is excellent in solubilizing ability with respect to organic acid and itraconazole, when only commercially available formulations or organic acids are used alone. To provide a composition.
또한, 본 발명은 기존에 소개된 이트라코나졸 액상제형이 지니는 중요한 단점으로서 연질캅셀의 안정성에 영향을 주는 알콜성 가용화제를 사용하지 않으며, 장기간 보존 시 열역학적으로 안정하다는 장점을 제공한다. In addition, the present invention provides an advantage that it is thermodynamically stable in long-term storage without using an alcoholic solubilizer that affects the stability of the soft capsule as an important disadvantage of the previously introduced itraconazole liquid formulation.
제 1도는 본 발명의 이트라코나졸 제제와 시판 대조제제(스포라녹스®정)와의 생체이용율을 비교하여 나타낸 것이다.The first turn is shown as compared with the bioavailability of itraconazole preparation and a commercially available contrast agent (seuporanokseu ® tablets) of the present invention.
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